RU2091382C1 - Derivatives of 4-acetylimidazo-[4,5-b]-indole-2-thione showing antihypoxic and virus-inhibiting activity with respect to horse venezuelan encephalomyelitis and method of their synthesis - Google Patents
Derivatives of 4-acetylimidazo-[4,5-b]-indole-2-thione showing antihypoxic and virus-inhibiting activity with respect to horse venezuelan encephalomyelitis and method of their synthesis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2091382C1 RU2091382C1 SU4903335A RU2091382C1 RU 2091382 C1 RU2091382 C1 RU 2091382C1 SU 4903335 A SU4903335 A SU 4903335A RU 2091382 C1 RU2091382 C1 RU 2091382C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetyl
- indolinone
- compounds
- virus
- thione
- Prior art date
Links
- 0 CC(C1*)NC2=C1C(*)c1ccccc21 Chemical compound CC(C1*)NC2=C1C(*)c1ccccc21 0.000 description 2
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии конденсированных азотсодержащих гетероциклических систем и конкретно касается трех новых соединений - 4-ацетилимидазо(4,5-в)индол-2-тиона (1а), 4-ацетил-3-метил-имидазо/4,5-в/индол-2-тиона (1б) 4-ацетил-3-бензилимидазо(4,5-в)индол-2-тиона (1в), описываемых общей формулой (I)
где R атом водорода (1а), метил (1б), бензил (1в).The invention relates to the chemistry of condensed nitrogen-containing heterocyclic systems and specifically relates to three new compounds - 4-acetylimidazo (4,5-c) indol-2-thione (1a), 4-acetyl-3-methyl-imidazo / 4,5-b / indole-2-thione (1b) 4-acetyl-3-benzylimidazo (4,5-c) indole-2-thione (1c) described by the general formula (I)
where R is a hydrogen atom (1a), methyl (1b), benzyl (1c).
Соединения являются производными новой гетероциклической системы, а именно имидазо/4,5-в/индола типа A
В литературе описана гетероциклическая азотсодержащая система - 9H-имидазо /1,2-в/индола типа B (I)
Новизна предлагаемой системы имидазо(4,5-в)индола типа A состоит в том, что в молекуле этой системы имидазольный цикл сочленен с индольным по связи C C грани (в), в то время как в известной системе типа B связь этих гетероциклических ядер проходит по связи C=N грани (а).The compounds are derivatives of a new heterocyclic system, namely imidazo / 4,5-v / indole type A
The literature describes a heterocyclic nitrogen-containing system - 9H-imidazo / 1,2-in / indole type B (I)
The novelty of the proposed system of imidazo (4,5-c) indole type A is that in the molecule of this system the imidazole ring is fused to the indole bond CC of the face (c), while in the known system of type B the bond of these heterocyclic nuclei passes by the bond C = N of the face (a).
Конденсированные имидазолы, сочленение которых проходит по грани (в), в литературе не описаны. Condensed imidazoles, the articulation of which passes along the edge (c), are not described in the literature.
Представителями новой гетероциклической системы типа A являются соединения общей формулы (I). Representatives of the new type A heterocyclic system are compounds of the general formula (I).
При изучении их биологической активности установлено, что они обладают свойством защитить мозг при аноксии и проявляют вирусингибирующую активность в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей (ВЭЛ). When studying their biological activity, it was found that they have the property of protecting the brain during anoxia and exhibit virus-inhibiting activity against the Venezuelan encephalomyelitis virus in horses (VEL).
Следует отметить, что в литературе отсутствуют сведения о биологической активности известной системы B и ее производных. It should be noted that in the literature there is no information about the biological activity of the known system B and its derivatives.
В настоящее время в медицинской практике и в литературе отсутствуют сведения о соединениях, обладающих комплексов вышеуказанных свойств. Не известны также соединения, обладающие вирусингибирующей активностью в отношении вируса ВЭЛ. Currently, in medical practice and in the literature there is no information about compounds possessing complexes of the above properties. Compounds having virus-inhibiting activity against the VEL virus are also not known.
В ряду имидазоиндолов не описаны соединения, проявляющие защитные свойства при аноксии мозга. Описаны соединения с противогипоксическими свойствами в ряду триазиноиндолов. Например, таким свойством обладает гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропилтио)-1,2,4-триазино/5,6-в/индола формулы (C)
Это соединение принято в качестве аналога предлагаемых соединений по одному свойству, а именно противогипоксическому. Соединение формулы (C) проявляет относительно невысокую защитную активность при аноксии мозга и не обладает вирусингибирующей активностью (2).In a series of imidazoindoles, compounds exhibiting protective properties in brain anoxia are not described. Compounds with antihypoxic properties in the series of triazinoindoles are described. For example, 3- (3-dimethylaminopropylthio) -1,2,4-triazino / 5,6-b / indole hydrochloride of the formula (C) has this property
This compound is taken as an analogue of the proposed compounds for one property, namely antihypoxic. The compound of formula (C) exhibits a relatively low protective activity in brain anoxia and does not have virus-inhibiting activity (2).
Цель изобретения соединения, обладающие противогипоксической активностью и вирусингибирующей активностью в отношении венесуэльского энцефаломиелита лошадей и способ их получения. The purpose of the invention are compounds with antihypoxic activity and virus-inhibiting activity against Venezuelan horse encephalomyelitis and a method for their preparation.
Цель достигается химической структурой новых соединений формулы 1а-в - производных новой гетероциклической системы имидазо(4,5-в)индола, обладающих вышеуказанными свойствами. The goal is achieved by the chemical structure of the new compounds of
Предлагаемые соединения представляют собой кристаллические вещества светло-серого цвета, трудно растворимые в большинстве органических растворителей. The proposed compounds are crystalline substances of light gray color, hardly soluble in most organic solvents.
Структура соединений подтверждена данными элементного анализа и спектральными характеристиками, приведенными в табл. 1. The structure of the compounds is confirmed by elemental analysis and spectral characteristics given in table. one.
Предлагаемый способ получения производных 4-имидазо(4,5-в) индолов общей формулы (1) заключается в том, что 1-ацетил-2-алкиламино-3-индолинон в виде гидрохлорида общей формулы (II), где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с роданидом калия в среде уксусной кислоты при кипячении, образующийся 1-ацетил-2-алкилтиоуреидо-3-индодинон общей формулы (III), где R имеет вышеуказанные значения, выделяют и подвергают циклизации смесью фосфорного ангидрида и 87-ной фосфорной кислоты, взятых в весовом соотношении (33oC40): (67oC60) соответственно, в среде диметилового эфира диэтиленгликоля (диглима) при 100-160oC.The proposed method for producing derivatives of 4-imidazo (4,5-c) indoles of the general formula (1) is that 1-acetyl-2-alkylamino-3-indolinone in the form of a hydrochloride of the general formula (II), where R has the above meanings are reacted with potassium thiocyanate in boiling acetic acid to form 1-acetyl-2-alkylthioureido-3-indodinone of the general formula (III), where R has the above meanings, is isolated and cyclized with a mixture of phosphoric anhydride and 87% phosphoric acid taken in the weight ratio (33 o C40): (67 o C60), respectively, in the medium of diethylene glycol dimethyl ether (diglyme) at 100-160 o C.
Схема предлагаемого способа
a) R H; б) R CH3; в) R CH2C6H5
Исходные соединения IIа-в-гидрохлориды 1-ацетил-2-алкиламино-3-индолиноны новые (в литературе не описаны); физикохимические свойства их приведены в табл. 1.The scheme of the proposed method
a) RH; b) R CH 3 ; c) R CH 2 C 6 H 5
The starting compounds IIa-b-hydrochlorides 1-acetyl-2-alkylamino-3-indolinones are new (not described in the literature); their physicochemical properties are given in table. one.
Пример 1. Получение соединения 1а-4-ацетилимидазо(4,5-в)индол-2-тиона:
а). Получение исходного соединения гидрохлорида 1-ацетил-2-амино-3-индолинона (IIа).Example 1. Obtaining compounds 1A-4-acetylimidazo (4,5-b) indol-2-thione:
a). Obtaining the starting compound of 1-acetyl-2-amino-3-indolinone hydrochloride (IIa).
К раствору 7 г (0,04 моль) 1-ацетил-3-индолинона в 100 мл диоксана при 20oC прибавляют раствор 6,4 г (0,04 моль) брома в 100 мл диоксана. К смеси, содержащей образующийся 1-ацетил-2-бром-3-индолинон, добавляют 120 мл 1 н раствора аммиака в диоксане. Смесь перемешивают 30 мин, выпавший осадок бромида аммония отфильтровывают, промывают эфиром. Фильтрат, содержащий 1-ацетил-2-амино-3-индолинон, объединяют с промывной жидкостью и прибавляют 50 мл 1,5 н раствора хлористого водорода в эфире. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат над фосфорным ангидридом в вакууме.A solution of 6.4 g (0.04 mol) of bromine in 100 ml of dioxane is added to a solution of 7 g (0.04 mol) of 1-acetyl-3-indolinone in 100 ml of dioxane at 20 ° C. To the mixture containing the resulting 1-acetyl-2-bromo-3-indolinone was added 120 ml of a 1 N solution of ammonia in dioxane. The mixture is stirred for 30 minutes, the precipitate of ammonium bromide is filtered off, washed with ether. The filtrate containing 1-acetyl-2-amino-3-indolinone is combined with the wash liquid and 50 ml of a 1.5 N solution of hydrogen chloride in ether are added. The precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried over phosphoric anhydride in vacuo.
Получают 6,8 г (75% считая на 1-ацетил-3-индолинон)гидрохлорида 1-ацетил-2-амино-3-индолинона в виде розовых кристаллов. 6.8 g (75% based on 1-acetyl-3-indolinone) of 1-acetyl-2-amino-3-indolinone hydrochloride are obtained in the form of pink crystals.
Аналогично получают 1-ацетил-2-метиламино-3-индолинон (IIб) (73% считая на 1-ацетил-3-индолинон) и 1-ацетил-2-бензиламино-3-индолинон (IIв) (93% считая на 1-ацетил-3-индолинон). Similarly receive 1-acetyl-2-methylamino-3-indolinone (IIb) (73% counting on 1-acetyl-3-indolinone) and 1-acetyl-2-benzylamino-3-indolinone (IIc) (93% counting 1 -acetyl-3-indolinone).
Продукты используют для дальнейшего синтеза без кристаллизации. The products are used for further synthesis without crystallization.
Элементный анализ и физико-химические константы соединений IIа (R H), IIб (R CH3 и IIв (R CH2C6H5 приведены в табл. 1.Elemental analysis and physicochemical constants of compounds IIa (RH), IIb (R CH 3 and IIc (R CH 2 C 6 H 5 are shown in Table 1).
б). Получение промежуточного продукта 1-ацетил-2-тиоуреидо-3-индолинона (IIIа). b) Obtaining an intermediate product of 1-acetyl-2-thioureido-3-indolinone (IIIa).
Смесь 4,5 г (0,02 моль) гидрохлорида 1-ацетил-2-амино-3-индолинона, 2,0 (0,021 моль) роданида калия и 10 мл ледяной уксусной кислоты при интенсивном перемешивании нагревают до кипения. Смесь кипятят 1 мин, затем охлаждают и прибавляют 10 мл воды, полученную густую пасту тщательно перемешивают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, изопропанолом и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. A mixture of 4.5 g (0.02 mol) of 1-acetyl-2-amino-3-indolinone hydrochloride, 2.0 (0.021 mol) of potassium thiocyanate and 10 ml of glacial acetic acid is heated to boiling with vigorous stirring. The mixture is boiled for 1 min, then cooled and 10 ml of water are added, the resulting thick paste is thoroughly mixed. The precipitate formed is filtered off, washed with water, isopropanol and dried in vacuo over phosphoric anhydride.
При этом получают 3,9 г (79% считая на 1-ацетил-2-амино-3-индолинон) 1-ацетил-2-тиоуреидо-3-индолинона (IIIа) в виде кристаллов сиреневого цвета. This gives 3.9 g (79% based on 1-acetyl-2-amino-3-indolinone) 1-acetyl-2-thioureido-3-indolinone (IIIa) in the form of lilac crystals.
Аналогично получают 1-ацетил-2-метилтиоуреидо-3-индолинон (IIIб, 89% считая 1-ацетил-2-метиламино-3-индолинон) и 1-ацетил-2-бензилтиоуреидо-3-индолинон (IIIв, 59% считая на 1-ацетил-2-бензиламино-3-индолинон). Similarly receive 1-acetyl-2-methylthioureido-3-indolinone (IIIb, 89% counting 1-acetyl-2-methylamino-3-indolinone) and 1-acetyl-2-benzylthioureido-3-indolinone (IIIc, 59% counting on 1-acetyl-2-benzylamino-3-indolinone).
Продукты используют для дальнейшего синтеза без кристаллизации. The products are used for further synthesis without crystallization.
Элементный анализ и физико-химические константы соединений IIIа (R H), IIIб (R CH3) и IIIв (R CH2C6H5) приведены в табл. 1.Elemental analysis and physicochemical constants of compounds IIIa (RH), IIIb (R CH 3 ) and IIIc (R CH 2 C 6 H 5 ) are given in table. one.
в). Получение целевого продукта 1а. in). Obtaining the target product 1A.
Смесь 1 г (0,004 моль) 1-ацетил-2-тиоуреидо-3-индолинона, 4 мл циклизующей смеси (приготовленной из 0,32 г фосфорного ангидрида, 0,48 г 87-ной фосфорной кислоты) и 3 мл диглима, кипятят 5 мин. После охлаждения отфильтровывают выпавший осадок, промывают изопропанолом и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. A mixture of 1 g (0.004 mol) of 1-acetyl-2-thioureido-3-indolinone, 4 ml of a cyclizing mixture (prepared from 0.32 g of phosphoric anhydride, 0.48 g of 87% phosphoric acid) and 3 ml of diglyme, is boiled 5 min After cooling, the precipitate formed is filtered off, washed with isopropanol and dried in vacuo over phosphoric anhydride.
Получают 0,46 г (50% считая на 1-ацетил-2-тиоуреидо-3-индолинон) 4-ацетилимидазо (4,5-в)индол-2-тиона в виде светло-серых кристаллов. Obtain 0.46 g (50% based on 1-acetyl-2-thioureido-3-indolinone) 4-acetylimidazo (4,5-c) indol-2-thione in the form of light gray crystals.
Аналогично получают 4-ацетил-3-метилимидазо(4,5-в)индол-2-тион (1б, 89% считая на 1-ацетил-2-метилтиоуреидо-3-индолинон), и 4-ацетил-3-бензилимидазо(4,5-в)индол-2-тион (1в, 68% считая на 1-ацетил-2-бензилтиоуреидо-3-индолинон. 4-acetyl-3-methylimidazo (4,5-c) indol-2-thion (1b, 89% based on 1-acetyl-2-methylthioureido-3-indolinone) and 4-acetyl-3-benzylimidazo ( 4,5-c) indol-2-thion (1c, 68% based on 1-acetyl-2-benzylthioureido-3-indolinone.
Элементный анализ и физико-химические константы соединений 1а (R H), 1б (R CH3) и 1в (R CH2C6H5) приведены в табл. 1.Elemental analysis and physicochemical constants of
Полученные продукты не содержат примесей по данным TCX и могут быть использованы без дальнейшей очистки. The resulting products do not contain impurities according to TCX and can be used without further purification.
Изучение биологической активности заявляемых соединений. The study of the biological activity of the claimed compounds.
Для изучения противовирусной активности производных 4-ацетилимидазо(4,5-в)индол-2-тиона использовали первично трипсинизированную культуру фибробластов эмбриона курицы (ФЭК), которую получали путем трипсинизации 9 дневных куриных эмбрионов. Клеточный монослой инфицировали 10-100 ТПЦД50 вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей (ВЭЛ) штамм N 230 и помещали в термостат при 37oC на 1 ч для адсорбции. Затем в инфицированную культуру вносили изучаемые вещества.To study the antiviral activity of 4-acetylimidazo (4,5-b) indole-2-thione derivatives, a primary trypsinized chicken embryo fibroblast culture (FEC) was used, which was obtained by trypsinization of 9 day old chicken embryos. The cell monolayer was infected with 10-100 TPCD 50 of the Venezuelan encephalomyelitis virus virus (VEL) strain N 230 and placed in a thermostat at 37 ° C for 1 h for adsorption. Then, the studied substances were introduced into the infected culture.
Соединения использовали в концентрациях, составляющих 1/4, 1/8, 1/16 максимально переносимой концентрации (МПК), которую предварительно определяли в результате выявления цитотоксического действия вещества на клетки. The compounds were used in concentrations of 1/4, 1/8, 1/16 of the maximum tolerated concentration (BMD), which was previously determined by detecting the cytotoxic effect of the substance on the cells.
О противовирусной активности соединений судили по снижению инфекционного титра вируса в пробирках с леченным изучаемыми соединениями монослоем клеточной культуры по сравнению с контролем (монослой клеточной культуры без изучаемого соединения). Результаты выражали в lg ТЦД50. О широте противовирусного действия судили по величине химиотерапевтического индекса (ХТИ), который определяли как по величине максимально переносимой концентрации соединения к минимально активной.The antiviral activity of the compounds was judged by lowering the infectious titer of the virus in test tubes treated with the studied compounds with a monolayer of cell culture as compared with the control (monolayer of cell culture without the studied compound). The results were expressed in lg TCD 50 . The breadth of the antiviral effect was judged by the value of the chemotherapeutic index (CTI), which was determined as the value of the maximum tolerated concentration of the compound to the minimum active.
Результаты представлены в табл. 1а. The results are presented in table. 1a.
Изучение противовирусной активности соединений проведено в 4 опытах на 450 пробирках с выраженным монослоем культуры клеток. Цитотоксичность соединений изучена в предварительных опытах на 80 пробирках. The antiviral activity of the compounds was studied in 4 experiments on 450 tubes with a pronounced monolayer of cell culture. The cytotoxicity of the compounds was studied in preliminary experiments on 80 tubes.
Анализируя полученные результаты можно заключить, что предлагаемые соединения проявляют выраженную достоверную противовирусную активность, ингибируя репликацию вируса ВЭЛ, являющегося возбудителем особо вирусных инфекций человека и животных. Наиболее активным из изученных соединений является соединение 1б. Analyzing the obtained results, we can conclude that the proposed compounds exhibit significant reliable antiviral activity, inhibiting the replication of the VEL virus, which is the causative agent of especially viral infections in humans and animals. The most active of the studied compounds is compound 1b.
Цитотоксичность предлагаемых соединений для культуры клеток ФЭК невелика и составляет 20 мкг/мл для всех изученных соединений/
Предлагаемые соединения мало токсичны для животных. При введении peros. 1 раз в день в течение 5 дн белым неинбредным мышам с массой тела 14 -16 г (80 шт. ) соединения не вызывали гибели животных в дозах, превышающих 1000 мг/кг.The cytotoxicity of the proposed compounds for cell culture FEC is small and is 20 μg / ml for all studied compounds /
The proposed compounds are not toxic to animals. With the introduction of peros. Once a day for 5 days, white non-inbred mice weighing 14-16 g (80 pcs.) Did not cause the death of animals in doses exceeding 1000 mg / kg.
Таким образом, предлагаемые соединения обладают противовирусным действием в отношении возбудителя особо опасных инфекций человека и животных вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей. Зависимость между химической структурой и выраженностью противовирусного эффекта, а также невысокая токсичность соединений для животных указывают на перспективность дальнейшего поиска противовирусных средств в этом химическом ряду. Thus, the proposed compounds have an antiviral effect against the causative agent of especially dangerous infections of humans and animals of the Venezuelan encephalomyelitis virus in horses. The relationship between the chemical structure and severity of the antiviral effect, as well as the low toxicity of the compounds for animals, indicate the promise of a further search for antiviral agents in this chemical series.
Изучение противогипоксической активности проводили на белых крысах-самцах массой 200 220 г по 25 животных в группе. Указанную форму гипоксии воспроизводили с помощью отключения искусственного дыхания у крыс, собственная дыхательная активность которых была угнетена введением миорелаксантов (тубокурарин, 0,5 мг/кг внутрибрюшинно). У животных регистрировали ЭКоГ. Через 30 с после исчезновения электрической активности мозга возобновляли ревентиляцию. О выживаемости судили по восстановлению электрогенеза мозга. Препарат вводили внутрибрюшинно в дозах 25, 50 и 100 мг/кг за 1 ч до опыта, в каждом опыте использовали по 100 животных. Заявляемые соединения - 4-ацетилимидазо(4,5-в)индол-2-тион (1а), 4-ацетил-3-метилимидазо(4,5-в)индол-2-тион 1(б) и 4-ацетил-3-бензилимидазо(4,5-в)-индол-2-тион (1в) сравнивали с известным аналогом того же, что и соединения 1а-в, назначения гидрохлоридом 3-(3-диметиламинопропилтио)-1,2,4-триазино(5,6-в)индола (C). The study of antihypoxic activity was carried out on white male rats weighing 200 220 g of 25 animals in the group. The indicated form of hypoxia was reproduced by disabling artificial respiration in rats whose own respiratory activity was inhibited by the administration of muscle relaxants (tubocurarine, 0.5 mg / kg ip). ECoG was recorded in animals. 30 seconds after the disappearance of the electrical activity of the brain, renewal was resumed. Survival was judged by the restoration of brain electrogenesis. The drug was administered intraperitoneally at doses of 25, 50 and 100 mg /
Контроль группа животных той же партии, что и указанная выше, но получавшие вместо исследуемых соединений физиологический раствор. Исследуемые соединения вводили животным в виде суспензии в воде с добавлением Твина-80. Control group of animals of the same batch as above, but receiving saline instead of the studied compounds. The test compounds were administered to animals as a suspension in water with the addition of Tween-80.
Количество животных, восстановивших электрогенез, по отношению к контролю выражали в
Результаты исследования представлены в табл. 2.The number of animals that restored electrogenesis in relation to the control was expressed in
The results of the study are presented in table. 2.
Как видно из табл. 2, предлагаемые соединения в наиболее эффективной дозе (50 мг/кг) превосходят известный аналог C по противогипоксическому действию при тяжелой аноксии. Восстановление электрической активности мозга при использовании соединений 1а-в достигается у 160 225 животных против 140% для аналога (контроль принят за 100%). As can be seen from the table. 2, the proposed compounds in the most effective dose (50 mg / kg) are superior to the known analogue C in antihypoxic effect in severe anoxia. The restoration of brain electrical
Проведена оценка токсического действия предлагаемых соединений 1а-в. О токсичности соединений судят по величинам их средних летательных доз, рассчитанных по известному методу [3] Исследование проводили на белых нелинейных мышах-самцах массой 16 22 г. Соединения 1а-в вводят внутрибрюшинно однократно в виде суспензии в воде с добавлением Твина-80 в дозах 1600 2000 мг/кг. На каждую дозу соединения используют 10 животных. Наблюдения за состоянием экспериментальных животных проводят в течение 3 сут. Гибель животных наблюдается в течение 2 сут. Выживаемость животных в группе представлена в табл. 3. Assessed the toxic effects of the proposed compounds 1A-C. The toxicity of the compounds is judged by the values of their average flying doses calculated according to the known method [3] The study was conducted on white non-linear male mice weighing 16 to 22 g.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения (1а-в) можно отнести к малотоксичным веществам. Для них величины ЛД50 при внутрибрюшинном введении находятся в пределах 1800 1950 мг/кг. Они менее токсичны, чем известный аналог C того же назначения, для которого величина ЛД50 при внутрибрюшинном введении составляет 560 мг/кг. Предлагаемые соединения 1а-в обладают достаточной фармакологической широтой. The results obtained indicate that compounds (1a-c) can be classified as low-toxic substances. For them, the LD50 values for intraperitoneal administration are in the
Таким образом, предлагаемые соединения обладают противогипоксическим действием и проявляют высокую защитную активность при аноксии мозга. Зависимость между химическим строением и выраженностью противогипоксического эффекта, а также невысокая токсичность этих соединений для животных свидетельствует о перспективности дальнейшего поиска противогипоксических средств в этом химическом ряду. Thus, the proposed compounds have antihypoxic effect and exhibit high protective activity in brain anoxia. The relationship between the chemical structure and the severity of the antihypoxic effect, as well as the low toxicity of these compounds for animals, indicates the promise of a further search for antihypoxic agents in this chemical series.
В табл. 4 приводится зависимость степени протекания реакции от вида циклизующего агента и растворителя по качественным оценкам ТСХ при 100 - 160oC.In the table. 4 shows the dependence of the degree of reaction on the type of cyclizing agent and solvent according to qualitative estimates of TLC at 100 - 160 o C.
Как показал эксперимент, попытка провести циклизацию промежуточного продукта III без циклизующих средств, в одном диглиме, при кипячении или под действием вышеуказанной циклизующей смеси в соответствии диглима не привела к желаемому результату: целевой продукт не образуется. As the experiment showed, an attempt to cyclize intermediate product III without cyclizing agents, in one diglyme, during boiling or under the action of the above cyclizing mixture in accordance with the diglyme did not lead to the desired result: the target product does not form.
Claims (2)
где R водород, метил, бензил,
обладающие противогипоксической и вирусингибирующей активностью в отношении вируса венесуэльского энцефаломиелита лошадей.1. Derivatives of 4-acetylamidazo (4,5-b) indol-2-thione of the general formula I
where R is hydrogen, methyl, benzyl,
possessing antihypoxic and virus-inhibiting activity against the Venezuelan encephalomyelitis virus in horses.
где R имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с роданидом калия в среде уксусной кислоты при кипячении, образующийся 1-ацетил-2-алкилтиоуреидо-3 индолинон общей формулы III
где R имеет указанные значения,
выделяют и подвергают циклизации смесью фосфорного ангидрида и 87%-ной фосфорной кислоты, взятых в массовом соотношении 33 40 67 60 соответственно, в среде диметилового эфира диэтиленгликоля при 100 - 160oС.2. The method of obtaining derivatives of 4-acetylimidazo (4,5-b) indol-2-thione according to claim 1, characterized in that 1-acetyl-2-alkylamino-3-indolinone in the form of a hydrochloride of the general formula II
where R has the indicated meanings,
subjected to interaction with potassium thiocyanate in a medium of acetic acid during boiling, the resulting 1-acetyl-2-alkylthioureido-3 indolinone of General formula III
where R has the indicated meanings,
isolated and subjected to cyclization with a mixture of phosphoric anhydride and 87% phosphoric acid, taken in a mass ratio of 33 40 67 60, respectively, in a medium of diethylene glycol dimethyl ether at 100 - 160 o C.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4903335 RU2091382C1 (en) | 1991-01-21 | 1991-01-21 | Derivatives of 4-acetylimidazo-[4,5-b]-indole-2-thione showing antihypoxic and virus-inhibiting activity with respect to horse venezuelan encephalomyelitis and method of their synthesis |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4903335 RU2091382C1 (en) | 1991-01-21 | 1991-01-21 | Derivatives of 4-acetylimidazo-[4,5-b]-indole-2-thione showing antihypoxic and virus-inhibiting activity with respect to horse venezuelan encephalomyelitis and method of their synthesis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2091382C1 true RU2091382C1 (en) | 1997-09-27 |
Family
ID=21556076
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4903335 RU2091382C1 (en) | 1991-01-21 | 1991-01-21 | Derivatives of 4-acetylimidazo-[4,5-b]-indole-2-thione showing antihypoxic and virus-inhibiting activity with respect to horse venezuelan encephalomyelitis and method of their synthesis |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2091382C1 (en) |
-
1991
- 1991-01-21 RU SU4903335 patent/RU2091382C1/en active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Can. J.Chem. 1968. 46(15), 2629-31. 2. Авторское свидетельство СССР N 1598431, кл. C 07 D 487/04, 1989. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU713320B2 (en) | Improved antiviral compounds | |
SU1349700A3 (en) | Method of obtaining (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-/2,1b/ quinazolynyl) oxyalkylamides,their optical isomers or pharmaceutically acceptable salts with acids | |
ES2215045T3 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF THIAZOLIDINE. | |
JPS6345261A (en) | Novel quinolone derivative, ester and salt thereof | |
JPH04506222A (en) | N-substituted heterocyclic derivative and method for producing the same | |
EP1987010A1 (en) | Tricyclic n-heteroaryl-carboxamide derivatives containing a benzimidazole unit, method for preparing same and their therapeutic use | |
JPH0840892A (en) | Platinum complex having activity to carcinomatous cells | |
PT752992E (en) | IMITAZO-1,2,2-E | PYRAZIN-4-ONA IMIDAZO DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
RU2091382C1 (en) | Derivatives of 4-acetylimidazo-[4,5-b]-indole-2-thione showing antihypoxic and virus-inhibiting activity with respect to horse venezuelan encephalomyelitis and method of their synthesis | |
EP0018857B1 (en) | Pyrimido and imidazo-pyrido-indole-diones, their preparation and therapeutic use | |
DE1795022B2 (en) | ||
EP0519971B1 (en) | NOVEL PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS WHICH CAN BE FORMED FROM 1,3,4,6,7,8-HEXAHYDRO-2H-PYRIMIDO-(1,2-a)-PYRIMIDINE | |
JPS63132832A (en) | Anticonvulsivant of amino acid derivative | |
ES2876004T3 (en) | Pharmaceutical formulations containing 3- (4-cinnamyl-L-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin S | |
JPH0122261B2 (en) | ||
CZ21498A3 (en) | Isolated crystalline form of 7-[(7-(s)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2 -fluorocyclopropyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid anhydride and antibacterial pharmaceutical preparation | |
JPS63264580A (en) | 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiin and 2-(2- haloalkyl)-1,4-dithiin | |
DE2213028A1 (en) | Homocysteine thiolactone derivatives and processes for their preparation | |
FI59251B (en) | EXAMINATION OF FRAMSTATION OF 5- (4-ALLYL-1-PIPERAZINYL) CARBONYLOXY-6- (7-CHLORO-1,8-NAPHTHYRIDIN-2-YL) -7-OXO-2,3,6,7-TETRAHYDRO -5H-OXATINO (1,4) (2,3-C) PYRROL ANVAENDBAR SAOSOM ETT CEILING MODEL | |
CA1301171C (en) | 1,12b-disubstituted octahydroindolo ¬2,3-a| quinolizine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3105834A (en) | 2-(5-nitro-2-furyl)-imidazo [1, 2-alpha]-pyridine or-pyrimidine | |
RU2806650C1 (en) | Improved method for obtaining radioprotective agent 1-isobutanoyl-2-isopropylisothiourea hydrobromide | |
Foye et al. | Antiradiation compounds XVI: N‐heterocyclic aminoethyl disulfides and aminoethanethiosulfuric acids | |
RU2151152C1 (en) | Polymorphes 6-n-(l-ala-l-ala) of trovafloxacine | |
RU2032660C1 (en) | Method for preparing complexes on the base of acyclic amines having radioprotector properties |