SU1445560A3

SU1445560A3 - Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1445560A3
Application number: SU853984289A
Authority: SU
Inventors: Корбе Жан-Пьер; Котрель Клод; Фарж Даниель; Пари Жан-Марк
Original assignee: Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date: 1983-07-13
Filing date: 1985-12-06
Publication date: 1988-12-15
Also published as: DK342584D0; FI78105C; ES8504201A1; FI80456C; ES537179A0; DE3462507D1; SU1456019A3; CA1213583A; IL72397A0; SU1421260A3; FR2549063B1; FR2549063A1; ES8601210A1; PT78894A; GR81555B; KR910005848B1; JPS6038386A; FI874654A0; AU567570B2; FI78105B

Abstract

Изобретение касаетс замещенных гетероциклических веществ, в частности производных синергестинов общей ф-лы 0 -N сн2СНз НГ сн о 3 о н где Y-H, Ы(СНз)г , R-пиперидиламино- или пиперидилтиогруппа, наход щиес в положении.3 или 4 и замещенные в некоторых случа х по азоту в цикле алкилом, или алкиламино-, алкилокси- или алкилтиогруппа, монозамещенные S(0), алкиламино-, одной или двум диалкиламиногруппами, в некоторых случа х замещенными диалкиламино- грзшпой, триалкиламмонием или 4- или 5-имидазолилом, или одним циклом, выбранным из пиперазино- (в некоторых случа х замещенного алкилом), пи- перидино-, 2-, 3- или 4-пштеридш1а или 1- или 2-пирролидинила (в некоторых случа х замещенного по азоту цикла алкилом) при использовании,,5-С4 -апкила, пр мого или разветвленного, или их фармацевтически приемлемых солей, про вл ющих фармакологическую активность. Цель - создание .новых, активных и растворимых в воде веществ указанного класса. Синтез новых соединений ведут реакцией соединени общей ф-лы R -Н с соединением общей ф-лы Oy-N О Т СНз о . О, ., Д т 0 .-.;,- Н О где R имеет значени , указанные дл R; Y - имеет указанные значени ; Z - галоид, диалкилфосфорилоксигруп- па или-0-5(0)2 R O-C(O)R . , R -фенил, замещенный низшим алкилом; R -низший алкил. Вьщеление целевого продукта ведут в свободном виде лли в виде необходимой соли. Новые вещества про вл ют активность в отношении золотистого стафилоккока при минимальной ингибирующей концентрации 1-30 мкг/см , лечебной дозе СД-д 4-180 мг/кг и токсичность LDjo 340-1000 мг/кг. 2 табл. I СО « 4:а сл ел оа Ы

Description

где Y - водород или диметиламиногруппа;

R - 3- или 4-пиперидиламино или 3- ИЛИ 4-пиперидилтйо, в некоторых случа х замещенные по атому азота цикла алкиль- ным радикалом, алкиламино, алкилркси или алкилтиогруппа замещенные одной гидрокси- сульфонильной, алкиламино, одной или двум диалкил- аминогруппами, в некоторых случа х замещенной диалкил- аминогруппой, триалкиламмо- нием или 4- или 5-имидазоли- лом или одним циклом, выбранным среди пиперазино, в некоторых случа х замещенного алкилом, пиперидино, 1-пирро лидинила, 2-, 3- или 4-пипе- ридила и 2-пирролидинш1а, в некоторых случа х замещенног по атому азота алкильным ра- дикалом, при условии, что алкильньй радикал содержит 1-4 атома углерода в пр мой или разветвленной цепи,

или их фармацевтически приемлемых

солей.

Соединени формулы про вл ют фармакологическую активность.

Целью изобретени вл етс получе ниё новых производных синергистинов, обладающих тем преимуществом, что они растворимы в воде в виде солей в используемых терапевтических дозах, сохран основной спектр активности.

Следующие примеры, приведенные не дл ограничени , показьшают, как изобретение может быть осуществлено а практике. Спектры ЯМР продуктов.

ЗА

31f

W 4

2NH HN

Все спектры сн ты при 250 МГц в дейтерохлороформе, хтдаческие сдвиги выражены в миллионных дол х (плм) по отношению к сигналу тетраметипси- лана. Использованные сокращени : с сингле Т , д дублет5 т триплет; мт мультиплет; м массив, дд двойной дублет; длд удвоен- ньй двойной дублетi.дддц удвоение удвоенного двойного дублета.

В примерах 2-7 в скобках даны со- ответственно: химический сдвиг, форма сигнала, интеграци (число про- ;тонов, в некоторых случа х с процен-- ;том изомеров) и отнесение протонов,

В примерах под импульсной хроматографией понимают методику очистки , характеризу1о:(цуюс тем, что ИС польззпот короткую хроматографическую колонку и работают при среднем дав- лении (50 кПа), примен окись крем- ни с гранулометрией мкм.

Обычно реакцию провод т в органическом растворит эле, таком как стой эфир, напри1чер тетрагидрофуран, спирт, например этанол, или хлорированный растворитель (например, мети- ленхлорид или хлороформ) при темпе ратуре около 20°С. Реакцию провод т в щелочной среде,,. например в присутствии щелочного гидрида или щелочного алкоксида (например, этоксида натри или третично бутоксида кали ).

Когда R не вл етс замещенным алкскси или гетероциклокси, можно также работать в нейтральной среде при 0-50 С,в одном из указанных растворителей или в кислой среде (например , в уксусной кислоте или в Смеси уксусной кислоты и каталитических количеств трифторуксусной кислоты ) в присутствии или в отсутствие растворител при 0-50 С, предпочтительно около 20°С.

Когда R содержит алкиламиногруп 5 1-(2-меркаптопропил)4-метилпиперази- на в 50 см этанола, содержащего 0,34 г этилата натри , прибавл ют раствор 5,2 г (4-метилфенил)суль фонилоксиметилен пристинамицина 1д в 50 см метиленхлорвда. Реакционную смесь 16 ч перемешивают при тйм- пературе около 20 С, потом разбавл ю 500 см метиленхлорида и 100 см дистиллированной воды. После пере20

пу, способную вступать в реакцию, последнюю предпочтительно защищать любым известным способом, которьй не затрагивает остальную часть молекулы

Кроме того, когда исходный продукт содержит вторичную аминогруппу, в некоторых случа х может быть необходимо защищать ее перед реакцией. Защищающий радикал удал ют после реакции . В этом случае используют обьм- 25 мешивани водную фазу 2 раза экстра- ное средство защиты, примен емое гируют 50 см всего метиленхлорида.

базлении водного раствора соответствующей кислоты к соединению.

Соединени , в которых R вл етс радикалом, замещенным одним или двум оксисул1-.4)онк11ьными радикалами, могут быть превращены в соли метал-, лов или в соли присоединени азотис-, тых оснований по методике, аналогичQ ной приведенной дл солей присоединени кислот, но при замене кислоты гидроксидом металла или азотисным основанием.

Пример 1. К раствору 0,87 г

5 1-(2-меркаптопропил)4-метилпиперази- на в 50 см этанола, содержащего 0,34 г этилата натри , прибавл ют раствор 5,2 г (4-метилфенил)суль- фонилоксиметилен пристинамицина 1д в 50 см метиленхлорвда. Реакционную смесь 16 ч перемешивают при тйм- пературе около 20 С, потом разбавл ют 500 см метиленхлорида и 100 см дистиллированной воды. После пере0

5 мешивани водную фазу 2 раза экстра- гируют 50 см всего метиленхлорида.

дл защиты вторичной аминной функци которое не затрагивает остальную часть молекулы и может быть легко удалено. Особенно выгодно использовать в качестве защищающего радикала трифторацетил, затем он.может быть удален с помощью водного раствора щелочного бикарбоната, такого как бикарбонат натри или кали . .

Соединени могут быть очищены известными методиками - кристаллизаци , хроматографи или последовательные экстракции в кислой и основной среде. Из-за чувствительности синергистинов к щелочной среде очевидно, что под щелочной средой пнимают среду, способную высвободить вещество-основу из его соли, полученной присоединением кислоты, т.е. среду рН которой не превьппает 7,5-8 Соединени , в которых R вл етс радикалом, содержащим аминнуто функцию, могут быть переведены в СОЛЬ присоединени кислоты при действии кислоты в среде такого органического растворител , как спирт, кетон, сложный эфир или хлорирован- ньй растворитель. Соль осаждаетс , в некоторых случа х после концентрировани раствора, ее отфильтровывают или декантируют. Соли присоединени кислоты также могут быть получены в виде водных растворов при до

Объедин ют органические фазы, сушат над сульфатом магни , фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С. Остаток очищают импульсной хроматографией (элюент: хлороформметанол 97,5-2,5 по объему). Объедин ют фракции. 33-80 и концентрируют их досуха при пониженном давлении (2,7кПа при . Таким образом получают 1,25 г 55 1-мeтил-3-(4-мeтилпипepa- зинил) -пропил -тиометиленпристинами- цина 1д в виде бежевого порошка, плав щегос при 195 С.

1. может быть

Готов т 10%-ный водньй раствор 55 З- (4-метил-1 -пиперазишш) -2-про- пил -тиометиленпристинамицина 1д (продукт AAN) в виде гидрохлорида: продукт ААЛ 0,03 г, 0,1 н. сол на кислота 0,3 см .

1 - 2-Меркаптопропил -4-метилпипе разин может быть получен при нагревании при 100° в течение 16 ч смеси

19см пропиленсульфида и 29 см N-ме тилпиперазина. Таким образом получают 32 г бесцветного масла, перегон ющегос при при 1,3 кПа,,

5о- 4-Метилфеншт сульфонш1окси- метиленпристинамицин Получен по следук цей методике.

К раствору 2,7 г 5 -оксиметш1ен- пристинамицина 1д в 30 см метилен- хлорида прибавл ют при температуре около 0,42 см триэт1шамина, потом 0,57 г п -толуолсульфонилхло- розда. Затем реакционную смесь перемешивают 2 ч при температзфе около

20С, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С. Полученньй остаток очищакГг импульс ной хроматографией (элюент:метилен .хлорид - метанол 96.- 4 по объему). После концентрировани досуха фракций 4-6 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30° получают 2,2 г 58-(4-метилфенил)-сульфонилоксиметиленпристинамицина 1д в ввде белого порошка, плав щегос при 265 С, ЯМР-спёктр: 0,50 (дд, Ш, 5рг),2,35

(с, Ж, -502-(3)-СЩз,30 (дд, Ш,

; 5Si)i 5,25 (д, 1Н, 5oi), 5,30 (дд, Ш, 56,7,35-7,90 (система АВ + М, Н Н

8Н, 4 +46. . 7,85 (дд, 1Н,

Нб).

5 | -Оксиметиленпристинамицин 1д может быть получен следующим обра- . .

При перемешивании прибавл ют 420 см водного раствора 0,1 н. сол ной кислоты 10,6 г 5о-диметиламино- метиленпристинамицина 1д. Полученный раствор перемешивают 3 ч при температуре около 20 С. Затем прибавл ют по капл м 30 см водного насыщенного раствора бикарбоната натри таким образом чтобы получить рН около 4,

5 О.тфильтровьшают выпавший в осадок продукт, 3 раза промывают 30 см всего дистиллированной воды. После сушки при пониженном давлении , (2,7 кПа) при температуре около

0 20°С 9,5 г 5 -оксиметилен- пристинамицина 1д в виде бежевого порошка. Этот продукт имеет достаточное качество, чтобы его можно бьшо использовать в последующих стадн х . Однако он может быть очищен следующим образом.

9,5 г 55 сырого оксиметиленпри- стинамицина 1д раствор ют в 50 см

0 этилацетата, полученньй раствор выливают на 100 г силикагел , наход щегос в колонке диаметром 2,8 см. Элюируют сначала 400 см этилацетата и удал ют соответствующий элюат,

5 затем элюируют 1600 см этилацетата и концентрируют соответствующий элюат досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при . Таким образом получают 6,35 i -оксиметиленg пристинамицина 1д в виде белых кристаллов , плав щихс при 220 С.

ЯМР-спектр: 0,69 (дд, Ш, ,).; 2,43 (д, Ш, 5,), 3,40 (д, 1H,,), 4,0-4,2 (м, ЗН, 4вС+5,+5об); 8, 55 (с,

5 1Н, .СН-ОН); 11,63 (с, широкий, - 1Н, -СН-ОН).

пример 2. Работают по методике примера 1, но исход из 5,2 г 5 S -(4-метилфенил)-сульфонилоксиме71445560

тиленпристинамицина 1д, 0,6 г 1-ди- метнламинопропантиола-2 и 0,34 эти- лата натри , после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ - метанол 95-5 по объему) и концентрировани досуха фракций 16-38

8

N,Н-Диэтил-4-ацетклтиопентана- мин-1 может быть получен по методике примера 32 дл получени N,N-димe тил- -3-ацетш1тио-2-метилпропиламина, но исход из 32 г Ы,Ы-диэтил-4-хлор-пен- танамина-1 и 15,2 г тиоуксусной кислоты . Таким образом получают 4,31 г продукта в виде желтого масла,

П р и м е р 4. Раствор 7,6 г

при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 1 г 5§-(3-диметШ1амин-2-пропил)тиомети- ю ленпристинамицина 1д в виде желтого порошка, плав щегос при 172°С. . Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5),

1,10 (д, зн, -дн-сн); 2,30 (с, 6H-N

(CH5)j), 7,60 (с широкий, 1H,-CH-S-), 15 , прибавл ют при этой температуре, раст- 7,85 (дд, 1Н, 1 Hg).

Готов т 5%-ньй водный раствор 5 S -(3-диметиламино-2-пропил)-тиоме5 S (4-метилфенш1) -сульфонштоксимети- лeнj-пристинамицина 1д в 60 см тет- рагидрофзфана охлаждают до тег-тера- туры около -10 С. Туда медленно

вор 0,65 г 2-диметиламиноэтанола в 60 см тетрагидрофурана, содержащего 0,35 г 50%-ной дисперсии гидрида натри в минеральном масле.По окончании прибавлени дают смеси медленно нагретьс до температуры около 20 С. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при этой температуре, потом разбавл ют 500 см метиленхлорида и 2 раза промывают 50 см насьш1ен- ного раствора хлористого аммони . Ор-. ганическую фазу сушат над сульфатом магни , фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95-5 по объему).Объедин ют фракции 12-17 и концентрируют досуха при по- 35 ниженном давлении (2,7 кПа) при

20

тиленпристинамицина 1д (продукт ААО) в виде гидрохлорида: продукт ААО 0,03 г 0,1 н. сол на кислота 0,3 см дистиллированна вода до 0,6 см .

Пример 3. Работают по методике примера 1, но исход из 6,3 г 58 -(4-метилфенил)сульфонш1оксимети- 5 ленпристинамицина 1д, 1,05 г 5-ди- этиламинопентатиола-2 и ,0,408 г этилата натри , после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 97,5 - 2,5 по объему) и кон- 30 центрировани досуха, фракций 47 - 65 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С получают 1,32 г 5о-(5-ди- э тиламино-2-пентш1)-тиометиленпристи- намицина 1 плав щегос при

Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, ) 1,20 (т, 6Н, -N(CH2CHj)2). (д, 3H,.-qH-CH5); 1,70 (с широкий, 4Н, СН/СН)2. -CHjHpi 2,65 (к, 4Н, -N(CH2-CHj)i)-, 3,50 (дд, 1Н, 5ёГ) 7,65 (с широкий, 1Н, -CH-S-), 7,85 (дд, 1Н, I Hg).

Готов т 10%-ный водньй раствор

1д в виде бежевого порошка, 185 С.

вор 0,65 г 2-диметиламиноэтанола 60 см тетрагидрофурана, содержа го 0,35 г 50%-ной дисперсии гидр натри в минеральном масле.По ок чании прибавлени дают смеси мед но нагретьс до температуры окол 20 С. Реакционную смесь перемеши ют 24 ч при этой температуре, по разбавл ют 500 см метиленхлорид и 2 раза промывают 50 см насьш1е ного раствора хлористого аммони ганическую фазу сушат над сульфа магни , фильтруют, потом концентр руют досуха при пониженном давлен ( 2,7 кПа) при 40°С. Полученный ос таток очищают импульсной хроматографией (элюент: хлороформ-метано 95-5 по объему).Объедин ют фракци 12-17 и концентрируют досуха при 35 ниженном давлении (2,7 кПа) при

25 С. Таким образом, получают 1,5 5о -(2-диметиламиноэтоксиметш1ен) -пристинамицина 1д в виде бежевог порошка, плав щегос при .

Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5/Jj) 2,3 (с, 6Н, -N(CH,)2); 2,65 (м,2Н );3.42 (дд, Ш, 56); 4,15 (т, 2Н, -ОСН,-), 5,15 (д, Ш, 5е 7,45 (под ароматикой, 1Н, С-СНО40

5§-(5-диэтш1амино-2-пентш1)-тиомети- 45 7,80 (дд, 1Н, ГН). ленпристинамицина 1д (продукт АРР) Готов т 1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида; .прод;укт ААР

5S -(2-диметиламиноэтоксиметш1ен) цристинамицина 1д (продукт ААО) в виде гидрохлорида: продукта ААО 0,03 г , 0,1 н. сол на кислота 0,3 дистиллированна вода до 3 см .

0,05 rj 0,1 н. сол на кислота 0,5 см

5-Диэтиламинопентантиол-2 может быть получен по методике примера 32 дл получени 3-димет1шамино-2-метил пропантиола, но исход из 4,0 г N,N-диэ тил-4-ацетилтиопентанамина-1 и 0,046 г натри . После очистки импульсной хроматографией (элюент: этилацетат-метанол 70-30 по объему) и концентрировани досуха фракций 16-24 получают 2,0 г 5-диэтиламино- пентантиола-2 в виде желтого,масла.

8

П р и м е р 4. Раствор 7,6 г

5 S (4-метилфенш1) -сульфонштоксимети- лeнj-пристинамицина 1д в 60 см тет- рагидрофзфана охлаждают до тег-тера- туры около -10 С. Туда медленно

прибавл ют при этой температуре, раст-

вор 0,65 г 2-диметиламиноэтанола в 60 см тетрагидрофурана, содержащего 0,35 г 50%-ной дисперсии гидрида натри в минеральном масле.По окончании прибавлени дают смеси медленно нагретьс до температуры около 20 С. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при этой температуре, потом разбавл ют 500 см метиленхлорида и 2 раза промывают 50 см насьш1ен- ного раствора хлористого аммони . Ор-. ганическую фазу сушат над сульфатом магни , фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 95-5 по объему).Объедин ют фракции 12-17 и концентрируют досуха при по- ниженном давлении (2,7 кПа) при

25 С. Таким образом, получают 1,5 г 5о -(2-диметиламиноэтоксиметш1ен)- -пристинамицина 1д в виде бежевого порошка, плав щегос при .

Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5/Jj)i 2,3 (с, 6Н, -N(CH,)2); 2,65 (м,2Н. );3.42 (дд, Ш, 56); 4,15 (т, 2Н, -ОСН,-), 5,15 (д, Ш, 5е); 7,45 (под ароматикой, 1Н, С-СНО),

7,80 (дд, 1Н, ГН). Готов т 1%-ный водный раствор

5S -(2-диметиламиноэтоксиметш1ен)- цристинамицина 1д (продукт ААО) в виде гидрохлорида: продукта ААО 0,03 г , 0,1 н. сол на кислота 0,3 см, дистиллированна вода до 3 см .

При мер 5. К раствору 0,5 г 5 -(4-метилфенил)сульфонилоксимети-1

лен-пристинамицина

t

1 д В 25 см этанола прибавл ют 0,12 г 4-амино-1-ме- тилпиперидина при температуре около . После 16 ч перемешивани при этой температуре реакционную смесь разбавл ют 100 см метиленхлорида.

два раза промывают 100 см всего дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натри , потом концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при З0 с. Остаток перемешивают с 15 см После фильтровани получают

этилового эфира. 0,42 г

Исходньй продукт ((CH,)2) Z -OCOCH,

(OC.,Hy)

Услови реакции

CHjCOOH 20 С, 6 ч

CHjCOOH, , 20 ч

Использованные продукты могутСпектр ЯМР: 0,55 (дд, 1Н : 5(3),

быть получены следующим образом; . . 1,30 (тд, 6Н : -РО ()-); -55-адетоксиметиленпристинамицин 1.2,40 (д, 1И: 5fi,); 3,40 (дд, 1Н : 56)

К раствору 1,8 г 5 -оксиметилен- 204,25(ддд,4Н: -РО/О-СН СН) | 5, 25(д, 1Н, пристинамицина 1д в 20 см метилен- хлорида, содержащему 0,2 г триэтил- амина, прибавл ют при температуре около -20°С 0,14 см ацетилхлорщ1;а, затем оставл ют при температуре около 20 С.

Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при этой температуре, потом концентрируют досуха при .пониженном давлении , (2,7 кПа) при 30°С, полученный остаток очищают флаш- хроматографией (элюент:этилацетат). После концентрировани досуха фракций 4-7 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,7 г 5 -ацетоксиметиленпристинамицина 1д в виде желтого порошка, плав щегос при НО°С,

Спектр ЯМР: 0,60 (дд, 1Н,,)-, 2,25 (с, ЗН: -СО-СНу, 2,45 (д, 1Н : 5 И,) 3,45 (дд, 1Н : 5Е.,); 5,25 (дд, 1Н, : 5ft:,); 5,45 (д, 1Ht 56,), 7,10 - 7,45 (м, 8Н : 6f + б5 + б + I Hi, + I Hj + -СН-0)5 7,85 (дд, Н,: 1 Нб).

5 -Диэтоксифосфорилоксиметилен- пристинамицин 1д.

Работают по аналогичной методике, но исход из 1,8 г 55-оксиметилен- пристинам11цина 1д и 0,34 г диэтил- хлорфосфата, после очистки импульсной хроматографией (элюент: зтилацо- тат - метанол) (90-10 по объему) и концентрировани досуха фракций 6-14 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 0,8 г б8 -диэтокси- фосфорилоксиметиленпристинами1Д1на 1р в виде желтого порошка, плав щегос при 150°С.:,

5Ы.) 5,40(д, 1Н:5,),- 7,10- 7,55 (м, 8H: 6J + 6i + 6Е + СН-0 + 1 Н5+.Г Н,), 7,85 (дд, 1Н X 0,85 ЛГ/Н 1-й изоч., мер); 8 (дд, 1Н X 0,15 : ГН 2-й изомер) .

5 О - оксиметшхенпристинамицин 1 может быть получен, как в примере 1.

Пример 7. Работают по мето- 30 дике аналогичной примеру 5, но перемешивают в течение 20.ч, исход из 55 -хлорметиленпристинамицина 1д, получают 5 о -(3-диметиламинопропил)- тиометиленпристинамицин 1д в виде бе- 25 жевого порошка, плав щегос при 170 С..

Спектр ЯМР: 0,70 (дд, 1Н : 5р2.), 1,90 (м, 2Н: -S-CHiCHjCHiNO; 2,20 (с, 6Н : Ы(СНз)), 2,40 (д, 1Н: 5 В,), (м, 2Н: )V 3,45 (дд, 1Н: 40 )5 7,65 (широкий с, 1Н: CH-S-).

Готов т 1%-ньм водньш раствор 5 о (3-диметиламинопропил)тиометилен- пристинамицина 1 (продукт AZ) в виде гидрохлорида: продукт AZ 0,03 г 45 Oj 1 н. сол на кислота 0,3 см. дистиллированна вода до 3 см .

Исходньй продукт может быть получен следующим образом.

Через раствор 1,3 см трифенилфос- фита в 25 см метиленхлорида пропускают поток газообразного хлора до по- лз чени стойкой хселто-зеленой окраски при температуре от -20 до -15 С. Затем добавл ют 6 капель трифенилфос- фита дл обесцвечива1ш раствора, затем 4,1 г оксиметш1ен 5-пристина- шцйнa 1д при поддерживании темпераЛО

туры между -20 С .и -15 С. Перемеши- 7зают полученный раствор в течение 1 ч

50

55

(1-метил-4-пиперидил)-аминомети- ленпристинамицина 1д в виде белого порошка, плав щегос при 208 С,

Пример 6. Работают по указанной методике, следующие производные синергистина:

Продукт определен ранее в примере 5

4,25(ддд,4Н: -РО/О-СН СН) | 5, 25(д, 1Н,

Пример 7. Работают по мето- дике аналогичной примеру 5, но перемешивают в течение 20.ч, исход из 55 -хлорметиленпристинамицина 1д, получают 5 о -(3-диметиламинопропил)- тиометиленпристинамицин 1д в виде бе- жевого порошка, плав щегос при 170 С..

Спектр ЯМР: 0,70 (дд, 1Н : 5р2.), 1,90 (м, 2Н: -S-CHiCHjCHiNO; 2,20 (с, 6Н : Ы(СНз)), 2,40 (д, 1Н: 5 В,), (м, 2Н: )V 3,45 (дд, 1Н: )5 7,65 (широкий с, 1Н: CH-S-).

Готов т 1%-ньм водньш раствор 5 о (3-диметиламинопропил)тиометилен- пристинамицина 1 (продукт AZ) в виде гидрохлорида: продукт AZ 0,03 г Oj 1 н. сол на кислота 0,3 см. дистиллированна вода до 3 см .

111445560

при -15°С, затем добавл ют по капл м раствор 0,4 см пиридина в 25 см метиленхлорида. Перемешивают реакционную смесь 30 мин при температуре

около 20 с, затем добавл ют 0,46 см концентрированной сол ной кислоты (ot. 1,19) и 50 см метиленхлорида.

Смесь промывают 4 раза в целом 100см дистиллированной воды, органическую фазу сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Остаток очищают импульсной хроматографией (элюант : этилацетат), после концентрировани досуха 7 и 9 фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) при , получают 1,2 хлор метилен-5-пристинамицина 1д в виде бежевого порошка с т.пл. 190°С.

Спектр ЯМР: 0,55 (дд; 1Н : 5/32), 2,45 (д-, 1Н, 5,), 3,45 (дц, 1Н,) 5,30 (д, 1Н, ЗоС); 5,45,(д, 1Н, 55,) 7,15 а 7,60 (м; 8Н: 6 + 6 + 65 + + 1 Н5+ СН-С1); 7,85 (дд5 1Н; r-Hg).

Работа по той же методике, могут быть получены следзтощие продукты (см. табл.1). В следующих таблицах.

если нет специального указани , ради- 30 приемлемых солей можно также привес- кал У вл етс диметиламиногруппой. . ти четвертичные аммонийные соли,

когда R вл етс триалкиламмонийИзвестно , что синергистины, полу- ным радикалом, эти соли соответству- ченные ферментацией, представл ют со- ют анионам приведенных солей. В ка- бой очень ценные дл медицины продук-35 честве фармацевтически приемлемых ты дл лечени многих заболеваний, вызьюаег.1ЫХ грамположительными (стафилококки , стрептококки, пневмококсолей можно также упом нуть соли щелочных металлов, такие как соли лити , натри , кали , соли щелочноземельных металлов, такие соли кальци или магни , соли аммони и соли присоединени органических азотистых оснований: этаноламина,ди- этаноламина,триметиламина,триэтилами- на, метиламина , пропиламина, диизопропил АС амина,N,N-диметилэтаноламина,бензил- амина,диб ензиламина,дициклогексилбен- зиламина, N-бензил-/5-фенетиламина, N,N -дибeнзшIэтилeндиaминa, бензгид- риламйна, аргинина, лейцина, лизина или Ы-метш1Глюкамина.

ки, энтерококки) и грамотрицатель- ными- (в виде гемофилус, гонококки, менингококки) бактери ми, Однако эти продукты имеют тот недостаток, что они нерастворимы в водной среде и могут быть введены только оральным путем, обычно в виде таблеток,драже или пилюль. Учитыва эту нерастворимость , невозможно использовать известные синергистины, когда больно не в состо нии глотать, а именно в педиатрии и реанимации, тогда как спектр активйости этих продуктов дает четкое указание на это в большом числе случаев, например при коматозных сепсисах.

Новые продукты согласно изобретению обладают значительным преимуществом из-за их растворимости в воде в виде солей в используемых терапевтических дозах, сох15ан основной

2

0

5

спектр автивности синергистинов, а именно они вл ютс активными in vitro против золотистого стафилококка Смита при концентраци х (7,1- 125 мкг/мл,

Обычно они малотоксичны. но превьшает 300 мг/кг на мьппах при П.ОДкожном введении.

Дл тепапевтического применени можно использовать новые продукты как таковые, т.е. в виде основани , но дл применени в виде водного раствора, что вл етс их основным преимуществом, особенно выгодно использовать их фармацевтически приемлемые соли, т.е. нетоксичные при используемых дозах.

В качестве фармацевтически при- 0 емлемых солей можно привести соли, присоединени минеральных кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды , сульфаты, нитраты, фосфаты, или органических кислот, такие как ацетаты, пропионаты, сукцинаты, ма- леаты, фумараты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты, изетинаты или замещенные производные этих соединений . В качестве фармацевтически

5

ным радикалом, эти соли соответству- ют анионам приведенных солей. В ка- 5 честве фармацевтически приемлемых

0

солей можно также упом нуть соли щелочных металлов, такие как соли лити , натри , кали , соли щелочноземельных металлов, такие соли кальци или магни , соли аммони и соли присоединени органических азотистых оснований: этаноламина,ди- этаноламина,триметиламина,триэтилами- на, метиламина , пропиламина, диизопропил- С амина,N,N-диметилэтаноламина,бензил- амина,диб ензиламина,дициклогексилбен- зиламина, N-бензил-/5-фенетиламина, N,N -дибeнзшIэтилeндиaминa, бензгид- риламйна, аргинина, лейцина, лизина или Ы-метш1Глюкамина.

Фармакологические исследовани .

Бактериостатическа активность in vitro.

К серий пластин, содержащих известный объем (20 см ) подход щей культуральной среды (агар Миллера- Хинтона),, прибавл ют 1/10 этого объема геометрически прогрессирующих (отношение-2) разбавлений испытуемо-.

0

5

13

144

го продукта. Пластины инокулируют многоточечным инокул тором, который высвобождает п тно 10 образующих колонию единиц микроорганизма в три синовом осевом бульоне, инкубированном в течение 18 ч при 37-С и разбавленном 1/100 этой же среды.После инокул ции пластины инкубируют 24 ч при .

Минимальной ингибирующей концепт рацией вл етс сама нцзка концентраци , при которой ингибируетс развитие микроорганизма.

Активность против интрадеритоне- альной инфекции на мышак.

Мышам делают интраперитоиеальную инъекцию 0,5 см подход 1це л встрлхн ваемой культуры в возрасте 18 ч испытуемого.кмкроорганизма в среде Brain HeartrInfusion (Дифко), соответственно разбавленной hog mucin. Така инокул ци пызьи ает смерть контрольных животных в течение 24- 48 ч. Испытуемое соединение ввод г подкожно дважды с интервапом 5 ч в день инокул ции, перва доза даемс через час после инокул ции микроорганизма . Использзпот единые дозы, содержащиес в объеме 50 см /кг,,

50%-на лечебна доза (СД,д) представл ет собой дозу соедннегглт , вз того в испытание, котора при кахсдом введении позвол ег пол овин е обработанрльгк лмвотныз-: зжлть во вре м периода испытаний (8 /тней) , Результаты прщзедеаь в табл,2 илгюке.

о р

у л

о б

е 1 е

Способ лолученн п оизводны, синергисти1 ав оОндей фг.рмулы

СИ

3

.-Л Ny.-- -Y

1. о I -- i сн,-о ш,

- - (I 1

сн™ ()

где Y

- во,п;ород :-ти д нметиламигдэ- группа;

5601

R - 3- или 4-пипериди.ла№1но или 3- или.,4-пиперидилтио, в некоторых случа х замещенные по атому азота цикла ал- . кильным радикалом, алкилами- но,. алкилокси или алкилтио- группа, замещенные одной гкд- роксисульфонмльной, алкил- Oаминор одной или дзум ди

алкиламиногруппами, в некоторых случа х замещенной ди алкиламиногруппЪйд , триалкил- . аммонием или 4- или 5-ими- 5дазолилом или одним циклом,

выбранньм среди пиперазнно, в некоторых слу-та х замещенного алкигсом, пнпернднно, 1-пирролщцшила5 2- 3 0или 4-пиперид11ла и 2-пирролидини-па , в некоторык слууа- х замещенного по атому азо- . та алкильньм радикалом, при условии, что aлкIiльный ради- 5- кал содержит 1-4 атома тлерода в пр мой или разветвленной цепи,

или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и чающийс тем, 0 .то подвергают взаимодействиш сое- Д1п;енН8. общей формулы,

R,-H

где К/ имеет значени , указанные ,-дл R,

с с.оедииеннхзм обишй формул1л

,- ш

-, i

.

JcH,cH4 I

«i3 О

iNl t

о

. ОН

где I,. - водород или диметила1мино- группа:

,Z -- галоид, диалкил/З осфорилок- CKrpyinia 1Ш11 группа формулы OSOiRgH/nj ОСОКф, где R -- фет-т., замещенный низ- StJ.M алкшюм, . -- низкнш

алки.г1,.

; последуюшим вьиеленнем целевого -игодухта в свободном виде или в вгще 1)армацевтически приемиемой соли.

-NH(CH2)2N(CH,) -NH(CH2,),2,N(CjHy)2

10

-NH(CH2)NHCH,

11

-MCCH), N(CHj)2

12

-NH-CH-CH2N(CH j)2 CH.

13

-NHCH CH-NlCHj CHa

14

- IJH-CH-(СН2)зК (C 2H5)2 СН

15

16

-NH-(CH2)2--NQ -1SJH(CH2)3-NQ

17-1 H(CH2)2-N(

Таблица 1

Бежевый порошок, плав щийс при 180 1%-ньй водньй раствор Желтый порошок, плав щийс при 150 С

5%-ньш водный раствор в вид гидрохлорида

Желтый порошок, плав щийс при 174°С

1%-ный водньй раствор в вид гидрохлорида

Желтьй порошок, т.пл. 155 С

6, водный раствор в виде гидрохлорида

Желтьй порошок, плав щийс при 160°С

1%-ньй водньй раствор в виде гидрохлорида

Оранжевьй порошок, плав щийс при С

10%-ньй водньй раствор в виде гидрохлорида

Бежевьй порошок, плав щийс при --ТбО С

1%-ньй водньй раствор в виде гидр охл орида

Желтьй порошок, т.пл. 183 С

1%-ньй водньй раствор в виде гидрохлорида .

Желтьй порошок, т.пл.- 170 С 1%-ньй водньй раствор

} {елтьй порошок, плав щийс при Л 16 2° С

1

18-iJHCcHiViiQ

1

рН2СНз -NH-Cli, N

-NH

Шз -КН-(-Шз

-К(СНз)2-Щ(СН2)

23

24

25

26

N(CH3)(CH2)2li Желтьй порошок, т.пл. 138 с

.

-NH

-N(CH,)-S-(CH,,)N(CHp

z

10%-ньй водньй раствор в виде гидрохлорида

Желтьй порошок, плав щийс при 150 С

1%-ньй водньй раствор в виде гидрохлорида

-Ы(СНз)(СН2)К(С2Нд)2 Бежевьй порошок, плав щийс

при 192 С

1%-иьй водньй раствор в виде гидрохлорида

-Н- -S-(CH)jN(CH)2Бежевьй порошрк. Плав щийс

при 140°С

Продолжение табл. 1

..1

3

1%-ный водньй раствор в виде гидрохлорида

Бежевый Порошок, плав щийс прЯА 172 с

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, плав щийс при

1%-ный водньй раствор в виде гидрохл орида

Бежевьй порошок, т.пл.

1%-гньй водньй раствор в виде гидрохлорида

Бежевьй порошок, плав щийс

при

5%-ньй водньй раствор в виде гидрохлорида

Желтьй порошок, т.пл. 150 С

10%-ный водньй раствор в виде гидрохлорида

KiH .

-NH

27

-KlCHsVS-CHe-CH-CH NtCH l СНз

28

-Н(СНз)2-8-СН2-С-К(СНз)2 СНз СНз

29

м Iи Ltifi 11

-TS(CH3VS-(CH2)2- N(Jпри 180° с

Бежевый п

-S-(CH)

СН, I

N

Т

31

сн.

32

-S

CH2CHj

33

S-(CH2)2N-(CH2)2-N(CH3)3

CHi

34

-S-CH/CH NCCHj), /2

35- S(CH9) N-ГНБежевый порошок, плав щийс .

2 -/ .„„„ 17П°г

при 170 С

и Ltifi 11

при 180° с

10%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

О

Бежевый порошок, т.пл. 234 С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, плав ищйс при

1%-ньш водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, плав щийс

1%-ный водньш раствор в вид гидрохлорида

Бежевьй порошок, ллав щийс при 215° С

/

0,6%-ньм водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, плав щийс при 170°С

1%-ный водный раствор в вид гидрохлорида

Бежевый порошок, плав щийс при

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, плав щийс при 160°С

1%-ный водный раствор

Бежевый порошок, плав щийс при 190° С

Т%-ньй водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, плав щий

„„„ 17П°г

при 170 С

1%-ньй водный раствор в виде гидрохлорида

36

8(СН2) /N-СНтБежевый порошок, плав щийс

3 ,

. при 190 С

37

8-СН2-СН-СН2-К(СНз)з . Шз ®

38

-S(CH2)2S05H

Соединение

дл сравнени

Пристинамицин 1.

Бежевый порошок, плав щийс

. при 190 С

10%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Охровый порошок, плав щийс при

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтьй порошок, т,пл. 280 С 5%-ньй водный раствор

Таблица 2

30

Claims

Формула изобретен и н Способ получения производных сияергистинев общей формулы СНЧ NT \ R - 3- или 4-пиперидиламино или

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

38 -S(CH₂)₂S0jH Желтый порошок, т.пл. 280° С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида «

Продолжение табл.1 < ²

36 S(CH₂)j N\^N—СНз

Бежевый порошок, плавящийся при 190° С

10%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

37 '^_8-СН2“СН^_СН2^_К(СНз)з .

Охровый порошок, плавящийся СНа θ При 150° С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, плавящийся · при 170°С

1%-ный водный раствор

Бежевый порошок, плавящийся при 19 0° С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, плавящийся при 160°С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, плавящийся при 175°C

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, плавящийся при 215° С /

0,6%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, плавящийся при 170°С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, плавящийся при 180°С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида ~N(CH₃)₂—S—СН₂~ С~N(CH₃)₂сн₃ сн₃

-N(CH₃\- S- (сн₂) сн_ч ¹

- S-(CH₂)₂ γη

I сн₂сн₃

- S-(CH₂)₂N4CH₂)₂-N(CH₃)₃сн₃

-S-CH/CH₂N(CHj)₂ /2

- 5(СН₂)₂-Ъ1^2>-СН₃

Бежевый порошок, плавящийся при 200°C

1 9 144 5560

Т с

Продолжение табл. 1

СН_г-СН- СН₂К(СН₃) ₂сн₃

10%-ный водный раствор в виде гидрохлорида • а

Бежевый порошок, т.пл. 234 С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

-Н- -S-(CH₂)jN(CH₃)₂

Бежевый порошок, плавящийся при 140°С

1%-ный водный' раствор в виде гидрохлорида

-N(CH₃)₂-S-(CH₂)N(C₂H₅)₂

Бежевый порошок, плавящийся при 19

2° С

1%тный водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, плавящийся при 195°С

-N(CHj)_rNH(CH₂)_rN0N-CH3

5%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, т.пл. 150°С

10%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, т.пл. 138°С

10%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

-N(CH₃)₂-S-(CH₂)₄N(CH,)₂

Желтый порошок, плавящийся при 150° С

1%тный водный раствор в виде гидрохлорида . 20

Бежевый порошок, т.Пл. 177 °C

1%-ный водный раствор в ввде гидрохлорида рн₂сн₃ ^Н~СН₂ N

Бежевый порошок, плавящийся при 160°С

1 5

I 6

Таблица 1

Пример R Точка плавления растворимость 1 г θ 8 9 -nh(ch₂)₂n(ch₉)₂ -νη(οη₂)₂ν(ο₂η₅)₂ Бежевый порошок, плавящийся при ^180° 1%-ный водный раствор Желтый порошок, плавящийся при ~150°С 5%-ный водный раствор в виде гидрохлорида 10 -NH(CH₂) NHCH, Желтый порошок, плавящийся при 174°С 1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида 11 -nh(ch₂)₉n(ch₃)₂ Желтый порошок, т.пл. 155°С 6,6%-ный водный раствор в виде гидрохлорида 12 -NH- CH-CH ₂N(CH₃) ₂ CH₃ Желтый порошок, плавящийся при 160°С 1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида 13 -nhch₂ch-n(ch₃\ ch₃ Оранжевый порошок, плавяо щийся при -1 75 С 10%-ный водный раствор в виде гидрохлорида 14 - Ш-СН- (CH₂)jN (C ₂H₅)₂' CH₃ Бежевый порошок, плавящийся при 160°С 1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида 15 -nh-(ch₂i₂--nQ Желтый порошок, т.пл. 183° С 1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида 16 -nh(ch₂)₃-nQ Желтый порошок, т.пл.· 170°С 1%-ный водный раствор 17 -1ίΗ(0Η₂)₂-Νθ Желтый порошок, плавящийся при v162°C

1445560 _:

Продолжение табл. 1 +' . 1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

-ΝΗ(ςΗ₂)₂“Νθ

Бежевый порошок, плавящийся при -V 1 72^вС

1 7 где й.< имеет значения, указанные для R, с'соединением общей формулы

5G где Y - водород или диметиламиногруппа;

где Y .. - водород или диметиламиногруппа;

.7, - галоид, диалкилфосфорилоксигруппа или группа формулы OSOiRjMnn OCORq., где ГЦ - фенил, замещенный низшим алкином, ТЦ - низшй алкил,

г. последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде Фармацевтически приемлемой соли.

3- или.Л-пиперидилтио, в некоторых случаях замещенные по атому азота цикла ал. кильным радикалом, алкиламино,. алкилокси или алкилтиогруппа, замещенные одной гидроксисульфонильной, алкиламино, одной или двумя диалкиламиногруппами; в некоторых случаях замещенной диалкиламиногруппой, триалкил. аммонием или

4- или 5-имидазолилом или одним циклом, выбранным среди пиперазино, в некоторых случаях замещенного алкилом, пиперидине, 1-пирролидинила, 2-, 3или 4-пиперидила и 2-пирролидинила, в некоторых случаях замещенного по атому азо. та алкильным радикалом, при условии, что алкильный радикал содержит 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, · что подвергают взаимодействию соединение общей формулы

R.--H

5%-ный водный раствор

Таблица 2

Пример Активность in vitro золотистый стафилококк, МИК мкг/см’. Активность in vitro, золотистый стафилококк Смита (мыши), СД^ мг/кг подкожно 3 15 18,5 4 30 180 5 4 4 6 4 4 7 1 19 . Соединение для сравнения Пристинамицин 2 30

Пример Токсичность (мыши), DLмг/кг подкожио 3 1000 5 и 6 750

340