CS210383B1 - Léčivo virových infekcí - Google Patents
Léčivo virových infekcí Download PDFInfo
- Publication number
- CS210383B1 CS210383B1 CS449179A CS449179A CS210383B1 CS 210383 B1 CS210383 B1 CS 210383B1 CS 449179 A CS449179 A CS 449179A CS 449179 A CS449179 A CS 449179A CS 210383 B1 CS210383 B1 CS 210383B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyclo
- val
- benzyl
- atoms
- virus
- Prior art date
Links
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- -1 R C 1 -C 5 alkyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 abstract description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 abstract description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical class O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 4
- UPOUGDHEEGKEGS-UHFFFAOYSA-N (3S,6S)-3-(1-methylethyl)-6-(2-methylpropyl)piperazine-2,5-dione Natural products CC(C)CC1NC(=O)C(C(C)C)NC1=O UPOUGDHEEGKEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940077476 2,5-piperazinedione Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPOUGDHEEGKEGS-IUCAKERBSA-N (3s,6s)-3-(2-methylpropyl)-6-propan-2-ylpiperazine-2,5-dione Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O UPOUGDHEEGKEGS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- DBJPZCJQDRPOME-BQBZGAKWSA-N (3s,6s)-3-methyl-6-(2-methylpropyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)NC1=O DBJPZCJQDRPOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ORLDMMKUTCCBSM-UHFFFAOYSA-N (3xi,6xi)-Cyclo(alanylvalyl) Chemical compound CC(C)C1NC(=O)C(C)NC1=O ORLDMMKUTCCBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBJPZCJQDRPOME-UHFFFAOYSA-N DL-alanyl-leucyl anhydride Natural products CC(C)CC1NC(=O)C(C)NC1=O DBJPZCJQDRPOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 108010049972 cyclo-(Val-Leu) Proteins 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SZJNCZMRZAUNQT-UHFFFAOYSA-N (3R,8aS)-hexahydro-3-(2-methylpropyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Natural products O=C1C(CC(C)C)NC(=O)C2CCCN21 SZJNCZMRZAUNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJNCZMRZAUNQT-DTWKUNHWSA-N (3s,8ar)-3-(2-methylpropyl)-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Chemical compound O=C1[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]2CCCN21 SZJNCZMRZAUNQT-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- NJFKZURMUGDZGV-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-6-propan-2-ylpiperazine-2,5-dione Chemical compound CC(C)C1NC(=O)C(CO)NC1=O NJFKZURMUGDZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQQPOHUVAQPSHJ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-propan-2-ylpiperazine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 OQQPOHUVAQPSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M N-benzyloxycarbonyl-L-leucinate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M 0.000 description 1
- ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930188346 Sporidesmin Natural products 0.000 description 1
- XCTHZFGSVQBHBW-IUCAKERBSA-N Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])C(C)C XCTHZFGSVQBHBW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 238000012459 agar diffusion assay Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- SZJNCZMRZAUNQT-IUCAKERBSA-N cyclo(L-Leu-L-Pro) Chemical compound O=C1[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]2CCCN21 SZJNCZMRZAUNQT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N gliotoxin Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SS1)C(=O)N(C)[C@@]1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N 0.000 description 1
- 229940103893 gliotoxin Drugs 0.000 description 1
- 229930190252 gliotoxin Natural products 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QTONANGUNATZOU-ICTVWZTPSA-N sporidesmin A Chemical compound S([C@](N(C1=O)C)(C)C(=O)N23)S[C@@]21[C@H](O)[C@@]1(O)[C@@H]3N(C)C2=C(OC)C(OC)=C(Cl)C=C21 QTONANGUNATZOU-ICTVWZTPSA-N 0.000 description 1
- QTONANGUNATZOU-UHFFFAOYSA-N sporidesmin-A Natural products N12C(=O)C(N(C3=O)C)(C)SSC23C(O)C2(O)C1N(C)C1=C(OC)C(OC)=C(Cl)C=C12 QTONANGUNATZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Vynález se týká léčiva virových infekcí,
které jako účinnou složku obsahuje
alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce
ve kterém R je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,
benzyl nebo fenyl, R^ je alkyl s 1 až
5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy
uhlíku, fenyl nebo benzyl, RJ a E^ značí
atomy vodíku nebo alkyly s 1 až 3 atomy
uhlíku, přičemž substituenty R1 a r3,
popřípadě spojeny, mohou tvořit alkylenový
řetězec s 2 až 4 methylenovými skupinami.
Látky jsou účinné proti různým druhům
virů, zejména proti viru chřipky AWS,
viru vakcinie a herpesu.
Description
Vynález se týká léčiva virových infekcí, účinného proti RNA- a DNA-virům, zejména proti viru chřipky AWS, viru vakcinie a viru herpesu 2. Toto léčivo obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I,
... • •R3
CH6 (I) C·5 4/HC<
R2
2 ve kterém značí R alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, R alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, ΐΡ a atomy vodíku nebo alkyly s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž substituenty h' a R^, popřípadě spolu spojeny, mohou tvořit alkylenový řetězec s 2 až 4 methylenovými skupinami.
Typickými příklady reprezentujícími látky obecného vzorce I jsou sloučeniny:
cyklo (L-Ala-L-Leu), chemický název 3-methyl-6-(2-methylpropyl)-2,5-piperazindion, cyklo (L-Ala-D-Val), chemický název 3-methyl-6-(1-methylethyl)-2,5-piperazindion, cyklo (D-Ala-L-Val), chemický název 3-methyl~6-(1-methylethyl)-2,5-piperazindion, cyklo (L-Ser-L-Val), chemický název 3-hydroxymethyl-6-(1-methylethyl)-2,5-piperazindion, cyklo (L-Pro-L-Leu), chemický název 1,6-trimethylen-3-(2-methylpropyl)-2,5-piperazindion, cyklo (D-Val-D-Phe), chemický název 3-(1-methylethyl)-6-benzyl-2,5-piperazindion, cyklo (L-Val-L-Leu), chemický název 3-(1-methylethyl)-6-(2-methylpropyl)-2,5-piperazindion.
Zájem o tyto látky byl vyvolán objevem fungicidní, bakterlcidní a antivirové aktivity skupiny přírodních látek typu gliotoxinu, sporidesminu, arantoinu a dalších, které obsahují jako základní skelet 3,6-epidithia-2,5-piperazindion. Zjednodušený symetrický analog tohoto typu, připravený Trownem (Trown P. W.: USA patent S. 3 562 253), substituovaný na atomech dusíku methyl-, ethyl- a propylskupinou, rovněž vykazoval antivirovou aktivitu proti některým RNA-virům. Stejně byl účinný i symetrický 3,6-difenyl-3,6-epidithia-1,4-dlmethyl-2,5-piperazindion (Svokos S. G.: NSR pat. zveřej. spis č. 2 029 305).
Protivirovou aktivitu vykazovaly pouze deriváty s epi-polysulfidickým můstkem, zatímco výchozí symetrické 2,5-piperazindiony se jevily jako neúčinné. Proto byl vysloven předpoklad, že nositelem účinku je disulfidický můstek a odpovídající dithiol a základní struktura 2,5-piperázindionu byla označena jako antivirově neúčinná. Přehled vlastností jednoduchých i substituovaných 2,5-piperazindionů a jejich přírodně se vyskytujících analogů je uveden .v souborných referátech (Sammes P. G.: Naturally Occuring 2,5-Dioxopiperazines and Related Compounds p. 51-107, in Progress in the Chemistry of Natural Products Vol. 32, Springer Verlag', Wien,· New York, 1975; Johne S., Groger D.; Pharmazie 32/H 1/, 1-16 (1977).
• Mezitím autoři Crescenci V., Cesaro A., Russo E., (Int. J. Peptide Protein Res. 5(6), 427-434 (1973)) prokázali denaturační efekt 2,5-piperazidionu na RNA-su a další autoři, ' Augustin M., Erfurt G., Mueller S. (NDR pat. 101 278; Ref. Chem. Abstr. 81 . 146895q /1974/) fungicidní aktivitu jednoduchého N,N'-disubstituovaného 2,5-piperazindionu, resp. antikancerogenní aktivitu dalšího symetrického jednoduchého derivátu (Shen Tsung-Jing, Jensen N. P., Wagner A. F.: NSR pat. zveřej. spis č. 2 257 542; Ref. Chem. Abstr. 79 42551s /1973/).
Pro vyřešení otázky, při jakém zjednodušení molekuly se ještě projevuje antivirový účinek, byla běžnými metodami peptidové syntézy připravena řada asymetrických, symetrických opticky aktivních i racemických 2,5-piperazindionů vpředu uvedeného obecného vzorce, které byly testovány za standardních podmínek proti vybraným RNA- a DNA-virům. Protivirová účinnost byla hodnocena in vitro na tkáňových kulturách kuřecích fibroblastů pomocí inhibice tvorby plaků v agarovém difúzním testu za použití 6-azauridinu jako standardu účin210383 nosti. Výsledky in vitro testů některých vybraných sloučenin (400 a 403) jsou uvedeny v tabulce. Z výsledků vyplývá, že látky obecného vzorce I představovaná příklady v tabulce jsou shodně nebo více účinné než kontrolní 6-azauridin. Žádná z testovaných látek nevykazovala cytotoxicitu.
Účinek vybraných látek byl ověřen v testech in vivo, prováděných na myších samicích o hmotnosti 11 až 12 g, infikovaných tail-metodou podle Yoshimury (Yoshimura S., Christian R. Ϊ., ISayer C. D., Krueger R. F.: progr. Arítimicrob. Antibacter. Ther., Proč. 6th Inter. Cingr. Chemother. J_, 481-484 (1970), Univ. of Tokyo Press, Tokyo 1970), léčených subkutánně 2x denně po 0,2 ml roztoku nebo suspenze ve fyziologickém roztoku s Tweenem 80 v koncentraci 250 mg/kg po dobu pěti dnů. Myši byly léčeny preventivně terapeuticky, tzn. léčba byla zahájena 3 h před infekcí, druhá dávka byla aplikována 3 h po Infekci, v dalších dnech vždy ráno a odpoledne. Oba testované deriváty snižovaly v průběhu 5· až 8. dne kožní reakce viru vakcinie 3. až 4x. Sedmého dne, kdy vrcholily kožní reakce u neléčené kontroly viru, potlačoval derivát 400 tyto příznaky ze 75 % a derivát 403 2 65 %.
Z výsledků vyplývá, že látky uvedeného obecného vzorce jsou antivirově účinné a přítomnost epidisulfidického, resp. epipolysulfidického můstku, nebo thiolových skupin v polohách 3,6 není nutnou podmínkou antivirové aktivity.
Následujícími příklady je příprava látek obecného vzorce I blíže objasněna, ale není nijak omezena.
Příklady provedení
Příklad 1
Methylester N-benzyloxykarbonyl-L-leuoyl-L-eí-alaninu
K suspenzi 7,0 g (0,05 mol) hydrochloridu methylesteru L-oí-alaninu v minimálním množství chloroformu se za míchání a chlazení přidá 65 g 2% roztoku amoniaku v suchém chloroformu. Vyloučená sraženina chloridu amonného se odfiltruje. K filtrátu se přidá nasycený roztok 13,3 g (0,05 mol) N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu v chloroformu, směs se ochladí na -15 stupňů Celsia a smísí s chloroformovým roztokem 11,0 g Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 12 hodinách stání při 4 °C se oddělí vyloučené Ν,Ν-dicyklohexylmočovina, čirý roztok se okyselí několika kapkami kyseliny octové. Eventuální zákal se odstraní další filtrací. Filtrát se šetrně vakuově zahustí, zbytek se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a promývé postupně malým množstvím 1 N kyseliny chlorovodíkové, 0,5 N uhličitanu sodného a vodou. Oddělené ethylacetétová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a vakuově zahustí. Výtěžek 12,7 g bílých krystalů; po rekrystalizaci poskytnou produkt o t. t. 94 až 95 °C.
P ř i k 1 a d 2
Cyklo (L-Alanyl-L-Leucyl)
50,0 g 36% roztoku bromovodíku ve 100% kyselině octové se přidá ke 12,5 g methylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-leucyl-L-alaninu do baňky chráněné chlorkalciovým uzávěrem a třepané tak dlouho, dokud se vyvíjejí bublinky kysličníku uhličitého. Potom se kyselina octová a pře bytek bromovodíku vakuově oddestiluje a mazlavý odparek roztírá s etherem tak dlouho, dokud se neuvolní krystalky hydrobromidové soli lineárního dipeptidu. Etherová vrstva obsahující benzylbromid se opatrně dekantuje. Dekantace a roztírání s etherem se několikrát opakuje.
9,0 hydrobromidové soli methylesteru L-Leucyl-L-í'-alaninu se nechá zreagovat s 30,0 g 2% chloroformového roztoku amoniaku, ochlazeného na -5 °C. Vyloučená sraženina bromidu amonného se oddělí centrifugaeí a čirý filtrát se za sníženého tlaku zahustí do sucha a. rozpustí ve 20 ml suchého methanolu. Cyklizace probíhá spontánně po přídavku katalytického množství suchého amoniaku. Takto se získá 3,1 g bílého mikrokrystalického produktu o t. t. 258 až 259 °C, sublimujícího při 163 °C bez rozkladu. Látka se rozpouští v kyselině octové, nižších alkoholech a ve vodě. -34,5° (c = 1,2; 100% kyselina octová), (^)^ = -25,3° (c = 0,9; MeOH).
čistotě.
Stejným postupem z odpovídajícího množství příslušných složek byly připraveny tyto látky:
Cyklo (L-Ala-D-Val): Bílá krystalická látka', snadno sublimující (počátek sublimace 159 °C). T. t. 272 až 274 °C. Dobře rozpustná v kyselině octové a methanolu, méně ve vodě.
C g
Nerozpustná v etheru a petroletheru. (^)p - -23,9 (c = 1; HAc).
Cyklo (D-Ala-l-Val): bílá krystalická látka, snadno sublimující (počátek sublimace 157 °C). T. t. 271 až 273 °C. Dobře rozpustná v kyselině octové a methanolu. Nerozpustná v etheru a petroletheru. (íZ)^ = +25,4° (c = 0,8; HAc).
Cyklo (L-Ser-L-Val): bílé krystalická látka dobře rozpustná v methanolu, nerozpustná v etheru a petroletheru. T. t. 244 až 245 °C, = -46,8° (c = 0,9; HAc).
Cyklo (D-Pro-L-Leu): bílá krystalická látka, sublimující nad 130 °C. T. t. 157 až 159 stupňů Celsia. Rozpustná v methanolu a kyselině octové. Nerozpustná v etheru a petroletheru (2)^5 = -134° (c = 1, MeOH).
Cyklo (D-Val-D-Phe): bílá krystalická látka, sublimující při 200 °C. T. t. 268 až 269 °C. Rozpustná v methanolu a kyselině octové, nerozpustná v etheru a petroletheru.
Cyklo (L-Val-L-Leu) bílá krystalická látka, sublimující při 250 °C. Rozpustná v kyselině octové, Částečně v methanolu. Nerozpustná v petroletheru. (íť)^ = -46,8° (c = 1 , HAc).
Cyklo (D-Phg-D-Val): bílá krystalická látka, snadno sublimující, t.t. 282 až 283 °C. (¢()^5 = _tj7 ± 2° (c = 0,05, MeOH). Velmi málo rozpustná v methanolu, lépe v kyselině octové.
Methylací obvyklým způsobem metyljodidem za přítomnosti kysličníku stříbrného byla připravena tato látka:
Ν,Ν'-dimethyl-cyklo(L-Ala-L-Leu): bílá krystalická látka, velmi dobře rozpustná v polárních rozpouštědlech, krystalizovatelná z n-hexanu, t. t. 53 až 54 °C. (¢()^ = 57,7° (c = 1, MeOH).
Cyklo (L-Nvs-D-Phg): bílá krystalická látka, t. t. 252 až 253 °C (rozklad). («Op’ = = -85,6° (c = 0,7, HAc).
Cyklo (L-Nle-D-Phg): bílá krystalická látka, t. t. 252 až 254 °C (rozklad). W)p^ = = -74,4° (c = 0,7 HAc).
Cyklo (D-Phg-L-Ser): bílá krystalická látka, t. t. 255 až 258 °C (rozklad).
= -48,7° (c = 0,4, HAc).
| Derivát 2,5-pipěrazin dionu | č. | |
| Látky | Cyklo (L-Ala-L-Leu) | 400 |
| účinnější | Cyklo (D-Ala-L-Val) | 401 |
| než 6-azur | Cyklo (L-Ser-L-Val) | 404 |
| Látky | Cyklo (L-Ala-D-Val) | 403 |
| shodně účinné | Cyklo (L-Pro-L-Leu) | 407 |
| Cyklo (D-Val-D-Phe) | 420 | |
| s 6-azur | Cyklo (L-Val-L-Leu) | 423 |
| 6-AzUR |
Claims (1)
- Léčivo virových infekcí, vyznačující s jednu sloučeninu obecného vzorce I, tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň (I)CH6C® 3HCR4R2Ί o ve kterém značí R alkyl s J až 5 atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, R alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, R^ a R^ atomy vodíku nebo alkyly 3 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž substituenty r' a ít\ popřípadě spolu spojeny, mohou tvořit alkylenový řetězec s 2 až 4 methylenovými skupinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS449179A CS210383B1 (cs) | 1979-06-28 | 1979-06-28 | Léčivo virových infekcí |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS449179A CS210383B1 (cs) | 1979-06-28 | 1979-06-28 | Léčivo virových infekcí |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS210383B1 true CS210383B1 (cs) | 1982-01-29 |
Family
ID=5387775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS449179A CS210383B1 (cs) | 1979-06-28 | 1979-06-28 | Léčivo virových infekcí |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS210383B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104780919A (zh) * | 2012-10-08 | 2015-07-15 | 首尔大学产学协力团 | 包含顺式环(l-亮氨酸-l-脯氨酸)或顺式环(l-苯丙氨酸-l-脯氨酸)的抗菌及抗病毒用组合物及其制造方法 |
-
1979
- 1979-06-28 CS CS449179A patent/CS210383B1/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104780919A (zh) * | 2012-10-08 | 2015-07-15 | 首尔大学产学协力团 | 包含顺式环(l-亮氨酸-l-脯氨酸)或顺式环(l-苯丙氨酸-l-脯氨酸)的抗菌及抗病毒用组合物及其制造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000494A (ko) | 메틸아미노 질소상에서 치환된 스타우로스포린 유도체 | |
| EP0356271A1 (fr) | Nouveaux dérivés de diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et leur utilisation pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux | |
| FR2678929A1 (fr) | Compositions pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance a base de derives de 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde, nouveaux derives 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde. | |
| EP0459890A1 (fr) | Composition destinée à être utilisée pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance,contenant des dérivés d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2,4) pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composés dérivés d'alkyl-2 amino-4 pyrimidine oxyde-3 | |
| KR20220128361A (ko) | 모발 성장을 촉진하기 위한 화합물의 합성 | |
| JPH01132597A (ja) | ジデオキシシチジン誘導体 | |
| FR2579461A1 (fr) | Amides de l'acide para-methoxycinnamique et de l'acide urocanique utilises comme filtres solaires; procedes d'obtention, compositions dermo-pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et applications | |
| RU2043994C1 (ru) | Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения | |
| FR2594332A1 (fr) | Derives d'acides amino-benzoiques, d'acides hydroxy-benzoiques, d'acides cinnamiques, d'acide urocanique et de benzimidazole presentant ou non un groupement d'acide amine absorbant les uvb et/ou les uva et permettant d'eviter les photodermatoses, chez l'homme, consecutives a l'administration de medicaments, a l'emploi de cosmetiques parfumes ou de parfums | |
| EP0005658A1 (fr) | Nouveaux dérivés de peptides analogues des enképhalines, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| JPH0585933A (ja) | 白内障治療用薬剤 | |
| EP0448550A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE LA DEOXY-2'-URIDINE SUBSTITUEE EN POSITION 5, 3' ou 5' PAR DES GROUPEMENTS ALPHA-AMINO ACYLES, PROCEDE POUR LEUR OBTENTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT. | |
| DK102792D0 (da) | Spergualinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutisk praeparat, hvori de indgaar, og fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| FR2483929A1 (fr) | Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation | |
| CS210383B1 (cs) | Léčivo virových infekcí | |
| CA1250847A (fr) | Preparation de thieno et furo-¬2,3-c| pyrroles | |
| NZ204816A (en) | Quinazolinone derivatives and anti-coccidiosis compositions | |
| CA2405076C (fr) | Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques | |
| Kester et al. | Mouse liver glyoxalase I inhibition by S-substituted glutathiones | |
| WO1995000495A1 (fr) | Derives d'aminopyri(mi)dines associes a des acides amines, et leurs activites pharmacologiques | |
| FR2677247A1 (fr) | Composition pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, a base de derives de pyridine-1 oxyde. | |
| FR2563223A1 (fr) | Nouveaux derives du pyrane ainsi que leur procede de preparation | |
| EP0362030B1 (fr) | Sel du 6-pipéridino-2,4-diaminopyrimidine-3-oxyde et de l'acide acéturique, sa préparation et son application dermatocosmétologique | |
| RU2237658C1 (ru) | Гидрохлорид п-гуанидиносалицилата натрия |