KR20220128361A - 모발 성장을 촉진하기 위한 화합물의 합성 - Google Patents

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KR20220128361A
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마이클 이. 정
씨아오광 리우
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더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 개시내용은 화학식 I에 의해 나타나는 화합물 합성 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 미토콘드리아 피루베이트 담체를 억제하고 모발 성장을 촉진할 수 있는 화학식 I(A, B, 또는 C) 화합물에 관한 것이다.

Description

모발 성장을 촉진하기 위한 화합물의 합성
관련 출원
본 출원은 2019년 12월 20일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/951,667호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
배경
모낭 줄기 세포(hair follicle stem cell, HFSC)는 모발 주기의 시작(휴지기-성장기 전환)과 관련된 짧은 증식 기간으로 구분되는 연속적인 정지(휴지기) 라운드를 겪는다. HFSC의 증식 또는 활성화는 모발 주기의 진행을 위한 전제 조건으로 잘 알려져 있다. 치료 선택사항의 최근 발전으로 모발 주기를 조절할 수 있는 다수의 소분자 MPC 억제제가 확인되었다. 그러나, 이러한 화합물을 합성하는 새로운 방법이 필요하다.
발명의 요약
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)
Figure pct00001
(I)
여기서:
각각의 A는 독립적으로 CH, CR4, 또는 N;
Y는 카르복실, 에스테르, 아미드, 또는
Figure pct00002
;
R2는 CN 또는 카르복실;
R3은 H, 아릴, 아랄킬, 또는 아랄킬아실이고, 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환됨;
R4의 각 경우는 독립적으로 알킬, 카르복실, 할로, 하이드록시, 에스테르, 또는 CN;
R5의 각 경우는 알킬, 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택됨;
R7은 수소, 알킬, 할로, 하이드록실, 알콕시, 또는 아실옥시; 및
R10은 수소 또는 알킬;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하고;
상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
화학식 (Ic)의 화합물을 아실화(예를 들어, 포르밀화) 시약과 반응시켜 화학식 (Id)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00003
(Ic),
Figure pct00004
(Id); 및
화학식 (Id)의 화합물 화학식 (Ie)의 축합제와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00005
(Ie).
발명의 상세한 설명
모낭 줄기 세포(HFSC)는 모낭의 세포 항상성을 유지하는 역할을 하는 정지 상태의 수명이 긴 세포이다. 일반적으로 휴면 상태이지만, HFSC는 새로운 모발 주기 동안에는 분열하기 위해 빠르게 활성화된다. HFSC의 정지는 다수의 내인성 및 외인성 메커니즘에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.
이러한 메커니즘을 조절할 수 있고 예를 들어 MPC를 억제함으로써 모발 성장을 촉진할 수 있는 화합물이 개발되었다. 이러한 화합물 및 관련 개시내용은 예를 들어 PCT 공개 번호 WO2018039612, PCT 공개 번호 WO2019006359, 및 미국 가출원 번호 62/787609, 현재 WO2020/142413으로 공개된 국제 출원 PCT/US019/068905에서 찾을 수 있으며, 이들 각각은 특히 본원에 개시된 MPC 억제 화합물에 대해 본원에 완전히 제시된 바와 같이 참조로 포함된다.
따라서, 특정 양태에서, 본 개시내용은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00006
(I)
여기서:
각각의 A는 독립적으로 CH, CR4, 또는 N;
Y는 카르복실, 에스테르, 아미드, 또는
Figure pct00007
;
R2는 CN 또는 카르복실;
R3은 H, 아릴, 아랄킬, 또는 아랄킬아실이고, 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환됨;
R4의 각 경우는 독립적으로 알킬, 카르복실, 할로, 하이드록시, 에스테르, 또는 CN;
R5의 각 경우는 알킬, 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택됨;
R7은 수소, 알킬, 할로, 하이드록실, 알콕시, 또는 아실옥시; 및
R10은 수소 또는 알킬;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하고;
상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
화학식 (Ic)의 화합물을 아실화(예를 들어, 포르밀화) 시약과 반응시켜 화학식 (Id)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00008
(Ic),
Figure pct00009
(Id); 및
화학식 (Id)의 화합물 화학식 (Ie)의 축합제와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00010
(Ie).
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (I)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (If)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00011
(If).
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (Ia)의 화합물을 화학식 (Ib)의 알킬화 시약과 반응시켜 화학식 (Ic)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00012
(Ia),
Figure pct00013
(Ib),
여기서 W는 이탈기(예를 들어, 할로)이다.
특정 구체예에서, 적어도 하나의 A는 N이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 정확히 하나의 A는 N이다.
특정한 바람직한 구체예에서, 화학식 (Ia)의 화합물은
Figure pct00014
이고, 화학식 (Ic), (Id), (I), 및 (If)의 화합물은 상응하는 헤테로사이클을 포함한다.
특정 구체예에서, 화학식 (Ia)의 화합물은
Figure pct00015
이고, 화학식 (Ic), (Id), (I), 및 (If)의 화합물은 상응하는 헤테로사이클을 포함한다.
특정 구체예에서, R2는 CN이다.
특정 구체예에서, R3은 벤질이다. 특정 구체예에서, R3은 벤질이고 하나 이상의 R5에 의해 치환된다. 특정한 바람직한 구체예에서, R3은 하나 또는 둘의 R5에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R5는 플루오로알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 더욱더 바람직한 구체예에서, R3은 둘의 R5에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R5는 트리플루오로메틸이다.
특정 구체예에서, R7은 수소, 하이드록실, 할로(예를 들어, 클로로), 또는 아실옥시(예를 들어, 아세틸옥시)이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R7은 수소이다.
특정 구체예에서, 알킬화 시약의 이탈기 W는 할로이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 알킬화 시약의 이탈기 W는 브로마이드이다.
특정 구체예에서, 알킬화 시약은
Figure pct00016
이다.
특정 구체예에서, 아실화 시약은 포스포러스 옥시클로라이드이다.
특정 구체예에서, 축합제는 에틸 2-시아노아세테이트 또는 tert-부틸 2-시아노아세테이트이다. 이러한 특정한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이다.
특정 구체예에서, 화학식 (If)의 화합물은
Figure pct00019
이다.
전술한 방법은 당업자가 이용 가능한 출발 물질 및 기술을 사용하여 아래 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 A, B, 및 C의 화합물)에 도달하기 위해 당업자에 의해 활용될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 추가로 기재되는 바와 같이, 화학식 (A)에 따른 화합물:
Figure pct00020
(A)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 A의 추가 구체예는 PCT 공개 번호 WO 2018/039612에 제공된다.
특정 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 추가로 기재되는 바와 같이 화학식 (B)에 따른 화합물:
Figure pct00021
(B)
여기서:
각각의 A는 독립적으로 CH, CRB4, 또는 N;
Y는 카르복실, 에스테르, 아미드, 또는
Figure pct00022
;
Z는 CH, CRB4, 또는 N.
RB2는 CN 또는 카르복실;
RB3은 H, 아릴, 아랄킬, 또는 아랄킬아실이고, 하나 이상의 RB5에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RB5는 알킬, 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택됨;
RB4의 각 경우는 독립적으로 알킬, 카르복실, 할로, 하이드록시, 에스테르, 또는 CN;
RB6은 H, 알킬, 또는 사이클로알킬;
RB7은 수소, 알킬, 할로, 하이드록실, 알콕시, 또는 아실옥시;
RB10은 수소 또는 알킬; 및
n은 0-4;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 BI에 따른 화합물:
Figure pct00023
(BI)
여기서,
Y는 카르복실, 에스테르, 아미드, 또는
Figure pct00024
;
RB2는 CN 또는 카르복실;
RB3은 H, 아릴, 아랄킬, 또는 아랄킬아실이고, 하나 이상의 RB5에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RB5는 알킬, 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택됨;
RB4의 각 경우는 독립적으로 알킬, 카르복실, 할로, 하이드록시, 에스테르, 또는 CN;
RB6은 H, 알킬, 또는 사이클로알킬; 및
RB7은 수소, 알킬, 할로, 하이드록실, 알콕시, 또는 아실옥시;
RB10은 수소 또는 알킬;
RB11은 수소 또는 알킬; 및
n은 0-4;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 B 또는 BI의 특정 구체예에서, Y는 여기서 Y는
Figure pct00025
이다. 특정 구체예에서, RB10은 H이다. 특정 구체예에서, RB10은 알킬(예를 들어, 에틸)이다. 특정 구체예에서 Y는 에스테르 또는 아미도이다.
화학식 B 또는 BI의 특정 구체예에서, RB11은 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
특정 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 BII의 화합물:
Figure pct00026
(BII)
여기서:
각각의 A는 독립적으로 CH, CRB4, 또는 N;
X는 NRB6 또는 O;
RB1은 H 또는 저급 알킬; 또는 RB1 및 RB6 중 어느 하나 또는 RB1 및 RB2는, 이들을 분리하는 원자와 함께, 헤테로사이클을 완성함;
RB2는 CN 또는 카르복실;
RB3은 H, 아릴, 아랄킬, 또는 아랄킬아실이고, 하나 이상의 RB5에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RB5는 알킬, 알콕시, 및 할로로부터 독립적으로 선택됨;
RB4의 각 경우는 독립적으로 알킬, 카르복실, 할로, 하이드록시, 또는 CN;
RB6은 H, 알킬, 또는 사이클로알킬; 및
RB7은 수소, 알킬, 할로, 하이드록실, 알콕시, 또는 아실옥시;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 B, BI, 또는 BII의 특정 구체예에서, 적어도 하나의 A는 N이고, 바람직하게는 둘 이하의 A의 존재가 N이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 정확히 하나의 A는 N이고, 바람직하게는 A는 NRB3와 동일한 탄소에 결합한다.
특정 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 BIII의 화합물:
Figure pct00027
(BIII)
여기서:
X는 NRB6 또는 O;
RB1은 H 또는 저급 알킬;
RB2는 CN 또는 카르복실; 또는 RB1 및 RB2는, 이들을 분리하는 원자와 함께, 헤테로사이클을 완성함;
RB3은 H, 페닐, 또는 벤질이고, 하나 이상의 RB5에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 RB5는 알킬, 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택됨;
RB4의 각 경우는 알킬, 카르복실, 할로, 하이드록시, 또는 CN으로부터 독립적으로 선택됨; 및
RB6은 H, 알킬, 또는 사이클로알킬로부터 선택됨;
및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 B, BI, BII, 또는 BIII의 특정 구체예에서, X는 NH이다. 특정 구체예에서, X는 O이다.
화학식 B, BI, BII, 또는 BIII의 특정 구체예에서, RB1은 H이다. 특정 구체예에서, RB1은 저급 알킬이다. 특정 구체예에서, RB1 및 RB6은, 이들을 분리하는 원자와 함께, 헤테로사이클(예를 들어, 모르폴리닐)을 완성한다.
화학식 B, BI, BII, 또는 BIII의 특정 구체예에서, RB6은 수소이다.
화학식 V B, BI, BII, 또는 BIII의 특정 구체예에서, RB2는 CN이다. 특정 구체예에서, RB2는 카르복실이다. 특정 구체예에서, RB1 및 RB2는, 이들을 분리하는 원자와 함께, 티아졸리딘-2,4-디온-5-일리덴 또는 2-이미노티아졸리딘-4-온-5-일리덴으로부터 선택된 헤테로사이클릴을 완성한다.
화학식 B, BI, BII, 또는 BIII의 특정 구체예에서, RB3은 H이다. 특정 구체예에서, RB3은 페닐이다. 특정 구체예에서, RB3은 페닐이고 하나 이상의 RB5에 의해 치환된다. 특정 구체예에서, RB3은 하나의 RB5에 의해 치환되고, 여기서 RB5는 알콕시이다. 특정 구체예에서, RB3은 아랄킬(예를 들어, 벤질 또는 페네틸)이다. 특정 구체예에서, RB3은 아랄킬아실(예를 들어, 페닐아세틸)이다. 특정 구체예에서, RB3은 벤질이다. 특정 구체예에서, RB3은 벤질이고 하나 이상의 RB5에 의해 치환된다. 특정 구체예에서, RB3은 아랄킬(예를 들어, 벤질 또는 페네틸)이고 (바람직하게는 페닐 고리에서) 하나 이상의 RB5에 의해 치환된다. 특정 구체예에서, RB3은 아랄킬아실(예를 들어, 페닐아세틸)이고, (바람직하게는 페닐 고리에서) 하나 이상의 RB5에 의해 치환된다. 특정 구체예에서, RB3은 하나 또는 둘의 RB5에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R5는 플루오로알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, RB3은 둘의 RB5에 의해 치환되고, 여기서 각각의 RB5는 트리플루오로메틸이다.
화학식 B, BI, BII, 또는 BIII의 특정 구체예에서, n은 0이다.
특정한 바람직한 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 BIV의 화합물을 제공한다
Figure pct00028
(BIV).
특정 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 BV의 화합물을 제공한다
Figure pct00029
(BV).
화학식 B, BI, BII, BIII, BIV, 또는 BV의 특정 구체예에서, n은 1이다.
특정한 바람직한 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 BVI의 화합물을 제공한다
Figure pct00030
(BVI).
특정 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 BVII의 화합물을 제공한다
Figure pct00031
(BVII).
화학식 B, BI, BII, BIII, BIV, BV, BVI, 또는 BVII의 특정 구체예에서, RB4는 할로 또는 할로알킬로부터 선택된다. 특정한 바람직한 구체예에서, RB4는 할로(예를 들어, 클로로 또는 브로모)이다. 다른 바람직한 구체예에서, RB4는 카르복실 또는 에스테르이다.
화학식 B, BI, BII, BIII, BIV, BV, BVI, 또는 BVII의 특정 구체예에서, n은 0이다. 특정 구체예에서, n은 2이고, RB4는 할로 또는 할로알킬로부터 선택된다.
화학식 B, BI, BII, BIII, BIV, BV, BVI, 또는 BVII의 특정 구체예에서, RB7은 수소, 하이드록실, 할로(예를 들어, 클로로), 또는 아실옥시(예를 들어, 아세틸옥시)이다. 특정 구체예에서, RB7은 하이드록실, 할로(예를 들어, 클로로), 또는 아실옥시(예를 들어, 아세틸옥시)이다.
화학식 B, BI, BII, BIII, BIV, BV, BVI, 또는 BVII의 특정 구체예에서, 화합물은 JXL001이 아니다.
화학식 B의 추가 구체예는 PCT 공개 번호 WO 2019/006359에 제공된다.
특정 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 추가로 기재되는 바와 같이, 화학식 (C)에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00032
(C)
여기서:
Y는 카르복실, 에스테르, 아미드, 또는
Figure pct00033
;
RC1은 H, 아릴, 아랄킬, 또는 아랄킬아실이고, 하나 이상의 RC5에 의해 임의로 치환됨;
RC2는 CN 또는 카르복실;
RC4는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복실, 아지도, 할로, 하이드록시, 에스테르, 또는 CN;
RC5는 알킬, 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택됨; 및
n은 0-4.
화학식 C의 특정 구체예에서, Y는
Figure pct00034
이다. 특정한 이러한 구체예에서, RC10은 H이다. 다른 이러한 구체예에서, RC10은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필)이다.
화학식 I의 다른 바람직한 구체예에서, Y는 에스테르 또는 카르복실이다.
화학식 I의 특정한 바람직한 구체예에서, RC2는 CN이다. 다른 구체예에서, RC2는 카르복실이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, RC1은 H이다.
화학식 I의 다른 바람직한 구체예에서, RC1은 아랄킬(예를 들어, 벤질 또는 페네틸)이다. 특정한 이러한 구체예에서, 아랄킬(예를 들어, 벤질 또는 페네틸)은 (바람직하게는 페닐 고리에서) 하나 이상의 RC5에 의해 치환된다. 또 다른 구체예에서, RC1은 아랄킬아실(예를 들어, 페닐아세틸)이고, (바람직하게는 페닐 고리에서) 하나 이상의 RC5에 의해 치환된다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R1은 하나 또는 둘의 RC5에 의해 치환되고, 여기서 각각의 RC5는 플루오로알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 바람직한 구체예에서, RC1은 둘의 RC5에 의해 치환되고, 여기서 각각의 RC5는 트리플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, RC4는 전자 끄는 기이다. 특정 구체예에서, RC4는 아이오도, 플루오로, 알케닐(예를 들어, 비닐), CN, 아지도, 알키닐(예를 들어, 아세틸레닐), 플루오로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 카르복실, 및 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르)로부터 선택된다. 특정한 바람직한 구체예에서, RC4는 플루오로이다. 다른 바람직한 구체예에서, RC4는 에스테르(예를 들어, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르)이다.
특정 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 CIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00035
(CIa)
여기서 R6은 H, 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이다.
화학식 Ia의 특정한 바람직한 구체예에서, RC6은 H 또는 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
화학식 B의 추가 구체예는 PCT 공개 번호 WO 2020/142413에 제공된다.
특정 구체예에서, 본 개시내용은 표 1의 화합물 제조 방법을 제공한다:
표 1: 예시적인 화합물
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
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Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
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Figure pct00112
Figure pct00113
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Figure pct00115
Figure pct00116
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Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
약제학적 조성물
본 개시내용은 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 및 용도를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 고려되는 염은 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 구체예에서, 본 발명의 고려되는 염은 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 칼슘 하이드록사이드, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 포타슘, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 소듐, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 구체예에서, 본 발명의 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 구체예에서, 본 발명의 고려되는 염은 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, l-아스코르브산, l-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르산-10-설폰산, 카프르산 (데칸산), 카프로산 (헥산산), 카프릴산 (옥탄산), 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, d-글루코헵톤산, d-글루콘산, d-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, l-말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, l-피로글루탐산, 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, l-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 및 운데실렌산 산 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 또한 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 함께 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 그러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 그러한 용매화물의 공급원은 결정화의 용매로부터 유래하거나, 제조 또는 결정화의 용매에 내재하거나, 그러한 용매에 대해 외래적일 수 있다.
정의
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원엔 기재된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것이다.
본 개시내용이 방법 및 기술은, 달리 지시되지 않는 한, 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 일반적으로 수행된다. 예를 들어 "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); 및 Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)를 참조하라.
본원에서 사용된 화학 용어는, 본원에서 달리 정의되지 않는 한, "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)에 의해 예시된 바와 같이 당해 분야의 통상적인 사용에 따라 사용된다.
전술한 모든 것 및 본 출원에서 언급된 임의의 다른 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 참조로 구체적으로 포함된다. 상충되는 경우, 구체적인 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.
용어 "제제"는 화합물(예컨대 유기 또는 무기 화합물, 화합물의 혼합물), 생물학적 거대분자(예컨대 핵산, 항체, 이들의 일부 포함 및 인간화, 키메라 및 인간 항체 및 단일클론 항체, 단백질 또는 이들의 일부, 예를 들어, 펩타이드, 지질, 탄수화물), 또는 박테리아, 식물, 균류, 또는 동물(특히 포유동물) 세포 또는 조직과 같은 생물학적 물질로부터 제조된 추출물을 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 제제는 예를 들어 구조가 알려진 제제 및 구조가 알려지지 않은 제제를 포함한다. AR을 억제하거나 AR 분해를 촉진하는 이러한 제제의 능력은 이들을 본 개시내용의 방법 및 조성물에서 "치료제"로서 적합하게 만들 수 있다.
"환자", "대상" 또는 "개체"는 상호교환적으로 사용되며 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 이러한 용어는 포유동물, 예컨대 인간, 영장류, 가축 동물(소 돼지 등 포함), 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한다.
병태 또는 환자를 "치료하는" 것은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 조치를 취하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되고 당업계에서 공지된 바와 같이, "치료"는 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 검출 가능 여부에 관계 없이, 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화된(즉 악화되지 않는) 상태, 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해(부분적 또는 전체적인지에 관계 없이)를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.
용어 "예방"은 당업계에서 인정되고, 국소 재발(예를 들어, 통증)과 같은 병태, 암과 같은 질환, 심부전과 같은 복합 증후군 또는 임의의 기타 의학적 상태와 관련하여 사용되는 경우, 당업계에서 잘 이해되며, 조성물을 투여받지 않은 대상에 비해 대상의 의학적 상태의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서 암의 예방은, 예를 들어 처리되지 않은 대조군 집단에 비해 예방적 치료를 받는 환자의 집단에서 검출 가능한 암종의 수를 감소시키는 것 및/또는 처리되지 않은 대조군 집단에 비해 처리된 집단에서 검출 가능한 암종의 출현을, 예를 들어 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의한 양으로 지연시키는 것을 포함한다.
대상에게 물질, 화합물 또는 제제의 "투여(administering)" 또는 "투여(administration of)"는 당업자에게 공지된 다양한 방법 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 제제는 정맥내, 동맥내, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 안구, 설하, (섭취에 의한) 경구, (흡입에 의한) 비강내, 척수내, 뇌내, 및 (흡수에 의한, 예를 들어, 피부관을 통한) 경피 투여될 수 있다. 화합물 또는 제제는 또한 재충전 가능 또는 생분해성 중합체 장치 또는 기타 장치, 예를 들어, 패치 및 펌프, 또는 화합물 또는 제제의 연장, 지연 또는 제어된 방출을 제공하는 제형에 의해 적절하게 도입될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 한 번, 여러 번 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
대상에게 물질, 화합물 또는 제제를 투여하는 적절한 방법은 또한 예를 들어 대상의 연령 및/또는 신체 상태 및 화합물 또는 제제의 화학적 및 생물학적 특성(예를 들어, 용해도, 소화율, 생체이용률, 안정성 및 독성)에 의존할 것이다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 제제는 예를 들어 섭취에 의해 대상에게 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 경구 투여되는 화합물 또는 제제는 연장 방출 또는 느린 방출 제형이거나, 이러한 느린 또는 연장 방출을 위한 장치를 사용하여 투여된다.
본원에서 사용된 어구 "공동 투여"는 이전에 투여된 치료제가 여전히 체내에서 효과적인 동안 두 번째 제제가 투여되는 둘 이상의 상이한 치료제의 임의의 투여 형태를 지칭한다 (예를 들어, 두 제제가 환자에서 동시에 효과적이고, 이는 두 제제의 상협 효과를 포함할 수 있다). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형 또는 별도의 제형으로, 동반하여 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 처치를 받는 개인은 상이한 치료제의 병용 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
약물 또는 제제의 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 대상에게 투여 시 의도된 치료 효과를 가질 약물 또는 제제의 양이다. 완전한 치료 효과는 반드시 1회 용량의 투여에 의해 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대상에게 필요한 정확한 유효량은 예를 들어 대상의 크기, 건강 및 연령, 및 치료되는 병태, 예컨대 암 또는 MDS의 성질 및 정도에 의존할 것이다. 숙련된 작업자는 일상적인 실험을 통해 주어진 상황에 대한 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
용어 "아실"은 당업계에 인식되어 있고 일반식 하이드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-에 의해 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당업계에 인식되어 있고 아실 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, 예를 들어, 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-에 의해 표시될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당업계에 인식되어 있고 일반식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-에 의해 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 부착된 산소를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고 일반식 알킬-O-알킬에 의해 표시될 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬(지환족) 기, 알킬-치환된 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬-치환된 알킬 기를 포함하는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 골격에 30 개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-30, 분지쇄의 경우 C3-30), 보다 바람직하게는 20 개 이하를 갖는다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된 용어 "알킬"은 비치환 및 치환된 알킬 기를 모두 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬 기를 포함하는, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.
아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용되는 경우 용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 사슬에 x 내지 y 개의 탄소를 포함하는 기를 포함함을 의미한다. C0알킬은 기가 말단 위치인 경우 수소를 나타내고, 내부인 경우 결합을 나타낸다. C1-6알킬 기는, 예를 들어, 사슬에서 한 개 내지 여섯 개의 탄소 원자를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 지칭하고 일반식 알킬S-에 의해 표시될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아미드"는 다음 기를 지칭하고
Figure pct00132
,
여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인식되어 있고 비치환 및 치환된 아민 모두 및 이의 염, 예를 들어, 다음에 의해 표시될 수 있는 모이어티를 지칭하고
Figure pct00133
,
여기서 R9, R10 및 R10'은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아랄킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 치환 또는 비치환 단일-고리 방향족 기를 포함하고 여기서 고리의 각각의 원자는 탄소이다. 바람직하게는 고리는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카르바메이트"는 당업계에 인식되어 있고 다음 기를 지칭하고
Figure pct00134
,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보사이클", "카르보사이클릴", 및 "카르보사이클릭"은 고리의 각 원자가 탄소인 비방향족 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 바람직하게는 카르보사이클 고리는 3 내지 10 개의 원자, 더욱 바람직하게는 5 내지 7 개의 원자를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카르보네이트"는 당업계에 인식되어 있고 기 -OCO2-를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "카르복시"는 화학식 -CO2H에 의해 표시되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "에스테르"는 기 -C(O)OR9를 지칭하고 여기서 R9는 하이드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "에테르"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카르빌 기에 연결된 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카르빌 기의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬에 의해 표시될 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고 클로로, 플루오로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤타랄킬" 및 "헤테로아랄킬"은 헤타릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 치환 또는 비치환 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 내지 넷의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", 및 헤테로사이클릭"은 치환 또는 비치환 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 내지 넷의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 지칭하고, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 골격을 갖지만, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 심지어 트리플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적을 위해 하이드로카르빌로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 그렇지 않다. 하이드로카르빌 기는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 용어 "저급"은 치환기에서 열 개 이하, 바람직하게는 여섯 개 이하의 원자가 있는 기를 포함함을 의미한다. "저급 알킬"은, 예를 들어, 열 개 이하, 바람직하게는 여섯 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는 단독으로 나타나든 다른 치환기와 조합으로, 예컨대 하이드록시알킬 및 아랄킬 언급에서 (이 경우, 예를 들어, 아릴 기 내의 원자는 알킬 치환기의 탄소 원자를 계산할 때 계산되지 않음) 나타나든 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클", 및 "폴리사이클릭"은 둘 이상의 원자가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭하고, 예를 들어, 고리는 "접합 고리"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리에서 3 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 7 개의 원자를 포함한다.
용어 "설페이트"는 당업계에 인식되어 있고 기 -OSO3H, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 당업계에 인식되어 있고 다음 일반식에 의해 표시되는 기를 지칭하고
Figure pct00135
,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타낸다.
용어 "설폭사이드"는 당업계에 인식되어 있고 기-S(O)-를 지칭한다.
용어 "설포네이트"는 당업계에 인식되어 있고 기 SO3H, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰"은 당업계에 인식되어 있고 기 -S(O)2-를 지칭한다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다는, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는다는 묵시적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐 (예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모이어티는 적절한 경우 그 자체로 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "티오에스테르"는 기 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9를 지칭하고
여기서 R9는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 동등하다.
용어 "우레아"는 당업계에 인식되어 있고 다음 일반식에 의해 표시될 수 있고
Figure pct00136
,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "조절하다"는 기능 또는 활성(예컨대 세포 증식)의 저해 또는 억제뿐만 아니라 기능 또는 활성의 향상을 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 당업계에 인식되어 있다. 특정 구체예에서, 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 부형제, 보조제, 중합체 및 기타 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 환자의 치료에 적합하거나 양립 가능한 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 화학식 I에 의해 나타나는 임의의 염기 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라, 금속 염, 예컨대 소듐 모노하이드로젠 오르토포스페이트 및 포타슘 하이드로젠 설페이트를 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 산은 모노-, 디-, 및 트리카르복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산, 및 설폰산, 예컨대 p-톨루엔 설폰산 및 메탄설폰산을 포함한다. 모노 또는 디-애시드 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더욱 용해성이고, 일반적으로 유리 염기 형태와 비교하여 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지일 것이다. 다른 약제학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들어 옥살레이트가, 예를 들어 실험실 사용을 위한 화학식 I의 화합물의 단리에서 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로의 후속 전환을 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 화학식 I에 의해 나타는 임의의 산 화합물 또는 이들의 임의의 중간체의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨 하이드록사이드를 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아를 포함한다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지일 것이다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에서 유용한 많은 화합물은 그 구조에서 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기법은 Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30에 기재된 규칙에 상응하여 사용된다. 본 개시내용은 화합물, 염, 전구약물 또는 이들의 혼합물(입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태와 같은 모든 입체이성질체 형태를 고려한다. 예를 들어, WO 01/062726을 참조하라.
또한, 알케닐 기를 포함하는 특정 화합물은 Z (주잠멘(zusammen)) 또는 E (엔트게겐(entgegen)) 이성질체로 존재할 수 있다. 각각의 경우에, 본 개시내용은 혼합물 및 개별 이성질체 두 가지 모두를 포함한다.
일부 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 본원에 기재된 화학식에 명시적으로 나타내지 않았지만, 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
"전구약물" 또는 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 투여 후 숙주에서 대사되어, 예를 들어 가수분해되거나 산화되어 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 형성하는 화합물을 지칭한다. 전구약물의 전형적인 예는 활성 화합물의 기능적 모이어티 상에 생물학적으로 불안정하거나 절단가능한 (보호) 기를 갖는 화합물을 포함한다. 전구약물은 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록시화, 탈하이드록시화, 가수분해, 탈수, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 또는 탈인산화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함한다. 에스테르 또는 포스포라미데이트를 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한 (보호) 기로서 사용하는 전구약물의 예는 미국 특허 6,875,751, 7,585,851, 및 7,964,580에 개시되고, 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 전구약물은 대사되어 화학식 I의 화합물을 생성한다. 본 개시내용은 그 범위 내에 본원에 기재된 화합물의 전구약물을 포함한다. 적합한 전구약물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어 "Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 설명된다.
본원에 사용된 어구 "약제학적으로 허용되는 담체"는 의약 또는 치료 용도를 위한 약물 제형화에 유용한 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "용해도의 로그", "LogS" 또는 "logS"는 화합물의 수용해도를 정량화하기 위해 당업계에서 사용된다. 화합물의 수용해도는 흡수 및 분포 특징에 현저하게 영향을 미친다. 낮은 용해도는 흔히 불량한 흡수와 함께 나타난다. LogS 값은 몰/리터로 측정된 용해도의 단위 제거된 로그(밑수 10)이다.
실시예
이제 일반적으로 설명되는 본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이고, 실시예는 본 발명의 특정 양태 및 구체예의 설명의 목적으로만 포함되며 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1: JXL082의 합성
Figure pct00137
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘 (2)
건조 디메틸포름아미드(DMF, 10 mL) 중의 7-아자인돌 1(5 mmol, 590 mg)의 용액에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(1.2 당량, 6 mmol, 1.32 mL) 및 KOH(1.2 당량, 6 mmol, 402 mg)를 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 21 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. TLC에 의해 나타난 반응 완료 후, 물(30mL)을 반응 바이알에 첨가했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트에 의해 건조시키고 농축했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 12:1)에 의해 정제하여 원하는 생성물 2를 90% 수율로 제공했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 147.6, 143.5, 140.5, 132.1 (q, Jc-f = 33.6 Hz), 129.3, 127.5, 127.4, 123.1 (q, Jc-f = 273.3 Hz), 121.7, 120.5, 116.4, 101.3, 47.1.
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복스알데하이드 (3)
포스포러스 옥시클로라이드(POCl3, 2 mmol, 180 μL)를 0 ℃에서 아르곤하에 DMF(4 mL)에 적가했다. 반응물을 10 분 동안 교반한 후, DMF(4 mL) 중의 화합물 2(2 mmol, 668 mg)의 용액을 교반하며 천천히 첨가했다. 혼합물을 21 ℃에서 밤새 유지했다. 반응물을 0 ℃에서 물(10 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 디클로로메탄(10 mL × 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트에 의해 건조시키고 농축했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 원하는 알데하이드 3을 85% 수율로 제공했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 184.6, 148.3, 145.7, 138.7, 136.9, 132.5 (q, Jc-f = 33.6 Hz), 131.0, 128.0, 123.0 (q, Jc-f = 272.8 Hz), 122.4, 119.5, 117.6, 47.9.
에틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴레이트 (JXL082)
에탄올(2 mL) 중의 알데하이드 3(1 mmol, 372 mg)의 용액에 에틸 2-시아노아세테이트(1.3 당량, 1.3 mmol, 140 μL) 및 L-프롤린(40 mol%, 0.4 mmol, 58 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 21 ℃에서 12 분 동안 교반했고 황색 고체가 점진적으로 침전되었다. 반응 완료 후, 빙냉수(2 mL)를 반응 바이알에 첨가했다. 고체를 부흐너 깔때기 여과에 의해 분리하고 물(2 mL × 3)로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물 JXL082를 93% 수율로 수득했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.3, 147.6, 145.7, 145.0, 138.5, 132.7, 132.3 (q, Jc-f = 33.6 Hz), 127.9, 127.7, 123.1 (q, Jc-f = 273.3 Hz), 122.5, 120.3, 119.0, 117.6, 109.4, 97.0, 62.3, 48.3, 14.3.
실시예 2: JXL069의 합성
방법 1:
Figure pct00138
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴산 (JXL069)
THF(2 mL) 중의 JXL082(0.21 mmol, 100 mg)의 용액에 0.5 N LiOH 용액(3 당량, 0.4 mmol, 0.8 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 21 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. TLC에 의해 나타난 반응 완료 후, THF를 증발시켰다. 진한 HCl을 적가하여 pH가 1보다 낮아질 때까지 반응 혼합물을 산성화시켰고, 이 시간 동안 황색 고체가 침전되었다. 빙냉수(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 고체를 프릿 디스크가 있는PYREX™ Hirsch-유형 깔때기를 사용하여 여과하고 물(5 mL × 3)로 세척했다. 진공하에 건조시킨 후, 고체를 2 mL의 5:1 헥산:에틸 아세테이트의 용매 혼합물로 5 내지 10 회 세척하고 비극성 불순물이 사라질 때까지 TLC에 의해 모니터링했다 (비극성 화합물은 여과액으로부터 회수될 수 있는 역-알돌 축합 생성물, 3이었다). 마지막으로, NMR에 의해 생성물 JXL069의 순도를 확인했다. 생성물(50.7 mg)을 55% 수율로 단리했다. NMR 데이터에 대해 아래를 참조하라.
방법 2:
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴산 (JXL069)
Figure pct00139
tert -부틸 ( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴레이트 (4)
에탄올(2 mL) 중의 알데하이드 3(1 mmol, 372 mg)의 용액에 tert-부틸 2-시아노아세테이트(1.3 당량, 1.3 mmol, 183 μL) 및 L-프롤린(40 mol%, 0.4 mmol, 58 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 21 ℃에서 12 분 동안 교반했고 황색 고체가 점진적으로 침전되었다. 반응 완료 후, 빙냉수(2 mL)를 반응 바이알에 첨가했다. 고체를 부흐너 깔때기 여과에 의해 분리하고 물(2 mL × 3)로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물 4를 90% 수율로 수득했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 1.58 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 162.1, 147.5, 145.6, 144.0, 138.6, 132.4 (q, Jc-f = 32.8 Hz), 132.36, 127.8, 127.6, 123.6 (q, Jc-f = 274.0 Hz), 122.4, 120.3, 118.8, 117.7, 109.3, 98.5, 83.2, 48.2, 28.1.
( E )-3-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아크릴산 (JXL069)
디클로로메탄(10 mL) 중의 4(0.5 mmol, 247.5 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 당량, 2.5 mmol, 191 μL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 21 ℃에서 30 분 동안 교반했고 황색 고체가 침전되었다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료된 후, 개방 플라스크 위로 공기를 흐르게 하여 반응 용매를 증발시켰다. 고체를 2 mL의 5:1 헥산/EtOAc의 용매 혼합물로 5 내지 10 회 세척하고 모든 비극성 불순물이 사라질 때까지 TLC에 의해 모니터링했다. 마지막으로, NMR에 의해 생성물의 순도를 확인했다. 생성물(208.5 mg)을 95% 수율로 단리했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 147.8, 146.1, 145.5, 140.6, 135.2, 131.0 (q, Jc-f = 32.8 Hz), 129.4, 129.2, 123.6 (q, Jc-f = 274.0 Hz), 122.3, 120.1, 119.1, 118.2, 108.7, 97.1, 47.8.
참조에 의한 포함
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별적인 간행물 또는 특허가 참조로 포함됨을 구체적이고 개별적으로 나타내는 것과 같이 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선할 것이다.
균등물
본 발명의 특정 구체예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 발명의 많은 변형이 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 당업자에게 명백해질 것이다. 발명의 전체 범위는 균등물의 완전한 범위와 함께 청구범위 및 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (21)

  1. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00140
    (I)
    여기서:
    각각의 A는 독립적으로 CH, CR4, 또는 N;
    Y는 카르복실, 에스테르, 아미드, 또는
    Figure pct00141
    ;
    R2는 CN 또는 카르복실;
    R3은 H, 아릴, 아랄킬, 또는 아랄킬아실이고, 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환됨;
    R4의 각 경우는 독립적으로 알킬, 카르복실, 할로, 하이드록시, 에스테르, 또는 CN;
    R5의 각 경우는 알킬, 알콕시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택됨;
    R7은 수소, 알킬, 할로, 하이드록실, 알콕시, 또는 아실옥시; 및
    R10은 수소 또는 알킬;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법;
    상기 방법은 다음 단계를 포함함:
    화학식 (Ic)의 화합물을 아실화(예를 들어, 포르밀화) 시약과 반응시켜 화학식 (Id)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00142
    (Ic),
    Figure pct00143
    (Id); 및
    화학식 (Id)의 화합물 화학식 (Ie)의 축합제와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00144
    (Ie).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (If)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00145
    (If).
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물을 화학식 (Ib)의 알킬화 시약과 반응시켜 화학식 (Ic)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00146
    (Ia),
    Figure pct00147
    (Ib),
    여기서 W는 이탈기(예를 들어, 할로)임.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 A는 N인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 정확히 하나의 A는 N인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I(a)의 화합물은
    Figure pct00148
    또는
    Figure pct00149
    인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (Ia)는
    Figure pct00150
    인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 CN인 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 벤질인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 벤질이고 하나 이상의 R5에 의해 치환되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 또는 둘의 R5에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R5는 플루오로알킬 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 둘의 R5에 의해 치환되고, 여기서 각각의 R5는 트리플루오로메틸인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항에 있어서, R7은 수소, 하이드록실, 할로(예를 들어, 클로로), 또는 아실옥시(예를 들어, 아세틸옥시)인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항에 있어서, R7은 수소인 방법.
  15. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화 시약의 이탈기 W는 할로인 방법.
  16. 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화 시약의 이탈기 W는 브로마이드인 방법.
  17. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화 시약은
    Figure pct00151
    인 방법
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 아실화 시약은 포스포러스 옥시클로라이드인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 축합제는 에틸 2-시아노아세테이트 또는 tert-부틸 2-시아노아세테이트인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00152
    또는
    Figure pct00153
    인 방법.
  21. 제2항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (If)의 화합물은
    Figure pct00154
    인 방법.
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