CS210383B1 - Drug for viral infections - Google Patents

Drug for viral infections Download PDF

Info

Publication number
CS210383B1
CS210383B1 CS449179A CS449179A CS210383B1 CS 210383 B1 CS210383 B1 CS 210383B1 CS 449179 A CS449179 A CS 449179A CS 449179 A CS449179 A CS 449179A CS 210383 B1 CS210383 B1 CS 210383B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cyclo
carbon atoms
val
benzyl
alkyl
Prior art date
Application number
CS449179A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Jiri Vanzura
Karel Palat
Milan Celadnik
Jiri Klimes
Frantisek Smejkal
Original Assignee
Jiri Vanzura
Karel Palat
Milan Celadnik
Jiri Klimes
Frantisek Smejkal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiri Vanzura, Karel Palat, Milan Celadnik, Jiri Klimes, Frantisek Smejkal filed Critical Jiri Vanzura
Priority to CS449179A priority Critical patent/CS210383B1/en
Publication of CS210383B1 publication Critical patent/CS210383B1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Vynález se týká léčiva virových infekcí, které jako účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce ve kterém R je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, R^ je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, RJ a E^ značí atomy vodíku nebo alkyly s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž substituenty R1 a r3, popřípadě spojeny, mohou tvořit alkylenový řetězec s 2 až 4 methylenovými skupinami. Látky jsou účinné proti různým druhům virů, zejména proti viru chřipky AWS, viru vakcinie a herpesu.The invention relates to a drug for viral infections, which contains as an active ingredient at least one compound of the general formula in which R is alkyl with 1 to 5 carbon atoms, benzyl or phenyl, R^ is alkyl with 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or benzyl, RJ and E^ denote hydrogen atoms or alkyls with 1 to 3 carbon atoms, wherein the substituents R1 and r3, optionally connected, can form an alkylene chain with 2 to 4 methylene groups. The substances are effective against various types of viruses, in particular against the influenza virus AWS, vaccinia virus and herpes.

Description

Vynález se týká léčiva virových infekcí, účinného proti RNA- a DNA-virům, zejména proti viru chřipky AWS, viru vakcinie a viru herpesu 2. Toto léčivo obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I,The invention relates to a drug for viral infections, effective against RNA and DNA viruses, in particular against the influenza virus AWS, vaccinia virus and herpes virus 2. This drug contains as an active ingredient at least one compound of the general formula I,

... • •R3 ... • •R 3

CH6 (I) C·5 4/HC<CH6 (I) C 5 4 / HC <

R2 R 2

2 ve kterém značí R alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, R alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, ΐΡ a atomy vodíku nebo alkyly s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž substituenty h' a R^, popřípadě spolu spojeny, mohou tvořit alkylenový řetězec s 2 až 4 methylenovými skupinami.2 in which R denotes alkyl with 1 to 5 carbon atoms, benzyl or phenyl, R denotes alkyl with 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl with 1 to 3 carbon atoms, phenyl or benzyl, ΐΡ denotes hydrogen atoms or alkyls with 1 to 3 carbon atoms, wherein the substituents h' and R^, optionally combined together, can form an alkylene chain with 2 to 4 methylene groups.

Typickými příklady reprezentujícími látky obecného vzorce I jsou sloučeniny:Typical examples representing substances of general formula I are the compounds:

cyklo (L-Ala-L-Leu), chemický název 3-methyl-6-(2-methylpropyl)-2,5-piperazindion, cyklo (L-Ala-D-Val), chemický název 3-methyl-6-(1-methylethyl)-2,5-piperazindion, cyklo (D-Ala-L-Val), chemický název 3-methyl~6-(1-methylethyl)-2,5-piperazindion, cyklo (L-Ser-L-Val), chemický název 3-hydroxymethyl-6-(1-methylethyl)-2,5-piperazindion, cyklo (L-Pro-L-Leu), chemický název 1,6-trimethylen-3-(2-methylpropyl)-2,5-piperazindion, cyklo (D-Val-D-Phe), chemický název 3-(1-methylethyl)-6-benzyl-2,5-piperazindion, cyklo (L-Val-L-Leu), chemický název 3-(1-methylethyl)-6-(2-methylpropyl)-2,5-piperazindion.cyclo (L-Ala-L-Leu), chemical name 3-methyl-6-(2-methylpropyl)-2,5-piperazindione, cyclo (L-Ala-D-Val), chemical name 3-methyl-6-(1-methylethyl)-2,5-piperazindione, cyclo (D-Ala-L-Val), chemical name 3-methyl~6-(1-methylethyl)-2,5-piperazindione, cyclo (L-Ser-L-Val), chemical name 3-hydroxymethyl-6-(1-methylethyl)-2,5-piperazindione, cyclo (L-Pro-L-Leu), chemical name 1,6-trimethylene-3-(2-methylpropyl)-2,5-piperazindione, cyclo (D-Val-D-Phe), chemical name 3-(1-methylethyl)-6-benzyl-2,5-piperazindione, cyclo (L-Val-L-Leu), chemical name 3-(1-methylethyl)-6-(2-methylpropyl)-2,5-piperazinedione.

Zájem o tyto látky byl vyvolán objevem fungicidní, bakterlcidní a antivirové aktivity skupiny přírodních látek typu gliotoxinu, sporidesminu, arantoinu a dalších, které obsahují jako základní skelet 3,6-epidithia-2,5-piperazindion. Zjednodušený symetrický analog tohoto typu, připravený Trownem (Trown P. W.: USA patent S. 3 562 253), substituovaný na atomech dusíku methyl-, ethyl- a propylskupinou, rovněž vykazoval antivirovou aktivitu proti některým RNA-virům. Stejně byl účinný i symetrický 3,6-difenyl-3,6-epidithia-1,4-dlmethyl-2,5-piperazindion (Svokos S. G.: NSR pat. zveřej. spis č. 2 029 305).Interest in these substances was aroused by the discovery of fungicidal, bactericidal and antiviral activity of a group of natural substances such as gliotoxin, sporidesmin, aranthoin and others, which contain 3,6-epidithia-2,5-piperazindione as the basic skeleton. A simplified symmetrical analogue of this type, prepared by Trown (Trown P. W.: USA patent S. 3 562 253), substituted on the nitrogen atoms with methyl-, ethyl- and propyl groups, also showed antiviral activity against some RNA viruses. The symmetrical 3,6-diphenyl-3,6-epidithia-1,4-dlmethyl-2,5-piperazindione was equally effective (Svokos S. G.: NSR pat. zverej. spis No. 2 029 305).

Protivirovou aktivitu vykazovaly pouze deriváty s epi-polysulfidickým můstkem, zatímco výchozí symetrické 2,5-piperazindiony se jevily jako neúčinné. Proto byl vysloven předpoklad, že nositelem účinku je disulfidický můstek a odpovídající dithiol a základní struktura 2,5-piperázindionu byla označena jako antivirově neúčinná. Přehled vlastností jednoduchých i substituovaných 2,5-piperazindionů a jejich přírodně se vyskytujících analogů je uveden .v souborných referátech (Sammes P. G.: Naturally Occuring 2,5-Dioxopiperazines and Related Compounds p. 51-107, in Progress in the Chemistry of Natural Products Vol. 32, Springer Verlag', Wien,· New York, 1975; Johne S., Groger D.; Pharmazie 32/H 1/, 1-16 (1977).Only derivatives with an epi-polysulfide bridge showed antiviral activity, while the starting symmetrical 2,5-piperazindiones appeared to be ineffective. Therefore, it was assumed that the carrier of the effect is the disulfide bridge and the corresponding dithiol, and the basic structure of 2,5-piperazindione was designated as antivirally ineffective. An overview of the properties of simple and substituted 2,5-piperazindiones and their naturally occurring analogues is given in the collected papers (Sammes P. G.: Naturally Occurring 2,5-Dioxopiperazines and Related Compounds p. 51-107, in Progress in the Chemistry of Natural Products Vol. 32, Springer Verlag', Wien,· New York, 1975; Johne S., Groger D.; Pharmazie 32/H 1/, 1-16 (1977).

• Mezitím autoři Crescenci V., Cesaro A., Russo E., (Int. J. Peptide Protein Res. 5(6), 427-434 (1973)) prokázali denaturační efekt 2,5-piperazidionu na RNA-su a další autoři, ' Augustin M., Erfurt G., Mueller S. (NDR pat. 101 278; Ref. Chem. Abstr. 81 . 146895q /1974/) fungicidní aktivitu jednoduchého N,N'-disubstituovaného 2,5-piperazindionu, resp. antikancerogenní aktivitu dalšího symetrického jednoduchého derivátu (Shen Tsung-Jing, Jensen N. P., Wagner A. F.: NSR pat. zveřej. spis č. 2 257 542; Ref. Chem. Abstr. 79 42551s /1973/).• Meanwhile, the authors Crescenci V., Cesaro A., Russo E., (Int. J. Peptide Protein Res. 5(6), 427-434 (1973)) demonstrated the denaturing effect of 2,5-piperazidione on RNA-su and other authors, ' Augustin M., Erfurt G., Mueller S. (NDR pat. 101 278; Ref. Chem. Abstr. 81 . 146895q /1974/) the fungicidal activity of a simple N,N'-disubstituted 2,5-piperazidione, respectively. the anticancer activity of another symmetrical simple derivative (Shen Tsung-Jing, Jensen N. P., Wagner A. F.: NSR pat. publ. file no. 2 257 542; Ref. Chem. Abstr. 79 42551s /1973/).

Pro vyřešení otázky, při jakém zjednodušení molekuly se ještě projevuje antivirový účinek, byla běžnými metodami peptidové syntézy připravena řada asymetrických, symetrických opticky aktivních i racemických 2,5-piperazindionů vpředu uvedeného obecného vzorce, které byly testovány za standardních podmínek proti vybraným RNA- a DNA-virům. Protivirová účinnost byla hodnocena in vitro na tkáňových kulturách kuřecích fibroblastů pomocí inhibice tvorby plaků v agarovém difúzním testu za použití 6-azauridinu jako standardu účin210383 nosti. Výsledky in vitro testů některých vybraných sloučenin (400 a 403) jsou uvedeny v tabulce. Z výsledků vyplývá, že látky obecného vzorce I představovaná příklady v tabulce jsou shodně nebo více účinné než kontrolní 6-azauridin. Žádná z testovaných látek nevykazovala cytotoxicitu.To resolve the question of at what molecular simplification the antiviral effect is still manifested, a series of asymmetric, symmetric optically active and racemic 2,5-piperazindiones of the general formula mentioned above were prepared by conventional methods of peptide synthesis and tested under standard conditions against selected RNA and DNA viruses. The antiviral activity was evaluated in vitro on chicken fibroblast tissue cultures by inhibition of plaque formation in the agar diffusion test using 6-azauridine as the standard of activity. The results of in vitro tests of some selected compounds (400 and 403) are given in the table. The results show that the compounds of general formula I represented by the examples in the table are equally or more effective than the control 6-azauridine. None of the tested compounds showed cytotoxicity.

Účinek vybraných látek byl ověřen v testech in vivo, prováděných na myších samicích o hmotnosti 11 až 12 g, infikovaných tail-metodou podle Yoshimury (Yoshimura S., Christian R. Ϊ., ISayer C. D., Krueger R. F.: progr. Arítimicrob. Antibacter. Ther., Proč. 6th Inter. Cingr. Chemother. J_, 481-484 (1970), Univ. of Tokyo Press, Tokyo 1970), léčených subkutánně 2x denně po 0,2 ml roztoku nebo suspenze ve fyziologickém roztoku s Tweenem 80 v koncentraci 250 mg/kg po dobu pěti dnů. Myši byly léčeny preventivně terapeuticky, tzn. léčba byla zahájena 3 h před infekcí, druhá dávka byla aplikována 3 h po Infekci, v dalších dnech vždy ráno a odpoledne. Oba testované deriváty snižovaly v průběhu 5· až 8. dne kožní reakce viru vakcinie 3. až 4x. Sedmého dne, kdy vrcholily kožní reakce u neléčené kontroly viru, potlačoval derivát 400 tyto příznaky ze 75 % a derivát 403 2 65 %.The effect of the selected substances was verified in in vivo tests performed on female mice weighing 11 to 12 g, infected by the tail-method according to Yoshimura (Yoshimura S., Christian R. Ϊ., ISayer C. D., Krueger R. F.: progr. Aritímicrob. Antibacter. Ther., Proc. 6th Inter. Cingr. Chemother. J_, 481-484 (1970), Univ. of Tokyo Press, Tokyo 1970), treated subcutaneously twice a day with 0.2 ml of solution or suspension in physiological solution with Tween 80 at a concentration of 250 mg/kg for five days. Mice were treated preventively therapeutically, i.e. treatment was started 3 h before infection, the second dose was applied 3 h after infection, on subsequent days always in the morning and afternoon. Both tested derivatives reduced vaccinia virus skin reactions by 3 to 4 times during days 5 to 8. On day 7, when skin reactions peaked in the untreated virus control, derivative 400 suppressed these symptoms by 75% and derivative 403 by 65%.

Z výsledků vyplývá, že látky uvedeného obecného vzorce jsou antivirově účinné a přítomnost epidisulfidického, resp. epipolysulfidického můstku, nebo thiolových skupin v polohách 3,6 není nutnou podmínkou antivirové aktivity.The results show that the substances of the above general formula are antivirally active and the presence of an epidisulfide or epipolysulfide bridge or thiol groups in positions 3,6 is not a necessary condition for antiviral activity.

Následujícími příklady je příprava látek obecného vzorce I blíže objasněna, ale není nijak omezena.The following examples illustrate the preparation of compounds of general formula I in more detail, but are not intended to limit the scope of the invention.

Příklady provedeníDesign examples

Příklad 1Example 1

Methylester N-benzyloxykarbonyl-L-leuoyl-L-eí-alaninuN-Benzyloxycarbonyl-L-leuoyl-L-α-alanine methyl ester

K suspenzi 7,0 g (0,05 mol) hydrochloridu methylesteru L-oí-alaninu v minimálním množství chloroformu se za míchání a chlazení přidá 65 g 2% roztoku amoniaku v suchém chloroformu. Vyloučená sraženina chloridu amonného se odfiltruje. K filtrátu se přidá nasycený roztok 13,3 g (0,05 mol) N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu v chloroformu, směs se ochladí na -15 stupňů Celsia a smísí s chloroformovým roztokem 11,0 g Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 12 hodinách stání při 4 °C se oddělí vyloučené Ν,Ν-dicyklohexylmočovina, čirý roztok se okyselí několika kapkami kyseliny octové. Eventuální zákal se odstraní další filtrací. Filtrát se šetrně vakuově zahustí, zbytek se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a promývé postupně malým množstvím 1 N kyseliny chlorovodíkové, 0,5 N uhličitanu sodného a vodou. Oddělené ethylacetétová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a vakuově zahustí. Výtěžek 12,7 g bílých krystalů; po rekrystalizaci poskytnou produkt o t. t. 94 až 95 °C.To a suspension of 7.0 g (0.05 mol) of L-α-alanine methyl ester hydrochloride in a minimum amount of chloroform, 65 g of a 2% ammonia solution in dry chloroform are added with stirring and cooling. The precipitated ammonium chloride is filtered off. A saturated solution of 13.3 g (0.05 mol) of N-benzyloxycarbonyl-L-leucine in chloroform is added to the filtrate, the mixture is cooled to -15 degrees Celsius and mixed with a chloroform solution of 11.0 g of Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimide. After standing for 12 hours at 4 °C, the precipitated Ν,Ν-dicyclohexylurea is separated, and the clear solution is acidified with a few drops of acetic acid. Any turbidity is removed by further filtration. The filtrate is carefully concentrated in vacuo, the residue is dissolved in 40 ml of ethyl acetate and washed successively with a small amount of 1 N hydrochloric acid, 0.5 N sodium carbonate and water. The separated ethyl acetate layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Yield 12.7 g of white crystals; after recrystallization they give the product with a melting point of 94-95 °C.

P ř i k 1 a d 2Example 1 2

Cyklo (L-Alanyl-L-Leucyl)Cyclo (L-Alanyl-L-Leucyl)

50,0 g 36% roztoku bromovodíku ve 100% kyselině octové se přidá ke 12,5 g methylesteru N-benzyloxykarbonyl-L-leucyl-L-alaninu do baňky chráněné chlorkalciovým uzávěrem a třepané tak dlouho, dokud se vyvíjejí bublinky kysličníku uhličitého. Potom se kyselina octová a pře bytek bromovodíku vakuově oddestiluje a mazlavý odparek roztírá s etherem tak dlouho, dokud se neuvolní krystalky hydrobromidové soli lineárního dipeptidu. Etherová vrstva obsahující benzylbromid se opatrně dekantuje. Dekantace a roztírání s etherem se několikrát opakuje.50.0 g of a 36% solution of hydrogen bromide in 100% acetic acid is added to 12.5 g of N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanine methyl ester in a flask protected by a calcium chloride stopper and shaken until bubbles of carbon dioxide are evolved. The acetic acid and excess hydrogen bromide are then distilled off under vacuum and the greasy residue is triturated with ether until crystals of the hydrobromide salt of the linear dipeptide are released. The ether layer containing benzyl bromide is carefully decanted. Decantation and triturating with ether are repeated several times.

9,0 hydrobromidové soli methylesteru L-Leucyl-L-í'-alaninu se nechá zreagovat s 30,0 g 2% chloroformového roztoku amoniaku, ochlazeného na -5 °C. Vyloučená sraženina bromidu amonného se oddělí centrifugaeí a čirý filtrát se za sníženého tlaku zahustí do sucha a. rozpustí ve 20 ml suchého methanolu. Cyklizace probíhá spontánně po přídavku katalytického množství suchého amoniaku. Takto se získá 3,1 g bílého mikrokrystalického produktu o t. t. 258 až 259 °C, sublimujícího při 163 °C bez rozkladu. Látka se rozpouští v kyselině octové, nižších alkoholech a ve vodě. -34,5° (c = 1,2; 100% kyselina octová), (^)^ = -25,3° (c = 0,9; MeOH).9.0 g of the hydrobromide salt of L-Leucyl-L-α-alanine methyl ester is allowed to react with 30.0 g of a 2% chloroform ammonia solution, cooled to -5 °C. The precipitate of ammonium bromide that has separated is separated by centrifugation and the clear filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure and dissolved in 20 ml of dry methanol. Cyclization occurs spontaneously after the addition of a catalytic amount of dry ammonia. In this way, 3.1 g of a white microcrystalline product with a m.p. of 258-259 °C is obtained, sublimes at 163 °C without decomposition. The substance dissolves in acetic acid, lower alcohols and water. -34.5° (c = 1.2; 100% acetic acid), (^)^ = -25.3° (c = 0.9; MeOH).

čistotě.cleanliness.

Stejným postupem z odpovídajícího množství příslušných složek byly připraveny tyto látky:The following substances were prepared using the same procedure from the corresponding amounts of the respective components:

Cyklo (L-Ala-D-Val): Bílá krystalická látka', snadno sublimující (počátek sublimace 159 °C). T. t. 272 až 274 °C. Dobře rozpustná v kyselině octové a methanolu, méně ve vodě.Cyclo (L-Ala-D-Val): White crystalline substance, easily sublimes (onset of sublimation 159 °C). M.p. 272 to 274 °C. Freely soluble in acetic acid and methanol, less so in water.

C gC g

Nerozpustná v etheru a petroletheru. (^)p - -23,9 (c = 1; HAc).Insoluble in ether and petroleum ether. (^)p - -23.9 (c = 1; HAc).

Cyklo (D-Ala-l-Val): bílá krystalická látka, snadno sublimující (počátek sublimace 157 °C). T. t. 271 až 273 °C. Dobře rozpustná v kyselině octové a methanolu. Nerozpustná v etheru a petroletheru. (íZ)^ = +25,4° (c = 0,8; HAc).Cyclo (D-Ala-l-Val): white crystalline substance, easily sublimes (onset of sublimation 157 °C). M.p. 271 to 273 °C. Freely soluble in acetic acid and methanol. Insoluble in ether and petroleum ether. (δ)^ = +25.4° (c = 0.8; HAc).

Cyklo (L-Ser-L-Val): bílé krystalická látka dobře rozpustná v methanolu, nerozpustná v etheru a petroletheru. T. t. 244 až 245 °C, = -46,8° (c = 0,9; HAc).Cyclo (L-Ser-L-Val): white crystalline substance, freely soluble in methanol, insoluble in ether and petroleum ether. M.p. 244-245 °C, = -46.8° (c = 0.9; HAc).

Cyklo (D-Pro-L-Leu): bílá krystalická látka, sublimující nad 130 °C. T. t. 157 až 159 stupňů Celsia. Rozpustná v methanolu a kyselině octové. Nerozpustná v etheru a petroletheru (2)^5 = -134° (c = 1, MeOH).Cyclo (D-Pro-L-Leu): white crystalline substance, sublimating above 130 °CT m.p. 157 to 159 degrees Celsius. Soluble in methanol and acetic acid. Insoluble in ether and petroleum ether (2)^ 5 = -134° (c = 1, MeOH).

Cyklo (D-Val-D-Phe): bílá krystalická látka, sublimující při 200 °C. T. t. 268 až 269 °C. Rozpustná v methanolu a kyselině octové, nerozpustná v etheru a petroletheru.Cyclo (D-Val-D-Phe): white crystalline substance, sublimating at 200 °C. M.p. 268 to 269 °C. Soluble in methanol and acetic acid, insoluble in ether and petroleum ether.

Cyklo (L-Val-L-Leu) bílá krystalická látka, sublimující při 250 °C. Rozpustná v kyselině octové, Částečně v methanolu. Nerozpustná v petroletheru. (íť)^ = -46,8° (c = 1 , HAc).Cyclo (L-Val-L-Leu) white crystalline substance, sublimating at 250 °C. Soluble in acetic acid, partially in methanol. Insoluble in petroleum ether. (δ)^ = -46.8° (c = 1 , HAc).

Cyklo (D-Phg-D-Val): bílá krystalická látka, snadno sublimující, t.t. 282 až 283 °C. (¢()^5 = _tj7 ± 2° (c = 0,05, MeOH). Velmi málo rozpustná v methanolu, lépe v kyselině octové.Cyclo (D-Phg-D-Val): white crystalline substance, easily sublimes, mp 282 to 283 °C. (¢()^5 = _tj7 ± 2° (c = 0.05, MeOH). Very slightly soluble in methanol, better in acetic acid.

Methylací obvyklým způsobem metyljodidem za přítomnosti kysličníku stříbrného byla připravena tato látka:By methylation in the usual way with methyl iodide in the presence of silver oxide, the following substance was prepared:

Ν,Ν'-dimethyl-cyklo(L-Ala-L-Leu): bílá krystalická látka, velmi dobře rozpustná v polárních rozpouštědlech, krystalizovatelná z n-hexanu, t. t. 53 až 54 °C. (¢()^ = 57,7° (c = 1, MeOH).Ν,Ν'-dimethyl-cyclo(L-Ala-L-Leu): white crystalline substance, very soluble in polar solvents, crystallisable from n-hexane, m.p. 53 to 54 °C. (¢()^ = 57.7° (c = 1, MeOH).

Cyklo (L-Nvs-D-Phg): bílá krystalická látka, t. t. 252 až 253 °C (rozklad). («Op’ = = -85,6° (c = 0,7, HAc).Cyclo (L-Nvs-D-Phg): white crystalline solid, mp 252-253 °C (decomposition). («Op’ = = -85.6° (c = 0.7, HAc).

Cyklo (L-Nle-D-Phg): bílá krystalická látka, t. t. 252 až 254 °C (rozklad). W)p^ = = -74,4° (c = 0,7 HAc).Cyclo (L-Nle-D-Phg): white crystalline solid, m.p. 252-254°C (decomposition). δ = -74.4° (c = 0.7 HAc).

Cyklo (D-Phg-L-Ser): bílá krystalická látka, t. t. 255 až 258 °C (rozklad).Cyclo (D-Phg-L-Ser): white crystalline substance, mp 255 to 258 °C (decomposition).

= -48,7° (c = 0,4, HAc).= -48.7° (c = 0.4, HAc).

Derivát 2,5-pipěrazin dionu 2,5-piperazinedione derivative č. No. Látky Substances Cyklo (L-Ala-L-Leu) Cyclo (L-Ala-L-Leu) 400 400 účinnější more effective Cyklo (D-Ala-L-Val) Cyclo (D-Ala-L-Val) 401 401 než 6-azur than 6-azure Cyklo (L-Ser-L-Val) Cyclo (L-Ser-L-Val) 404 404 Látky Substances Cyklo (L-Ala-D-Val) Cyclo (L-Ala-D-Val) 403 403 shodně účinné equally effective Cyklo (L-Pro-L-Leu) Cyclo (L-Pro-L-Leu) 407 407 Cyklo (D-Val-D-Phe) Cyclo (D-Val-D-Phe) 420 420 s 6-azur s 6-azure Cyklo (L-Val-L-Leu) Cycle (L-Val-L-Leu) 423 423 6-AzUR 6-Azure

Claims (1)

Léčivo virových infekcí, vyznačující s jednu sloučeninu obecného vzorce I, tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň (I)A medicament of viral infections, characterized in that it contains one compound of the formula I, comprising at least (I) as an active ingredient CH6 CH 6 C® 3HCC® 3HC R4R4 R2R2 Ί o ve kterém značí R alkyl s J až 5 atomy uhlíku, benzyl nebo fenyl, R alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, R^ a R^ atomy vodíku nebo alkyly 3 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž substituenty r' a ít\ popřípadě spolu spojeny, mohou tvořit alkylenový řetězec s 2 až 4 methylenovými skupinami.Kterém o in which R is C 1 -C 5 alkyl, benzyl or phenyl, R C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, phenyl or benzyl, R 1 and R 2 are hydrogen or alkyl 3 1 and the substituents r 1 and p 1 optionally joined together may form an alkylene chain with 2 to 4 methylene groups.
CS449179A 1979-06-28 1979-06-28 Drug for viral infections CS210383B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS449179A CS210383B1 (en) 1979-06-28 1979-06-28 Drug for viral infections

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS449179A CS210383B1 (en) 1979-06-28 1979-06-28 Drug for viral infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS210383B1 true CS210383B1 (en) 1982-01-29

Family

ID=5387775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS449179A CS210383B1 (en) 1979-06-28 1979-06-28 Drug for viral infections

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS210383B1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104780919A (en) * 2012-10-08 2015-07-15 首尔大学产学协力团 Composition, containing cis-cyclo(l-leu-l-pro) or cis-cyclo(l-phe-l-pro), for use as an antimicrobial and antiviral agent, and preparation method therefor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104780919A (en) * 2012-10-08 2015-07-15 首尔大学产学协力团 Composition, containing cis-cyclo(l-leu-l-pro) or cis-cyclo(l-phe-l-pro), for use as an antimicrobial and antiviral agent, and preparation method therefor

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0278666A (en) Novel 2, 4-diaminopyridine 3-oxide derivative and use thereof for treating and preventing loss of hair
KR890000494A (en) Staurosporin derivative substituted on methylamino nitrogen
CA2073755A1 (en) Compositions for slowing down hair loss and inducing and stimulating hair growth containing 2,4-diaminopyrimidine-3-oxide, and novel 2,4-diaminopyrimidine-3-oxide derivatives
JP2572558B2 (en) A therapeutic agent for malaria consisting of podophyllotoxin
KR20220128361A (en) Synthesis of compounds to promote hair growth
FR2801216A1 (en) USE OF INDIRUBINE DERIVATIVES FOR THE MANUFACTURE OF MEDICINAL PRODUCTS
JPH01132597A (en) dideoxycytidine derivatives
RU2043994C1 (en) Glutathio alkyl esters of oxidizing type and method for their production
KR0145412B1 (en) Anti-inflammatory and/or anti-allergic composition
US4511557A (en) Pharmaceutical composition
EP0235064A2 (en) Aromatic compounds with amide structure, derivatives of amino-benzoic acids, hydroxybenzoic acids, cinnamic acids, urocanic acids and benzimidazoles, absorbing UVB and/or UVA
DK102792A (en) SPERGUAL INGREDIENTS, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATION, WHICH THEY CONTAIN, AND PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THE PREPARATION
EP0166302A2 (en) &#34;1-[Bis-(4-fluorophyl)methyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-hexahydro-1H-1,4-diazepine, preparation thereof and compositions containing it
FI834800A0 (en) FRAMEWORK FOR THE FRAMSTATION OF DIALKYLAMINOALCOXIBENYL ALCOHOL DERIVATIVES
EP0136198A1 (en) Triazolo pyrimidine derivatives, process for their preparation and their therapeutical use as cardiotonics
JPS6049629B2 (en) Production method of new amino acid derivatives
CS210383B1 (en) Drug for viral infections
EP0092287B1 (en) Acetylcysteine salts, their preparation and use
FI100970B (en) Process for Preparation of New Salts of 2-Dialkylaminoalkyl-26-s Ulphonylpristinamycin IIB
EP0772630B1 (en) Streptogramine derivatives, preparation of same and pharmaceutical compositions containing same
DE69624236T2 (en) SELECTED SOLUBLE ESTERS OF INDOLCARBAZOLES CONTAINING HYDROXYL
RU2091382C1 (en) Derivatives of 4-acetylimidazo-[4,5-b]-indole-2-thione showing antihypoxic and virus-inhibiting activity with respect to horse venezuelan encephalomyelitis and method of their synthesis
FR2563223A1 (en) New pyran derivatives as well as a process for preparing them.
CA1294279C (en) 2-substituted 5-monoaryl-as-3-triazinones, process for their preparation and application thereof as medicinal agents
EP0103895A2 (en) Novel hydroxylamine derivatives, production and use thereof