DE60129442T2

DE60129442T2 - Sulphonsäurederivate von hydroxamsäuren und deren verwendung in medizinischen produkten

Info

Publication number: DE60129442T2
Application number: DE60129442T
Authority: DE
Inventors: Kazuhiro MITSUBISHI PHARMA CORPORATI Chuo-ku MAEDA; Shuji MITSUBISHI PHARMA CORPORATION Chuo-ku SONDA; Tadahiro MITSUBISHI PHARMA CORPORATI Chuo-ku TAKEMOTO; Tomokazu Chuo-ku GOTO; Fujio MUTSIBISHI PHARMA CORPORATION Chuo-ku KOBAYASHI; Masahiko MITSUBISHI PHARMA CORPORATI Chuo-ku KAJII; Naruyasu MITSUBISHI PHARMA Chuo-ku KOMORITA; Fumihiro MITSUBISHI PHARMA Chuo-ku HIRAYAMA
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2021-07-20
Also published as: DE60129442D1; KR100799192B1; CN1443158A; EP1306367A1; KR20030029628A; EP1306367A4; EP1306367B1; US6989401B2; WO2002006214A1; ATE367374T1; US20030176486A1; CN1215052C; AU2001272761A1; CA2415954A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, das als Inhibitor von Lipopolysacchariden (LPS) brauchbar ist. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Zwischenverbindung, die zur Synthese des oben erwähnten Sulfonsäurederivats von Hydroxamsäure brauchbar ist.
Stand der Technik
Sepsis ist als systemisches Entzündungsreaktionssyndrom in Zusammenhang mit einer Infektion definiert [R. C. Bone: Ann. Intern. Med. 115, 457 (1991)] und beginnt zunächst mit einer übermäßigen Invasion von gramnegativen Bakterien, die verursachende Bakterien für Sepsis sind, oder eines Endotoxins, bei dem es sich um eine Grundkomponente von deren Zellwandung handelt, aus einer primären Läsion in das Blut und deren Verteilung innerhalb des Körpers mittels des Kreislaufs. Beim Endotoxin handelt es sich um ein in der äußeren Bakterienmembran vorhandenes Lipopolysaccharid (LPS), das infolge des Todes von gramnegativen Bakterien freigesetzt wird. Es stimuliert Entzündungszellen wie die Makrophage, den Neutrophilen, Lymphozyten und dergleichen und die vaskuläre Endothelialzelle in Organismen, wodurch eine Bildung von Entzündungszytokinen (IL-1, IL-6, IL-8 und dergleichen) einschließlich TNF α (Tumor-Nekrose-Faktor α) bewirkt wird. Ein solch bemerkenswerter Anstieg der Entzündungszytokine verursacht ein schweres multiples Organversagen (MODS) und führt oft zum Tode von Organismen.
Bei der Chemotherapie von Sepsis ist im Wesentlichen zuerst die Verwendung von Antibiotika zur Vernichtung von infektiösen Bakterien erforderlich. Im Allgemeinen wird eine Verabreichung von Antibiotika am üblichsten mit Hinblick auf die hohe Wahrscheinlichkeit nachfolgender Komplikationen parallel mit einer Chemotherapie oder chirurgischen Behandlung von Komplikationen eingesetzt [Fujii et al., Pharmaceutical agent Journal, 34, 1501 (1998)]. Wie daraus hervorgeht, dass die Letalität aufgrund von Sepsis seit den 80er Jahren des 20. Jahrhunderts nicht abgenommen hat, wird jedoch angenommen, dass diese Behandlungsmethoden ihre Grenze erreicht haben.
In den letzten Jahren sind Anti-Zytokin-Therapien, die auf einen Angriff auf Entzündungszytokine wie TNF α und dergleichen abzielen, als neues Verfahren zur Behandlung von Sepsis aktiv versucht worden. Ihre Wirksamkeit in klinischen Tests eines TNF α neutralisierenden Antikörpers, eines löslichen TNF-α-Rezeptors und eines IL-1-Rezeptor-Antagonisten und dergleichen konnten jedoch nicht bestätigt werden [Gou Wakabayashi et al., Igaku no Ayumi Bessatsu, 108 (1998)]. Es wird angenommen, dass das Ziel-Entzündungszytokin schädlich ist, wenn es im Überschuss existiert, aber für einen biologischen Schutz notwendig ist, solange es in einer bestimmten Menge erzeugt wird.
Dies bedeutet, dass eine komplette Kontrolle der biologischen Aktivität von Zytokin umgekehrt die Läsion in Abhängigkeit von den Stufen des Krankheitszustands von Sepsis-Patienten verschlechtern kann, wobei angenommen wird, dass dies sich in diesen klinischen Errungenschaften widerspiegelt [Masahiko Hirota et al., Nihon Gekagakkai Zasshi 100: 667-673 (1999), Gou Wakabayashi et al., Nihon Gekagakkai Zasshi 100: 674-678 (1999)].
Darüber hinaus ist die als medizinisches Material entwickelte Säule zur Entfernung von Endotoxin, obwohl bestätigt worden ist, dass sie klinisch wirksam ist [Kazuhiko Hanazawa et al., ICU und CCU, 197 (1999)], teuer, und ihre Verwendung innerhalb des Rahmens, den Versicherungspolicen abdecken können, ist begrenzt. Das Obige lässt die Wichtigkeit von Endotoxin im Krankheitszustand der Sepsis vermuten und lehrt, dass eine niedermolekulare Verbindung, die Endotoxin als solches stromaufwärts von verschiedenen Entzündungszytokinen einschließlich TNF α hemmt, ein vielversprechendes neues Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Sepsis ist.
Bisher sind Hydroxamsäurederivate als Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinase (MMP) untersucht worden, und es ist berichtet worden, dass viele solcher Inhibitoren eine hemmende Wirkung auf Entzündungszytokine, insbesondere TNF α, haben. Viele davon sind als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Sepsis untersucht worden (z.B. WO94/10990 etc.), sind aber nicht klinisch angewandt worden. Darüber hinaus ist über eine Endotoxin (LPS) hemmende Wirkung von Hydroxamsäurederivaten bisher nicht berichtet worden.
EP-1 081 132 offenbart durch die allgemeine Formel (I) veranschaulichte Hydroxamsäurederivate oder pharmakologisch annehmbare Salze davon, medizinische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und eine Verwendung davon in der Medizin, wobei jedes Symbol die in der Anmeldung definierte Bedeutung hat. Weil diese Derivate oder pharmakologisch annehmbaren Salze davon eine hemmende Wirkung auf die Bildung von TNF-α haben, sind sie zur Verhinderung/Behandlung von Autoimmun-Krankheiten und Entzündungskrankheiten, zum Beispiel Sepsis, MOF, rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Kachexie, Myastenia gravis, systemischen Lupus erythematodus, Asthma, Diabetes vom Typ I und Psoriasis brauchbar.
Die vorliegende Erfindung ist mit Hinblick auf den oben erwähnten Stand der Technik gemacht worden und zielt darauf ab, ein neues Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure verfügbar zu machen, das als LPS-Inhibitor brauchbar ist, und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon verfügbar zu machen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer neuen Zwischenverbindung, die zur Synthese der Verbindung brauchbar ist.
Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines neuen LPS-Inhibitors, der als Pharmazeutikum brauchbar ist.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, dass ein Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon eine LPS hemmende Wirkung hat, und weiterhin haben sie gefunden, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Erhöhung von LPS auch in tierischen Modellen hemmt, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt hat.
Demgemäß macht die vorliegende Erfindung Folgendes verfügbar.

(1) Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure der Formel (I)
wobei X Wasserstoff oder eine hydroxylgruppenschützende Gruppe ist, R¹ Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkylthioalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylthioalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, heterocyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Arylthioalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Alkylthioalkyl, wobei der Alkylthiorest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Arylalkylthioalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Phthaloimidoalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH₂)_l-A ist [wobei l eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A ein stickstoffhaltiger 5- oder 6-gliedriger Heteroring ist, der (a) über ein Stickstoffatom gebunden ist, (b) gegebenenfalls als weiteres Heteroatom wenigstens eine Art eines aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Atoms in einer Position umfasst, die zum gebundenen Stickstoffatom nicht benachbart ist, (c) zum gebundenen Stickstoffatom nachbarständige Kohlenstoffatome umfasst, wobei ein oder beide davon durch Oxo substituiert sind und der (d) benzokondensiert ist oder ein oder mehrere weitere Kohlenstoffatome hat, die gegebenenfalls durch ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Oxo substituiert sind, und/oder der ein weiteres Stickstoffatom hat, das gegebenenfalls durch ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist], R² Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- bis 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, Y O, NR⁷ (wobei R⁷ der Definition von R² entspricht) oder S ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R³ Wasserstoff, ein Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Hydroxylgruppe, Trifluormethyl, Cyan, Nitro, Amino, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, eine C_1-6-Alkylamino- oder Di-C_1-6-Alkylaminogruppe ist, R⁴ OR⁸ (wobei R⁸ Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Heteroaryl, ausgewählt aus einer 5- oder 6-gliedrigen Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, und ein N-Oxid davon, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatom hat) oder NR¹⁰R¹¹ [wobei R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroaryl, das aus einer 5- oder 6-gliedrigen Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ausgewählt ist, ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, und ein N-Oxid davon, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ist, ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist oder R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heteroring bilden, sind] ist und wobei das Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthaloimidoalkyl, Aryl und Heteroaryl, die alle wie oben definiert sind, gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten haben, die aus einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, einem C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Formyl, einem C_1-6-Alkanoyloxy, Oxo, Phenyl, einem oben definierten Arylalkyl, Carboxyl, einer durch -COOR_a veranschaulichten Gruppe [wobei R_a ein C_1-6-Alkyl, ein oben definiertes Arylalkyl oder ein C_6-10-Aryl ist], Carbamoyl, Amino, einem C_1-6-Alkylamino, einem Di-C_1-6-Alkylamino, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Arylalkyloxyalkyl, wobei der Arylalkylrest oben definiert ist und der Oxyalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ausgewählt sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
(2) Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach (1), wobei R³ Wasserstoff ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
(3) Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach (1) oder (2), wobei R⁴ NHCH₃ oder NHC₆H₅ ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
(4) Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach einem von (1) bis (3), wobei R¹ Phthaloimidomethyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
(5) Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach einem von (1) bis (4), wobei R² Isobutyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
(6) Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5-Methyl-3(R)-[1(S)-methylcarbamoyl-2-(4-sulfomethoxyphenyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(2-sulfoethoxy)phenylmethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(4-sulfobutoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(5-sulfopentoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-[1(S)-methylcarbamoyl-2-(4-sulfomethoxyphenyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-(4-(2-sulfoethoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-(1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl)-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(4-sulfobutoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(5-sulfopentoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-phenylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
(7) Verbindung der Formel (III)
wobei R⁹ Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl ist, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist,
eine Einfachbindung oder Doppelbindung ist, R¹³ wenn
eine Einfachbindung ist, Wasserstoff, ein Alkyl, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon stammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkylthioalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon stammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylthioalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- bis 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon stammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Arylthioalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Alkylthioalkyl, wobei der Alkylthiorest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Arylalkylthioalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Phthaloimidoalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, -(CH2)_l-A [wobei l eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A ein stickstoffhaltiger 5- oder 6-gliedriger Heteroring ist, der (a) über ein Stickstoffatom gebunden ist, (b) gegebenenfalls als weiteres Heteroatom wenigstens eine Art eines aus Stickstoff, Sau erstoff und Schwefel ausgewählten Atoms in einer Position umfasst, die zum gebundenen Stickstoffatom nicht benachbart ist, (c) zum gebundenen Stickstoffatom nachbarständige Kohlenstoffatome umfasst, wobei ein oder beide davon durch Oxo substituiert sind und der (d) benzokondensiert ist oder ein oder mehrere weitere Kohlenstoffatome hat, die gegebenenfalls durch ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Oxo substituiert sind, und/oder der ein weiteres Stickstoffatom hat, das gegebenenfalls durch ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist] oder -COOR¹⁴ (wobei R¹⁴ Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist) oder CH₂ ist, wenn
eine Doppel bindung ist, R² Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, Y O, NR⁷ (wobei R⁷ wie für R₂ definiert ist) oder S ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R³ Wasserstoff, ein Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Hydroxylgruppe, Trifluormethyl, Cyan, Nitro, Amino, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, eine C_1-5-Alkylamino- oder Di-C_1-6-Alkylaminogruppe ist, und R⁴ OR⁸ (wobei R⁸ Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Heteroaryl, ausgewählt aus einer 5- oder 6-gliedrigen Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, und ein N-Oxid davon, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatom hat) oder NR¹⁰R¹¹ wobei R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroaryl, das aus einer 5- oder 6-gliedrigen Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ausgewählt ist, ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, und ein N-Oxid davon, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ist, ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist oder R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heteroring bilden, sind] ist oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
(8) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach einem von (1) bis (6) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
(9) LPS-Inhibitor, umfassend das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach einem von (1) bis (6) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.
(10) Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Sepsis, MOF, chronischem Gelenkrheumatismus, Morbus Crohn, Kachexie, Myasthenia gravis, systemischem Lupus erythematodes, Asthma, Typ-I-Diabetes oder Psoriasis, umfassend das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach einem von (1) bis (6) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.

Bester Modus zur Ausführung der Erfindung
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Symbole werden nachfolgend erläutert.
Das "Alkyl" für R¹, R², R³, R⁷, R⁹, R¹³ und R¹⁴ ist ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Octyl, n-Decyl und dergleichen.
Das "Niederalkyl" für R³, R⁶, R⁸, R¹⁰ und R¹¹ ist ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und dergleichen.
Das "Aryl" für R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹⁴ ist ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, Naphthyl, ein Aryl, bei dem es sich um eine ortho-kondensierte bicyclische Gruppe mit 8 bis 10 Ringatomen handelt, wobei wenigstens ein Ring ein aromatischer Ring ist (z.B. Indenyl und dergleichen) und dergleichen, wobei Phenyl bevorzugt ist.
Das "Heteroaryl" für R⁶, R⁸, R¹⁰ und R¹¹ ist eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, insbesondere ein Benzoderivat, das mit einem Benzolring kondensiert ist, eines, das infolge eines Kondensieren einer Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe damit abstammt, ein stabiles N-Oxid davon und dergleichen. Beispiele dafür umfassen Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,6-Oxathiazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Thianaphtenyl, Isothianaphtenyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Isobenzofuranyl, Chlomenyl, Isoindolyl, Indolyl, Indazolinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Synnolinyl, Benzoxazinyl und dergleichen, wobei Pyridyl bevorzugt ist.
Das "Cycloalkyl" für R² ist ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen.
Der Cycloalkylrest des "Cycloalkylalkyls" für R² ist wie für das oben definierte "Cycloalkyl" definiert, und der Alkylrest ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert.
Beispiele für ein solches Cycloalkylalkyl umfassen Cyclopropylmethyl, 2-Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, 3-Cyclopentylpropyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, Cycloheptylmethyl und dergleichen.
Das "Alkenyl" für R¹ und R¹³ ist ein Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, 3-Butenyl, 5-Hexenyl und dergleichen.
Der Arylrest des "Arylalkyls" für R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³ und R¹⁴ ist wie für das oben erwähnte "Aryl" definiert, und der Alkylrest ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert. Beispiele für ein solches Arylalkyl umfassen Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-(2-Naphthyl)ethyl, 2-(2-Naphthyl)ethyl, 3-(1-Naphthyl)propyl, 3-(2-Naphthyl)propyl und dergleichen.
Der Heteroarylrest des "Heteroarylalkyls" für R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³ und R¹⁴ ist wie für das oben erwähnten "Heteroaryl" definiert, und der Alkylrest ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert. Beispiele für ein solches Heteroarylalkyl umfassen 2-Pyrrolylmethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 2-(3-Pyridyl)ethyl, 2-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(2-Pyrrolyl)propyl und dergleichen.
Der Alkylrest für den Alkylthiorest des "Alkylthioalkyls" für R¹ und R¹³ ist wie für das oben erwähnte "Alkyl" definiert, und der restliche Alkylrest ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert. Beispiele für ein solches Alkylthioalkyl umfassen Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, N-Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, N-Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, sec-Butylthiomethyl, tert-Butylthiomethyl und dergleichen.
Der Arylrest des "Arylthioalkyls" für R¹ und R¹³ ist wie für das oben erwähnte "Aryl" definiert, und der Alkylrest ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert. Beispiele für ein solches Arylthioalkyl umfassen Phenylthiomethyl, 1-Naphthylthiomethyl, 2-Naphthylthiomethyl und dergleichen.
Der Heteroarylrest des "Heteroarylthioalkyls" für R¹ und R¹³ ist wie für das oben erwähnte "Heteroaryl" definiert, und der Alkylrest ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert. Beispiele für ein solches Heteroarylthioalkyl umfassen 2-Pyrrolylthiomethyl, 2-Pyridylthiomethyl, 3-Pyridylthiomethyl, 4-Pyridylthiomethyl, 2-Thienylthiomethyl und dergleichen.
Der Arylalkylrest des "Arylalkylthioalkyls" für R¹ und R¹³ ist wie für das oben erwähnte "Arylalkyl" definiert, und der verbliebene Alkylrest ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert. Beispiele für ein solches Arylalkylthioalkyl umfassen Benzylthiomethyl, Phenethylthiomethyl und dergleichen.
Der Heteroarylalkylrest des "Heteroarylalkylthioalkyls" für R¹ und R¹³ ist wie für das oben erwähnte "Heteroarylalkyl" definiert, und der verbliebene Alkylrest ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert. Beispiele für ein solches Heteroarylalkylthioalkyl umfassen 2-Pyrrolylmethylthiomethyl, 2-Pyridylmethylthiomethyl, 3-Pyridylmethylthiomethyl, 4-Pyridylmethylthiomethyl, 2-Thienylmethylthiomethyl und dergleichen.
Der Alkylrest des "Phthalimidoalkyls" für R¹ und R¹³ ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert. Beispiele für ein solches Phthalimidoalkyl umfassen Phthalimidomethyl, 2-Phthalimidoethyl und dergleichen.
Das A von -(CH₂)1-A für R¹ und R¹³ ist ein stickstoffhaltiger Heteroring, der über ein Stickstoffatom gebunden ist und der durch die folgenden Gruppen veranschaulicht wird.
wobei

eine Einfachbindung ist, wenn R' und R'' jeweils Wasserstoff sind, und eine Doppelbindung ist, wenn R' und R'' in Kombination einen Ring bilden,
R''' Wasserstoff, ein Niederalkyl oder Phenyl ist,
Q' -CO-, -CH₂-, -CH(niederalkyl)-, -C(niederalkyl)-, -C(niederalkyl)₂-, -NH-, -N(niederalkyl)- oder -O- ist und
T' -O-, -NH- oder -N(niederalkyl)- ist.
Der bevorzugte stickstoffhaltige Heteroring wird durch 2-Oxo-1-pyrrolizinyl, 2,5-dioxo-1-pyrrolizinyl, 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 2-Methyl-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,4,5-trioxo-1-imidazolidinyl, 2,5-Dioxo-3-phenyl-1-imidazolidinyl und 2,6-Dioxopiperidino und dergleichen, die Ringe der Formeln (ii) und (iii), besonders bevorzugt 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl und 3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl veranschaulicht.
Das oben erwähnte Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Heteroarylalkylthioalkyl, Phthalimidoalkyl, Aryl und Heteroaryl ist gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert, die aus einem Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), einer Hydroxylgruppe, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, einem Niederalkyl (vorausgesetzt, es ersetzt nicht den Alkylrest des Arylalkyls, Heteroarylalkyls, Heteroarylthioalkyls, Arylthioalkyls, Arylalkylthioalkyls und Phthalimidoalkyls), einem Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Acyloxy, Oxo, Phenyl, Arylalkyl, Carboxyl, einer durch -COOR_a veranschaulichten Gruppe [wobei R_a ein Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist], Carbamoyl, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Arylalkyloxyalkyl und dergleichen ausgewählt sind. Die hier verwendeten Begriffe "Niederalkyl", "Arylalkyl" und "Aryl" sind wie oben erwähnt.
Das "Alkoxy" ist ein lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
Der Alkylrest von "Alkylthio" ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert. Beispiele für ein solches Alkylthio umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio und dergleichen.
Das "Acyloxy" ist ein lineares oder verzweigtes Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Pivaloyloxy, Hexanoyloxy und dergleichen.
Der Arylalkylrest von "Arylalkyloxyalkyl" ist wie für das oben erwähnte "Arylalkyl" definiert, und der verbleibende Alkylrest ist wie für das oben erwähnte "Niederalkyl" definiert. Beispiele für ein solches Arylalkyloxyalkyl umfassen Benzyloxymethyl, Phenethyloxymethyl und dergleichen.
Der "gegebenenfalls substituierte Heteroring", der von R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird, ist ein 4- bis 7-gliedriger Ring mit (einem) Kohlenstoffatom(en) und wenigstens einem Stickstoffatom und der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom im Ring wenigstens eine Art eines Atoms aufweist, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, wobei das (die) Kohlenstoffatom(e), aus denen der Ring besteht, durch Oxo substituiert sein kann (können), und weiterhin kann ein aromatischer Ring wie ein Benzolring und dergleichen kondensiert sein, wobei zwei benachbarte Kohlenstoffatome, aus denen der Heteroatom besteht, verwendet werden. Beispiele für einen solchen Heteroring umfassen Azetidino, 1-Pyrrolizinyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Oxothiomorpholino, Dioxothiomorpholino, 2-Oxo-1-chinazolinyl und dergleichen.
Wenn der Heteroring ein Stickstoffatom als weiteres Heteroatom im Ring enthält, wie bei 1-Piperazinyl, kann das Stickstoffatom durch ein (oben erwähntes) Niederalkyl, ein (oben erwähntes) Arylalkyl, ein (oben erwähntes) Heteroarylalkyl, ein (oben erwähntes) Aryl, ein (oben erwähntes) Heteroaryl, eine durch -COOR_a veranschaulichte Gruppe (wobei R_a wie oben erwähnt ist) oder Acyl substituiert sein. Hier ist "Acyl" eine Gruppe, die durch -COR_a veranschaulicht ist, wobei R_a wie oben erwähnt ist.
Die charakteristische Gruppe der natürlichen oder nicht natürlichen α-Aminosäure für R¹² ist eine Gruppe R in der natürlichen oder nicht natürlichen α-Aminosäure, die durch H₂N-CH(R)-COOH veranschaulicht ist. Beispiele für die charakteristische Gruppe, die von der natürlichen α-Aminosäure stammt, sind wie folgt, wobei die entsprechenden Aminosäuren in Klammern aufgeführt sind: Wasserstoff (Glycin), Methyl (Alanin), Isopropyl (Valin), Isobutyl (Leucin), Benzyl (Phenylalanin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), Hydroxymethyl (Serin), Mercaptomethyl (Cystein), 1-Hydroxyethyl (Threonin), 2-Methylthioethyl (Methionin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), 2-Carboxyethyl (Glutaminsäure), 2-Indolylmethyl (Tryptophan), 4-Imidazolylmethyl (Histidin), 4-Aminobutyl (Lysin) und 3-Guanidinopropyl (Arginin). Beispiele für die charakteristische Gruppe, die von der nicht natürlichen α-Aminosäure stammt, sind wie folgt, wobei die entsprechenden nicht natürlichen Aminosäuren in Klammern aufgeführt sind: Ethyl (α-Amino-n-butansäure), n-Propyl (α-Amino-n-pentansäure), n-Butyl (α-Amino-n-heptansäure), n-Heptyl (α-Amino-n-nonansäure), Cyclohexylmethyl (Cyclohexylalanin), Phenyl (α-Aminophenylessigsäure), 2-Phenylethyl (Homophenylalanin), 1-Naphthyl (α-Amino-1-naphthylessigsäure), 2-Naphthyl (α-Amino-2-naphthylessigsäure), Phenethyl (α-Amino-3-phenylbutansäure), α-Methylbenzyl (β-Methylphenylalanin), α,α-Dimethylbenzyl (β,β-Dimethylphenylalanin) und dergleichen.
Die optionale (reaktive) funktionelle Gruppe, die in R¹² vorhanden ist, kann durch ein in der Peptidchemie bekanntes Verfahren geschützt sein. Zum Beispiel kann die Aminogruppe in Form einer tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Isobornyloxycarbonylgruppe oder Phthalimidogruppe geschützt sein. Die Carboxylgruppe kann in Form von Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Benzyl und dergleichen geschützt sein. Die Hydroxygruppe kann in Form von tert-Butyl, Benzyl oder Tetrahydropyranylether oder in Form von Acetat geschützt sein. Die Mercaptogruppe kann in Form von tert-Butyl, Benzyl oder durch eine ähnliche Gruppe geschützt sein.
Die "Hydroxyl-Schutzgruppe" für X ist beispielsweise ein Arylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Silyl (z.B. Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl und dergleichen), 2-Tetrahydropyranyl und dergleichen. Das Arylalkyl, Aryl und Heteroaryl haben gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten, die beispielsweise aus einem Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), einer Hydroxylgruppe, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, einem Niederalkyl (vorausgesetzt, dass es nicht den Alkylrest des Arylalkyls substituiert), einem Alkoxy, Alkylthio, Formyl, Acyloxy, Oxo, Phenyl, Arylalkyl, Carboxyl, einer durch -COOR_a veranschaulichten Gruppe [wobei R_a ein Niederalkyl, Arylalkyl oder Aryl ist], Carbamoyl, Amino, einem Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Arylalkyloxyalkyl und dergleichen ausgewählt sind. Die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise Silyl, 2-Tetrahydropyranyl, Benzyl und dergleichen.
Das "Alkylen" für Z ist eine Methylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen oder Pentylen und dergleichen.
Das "Phenylen" für Z ist eine zweiwertige aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die durch -C₆H₄- veranschaulicht ist, wie 1,2-, 1,3- oder 1,4-Phenylen.
Das "Naphthylen" für Z ist eine zweiwertige aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die durch -C₁₀H₆- veranschaulicht ist, wie 1,2-, 1,4-, 1,5-, 2,5- oder 2,8-Naphthalin und dergleichen.
Das Phenylen und das Naphthalin für das oben erwähnte Z sind gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert, die aus einem Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), einer Hydroxylgruppe, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, einem Niederalkyl, Alkoxy, Acyloxy, Hydroxysulfonyl, Hydroxysulfonyloxy und dergleichen ausgewählt sind. Die hier verwendeten Begriffe "Niederalkyl", "Alkoxy" und "Acyloxy" sind wie oben erwähnt.
Wenn die Sulfonsäurederivate von Hydroxamsäure, die durch die Formeln (I) und (II) veranschaulicht sind, Verbindungen, die durch die Formeln (III) und (IV) veranschaulicht sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein asymmetrisches Kohlenstoff haben, können sie als optisch aktive Form oder als Racemat vorhanden sein. Das Racemat kann mittels eines an sich bekannten Mittels in jede optisch aktive Form aufgespalten werden. Wenn das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ein zusätzliches asymmetrisches Kohlenstoff haben, kann die Verbindung als Diasteromermischung oder als einzelnes Diastereomer vorhanden sein, das auch durch ein an sich bekanntes Mittel getrennt werden kann.
Das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon weisen einen Polymorphismus auf und können als mehr als ein Tautomer vorhanden sein, und weiterhin können sie als Solvat vorhanden sein.
Demgemäß schließt die vorliegende Erfindung ein oben erwähntes beliebiges Stereoisomer, optisches Isomer, Polymorph, Tautomer, Solvat, optionale Mischungen davon und dergleichen ein. Eine optisch aktive Form, ein Racemat und ein Diastereomer sind auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die pharmakologisch annehmbaren Salze der Sulfonsäurederivate von Hydroxamsäure, die durch die Formeln (I) und (II) veranschaulicht sind, und die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) können beispielsweise ein Alkalimetallsalz (Salz mit Lithium, Natrium, Kalium und dergleichen), ein Erdalkalimetallsalz (ein Salz mit Calcium, Magnesium und dergleichen), ein Aluminiumsalz, ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base (Triethylamin, Morpholin, Piperidin, Triethanolamin, Trishydroxymethylaminomethan, Meglumin und dergleichen), ein Salz mit einer natürlichen α-Aminosäure (Alanin, Phenylalanin, Histidin, Lysin, Arginin und dergleichen) und dergleichen sein.
Andere pharmazeutisch annehmbare Salze können beispielsweise ein Additionssalz mit einer anorganischen Säure (ein Salz mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen), ein Additionssalz mit einer organischen Säure (ein Salz mit Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Malonsäure, Fumarsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure und dergleichen), ein Salz mit einer Aminosäure (Glutaminsäure, Asparaginsäure und dergleichen) und dergleichen sein. Darüber hinaus kann zur Kristallisation ein Salz mit Oxalsäure gebildet werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Sulfonsäurederivate von Hydroxamsäure, die durch die Formeln (I) und (II) veranschaulicht ist, und Verbindungen, die durch die Formel (III) und (IV) veranschaulicht sind, werden durch eine freie Säure oder ein pharmakologisch annehmbares Salz veranschaulicht. Eine Kristallisation ist in beiden Formen möglich, und ein optionales Derivat und ein Isomer davon können mit hoher Reinheit in einer großen Menge hergestellt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der Sulfonsäurederivate von Hydroxamsäure, die durch die Formeln (I) und (II) veranschaulicht sind, und pharmakologisch annehmbare Salze davon werden durch ein Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure der Formel (I) oder (II), wobei R¹ Phthalimidomethyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, ein Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure der Formel (I) oder (II), wobei R² Isobutyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, ein Hydroxamsäurederivat, bei dem in Formel (I) R³ Wasserstoff ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, ein Hydroxamsäurederivat der Formel (I), wobei R⁴ NHCH₃ oder NHC₆H₅ ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, ein Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure der Formel (II), wobei R¹² Benzyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, ein Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure der Formel (II), wobei R⁶ Wasserstoff ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, und dergleichen veranschaulicht.
Insbesondere sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 19, 21, und 22 in den Beispielen unten bevorzugte Verbindungen, die diese bevorzugten Ausführungsformen einschließen.
Die Verfahren zur Herstellung des Sulfonsäurederivats von Hydroxamsäure oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon der vorliegenden Erfindung sind unten aufgeführt. Verfahren zur Herstellung des Sulfonsäurederivats von Hydroxamsäure, das durch die Formel (I) veranschaulicht ist
Schema 1
wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R^9' wie für R⁹ definiert ist (mit Ausnahme von Wasserstoff) und R¹, R², R³, R⁴, X und Y wie oben definiert sind.
Wie im oben erwähnten Schema 1 veranschaulicht ist, kann das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, indem die Carbonsäure (VII) als Ausgangsstoff mittels eines Aminoderivats (VIII) nach dem Verfahren der Aktivierung des C-Terminus für die Peptidsynthese [z.B. Pepuchidogousei no kiso to jikken, Izumiya et al., Maruzen Shoten, S. 91] zu einer Zwischenverbindung (VIa) und über die Umwandlung dieser Verbindung zu einem Sulfonsäurederivat (Va) und das Sulfonsäurederivat (IIIa) umgewandelt wird.
Die Carbonsäure (VII) als Ausgangsstoff ist eine Verbindung, die in einer Literaturstelle ( japanische Patentanmeldung unter PCT, unter Kohyo Nr. H6-506445 offenbart, JP-A-4-352757 , JP-A-7-157470 , japanische Patentanmeldung unter PCT, unter Kohyo Nr. H4-502008 offenbart, JP-A-6-65196 , Beschreibung von WO96/33968 , Beschreibung von WO94/21625 und dergleichen) beschrieben ist oder nach einem herkömmlichen Verfahren auf der Grundlage dieser Literaturstellen hergestellt wird.
Das Aminoderivat (VIII) kann beispielsweise durch das unten zu erläuternde Verfahren hergestellt werden.
Die Einzelheiten zu jeder Stufe sind nachfolgend erläutert.
Stufe 1
In Stufe 1 werden die Carbonsäure (VII) und das Aminoderivat (VIII) umgesetzt, wodurch die Zwischenverbindung (VIa) erhalten wird.
Das repräsentative Verfahren ist nachfolgend aufgeführt.
Stufe 1-1) Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids
Die Zwischenverbindung (VIa) kann erhalten werden, indem Carbonsäure (VII) mit Isobutylchlorcarbonat in Gegenwart einer Aminbase wie Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen umgesetzt wird und die resultierende Verbindung mit dem Aminoderivat (VIII) umgesetzt wird. Das verwendete Lösungsmittel kann ein aprotisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), Methylenchlorid, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid (DMF) und dergleichen sein, und die Reaktionen können bei –15 °C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
Stufe 1-2) Verfahren unter Verwendung eines Säurechlorids
Die Carbonsäure (VII) wird mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid umgesetzt, wodurch ein Säurechlorid erhalten wird. Beim verwendeten Lösungsmittel handelt es sich um Methylenchlorid oder ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol, Toluol und dergleichen, und die Reaktion wird bei –15 °C bis Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Die Zwischenverbindung (VIa) kann erhalten werden, indem das erhaltene Säurechlorid mit dem Aminoderivat (VIII) in Gegenwart einer Aminbase wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen umgesetzt wird. Beim verwendeten Lösungsmittel handelt es sich um ein aprotisches Lösungsmittel wie THF, Ethylacetat, DMF, Methylenchlorid, Benzol, Toluol und dergleichen, und die Reaktion kann bei –15 °C bis Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
Stufe 1-3) Verfahren unter Verwendung von DCC-HOBt (Kopplungsverfahren)
Die Zwischenverbindung (VIa) kann erhalten werden, indem die Carbonsäure (VII) und das Aminoderivat (VIII) mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder 3-Hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin (HOOBt) als Kondensationsmittel in Gegenwart einer Aminbase wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin und dergleichen bei einer Temperatur umgesetzt werden, die nicht höher als Raumtemperatur ist. Als Kondensationsmittel können 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIPCI), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (WSCI·HCl) oder Benzotriazol-1-yl-oxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP-Reagens) und dergleichen statt DCC verwendet werden. Beim verwendeten Lösungsmittel handelt es sich um ein aprotisches Lösungsmittel wie THF, Methylenchlorid, Ethylacetat, DMF, Pyridin und dergleichen.
Stufe 1-4) Verfahren unter Anwendung des aktiven Esterverfahrens
Die Carbonsäure (VII) und ein Phenolderivat wie Pentafluorphenol und dergleichen oder N-Hydroxysuccinimid werden mit einem Kondensationsmittel wie DCC und dergleichen umgesetzt, wodurch ein aktiver Ester erhalten wird. Bei Bedarf wird eine Aminbase verwendet, und bei der zu verwendenden Aminbase handelt es sich um Triethylamin oder N-Methylmorpholin oder dergleichen. Beim verwendeten Lösungsmittel handelt es sich um ein aprotisches Lösungsmittel wie THF, DMF, Methylenchlorid und dergleichen, und die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, die nicht höher als Raumtemperatur ist. Die Zwischenverbindung (VIa) kann erhalten werden, indem der erhaltene aktive Ester mit einem Aminoderivat (VIII) umgesetzt wird. Eine Aminbase wird nach Bedarf verwendet, und bei der zu verwendenden Aminbase handelt es sich um Triethylamin oder N-Methylmorpholin und dergleichen. Beim verwendeten Lösungsmittel handelt es sich um ein aprotisches Lösungsmittel wie THF, DMF, Methylenchlorid und dergleichen, und die Reaktion kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, die nicht höher als Raumtemperatur ist.
Stufe 2
Das Sulfonsäurederivat (Va) kann erhalten werden, indem die Zwischenverbindung (VIa) mit einer Halogenalkansulfonsäure oder Sulton in Gegenwart einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat und dergleichen umgesetzt wird. Beim verwendeten Lösungsmittel handelt es sich um ein aprotisches Lösungsmittel wie DMF, Acetonitril, Aceton und dergleichen, und die Reaktion kann bei –15 °C bis Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
Stufe 3
In Stufe 3 wird das Sulfonsäurederivat (Va) zum Sulfonsäurederivat (IIIa) umgewandelt. Wenn beispielsweise R^9' mit einer Säure entfernt werden kann, wie eine tert-Butylgruppe, kann das Sufonsäurederivat (Va) in das Sulfonsäurederivat (IIIa) umgewandelt werden, indem es mit Hydrogenchlorid oder Trifluoressigsäure umgesetzt wird. Beim verwendeten Lösungsmittel handelt es sich um ein Ether-Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan und dergleichen oder Methylenchlorid und dergleichen, und die Reaktion kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, die nicht höher als Raumtemperatur ist.
Stufe 4
In Stufe 4 wird das Sulfonsäurederivat (IIIa) mit ungeschütztem Hydroxylamin (XONH₂, wobei X oben definiert ist, oder mit einem Hydroxylamin, das mit einer Silyl- (Trimethylsilyl-, tert-Butyldimethylsilyl-, tert-Butyldiphenylsilyl- und dergleichen), tert-Butyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Methoxybenzyl-, 2-Nitrobenzyl-, 2-Tetrahydropyranylgruppe (Chem. Pharm. Bull. Jpn. 23, 167, 1975) und dergleichen geschützt ist) umgesetzt, wodurch es zum Sulfonsäurederivat der Hydroxamsäure (I) umgesetzt wird. Als Reaktionsbedingungen können diejenigen von Stufe 1 angewandt werden. Wenn ein geschütztes Hydroxylamin verwendet wird, kann die Schutzgruppe nach der Reaktion unter allgemeinen Entschützungsbedingungen für Hydroxylgruppen [T. W. Greene et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2. Auflage, (JOHN WILEY & SONS, Inc.)] entfernt werden.
Das Sulfonsäurederivat (Va) kann auch mittels eines im folgenden Schema 2 veranschaulichten Verfahrens hergestellt werden. Schema 2
wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und R¹, R², R³, R⁴, R^9' und Y wie oben definiert sind.
Stufe 5
In Stufe 5 werden die Carbonsäure (VII) und das Aminoderivat (IX) umgesetzt, wodurch das Sulfonsäurederivat (Va) erhalten wird. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 1 durchgeführt werden.
Das Sulfonsäurederivat der Hydroxamsäure (I) der vorliegenden Erfindung kann auch durch das im folgenden Schema 3 dargestellte Verfahren hergestellt werden. Schema 3
wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, X' und W gleich oder verschieden sind und wie für X definiert sind, und R¹, R², R³, R⁴, X und Y wie oben definiert sind.
Stufe 6
In Stufe 6 werden die Carbonsäure (X) und das Aminoderivat (IX) umgesetzt, wodurch das Sulfonsäurederivat (Ia) erhalten wird. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 1 durchgeführt werden.
Stufe 7
In Stufe 7 wird das Sulfonsäurederivat (Ia) zum Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure (I) umgewandelt, und sie kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 4 unabhängig davon durchgeführt werden, ob W gleich X oder davon verschieden ist.
Die Carbonsäure (X) kann beispielsweise mit dem in Schema 6 unten erläuterten Verfahren durchgeführt werden. Die Aminoderivate (VIII) und (IX) können beispielsweise mit dem in Schema 5 unten zu erläuternden Verfahren hergestellt werden.
Der gewünschte Substituent R¹ kann mit dem Verfahren, das in den oben erwähnten Schemata 1-3 veranschaulicht ist, und ohne eine spezielle Stufe unter Verwendung der Carbonsäure (VII) oder (X) mit dem Substituenten eingeführt werden. Darüber hinaus kann auch das im folgenden Schema 4 veranschaulichte Verfahren verwendet werden. Schema 4
wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R¹ ein Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Heteroarylalkylthioalkyl oder Arylalkylthioalkyl ist, R^14' wie für R¹⁴ definiert ist (mit Ausnahme von Wasserstoff) und R², R³, R⁴, R^9' und Y wie oben definiert sind.
Stufe 8
In Stufe 8 werden die Carbonsäure (XI) und das Aminoderivat (VIII) unter Erhalt der Zwischenverbindung (VIb) umgesetzt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 1 durchgeführt werden. Die Carbonsäure (XI) als Ausgangsmaterial ist in den Literaturstellen ( JP-A-7-157470 und dergleichen) beschrieben, oder sie wird durch ein herkömmliches Verfahren auf der Grundlage dieser Literaturstellen hergestellt.
Stufe 9
In Stufe 9 werden die Zwischenverbindung (VIb) und eine Halogenalkansulfonsäure oder ein Sulton unter Erhalt des Sulfonsäurederivats (Vb) umgesetzt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 2 durchgeführt werden.
Stufe 10
In Stufe 10 werden die Carbonsäure (XI) und das Aminoderivat (IX) unter Erhalt des Sulfonsäurederivats (Vb) umgesetzt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 1 durchgeführt werden.
Stufe 11
In Stufe 11 werden die Substituenten R^9' und R^14' des Sulfonsäurederivats (Vb) entfernt, wodurch das Sulfonsäurederivat (IIIb) erhalten wird. Wenn R^9' und R^14' beispielsweise Benzylgruppen sind, wird eine allgemeine katalytische Hydrierungsreaktion in Gegenwart eines Metallkatalysators bei Normaldruck oder unter Druckbeaufschlagung durchgeführt. Als Metallkatalysator können Palladium auf Kohlenstoff, Palladium-Ruß und dergleichen verwendet werden, beim verwendeten Lösungsmittel handelt es sich um ein Etherlösungsmittel wie 1,4-Dioxan und dergleichen, ein Esterlösungsmittel wie Ethylacetat und dergleichen oder ein Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropy lalkohol und dergleichen, und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
Stufe 12
In Stufe 12 wird das in Stufe 11 erhaltene Sulfonsäurederivat (IIIb) einer Decarboxylierung unterzogen, um es in das Sulfonsäurederivat (IIIc) umzuwandeln. Beim verwendeten Lösungsmittel handelt es sich um ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie n-Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen, und bei Bedarf kann die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins wie N-Methylmorpholin, Triethylamin und dergleichen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
Stufe 13
In Stufe 13 wird das in Stufe 11 erhaltene Sulfonsäurederivat (IIIb) in Gegenwart eines sekundären Amins mit Formaldehyd umgesetzt, wodurch es zum Sulfonsäurederivat (IIId) umgesetzt wird. Als sekundäres Amin werden Piperidin, Diethylamin, Morpholin und dergleichen verwendet, und die Reaktion kann in einem Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol und dergleichen oder einem Amidlösungsmittel wie DMF und dergleichen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
Stufe 14
In Stufe 14 wird das in Stufe 13 erhaltene Sulfonsäurederivat (IIId) mit einem Arylthiol, Heteroaryithiol, Alkylthiol, Heteroarylalkylthiol oder Arylalkylthiol als Nucleophil umgesetzt, wodurch das Sulfonsäurederivat (IIIa) erhalten wird, wobei der Substituent R¹ ein Arylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl, Alkylthioalkyl, Heteroarylalkylthioalkyl oder Arylalkylthioalkyl ist. Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Methylenchiorid und dergleichen, einem Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol und dergleichen oder einem Amidlösungsmittel wie DMF und dergleichen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
Die Aminoderivate (VIII) und (IX), bei denen es sich um die Ausgangsverbindungen in den Schemata 1-4 handelt, können mit dem Verfahren hergestellt werden, das im folgenden Schema 5 veranschaulicht ist. Schema 5
wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, A' eine Amino-Schutzgruppe wie tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen ist, L ein Alkoxy, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom wie Chlor, Brom, Iod und dergleichen ist, das davon abgeleitet werden kann, oder ein Sulfonsäureester wie Methansul fonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dergleichen ist und R³, R⁴ und Y wie oben definiert sind.
Stufe 15
In Stufe 15 werden Verbindung (XIIa) und verschiedene Amine oder Alkohole unter Erhalt von Verbindung (XIIb) umgesetzt. Diese Stufe kann mittels desselben Verfahrens wie in Stufe 1 durchgeführt werden.
Stufe 16
In Stufe 16 wird die Amino-Schutzgruppe von Verbindung (XIIb) entfernt, wodurch das Aminoderivat (VIII) erhalten wird.
Wenn die Schutzgruppe A' eine tert-Butoxycarbonylgruppe ist, kann sie unter sauren Bedingungen entfernt werden, wobei Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff enthaltendes Dioxan, Chlorwasserstoff enthaltendes Methanol, Chlorwasserstoff enthaltende Essigsäure und dergleichen verwendet wird. Bei dem zu verwendenden inerten Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, ein Etherlösungsmittel wie Diethylether, THF, Dioxan und dergleichen, ein Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol und dergleichen oder eine organische Säure wie Essigsäure und dergleichen.
Die Reaktionstemperatur beträgt im Allgemeinen 0-100 °C, vorzugsweise 0-50 °C. Die Reaktionsdauer beträgt im Allgemeinen 15 min-12 h, vorzugsweise 15 min-4h.
Wenn die Schutzgruppe A' eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, ist ein Verfahren zur Entfernung durch eine Behandlung mit einer Säure oder ein Verfahren zur Entfernung mittels einer katalytischen Reduktion bevorzugt.
Die Säure, die für das Verfahren zu verwenden ist, bei dem eine Säure verwendet wird, ist vorzugsweise Trifluormethansulfonsäure. Bei dem zu verwendenden Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um Methylenchlorid. Die Reaktionstemperatur bzw. die Reaktionsdauer betragen vorzugsweise 0-50°C bzw. 5min-6h.
Bei dem Katalysator, der für das Verfahren auf der Grundlage einer katalytischen Reduktion zu verwenden ist, handelt es sich vorzugsweise um Palladium auf Kohlenstoff oder Palladium-Ruß. Bei dem zu verwendenden Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um ein Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol und dergleichen, ein Etherlösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, ein Esterlösungsmittel wie Ethylacetat und dergleichen. Der Wasserstoffdruck bei diesem Verfahren beträgt im Allgemeinen 1-10 atm, und die Reaktionstemperatur bzw. die Reaktionsdauer betragen vorzugsweise 0-100 °C bzw. 5min-24h.
Stufe 17
In Stufe 17 werden die Verbindung (XIIb) und die Halogenalkansulfonsäure oder das Sulton unter Erhalt von Verbindung (XIIc) umgesetzt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 2 durchgeführt werden.
Stufe 18
In Stufe 18 wird die Amino-Schutzgruppe von Verbindung (XIIc) entfernt, wodurch das Aminoderivat (IX) erhalten wird, und sie kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 16 durchgeführt werden.
Stufe 19
In Stufe 19 wird Verbindung (XIIb) alkyliert, um sie zu einer Verbindung (XIId: L = Abgangsgruppe) mit einer Abgangsgruppe am Ende mittels einer einzigen Stufe oder stufenweise umzuwandeln, was mit demselben Verfahren wie in Verfahren 1) oder 2) durchgeführt werden kann, die unten aufgeführt sind.
Stufe 19-1) Einstufiges Syntheseverfahren
Die Verbindung (XIIb) wird mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt, wodurch sie zu einer Verbindung (XIId: L = Halogen) umgesetzt wird, und sie kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 2 durchgeführt werden. Als Alkylierungsmittel kann ein Alkyldihalogenid mit einer erwünschten Kohlenstoffkette wie Dibrommethan, 1,2-Dibromethan, 1-Chlor-3-brompropan, 1-Chlor-4-brombutan, 1-Chlor-5-brompentan und dergleichen verwendet werden.
Stufe 19-2) Syntheseverfahren in Stufen
Dieses Verfahren besteht aus den folgenden drei Stufen i) bis iii).

i) Stufe zur Umwandlung von Verbindung (XIIb) in Verbindung (XIId: L = Alkoxy) durch die Umsetzung mit einem einfach geschützten Diol mit einer gewünschten Länge der Kohlenstoffkette mittels der Mitsunobu-Reaktion [J. Med. Chem., 1994, 37, 674] zur Umwandlung davon. Als einfach geschütztes Diol können 2-Benzyloxyethanol, 2-t-Butyldimethylsiloxyethanol, 3-Benzyloxypropanol, 4-Benzyloxybutanol, 5-Benzyloxypentanol und dergleichen verwendet werden. Als Aktivierungsreagens sind Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) bevorzugt. Beim verwendeten Lösungsmittel handelt es sich um ein aprotisches Lösungsmittel wie DMF, Acetonitril, THF, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Diese Stufe kann bei –15 °C bis Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.
ii) Stufe zur Umwandlung von Verbindung (XIId: L = Alkoxy) in Verbindung (XIId: L = Hydroxylgruppe) durch Schutzgruppenentfernung, die auf dieselbe Weise wie in Stufe 4 durchgeführt werden kann.
iii) Stufe zur Umwandlung der Hydroxylgruppe von Verbindung (XIId: L = Hydroxylgruppe) in Verbindung (XIId: L = Abgangsgruppe) mit einer Abgangsgruppe wie einem Halogen, einem Sulfonsäureester und dergleichen. Wenn L ein Halogen ist, kann diese Stufe durchgeführt werden, indem die Verbindung (XIId: L = Hydroxylgruppe) mit Kohlenstofftetrachlorid oder Kohlenstofftetrabromid in Gegenwart von Triphenylphosphin umgesetzt wird. Als Lösungsmittel kann ein aprotisches Lösungsmittel wie Acetonitril, THF, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur dieser Stufe beträgt vorzugsweise –15 °C bis Raumtemperatur, oder sie findet unter Erwärmen statt. Wenn L ein Sulfonsäureester ist, kann diese Stufe erfolgen, indem die Verbindung (XIId: L = Hydroxylgruppe) mit einem gewünschten Sulfonylierungsmittel in Gegenwart einer Aminbase durchgeführt wird. Als Sulfonylierungsmittel sind Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid und p-Toluolsulfonylchlorid bevorzugt, und als Aminbase sind Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, 2,4,6-Collidin, Diisopropylethylamin und dergleichen bevorzugt. Als Lösungsmittel kann ein aprotisches Lösungsmittel wie Acetonitril, THF, Dioxan, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur dieser Stufe beträgt vorzugsweise –15 °C bis Raumtemperatur.

Stufe 20
In Stufe 20 wird die in Stufe 19 erhaltene Verbindung (XIId: L = Abgangsgruppe) in Verbindung (XIIc) umgewandelt. Diese Stufe kann nach dem in der Literaturstelle [F. Cortes, Organic Synthesis, II, 564 (1943)] beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Als Hydroxysulfonylierungsmittel sind Natriumsulfit, Natriumhydrogensulfit und dergleichen bevorzugt. Als Lösungsmittel können Wasser oder ein wasserhaltiger Alkohol verwendet werden. Die Reaktionstemperatur dieser Stufe beträgt vorzugsweise Raumtemperatur, oder sie wird unter Erwärmen durchgeführt.
Die Carbonsäure (X), bei der es sich um eine Ausgangsverbindung in Schema 3 handelt, kann durch das im folgenden Schema 6 veranschaulichte Verfahren hergestellt werden. Schema 6
wobei X' und W wie für X, R^9' und R^14' definiert sind und gleich oder in Kombination eine cyclische Struktur wie eine Methylengruppe (-CH₂-) oder Dimethylmethylen [-C(CH₃)₂-] einnehmen können, R^15' wie für R^9' und R^14' definiert ist (mit der Maßgabe, dass R^15' aus Gruppen ausgewählt ist, die von R^9' und R¹⁴ ^' verschieden sind), und R¹, R², R^9', R^14' und X wie oben definiert sind.
Stufe 21
In Stufe 21 wird Verbindung (XIa) durch eine Schutzgruppenabspaltung in Verbindung (XIb) umgewandelt. Wenn R^15' beispielsweise eine Benzylgruppe ist und R^9' und R^14' t-Butylgruppen sind, kann ein Verfahren verwendet werden, das demjenigen von Stufe 3 ähnlich ist, und im umgekehrten Fall (R^15': t-Butylgruppe, R^9' und R^14': Benzyl) kann dasselbe Verfahren wie in Stufe 11 verwendet werden. Die Verbindung (XIa) als Ausgangsstoff ist eine Verbindung, die in JP-A-7-157470 beschrieben ist, oder eine Verbindung, die mittels eines herkömmlichen Verfahrens auf der Grundlage dieser Literaturstelle hergestellt ist.
Stufe 22
In Stufe 22 wird Verbindung (XIb) durch eine Decarboxylation, die mit einem Verfahren durchgeführt werden kann, das demjenigen von Stufe 12 ähnlich ist in Verbindung (VIIa) umgewandelt.
Stufe 23
In Stufe 23 wird Verbindung (VIIa) mit einem N,O-disubstituierten Hydroxylamin [X'ON(W)H] umgesetzt, um sie zu Verbindung (Xa) umzuwandeln, wobei die Umwandlung mit einem Verfahren erfolgen kann, das demjenigen in Schritt 1 ähnlich ist. Das N,O-disubstituierte Hydroxylamin [X'ON(W)H] kann mit einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, bei dem ein O-geschütztes Hydroxylamin [X'ONH₂] verwendet wird, das kommerziell erhältlich ist, oder es kann durch das Verfahren erhalten werden, das in einer Literaturstelle (Chem. Pham. Bull. Jpn. 1975, 23, 167) beschrieben ist.
Stufe 24
In Stufe 24 wird Verbindung (Xa) durch Schutzgruppenabspaltung in die Carbonsäure (X) umgewandelt, wobei die Schutzgruppe durch das in einer Literaturstelle [T. W. Greene et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2. Auflage (JOHN WILEY & SONS, Inc.)] entfernt werden kann.
Die Verbindung (XIIa), bei der es sich um die Ausgangsverbindung in Schema 5 handelt, kann mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (XIIa) kann hergestellt werden, indem eine Aminogruppe einer Aminosäure, die durch die Formel:
veranschaulicht wird, mit einer Amino-Schutzgruppe wie einer tert-Butoxycarbonylgruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe und dergleichen [z.B. Pepuchidogousei no kiso to jikken, Izumiya et al., Maruzen Shoten, S. 16] geschützt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Sulfonsäurederivats von Hydroxamsäure, das durch die Formel (II) veranschaulicht ist
Schema 7

wobei R^6' und R^6' wie für R⁶ definiert sind (mit der Maßgabe, dass R^6' nicht Wasserstoff ist), X' wie für X definiert ist und R¹, R², R⁶, R¹², X und Z wie oben definiert sind.
Das Sulfonsäurederivat (II) von Hydroxamsäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon der vorliegenden Erfindung können mit dem in Schema 7 veranschaulichten Verfahren synthetisiert werden. Zunächst werden die Carbonsäure (VII) und das Aminoderivat (XVIII) mit dem C-Terminal-Aktivierungsverfahren aus der Peptidsynthese [z.B. Pepuchidogousei no kiso to jikken, Izumiya et al., Maruzen Shoten, S. 91] kondensiert, wodurch die Zwischenverbindung (XVII) erhalten wird, die dann in das Bernsteinsäurederivat (XVI) umgewandelt wird. Dann wird es in das O-geschützte Hydroxamsäurederivat (XV) umgewandelt, und nach der Umwandlung in die Zwischenverbindung (XIV) und dann in das Sulfonsäure derivat der O-geschützten Hydroxamsäure (XIII) wird die Säure (XIII) entschützt.
Die Carbonsäure (VII) als Ausgangsmaterial ist wie oben erwähnt, und das Aminoderivat (XVIII) kann beispielsweise mit dem Verfahren hergestellt werden, das im folgenden Schema 11 zu erläutern ist.
Die Einzelheiten eines jeden Schritts sind nachfolgend erläutert.
Stufe 25
In Stufe 25 werden die Carbonsäure (VII) und das Aminoderivat (XVIII) unter Erhalt der Zwischenverbindung (XVII) umgesetzt, wobei die Umsetzung mit einem Verfahren erfolgen kann, das demjenigen von Schritt 1 ähnlich ist.
Stufe 26
In Stufe 26 wird die Zwischenverbindung (XVII) in ein Bernsteinsäurederivat (XVI) umgewandelt, wobei die Umsetzung mit einem Verfahren erfolgen kann, das demjenigen von Stufe 3 ähnlich ist.
Stufe 27
In Stufe 27 wird ein Bernsteinsäurederivat (XVI) in ein O-geschütztes Hydroxamsäurederivat (XV) umgewandelt, wobei die Umsetzung mit einem Verfahren erfolgen kann, das demjenigen von Stufe 4 ähnlich ist.
Stufe 28
In Stufe 28 wird das O-geschützte Hydroxamsäurederivat (XV) durch Schutzgruppenabspaltung in die Zwischenverbindung (XIV) umgewandelt. Wenn R^6' in dieser Stufe eine Benzylgruppe ist, ist ein Verfahren zur Schutzgruppenabspaltung durch eine katalytische Reduktion bevorzugt. Der Katalysator für das Verfahren durch eine katalytische Reduktion ist vorzugs weise Palladium auf Kohlenstoff oder Palladiumruß. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol und dergleichen, ein Etherlösungsmittel wie Diethylether, THF, 1,4-Dioxan und dergleichen, oder ein Ester-Lösungsmittel wie Ethylacetat und dergleichen. Bei dieser Reaktion beträgt der Wasserstoffdruck im Allgemeinen 1-10 atm, und die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer betragen vorzugsweise 0-100 °C und 5 min-24 h.
Stufe 29
In Stufe 29 wird die Zwischenverbindung (XIV) mit einem Aminoalkansulfonsäurederivat: R⁶ ^''-NH-Z-SO₃H (wobei R^6'' und Z wie oben definiert sind), wodurch ein Sulfonsäurederivat der O-geschützten Hydroxamsäure (XIII) erhalten wird. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 1 durchgeführt werden.
Stufe 30
In Stufe 30 wird das Sulfonsäurederivat der O-geschützten Hydroxamsäure (XIII) in das Sulfonsäurederivat (II) von Hydroxamsäure umgewandelt. Die Schutzgruppe des Sulfonsäurederivats der O-geschützten Hydroxamsäure (XIII) kann unter allgemeinen Bedingungen zur Entfernung einer Hydroxyl-Schutzgruppe wie in Stufe 4 entfernt werden.
Das Sulfonsäurederivat der O-geschützten Hydroxamsäure (XIII) kann auch durch das im folgenden Schema 8 veranschaulichte Verfahren hergestellt werden. Schema 8
wobei R¹, R², R¹², R^6'', R⁹ ^', X' und Z wie oben definiert sind.
Stufe 31
In Stufe 31 werden die Carbonsäure (VII) und das Aminoderivat (XIX) unter Erhalt der Zwischenverbindung (XXa) umgesetzt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 1 durchgeführt werden.
Stufe 32
In Stufe 32 wird eine Zwischenverbindung (XXa) in das Bernsteinsäurederivat (XXIa) umgewandelt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 3 durchgeführt werden.
Stufe 33
In Stufe 33 wird ein Bernsteinsäurederivat (XXIa) in ein Sulfonsäurederivat einer O-geschützten Hydroxamsäure (XIII) umgewandelt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 4 durchgeführt werden.
Das Sulfonsäurederivat der O-geschützten Hydroxamsäure (XIII) kann auch mit einem Verfahren durchgeführt werden, das im folgenden Schema 9 aufgeführt ist, oder ein Verfahren, das dem in Schema 3 für ein Sulfonsäurederivat (I) von Hydroxamsäure veranschaulichten ähnlich ist. Schema 9

wobei W wie für X' definiert ist und gleich oder verschieden sein kann und R¹, R², R¹², R^6'', X' und Z wie oben definiert sind.
Stufe 34
In Stufe 34 werden die Carbonsäure (X) und das Aminoderivat (XIX) unter Erhalt des Sulfonsäurederivats (XIIIa) umgesetzt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 1 durchgeführt werden.
Stufe 35
In Stufe 35 wird das Sulfonsäurederivat (XIIIa) in ein Sulfonsäurederivat (XIII) von Hydroxamsäure umgewandelt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 7 durchgeführt werden.
Die Carbonsäure (X) kann nach dem oben erwähnten Schema 6 hergestellt werden, und die Aminoderivate (XVIII) und (XIX) können beispielsweise mit dem in Schema 11 unten erläuterten Verfahren hergestellt werden.
Der gewünschte Substituent R¹ kann ohne eine spezielle Stufe, sondern mittels der Verfahren eingeführt werden, die in den oben erwähnten Schemata 7 und 8 aufgeführt sind, wobei die Carbonsäure (VII) mit dem Substituenten verwendet wird. Davon abgesehen kann es auch unter Verwendung der Carbonsäure (XI) und des Aminoderivats (XIX) mit demselben Verfahren wie in Schema 4 für das Sulfonsäurederivat (I) von Hydroxamsäure hergestellt werden. Schema 10
wobei R¹ ein Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Heteroarylalkylthioalkyl, Alkylthioalkyl oder Arylalkylthioalkyl ist, R^14' wie für R¹⁴ definiert ist (mit Ausnahme von Wasserstoff), und R², R¹², R^6'', R⁹ ^' und Z wie oben definiert sind.
Stufe 36
In Stufe 36 werden die Carbonsäure (XI) und das Aminoderivat (XIX) unter Erhalt der Zwischenverbindung (XXIIa) umgesetzt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 1 durchgeführt werden. Die Carbonsäure (XI), bei der es sich um das Ausgangsmaterial handeln soll, ist eine Verbindung, die in Literaturstellen ( JP-A-7-157470 und dergleichen) beschrieben ist, oder eine Verbindung, die mit einem herkömmlichen Verfahren auf der Grundlage der Literaturstellen hergestellt ist.
Stufe 37
In Stufe 37 werden die Substituenten R⁹ ^' und R^14' der Zwischenverbindung (XXIIa) unter Erhalt des Bernsteinsäurederivats (XXIIb) entfernt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 11 durchgeführt werden.
Stufe 38
In Stufe 38 wird das in Stufe 37 erhaltene Bernsteinsäurederivat (XXIIb) durch eine Decarboxylierung in das Bernsteinsäurederivat (XXIIc) umgewandelt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 12 erfolgen.
Stufe 39
In Stufe 39 wird das in Stufe 37 erhaltene Bernsteinsäurederivat (XXIIb) durch eine Reaktion mit Formaldehyd in Gegenwart eines sekundären Amins in das Bernsteinsäurederivat (XXIId) umgewandelt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 13 erfolgen.
Stufe 40
In Stufe 40 wird das in Stufe 39 erhaltene Bernsteinsäurederivat (XXIId) mit einem Arylthiol, Heteroaryithiol, Alkylthiol, Heteroarylalkylthiol oder Arylalkylthiol als Nucleophil umgesetzt, wodurch das Bernsteinsäurederivat (XXIa) erhalten wird, wobei der Substituent R¹ ein Arylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl, Alkylthioalkyl, Heteroarylalkylthioalkyl oder Arylalkylthioalkyl ist. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 14 durchgeführt werden.
Die Aminoderivate (XVIII) und (XIX), die die Ausgangsverbindungen in den Schemata 7-10 sind, können mit dem im folgenden Schema 11 veranschaulichten Verfahren hergestellt werden. Schema 11
wobei A' eine Amino-Schutzgruppe wie tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen ist und R¹², R^6', R^6'' und Z wie oben definiert sind.
Stufe 41
In Stufe 41 werden die Verbindung (XXIIIa) und ein Alkoholderivat wie Benzylalkohol und dergleichen unter Erhalt von Verbindung (XXIIIb) umgesetzt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 1 durchgeführt werden.
Stufe 42
In Stufe 42 wird die Aminoschutzgruppe von Verbindung (XXIIIb) entfernt, wodurch das Aminoderivat (XVIII) erhalten wird, wobei die Entfernung mit demselben Verfahren wie in Stufe 16 erfolgen kann.
Stufe 43
In Stufe 43 werden die Verbindung (XXIIIa) und das Aminoalkansulfonsäure-Derivat: R⁶ ^''-NH-Z-SO₃H (wobei R⁶ ^'' und Z wie oben definiert sind) unter Erhalt von Verbindung (XXIIIc) umgesetzt. Diese Stufe kann mit demselben Verfahren wie in Stufe 29 durchgeführt werden.
Stufe 44
In Stufe 44 wird die Amino-Schutzgruppe von Verbindung (XXIIIc) entfernt, wodurch das Aminoderivat (XIX) erhalten wird, wobei die Entfernung mit demselben Verfahren wie in Stufe 16 erfolgen kann.
Die Verbindung (XXIIIa), die die Ausgangsverbindung in Schema 10 ist, kann mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (XXIIIa) kann hergestellt werden, indem eine Aminogruppe einer Aminosäure der Formel
mit Aminoschutzgruppe wie einer tert-Butoxycarbonylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe und dergleichen [z.B. Ppeuchidogousei no kiso to jikken, Izumiy et al, Maruzen Shoten, S. 16] geschützt wird.
Eine Umwandlung und dergleichen zwischen verschiedenen Substituenten einschließlich R³ sind nicht nur in einer bestimmten Stufe, sondern in einer beliebigen Stufe möglich, solange dies unter den Bedingungen erfolgt, die andere funktionelle Gruppen, die in der chemischen Strukturformel vorhanden sind, nicht beeinflussen.
Das so synthetisierte Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure der vorliegenden Erfindung kann in einer optionalen Reinheit isoliert werden, indem bekannte Trenn- und Reinigungsmittel wie eine Konzentration, Extraktion, Chromatographie, Ausfällung, Umkristallisation und dergleichen zweckmäßig angewandt werden.
Darüber hinaus können ein pharmakologisch annehmbares Salz und Solvat des Sulfonsäurederivats von Hydroxamsäure mit einem bekannten Verfahren hergestellt werden. Darüber hinaus können verschiedene Isomere und dergleichen des Sulfonsäurederivats von Hydroxamsäure mit einem bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz der vorliegenden Erfindung haben eine überlegene LPS hemmende Wirkung auf Säugetiere (z.B. den Menschen, Hund, die Katze und dergleichen) und sind wenig toxisch.
Daher sind das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon der vorliegenden Erfindung als LPS-Inhibitor brauchbar und zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten wie Sepsis, MOF, chronischem Gelenkrheumatismus, Morbus Crohn, Kachexie, Myasthenia gravis, systemischen Lupus erythematodus, Asthma, Diabetes vom Typ I, Psoriasis, anderen Autoimmunkrankheiten, Entzündungskrankheiten und dergleichen brauchbar.
Wenn das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon der vorliegenden Erfindung als Pharmazeutikum verwendet wird, werden ein pharmakologisch annehmbarer Träger und dergleichen verwendet, und sie können oral oder parenteral als pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Granulums, einer Tablette, einer Kapsel, einer Injektion, einer Salbe, Augentropfen, Nasentropfen, einer Creme, eines Aerosols und dergleichen verwendet werden. Insbesondere sind das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon hinsichtlich der Wasserlöslichkeit überlegen und zur Herstellung einer wasserlöslichen pharmazeutischen Zusammensetzung wie einer Injektion, Augentropfen, Nasentropfen, eines Mittels zum Tropfen und dergleichen bevorzugt.
Das oben erwähnte Präparat enthält eine wirksame Menge des Sulfonsäurederivats von Hydroxamsäure oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon.
Die Dosis des Sulfonsäurederivats von Hydroxamsäure oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon variiert in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, dem Zustand, dem Körpergewicht oder dem Alter von Patienten und dergleichen und kann in Abhängigkeit vom Patienten zweckmäßig bestimmt werden. Zur oralen Verabreichung an einen Erwachsenen beträgt sie im Allgemeinen 0,01-1000 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 0,05-250 mg/kg Körpergewicht/Tag, die vorzugsweise einmal täglich oder in mehreren Dosen pro Tag verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Beispiele, die nicht als einschränkend aufgefasst werden dürfen, ausführlich erläutert.
¹H-NMR wurden bei 270 MHz oder 300 MHz gemessen. Die chemische Verschiebung von ¹H-NMR ist als relative Delta-(δ-)Werte in Teilen pro Million (ppm) ausgedrückt, wobei Tetramethylsilan als interner Standard verwendet wird. Bei der Kupplungskonstante ist eine offensichtliche Multiplizität in Hertz (Hz) aufgeführt, wobei s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), dd (Dublett vom Dublett), br s (breites Singulett) und dergleichen verwendet werden. Beispiel 1 (1) 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
(1) 1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl4-methyl-1,1,2-(R)-pentantricarboxylat
Die Synthese wurde unter Verwendung von (D)-Leucin als Ausgangsstoff und auf dieselbe Weise wie bei dem in JP-A-4-352757 beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.45-7.20 (m, 10H), 5.25-4.93 (m, 4H), 3.68 and 3.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 1.68-1.38 (m, 2H), 1.34 and 1.33 (s, 9H), 1.35-1.05 (m, 1H), 0.90, 0.84, 0.83 und 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
(2) 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure
Unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 1(1) und N-Brommethylphthalimid und auf dieselbe Weise wie bei dem in JP-A-4-352757 beschriebenen Verfahren wurde ein Rohprodukt erhalten. Die Reinigung wurde nach dem folgenden Verfahren durchgeführt. Das Rohprodukt (607 g, etwa 1,32 mol) wurde in Diisopropylether (6 l) gelöst, Cyclohexylamin (151 ml, 1,32 mol) wurde unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 h lang gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, gewaschen (Diisopropylether) und an Luft getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde in Ethylacetat (0,4 l) suspendiert und nacheinander mit 2 N wässriger Schwefelsäurelösung (1,32 I), Wasser (2 l × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (2 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach einer Behandlung mit Aktivkohle (25 g/70 °C/30 min) filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung (467,6 g, 91 %, 68 % de) als Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.90-7.65 (m, 4H), 4.13 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
(3) N^α-(tert-Butoxycarbonyl)-L-tyrosin-N-methylamid
Zu einer Lösung von N-(tert-butoxycarbonyl)-L-tyrosin (300 g, 1,07 mol) in DMF (2 l) wurden nacheinander Methylaminhydrochlorid (86,4 g, 1,28 mol), 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (163 g, 1,07 mol, hiernach als HOBt·H₂O abgekürzt), N-Methylmorpholin (258 ml, 2,35 mol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (245 g, 1,28 mol, hiernach als WSCI·HCl abgekürzt) unter Eiskühlung (Innentemperatur 10 °C) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 70 h lang gerührt, während die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (10 l) gegossen, und der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert und mit Wasser und Ether gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wurde aus Ethylacetat (7 l) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (265 g, 84 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.14 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.08-3.85 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.56 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H).
(4) L-Tyrosin-N-methylamidhydrochlorid
Die Titelverbindung (160 g, 0,54 mol) von Beispiel 1 (3) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform (800 ml) und Methanol (400 ml) gelöst, und Anisol (295 ml, 2,72 mol) und eine 4 N Salzsäure-Dioxan-Lösung (800 ml) wurde unter Eiskühlung (Innentemperatur 7 °C) zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei dieser Temperatur und 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Diisopropylether (2 l) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (125 g, quantitative Bestimmung) als weißer Feststoff erhalten wurde.
[α]_D ²⁴ = + 75.2 (c = 1.0, H₂O).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.80-9.05 (br, 1H), 8.41 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40-8.00 (br, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
(5) tert-Butyl-3(R)-{2-(4-hydroxyphenyl)-1(S)-(methylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoat
Zu einer Lösung der Titelverbindung (200 g, 0,51 mol) von Beispiel 1 (2) und der Titelverbindung (118 g, 0,51 mol) von Beispiel 1 (4) in DMF (1 l) wurden nacheinander HOBt·H₂O (78,6 g, 0,51 mol), N-Methylmorpholin (113 ml, 1,03 mol) und WSCI·HCl (118 g, 0,62 mol) unter Eiskühlung (Innentemperatur 10 °C) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h lang gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser (5 l) gegossen, und der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert. Der erhaltene Niederschlag wurde in Ethylacetat (3 l) gelöst, nacheinander mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (jeweils 1 l) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat (1,9 l) – Diisopropylether (1 l) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (201 g, 69 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.75 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95-7.70 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65-4.50 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 13.7, 11.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.59 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.27 (dd, J = 13.7, 5.1 Hz, 1H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(6) tert-Butyl-5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoatcäsiumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (91,2 g, 161 mmol) von Beispiel 1 (5) in DMF (500 ml) wurden 1,3-Propansulton (21,7 g, 177 mmol) und Cäsiumcarbonat (57,8 g, 177 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde 45 h lang gerührt. Diisopropylether (2 l) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (159 g, quantitative Bestimmung) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00-7.80 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.70-3.10 (m, 3H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.75-2.35 (m, 3H), 2.61 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.40-1.20 (m, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(7) 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexansäure
Die Titelverbindung (159 g, 161 mmol) von Beispiel 1 (6) wurde in Methylenchlorid (500 ml) suspendiert, und Trifluoressigsäure (500 ml) wurde unter Eiskühlung (Innentemperatur 5 °C) zugegeben. Die Mischung wurde 4,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Diisopropylether (2 l) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert. Der erhaltene Niederschlag wurde aus 1,2 N Salzsäure (3,5 l) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (77,7 g, 76 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95-7.80 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.75-4.57 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 13.5, 11.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 1.60-1.20 (m, 4H), 0.95-0.75 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(8) 2-Tetrahydropyranyl-5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamatnatriumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (13,80 g, 21,8 mmol) von Beispiel 1 (7) in DMF (50 ml) wurden nacheinander N-Methylmorpholin (4,8 ml, 43,7 mmol), O-2-Tetrahydropyranylhydroxylamin (3,07 g, 26,2 mmol), HOBt·H₂O (3,35 g, 21,8 mmol) und WSCI·HCl (5,03 g, 26,2 mmol) unter Eiskühlung (Innentemperatur 10 °C) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang gerührt, während die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine wässrige Lösung (500 ml) von Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (17,00 g, 109 mmol), die mit Natriumchlorid gesättigt war, gegossen und (500 ml × 3) mit einem Lösungsmittelgemisch aus THF-Methanol (10/1) extrahiert. Butanol wurde zur Extraktlösung gegeben, und die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Diisopropylether (1 l) wurde zum Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (30,20 g, quantitative Bestimmung) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.89 and 10.85 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00-7.88 (m, 1H), 7.88-7.75 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.52 and 4.37 (br s, 1H), 3.75-3.00 (m, 5H), 2.93 (dd, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.61 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.58-2.23 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.60-1.20 (m, 10H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(9) 5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Titelverbindung (30,20 g, 21,8 mmol) von Beispiel 1 (8) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser (50 ml) – Methanol (50 ml) – THF (50 ml) suspendiert, und 2,4 N Salzsäure (50 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang gerührt. Methanol und THF wurden unter vermindertem Druck von der Reaktionslösung abdestilliert, und der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert und mit Isopropylalkohol und Diisopropylether gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wurde in Wasser suspendiert (600 ml) und mit Natriumhydrogencarbonat (1,84 g, 21,8 mmol) neutralisiert. Die erhaltene wässrige Lösung wurde an einer Säule mit einem synthetischen Adsorptionsmittel (DIAION HP-20: Wasser, 50 %ige wässrige Methanollösung) gereinigt, und die mit einer 50 %igen wässrigen Methanollösung eluierten Fraktionen wurden isoliert und unter vermindertem Druck konzentriert, bis ein Niederschlag erschien. Der Rückstand wurde aus Wasser-Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (4,01 g, 27 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
[α]_D ²⁰ = –50.3 (c = 1.0, MeOH)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.28 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.70-4.52 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 3H), 2.91 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.61 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.90-0.65 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Beispiel 2 5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurekaliumsalz
(1) 2-Tetrahydropyranyl-5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbanoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamatkaliumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (5,00 g, 7,20 mmol) von Beispiel 1 (7) in DMF (50 ml) wurden nacheinander N-Methylmorpholin (1,58 ml, 14,39 mmol), O-2-Tetrahydropyranylhydroxylamin (1,26 g, 10,80 mmol), HOBt·H₂O (1,10 g, 7,20 mmol) und Diisopropylcarbodiimid (1,36 g, 10,80 mmol, hiernach als DIPCI abgekürzt) unter Eiskühlung (Innentemperatur 10 °C) gegeben. Die Mischung wurde 21 h lang gerührt, während die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Eine Lösung von Kaliumacetat (0,71 g, 7,20 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und nach einem 1-ständigen Rühren der Mischung wurde Diisopropylether zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (5,82 g, quantitative Bestimmung) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.87 und 10.83 (br s, 1H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.53 and 4.38 (br s, 1H), 3.75-3.12 (m, 4H), 3.12-2.55 (m, 3H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.55-2.22 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.60-1.15 (m, 10H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(2) 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurekaliumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (5,82 g, etwa 7,20 mmol) von Beispiel 2 (1) in Methanol (100 ml) wurde eine Lösung von 5 %igem Hydrogenchlorid in Methanol (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1,5 h lang bei 30 °C gerührt. Diisopropylether (450 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert und mit Diisopropylether gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wurde aus Wasser-Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (2,85 g, 58 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.27 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.68-4.52 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 3H), 2.91 (dd, J = 13.9, 4.0 Hz, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.61 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.55-2.25 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Beispiel 3
5-Methyl-3(R)-{1(R)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 1]
(1) N^α-(tert-Butoxycarbonyl)-D-tyrosin N-methylamid
Die Synthese wurde unter Verwendung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-D-tyrosin und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (3) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
(2) D-Tyrosin-N-methylamidhydrochlorid
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 3 (1) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (4) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
[α]_D ²² = –73.1 (c = 1.0, H₂O)
(3) 5-methyl-3(R)-{1(R)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 1 (2) und der Titelverbindung von Beispiel 3 (2) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (5) bis (9) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.43 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.98 (dt, J = 13.0, 5.9 Hz, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 14.2, 4.2 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.00 (dt, J = 14.9, 6.5 Hz, 2H), 1.40 (app t, J = 10.4 Hz, 1H), 0.85-0.68 (m, 2H), 0.63 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
Beispiel 4
5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 1]
(1) 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure
[eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 1 (2)]
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (2) wurde mittels Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.89-7.82 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 15.4, 10.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.94 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
(2) N^α-(tert-Butoxycarbonyl)-(O-3-sulfopropyl)-L-tyrosin-N-methylamidcäsiumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (10,00 g, 34,0 mmol) von Beispiel 1 (3) und 1,3-Propansulton (4,56 g, 37,4 mmol) in DMF (100 ml) wurde Cäsiumcarbonat (12,18 g, 37,4 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde 15 h lang gerührt. Diisopropylether (300 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbin dung (26,42 g, quantitative Bestimmung) als brauner Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.90-7.75 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90-6.70 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.57 (d, J = 4.5 Hz, 3H, 2.05-1.90 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
(3) O-3-Sulfopropyl-L-tyrosin-N-methylamid
Die Titelverbindung (26,42 g, etwa 34,0 mmol) von Beispiel 4 (2) wurde in Methylenchlorid (50 ml) suspendiert, Anisol (18,5 ml, 169,9 mmol) und Trifluoressigsäure (50 ml) wurden unter Eiskühlung zur Suspension gegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei derselben Temperatur und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Diisopropylether (300 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch ein Rohprodukt (35,96 g) als blassbrauner Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Wasser (35 ml) – Isopropylalkohol (150 ml) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (8,00 g, 74 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
[α]_D ²⁵ = + 55.4 (C = 1.0, H₂O).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.40-7.80 (br, 3H), 8.30 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H).
(4) tert-Butyl-5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoatnatriumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (1,54 g, 3,95 mmol) von Beispiel 4 (1) und der Titelverbindung (1,70 g, 3,95 mmol) von Beispiel 4 (3) in DMF (30 ml) wurden nacheinander HOBt·H₂O (0,61 g, 3,95 mmol), N-Methylmorpholin (1,73 ml, 15,7 mmol) und WSCI·HCl (0,91 g, 4,74 mmol) unter Eiskühlung (Innentemperatur 10 °C) gegeben, und die Mischung wurde 8 h lang gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, und Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (1,85 g, 11,85 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und (100 ml × 3) mit einem Lösungsmittelgemisch aus THF-Methanol (10/1) extrahiert. Zur Extraktlösung wurde Butanol gegeben, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Diisopropylether wurde zum Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (1,62 g, 58 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95-7.83 (m, 4H), 7.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.95 (dt, J = 14.7, 7.8 Hz, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
(5) 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexansäure
Die Titelverbindung (1,62 g, 2,28 mmol) von Beispiel 4 (4) wurde in Methylenchlorid (10 ml) suspendiert, und Trifluoressigsäure (10 ml) wurde unter Eiskühlung (Innentemperatur 5 °C) zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Ether wurde unter Eiskühlung zur Reaktionslösung gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, wodurch die Titelverbindung (1,41 g, quantitative Bestimmung) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 4H), 7.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 2H), 2.96-2.67 (m, 4H), 1.85 (dt, J = 14.4, 6.9 Hz, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
(6) O-(2-Nitrobenzyl)-5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamatnatriumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (1,41 g, 2,23 mmol) von Beispiel 4 (5) in DMF (20 ml) wurden nacheinander N-Methylmorpholin (1,0 ml, 9,80 mmol), O-2-Nitrobenzylhydroxylaminhydrochlorid (0,55 g, 2,67 mmol), HOBt·H₂O (0,34 g, 2,23 mmol) und WSCI·HCl (0,51 g, 2,67 mmol) unter Eiskühlung (Innentemperatur 10 °C) gegeben, und die Mischung wurde 48 h lang gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, und Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (1,04 g, 6,69 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit einem Lösungsmittelgemisch von THF-Methanol (10/1) extrahiert (100 ml × 3). Butanol wurde zur Extraktlösung gegeben, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Diisopropylether wurde zum Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,35 g, 19 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11.39 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 5H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.97-2.78 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 2H), 0.78 (app d, J = 2.7 Hz, 6H).
(7) 5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Titelverbindung (350 mg, 0,435 mmol) von Beispiel 4 (6) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus THF-Wasser (9/1) suspendiert und einer 1,5-stündigen Lichtbestrahlung mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe unter Eiskühlung unterzogen. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, und Ether wurde zugegeben, um ein Ausfällen zu ermöglichen. Der Niederschlag wurde umkristallisiert (Diisopropylalkohol-Wasser), wodurch die Titelverbindung (93 mg, 32 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.58 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89-7.66 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 14.0, 10.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.54-2.42 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 1.57 (app t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.23-1.20 (m, 2H), 0.76 (app d, 3 = 4.5 Hz, 6H).
Beispiel 5
5-methyl-3(R)-{1(R)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 1]
(1) N^α-(tert-Butoxycarbonyl)-(O-3-sulfopropyl)-D-tyrosin-N-methylamid
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 3 (1) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 4 (2) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
(2) O-3-Sulfopropyl-D-tyrosin-N-methylamid
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 5 (1) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 4 (3) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
[α]_D ²⁷ = –55.5 (C = 1.0, H₂O)
(3) 5-Methyl-3-(R)-{1(R)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 4 (1) und der Titelverbindung von Beispiel 5 (2) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 4 (4)-(7) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.62 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 4H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J 8.4 Hz, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 1H), 1.96 (dt, J = 15.0, 6.4 Hz, 2H), 1.29-1.24 (m, 2H), 0.72 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.57-0.44 (m, 1H), 0.56 (d, J = 5.5 Hz, 3H).
Beispiel 6
5-Methyl-3(S)-{1(R)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [Optisches Isomer der Verbindung von Beispiel 1]
(1) 1,2-Dibenzyl-1-tert-butyl-4-methyl-1,1,2-(S)-pentantricarboxylat
Die Synthese wurde unter Verwendung von (L)-Leucin als Ausgangsmaterial und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (1) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
(2) 4-tert-Butoxy-2(S)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 6 (1) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (2) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
(3) 5-Methyl-3(S)-{1(R)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 6 (2) und der Titelverbindung von Beispiel 3 (2) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (5)-(9) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
[α]_D ²⁰ = +46.5 (c = 1.02, MeOH)
Die NMR-Daten stimmten mit den NMR-Daten der Titelverbindung von Beispiel 1 (9) überein.
Beispiel 7
5-Methyl-3(S)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 1]
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 6 (2) und der Titelverbindung von Beispiel 1 (4) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (5)-(9) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Die NMR-Daten stimmten mit den NMR-Daten der Titelverbindung von Beispiel 3 (3) überein.
Beispiel 8
5-Methyl-3(S)-{1(R)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 1]
(1) 4-tert-Butoxy-2(S)-isobutyl-3(R oder S)-phthalimidomethylbernsteinsäure
[eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 6 (2)]
Die Titelverbindung von Beispiel 6 (2) wurde durch Reinigung mittels Säulenchromatographie erhalten. Die NMR-Daten stimmten mit den NMR-Daten der Titelverbindung von Beispiel 4 (1) überein.
(2) 5-Methyl-3(S)-{1(R)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 8 (1) und der Titelverbindung von Beispiel 5 (2) und auf dieselbe Weise wie in dem in Beispiel 4 (4)-(7) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Die NMR-Daten stimmten mit den NMR-Daten der Titelverbindung von Beispiel 4 (7) überein.
Beispiel 9
5-Methyl-3(S)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 1]
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 8 (1) und der Titelverbindung von Beispiel 4 (3) und auf dieselbe Weise, die in Beispiel 4 (4)-(7) beschrieben ist, durchgeführt. Die NMR-Daten stimmten mit den NMR-Daten der Titelverbindung von Beispiel 5 (3) überein.
Beispiel 10 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(2-sulfoethoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
(1) N^α-(tert-Butoxycarbonyl)-(O-2-benzyloxyethyl)-L-tyrosin-N-methylamid
Zu einer Lösung der Titelverbindung (5,00 g, 16,99 mmol) von Beispiel 1 (3) in THF (150 ml) wurden nacheinander Ethylenglycolmonobenzylether (7,76 g, 50,96 mmol), Triphenylphosphin (13,37 g, 50,96 mmol) und Diethylazodicarboxylat (40 %ige Toluollösung) (22,19 g, 50,96 mmol) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei dieser Temperatur und 68 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flush-Chromatographie an einer Kieselgel-Säule (Kieselgel 150 g, Hexan/Ethylacetat = 5/1, 2/1, 1/1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (7,86 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.45-7.25 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.90-5.50 (br, 1H), 5.20-4.85 (br, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 13.7, 6.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
(2) N^α-(tert-Butoxycarbonyl)-(O-2-hydroxyethyl)-L-tyrosin-N-methylamid
Zu einer Lösung der Titelverbindung (7,86 g, etwa 11,55 mmol) von Beispiel 10 (1) in Ethanol (300 ml) wurde unter Eiskühlung und unter einer Stickstoffatmosphäre Palladium-Ruß (0,80 g) gegeben. Nach der Wasserstoffsubstitution wurde die Mischung 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration an Celite aus der Reaktionslösung entfernt, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Flush-Chromatographie an einer Kieselgel-Säule (Kieselgel 200 g, Chloroform/Methanol = 50/1, 20/1, 10/1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2,48 g, Ausbeute nach zwei Stufen von Beispiel 10 (1): 43 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.00-5.60 (br, 1H), 5.30-4.80 (br, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.06 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
(3) N^α-(tert-Butoxycarbonyl)-(O-2-bromethyl)-L-tyrosin-N-methylamid
Zu einer Lösung der Titelverbindung (2,48 g, 7,33 mmol) von Beispiel 10 (2) in Methylenchlorid (50 ml) wurde nacheinander Triphenylphosphin (2,88 g, 10,99 mmol) und Kohlenstofftetrabromid (2,92 g, 8,79 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur 15 min lang gerührt. Gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Flush-Chromatographie an einer Kieselgel-Säule (Kieselgel 100 g, Chloroform/Methanol = 50/1, 20/1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (4,11 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.10-5.60 (br, 1H), 5.30-4.80 (br, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.73 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
(4) N^α-(tert-butoxycarbonyl)-(O-2-sulfoethyl)-L-tyrosin-N-methylamidnatriumsalz
Die Titelverbindung (4,11 g, etwa 6,11 mmol) von Beispiel 10 (3) wurde in einer Lösung aus Ethanol (100 ml) – Wasser (50 ml) suspendiert und auf 80 °C erwärmt, um sie aufzulösen. Eine Lösung von Natriumsulfit (0,85 g, 6,72 mmol) in Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 22 h lang unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, und Ethanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Butanol wurde zur erhaltenen wässrigen Schicht gegeben, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung (1,65 g, Ausbeute nach zwei Stufen von Beispiel 10 (3): 56 %) als gelber Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.90-7.75 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95-6.80 (m, 1H), 4.16 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.10-3.90 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.57 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H).
(5) O-2-Sulfoethyl-L-tyrosin-N-methylamid
Eine Lösung der Titelverbindung (1,65 g, etwa 4,10 mmol) von Beispiel 10 (4) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Toluol wurde zur Reaktionslösung gegeben, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung (2,54 g, quantitative Bestimmung) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.40-8.25 (m, 1H), 8.35-7.90 (br, 3H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.00-3.70 (m, 1H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
(6) tert-Butyl-5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(2-sulfoethoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoatnatriumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (1,60 g, 4,10 mmol) von Beispiel 1 (2) und der Titelverbindung (2,54 g, etwa 4,10 mmol) von Beispiel 10 (5) in DMF (20 ml) wurden nacheinander HOBt-H₂O (0,63 g, 4,10 mmol), N-Methylmorpholin (1,80 ml, 16,40 mmol) und WSCI·HCl (0,94 g, 4,92 mmol) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 24,5 h lang gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur anstieg. Die Reaktionslösung wurde in eine Lösung von Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (3,20 g, 20,50 mmol), das in Wasser (100 ml) gelöst war, gegossen, und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit einer Lösung von THF-Methanol (10/1) extrahiert (100 ml × 3). Butanol wurde zur Extraktlösung gegeben, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Methanol wurde zum erhaltenen Rückstand gegeben, und ein unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung (2,61 g, 91 %) als gelber Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00-7.80 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.40 (m, 3H), 2.62 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.60-1.20 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.90-0.75 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(7) 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(2-sulfoethoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexansäure
Die Titelverbindung (2,61 g, 3,75 mmol) von Beispiel 10 (6) wurde in Trifluoressigsäure (20 ml) suspendiert, und die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Diethylether (100 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, wodurch die Titelverbindung (2,20 g, 95 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 13.00-11.60 (br, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00-7.75 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 13.6, 4.1 Hz, 1H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(8) 2-Tetrahydropyranyl-5-methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(2-sulfoethoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamatnatriumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (2,20 g, 3,56 mmol) von Beispiel 10 (7) in DMF (50 ml) wurden nacheinander unter Eiskühlung N-Methylmorpholin (0,78 ml, 7,12 mmol), O-2-Tetrahydropyranylhydroxylamin (0,50 g, 4,27 mmol), HOBt·H₂O (0,55 g, 3,56 mmol) und WSCI·HCl (0,82 g, 4,27 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 16 h lang gerührt, während die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Lösung von Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (2,78 g, 17,81 mmol) in Wasser (200 ml), gesättigt mit Natriumchlorid, gegossen und mit einem Lösungsmittelgemisch aus THF-Methanol (10/1) extrahiert (200 ml × 1, 100 ml × 3). Butanol wurde zur Extraktlösung gegeben, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Diethylether wurde zum Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (4,50 g, quantitative Bestimmung) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6) δ 10.89 und 10.84 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00-7.87 (m, 1H), 7.87-7.75 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.53 and 4.37 (br s, 1H), 3.75-3.25 (m, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.12-2.88 and 2.75-2.60 (m, 3H), 2.61 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.60-2.10 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.60-1.20 (m, 8H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(9) 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(2-sulfoethoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Titelverbindung (4,50 g, etwa 3,56 mmol) von Beispiel 10 (8) wurde in einer Lösung von Wasser (20 ml) – Methanol (40 ml) – THF (40 ml) suspendiert, und 1 N Salzsäure (20 ml) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und Methanol und THF wurden unter reduziertem Druck von der Reaktionslösung abdestilliert. Wasser (300 ml) und 1 N wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurden zur Neutralisation zum Rückstand gegeben. Die erhaltene Lösung wurde mittels Reversed-Phase-Säulenchromatographie (Fuji Silysia Chemical Chromatorex ODS DM-1020T: 70 g, Wasser/Methanol = 100/0, 10/1, 5/1) gereinigt, Butanol wurde zum Eluat gegeben, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Wasser-Isopropanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,73 g, 31 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.27 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95-7.75 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.75-4.55 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.61 (d, J 4.5 Hz, 3H), 2.50-2.28 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 1.50-1.20 (m, 2H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Beispiel 11 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(4-sulfobutoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
(1) N^α-(tert-Butoxycarbonyl)-(O-4-sulfobutyl)-L-tyrosin-N-methylamidcäsiumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 1 (3) und 1,4-Butansulton und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 4 (2) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
(2) O-4-Sulfobutyl-L-tyrosin-N-methylamid
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 11 (1) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 4 (3) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.40-8.25 (m, 1H), 8.40-7.90 (br, 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.10-3.70 (m, 3H), 3.05-2.78 (m, 2H), 2.61 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.55-2.35 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 4H).
(3) 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(4-sulfobutoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 1 (2) und der Titelverbindung von Beispiel 11 (2) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 10 (6)-(9) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.27 (br s, 1H), 8.56 (br·s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95-7.75 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.45-3.15 (m, 3H), 2.92 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.72-2.55 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.81 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 1.50-1.20 (m, 4H), 1.10-0.85 (m, 2H), 0.85-0.70 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Beispiel 12 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(5-sulfopentoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
(1) Na-(tert-Butoxycarbonyl)-(O-5-chlorpentyl)-L-tyrosin-N-methylamid
Eine Lösung der Titelverbindung (10,00 g, 34,0 mmol) von Beispiel 1 (3), 1-Brom-5-chlorpentan (5,0 ml, 38,0 mmol), K₂CO₃ (2,36 g, 17,1 mmol) in DMF (100 ml) wurde 22 h lang bei 70 °C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Säulench romatographie an Kieselgel (CHCl₃) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (7,56 g, 56 %) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.99-7.74 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.74-2.45 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 1.90-1.43 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 9H).
(2) N^α-(tert-Butoxycarbonyl)-(O-5-sulfopentyl)-L-tyrosin-N-methylamidnatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 12 (1) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 10 (4) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.95-7.75 (br, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.50-4.21 (br, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.98-3.77 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.70-2.45 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.44-2.30 (m, 2H), 1.79-1.36 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 8H).
(3) O-5-Sulfopentyl-L-tyrosin-N-methylamid
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 12 (2) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 10 (5) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.35-8.24 (br, 1H), 8.22-8.01 (br, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90-3.74 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.07-2.79 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.80-1.39 (m, 7H).
(4) 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(5-sulfopentoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 1 (2) und der Titelverbindung von Beispiel 12 (3) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 10 (6)-(9) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.27 (br, 1H), 8.56 (br, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88-7.80 (br, 5H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67-4.57 (m, 1H), 3.40-3.18 (m, 4H), 2.98-2.81 (m, 1H), 2.70-2.51 (m, 4H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.48-1.20 (m, 4H), 1.08-0.82 (m, 5H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Beispiel 13 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl]hexanohydroxamsäurenatriumsalz
(1) 4-tert-Butoxy-2(R)-isobutyl-3(R oder S)-(2-naphthyl)methylbernsteinsäure
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 1 (1) und 2-Naphthylbromid und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (2) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Zur Reinigung wurden eine Flush-Säulenchromatographie und eine Umkristallisation (Hexan) durchgeführt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.80-7.73 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
(2) 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 13 (1) und der Titelverbindung von Beispiel 4 (3) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 10 (6)-(9) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.13 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90-7.65 (m, 4H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.59 (d, 3 = 8.6 Hz, 2H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 3H), 2.90 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.6, 11.5 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.58-2.40 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.60-1.20 (m, 4H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Beispiel 14 5-Methyl-3(R)-{1(S)-phenylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
(1) N^α-(ter-t-Butoxycarbonyl)-(O-tert-butyl)-L-tyrosin-N-phenylamid
Die Synthese wurde unter Verwendung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-(O-tert-butyl)-L-tyrosin und Anilin und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (3) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.96 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.40-4.12 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 13.4, 4.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.4, 10.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
(2) L-Tyrosin-N-phenylamidhydrochlorid
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 14 (1) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (4) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.71 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.60-8.10 (br, 3H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30-4.05 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H).
(3) 5-Methyl-3(R)-{1(S)-phenylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 1 (2) und der Titelverbindung von Beispiel 14 (2) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 1 (5)-(9) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.27 (br s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 8.80-8.30 (br, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 1.55-1.20 (m, 4H), 0.90-0.75 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Beispiel 15 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(sulfomethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
(1) N-(tert-butoxycarbonyl)-L-phenylalaninbenzylester
Zu einer Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-phenylalanin (30,0 g, 113 mmol) und Benzylalkohol (14,0 ml, 136 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurden nacheinander unter Eiskühlung 4-Dimethylaminopyridin (1,38 g, 11,3 mmol) und WSCI·HCl (26,0 g, 136 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 63 h lang gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Das Lösungsmittel wurde von der Reaktionslösung unter vermindertem Druck abdestilliert, und Wasser (200 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die erhaltene Extraktlösung wurde mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (jeweils 200 ml) gewaschen und getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (33,1 g, 82 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.45-6.90 (m, 10H), 5.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.75-4.55 (m, 1H), 3.20-2.85 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
(2) L-Phenylalaninbenzylesterhydrochlorid
Zu einer Lösung der Titelverbindung (17,8 g, 50,1 mmol) von Beispiel 15 (1) in Chloroform (60 ml) wurde unter Eiskühlung eine 4 N Salzsäure-Dioxan-Lösung (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Diethylether (100 ml) gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (13,7 g, 94 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.75 (br s, 3H), 7.45-7.15 (m, 10H), 5.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H).
(3) tert-Butyl-3(R)-[1(S)-benzyloxycarbonyl-2-phenylethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanoat
Zu einer Lösung der Titelverbindung (10,0 g, 25,7 mmol) von Beispiel 1 (2) und der Titelverbindung (7,49 g, 25,7 mmol) von Beispiel 15 (2) in DMF (50 ml) wurden nacheinander unter Eiskühlung N-Methylmorpholin (8,5 ml, 77,0 mmol), HOBt·H₂O, 3,93 g, 25,7 mmol) und WSCI·HCl (5,91 g, 30,8 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 14 h lang gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert. Der erhaltene Niederschlag wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und nacheinander mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen. Er wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (12,3 g, 76 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.90-7.80 (m, 2H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.40-7.05 (m, 10H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.04 (ddd, J = 8.6, 8.2, 5.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.1, 8.6 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 9.7, 7.1, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 10.8, 9.8, 3.4 Hz, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.55-1.35 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(4) 3(R)-[1(S)-Benzyloxycarbonyl-2-phenylethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexansäure
Zu einer Lösung der Titelverbindung (12,0 g, 19,1 mmol) von Beispiel 15 (3) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Eiskühlung Trifluoressigsäure (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von der Reaktionslösung abdestilliert, und eine Ausfällung mit Diethylether-Hexan wurde durchgeführt, wodurch die Titelverbindung (10,9 g, quantitative Bestimmung) als weißes Pulver erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12.35 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.45-7.20 (m, 7H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.95-6.80 (m, 1H), 5.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 13.7, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.7, 11.0 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 10.8, 5.1, 5.1 Hz, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 1H), 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(5) 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-benzyloxycarbonyl-2-phenylethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamat
Zu einer Lösung der Titelverbindung (10,90 g, 19,1 mmol) von Beispiel 15 (4) in DMF (50 ml) wurden nacheinander N-Methylmorpholin (2,1 ml, 19,1 mmol), 2-Tetrahydropyranylhydroxylamin (2,69 g, 23,0 mmol), HOBt·H₂O (2,93 g, 19,1 mmol) und WSCI·HCl (4,40 g, 23,0 mmol) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 14 h lang gerührt, während die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (11,97 g, 93 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.93 and 10.88 (br s, 1H), 8.70-8.55 (m, 1H), 7.95-7.75 (m, 4H), 7.40-7.20 (m, 7H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.90-6.75 (m, 1H), 5.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.53 and 4.37 (br s, 1H), 3.75-3.27 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.10-2.65 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 13.8, 11.1 Hz, 1H), 2.60-2.35 (m, 2H), 2.24 (ddd, J = 13.9, 13.7, 4.1 Hz, 1H), 1.65-1.20 (m, 8H), 0.90-0.75 (m, 1H), 0.72 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
(6) 2-Tetrahydropyranyl-3(R)-[1(S)-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl]-5-methyl-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamat
Die Titelverbindung (11,97 g, 17,9 mmol) von Beispiel 15 (5) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (100 ml) – DMF (150 ml) gelöst, und 10 % Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (1,20 g) wurden unter Eiskühlung zugegeben. Nach der Wasserstoff-Substitution wurde die Mischung 3,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration an Celite von der Reaktionslösung entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und Wasser wurde zum erhaltenen Rückstand gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (9,17 g, 89 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 13.50-11.50 (br, 1H), 10.93 and 10.88 (br s, 1H), 8.60-8.35 (m, 1H), 7.95-7.75 (m, 4H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.87-6.70 (m, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.53 and 4.37 (br s, 1H), 3.75-3.20 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 3.10-2.65 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 13.7, 11.5 Hz, 1H), 2.60-2.35 (m, 2H), 2.21 (ddd, J = 13.9, 13.7, 4.1 Hz, 1H), 1.70-1.10 (m, 8H), 0.95-0.70 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
(7) 2-Tetrahydropyranyl-5-methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(sulfomethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamatnatriumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (5,79 g, 9,99 mmol) von Beispiel 15 (6) in DMF (100 ml) wurden nacheinander unter Eiskühlung Aminomethansulfonsäure (1,33 g, 12,0 mmol), 3-Hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin (1,63 g, 9,99 mmol, hiernach als HOOBt abgekürzt), N-Methylmorpholin (1,1 ml, 9,99 mmol) und WSCI·HCl (2,30 g, 12,0 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 14 h lang gerührt, während die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Lösung aus Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (7,79 g, 49,9 mmol) in Wasser (400 ml) gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und mit einem Lösungsmittelgemisch aus THF-Methanol (10/1) extrahiert (500 ml × 3). Butanol wurde zur Extraktlösung gegeben, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Diisopropylether (1 l) wurde zum Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde mittels Filtration isoliert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (37,80 g, quantitative Bestimmung) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.90-10.75 (m, 1H), 8.40-8.25 (m, 1H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.90-7.75 (m, 4H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.70-6.55 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.60-4.30 (m, 1H), 4.10-3.10 (m, 5H), 3.10-2.20 (m, 5H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.70-1.15 (m, 8H), 0.95-0.70 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
(8) 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(sulfomethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Titelverbindung (37,80 g, etwa 9,99 mmol) von Beispiel 15 (7) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser (200 ml) – Methanol (400 ml) – THF (200 ml) suspendiert, und 1 N Salzsäure (200 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 8 h lang bei derselben Temperatur gerührt. Methanol und THF wurde unter vermindertem Druck von der Reaktionslösung abdestilliert. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Isopropylalkohol und Diisopropylether gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wurde in Wasser (250 ml) suspendiert und mit Natriumhydrogencarbonat (0,84 g, 9,99 mmol) neutralisiert. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mittels einer Säule mit einem synthetischen Adsorptionsmittel (DIAION HP-20: Wasser, 50 %ige wässrige Methanollösung) gereinigt, und die mit einer 50 %igen wässrigen Methanollösung eluierten Fraktionen wurden aufgefangen und unter vermindertem Druck konzentriert, bis ein Niederschlag auftrat. Der Rückstand wurde aus Wasser-Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (1,37 g, 22 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.27 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10-7.95 (m, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 2H), 6.70-6.55 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 3.50-3.20 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.7, 3.2 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.55-1.25 (m, 2H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Beispiel 16
5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(R)-(sulfomethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 15]
(1) 2-Tetrahydropyranyl-5-methyl-3(R)-[2-phenyl-1(R)-(sulfomethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-(phthalimidomethyl)hexanohydroxamatnatriumsalz
Zu einer Lösung der Titelverbindung (1,00 g, 1,73 mmol) von Beispiel 15 (6) in DMF (20 ml) wurden nacheinander Aminomethansulfonsäure (0,23 g, 2,07 mmol), N-Methylmorpholin (0,42 ml, 3,80 mmol), HOBt·H₂O (0,26 g, 1,73 mmol) und WSCI·HCl (0,40 g, 2,07 mmol) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 16 h lang gerührt, wobei die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Eine Lösung von Natriumdihydrogenphosphatdihydrat (1,35 g, 8,63 mmol) in Wasser (80 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und sie wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die Mischung wurde mit THF (100 ml × 3) extrahiert, und Butanol wurde zur Extraktlösung gegeben. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und Diethylether wurde zum Rückstand gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (1,27 g, quantitative Bestimmung, 28 % de) als weißes Pulver erhalten wurde.
(2) 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(R)-(sulfomethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Titelverbindung (1,27 g, etwa 1,73 mmol, 28 % de) von Beispiel 16 (1) wurde in einer Lösung aus Wasser (25 ml) – Methanol (60 ml) – THF (20 ml) suspendiert, und 1 N Salzsäure (10 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 7 h lang bei derselben Temperatur gerührt, und Methanol und THF wurden unter vermindertem Druck von der Reaktionslösung abdestilliert. Wasser (20 ml) und Natriumhydrogencarbonat (1,00 g, 11,90 mmol) wurden zur Neutralisation zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mittels Reverse-Phase-Säulenchromatographie (Fuji Silysia Chemical Chromatorex ODS DM-1020T: 50 g, Wasser/Methanol = 100/0, 50/1, 20/1, 10/1, 5/1) gereinigt. Die Eluate aus der letzteren Hälfte wurden aufgefangen, und Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, gefolgt von einem Gefriertrocknen. Das erhaltene gefriergetrocknete Produkt wurde aus Methanol-Diethylether ausgefällt, wodurch die Titelverbindung (0,24 g, 21 %) als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR ( DMSO-d₆) δ 10.39 (br s, 1H), 9.00-8.20 (br, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 4H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 3.50-3.30 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 13.9, 3.0 Hz, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 13.9, 11.8 Hz, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 1.29 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 0.81-0.65 (m, 1H), 0.65-0.50 (m, 1H), 0.54 (d, J = 5.1 Hz, 6H). Beispiel 17 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(2-sulfoethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 15 (6) und Taurin und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 15 (7)-(8) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.31 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85-7.80 (br s, 5H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.77-6.70 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.52-3.25 (m, 3H), 3.07-2.93 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.55-1.29 (m, 2H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Beispiel 18
5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(R)-(2-sulfoethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 17]
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 15 (6) und Taurin und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 16 (1)-(2) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.41 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08-8.03 (1H, m), 7.83-7.80 (br s, 4H), 7.27-7.14 (m, 5H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.48-3.27 (m, 3H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.85-2.55 (m, 5H), 1.65-1.30 (m, 1H), 0.85-0.54 (m, 8H).
Beispiel 19 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(3-sulfopropylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 15 (6) und 3-Aminopropansulfonsäure und auf dieselbe Weise wie in dem in Beispiel 15 (7)-(8) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85-7.80 (br s, 5H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.73-6.65 (s, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.25-2.95 (m, 3H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.58-2.33 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Beispiel 20
5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(R)-(3-sulfopropylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 19]
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 15 (6) und 3-Aminopropansulfonsäure und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 16 (1)-(2) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.40 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86-7.73 (br s, 4H), 7.32-7.05 (m, 5H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.68-3.30 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.69-2.20 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.85-0.41 (m, 8H).
Beispiel 21 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(4-sulfobutylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 15 (6) und 4-Aminobutansulfonsäure auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 15 (7)-(8) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84-7.80 (br s, 5H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.73-6.67 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 3.84-3.70 (s, 1H) , 3.44-3.22 (m, 1H), 3.15-2.84 (m, 3H), 2.89-2.71 (m, 1H), 2.51-2.32 (m, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 6H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H). Beispiel 22 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(5-sulfopentylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
(1) 5-Brompentylsulfonsäurenatriumsalz
Zu einer Lösung von 1,5-Dibrompentan (23,2 g, 101 mmol), Ethanol (40 ml) und Wasser (40 ml) wurde in 2 h unter Erwärmen unter Rückfluss tropfenweise eine Lösung von Natriumsulfit (4,24 g, 33,6 mmol) in Wasser (15 ml) gegeben. Nach einem zweistündigen Erwärmen unter Rückfluss wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und n-Hexan/Ethanol wurde zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (3,81 g, 45 %) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90-1.01 (m, 6H).
(2) 5-Aminopentylsulfonsäure
Wässriges Ammoniak (50 ml) wurde zur Titelverbindung (3,80 g, 15,0 mmol) von Beispiel 22 (1) gegeben. Die Mischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und in Ethanol gelöst. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (3,53 g, quantitative Bestimmung) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.90-7.55 (br, 2H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.71-1.05 (m, 6H).
(3) 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(5-sulfopentylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 15 (6) und der Titelverbindung von Beispiel 22 (2) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 15 (7)-(8) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR ( DMSO-d₆) δ 10.32 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.81 (br s, 5H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.76-6.70 (s, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 1H), 3.21-2.99 (m, 3H), 2.88-2.69 (m, 1H), 2.58-2.31 (m, 3H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.67-1.17 (m, 8H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
Beispiel 23 5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(4-sulfophenylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 15 (6) und Sulfanilsäure und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 15 (7)-(8) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR ( DMSO-d₆) δ 10.32 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 8.90-8.30 (br, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.80 (m, 4H), 7.70-7.50 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.6, 11.1 Hz, 1H), 2.62-2.37 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 1.60-1.20 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Beispiel 24
5-Methyl-3(R)-[2-phenyl-1(R)-(4-sulfophenylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäurenatriumsalz [eine Diastereoisomerenart der Verbindung von Beispiel 23]
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 15 (6) und Sulfanilsäure und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 16 (1)-(2) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.45 (br s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85-4.65 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 2.80-2.40 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 1H), 0.95-0.65 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H). Beispiel 25 5-Methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(sulfomethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]hexanohydroxamsäurenatriumsalz
(1) 2-Tetrahydropyranyl-5-methyl-3(R)-[1(S)-carboxy-2-phenylethylcarbamoyl]-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamatnatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 13 (1) und der Titelverbindung von Beispiel 15 (2) und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 15 (3)-(6) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
(2) 5-Methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(sulfomethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]hexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 25 (1) und Aminomethansulfonsäure und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 15 (7)-(8) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 13.00-9.70 (br, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20-8.07 (br, 1H), 7.85-7.69 (m, 3H), 7.50-7.29 (m, 4H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.13-7.00 (s, 2H), 6.99-6.84 (m, 1H), 6.82-6.60 (m, 1H), 4.99-4.68 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.52-2.30 (m, 3H), 2.29-2.14 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 1H), 1.50-1.24 (m, 2H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.3 Hz, 3H). Beispiel 26 5-Methyl-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)-3(R)-[2-phenyl-1(S)-(2-sulfoethylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]hexanohydroxamsäurenatriumsalz
Die Synthese wurde unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 25 (1) und Taurin und auf dieselbe Weise wie bei dem in Beispiel 15 (7)-(8) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10.15 (br s, 1H), 8.69-8.43 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94-7.69 (m, 4H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.18-7.03 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.89-6.78 (m, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 3.50-2.78 (m, 3H), 3.18-2.92 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.58-2.41 (m, 3H), 2.39-2.10 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.50-1.28 (m, 2H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Experimentelles Beispiel 1; inhibierende Wirkung des Pharmazeutikums auf LPS im Kulturüberstand von E. coli
Eine Platinschlaufe des Stamms E. coli NIHJ JC-2 wurde in ein Teströhrchen inokuliert, das Heart Infusion Broth (Herzaufgussflüssigkeit) (HIB, 5 ml) enthielt, und etwa 24 h lang kultiviert. Die Bakterien-Kulturflüssigkeit wurde dreimal mittels Zentrifugation (3000 U./min, 15 min, 20 °C, TOMY Seiko, RL-131) unter Verwendung von 10 ml frischem HIB-Medium für einen Waschzyklus gewaschen. Die gewaschenen Bakterien wurden mit frischem HIB-Medium so hergestellt, dass sie etwa 10⁷ koloniebildende Einheiten (CFU)/ml betrugen, und 0,2 ml der hergestellten Bakteriensuspension wurden in einen Erlenmeyer-Kolben inokuliert, der frisches HIB-Medium (18,8 ml) enthielt (d.h., zu einer endgültigen Bakterienkonzentration von etwa 10⁵ CFU/ml). Eine Lösung (1 ml) einer jeden Verbindung, die so hergestellt wurde, dass die Konzentration 2 mM (endgültige Konzentration der Verbindung: 100 μM) betrug, wurde zu der die Bakterien enthaltenden Kulturflüssigkeit gegeben. Mittels eines Schüttlers (Typ RGR-1, hergestellt von IWASHIYA, Ltd.) wurde eine Schüttelkultur bei 37 °C durchgeführt, und nach 24 h wurde eine Probe von 2 ml der Kulturflüssigkeit genommen. Die Kulturflüssigkeitsprobe wurde filtriert (DISMIC, 0,45 μm, Advantech Toyo) und mit sterilem, destilliertem Wasser um das 10⁵-fache verdünnt. Die resultierende Suspension (200 μl) wurde zu einem Limulus-Reagens (LAL ES, Wako Pure Chemical Industries) gegeben, und die LPS-Konzentration wurde mittels eines auf 37 °C vorgewärmten Toxinometers MT-285 (Wako Pure Chemical Industries) gemessen.

Das LPS-Inhibitionsverhältnis der Verbindung wurde als Verhältnis der LPS-Konzentration der Gruppe, an die die Verbindung verabreicht wurde, bezogen auf die LPS-Konzentration der Gruppe, an die die Verbindung nicht verabreicht wurde, berechnet. Als Ergebnis betrug das Inhibitionsverhältnis der Verbindung von Beispiel 1 46,5-65,8 %. Das Inhibitionsverhältnis einer jeden Verbindung ist in der folgenden Tabelle 1 als relatives Verhältnis zum Inhibitionsverhältnis der Verbindung von Beispiel 1 als 1,0 veranschaulicht. Tabelle 1: inhibierende Wirkung der Verbindung auf LPS im Überstand einer E-Coli-Kultur

	Relatives Verhältnis
Verbindung von Beispiel 1	1,0
Verbindung von Beispiel 3	0,70
Verbindung von Beispiel 4	0,69
Verbindung von Beispiel 5	0,80
Verbindung von Beispiel 6	0,69
Verbindung von Beispiel 7	0,79
Verbindung von Beispiel 8	0,60
Verbindung von Beispiel 9	0,51
Verbindung von Beispiel 10	0,87
Verbindung von Beispiel 11	0,74
Verbindung von Beispiel 12	0,85
Verbindung von Beispiel 13	0,87
Verbindung von Beispiel 15	1,05
Verbindung von Beispiel 17	0,78
Verbindung von Beispiel 19	0,67
Verbindung von Beispiel 21	0,79
Verbindung von Beispiel 22	0,68
Verbindung von Beispiel 25	0,33
Verbindung von Beispiel 26	0,54

Experimentelles Beispiel 2; inhibierende Wirkung eines Pharmazeutikums auf LPS, das im Ratten-Peritonitis-Modell ansteigt
Ein Ratten-Peritonitis- (CLP; Blinddarm-Abbinde- und -Punktier-)Modell wurde nach dem Verfahren von Wichtermann et al. (J. Surg. Res. 29, 189-201 <1980>) hergestellt. Dass heißt, dass eine Ratte, die über Nacht fasten gelassen worden war, mit Ether anästhesiert wurde und eine mediane Laparotomie durchgeführt und der Blinddarm freigelegt wurde. Der Blinddarm wurde mit einem 3-O-Seidenfaden an seiner Basis abgebunden und mit einer 18G-Injektionsnadel zweimal perforiert. Der Blinddarm wurde leicht gequetscht, um Kot zu extrudieren, der am Abdomen verteilt wurde, und der ausgeschnittene Teil wurde genäht. Das Tier wurde in einem Borrmann-Käfig fixiert, und physiologische Kochsalzlösung oder eine Medikamentenlösung (2 mg/ml) wurde an der Schwanzvene mit einer Verabreichungsgeschwindigkeit von 2,5 mg/kg/h mittels einer Infusionspumpe (22 M, Harvard, 5 ml/kg/h als Dosis) kontinuierlich gegeben.
Nach 6 h der CLP-Behandlung wurde das Tier mit Kohlendioxid getötet. Die Bauchhöhle wurde gewaschen, indem mit Phosphat gepufferte Kochsalzlösung (PBS; 37 °C, 10 ml) injiziert wurde, und die Bauchhöhlen-Waschflüssigkeit, die Aszites enthielt (PLF; peritoneale Waschflüssigkeit) wurde isoliert. Das isolierte Gewicht des erhaltenen PLF wurde gemessen, und PLF wurde zentrifugiert (5 min lang 1500 U./min, 4 °C), um den Überstand zu isolieren. Das dem Herz entnommene Blut wurde unter Verwendung eines Serum-Trennröhrchens zentrifugiert (10 min lang 3000 U./min, 4 °C), und das Serum wurde isoliert. Die LPS-Konzentration in der Bauchhöhle und im Serum wurde mittels eines auf 37 °C vorgewärmten Toxinometer MT-285 (Waco Pure Chemical Industries) gemessen, nachdem der Überstand bzw. das Serum des isolierten PLF mit sterilem, destilliertem Wasser um das 10⁵- bzw. 10²-fache verdünnt worden waren und 200 μl davon zu einem Limulus-Reagens (LAL ES, Waco Pure Chemical Industries) gegeben worden waren. Die Menge an LPS pro Bauchhöhle wurde aus der Menge der isolierten Bauchhöhlen-Waschflüssigkeit (PLF) × LPS-Konzentration von PLF berechnet.

Das LPS-Inhibitionsverhältnis der Verbindung wurde als Verhältnis der LPS-Konzentration der Gruppe, an die die Verbindung verabreicht wurde, zur Konzentration der Gruppe, an die die physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde, berechnet. Das LPS-Inhibitionsverhältnis einer jeden Verbindung in Blut und in der Bauchhöhle entsprach der Darstellung in Tabelle 2. Tabelle 2: inhibierende Wirkung der Verbindung gegen eine Erhöhung von LPS beim Ratten-Peritonitis-Modell

	LPS-Inhibitionsverhältnis (%)
	In Blut	In der Bauchhöhle
Verbindung von Beispiel 1	79,9	88,3
Verbindung von Beispiel 10	81,4	88,1
Verbindung von Beispiel 11	36,2	5,5
Verbindung von Beispiel 13	74,2	44,7
Verbindung von Beispiel 15	68,2	70,3
Verbindung von Beispiel 17	59,1	14,4
Verbindung von Beispiel 19	67,8	89,6
Verbindung von Beispiel 21	55,9	57,1
Verbindung von Beispiel 22	21,6	80,7

Aus den oben erwähnten experimentellen Ergebnissen ist klar, dass das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure der vorliegenden Erfindung eine LPS-Inhibierungswirkung hat.
Herstellungsbeispiel 1
Tabletten, die die folgenden Inhaltsstoffe enthielten, wurden nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Bestandteile Pro Tablette

Verbindung von Beispiel 1 10 mg

Lactose 125 mg

Maisstärke 75 mg

Talk 4 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Gesamtmenge 215 mg
Herstellungsbeispiel 2
Kapseln, die die folgenden Inhaltsstoffe enthielten, wurden nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Bestandteile Pro Kapsel

Verbindung von Beispiel 1 10 mg

Lactose 165 mg

Maisstärke 20 mg

Talk 5 mg

Gewicht einer Kapsel 200 mg
Herstellungsbeispiel 3
Ein Zäpfchen, das die folgenden Inhaltsstoffe enthielt, wurde nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Bestandteile Dosis

Verbindung von Beispiel 1 0,2 g

Weißes Petrolatum 97,8 g

Flüssiges Paraffin 2 g

Gesamtgewicht 100 g
Herstellungsbeispiel 4
Eine Injektion, die die folgenden Inhaltsstoffe enthielt, wurde nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Bestandteile Dosis

Verbindung von Beispiel 1 0,2 g

Natriumchlorid 0,9 g

Destilliertes Wasser zur Injektion Zweckmäßige Menge

Gesamtgewicht 100 g
Herstellungsbeispiel 5
Augentropfen, die die folgenden Inhaltsstoffe enthielten, wurden nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Bestandteile

Verbindung von Beispiel 1 0,1 g

Natriumchlorid 0,3 g

Steriles, gereinigtes Wasser Zweckmäßige Menge

Gesamtgewicht 100 g
Industrielle Anwendbarkeit
Das Sulfonsäuresalz von Hydroxamsäure und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon der vorliegenden Erfindung haben eine LPS-Inhibitionswirkung und sind zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten wie Sepsis, MOF, rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Kachexie, Myastenia gravis, systemischen Lupus erythematodus, Asthma, Diabetes vom Typ I, Psoriasis oder anderen Autoimmunkrankheiten, Entzündungskrankheiten und dergleichen brauchbar.
Diese Anmeldung basiert auf den in Japan eingereichten Patentanmeldungen Nr. 219245/2000 und 219034/2000 .

Claims

Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure der Formel (I)
wobei X Wasserstoff oder eine hydroxylgruppenschützende Gruppe ist, R¹ Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkylthioalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylthioalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, heterocyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Arylthioalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Alkylthioalkyl, wobei der Alkylthiorest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Arylalkylthioalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Phthaloimidoalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -(CH₂)_l-A ist [wobei l eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A ein stickstoffhaltiger 5- oder 6-gliedriger Heteroring ist, der (a) über ein Stickstoffatom gebunden ist, (b) gegebenenfalls als weiteres Heteroatom wenigstens eine Art eines aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Atoms in einer Position umfasst, die zum gebundenen Stickstoffatom nicht benachbart ist, (c) zum gebundenen Stickstoffatom nachbarständige Kohlenstoffatome umfasst, wobei ein oder beide davon durch Oxo substituiert sind und der (d) benzokondensiert ist oder ein oder mehrere weitere Kohlenstoffatome hat, die gegebenenfalls durch ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Oxo substituiert sind, und/oder der ein weiteres Stickstoffatom hat, das gegebenenfalls durch ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist], R² Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- bis 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, Y O, NR (wobei R⁷ der Definition von R² entspricht) oder S ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R³ Wasserstoff, ein Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Hydroxylgruppe, Trifluormethyl, Cyan, Nitro, Amino, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, eine C_1-6-Alkylamino- oder Di-C_1-6-Alkylaminogruppe ist, R⁴ OR⁸ (wobei R⁸ Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Heteroaryl, ausgewählt aus einer 5- oder 6-gliedrigen Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, und ein N-Oxid davon, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatom hat) oder NR¹⁰R¹¹ [wobei R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroaryl, das aus einer 5- oder 6-gliedrigen Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ausgewählt ist, ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, und ein N-Oxid davon, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ist, ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist oder R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heteroring bilden, sind] ist und wobei das Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl, Arylthioalkyl, Arylalkylthioalkyl, Phthaloimidoalkyl, Aryl und Heteroaryl, die alle wie oben definiert sind, gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten haben, die aus einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, einem C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Formyl, einem C_2-6-Alkanoyloxy, Oxo, Phenyl, einem oben definierten Arylalkyl, Carboxyl, einer durch -COOR_a veranschaulichten Gruppe [wobei R_a ein C_1-6-Alkyl, ein oben definiertes Aryl alkyl oder ein C_6-10-Aryl ist], Carbamoyl, Amino, einem C_1-6-Alkylamino, einem Di-C_1-6-Alkylamino, Guanidino, Hydroxysulfonyloxy, Arylalkyloxyalkyl, wobei der Arylalkylrest oben definiert ist und der Oxyalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ausgewählt sind, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach Anspruch 1, wobei R³ Wasserstoff ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach Anspruch 1 oder 2, wobei R⁴ NHCH₃ oder NHC₆H₅ ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ Phthaloimidomethyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² Isobutyl ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 5-Methyl-3(R)-[1(S)-methylcarbamoyl-2-(4-sulfomethoxyphenyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(2-sulfoethoxy)phenylmethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(4-sulfobutoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(5-sulfopentoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-[1(S)-methylcarbamoyl-2-(4-sulfomethoxyphenyl)ethylcarbamoyl]-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-(4-(2-sulfoethoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-(1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfoPropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl)-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(4-sulfobutoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-methylcarbamoyl-2-[4-(5-sulfopentoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-(2-naphthylmethyl)hexanohydroxamsäure, 5-Methyl-3(R)-{1(S)-phenylcarbamoyl-2-[4-(3-sulfopropoxy)phenyl]ethylcarbamoyl}-2(R oder S)-phthalimidomethylhexanohydroxamsäure, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
Verbindung der Formel (III)
wobei R⁹ Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl ist, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist,
eine Einfachbindung oder Doppelbindung ist, R¹³ wenn
eine Einfachbindung ist, Wasserstoff, ein Alkyl, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon stammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkylthioalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon stammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylthioalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- bis 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon stammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Arylthioalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Alkylthioalkyl, wobei der Alkylthiorest 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Arylalkylthioalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und der Thioalkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Phthaloimidoalkyl, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, -(CH₂)_l-A [wobei l eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A ein stickstoffhaltiger 5- oder 6-gliedriger Heteroring ist, der (a) über ein Stickstoffatom gebunden ist, (b) gegebenenfalls als weiteres Heteroatom wenigstens eine Art eines aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Atoms in einer Position umfasst, die zum gebundenen Stickstoffatom nicht benachbart ist, (c) zum gebundenen Stickstoffatom nachbarständige Kohlenstoffatome umfasst, wobei ein oder beide davon durch Oxo substituiert sind und der (d) benzokondensiert ist oder ein oder mehrere weitere Kohlenstoffatome hat, die gegebenenfalls durch ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Oxo substituiert sind, und/oder der ein weiteres Stickstoffatom hat, das gegebenenfalls durch ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert ist] oder -COOR¹⁴ (wobei R¹⁴ Wasserstoff, ein lineares oder verzweig tes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist) oder CH₂ ist, wenn
eine Doppelbindung ist, R² Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylalkyl, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, Y O, NR⁷ (wobei R⁷ wie für R₂ definiert ist) oder S ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R³ Wasserstoff, ein Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), eine Hydroxylgruppe, Trifluormethyl, Cyan, Nitro, Amino, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, eine C_1-5-Alkylamino- oder Di-C_1-6-Alkylaminogruppe ist, und R⁴ OR⁸ (wobei R⁸ Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Heteroaryl, ausgewählt aus einer 5- oder 6-gliedrigen Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, und ein N-Oxid davon, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatom hat) oder NR¹⁰R¹¹ [wobei R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylalkyl, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Heteroaryl, das aus einer 5- oder 6-gliedrigen Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ausgewählt ist, ein orthokondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, und ein N-Oxid davon, ein Heteroarylalkyl, wobei der Heteroarylrest eine 5- oder 6-gliedrige Ringgruppe mit einem Kohlenstoffatom und 1 bis 4 Heteroatomen (Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ist, ein ortho-kondensiertes, bicyclisches Heteroaryl mit 8 bis 10 Ringatomen, das davon abstammt, oder ein N-Oxid davon ist und der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist oder R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heteroring bilden, sind] ist oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
LPS-Inhibitor, umfassend das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.
Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Sepsis, MOF, chronischem Gelenkrheumatismus, Morbus Crohn, Kachexie, Myasthenia gravis, systemischem Lupus erythematodes, Asthma, Typ-I-Diabetes oder Psoriasis, umfassend das Sulfonsäurederivat von Hydroxamsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.