SU1421260A3 - Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1421260A3 SU1421260A3 SU843760756A SU3760756A SU1421260A3 SU 1421260 A3 SU1421260 A3 SU 1421260A3 SU 843760756 A SU843760756 A SU 843760756A SU 3760756 A SU3760756 A SU 3760756A SU 1421260 A3 SU1421260 A3 SU 1421260A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- piperidin
- pyrrolidin
- optionally substituted
- ylthio
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности способа получени производных синергис- тинов (пег) общей формулы XH-CH R, где X - радикал общей формулы
Description
OV-N
хЧ.
НК- СНгСНз 0
о о А/8 Г
х XI г т
СНгСНз ,
O..NH
Г
i
СО
с
Ч
Н
где R - Н, диме.тиламиногруппа; R j 4-пиперидилтиогруппа, замещенна С,- Сд-алкилом; С -Сз-алкилтиогруппа, замещенна одной или двум ди-С -С--ал- киламиногруппами (они могут быть замещены меркаптогруппой или пиперази- HOBbw циклом, имеющим С -С}-алкилы)-, или их фармацевтически приемлемых солей , обладающих противомикробной активностью , которые могут бь1ть использованы в медицине. Цель изобретени - создание новых активных веществ указанного класса, обладающих лучшей
растворимостью в воде. Синтез ПГС ведут реакцией соединени R/f- Н и X - СН , где R ,2. и X - см. вьше, в среде метанола и хлороформа при 20 С (20 ч) с последующим превращением полученного продукта в случае необходимости в фармацевтически приемлемую соль. Испытани показывают, что ПСГ в 10-100 более растворимы в воде , чем известные синергистины, при сохранении низкой токсичности (LDjo 380-900 или 71000 мг/кг подкожно) и сравнимой активности. 3 табл.
4 N5
Ю
О)
см
314
Готов т водньш раствор 5(5 -3 диметил амин опропилтиометилпри- стинамицина 1/ (продукта АА), исход из: продукт АА 30 мг; 0,1 н. сол на кислота до 0,3 см,
Зс -Метиленпристинамицин I может быть приготовлен следующим образом.
К раствору 12 г 5(/ -диметиламино- метиленпристинамицина IA в 230 см тетрагидрофурана, содержащего 1,2смЗ трифторуксусной кислоты, прибавл ют 0,43 г цианборгидрида натри . Полученный раствор перемешивают 4 ч при 20°С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). . при 30°С Полученный остаток очищают. флаш -Х1 оматогргфией (элюент: хлороформ-метанол 95-9 по объему), фракции 20 . 5с/ -метиленвиргиниамицина S и 0,52 г,
25
30
4-15 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа).при 30°С. Таким образом получают 5,5 г 5с/ -ме- тиленпристинамицина I., в виде белых кристаллов, плав щихс при 245 С.
Спектр ЯМР: 0,55 (дд, 1Н, 5jb,}; 2,40 (Д, 1Н, 5,); 3,55 (ЛД, 1K,5/}j); 5,25 (м, 2Н, 5d + 5 , ); 5,30 и
Н 6,10 (2с, ); 7,85 (дд, 1Н,
Н 1Н).
5с -Диметиламинометиленпристина:ми-. цин Iд может быть получен следующим образом.
К раствору 46 г пристинамицина 1д в 460 см 1,2 дихлорэтана прибавл ют 230 см третичнобутокси-бис-(диметил- амино)метана, полученньш раствор перемешивают 18 ч при 20° С. Реакцион- 40, ную смесь разбавл ют 1 л метштенхло- рида, потом 3 раза промывают 3 л всего 0,4%-ного водного раствора хлористого аммони . Органическую фа35
:3-диметиламинопропантиола после очис тки флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 90-10 по объему) и концентрировани досуха фракций 13- 25 при пониженном давлении (2,7 кПа)- при 30°С получают 0,3 г 5-(3-диметиламинопропилтиометилвир- гиниамицина S в виде белого порошка, плав щегос при 142 С.
Спектр ЯМР: 0,45 (дд, 1Н, 5/3); Ь90 (м, 2Н, -SCHiCH CH NC ); 2,40 X CHj (С, 6Н, ); 2,60 (м, 4Н,
СНз
-S-CH CHjCHa-N -С ); 3,45 (д, 1Н, 5,); 4,85 (м, ЗН, 5); 5,25 (дд, 1Н, 5 ); 7,78 (дд, 1Н, 1HJ.
Готов т 10%-ный раствор ,м- метиламинопропилтиометилвиргиниами- цина S (продукт АВ) в виде гидрохлорида: продукт АВ 0,1 г; сол на кислота до 1 см.
5 -Метиленвиргиниамицин S может быть цолучен по методике, описанной
зу сушат над сульфатом магни , филь- 45 примере 1 дл 5с/ -метиленпристинамицина 1д, но исход из 2 г 5с/ -диме- тиламинометиленвиргиниамицина S и 74 мг цианборгидрина натри . После очистки флаш -хроматографией (элю50 ент: хлороформ-метанол 98-2 по объему ) и концентрировани досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С получают 1 г 5с метиленвиргиниамицина в вдп;е бежевого порошка,
55 плав щегос при 190°С.
Спектр ЯМР: 0,35 (дд, 1Н, 5/3-2); 2,45 (дд, 1Н, 5;3,); 3,55 (дд, 1Н, 55г); 3,25 (дд, 1Н, ); 5.5 См. 1Н, 5,30 и 6,15 (2с, 2Н,
труют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С, Полученный остаток тщательно растирают с 600 см дистиллированной воды, смесь фильтруют и сушат твердый продукт при пониженном давлении (2,7 кПа) при 20°С. Получают 41 1 сырого 5-диметиламинометш1ен- пристинамицина 1.д з виде бежевого .. продукта. Полученный продукт достаточно качественный и его можно использовать в последующих стади х.
Продукт может быть очищен следующим образом.
Очищают 23,5 г 5 Г-днметиламиноме- тиленпристинамицина 1 флаш -хрома- тографией (элюент: хлороформ-метанол 98-2 по объему). Объедин ют фракции 16-25 и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С.
Таким образом получают 12 г 5с/ -диме- тиламинометиленпристинамицина 1 в виде бежевого порошка, плав щегос при 1954,
Спектр ЯМР: 0,9 (т, ЗН, 2у); 1,0 (дд, 1Н, 5Р); 2,50 (д, 1Н, 5,); 3,10 (С, 6Н, -N(CH5)2); 3,70 (д, 1Н, ); 5,50 (д, 1Н, 5,); 7,40 (с, 1Н С1Ш(СНз)2); 7,75 (дд, 1Н, 1Н). .- - - .
П р и м е р 2, Работают по методике примеоа 1, но исход из 0,9 г
3-диметиламинопропантиола после очис тки флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 90-10 по объему) и концентрировани досуха фракций 13- 25 при пониженном давлении (2,7 кПа)- при 30°С получают 0,3 г 5-(3-диметиламинопропилтиометилвир- гиниамицина S в виде белого порошка, плав щегос при 142 С.
Спектр ЯМР: 0,45 (дд, 1Н, 5/3); Ь90 (м, 2Н, -SCHiCH CH NC ); 2,40 X CHj (С, 6Н, ); 2,60 (м, 4Н,
СНз
-S-CH CHjCHa-N -С ); 3,45 (д, 1Н, 5,); 4,85 (м, ЗН, 5); 5,25 (дд, 1Н, 5 ); 7,78 (дд, 1Н, 1HJ.
Готов т 10%-ный раствор ,м- метиламинопропилтиометилвиргиниами- цина S (продукт АВ) в виде гидрохлорида: продукт АВ 0,1 г; сол на кислота до 1 см.
5 -Метиленвиргиниамицин S может быть цолучен по методике, описанной
примере 1 дл 5с/ -метиленпристинаLJ
н
); 7,75 (дд, 1Н, 1Н).
14212606
НИИ (2,7 кПа) при получают 1,9 г (4-метил-1-пиперазинил) пропил - тиометилпристинамицина Ij
1д В виде бе- лого порошка, -плав щегос при 156 С,
5с/ -Диметиламинометиленвиргиниами- ции S может быть получен по методике примера 1 дл Зс -диметиламиномети- ленпристинамицина 1 , но исход из 2 г виргиниамицина S и 10 см бис- диметиламино-третичнобутоксиметана, а после очистки флаш -хроматографи- :ей (элюент; хлороформ-метанол (98-2 по объему) и концентрировани досуха ;фракций 9-12 при пониженном давлении .(2,7 кПа) при 30°С получают 0,8 г 5с диметиламинометиленвиргиниамици- на S в виде, желтого порошка, плав щегос при 175°С,
Спектр ЯМР: 0,9 (м, 4Н, 2 j + 5/ij) 3,05 (с, 6Н, СН-М(СНз)2); 3,65 (д, 1Н, ); 4,85 (д, 1Н, 5 ,); 5,15 (дд, 1H, ); 7,10-7,40 (м, аромати- ка + CH-N С ); 7,70 (дд, 1Н, 1Н).
Примерз. Работают по методике примера 1, но исход из 6 г 5 - метиленпристинамицина 1у и 4 см 2- (4-метил-1-пиперазинил) этантиола, после очистки флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 97-3 по объему) и концентрировани фракций 8-20 при пониженном давлении :(2,7 кПа) при получают 2,6 г (4-метил-1-пиперазинил)этил :тиометилпристинамицина 1 в виде белых кристаллов, плав щихс при 21 & С.
Спектр 5IMP: 0,06 (дд, 1Н, Sf), 2,27 (с, ЗН, :;М-СНз); 2,40-2,80
СНоСН,,
(м, 11Н, N -1- 5ft); CKjCK
5,05 (дд, 1Н, 5f,); 5,27 (м, 2Н, 5fl+ 4о/); 7,85 (мт, ,8 ; 1Н 1-й изомер); 7,95 (мт, 1НхО,2 : 1Н 2-й изомер).
Готов т 5%-ный раствор 5((4- метилпиперазинил)этил тиометилпристи намицина 1д (продукт АС) в виде гидрохлорида состава: продукт АС 0,1 г; 0,1 н,сол на .кислота 0,96 см ; дистиллированна вода до 2 см ),
Пример4. Работают по методике примера 1, но исход из( 2 г 5 - метиленпристинамицина I j и 3 см 3- (4-метил-1-пиперазинил)-пропантиола, после очистки флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 90-10 по объему) и концентрировани досуха 10-25 фракций при пониженном давлеНИИ (2,7 кПа) при получают 1,9 г (4-метил-1-пиперазинил) пропил - тиометилпристинамицина Ij
1д В виде бе- лого порошка, -плав щегос при 156 С,
Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5/%); 2,30 (с, ЗН, N-CH); 2,50 (м, 13Н,
N- + -ЗСН-г, 5/5,);
-CHjN
СНо СН
х0
2
5,27 (м, 2Н, 5а(+ 4о); 7,85 (дд, 1Н« 0,8 : 1Н 1-й изомер); 7,95 (дд, 1Н 0,2 : 1Н 2-й изомер).
Готов т 10%-ный водный раствор 5i/ -СЗ-(4-метил-1-пиперазинил) пpoпилJ- тиометилпристинамицина 1 (продукт АД) в виде гидрохлорида состава: продукт АД 0,1 г; 0,5 н.сол на кислота 0,38 см ; вода дистиллированна до 1 см .
П р и м е р 5. Работают по методике примера 1, но исход из 4 г 5S- метиленпристинамицина 1д и 4 см бис- 1,3-диметиламинопропантиола-2, после очистки флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95-9 по объему ) и концентрировани досуха фракций 20-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 0,59 г 5о-Сбис-1,3-диметиламино)-2-пропилJ тиометилпристинамицина IA в виде бе- ч лого порошка, плав щегос при .
Спектр ЯМР: 0,63 (дд, 1Н, 5 fb)-; 2,40 (с, 6Н, -Ы(СНз).г); 2,50 (м, ЮН
. CH,NC
5
0
5
-СН
CHjN
+ Н(СНз)2; .97 (с, 1Н,
5е,); 5,30 (м, 2Н, 5d + 7,85 (мт, 1Н 0,85 1Н 1-й изомер); 7,95 (мт, 1Н.0,15 1Н 2-й изомер).
Готов т 7,5%-ный раствор (водный) 5с/ - бис-( 1,3-диметиламино)-2-пропил - тиометилпристинамицина 1д (продукт АЕ) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт АЕ 0,03 г; 0,1 н. сол на кислота 0,3 см ; дистиллированна вода до 0,4 см .
Бис-1,3-диметиламинопропантиол-2 может быть получен, как приведено в . примере 9,
П р и м е р 6. Работают по методике примера 1, но исход из 3 г 5еГ-метиленпристинамицина 1 и 0,97 г 1-ме- тил-4-меркаптопиперидина, после очистки флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95:5 по объему) и концентрировани досуха фракций 107 -1Д21
16 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 1,1 г 5/-(1-метил- 4-пиперидил)-тиометилпристинамицина I. в виде белого порошка, плав щего- g с при 260 С.
ЯМР спектр: 0,6 (дд, 1Н, );
™г
2 (м, 4Н, -S- ( ,N-); 2,20 (с.
, -S-i -N-CHp; 2,35 (м, 1Н,
10
5/1
,); 2,90 (м, 4H,);
СН; СН2
15
5,30 (м, 2Н, ); 7,85 (дд, 1Н, 1Н).
Готов т 5%-ный водный раствор 5сГ- (1-метил-4-пиперидил)тиометилпристи- намицина 1 (продукт А ) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт AF 0,04 г; 0,1 н. сол на кислота 0,3 дистиллированна вода до 0,6 смз.
П р и м е р 7. Работают по методике примера 1, но исход из 2 г Зс/ -ме- тиленпристинамицина I,, и 0,66 г 2-ди- этиламиноэтантиола, после очистки флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95-5 по объему) и концентрировани досуха фракций 9-18 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С получают 0,8 г 51/-(2-диэтил- аминоэтил) тиометилпристинамицина 1д в виде белого порошка, плав щегос при 230°С.
Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5/5); 2,38 (д, 1Н, 5/5); 2,3-2,8 (м, 8Н,
CHj -SCH-jCH N ; 3,15 (дд; 1Н, -
сн
); 3,35 (дд, 1Н, );5,01 (дд, 1Н, 5Е); 7,81 (дд, 1НхО,9 1Н) 1-й изомер); 7,90 (д, 1Н хО,1 IH 2-й изомер).
Готов т 5%-ный водный раствор 5°- (2-диэтиламиноэтил)тиометилпристинамицина 1д (продукт AF) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт А 30 мг; 0,1 н, сол на кислота 0,29 вода до 0,6 см,
Пример8. Работают по методике примера 1, но исход из 4,36 г 5с/ -метиленпристинамицина ,2г 1-диэтиламинопропантиола-2, получают после очистки флаш -хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 96-4 по объему) и концентрировани досуха
g
0
15
0
30
25
5
Q
g
260
фракций 20-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С 1 г 5 /-диэтил- амино-2-пропил) трюметилпристинамици- на 1 в виде бежевого порошка, плав щегос при 90°С.
Спектр ЯМР: 0,64 (дд, 1Н, );
1-1,2 (м, CHj-CHC и ); 2,36
/СНг- (д, 1Н, 5,); 2,3-2,7 (м, 6Н, CH-N )
,15 (дд, 1Н, -CH-S-); 3,35 (дд, 1Н, CH2-S-); 5,02 (дд, 1Н, 5е,); 7,85 (м, 1НхО,9 1Нб 1-й изомер); 7,93 (м, 1Н,хО,1 1Н 2-й изомер).
Готов т 4%-ньш водньй раствор 5с/ - (1-диэтиламино-2-пропил)тиометилпристинамицина 1 (продукт AFj) в виде гидрохлорида следующего состава: продукт AF 30 мг; 0,1 н. сол на кислота 0,29 смз ; вода до 0,75 см .- ;
П р и м е р 9. Работают по методике , описанной в примере 1, но исход из 3,2 г 5о-мет иленпристинамицина 1 и 2,8 г N,N-биc-(2-меркаптоэтш1)-Н метиламина, получают после очистки флаш -хроматографией (злюент: мети- ленхлорид-метанол 98-2 по объему) и концентрировани досуха фракций 7-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 1 г 5сС-5;2- К-(2-меркаптоэтш1)-М- метиламино этил тиометилпристинамицина 1д в виде белого порошка, плав щегос при .
Спектр ЯМР: 0,61 (дд, 1Н, 5/ь); 2,29 (с, ЗН, М-СНэ); 2,38 (д, 1Н, 5/i,); 2,3-2,7 (м, 8Н, -S-CH CH N ); 3,15 (дд, 1Н, ); 3,35 (дд, 1Н, -CHjS-); 5,03 (дд, 1Н, 5,); 7,83 (дд, ,9 1Н 1-й изомер ); 7,93 (дд, 1Н cO, l 1Н 2-й изомер ) .
Готов т 1%-ный водный раствор 5«А- (2-меркаптозтил)-К-метиламино - этил тиометилпристинамицина 1/ (продукт АРз) в виде гидрохлорида: продукт AFj 20 мг; 0,1 н, сол на кислота 0,38 дистиллированна вода до 2 см,
Пример 10. Работают по мето-. дике примера 1, но исход из 7,7 г 5-метиленпристинамицина 1у и 9 г бис- 1,4-(2-меркаптоэтил) пиперазина, по.г лучают после очистки флаш -хромато- графией Сзлюент: метилен-хлорид-метанол 95-5 по объему) и концентрировани досуха фракций 12-40 при понижен9U2126010
ном давлении (2,7 кПа) при 30°С 4,2 г мого соединени . Пластины инокулиру- (2-меркаптоэтил) пиперазинил - ют множественным инокул тором, кото- этил тиометилпристинамицина 1 Б виде рый раздел ет п тно 10 колоний,, фор- желтого порошка, плав щегос -при ц 165°С.
Спектр ЯМР: 0,61 (дд. 1Н. 5 f3i): 2,37 (дд, 1Н, 5,); 2,30-2,80 (м, 18Н,
миру блоки микроорганизмов в tryptic soy broth, инкубированной в течение 18 ч при и растворенной в 1/100 той же средой.
X
СН ,jCH 2
-S-CH -CH -N N-CH CHjSH); CHjCHj
3,17 (дд, 1Н, -CHj-S-); 3,35 (дд,; 1Н, -CH,-S-); 5,03 (дд, 1Н, 5,); 7,85 (м, 1Н,хО,85 1Н 1-й изомер); 7,95 (м, 10Н XOJ5 1Н 2-й изомер),
Готов т 2%-ный водный растрор. J (2-меркаптоэтил)пиперазинил J этил тиометилпристинамидина 1 в виде гидрохлорида (продукт AF): продукт AF 20 мг; 0,1 н. сол на кисота 0,36 дистиллированна вода до 1 см.
Пример 11, Работа , как в примере 2, но исход из 22 г 5сА-ме- тиленвиргиниамицина S и 9 г 1-(4-ме- тил-1-пиперазинил)-этантиола и после очистки методом импульсной хроматографии (элюент: метиленхлорид-мета- НОЛ 95-5 по объему) и концентрировани досуха фракций при приведенном давлении (2,7 кПа) при получают 0,6 г 2-(4-метил-1-пипера- зинил) (-тиометил-5-виргини- амицин в форме бледно-желтого порошка , плав щегос при 135 С,
спектр ЯМР: 0,37 (дд, 1Н, 5/5); 2,30 (с, ЗН, К-СНз); 2,30-2,70
СН/2 СН о
(м, 13Н, , N +
1
+ 5/i,); 3,16 (дд, 2Н, ); 5,03 (тд, 1Н, 5Е,); 5,37 (дд, 1Н, 4о/); 7,79 (м, 1Н, Г Нб).
Готов т водный 10%-ный раствор 2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил -5сА- тиоэтилвиргиниамицина-S (соединение AAR) в форме хлоргидрата; соединение AAR 10 мг; хлороводородна кислота до ОJ1 мл„
Биологическа активность; На серию пластин, кажда из которых содержит известное количество (20 см) культуральной среды (Muller - Higto- nagar), нанос т 1/10 этого объема серию геометрически прогрессирующих (степень 2) разбавлений исследуемого соединени . Пластины инокулиру- ют множественным инокул тором, кото- рый раздел ет п тно 10 колоний,, фор- ц
0
15
20
миру блоки микроорганизмов в tryptic soy broth, инкубированной в течение 18 ч при и растворенной в 1/100 той же средой.
После инокул ции пластины бьити
О
инкубированы в течение 24 ч при 37 С. Минимальна ингибирующа концентраци вл етс самой низкой концентрацией , при которой микроорганизмы ингибируютс (результаты приведены в табл, 2),
Действие в отношение противобрю- шинной инфекции у мышей. Мышам бьшо введено внутрибрюшинно 0,5 см-- -взболтанной культуры микроорганизмов 18- часовой выдержки в среде Brain Heart enfussion (Difсо), размещенной с 5% hog raucin, Инокулирование вызывает смерть контролируемых животных в течение от 24 до 48 ч, 25 Испытываема композици была дваж- i ды введена подкожно с интервалом в 5 ч в день инокул ции, причем перва доза бьша введена по icтeчeнии 1 ч после инокул ции с микроорганизмом Обычна доза содержала 50 „
50%-на лечебна доза (,) вл етс дозой испытываемого соединени , которое при приеме способствует выживанию }/2 животных в течение периода испытаний (8 дней).
Результаты приведены в табл. 2иЗ.
Токсичность пристинамицина 1 при оральном введении мьш1ам составл ет 4450 мг/кг.
30
35
5
0
5
У известных соединений нельз измерить токсичность при подкожном введении , поскольку этот продукт нерастворим . Измерение DL50 Р- подкожном введении возможно только при введении суспензии соединений в небольших количествах, в то врем как измерение токсичности, которое требует большого количестЁа продукта, безрезультатно из-за того, что суспензи не ресорбируетс при ее введении.
Проведенные испытани показали, что соединени , полученные в услови х предлагаемого способа, по активности и токсичности наход тс на уровне известных синергистинов, однако по растворимости в воде в 10- 100 раз превосход т известные синер- гистины, например виргиниамицин S,
Claims (1)
- Формула изобретени 50 где R имеет указанные значени ;.с последующим превращением полученСпособ получени производных си ного продукта в случае, необходимости .нергистинов общей формулы . в фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8311705A FR2549063B1 (fr) | 1983-07-13 | 1983-07-13 | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1421260A3 true SU1421260A3 (ru) | 1988-08-30 |
Family
ID=9290812
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843760756A SU1421260A3 (ru) | 1983-07-13 | 1984-07-12 | Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей |
SU853984289A SU1445560A3 (ru) | 1983-07-13 | 1985-12-06 | Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей |
SU853984703A SU1456019A3 (ru) | 1983-07-13 | 1985-12-06 | Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU853984289A SU1445560A3 (ru) | 1983-07-13 | 1985-12-06 | Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей |
SU853984703A SU1456019A3 (ru) | 1983-07-13 | 1985-12-06 | Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4618599A (ru) |
EP (1) | EP0133097B1 (ru) |
JP (1) | JPS6038386A (ru) |
KR (1) | KR910005848B1 (ru) |
AT (1) | ATE25691T1 (ru) |
AU (1) | AU567570B2 (ru) |
CA (1) | CA1213583A (ru) |
DE (1) | DE3462507D1 (ru) |
DK (1) | DK169258B1 (ru) |
ES (3) | ES8504201A1 (ru) |
FI (2) | FI78105C (ru) |
FR (1) | FR2549063B1 (ru) |
GR (1) | GR81555B (ru) |
IL (1) | IL72397A (ru) |
PT (1) | PT78894B (ru) |
SU (3) | SU1421260A3 (ru) |
ZA (1) | ZA845316B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2549065B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2599036B1 (fr) * | 1986-05-22 | 1988-09-09 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2655343B1 (fr) * | 1989-12-05 | 1992-05-07 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de synergistine. |
FR2664894A1 (fr) * | 1990-07-19 | 1992-01-24 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation. |
IL121821A (en) * | 1993-02-17 | 2000-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Process for purifying a group A minority component of streptogramin some such purified components and their uses |
FR2723373B1 (fr) | 1994-08-02 | 1996-09-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2796949B1 (fr) * | 1999-07-27 | 2001-09-21 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
JP2008057849A (ja) * | 2006-08-31 | 2008-03-13 | Denso Corp | 熱交換器の製造方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4355112A (en) * | 1977-06-06 | 1982-10-19 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Streptomyces culture |
-
1983
- 1983-07-13 FR FR8311705A patent/FR2549063B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-07-10 ZA ZA845316A patent/ZA845316B/xx unknown
- 1984-07-10 AU AU30472/84A patent/AU567570B2/en not_active Ceased
- 1984-07-11 GR GR75264A patent/GR81555B/el unknown
- 1984-07-11 KR KR1019840004023A patent/KR910005848B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-12 JP JP59143403A patent/JPS6038386A/ja active Granted
- 1984-07-12 PT PT78894A patent/PT78894B/pt unknown
- 1984-07-12 IL IL8472397A patent/IL72397A/xx unknown
- 1984-07-12 AT AT84401478T patent/ATE25691T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-12 FI FI842812A patent/FI78105C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-12 SU SU843760756A patent/SU1421260A3/ru active
- 1984-07-12 DE DE8484401478T patent/DE3462507D1/de not_active Expired
- 1984-07-12 US US06/630,288 patent/US4618599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-12 DK DK342584A patent/DK169258B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-12 EP EP84401478A patent/EP0133097B1/fr not_active Expired
- 1984-07-12 CA CA000458721A patent/CA1213583A/fr not_active Expired
- 1984-07-13 ES ES534313A patent/ES8504201A1/es not_active Expired
- 1984-10-29 ES ES537180A patent/ES8601211A1/es not_active Expired
- 1984-10-29 ES ES537179A patent/ES8601210A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-12-06 SU SU853984289A patent/SU1445560A3/ru active
- 1985-12-06 SU SU853984703A patent/SU1456019A3/ru active
-
1987
- 1987-10-22 FI FI874654A patent/FI80456C/fi not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Вейгонд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с.550. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69230824T2 (de) | Neue tetrapeptidderivate | |
DE69417049T2 (de) | Hydroxamsäurederivate als inhibitoren von cylokine produktion | |
US3687965A (en) | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation | |
DE69309686T2 (de) | Hydroxamsaürederivate als mettalloproteinase-inhibitoren | |
DE69310475T2 (de) | Benzokondensierte Lactame | |
DE69912379T2 (de) | Antithrombosemittel | |
DE69416629T2 (de) | 2-Piperazinon-Verbindungen und deren Verwendung | |
DE60127595T2 (de) | Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen | |
DE3207033C2 (de) | Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DD129442B3 (de) | Verfahren zur herstellung von captopril und vertraeglichen salzen | |
CH676988A5 (ru) | ||
JP2003511377A (ja) | 化合物 | |
US5814636A (en) | Compounds with platelet aggregation inhibitor activity | |
DE69625506T2 (de) | Schwefelsubstituierte peptide als inhibitoren für metalloproteinasen und der tnf-freisetzung | |
AU721572B2 (en) | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters | |
SU1421260A3 (ru) | Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
GB2055101A (en) | Dithioacyldihydiopyrazole carboxylic acid derivatives dithioacylproline derivatives and related compounds | |
DE4121947A1 (de) | 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung | |
EP0796271B1 (de) | Dipeptidische p-amidinobenzylamide mit n-terminalen sulfonyl- bzw. aminosulfonylresten | |
DE60129442T2 (de) | Sulphonsäurederivate von hydroxamsäuren und deren verwendung in medizinischen produkten | |
EP1117652A1 (de) | Tan-1057 derivate | |
DE69329385T2 (de) | Thiazolin-derivate | |
FI83510B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. | |
IT9022343A1 (it) | Dicarbonati e uretani dell'acido 4, 5-diidrossi- e 4, 5, 8-triidrossi- 9, 10-diidro-9, 10-diosso-2-antracencarbossilico ad azione terapeutica | |
DE69624365T2 (de) | Penizillaminamid-derivate |