CS235043B2 - Method of 9-(l1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)p-guanin preparation - Google Patents
Method of 9-(l1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)p-guanin preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS235043B2 CS235043B2 CS834403A CS440382A CS235043B2 CS 235043 B2 CS235043 B2 CS 235043B2 CS 834403 A CS834403 A CS 834403A CS 440382 A CS440382 A CS 440382A CS 235043 B2 CS235043 B2 CS 235043B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydroxy
- propoxymethyl
- formula
- guanine
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- -1 isooctyl Chemical group 0.000 claims description 21
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PUNFRJITZKVLCH-UHFFFAOYSA-N 2-(dihydroxyamino)-2-(propoxymethyl)-1H-purin-6-one Chemical compound CCCOCC1(N(O)O)NC(=O)C2=NC=NC2=N1 PUNFRJITZKVLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000006758 Marek Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000006515 benzyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 9-(1,3-dihydroxy-2-ipropoxymethyl )guaninu a jeho farmaceuticky vhodných solí, které jsou vhodné jako · protivirové látky.
Virové infekce jsou velmi rozšířené a vedou k nejrůznějším symptomům. Některým virovým infekcím se snadno· předchází ochranným mechanismem těla, zatímco jiné mají mnohem závažnější povahu a vedou ik trvalým následkům, · například k oslepnutí nebo dokonce k úmrtí. Jedním takovým rodem virů, které způsobují závažné infekce, je skupina virů Herpes.
V současné době používaná léčiva pro ošetřování virových infekcí jsou v mnoha případech neúčinná, nebo pokud jsou účinná, musejí se podávat ve velkých a/nebo v trvalých dávkách, čímž dochází k závažným vedlejším účinkům a/nebo k toxicitě. Proto je potřebný účinný protivirový prostředek, který by byl účinný v menších · dávkách než dosud dostupná léčiva, a tak by snižoval nebezpečí vedlejších účinků a toxicitu.
Americký patentový spis číslo 4 199 574 popisuje sloučeninu obecného vzorce A
chxchch-r?
l ÚL kde znamená
X atom síry,
R1 atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, azidoskupinu, thioskupinu, alkylthioskupinu, aminoskupinu, alkylam-inoskupinu nebo· dialkylaminosikupinu,
R2 atom vodíku, atom halogenu, alkylthioskupinu, acylaminoskupinu, aminoskupinu nebo azidoskupinu,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo· cyklickým retěz235043 i
cem, hydroxyalkylovou skupinu, benzyloxyalikylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R4 atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu,
R5 atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou -skupinu, benzyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, benzoyloxymethyloivou skupinu, sulfamoyloxyskupinu, fosfátovou skupinu, íkarboxypropiamyloxyskupinu, acyloxyskupinu s přímým nebo cyklickým řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku, jako například acetoxyskupinu nebo substituovanou karbamoylovou skupinu obecného vzorce
/ (Vlil) kde znamená —NHCO— Z kde znamená
Z alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo' aralkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou sulfonylovou, aminoskupinou, ikarbamoylovou skupinou nebo atomem halogenu a
R6 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy X znamená atom kyslíku a R2, R3, R4 a R6 znamenají atom vodíku, pak R1 neznamená aminoskupinu nebo methylaminoskupinu, jestliže R5 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, nebo její soli.
O třídě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce A a o jejich farmaceuticky vhodných solích adičních s kyselinami se uvádí, že mají protivírovou účinnost. Viz .například Tetrahedron Letters, 21, str. 327 až 330 (1980).
Nyní se s překvapením zjistilo, že 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin a jeho soli jsou obzvláště účinnými protivirovými prostředky. Selektivní účinnost této sloučeniny je zřejmá, jestliže se tato sloučenina porovnává se strukturálně nejpodobnější sloučeninou známou z amerického patentového spisu číslo 4 199 574 při protivirových zkouškách, podrobně popsaných v příkladu 5.
Vynález se tedy týká způsobu přípravy 9-(l,3-dihydroxy-2-ipropoxymethyl)guaninu vzorce I
O x i
CH,OCHCH.OM
I г CH^OH (I) a jeho farmaceuticky vhodných solí, odstraněním chrámicí skupiny a hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VIII
R acylovou skupinu obecného vzorce R“CO, kde znamená R“ uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, například skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou, n-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, terc.-butyiovou, n-hexylovou, isohexylovou, n-oktylovou, isooktylovou, n-nonylovou, isononylovou, n-decylovou, isodecylovou,
R‘ chránící skupinu jako je benzylová skupina, případně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami alkylovými nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo v alkoxypodílu, s výhodou methoxyskupinou nebo methylovou skupinou, nebo její soli a získaný 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethylJguanin se případně převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl, nebo se sůl 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyljguaninu převádí na 9-(l,3-dihydroxy-3-propoxymethyl)guanin nebo se sůl 9(1,3-dihydroxy-2-pr opoxymethyl) guaninu převádí na farmaceuticky vhodnou sůl.
Výrazem „farmaceuticky vhodná sůl“ se vždy míní solli, které mají biologickou účinnost a vlastnosti volné sloučeniny a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí. Solemi mohou být buď adiční soli s kyselinou, nebo to mohou být soli anorganické s kovy, s výhodou to jsou soli s kovy alkalických zemin. Vhodnými kyselinami pro přípravu solí jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a jako jsou podobné kyseliny a organické kyseliny, například kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, ethansulfonová, p-toluensulfonová. Vhodnými zásadami pro přípravu solí jsou organické zásady, anorganické kovové zásady, jako zásadité sloučeniny mědi, stříbra a zásadité sloučeniny alkalických kovů, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný, hydroxid draselný a jako jsou podobné sloučeniny.
Sloučeniny vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou založeny na objevu, že substitucí l,3-dihydroxy-2-propoxymethylovou skupinou v poloze 9 guaninového jádra se získají překvapivě vysoce účinné sloučeniny.
Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky vhodné soli mají potenciální protivirové působení při podávání živočichům, zvláště savcům (zvířatům a lidem), studenokrevným živočichům, jako jsou ryby, a ptákům, zvláště však při podávání lidem. Například sloučenina vzorce I má vynikající působení proti virům Herpes Simplex virus I a II a příbuzným vlivům, jako je cytomegalovirus, Epstein Barr virus a varicella Zostar virus.
Farmaceutické prostředky jak pro veterinární, tak pro humánní medicínu, obsahující sloučeninu vzorce I, vhodnou pro protivirové použití, se připravují o sobě známými způsoby a mohou obsahovat o sobě známé excipienty. Obecně uznávaný soubor takových způsobů a takových složek je popsán v publikaci Remingtoiťs Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin (Merk Publ. Co., 15. vydání, 1975).
Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat další protivirově účinné látky. 0becně má farmaceutický prostředek obsahovat hmotnostně 0,1 až 90 % účinných látek.
Sloučenina vzorce I se může podávat parenterálně (například intravenózní, intraperitoneální nebo intramuskulární injekcí), orálně, topicky nebo rektálně, v závislosti na tom, zda se prostředku používá pro ošetření vnitřní nebo zevní virové infekce.
V případě vnitřních infekcí se prostředky podávají orálně nebo patenterálně ve formě dávek, přepočtených na volnou zásadu, přibližně 0,1 až 300 mg/kg tělesné hmotnosti savce, s výhodou 1,0 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti savce a v případě lidí se může používat jednotkové dávkové formy podávané jednou až čtyřikrát denně při množství 1 až 250 mg na dávkovači jednotku. Pro orální podání mohou jemné prášky nebo granule obsahovat zřeďovací, dispergační a/nebo povrchově aktivní látky a mohou být obsaženy v doušku vody nebo v sirupu; dále mohou být v kapslích nebo v sáčcích v suchém stavu nebo ve formě nevodného roztoku nebo suspenze, přičemž může být obsaženo suspenzační činidlo; účinná látka může být v tabletách, které mohou obsahovat také pojidla a mazadla, nebo mohou být ve formě suspenzí ve vodě nebo v sirupu. Popřípadě nebo nutně mohou takové farmaceutické prostředky obsahovat chuťové látky, konzervační látky, suspenzační činidla, zahušťovadla nebo emulgátory. Výhodné jsou tablety a granule, přičemž tablety i granule mohou být povlečeny.
Pro parenterální podání nebo pro podání ve formě kapek, jako při ošetřování očních infekcí, mohou být účinné látky ve formě vodného roztoku o koncentraci hmotnostně 0,1 až 10 °/o, s výhodou o koncentraci přibližně hmotnostně 0,1 až 7 %. Roztok může obsahovat antloxidanty, pufry a podobné složky.
Nebo se pro oční infekce nebo pro jiné venkovní tkáně, například pro ošetřování úst a pokožky, s výhodou · nanáší účinná látka na infikované místo na těle nemocného topicky ve formě masti, krému, aerosolu nebo prášku, s výhodou však ve formě masti nebo krému. Účinná látka vzorce I může být obsažena v masti například spolu s ve vodě rozpustnou masťovou látkou nebo v krému, například v krémové hmotě na bázi oleje ve vodě, v koncentraci přibližně 0,01 až 10 °/o, s výhodou v množství 0,1 až 7 % a především v množství 0,5 % hmotnost na objem. Kromě toho při virové infekci oka, jako je herpetická keratitis, se může ošetření provádět použitím systému uvolňujícího léčivo, popsaného v americkém patentovém spisu číslo 4 217 898.
Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu vzorce I, jsou také vhodné pro ošetřování nehumánních savců, ptáků, například kuřat a krůt, a studenokrevných živočichů, jako jsou ryby. Virovým onemocněním ptáků, jako je nemoc New Castle, Marekova nemoc a jako jsou podobné nemoci, lze předcházet a/nebo je lze léčit sloučeninou vzorce I, připravenou způsobem . podle vynálezu, a to o sobě známými způsoby z veterinární praxe, jako máčením ' nenasezených vajec do roztoku ' obsahujícího sloučeninu vzorce I, vstřikováním sloučeniny vzorce I do ptáků, přičemž sloučenina vzorce I je ve formě vhodného farmaceutického prostředku · nebo přidáváním sloučeniny vzorce I do krmivá nebo do napájecí vody.
Ryby, které žijí ve vymezených prostorách, jako· jsou bazény, akvária nebo pěstovací nádrže, se rovněž mohou ošetřovat pro zdolávání virové infekce, jako je infekce herpesovitým virem, jako je virus vodních dravých ryb (CCV), Salomony působené herpesovým virem, onemocnění Nerka virem a jako jsou podobná onemocnění, přidáváním sloučeniny vzorce I přímo do vody bazénu, akvária nebo nádrže pro pěstování ryb nebo vnášením této sloučeniny do krmivá.
Přesný režim podávání sloučeniny I nebo farmaceutických prostředků, které ji obsahují, závisí nutně na potřebách jednotlivého ošetřovaného subjektu, . na typu ošetření a na úsudku ošetřujícího.
Sloučenina vzorce I se může připravovat podle následujícího reakčního schématu
CH^OCHCH^OH
CHjOH
cih^ochch^or'
ChO <VIH) (I) přičemž symboly R a R‘ mají shora uvedený význam.
Jak acylová, tak benzylová chránící skupina se tedy může odstraňovat ze sloučeniny obecného vzorce VIII najednou za vzniku sloučeniny vzorce I.
Sloučenina obecného vzorce VIII se udržuje pod zpětným chladičem (při teplotě —25 až —40 °C) v roztoku sodíku v kapalném amoniaku, přičemž je sodík přítomen v mírném nadbytku, přičemž se do tohoto roztoku přidá malé množství zdroje protonu, jako je nižší alkylalkohol s přímým nebo rozvětveným řetězcem a s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou ethanol nebo methanol. Amoniak se odpaří a zbytek se trituruje s amoniumchloridem za vzniku zbytku, kterým je sloučenina vzorce I.
Farmaceuticky vhodné soli sloučeniny vzorce I se připravují reakcí sloučeniny vzorce I se vhodnou zásadou nebo se vhodnou kyselinou, jak shora uvedeno. Taková konverze se může provádět v rozpouštědle, přičemž se přidává přibližně stechiometricky ekvivalentní množství zásady nebo kyseliny do sloučeniny vzorce I rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle při teplotě 0 až 50 stupňů C.
Podobně se sloučeniny vzorce I mohou uvolňovat ze solí sloučeniny vzorce I přidáním stechiometricky ekvivalentního množství zásady do adiční soli s kyselinou, nebo přidáním kyseliny do adiční soli se zásadou sloučeniny . vzorce I, rozpuštěné v rozpouštědle při teplotě 0 až 50 °C.
Podobně se sůl sloučeniny vzorce I může převádět na farmaceuticky vhodnou sůl sloučeniny vzorce I, například běžným podvojným rozkladem soli, přičemž se aniont nebo kationt výchozí soli nahrazuje farmaceuticky vhodným aniontem nebo kationtem. Podvojný rozklad soli zpravidla využívá výhody skutečnosti, že se připravuje méně rozpustná sůl z více rozpustné soli při teplotě podvojného rozkladu 0 až 50 °C.
Následující specifický popis příkladů je určen pro pracovníky v oboru k lepšímu pochopení provádění způsobu podle vynálezu. Není míněn jako jakékoliv omezení vynálezu, pouze vynález objasňuje.
Příklad 1
Roztok N2-acetyl-9- (l,3-dibenzyloxy-2-propoxymethyljguaninu (0,31 g, 0,65 mmolu) v amoniaku (10 ml) a ethanolu (0,1 ml) se zpracovává sodíkem pod zpětným chladičem tak dlouho, až roztok zůstává modrý. Reakce se ukončí přidáním chloridu amonného (0,3 g); přidá se methanol a roztok se odpaří. Zbytek se překrystaluje z vody, čímž se získá 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin.
Příklad 2
Do roztoku sodné soli 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guaninu (0,83 g, 3 mmolu) ve vodě (10 ml) se ' přidá chlorid amonný (0,48 g, 9 mmolu) a vzniklý roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Krystaly se oddělí filtrací a usuší se. Rozpustí se ve vodě (100 mililitrů) obsahující hydroxid draselný (0,17 g, 3 mmoly). Vzniklý roztok se zmrazí, pak se lyofilizuje, čímž se získá draselná sůl 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl )guaninu.
Příklad 3
9- (l,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl) guanin se rozpustí ve vodě obsahující 1 molekvivalent hydroxidu sodného. ' Roztok se pak lyofilizuje, čímž se získá 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin ve formě sodné soli jakožto bílý prášek.
Příklad 4
Sodná sůl 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyljguaninu se rozpustí v minimálním množství vody a přidá se zředěná chlorovodíková kyselina k nastavení hodnoty pH 7. Z roztoku vykrystaluje 9-(l,3-dihydroxy-2^^oKy!^!^jguanin o · teplotě tání 250 stupňů C za rozkladu.
Příklad 5
Následující příklad objasňuje způsob pří
D. Tablety
Hmotnostní díly pravý reprezentativních farmaceutických prostředků obsahujících účinnou látku vzorce I:
A. Topický prostředek'
0,2 až 2,00 g
Účinná látka
Spán 60 (sorbitanmonostearát) 2,00g
Tween 60 (polysorbát 60) 2,00g
Minerální olej 5,00g
Petrolatum 10,00g
Methylparaben 0,15g
Propylparaben 0,05g
BHA (butylovaný hydroxyanisol) 0,01g
Voda do 100 ml
Všechny shora uvedené složky kromě vody se smíchají a udržují se na teplotě 60 °C za míchání. Pak se přidá dostatečné množství vody o teplotě 60 °C za intenzivního míchání, čímž se získá 100 g krémového prostředku, který se pak ochladí na teplotu místnosti.
Následující prostředek je vhodný pro intraperitoneální a intramuskulární vstřikování.
B. Prostředek pro intraperitoneální a intramuskulární vstřikování
| Účinná látka | 0,5 |
| Propylenglykol | 20,0 |
| Polyethylenglykol | 20,0 |
| Tween 80 (polysorbát 80) | 1,0 |
| 0,9% fyziologický roztok | do 100,0 |
Účinná látka se rozpustí v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a Tweenu 80. Pak se přidá dostatečné množství fyziologického roztoku 0,9% za míchání к získání 100 ml roztoku pro intraperitoneální nebo intramuskulární vstřikování, který se zfiltruje 0,2 mikrometrovým membránovým filtrem a plní se za sterilních podmínek.
Následující prostředek je vhodný pro intravenózní vstřikování.
C. Prostředek pro intravenózní vstřikování
Účinná látka 0,5 g
0,9% fyziologický roztok 100,0 g
Účinná látka se přidá do 100 ml 0,9% fyziologického roztoku za míchání к získání 100 ml roztoku pro intravenózní vstřikování, který se zfiltruje 0,2 mikrometrovým membránovým filtrem a plní se za sterilních podmínek.
| Účinná látka | 200 |
| Stearát hořečnatý | 3 |
| Škrob | 30 |
| Laktosa | 116 |
| Polyvinylpyrrolidon | 3 |
Shora uvedené složky se smíchají a granulují se za použití methanolu jakožto rozpouštědla; prostředek se pak suší a zpracuje se na tablety (obsahující 200 mg účinné látky) za použití vhodného tabletovacího stroje.
P ř í к 1 a d 6
Mimořádná protivirová účinnost sloučeniny vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, se dokládá tímto způsobem:
Virus Herpes simplex 2, kmen G se pro infekci připravuje v HEp-2 buněčných kulturách; virus se adsorbuje po dobu jedné hodiny, čerstvé prostředí se umístí na buňky a pak se inkubuje při teplotě 35 °C tak dlouho, až jsou všechny buňky infikovány. Buněčná suspenze se zmrazí na teplotu —70 °C, nechá se roztát a odstředí se к odstranění zlomků buněk. Kapalina nad buňkami se dělí na alikvotní podíly a uloží se ve zmrazeném stavu —70 °C až do použití. Zředění 1067 kapaliny nad buňkami vytváří 50% infekční dávku buněčné kultury [ CID50) v HEp-2 buňkách a zředění 1037, vytváří 50% letální dávku pro myši.
Skupina 20 myších samiček Swiss Webster (o hmotnosti 15 až 17 g) se ošetří intraperitoneálně použitím 0,2 m'l EMEM obsahujícím 10 LCso/myš viru. Myš ošetřená o 10°’5 více nebo méně viry, než je dávka 10 LD50 slouží jako kontrola virulence.
Ošetření zkoušenou sloučeninou začíná 6 hodin po infikováni. Myším, rozděleným do skupin ipo 20 jedincích, se podávají sloučeniny ve fyziologickém roztoku s. c. v dávce 5 mg/kg, 10 mg/kg a 20 mg/kg. Jedna skupina 20 myší se použije jako skupina kontrolní a podává se jim jen fyziologický roztok s. c. Ošetření se opakuje 24, 48, 72 a 96 hodin po podání.
Zkoušenými sloučeninami jsou sloučenina podle vynálezu a tři sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 199 574, které jsou strukturálně podobné částem sloučeniny vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu.
Zkoušená sloučenina Dávka Přežilé (z 20 myší) mg/kg dny po podání
| 12 | 14 | 21 | |||
| Neošetřené kontroly | 0 | 0 | 0 | ||
| 9-(l,3-dihydroxy-2-ipropoxy- | 5 | 2 | 2 | 2 | |
| methyl Jadenin | 10 | 1 | 0 | 0 | |
| 20 | 1 | 1 | 1 | ||
| 9-( l,3-dibenzoxy-2-propoxy- | 5 | 2 | 0 | 0 | Ж |
| methyl) -6-merkaptopurin | 10 | 0 | 0 | 0 | |
| 20 | 1 | 0 | 0 | 4 | |
| 9- (l-hydroxy-2-ethoxymethyl} - | 5 | 1 | 1 | 1 | |
| guanin | 10 | 3 | 3 | 3 | |
| 20 | 5 | 4 | 4 | ||
| 9- (l,3-dihydroxy-2-propoxy- | 5 | 15 | 14 | 14 | |
| methyl) guanin | 10 | 19 | 18 | 18 | |
| 20 | 19 | 18 | 15 |
Shora uvedené výsledky, porovnání počtu přežilých zvířat, kterým byla podána sloučenina vzorce I a počtu přežilých zvířat, kterým byly podány tři účinné látky známé ze stavu techniky, jasně dokládají výrazně vyšší protivirové působení sloučeniny vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy 9- (l,3-dihydroxy-2-propoxymethyljguaninu a jeho farmaceutidky vhodných solí vyznačený tím, že se odstraňuje chránící skupina a hydrolyzuje se sloučenina obecného vzorce VIII ch,ochch,or 1 1 CH,OR (Víhí kde znamenáR acylovou skupinu obecného vzorce R“CO kde znamenáR“ uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 ato my uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, například skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou, n-propylovou, isobutylovou, n-butylovou, terc.-butylovou, isohexýlovou, n-hexylovou, isooktylovou, n-oktylovou, isononylovou, n-nonylovou, isodecylovou, n-decylovou,R‘ chránící skupinu, jako 'e benzylová skupina, případně substituovaná jednou nebo dvěma skupinami alkylovými nebo> alikoxyskupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její sůl a získaný 9- (l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl] guanin se případně převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl, nebo se sůl 9- (l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guaninu převádí na 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanin, nebo se sůl 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guaninu převádí na farmaceuticky vhodnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06267210 US4355032B2 (en) | 1981-05-21 | 1981-05-21 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235043B2 true CS235043B2 (en) | 1985-04-16 |
Family
ID=23017790
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834404A CS235044B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of n2 substitued derivatives 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)pguanin production |
| CS823735A CS235018B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-/6 1,3-hydroxy-2-propoxymethyl/p-guanine preparation |
| CS834402A CS235042B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-(l1,3- dihydroxy-2-propomethyl ) p-guanin preparation |
| CS834403A CS235043B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-(l1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)p-guanin preparation |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834404A CS235044B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of n2 substitued derivatives 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)pguanin production |
| CS823735A CS235018B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-/6 1,3-hydroxy-2-propoxymethyl/p-guanine preparation |
| CS834402A CS235042B2 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Method of 9-(l1,3- dihydroxy-2-propomethyl ) p-guanin preparation |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4355032B2 (cs) |
| EP (1) | EP0066208B1 (cs) |
| JP (2) | JPS57203086A (cs) |
| KR (1) | KR890004663B1 (cs) |
| AR (1) | AR244227A1 (cs) |
| AT (1) | ATE15899T1 (cs) |
| AU (1) | AU572086B2 (cs) |
| BR (1) | BR8202931A (cs) |
| CA (3) | CA1305141C (cs) |
| CS (4) | CS235044B2 (cs) |
| DD (2) | DD203052A5 (cs) |
| DE (1) | DE3266644D1 (cs) |
| DK (2) | DK150304C (cs) |
| ES (7) | ES8404355A1 (cs) |
| FI (1) | FI73682C (cs) |
| GR (1) | GR76459B (cs) |
| HK (1) | HK67088A (cs) |
| HU (2) | HU186514B (cs) |
| IE (1) | IE53731B1 (cs) |
| IL (1) | IL65836A (cs) |
| IN (1) | IN156469B (cs) |
| LU (1) | LU88334I2 (cs) |
| MY (1) | MY8700793A (cs) |
| NL (2) | NL930022I1 (cs) |
| NO (2) | NO161740C (cs) |
| NZ (1) | NZ200691A (cs) |
| PH (1) | PH17975A (cs) |
| PL (4) | PL136332B1 (cs) |
| PT (1) | PT74934B (cs) |
| RO (2) | RO84860B (cs) |
| SG (1) | SG81687G (cs) |
| SU (1) | SU1176841A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA823532B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4508898A (en) * | 1980-09-16 | 1985-04-02 | Ogilvie Kelvin K | Antiviral triazine compounds |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| US5157120A (en) * | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
| US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4507305A (en) * | 1981-05-21 | 1985-03-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| GR76891B (cs) * | 1981-08-11 | 1984-09-04 | Wellcome Found | |
| NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
| US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
| PL143974B1 (en) * | 1982-02-01 | 1988-03-31 | Syntex Inc | Method of obtaining novel 9-/1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl/-purines |
| US4902678A (en) * | 1982-02-12 | 1990-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral compositions |
| US4609662A (en) * | 1982-10-14 | 1986-09-02 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
| US4462986A (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-31 | Ens Bio Logicals, Inc. | Synergistic anti-herpes compositions |
| US4814335A (en) * | 1982-12-30 | 1989-03-21 | Biomeasure, Incorporated | Antiviral compounds |
| US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
| GB8320308D0 (en) * | 1983-07-28 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Antiviral combinations |
| US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
| EP0138683A3 (en) * | 1983-09-30 | 1988-01-20 | Merck & Co. Inc. | Purine derivatives, their application in anti-viral compositions |
| US4806642A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-21 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| US4621140A (en) * | 1984-02-23 | 1986-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| WO1986000901A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-02-13 | Gauntt Charles O | Immunoregulatory and anti-viral compound |
| FI91959C (fi) * | 1984-12-12 | 1994-09-12 | Syntex Inc | Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia |
| SE8406538D0 (sv) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
| US4642346A (en) * | 1985-06-24 | 1987-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine |
| US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| ATE123285T1 (de) * | 1988-12-19 | 1995-06-15 | Wellcome Found | Antivirale pyrimidin- und purinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische präparate. |
| US5068119A (en) * | 1990-09-28 | 1991-11-26 | Nabisco Brands, Inc. | Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics |
| GB2260319B (en) | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
| CN1040759C (zh) * | 1993-06-23 | 1998-11-18 | 默里尔药物公司 | 作为抗病毒剂和抗肿瘤剂的碳－无环核苷衍生物 |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5565565A (en) * | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
| US5627185A (en) * | 1994-11-23 | 1997-05-06 | Gosselin; Gilles | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| IN179493B (cs) * | 1996-02-22 | 1997-10-11 | Lupin Laboraties Ltd | |
| EP0976751A1 (en) * | 1996-04-09 | 2000-02-02 | Lupin Laboratories Limited | A process for the isomerisation of an N-7 isomer into an N-9 isomer useful in the synthesis of acyclic nucleosides |
| US5852208A (en) * | 1996-08-30 | 1998-12-22 | Dixie Chemical Company, Inc. | Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols |
| CN1091445C (zh) * | 1999-12-29 | 2002-09-25 | 湖北省医药工业研究院 | 抗病毒药物中间体、它们的制备及应用 |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| AU2003274410A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ganciclovir |
| WO2004039808A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of ganciclovir |
| US7078524B2 (en) * | 2002-11-22 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of ganciclovir |
| DK1583542T3 (da) | 2003-01-14 | 2008-09-22 | Gilead Sciences Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi |
| ITMI20031202A1 (it) * | 2003-06-13 | 2004-12-14 | Lyogen Ltd | Forma di cristallina del ganciclovir |
| WO2005021549A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous valganciclovir hydrochloride |
| JP4746866B2 (ja) * | 2004-11-19 | 2011-08-10 | Ｔｃｍ株式会社 | キャリッジ用ガタ抑制装置 |
| TWI375560B (en) * | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| WO2009120358A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Nektar Therapeutics | Oligomer-nitrogenous base conjugates |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| MX2011006891A (es) * | 2008-12-23 | 2011-10-06 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos. |
| NZ593647A (en) | 2008-12-23 | 2013-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| TW201026716A (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-16 | Pharmasset Inc | Nucleoside analogs |
| CN101851239B (zh) * | 2009-04-03 | 2012-11-28 | 上海益威实业有限公司 | 一种更昔洛韦的回收方法 |
| BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
| US9550803B2 (en) * | 2011-05-06 | 2017-01-24 | University Of Southern California | Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs |
| CN102627643B (zh) * | 2012-04-10 | 2014-01-08 | 常州康丽制药有限公司 | 更昔洛韦的精制方法 |
| JP2015536940A (ja) | 2012-10-29 | 2015-12-24 | シプラ・リミテッド | 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法 |
| EP2914588B1 (en) * | 2012-11-03 | 2016-09-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhibitors of cytomegalovirus |
| CN103059023B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-09-30 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种制备更昔洛韦晶型ⅱ的方法 |
| US9486530B1 (en) | 2013-08-30 | 2016-11-08 | Exela Pharma Sciences, LLC | Ganciclovir compositions and related methods |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| CN113476413B (zh) * | 2021-08-09 | 2022-06-28 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用更昔洛韦钠冻干粉的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| US4060616A (en) * | 1976-03-01 | 1977-11-29 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives with repeating unit |
| US4221910A (en) * | 1978-09-15 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| AU7938482A (en) * | 1980-12-22 | 1982-07-20 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Novel derivatives of guanine |
| GR76891B (cs) * | 1981-08-11 | 1984-09-04 | Wellcome Found |
-
1981
- 1981-05-21 US US06267210 patent/US4355032B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-05-19 DE DE8282104433T patent/DE3266644D1/de not_active Expired
- 1982-05-19 EP EP82104433A patent/EP0066208B1/en not_active Expired
- 1982-05-19 NO NO821676A patent/NO161740C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-19 AT AT82104433T patent/ATE15899T1/de active
- 1982-05-19 DK DK227782A patent/DK150304C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 CS CS834404A patent/CS235044B2/cs unknown
- 1982-05-20 PL PL1982236521A patent/PL136332B1/pl unknown
- 1982-05-20 PL PL1982242100A patent/PL136637B1/pl unknown
- 1982-05-20 RO RO107610A patent/RO84860B/ro unknown
- 1982-05-20 IL IL65836A patent/IL65836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 IE IE1210/82A patent/IE53731B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-05-20 PL PL1982246770A patent/PL136579B1/pl unknown
- 1982-05-20 ES ES512414A patent/ES8404355A1/es not_active Expired
- 1982-05-20 NZ NZ200691A patent/NZ200691A/en unknown
- 1982-05-20 PT PT74934A patent/PT74934B/pt unknown
- 1982-05-20 RO RO112367A patent/RO87387B/ro unknown
- 1982-05-20 JP JP57085655A patent/JPS57203086A/ja active Granted
- 1982-05-20 HU HU821614A patent/HU186514B/hu unknown
- 1982-05-20 CS CS823735A patent/CS235018B2/cs unknown
- 1982-05-20 BR BR8202931A patent/BR8202931A/pt unknown
- 1982-05-20 PH PH27320A patent/PH17975A/en unknown
- 1982-05-20 AR AR82289466A patent/AR244227A1/es active
- 1982-05-20 PL PL1982242101A patent/PL136004B1/pl unknown
- 1982-05-20 GR GR68199A patent/GR76459B/el unknown
- 1982-05-20 KR KR8202204A patent/KR890004663B1/ko not_active Expired
- 1982-05-20 AU AU83892/82A patent/AU572086B2/en not_active Expired
- 1982-05-20 CS CS834402A patent/CS235042B2/cs unknown
- 1982-05-20 CA CA000604470A patent/CA1305141C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 CS CS834403A patent/CS235043B2/cs unknown
- 1982-05-20 IN IN564/CAL/82A patent/IN156469B/en unknown
- 1982-05-20 HU HU844011A patent/HU188000B/hu unknown
- 1982-05-20 SU SU823443852A patent/SU1176841A3/ru active
- 1982-05-20 CA CA000403368A patent/CA1305139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 CA CA000495721A patent/CA1305140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 FI FI821794A patent/FI73682C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-21 ZA ZA823532A patent/ZA823532B/xx unknown
- 1982-05-21 DD DD82240075A patent/DD203052A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-21 DD DD82256251A patent/DD213218A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-22 ES ES520849A patent/ES520849A0/es active Granted
- 1983-08-12 ES ES524900A patent/ES524900A0/es active Granted
- 1983-08-12 ES ES524899A patent/ES524899A0/es active Granted
- 1983-11-03 DK DK504183A patent/DK149001C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-01 ES ES529384A patent/ES8701496A1/es not_active Expired
- 1984-02-01 ES ES529383A patent/ES8606869A1/es not_active Expired
- 1984-06-28 ES ES533821A patent/ES8505681A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-09 SG SG816/87A patent/SG81687G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY793/87A patent/MY8700793A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-25 HK HK670/88A patent/HK67088A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-16 JP JP3084045A patent/JPH04217983A/ja active Granted
-
1993
- 1993-03-23 NL NL9300022C patent/NL930022I1/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88334C patent/LU88334I2/fr unknown
- 1993-07-01 NL NL930139C patent/NL930139I2/nl unknown
-
1994
- 1994-07-29 NO NO1994005C patent/NO1994005I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS235043B2 (en) | Method of 9-(l1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)p-guanin preparation | |
| NZ192708A (en) | Substituted pyrimidines and compositions | |
| CA2616512A1 (en) | Novel benzimidazole (thio) carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof | |
| US20230103693A1 (en) | Synthesis of compounds to promote hair growth | |
| CS208661B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| US4423050A (en) | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| JPS5948483A (ja) | 置換９−（１−ｏ−もしくは３−ｏ−モノ置換又は１，３−ジ−ｏ−置換プロポキシメチル）プリン類、これらの製造方法、これらを含む医薬組成物及びウイルス感染の治療方法 | |
| US4603219A (en) | 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine | |
| NZ204816A (en) | Quinazolinone derivatives and anti-coccidiosis compositions | |
| US4248890A (en) | L-Cysteine derivatives and medicaments containing them | |
| US4507305A (en) | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| US4356306A (en) | Water-soluble derivatives of 6,6'-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) | |
| US4510147A (en) | Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) | |
| US5166348A (en) | Bornyl and isobornyl esters of carboxylic acids of condensed tetrahydroquinoxalines | |
| EP0003265B1 (en) | Immunostimulatory imidazole derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| IL32603A (en) | Isothiocyano-diphenylamines,their preparation and anthelminthics compositions containing them | |
| KR820001303B1 (ko) | 펜에탄올아민의 제조방법 | |
| PT79193B (en) | Salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds | |
| CS235168B1 (cs) | Substituované 4,9-dihydro-3-methyl-4-oxo-2H-pyrazolo(3,4-b)chinoliny a způsob jejich výroby | |
| SI8211067A8 (sl) | Postopek za pripravo 9-{1,3-dihidroksi-2-propoksi-metil) gvanina | |
| CS202067B2 (cs) | Způsob přípravy alfa-aminofosfinových kyselin |