JP2023509360A - 発毛を促進する化合物の合成 - Google Patents

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Abstract

本開示は、式Ｉで表される化合物を合成する方法に関する。本開示は、さらに、ミトコンドリアのピルバート担体を阻害し、発毛を促進することが可能な式Ｉ（Ａ、Ｂ、またはＣ）の化合物に関する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９５１，６６７号の利益を主張し、この内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
毛胞幹細胞（ＨＦＳＣ）は、毛周期（休止期－成長期移行）の開始と相関する短期間の増殖により中断される、次に続く休眠期（休止期）ラウンドを経る。ＨＦＳＣの増殖または活性化は、毛周期の進行の前提条件であることが周知である。処置選択肢の最近の進歩により、毛周期を調節し得る多くの小分子ＭＰＣ阻害剤が同定されている。しかし、これらの化合物を合成する新しい方法が必要である。
特定の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023509360000001
 （式中、
各Ａが、独立して、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
Figure 2023509360000002
 であり、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、１つ以上のＲ５で任意に置換されており、
Ｒ４の各例が、独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
Ｒ５の各例が、独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１０が、水素またはアルキルである）
あるいは、その薬学的に許容される塩
を調製するための方法を提供し、
該方法が、
式（Ｉｃ）の化合物を、アシル化（例えば、ホルミル化）試薬と反応させて、式（Ｉｄ）の化合物を生成すること：
Figure 2023509360000003
 式（Ｉｄ）の化合物を、式（Ｉｅ）の縮合剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成すること：
Figure 2023509360000004
 を含む。
毛包幹細胞（ＨＦＳＣ）は、毛包の細胞恒常性の維持に関与している休眠の長寿命細胞である。通常は、休眠状態であるが、ＨＦＳＣは、すぐに活性化されて、新しいヘアサイクル中に分裂する。ＨＦＳＣの休眠は、多くの内因性及び外因性機序により調節されることが既知である。
これらの機序を調節し、例えば、ＭＰＣを阻害することにより、発毛を促進することが可能な化合物が開発されている。そのような化合物及び関連する開示は、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８０３９６１２号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１９００６３５９号、及び米国仮出願第６２／７８７６０９号、現在は、ＷＯ２０２０／１４２４１３として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１９／０６８９０５に見出され得、これらのそれぞれは、特に、そこに開示されたＭＰＣ阻害化合物について、本明細書に完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
従って、特定の態様では、本開示は、さらに本明細書で記載されるように、化合物を合成するための方法を提供する。一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023509360000005
 （式中、
各Ａが、独立して、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
Figure 2023509360000006
 であり、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、１つ以上のＲ５で任意に置換されており、
Ｒ４の各例が、独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
Ｒ５の各例が、独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１０が、水素またはアルキルである）
あるいは、その薬学的に許容される塩
を調製するための方法を提供し、
該方法が、
式（Ｉｃ）の化合物を、アシル化（例えば、ホルミル化）試薬と反応させて、式（Ｉｄ）の化合物を生成すること：


Figure 2023509360000007
 式（Ｉｄ）の化合物を、式（Ｉｅ）の縮合剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成すること：
Figure 2023509360000008
 を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、さらに、式（Ｉ）の化合物を加水分解して、式（Ｉｆ）の化合物を生成することを含む：
Figure 2023509360000009
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、さらに、式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉｂ）のアルキル化試薬と反応させて、式（Ｉｃ）の化合物を生成することを含む：
Figure 2023509360000010
 （式中、Ｗが、脱離基（例えば、ハロ）である）。
特定の実施形態では、少なくとも１つのＡが、Ｎである。特定の好ましい実施形態では、正確には、１つのＡが、Ｎである。
特定の好ましい実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
Figure 2023509360000011
 であり、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ）、及び（Ｉｆ）の化合物は、対応する複素環を含む。
特定の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、
Figure 2023509360000012
 であり、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ）、及び（Ｉｆ）の化合物は、対応する複素環を含む。
特定の実施形態では、Ｒ２が、ＣＮである。
特定の実施形態では、Ｒ３が、ベンジルである。特定の実施形態では、Ｒ３が、ベンジルであり、１つ以上のＲ５で置換されている。特定の好ましい実施形態では、Ｒ３が、１つまたは２つのＲ５で置換されており、各Ｒ５が、独立して、フルオロアルキルまたはフルオロから選択される。特定のさらに好ましい実施形態では、Ｒ３が、２つのＲ５で置換されており、各Ｒ５が、トリフルオロメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、ハロ（例えば、クロロ）、またはアシルオキシ（例えば、アセトキシ）である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ７が、水素である。
特定の実施形態では、アルキル化試薬の脱離基Ｗが、ハロである。特定の好ましい実施形態では、アルキル化試薬の脱離基Ｗが、臭化物である。
特定の実施形態では、アルキル化試薬が、
Figure 2023509360000013
 である。
特定の実施形態では、アシル化試薬が、オキシ塩化リンである。
特定の実施形態では、縮合剤が、エチル２－シアノアセタートまたはｔｅｒｔ－ブチル２－シアノアセタートである。特定のそのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2023509360000014
 である。
特定の実施形態では、式（Ｉｆ）の化合物が、
Figure 2023509360000015
 である。
上述の方法は、当業者が利用可能な出発材料及び手法を使用して、以下に記載の化合物（例えば、式Ａ、Ｂ、及びＣの化合物）に至るために、当業者が利用してもよい。
特定の実施形態では、本開示は、さらに、本明細書に記載されるように、式（Ａ）に従って化合物：
Figure 2023509360000016
 またはその薬学的に許容される塩
を調製する方法を提供する。
式Ａのさらなる実施形態は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８／０３９６１２号で提供される。
特定の実施形態では、本開示は、さらに、本明細書に記載されるように、式（Ｂ）に従って化合物
Figure 2023509360000017
 （式中、
各Ａが、独立して、ＣＨ、ＣＲＢ４、またはＮであり、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
Figure 2023509360000018
 であり、
Ｚが、ＣＨ、ＣＲＢ４、またはＮであり、
ＲＢ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
ＲＢ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、１つ以上のＲＢ５で任意に置換されており、各ＲＢ５が、独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
ＲＢ４の各例が、独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
ＲＢ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
ＲＢ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
ＲＢ１０が、水素またはアルキルであり、
ｎが、０～４である）
あるいは、その薬学的に許容される塩
を調製する方法を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、式ＢＩに従って化合物
Figure 2023509360000019
 （式中、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または

Figure 2023509360000020
 であり、
ＲＢ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
ＲＢ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、１つ以上のＲＢ５で任意に置換されており、各ＲＢ５が、独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
ＲＢ４の各例が、独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
ＲＢ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
ＲＢ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
ＲＢ１０が、水素またはアルキルであり、
ＲＢ１１が、水素またはアルキルであり、
ｎが、０～４である）
あるいは、その薬学的に許容される塩
を調製する方法を提供する。
式ＢまたはＢＩの特定の実施形態では、Ｙが、
Figure 2023509360000021
 である。特定の実施形態では、ＲＢ１０が、Ｈである。特定の実施形態では、ＲＢ１０が、アルキル（例えば、エチル）である。特定の実施形態では、Ｙが、エステルまたはアミドである。
式ＢまたはＢＩの特定の実施形態では、ＲＢ１１が、アルキル（例えば、メチル）である。
特定の実施形態では、本開示は、式ＢＩＩの化合物
Figure 2023509360000022
 （式中、
各Ａが、独立して、ＣＨ、ＣＲＢ４、またはＮであり、
Ｘが、ＮＲＢ６またはＯであり、
ＲＢ１が、Ｈもしくは低級アルキルであり、またはＲＢ１及びＲＢ６もしくはＲＢ１及びＲＢ２のいずれかが、それらを隔てる原子と共に複素環を完成させ、
ＲＢ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
ＲＢ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、１つ以上のＲＢ５で任意に置換されており、各ＲＢ５が、独立して、アルキル、アルコキシ、及びハロから選択され、
ＲＢ４の各例が、独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣＮであり、
ＲＢ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
ＲＢ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシである）
あるいは、その薬学的に許容される塩
を提供する。
式Ｂ、ＢＩ、またはＢＩＩの特定の実施形態では、少なくとも１つのＡが、Ｎであり、好ましくは、Ａの２つ以下のオカレンスが、Ｎである。特定の好ましい実施形態では、正確に１つのＡが、Ｎであり、好ましくは、ＮＲＢ３と同じ炭素に結合したＡである。
特定の実施形態では、本開示は、式ＢＩＩＩの化合物
Figure 2023509360000023
 （式中、
Ｘが、ＮＲＢ６またはＯであり、
ＲＢ１が、Ｈまたは低級アルキルであり、
ＲＢ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、あるいは、ＲＢ１及びＲＢ２が、それらを隔てる原子と共に、複素環を完成させ、
ＲＢ３が、Ｈ、フェニル、またはベンジルであり、１つ以上のＲＢ５で任意に置換されており、各ＲＢ５が、独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
ＲＢ４の各例が、独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣＮから選択され、
ＲＢ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルから選択される）
ならびに、その薬学的に許容される塩
を提供する。
式Ｂ、ＢＩ、ＢＩＩ、またはＢＩＩＩの特定の実施形態では、Ｘが、ＮＨである。特定の実施形態では、Ｘが、Ｏである。
式Ｂ、ＢＩ、ＢＩＩ、またはＢＩＩＩの特定の実施形態では、ＲＢ１が、Ｈである。特定の実施形態では、ＲＢ１が、低級アルキルである。特定の実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ６が、それらを隔てる原子と共に、複素環（例えば、モルホリニル）を完成させる。
式Ｂ、ＢＩ、ＢＩＩ、またはＢＩＩＩの特定の実施形態では、ＲＢ６が、水素である。
式ＶＢ、ＢＩ、ＢＩＩ、またはＢＩＩＩの特定の実施形態では、ＲＢ２が、ＣＮである。特定の実施形態では、ＲＢ２が、カルボキシルである。特定の実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ２が、それらを隔てる原子と共に、チアゾリジン－２，４－ジオン－５－イリデンまたは２－イミノチアゾリジン－４－オン－５－イリデンから選択されるヘテロシクリルを完成させる。
式Ｂ、ＢＩ、ＢＩＩ、またはＢＩＩＩの特定の実施形態では、ＲＢ３が、Ｈである。特定の実施形態では、ＲＢ３が、フェニルである。特定の実施形態では、ＲＢ３が、フェニルであり、１つ以上のＲＢ５で置換されている。特定の実施形態では、ＲＢ３が、１つのＲＢ５で置換されており、ＲＢ５が、アルコキシである。特定の実施形態では、ＲＢ３が、アラルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）である。特定の実施形態では、ＲＢ３が、アラルキルアシル（例えば、フェニルアセチル）である。特定の実施形態では、ＲＢ３が、ベンジルである。特定の実施形態では、ＲＢ３が、ベンジルであり、１つ以上のＲＢ５で置換されている。特定の実施形態では、ＲＢ３が、アラルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）であり、（好ましくは、フェニル環上において）１つ以上のＲＢ５で置換されている。特定の実施形態では、ＲＢ３が、アラルキルアシル（例えば、フェニルアセチル）であり、（好ましくは、フェニル環上において）１つ以上のＲＢ５で置換されている。特定の実施形態では、ＲＢ３が、１つまたは２つのＲＢ５で置換されており、各Ｒ５が、独立して、フルオロアルキルまたはフルオロから選択されている。特定の実施形態では、ＲＢ３が、２つのＲＢ５で置換されており、各ＲＢ５が、トリフルオロメチルである。
式Ｂ、ＢＩ、ＢＩＩ、またはＢＩＩＩの特定の実施形態では、ｎが、０である。
特定の好ましい実施形態では、本開示は、式ＢＩＶの化合物を提供する：
Figure 2023509360000024
特定の実施形態では、本開示は、式ＢＶの化合物を提供する：
Figure 2023509360000025
式Ｂ、ＢＩ、ＢＩＩ、ＢＩＩＩ、ＢＩＶ、またはＢＶの特定の実施形態では、ｎが、１である。
特定の好ましい実施形態では、本開示は、式ＢＶＩの化合物を提供する：
Figure 2023509360000026
特定の実施形態では、本開示は、式ＢＶＩＩの化合物を提供する：
Figure 2023509360000027
式Ｂ、ＢＩ、ＢＩＩ、ＢＩＩＩ、ＢＩＶ、ＢＶ、ＢＶＩ、またはＢＶＩＩの特定の実施形態では、ＲＢ４が、ハロまたはハロアルキルから選択される。特定の好ましい実施形態では、ＲＢ４が、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）である。他の好ましい実施形態では、ＲＢ４が、カルボキシルまたはエステルである。
式Ｂ、ＢＩ、ＢＩＩ、ＢＩＩＩ、ＢＩＶ、ＢＶ、ＢＶＩ、またはＢＶＩＩの特定の実施形態では、ｎが、０である。特定の実施形態では、ｎが、２であり、ＲＢ４が、ハロまたはハロアルキルから選択される。
式Ｂ、ＢＩ、ＢＩＩ、ＢＩＩＩ、ＢＩＶ、ＢＶ、ＢＶＩ、またはＢＶＩＩの特定の実施形態では、ＲＢ７が、水素、ヒドロキシル、ハロ（例えば、クロロ）、またはアシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）である。特定の実施形態では、ＲＢ７が、ヒドロキシル、ハロ（例えば、クロロ）、またはアシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）である。
式Ｂ、ＢＩ、ＢＩＩ、ＢＩＩＩ、ＢＩＶ、ＢＶ、ＢＶＩ、またはＢＶＩＩの特定の実施形態では、化合物が、ＪＸＬ００１ではない。
式Ｂのさらなる実施形態は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１９／００６３５９号に提供される。
特定の実施形態では、本開示は、さらに本明細書に記載されるように、式（Ｃ）に従って化合物を調製する方法を提供する：
Figure 2023509360000028
 （式中、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
Figure 2023509360000029
 であり、
ＲＣ１が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、１つ以上のＲＣ５で任意に置換されており、
ＲＣ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
ＲＣ４が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、アジド、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
ＲＣ５が、独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
ｎが、０～４である）。
式Ｃの特定の実施形態では、Ｙが、
Figure 2023509360000030
 である。特定のそのような実施形態では、ＲＣ１０が、Ｈである。他のそのような実施形態では、ＲＣ１０が、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）である。
式Ｉの他の好ましい実施形態では、Ｙが、エステルまたはカルボキシルである。
式Ｉの特定の好ましい実施形態では、ＲＣ２が、ＣＮである。他の実施形態では、ＲＣ２が、カルボキシルである。
式Ｉの特定の実施形態では、ＲＣ１が、Ｈである。
式Ｉの他の好ましい実施形態では、ＲＣ１が、アラルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）である。特定のそのような実施形態では、アラルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）が、（好ましくは、フェニル環上で）１つ以上のＲＣ５で置換されている。さらに他の実施形態では、ＲＣ１が、アラルキルアシル（例えば、フェニルアセチル）であり、（好ましくは、フェニル環上で）１つ以上のＲＣ５で置換されている。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ１が、１つまたは２つのＲＣ５で置換されており、各ＲＣ５が、独立して、フルオロアルキルまたはフルオロから選択されている。特定の好ましい実施形態では、ＲＣ１が、２つのＲＣ５で置換されており、各ＲＣ５が、トリフルオロメチルである。
式Ｉの特定の実施形態では、ＲＣ４が、電子求引基である。特定の実施形態では、ＲＣ４が、ヨード、フルオロ、アルケニル（例えば、ビニル）、ＣＮ、アジド、アルキニル（例えば、アセチレニル）、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、カルボキシル、及びエステル（例えば、メチルエステルまたはエチルエステル）から選択される。特定の好ましい実施形態では、ＲＣ４が、フルオロである。他の好ましい実施形態では、ＲＣ４が、エステル（例えば、メチルエステルまたはエチルエステル）である。
特定の実施形態では、本開示は、式ＣＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023509360000031
 （式中、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルである）。
式Ｉａの特定の好ましい実施形態では、ＲＣ６が、Ｈまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
式Ｂのさらなる実施形態は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０２０／１４２４１３号に提供される。
特定の実施形態では、本開示は、表１の化合物を調製する方法を提供する。
Figure 2023509360000032
Figure 2023509360000033
Figure 2023509360000034
Figure 2023509360000035
Figure 2023509360000036
Figure 2023509360000037
医薬組成物
本開示は、本発明の方法で調製された化合物の薬学的に許容される塩の調製及び使用を含む。特定の実施形態では、本発明の企図される塩は、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、またはテトラアルキルアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩は、Ｌ－アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩は、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、または他の金属塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩は、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、ｌ－アスコルビン酸、ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）－カンファー酸、（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、ｄ－グルコヘプトン酸、ｄ－グルコン酸、ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、ｌ－リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びウンデシレン酸の酸塩を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどの様々な溶媒和物としても存在し得る。そのような溶媒和物の混合物を調製することもできる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するもの、調製もしくは結晶化の溶媒に固有であるもの、またはそのような溶媒に付随するものであり得る。
定義
本明細書で別途定義がない限り、本出願で使用された科学及び技術用語は、当業者が通常理解する意味を有するものである。一般に、本明細書に記載の化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及びがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学及びタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法、及び手法は、周知のものであり、一般に当該技術分野で使用される。
別途指示のない限り、本開示の方法及び手法は、当該技術分野で周知の従来の方法に従い、本明細書全体で引用及び検討される様々な一般的且つより具体的な参考文献に記載されるように、一般に実施される。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ”，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；及びＧｉｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．”，Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照のこと。
本明細書で別途定義されない限り、本明細書で使用される化学用語は、“Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ”，Ｐａｒｋｅｒ Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）により例示されるように、当該技術分野における従来の使用法に従って使用される。
上記の全て、ならびに本出願で言及される他のあらゆる刊行物、特許、及び公開された特許出願は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾する場合には、特定の定義を含む本明細書が優先されるであろう。
「薬剤」という用語は、本明細書では、化合物（例えば、有機または無機化合物、化合物の混合物）、生体高分子（例えば、核酸、抗体、その一部を含む、及びヒト化、キメラ、及びヒト抗体ならびにモノクローナル抗体、タンパク質もしくはその一部、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、または、生物学的材料、例えば、細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に、哺乳動物）細胞もしくは組織から作製された抽出物を表すために使用される。薬剤は、例えば、構造が既知の薬剤、及び構造が既知でない薬剤を含む。ＡＲを抑制するか、またはＡＲ分解を促進するような薬剤の能力は、薬剤を「治療薬」として、本開示の方法及び組成物に適するようにし得る。
「患者」、「対象」、または「個体」は、互換的に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む。
状態または患者を「処置すること」は、臨床結果を含む、有益なまたは望ましい結果を得る措置をとることを指す。本明細書で使用される場合及び当該技術分野で十分に理解される場合、「処置」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益な、または望ましい臨床結果は、検出可能であれ、検出不可能であれ、１つ以上の症状または状態の緩和または改善、疾患の程度の減少、病状の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の拡大の防止、疾患の進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、及び寛解（部分的であれ、全体的であれ）を含み得るが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。
「予防する」という用語は、当該技術分野で認識されており、状態、例えば、局所再発（例えば、疼痛）、がんなどの疾患、心不全などの複合症候群、または他の任意の病状に関して使用される場合、当該技術分野で十分に理解され、組成物を投与されない対象と比較して、対象の病状の症状の頻度を低減するか、または、それの発症を遅延させる組成物の投与を含む。従って、がんの予防は、例えば、統計的及び／または臨床的に有意な量で、例えば、未処置の対照集団と比較して予防的処置を受けている患者の集団における検出可能ながん成長の数を低減させること、及び／または、処置された集団 対 未処置対照集団における検出可能ながん成長の出現を遅延させること、を含む。
対象への物質、化合物、または薬剤の「投与すること」または「投与」は、当業者らに既知の様々な方法のうちの１つを使用して実施することができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内、動脈、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼内、舌下、経口（摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、大脳内、及び経皮（吸収による、例えば、皮膚管を通して）で投与することができる。化合物または薬剤は、再充電可能もしくは生分解性ポリマーデバイスもしくは他のデバイス、例えば、パッチ及びポンプ、または製剤により適切に導入することもでき、これらは、化合物もしくは薬剤の持続放出、徐放性放出、もしくは制御放出を提供する。投与は、例えば、１回、複数回、及び／または１つ以上の延長された期間にわたって、実施することもできる。
物質、化合物、または薬剤を対象に投与する適切な方法は、例えば、対象の年齢及び／または物理的状態、ならびに化合物または薬剤の化学的及び生物学的特性（例えば、溶解度、消化性、生物学的利用能、安定性、及び毒性）にも依存するであろう。いくつかの実施形態では、化合物または薬剤は、経口的に、例えば、摂取により、対象に投与される。いくつかの実施形態では、経口投与された化合物または薬剤は、徐放性もしくは持続放出性製剤であるか、またはそのような持続放出性もしくは徐放性用のデバイスを使用して投与される。
本明細書で使用される場合、「同時投与」という表現は、第２の薬剤が投与されるが、以前に投与された治療薬が依然として体内で有効であるような、２つ以上の異なる治療薬の任意の形態の投与を指す（例えば、２つの薬剤は、同時に患者に効果的であり、これは、２つの薬剤の相乗効果を含んでもよい）。例えば、種々の治療用化合物は、同じ製剤で、または別々の製剤で、同時または逐次的に投与することができる。従って、そのような処置を受ける個体は、種々の治療薬の複合効果から恩恵を受け得る。
薬物または薬剤の「治療的有効量」または「治療的有効用量」は、対象に投与された時に、意図された治療効果を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、必ずしも、１回用量の投与により発生するわけではなく、一連の用量の投与後にのみ発生し得る。従って、治療的有効量は、１回以上の投与で投与されてもよい。対象に必要な正確な有効量は、例えば、対象のサイズ、健康及び年齢、ならびにがんまたはＭＤＳなどの処置されている状態の性質及び程度に依存するであろう。当業者であれば、所定の実験により、所与の状況に対して有効な量を容易に決定し得る。
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）－で表される基を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－で表されてもよい。
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－で表される基を指す。
「アルコキシ」という用語は、それに結合している酸素を有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含む。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルで表されてもよい。
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、主鎖に３０以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合、Ｃ１－３０、分岐鎖の場合、Ｃ３－３０）、より好ましくは、２０以下の炭素原子を有する。
さらに、明細書、実施例、及び特許請求の範囲全体で使用される「アルキル」という用語は、非置換及び置換アルキル基の両方を含むことを意図し、これらの後者は、例えば、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。
「Ｃｘ－ｙ」または「Ｃｘ－Ｃｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合、鎖にｘ～ｙの炭素を含有する基を含むことを意味する。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある水素を示し、内部の場合、結合を示す。例えば、Ｃ１－６アルキル基は、鎖に１～６つの炭素原子を含有する。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ－で表されてもよい。
本明細書で使用される「アミド」という用語は、以下の基を指す：
Figure 2023509360000038
 （式中、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０が結合しているＮ原子と共に、環構造に４～８つの原子を有する複素環を完成させる）。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方ならびにそれらの塩、例えば、以下で表すことができる部分を指す：
Figure 2023509360000039
 （式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１０’は、それぞれ独立して水素またはヒドロカルビル基を表すか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と共に、環構造に４～８つの原子を有する複素環を完成させる）。
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である、置換または非置換の単一環芳香族基を含む。好ましくは、環は、５～７員環であり、より好ましくは、６員環である。「アリール」という用語は、環の少なくとも１つが芳香族である２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環状環を有する多環式環系も含み、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。
「カルバマート」という用語は、当該技術分野で認識されており、以下の基を指す：
Figure 2023509360000040
 （式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表す）。
本明細書で使用される「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される「炭素環」、「カルボシクリル」、及び「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である、非芳香族の飽和または不飽和環を指す。好ましくは、炭素環は、３～１０の原子、より好ましくは、５～７の原子を含有する。
本明細書で使用される「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されているアルキル基を指す。
「カルボナート」という用語は、当該技術分野で認識されており、－ＯＣＯ２－基を指す。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、式－ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９基を指し、Ｒ９が、ヒドロカルビル基を表す。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、酸素を介して、別のヒドロカルビル基に結合しているヒドロカルビル基を指す。従って、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であってよい。エーテルは、対称または非対称のいずれかであってよい。エーテルの例には、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられるが、これらに限定されない。エーテルは、一般式：アルキル－Ｏ－アルキルで表され得る「アルコキシアルキル」基を含む。
本明細書で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書で使用される「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは、５～７員環、より好ましくは、５～６員環を含み、その環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、１～４つのヘテロ原子、より好ましくは、１または２つのヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環状環を有する多環式環系も含み、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば、他の環状環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどを含む。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは、３～１０員環、より好ましくは、３～７員環を指し、その環構造が、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、１～４つのヘテロ原子、より好ましくは、１または２つのヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、２つ以上の炭素が、２つの隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つが複素環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどを含む。
本明細書で使用される「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さない炭素原子を介して結合し、通常は、少なくとも１つの炭素－水素結合及び、主に、炭素骨格を有するが、任意に、ヘテロ原子を含み得る基を指す。従って、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、さらには、トリフルオロメチルのような基は、本出願の目的でヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合している）などの置換基はない。ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と組み合わせて使用される場合の「低級」という用語は、置換基に１０以下、好ましくは、６以下の原子が存在する基を含むことを意味する。例えば、「低級アルキル」は、１０以下、好ましくは、６以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、単独で、または、詳述すれば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルなどの他の置換基と組み合わせて、出現するかどうかに関わらず、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである（この場合、例えば、アルキル置換基内の炭素原子を数える場合、アリール基内の原子は数えられない）。
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共通であり、例えば、環が「融合環」である、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指す。多環の環のそれぞれは、置換または非置換にすることができる。特定の実施形態では、多環の各環は、環中に３～１０の原子、好ましくは、５～７つの原子を含有する。
「スルファート」という用語は、当該技術分野で認識されており、－ＯＳＯ３Ｈ基、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表される基を指す：
Figure 2023509360000041
 （式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビルを表す）。
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で認識されており、－Ｓ（Ｏ）－基を指す。
「スルホナート」という用語は、当該技術分野で認識されており、ＳＯ３Ｈ基、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当該技術分野で認識されており、－Ｓ（Ｏ）２－基を指す。
「置換されている」という用語は、骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換が置換原子及び置換基の許容される原子価に従い、置換により安定な化合物がもたらされる（例えば、これにより、例えば、転位、環化、除去などによる変換を自発的に受けない）という暗黙の条件を含むと理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むと考えられる。広義の一態様では、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つ以上であり、同じか、または異なり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有してもよい。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセタート、またはチオホルマート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。炭化水素鎖上で置換されている部分が、適切な場合、それ自体で置換することができることを、当業者らは理解するであろう。
本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される「チオエステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ９基または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ９基を指し、Ｒ９が、ヒドロカルビルを表す。
本明細書で使用される「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置き換えられているエーテルと同等である。
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、以下の一般式で表されてもよい：
Figure 2023509360000042
 （式中、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素またはヒドロカルビルを表す）。
本明細書で使用される「調節する」という用語は、機能または活性（例えば、細胞増殖）の阻害または抑制、ならびに、機能または活性の増強を含む。
「薬学的に許容される」という表現は、当該技術分野で認識されている。特定の実施形態では、用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適する組成物、賦形剤、アジュバント、ポリマー、及び他の材料、ならびに／または剤形を含む。
「薬学的に許容される塩」または「塩」は、本明細書では、患者の処置に適するか、または適合性がある酸付加塩または塩基性付加塩を指すために使用される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、式Ｉで表される任意の塩基性化合物の任意の非毒性有機または無機塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸塩、硫酸及びリン酸、ならびに一水素オルトリン酸ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの金属塩が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸には、モノカルボン酸、ジカルボン酸、及びトリカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、及びサリチル酸、ならびに、スルホン酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。一酸塩または二酸塩のいずれかを形成することができ、そのような塩は、水和、溶媒和、または実質的に無水形態のいずれかで存在し得る。一般に、式Ｉの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水及び様々な親水性有機溶媒への溶解度が高く、一般に、高い融点を示す。適切な塩の選択は、当業者に既知であろう。他の薬学的に許容されない塩、例えば、オキザラートは、例えば、実験室使用のための、または、後続の、薬学的に許容される酸付加塩への変換のための、式Ｉの化合物の単離において使用されてもよい。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、式Ｉまたはそれらの中間体のいずれかで表される任意の酸性化合物の任意の非毒性有機または無機塩基付加塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または水酸化バリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基には、脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は、当業者に既知であろう。
本開示の方法及び組成物に有用な化合物の多くは、構造体に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在してもよく、該Ｒ及びＳ表記法は、以下に記載の規則に対応して使用される：Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１－３０。本開示は、化合物、塩、プロドラッグ、またはそれらの混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）のエナンチオマー及びジアステレオマー形態などの全ての立体異性体形態を企図する。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照のこと。
さらに、アルケニル基を含有する特定の化合物は、Ｚ（ズサンメン）またはＥ（エントゲゲン）異性体として存在してもよい。それぞれの場合では、本開示は、混合物及び別々の個々の異性体の両方を含む。
化合物のいくつかが、互変異性体の形でも存在してもよい。そのような形態は、本明細書に記載の式で明示的に示されていないが、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
「プロドラッグ」または「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、投与後に宿主中で代謝され、例えば、加水分解または酸化されて、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を形成する化合物を指す。プロドラッグの代表例には、活性化合物の機能的部分に生物学的に不安定または切断可能な（保護）基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグは、活性化合物を生じるために、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化することができる化合物を含む。生物学的に不安定または切断可能な（保護）基としてエステルまたはホスホルアミダートを使用するプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号、第７，５８５，８５１号、及び第７，９６４，５８０号（これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される。本開示のプロドラッグは、代謝されて、式Ｉの化合物を生成する。本開示は、範囲内に、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。好適なプロドラッグの選択及び調製のための従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という表現は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、薬用または治療用の薬物を製剤化するのに有用な液体もしくは固体フィルター、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料、を意味する。
本明細書で使用される「溶解度のＬｏｇ」、「ＬｏｇＳ」または「ｌｏｇＳ」という用語は、化合物の水溶性を定量化するために当該技術分野で使用される。化合物の水溶性は、吸収及び分布特性に大きく影響する。溶解度が低いと、多くの場合、吸収が不十分になる。ＬｏｇＳ値は、ｍｏｌ／リットルで測定される溶解度の単位ストリップ対数（底１０）である。
目下、本発明は、一般的に説明されており、それは、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。これは、本発明の特定の態様及び実施形態を説明する目的でのみ含まれ、本発明を限定することは意図されない。
実施例１：ＪＸＬ０８２の合成
Figure 2023509360000043
 １－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２）
７－アザインドール１（５ｍｍｏｌ、５９０ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）溶液に、３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．２当量、６ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）及びＫＯＨ（１．２当量、６ｍｍｏｌ、４０２ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を２１℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで示された反応完了後、水（３０ｍＬ）を反応バイアルに添加した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセタート＝１２：１）で精製して、所望の生成物２を収率９０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４７．６， １４３．５， １４０．５， １３２．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．６ Ｈｚ）， １２９．３， １２７．５， １２７．４， １２３．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．３ Ｈｚ）， １２１．７， １２０．５， １１６．４， １０１．３， ４７．１。
１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサルデヒド（３）
オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２ｍｍｏｌ、１８０μＬ）を、アルゴン下、０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）に滴加した。反応物を１０分間撹拌した後、撹拌しながら、化合物２（２ｍｍｏｌ、６６８ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を徐々に添加した。混合物を２１℃で一晩保持した。水（１０ｍＬ）を０℃で添加することにより、反応をクエンチし、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセタート＝４：１）で精製して、所望のアルデヒド３を収率８５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １８４．６， １４８．３， １４５．７， １３８．７， １３６．９， １３２．５ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．６ Ｈｚ）， １３１．０， １２８．０， １２３．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７２．８ Ｈｚ）， １２２．４， １１９．５， １１７．６， ４７．９。
エチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリラート（ＪＸＬ０８２）
アルデヒド３（１ｍｍｏｌ、３７２ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、エチル２－シアノアセタート（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１４０μＬ）及びＬ－プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を添加した。反応物を２１℃で１２時間撹拌し、黄色固体が徐々に沈殿した。反応終了後、氷冷水（２ｍＬ）を反応バイアルに添加した。固体をブフナー漏斗濾過で分離し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物ＪＸＬ０８２を収率９３％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６３．３， １４７．６， １４５．７， １４５．０， １３８．５， １３２．７， １３２．３ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３３．６ Ｈｚ）， １２７．９， １２７．７， １２３．１ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７３．３ Ｈｚ）， １２２．５， １２０．３， １１９．０， １１７．６， １０９．４， ９７．０， ６２．３， ４８．３， １４．３。
実施例２：ＪＸＬ０６９の合成
方法１：
Figure 2023509360000044
 （Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６９）
ＪＸＬ０８２（０．２１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０．５ＮのＬｉＯＨ溶液（３当量、０．４ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を２１℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで示される反応完了後、ＴＨＦを蒸発させた。ｐＨが１より低くなるまで、濃ＨＣｌを滴加して、反応混合物を酸性化し、その間に、黄色固体が沈殿した。氷冷水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、フリットディスクを備えたＰＹＲＥＸ（商標）Ｈｉｒｓｃｈ型漏斗を使用して、固体を濾過し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。真空で乾燥させた後、固体を５：１ヘキサン：エチルアセタートの溶媒混合物２ｍＬで５～１０回洗浄し、非極性不純物が消失するまで、ＴＬＣで監視した（非極性化合物は、レトロアルドール縮合生成物３であった。これは、濾液から回収することができる）。最後に、生成物ＪＸＬ０６９の純度を、ＮＭＲでチェックした。生成物（５０．７ｍｇ）を収率５５％で単離した。ＮＭＲデータについては以下を参照のこと。
方法２：
（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６９）
Figure 2023509360000045
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリラート（４）
アルデヒド３（１ｍｍｏｌ、３７２ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノアセタート（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１８３μＬ）及びＬ－プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を添加した。反応物を２１℃で１２時間撹拌し、黄色固体が徐々に沈殿した。反応終了後、氷冷水（２ｍＬ）を反応バイアルに添加した。固体をブフナー漏斗濾過で分離し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物４を収率９０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６２．１， １４７．５， １４５．６， １４４．０， １３８．６， １３２．４ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １３２．３６， １２７．８， １２７．６， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．４， １２０．３， １１８．８， １１７．７， １０９．３， ９８．５， ８３．２， ４８．２， ２８．１。
（Ｅ）－３－（１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６９）
４（０．５ｍｍｏｌ、２４７．５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５当量、２．５ｍｍｏｌ、１９１μＬ）を添加した。反応混合物を２１℃で３０分間撹拌し、黄色固体が沈殿した。ＴＬＣで示されるように反応が完了した後、オープンフラスコに空気を流すことにより、反応溶媒を蒸発させた。固体を、５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶媒混合物２ｍＬで５～１０回洗浄し、全ての非極性不純物が消失するまで、ＴＬＣで監視した。最後に、生成物の純度を、ＮＭＲでチェックした。生成物（２０８．５ｍｇ）を収率９５％で単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．６， １４７．８， １４６．１， １４５．５， １４０．６， １３５．２， １３１．０ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ３２．８ Ｈｚ）， １２９．４， １２９．２， １２３．６ （ｑ， Ｊｃ－ｆ ＝ ２７４．０ Ｈｚ）， １２２．３， １２０．１， １１９．１， １１８．２， １０８．７， ９７．１， ４７．８。
参照による組み込み
それにより、本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、個々の各刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されているかのように、全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書のあらゆる定義を含む本出願が優先されるであろう。
均等物
本発明の特定の実施形態が議論されているが、上記の明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形形態は、明細書及び以下の特許請求の範囲を概説する時に、当業者らには明らかになるであろう。本発明の全範囲は、均等物の全範囲と共に特許請求の範囲、及び、そのような変形形態と共に明細書、を参照することにより決定されるべきである。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023509360000046
     （式中、
    各Ａが、独立して、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
    Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
    Figure 2023509360000047
     であり、
    Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、１つ以上のＲ５で任意に置換されており、
    Ｒ４の各例が、独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
    Ｒ５の各例が、独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
    Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
    Ｒ１０が、水素またはアルキルである）
    あるいは、その薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
    前記方法が、
    式（Ｉｃ）の化合物をアシル化（例えば、ホルミル化）試薬と反応させて、式（Ｉｄ）の化合物を生成すること：


    Figure 2023509360000048
     前記式（Ｉｄ）の化合物を、式（Ｉｅ）の縮合剤と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を生成すること：
    Figure 2023509360000049
     を含む、前記方法。
  2. さらに、前記式（Ｉ）の化合物を加水分解して、式（Ｉｆ）の化合物を生成することを含む、請求項１に記載の方法：
    Figure 2023509360000050
  3. さらに、式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｉｂ）のアルキル化試薬と反応させて、式（Ｉｃ）の化合物を生成することを含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法：
    Figure 2023509360000051
     （式中、Ｗが、脱離基（例えば、ハロ）である）。
  4. 少なくとも１つのＡが、Ｎである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 正確に１つのＡが、Ｎである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記式Ｉ（ａ）の化合物が、以下である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法：
    Figure 2023509360000052
  7. 化合物（Ｉａ）が、以下である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法：
    Figure 2023509360000053
  8. Ｒ２が、ＣＮである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. Ｒ３が、ベンジルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  10. Ｒ３が、ベンジルであり、１つ以上のＲ５で置換されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  11. Ｒ３が、１または２つのＲ５で置換されており、各Ｒ５が、独立して、フルオロアルキルまたはフルオロから選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. Ｒ３が、２つのＲ５で置換されており、各Ｒ５が、トリフルオロメチルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  13. Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、ハロ（例えば、クロロ）、またはアシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）である、請求項１～１２に記載の方法。
  14. Ｒ７が、水素である、請求項１～１３に記載の方法。
  15. 前記アルキル化試薬の脱離基Ｗが、ハロである、請求項３～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記アルキル化試薬の脱離基Ｗが、臭化物である、請求項３～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記アルキル化試薬が、以下である、請求項３～１６のいずれか１項に記載の方法：
    Figure 2023509360000054
  18. アシル化試薬が、オキシ塩化リンである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記縮合剤が、エチル２－シアノアセタートまたはｔｅｒｔ－ブチル２－シアノアセタートである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記式（Ｉ）の化合物が、以下である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法：
    Figure 2023509360000055
  21. 前記式（Ｉｆ）の化合物が、以下である、請求項２～２０のいずれか１項に記載の方法：


    Figure 2023509360000056
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