SU1396968A3

SU1396968A3 - Способ получени производных пристинамицина @

Info

Publication number: SU1396968A3
Application number: SU843760753A
Authority: SU
Inventors: Корбе Жан-Пьер; Котрель Клод; Фарж Даниель; Пари Жан-Марк
Original assignee: Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date: 1983-07-13
Filing date: 1984-07-12
Publication date: 1988-05-15
Also published as: FI78106B; DK342484D0; EP0135410B1; ES8504202A1; FI842813A; CA1222513A; IL72398A0; JPS6075483A; FR2549065A1; AU3047184A; ATE37373T1; FR2549065B1; DK170421B1; PT78895B; IL72398A; ES534314A0; JPH0631252B2; KR910002842B1; DK342484A; FI78106C

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности получени производных пристинамицина Не (ПР) общей формулы I О .ОН (СН. ,,. 1 или пр моцепочный или раз- ветвленпый радикал -алкилтио, замещенный одним или двум радикалами R,, или 1-метил-4-пиперидилтио4 R , С,- С -диалкиламино, 1-пирроли- динил, 4-пиперидил, 4-метил-1-1|ипе- разинил, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретени - создание более активных соединений при низкой токсичности. Синтез ПР ведут введением радикала R в незамещен- ньй пристинамицин 11, формулы, указанной в формуле описани с помощью соединени R-H, где R. имеет указанные значени , в среде метанола . или этанола, или хлорированного растворител , или в ик смеси при 0-50 С (лучше в присутствии третичного ами- на-триэтиламина, этаноламина, диметил- этаноламина) с последующим, в случае необходимости, разделением изомеров - ПР и превращением его в хлоргидрат. Растворимость ПР 20-50 мг/см, а пристинамицина 11, 0,0001 мг/см . ПР синергически повышают биологическую активность пристинамицина I или виржиниамицина. Токсичность LDjo 300-900 мг/кг. 7 табл. i со 00 со а Х) О5 сх С/1

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных пристинамицина Tig

общей формулы О

где R - радикал R или пр моцепочный или разветвленный радикал Cj - алкилтио, замещенный одним или двум радикалами R , или 1-метил-4-пипери- дилтио; и R группы С,- С -диалкиламино,

Известно, что синергистины, полученные методами ферментации, предста л ют собой продукты, очень ценные в

15 медицине дл лечени многих заболева ний, вызванных грамположительными бактери ми (типа стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтерококков ) и грамотрицательными бакте1-пирролидинил ., 4-пиперидил, 4-метил-20 ри ми (типа гемофилуса, гонококков.

менингококков). Однако недостатком всех этих продуктов вл етс то, что они нерастворимы в водной среде и, следовательно, могут быть введены в .организм только орально, обычно в виде желатиновых капсул, драже или таблеток. Вследствие этой нерастворимости невозможно примен ть известные синергистины, если больной не в

-1-ПИП еразинил,

которые могут быть использованы в

антимикробных препаратах.

Цель изобретени - разработка на основе (Известного метода способа по-, лучени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

В соответствии с изобретением променингококков ). Одн всех этих продуктов они нерастворимы в следовательно, могу . организм только ора виде желатиновых ка таблеток. Вследстви римости невозможно ные синергистины, е

|дукты общей формулы (I) получают пу- состо нии глотать, тем взаимодействи продукта общей формулы R - Н (III) , где К имеет приведенные значени , с продуктом фЬрмулы

О35

А. Vo

СНз 1 „Ял 31. J40

СНз

сн,

(III)

встречаетс в педиа мации, где спектр а продуктов вл етс дл приема во многи мер в случа х комат

Новые продукты о тельным преимуществ воримы в воде, обыч в терапевтически пр и могут возбуждать ческому действию ба ствие пристинамицин цина S или раствори синергистинов.

т.е. с пристинамицином Идг

Обычно реакцию Осуществл ют без растворител или в органическом растворителе , например спирте, например метаноле или этаноле, или хлорированном растворителе, например метилен- хлориде, 1,2-дихлорэтане или хлороформ , или в смеси таких растворителей (например, метиленхлорид-метанол) при 0-50°с;

Иногда целесообразно проводить реакцию в присутствии третичного амина , например.триэтиламина, или .эта-, ноламина (например, диметилзтанол- амина).

Новые продукты общей формулы (I) могут быть очищены обычными известными методами, например кристаллизацией,

хроматографией или последовательной экстрак1 1ей в кислой или основной среде. Под основной средой понимают среду, котора вл етс щелочной лишь настолько, чтобы выделить маточное

вещество из его кислотоаддитивной соли , т.е. среду с рН не более 7,5-8.

Известно, что синергистины, полученные методами ферментации, представл ют собой продукты, очень ценные в

медицине дл лечени многих заболеваний , вызванных грамположительными бактери ми (типа стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтерококков ) и грамотрицательными бактери ми (типа гемофилуса, гонококков.

состо нии глотать,

а именно это

состо нии глотать,

5

0

5

0

встречаетс в педиатрии и при реанимации , где спектр активности этих продуктов вл етс важным показанием дл приема во многих случа х, например в случа х коматозной сентицемии.

Новые продукты обладают тем значительным преимуществом, что они растворимы в воде, обычно в виде солей, в терапевтически примен емых дозах и могут возбуждать благодар синерги- ческому действию бактерицидное действие пристинамицина 1д, виржиниами- цина S или растворимых производных синергистинов.

Остра токсичность продуктов общей формулы (I), вьфаженна в DLj, составл ет обычно 300-900 мг/кг при подкожном введении мыши.

Дп терапевтических целей новые продукты могут быть применены как таковые , т.е. в виде оснований в сочетании с известными синергистинами, но поскольку главным преимуществом продуктов вл етс их растворимость в воде, особенно выгодно примен ть их в виде фармацевтически приемлемых солей в сочетании с известными синергистинами , которые сами превращены в растворимые формы либо в виде фармацевтически приемлемых солей, либо- в случае необходимости - в виде оснований , если их растворимость достаточна дл того, чтобы полученный раствор содержал количество продукта, по меньшей мере равное терапевтически активной дозе.

В качестве фармацевтически приемлемых солей как продуктов общей фор- Q мулы (I) можно назвать соли, полученные с минеральными кислотами, например , хлоргидраты,

Следуюпрте примеры иллюстрируют практическое осуществление иэобрете- ни . Все спектры ПМР получены при 250 МГц в дейтерохлороформе, химические сдвиги вьфажены в м.д, по отношению к сигналу тетраметилсилана. В дальнейшем применены следующие сокра-2о щейи : S синглет; d дублету плет; mt мультиплет;т массивный , dd дублет дублета; dt дублет триплета; ddd дублет дублета дублета , dddd дублет дублета дублета дублета.25

В примерах под термином flash хроматографи подразумевают метод очистки , отличающийс тем, что примен ют короткую колонку и хроматографируют при среднем давлении (50 кПа) с применением кремнезема гранулометрией 40-53 мкм.

П р и м е р. 1. К суспензии 13,1 г пристинамицина 11 в 150 см метанола обавл ют раствор 3,7 г диэтиламино- этантиола в 15 см метиленхлорида. олученный раствор перемешивают в теение 18 ч при температуре около 20°С, затем выпивают в 1500 см дистиллированной воды; полученную смесь экстрагируют трижды метиленхлоридом (общее количество 1000 см). Органиеские фазы соедин ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему; после концентрировани досуха фрак- ций 5-23 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 12,4 г 26-(2-диэтиламиноэтш1)тио- пристинамицина 11 в виде желтого порошка, плав щегос при температуре около 105 С (табл.1).

Получают 2%-ньй водный раствор 26-(2-диэтиламиноэтил)тиопристинами30

35

40

45

50

55

Q

о 5

0

5

0

5

0

5

цина Ilg(продукт ВЛ) в виде хлоргид- рата следующего состава:

Продукт ВА, г

0,05

н,сол на

3 кислота, см

Дистиллир ованна

вода,

П

0,1 3

До 5

2. По методу, описан- 1, но исход из 2,7 г

см

р и м е р ному в примере пристинамицина II/, и 0,58 г 2-диметил- аминоэтантиола, после очистки методом flash хроматографии (элюент: хлоро- формметанол, 90-10 по объему) и концентрировани досуха фракций 11-17 при пониженном давлении (2,7, кПа) и температуре 30°С получают 1,1 г 26-(2-диметиламиноэтил)тиопристинами- цина II6 в виде желтого порошка, плав щегос при температуре около ЯМР-спектрг 2,35(8, 6H,-N(CH3))i 2,80 (m,4H,-S-CHi.); 3,40 (ddd, 1Н, Н 26); 4,75 (d, 1Н: Н 27)-, 8,10 (S, 1Н: Н 20).

Получают 2%-ный водный раствор 26-(2-диметиламиноэтил)тиопристина- мицина II в(продукт ВВ) в виде хлор- гидрата следующего состава: Продукт ВБ,г О,1 0,1 н.сол на кислота , ,6

Дистиллированна i

вода, см

Пример

ному в примере

До 5

3. По методу, описан- 1, но исход из 5,25 г пристинамицина Ид и 1,3 г 3-диметил- аминопропантиола, побле очистки методом flash хроматографии (элюент: хлороформметанол, 90-10 по объему) и концентрировани досуха фракций 6-29 при пониженном давлении (2,7 (2,7 кПа) и температуре получают 3,3 г 26-(3-диметш1аминопропил)тио- пристинамицина IIg в

плав щегос

.

виде желтого при температуре

порошка, около

Спектр ЯМР: 1,50 (S, ЗН, хО,5 Н 33 первый изомер); 1,70 (S, ЗН хО,5: Н 33 второй изомер); 1,80 (т, 2Н: -S CHi-CHi-CH Nv); 20 (S, 6Н X 0,5, -N(CHj) первый изомер); 2,25 (S, 6Н X 0,5, -К(СНз),г второй изомер); 4,40 (т, 2Н:- S ); 2,70 (га, 2Н: - CH-j-CH,,- -CHiNC)

3 35 1

„ . |(2 m, IHi Н 26 каждого изомера);

,,jj(2 d, 1Н; Н 27 каждого изчэмера).

513969686

(2 S, 1 Н: Н 20 каждого изомера),., ,„ „ .

, .-S Crl2Cll2jN N-j,

Получают 3,3%-ньй водный растворСН2 СНо

26-(3-диметиламинопропил)тиопристина- g

мицина 118(продукт ВС) следующего3,33 (d, 1Н: Н 26), 4,75(d, 1Н: Н 27)J

состава:8,10 (S, 1Н: Н 20).

Продукт ВС, г0,1Получают 2%-ный водный раствор

0,1 и. сол на 26- 2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил

кислота, ,5510тиопристинамицина II в (продукт БЕ) в

Дистиллированна вода,виде хлоргидрата следующего состава: см До 3Продукт БЕ,г0,1

Пример 4. По методу, описан-0,1 н. сол на

ному в примере 1, но исход из 5,27 гкислота, см1,46

пристинамицина II и 1,7 г 2-(1-пир- 15 Дистиллированна ролидинил)этантиола, после очисткивода, смДо 5

методом flash хроматографии (элюент:1-,(2 Меркаптоэтил)-4-метилпиперахлороформметанол , 95-5 по объему) изин может быть получен по известному

концентрировани досуха фракций 19-60методу.

при пониженном давлении (2,7 кПа) и 20. Пример 6. По методу, описан .температуре получают 3,9 г 26-« ому в примере 1, но исход из 3,15 г

2-(1-пирролидинил)зтил тиопристина-пристинамицина 11, и 1,8 г 1-диэтилмицина IIв в виде желтого порошка,амина-2-пропантиола, после очистки

плав щегос -при температуре околометодом flash хроматографии (элюент:

.х-СНо метиленхлоридметанол, 90-10 по объеСпектр ЯМР: 1,90 (mt, 4 j )w) и концентрировани досуха фракций

u 3-5 при пониженном давлении (2,7 кПа)

2и температуре получают 1,4 г

а26-(1-диэтиламино-2-пропил)тиоприсV 30тинамицина II g в виде желтого порошка .плав щегос при температуре около

3,40 (d, 1Н: Н 26), 4,75 (d, 1Н: 160 С.,, „

Н 27), 8,10 (S, 1Н: Н 20).Спектр HtIP: 1 (m, 9Н; Н 32 +

Получают 5%-ный водный раствор 26--N( j)); 2,50 (m, 6Н-,

(1-пиррапидинил)этил тиопристина- 35Ло .b 8 г г Н-

мицина II g (продукт BD) в виде хлор-и О/ гидрата следующего состава:

Продукт BD, г01Получают 5%-ный водный раствор

0,1 н. сол на -26-(1-диэтиламино-2-пропил)тиоприскислота 540тинамицина IIg (продукт BF) в виде

Дистиллированна хпоргидрата следующего состава:

вода, CMiДо 2Продукт BF, мг20

2-(1-Пирролидинил)этантиол может °

быть получен по известному методу.кислота, см0,3

Пример 5. По методу, описан- 45 Дистиллированна

ному в примере 1, но исход из 3,15 гвода, смДо 0,4 пристинамицина Ил и 1,1 г 1-(2-мер- 1-Диэтиламино-2-пропантиол может каптоэтил)-4-метилпиперазина, после получен по известному методу, очистки методом flash хроматографии П р. и м е р 7. По методу, опи- (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по 50санному в примере 1, но исход из объему) и концентрировани досуха,15 г пристинамищ1на Ид и 1,7 г фракций 14-20 при пониженном давлении1-метил-4-пиперидинтиола с добавлени- (2,7 кПа) и температуре получа- м к реакирнонной смеси 0,6 триэтил- ют 1,4 г 26-Г2-(4-метил-1-пиперази-амина, после очистки методом flash нил)этил тиопристинамицина Ilg в ви- 55хроматографии (элюент: метиленхлорид- де желтого пороппса, плав щегос при.метанол, 92-8 по объему) и концентри- температуре около .ровани досуха фракций 4-20 при пони- Спектр ЯМР: 2.30 (S, ЗИ: -JN-CH,),женном давлении (2,7 кПа) и темпера- 2,40-2,80 (т, 12Н:туре получают 0,9 г 26-(1-метил«14-пиперидинил )тиопрнстинамиципа II в виде желтого пороижа, плав щегос при температуре около 180°С, Спектр ЯМР: 2,10 (т, 4Н:

Г

-g-V);

-ru-/

2,25 (S, ЗН:

JСНз )

,с%

15

/ N

2,80 (гп, 4Н: - S-( N- );

СНг

3,55 (т, 1Н: Н 26), 4,62 (т, 1Н:

Н 27), 7,70 (т, 1Н: Н8); 8,10 (S,

1Н: Н 20),20

Получают 5%-ньй водный раствор 26- (1-метил-4-пиперидинил)тиопристинами- цина IIв (продукт BG) в виде хлоргид- рата следующего состава:

Продукт BG, мг1025

Сол на кислота, см 0,14

Дистиллированна вода,

0,2

1-Метил-4-пиперидинтиол может быть получен по известному методу.30

Пример 8. По методу, описанному в примере 1, но исход из 5,25 г пристинамицина 11д и 10 см 5 н. раствора газообразного диметиламина в этаноле, после очистки методом35

flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол , 90-10 по объему) и концентрировани досуха: фракций 14- 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) , и температуре 30°С получают 0,8 г40

26-диметиламинопристинамицина 11 в виде желтого порошка, плав щегос при температуре около 230°С. Спектр ЯМР (CDClj- - 10% ) :2,35 S, 6Н: -N(CHj)i); 3,25 (d, Ш: Н 26)545 ,05 (d, 1Н: Н 27); 8,20 (S,tH: Н 20),

Получают 2%-ный водньй раствор 6-диметиламинопристинамицина IIg (продукт ВН) в виде хлоргидрата слеующего состава:,50

Продукт ВН, гО,1

0,1 н, сол на кислота , см Дистиллированна вода, см

1,75

До 5

Пример 9. По методу, описанному в примере 1, но исход из 5,25 г пристинамицина 11 и 5 г 4-метилпипе- разина, после очистки методом flash

хроматографии (элюент: хлороформ- ; метанол, 90-10 по объему) и концентрировани досуха фракций 20-44 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,7 г 26- (4- метил-1 -пиперазинил) прист1.намицина Ilg R виде желтого порошка, плав щегос при температуре около 140 С. Спектр ЯМР: 2,30 (S, 3H: N-CHp-,

.СН2 СН2Х

2,40 - 2,65 (m, 8H:-TVTIJ.

СНг-СНг3 ,40 - 3,70 (m, содержащий Н .26); 5,75 (d, 1Н: Н 27) , 6,10 (S, 1Н: Н 20).

Получают 3,3%-ный водный раствор 26-(4-метил-1-пиперазинил)пристина- мицина Ilg(продукт BI) в виде хлор- гидрата следующего состава:

Продукт BI, г О,1

О,1 н. сол на

кислота, см- Дистиллированна вода, см

1,6

До 3

Пример 10„ Раствор 5,2 г пристинамицина 11 в 20 см 1-метил- пиперазина перемешивают в течение

1.5ч при температуре около , затем выливают в 600 см дистиллированной воды. Полученную эмульсию экстрагируют три раза метиленхлори- дом (общее количество 600 см ); органические фазы соединени сушат над сульфатом магни , фильтруют и затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ - этанол 90-10 по объему); после концентрировани досуха фракций 13-30 при пониженном давлении

(2,7 кПа) и температуре получают

2.6г 26-(4-метил-1-пиперазинил)прис- тинамицина IIj в виде порошка бежевого цвета, плав щегос при температуре около .

ЯМР-спектр этого продукта идентичен спектру продукта, описанного в примере 9.

Пример 11. По методу, описанному в примере 1, но исход из 12,6 г пристинамицина IIд и 5,2 г 2,3-бис-диметиламинопропантиола, после очистки методом flash хроматографии (элюент: метилен-хлоридмета- нол, 90-10 по объему) и концентрировани досуха фракций 29-42 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,3 г 26-(2,3- бис-диметиламинопропил)тиопристинами- цина Ilg в виде желтого порошка, плав щегос при температуре около l10°C.

Спектр ЯМР: 2,30 (т, 12Н;

CH,

i-N.

СП

)l

2,50 (m, 2H: -CHj-NOi 2,90 (m, 1H: -CH-NC); 3,56 (m, 1H: H 26); 4,64 (d, 1H: H 27); 4,66 (d, 1H, H 27); 7,81 (S, 1H: H 20).

Получают 2%-ньА водный раствор 26- (2,3-бис-диметиламинопропил) тио- пристинамицина Ilg(продукт BI) в виде хлоргидрата следующего состава: Продукт BI, мг 0,1 н, сол на кислота , см Дистиллированна

вода, см10 . 0,14 До 0,5

2,3-Бис-диметиламинопропантиол может быть получен по известному методу .

Пример 12. Производ операции , аналогичные описанным в примере 1, но исход из 11,8 г пристинамицина Ил и 3,58 г 2-пиперидиноэтантиол и после очистки импульсной хроматографией элюент: хлороформ-метанол (85-12 по объему), собира фракции 60 см и кон1 ентриру досуха фракции 21-33 под пониженным давлением (2,7 кПа) при , получают 2,5 г 2-(пиперидино)-этилтио-26-пристина- мицина II6 (смесь А 60%, В 40%) в форме светло-желтого порошка с темп ратурой пларпешш около 134 С.

Спектр ЯМР:

Изомер А

1,08 (d, 32) 1,14 (d,-CH в 3 1,40-1,60 (mt, СН, 1,40-1,60 (rat, в а)

1,60-1,80 (mt, СН-1 в в)

1,73 (S, -СНз в 33) 1,56 (S,

в 33)

Изомер В

СНа в а) 1,60-1,80 (mt, СН в в)

-CHi

2,90 (mt,5-CHi N . сн

2,45-2,90 (mt,

5-CHi-CH -N CHj

(mt, Нц) (S, СН7 17)

(S, НгО

3,53 (rat, ) 55

3,74-3,91 (2о,

CHi17)

4,61 (d, )

(d, H,j) (mt, Ilj и Hj) (S,

)

6,64 (mt, HS) 7,72 (mt, Hj) 7,81 (d, H,,).

0

Ссылочный пример 1, К раствору 0,41 см 3-диметиламинопропиламино в 15 см метанола, содержащего 2,4 см 2 н. метанольноГо раствора газообразного хлористого водорода, добавл ют при 55 С 0,5 г пристинамицина 1д и

15

20

25

30 . . 40

20 мг цианборгидрида натри . Полученному раствору дают охладитьс до температуры около 20°С в течение приблизительно 2 ч, затем его коНцент- рируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Полученный остаток растирают со смесью 50 см метиленхлорида и 50 см насыщенного водного раствора бикарбоната натри , органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют два раза метиленхлоридом (общее количество 20 смЪ . Органические фазы соедин ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют , затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), и температуре . Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 80-20 по объему). Фракции 15-30 соедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С , полученный остаток растирают с 5 см этилового эфира, фильтруют и сушат 35 при пониженном давлении (0,027 кПа) и температуре .

Таким образом получают 60 мг дезокси-5т-(3-диметиламинопропил)аминопристинамицина 1д в виде порошка кремового цвета, плав щегос при температуре около 160°С.

Полный ЯМР-спектр дает следуюпще характеристики (табл.2). Получают 10%-ный водный раствор 5у-дезокси (5 у-(3-диметиламинопро- пил) (R) аминопристинамицина 1д (продукт А) в виде хлоргидрата следующего состава: Продукт А, г

2 н. сол на кис- 3

лота, см Дистиллированна вода, см

0,1 0,52

До 1

По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 1, получают следующие синергистины (табл.3), которые могут быть добавлены к предлагаемым продуктам.

t1

Ссыпочньм пример 8. К раствору 2 г пристинамицнна 1 в 25 см метанола добавл ют 2,8 см 5 н. этаноль- ного раствора диметиламина, затем 2 см 5 н. метанольного раствора газообразного хлористого водорода. К полученному таким образом раствору добавл ют 76 мг цианборгидрида натлучают 1,2 г 5у-дезокси-5 - N-(2-ди- мeтилaмикoэтил)-N-мeтилaминo пpиcти. намицина 1 в виде белого порошка.

плав щегос при температуре около

120 С,

Получают 10%-ный водный раствор 5 дезокси-5 (2-димeтилaминoэтил) - N-мeтилaминo пpиcтинaмицинa 1(про- ри ,затем перемешивают в течение 48 ч JQ дукт D) в виде хлоргидрата. при температуре около 2U C. После Ссыпочный пример 11. Добавл ют этого реакционную смесь концентриру- 5 г молекул рного сита 3 А к раствору

ют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Остаток

139696812

лучают 1,2 г 5у-дезокси-5 - N-(2-ди- мeтилaмикoэтил)-N-мeтилaминo пpиcти. намицина 1 в виде белого порошка.

плав щегос при температуре около

120 С,

3 г пристинамицина I. , 3,3 г 4-ди- этиламино-1-метилбутиламина, 0,11 г

растирают со смесью 25 см метилен- isцианборгидрида Na и 9 см 5 н. мета- хлорида и 25 см насыщенного водногонольного раствора газообразного хло- раствора бикарбоната натри ; органи-ристого водорода в 75 см метанола, ческую фазу декантируют и водную фазуПолученную суспензию перемешивают в

. экстрагируют два раза 50 см (общеетечение 4 дней при температуре около

количество) метиленхлорида. Органи- 2020 С, затем фильтруют{ фильтрат кон . чёские фазы соедин ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Остаток очищают методом flash 25водного раствора бикарбоната натри ; хроматографии (элюент,: хлороформ -органическую фазу декантируют и звод- метанол, 92-8,по.объему), Фракции . ную фазу экстрагируют дважды 50 см 5-12 соедин ют и концентрируют досу-(общее количество) метиленхлорида, ха при пониженном давлении (2,7 кПа)Органические фазы соедин ют, сушат и температуре , Таким образом, 30над сульфатом магни , фильтруют, заполучают 0,7 г 5у-дезокси-5 11-диметил-тем концентрируют досуха при пони- аминопристинамидана 1 в виде порошкаженном давлении (2,7 кПа) и темпера- бежевого цвета, плав щегос при тем-туре . Остаток очищают методом

центрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Остаток растирают со смесью 50 см метиленхлорида и 50 см насьщенного

пературе около 170 С.

Спектр ЯМР: 0,70 (dt, 1Н: 5/5)-; 2,10-2,60 (т, 2Н: 5 5 fi,+ +5j.)j 2,15 ((Г, ЗН X 0,8, -N (CHj)i первый изомер), 2,20 (f, ЗН х 0,2: - -N(CH j)j второй изомер).

Получают 2%-ный водный раствор

5 -дезокси-5jf-диметиламинопристинами- Спектр Я11Р: 1,10 (rat, 9Н:

цина 1д (продукт В) в виде хлоргидра- -() + -СН -CHj); около 1,7

та следующего состава: Продукт В, г 0,1 н, сол на кислота, см Дистиллированна вода, см

0,05 0,56 До 2,5

Ссьиочный пример 9. По методу.

(т,4Н: -CHi-CH -CHi )); 2,90 (m, 6Н: -CHj N (,),) J 45 7,70 (mt, 1H xO,45 : Гн первый изомер) 7,77 (mt, 1Н к 0,55: 1 н второй изомер),

Получают 10%-ный водный раствор 5 дезокси-5 -(4-диэтиламино-1-метил- описанному в ссылочном примере 8, по- дд бутил)аминопристинамицина 1 (продукт лучают 0,35 г 5 -дезокси-5 v-метил-F) в виде хлоргидрата следукщего сосаминопристинамицина 1 в виде желтого порошка, плав щегос при температуре около .

Получают 1%-ный водный растворgc

5 -дезокси-5г,-метиламинопристинамици0 ,1

на 1у( в виде хлоргидрата,

Ссыпочный пример 10, По методу, описанному в ссыпочном примере 8, потава:

Продукт F, г

0,1 н, сол на

кислота, 1

Ссыпочный пример 12, К раствору 12,5 г 5 -дезокси-5у-оксииминопристи- намицина 1д в 300 см метанола, содержащего 10 см 2 н, метанольного

водного раствора бикарбоната натри ; органическую фазу декантируют и звод- ную фазу экстрагируют дважды 50 см (общее количество) метиленхлорида, Органические фазы соедин ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют, затем концентрируют досуха при пони- енном давлении (2,7 кПа) и темпера- туре . Остаток очищают методом

flash хроматографии (элюент:хло- Роформ-метанол, 90-10 по объему). Таким образом, получают 0,7 г зокси-5у-(4-диэтиламино-1-метилбутил) аминопристинамицина 1 в виде порошка белого цвета, плав щегос при темпе- ратуре около ,

0,1

тава:

Продукт F, г

0,1 н, сол на

кислота, 1

13

раствора газообразного хлористого водорода, добавл ют 0,7 г даанбор- гидрнда натри . Полученный раствор перемешивают в течение 2 дней при температуре около , затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре Остаток растирают в смеси 200 см- мети13969681

вый изомер), 7,90 (dd, 1Н х 0,60 : l Н4 второй изомер) .

Ссьиточный пример 13. По методу, Р аналогичному описанному в ссылочном примере 11, получают 0,8 г (карбоксиметил)метиламино -5 -дезок- сипристинамицина 1 в виде порошка кремового цветаV плав щегос при тем пературе .

Получают 2%-ный водный раствор N-(карбоксиметил) метиламино}-5 дезоксипристинамицина I следующего состава:

Продукт К, г

Дистиллированна

Ly, (продукт к 0,2

вода, смДо 10

Ссьиочный пример 14. К раствору 3,2 г 5-дезокси-5у-(2-диметиламиноленхлорида и 100 см нас.ыщенного вод- ю ного раствора бикарбоната натри ; органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют 100 см метиленхло- рида. Органические фазы соедин ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют ig и концентрируют досуха при пониженном . давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. После очистки методом flash хроматографии (элюент г хлороформ-метанол , 95-5 по объему) получают 6,8 г 20 этш1)аминопристинамицина 1 в 50 см 52 -дезокси-5 оксиаминопристинамищ1на хлороформа, содержащего 0,6 см три- 1д в виде белого порошка, плав щегос ,при температуре около 70°C.

Спектр 0,4 (т, 1Н, ); 2,45 (d, 1Ы: 5 , 3,1 ( комп- ,лексном массиве); 7,80 (mt, 1Н к X 0,75 : 1 И первый изомер); 7,95 (mt, 1Н X 0,25 : 1 н второй изомер).

5) -Дезокси-52 -оксии1 шнопристинами-, цин 1д может быть получен путем пе- ЗО ремеишвани в течение 5 ч при температуре около 20 С 15 г пристинамици25

этиламина, добавл ют 0,3 см ацетил- хлорида. Реакционную смесь перемещи- вают в течение 30 мин при температуре около 20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) . и температуре 30°С. Остаток очищают методом flash хроматографии (элюент : хлороформ- метанол, 90-10 по объему); после концентрировани досуха фракхщй 10-21 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,8 г 5 -дезоксн-5у-У-(2на 1 и 7,5 г хлоргидрата гидроксиэтиламина , добавл ют 0,3 см ацетил- хлорида. Реакционную смесь перемещи- вают в течение 30 мин при температуре около 20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) . и температуре 30°С. Остаток очищают методом flash хроматографии (элюент : хлороформ- метанол, 90-10 по объему); после концентрировани досуха фракхщй 10-21 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,8 г 5 -дезоксн-5у-У-(2ламина , растэоренного в 150 см мета-. диметиламиноэтил)ацетамидо пристина- нола, содержащего 8 см 2 и. мета- tmvfiHa I/ в виде белого порошка, нольного раствора газообразного хлористого водорода. Затем реакдаонную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпераплав щегос при температуре около МО°С.

Спектр ЯМР: 0,9 (п, 4Н: 2 |+5/ij) j 2,05-2,15 (m, ЗН: 5,+ 5(1+ 5 у);

40

2,15 (S, ЗП: -СОСНз); 2,45 (S, 6Н; -N (СНд); 2,35-2,60 (т, 5Н: N-CHi-ClIi-NC + , )j 7,8 (mt, 1Нх X 0,75i I H первый изомер); 8,25 (mt, 1Н/0,25:1 Н второй изомер).

туре . Остаток растирают со смесью 100 см хлороформа и 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натри ; органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют два

раза 200 см (общее количество) хло- 45 Получают 10%-ный водный раствор роформа. Органические фазы соедин ют, 5 г-дезокси-5у- М-(2-диметиламиноэтил) сущат над сульфатом магни , фильтру-

ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Получают таким образом 14 г 5-У1-дезокси-5 -оксииминопристи50

намицина Т в виде порошка бежевого цвета, плав щегос при температуре около .210°О.

Спектр ЯМР: 0,35 (dd, 1Н: ); 3,25 (ы,. 2Н: 5р,); 5,05 (d, 1Н : 5в(); 5,5 (т, 2Н, из которых 58,); 7,80 (dd, 1Н х 0,40: l Hg пер55

ацетамидо пристинамицина 1 (продукт L) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт L, г 0,1

0,2 н. сол на

кислота, см 0,51

Дистиллированна

вода, , До 1

5у-Дезокси-5|-(2-диметиламиноэтил) аминопристинамицин 1д может быть получен , как описано в примере 5.

Ссылочный пример 15. По методу, аналогичному описанному в ссылочном

69681

Ссьиточный пример 13. По методу, Р аналогичному описанному в ссылочном примере 11, получают 0,8 г (карбоксиметил)метиламино -5 -дезок- сипристинамицина 1 в виде порошка кремового цветаV плав щегос при температуре .

Продукт К, г

Дистиллированна

Ly, (продукт к 0,2

ig . 0 этш1)аминопристинамицина 1 в 50 см хлороформа, содержащего 0,6 см три-

вода, смДо 10

1)аминопристинамицина 1 в роформа, содержащего 0,6 с

Ссьиочный пример 14. К раствору 3,2 г 5-дезокси-5у-(2-диметиламиноэтш1 )аминопристинамицина 1 в 50 см хлороформа, содержащего 0,6 см три-

этш1)аминопристинамицина 1 в 50 см хлороформа, содержащего 0,6 см три-

этиламина, добавл ют 0,3 см ацетил- хлорида. Реакционную смесь перемещи- вают в течение 30 мин при температуре около 20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Остаток очищают методом flash хроматографии (элюент : хлороформ- метанол, 90-10 по объему); после концентрировани досуха фракхщй 10-21 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,8 г 5 -дезоксн-5у-У-(2диметиламиноэтил )ацетамидо пристина- tmvfiHa I/ в виде белого порошка,

диметиламиноэтил)ацетамидо пристина- tmvfiHa I/ в виде белого порошка,

плав щегос при температуре около МО°С.

Получают 10%-ный водный раствор 5 г-дезокси-5у- М-(2-диметиламиноэтил)

Продукт L, г 0,1

0,2 н. сол на

кислота, см 0,51

Дистиллированна

вода, , До 1

примере 14, получают 1,6 г 5 -лезок- си-5у- М-(3-диметиламинопропил)ацета мидо пристинамицина в виде порошка охрового цвета, плав щегос при температуре 210 С.

Получают 10%-ный водный раствор 5 -дезокси-52 - Ы-(3-диметиламинопропилМцетамидо пристинамицина 1 (продукт М) в виде хлоргидрата.

Ссьточный пример 16, К раствору 3,6 г 5 (/-метиленпристинамицина 1д в смеси 25 см метанола и 5 см хлороформа добавл ют 1,95 г 3-диметил- аминопропантиола, затем перемешийают полученный раствор в течение 20 ч при температуре около 20°С, После этого реак1Щонную смесь выпивают в 250 см дистиллированной воды; полученную эмульсию экстрагируют три ра- за 250 см (общее количество) мети- ленхлорида. Органические фазы соедин ют , сушат над сульфатом магни , фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) И температуре . Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элйент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему)J фракции 10-38 концентрируют досуха при пониженном дав лении (2,7 кПа) и температ5Фе 30 С. Полученный остаток раствор ют в 30 см этилового эфира; полученные кристаллы отдел ют фильтрованием, затем су- щат при пониженном давлении (2,7 кПа и температуре . Получают таким образом 2,4 г (3-диметш1аминопро- пил)тиометилпрйстинамицина 1 в виде белых кристаллов, плав щихс при тем пературе 234°С.

Спектр ЯМР приведен в табл.4. Получают 10%-ный водный раствор 5(/ -(3-диметиламинопропил)тиометш1- пристинамицина Т (продукт АА) еле- дующего состава:

Продукт АА мг 30 0,1 н. сол на кислота , 0,3 5 Г-Метиленпристинамицина 1, может быть получен следующим образом.

К раствору 12 г 5сА-диметиламино- метиленпристинамицина Ij в 230 см тетрагидрофурана, содержащего 1,2 см трифторуксусной кислоты, добавл ют 0,43 г цианборгидрида натри . Полу- ченный раствор перемещивают в тече- ние 4 ч при температуре около , затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элю- ент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему ); фракции 4-15 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа и температуре . Получают таким образом 5,5 г 5 -метиленпристинамици- на 1д в виде белых кристаллов, плав - пщхс при температуре 245 С.

Спектр ЯМР: 0,55 (dd, 1Н: 5/Jj), 2,40 (d, 1Н: 5л,); 3,55 (dd, 1HJ 5 е) 5,25 (т, 2Н: 5et +5Е,)-, 5,30 и 6,10

(2sl 211: Сч,); 7,85 (dd, 1Н: 1 нр.

5 -Диметиламинометиленпристинами- цин 1 может быть получен следукицим образом.

К раствору 46 г пристинамицина 1д в 460 см 1,2-дихлорэтана добавл ют 230 см трет-бутокси-бис-(диметил- амино)метанаi полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре около 20 с, Реакционную смесь разбавл ют 1 л метиленхлорида, затем промывают три раза 3 л (общее коли- ,чество) 0,4Z-Horo водного раствора хлорида аммони . Органическую фазу сушат над сульфатом магни , фильтруют затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,/ кПа) и температуре . Полученный остаток растирают в 600 см дистиллированной воды смесь фильтруют и твердый продукт су- щат при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре , Получают 41 г неочищенного 5 сГ-диметиламинометилен- пристинамицина Iд в виде порошка бежевого цвета. Качество этого продукта достаточно дл применени его в таком виде в последующих стади х. Однако он может быть очищен следующим образом .

23,5 г неочищенного 5(-димeтилaми- нометиленпристинамицина 1 очищают методом flash хроматографии (элю- ент: хлороформ-метанол, 98-2 по объе- му). Фракции 16-25 соедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температзФе 30 С. Таким образом, получают 12 г 5( -ди- метиламинометилештристинамицина 1д в виде порошка бежевого цвета, плав щегос при температуре около .

Спектр ЯМР: 0,9 (t, ЗН: 2j.), 1,0 - (dd, 1Н: 5(ij)-, 2,50(d, 1Н: S/i,)-, 3,10 (S, 6Н: -N(CII,y)j)i 3,70 (d, 1H: SEi); 5,50 (d, 1H: 56,), 7,40 (S, 1H: CHN.(CH})j); 7,75 (dd, 1H: I HJ),

Ссылочный пример 17. По способу аналогичному описанноьгу в примере 16, но исход из 0,9 г 5J -метилен- виржиниамицина S и 52 г 3-диметил- аминопропантиола, после очистки методом flash хроматографии ( элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрировани досуха фракций 13-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,3 г 5{/ -(3-диметиламинопропил) тиометилвиржиниамицина S в виде белого порошка, плав щегос при температуре около .

Спектр ЯМР: 0,45 (dd, 1Н: 5 р, 1,90 (т, 2Н: -S CH7CH,), 2,40

I -nu

(S,6H:-CH,-Nr.,.); 2,60 (m, 4Н:

- j

-S ); 3,45 (d, 1H: 5 ) i 4,85 (tn, 3H из которых 5,), 5,25 ,(dd, 1H: 5o),- 7,78 (dd. III: I HJ).

Получают 10%-ный водный раствор 5(f- ( 3-диметиламинопропил ) тиометилвиржиниамицина S (продукт АВ) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт АВ, г .0,1

Сол на кислота,

1

5сГ-Метилёнвиржиниамицин S может быть получен по способу, аналогичном описанному в ссылочном примере 16 дл 5(Г-метиленприртинамицина 1,, но исход из 2 г 5($ диметиламинометилен- виржиниамицина S и 74 г 1Д1анборгид- рида натри . После очистки методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол , 98-2 по объему) и концентрировани досуха фракций 2-5 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗО С получают 1 г 5 / -мети- ленвиржиниами1щна S в виде порошка бежевого цвета, плав щегос при температуре около .

Спектр ЯМР: 0,35(dd, 1Н: 5fbi)i 2,45 (dd, 1Н: 5 /i,); 3,55 (dd, 1Н: 5Еа)-, 5,25 (dd, 1Н: 5Е,)-, 5,25 (m, 1П: 5о(); 5,30 и 6,15 (2 S, 2Н: .Н

. ); 7,75 (dd, Ш: 1 н).

5сГ-Диметиламинометиленвиржиниами- цин S может быть получен по методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16 дл 5 rf -диметиламиномети- ленпристинами1щна 1, но исход из 2 г виржиниамицина S и 10 см бис- диметиламино-трет-бутоксиметана, и после очистки методом flash хромаX

Сч.

5

0

5

0

тографии (элюент: хлороформ-метанол, по объему) и концентрировани досуха фракций 9-12 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 0,8 г 5 cf-диметилами- ноэтиленвиржиниамицина S в виде желтого порошка, плав щегос при температуре около 175 С.

Спектр ЯМР: 0,9 (т, 4Н: 2 у+5 р.,)-, 3,05 (S, 6Н: СН-Н(СНэ),)1 3,65 (d, 1Н: 5Ei)-, 4,85 (d, 1Н: 5,); 5,15 (dd, 1Н: 5о(); 7,10-7,40 (т, ароматические + СН - NC); 7,70(dd, 1Н: t H,).

Ссылочный пример 18. По способу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16, но исход из 6 г 5(Г-ме- тиленпристинамицина 1 и 4 см 2-(4- метил-1-пиперазинил)этантиола, после очистки методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 97-3 по объему) и концентрировани досуха фракгдай 8-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 2,6 г (4-метил-1-пиперазинил ) этил тиометилпристинамицина 1/ в виде белых кристаллов, плав щихс при температуре 21б С.

Спектр ЯМР: 0,60 (dd, 1Н: 5 fi,) , . 2,27 (S, ЗН::М-СНз) 2,40-2,80 (га,

/CH oClIov

11Н:-СН2- -N- 5/5,)-,

0

5

0

5

5,05 (dd, 1Н: 5е,), 5,27 (т, 2Н: 5о( + 4с/), 7,85 (lut, 1Н хО,8 :Гн первый изомер); 7,95 (mt, 1Н х 0,2: I H второй изомер).

Получают 5%-ный водный раствор в 5«i - 2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил тиометилпристинамицина Iд (продукт АС) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт АС, г

О,1 н. сол на

,3

0,1 0,96 До 2

кислота, СМ

Дистиллированна

вода, см

Ссылочный пример 19. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16, но исход из 2 г тиленпристинамицина 1ди 3 см 3-(4- метил-1-пиперазинил)пропантиола, после очистки методом flash хроматографии (элюент: хроформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрировани досуха фракций 10-25 при пониженном

191396968

;авлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 1,9 г (4-метил-1-пи- перазинил)пропил тиометилпристинамицио

на 1 в виде белого порошка, плав щегос при температуре около 156 С.

Спектр ЯМР: 0,65 (dd, 1Н: 5/ь); 2,30 (S, ЗН: -М-СНз);

/СН2 СНг, 2,50 (т, 13Н:-СНг-11 N

/

СНг-СНг

b-SCHj-+5/.,); 5,27 (m, 2Н: ); 7,85 (dd, 1Н X 0,8: 1 Н первый изомер )} 7,95 (dd, 1Н X 0,2: 1 Н второ изомер).

Получают 10%-ный водный раствор 3-(А-метил-1-пиперазинил) пропил тиометилпристинамицина 1 (продукт AD) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт AD, г 0,1

0,5 н. сол на

кислота, ,38

Дистиллированна

вода, см До 1

Ссылочный пример 20. По методу, аналогичному описанному в ссыпочном примере 16, но исход из 4 г 5f-Me- тиленпристинамицина 1 и 4 см бис- 1,З-диметиламино-2-пропантиола, посл очистки методом flash хроматографи ( элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему) и концентрировани досуха фракций 20-60 при пониженном давлени ( 2,7 кПа) и температуре 30°С получа- ют 0,59 г 5 (1,3-димeтилaминo 2-пpoпшl тиoмeтилпpиcтинaмицинa 1 в виде белого порошка, плав щегос при температуре около .

Спектр ЯМР: 0,63 (dd, 1Н: 5,), 2,40 (S, 6Н: -N(CH,;)j)i 2,50 (m, ЮН

-СН

/

I

СНг:

+ -(CHj)); 4,97 (S, IH

5,)v 5,30 (m, 2H: 5o + 40) 7,85 (mt, 1H X 0,85: I H первый изомер);

Ссьшочный пример 22, По методу, описанному в ссылочном примере 16, но исход из 2 г 5 (Г -метиленпристи намицина 1 и 0,66 г 2-диэтиламино- этантиола, получают после очистки методом flash -xpoмaтoгpaфии (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему) . и концентрировани досуха фракций 9-18 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С 0,8 г 5 if-(2-цк- этиламиноэтил)тиометилпристинамицина

7,95 (mt, 1Н X 0,15: I H второй изо- j порошка бежевого цвета, пла- мер),50

Получают 7,5%-ный водный раствор 5(Г-бис(1,3-диметиламино-2-пропил) тиометилпристинамицина If (продукт АЕ) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт АЕ,г 0,03 55 0,1 н, сол на кислота , ,3 Дистиллированна

в щегос при температуре 230 С,

Спектр ЯМР: 0,65 (dd, 1Н: 5/ii), 2,38 (d, 1Н: 50, ), 2,3-2,8 (m, 8Н:

-S-CH-jCH NC JJ I )i 3,15 (dd, Ш:

); 3,35 (dd, 1Н: -)} 5,01 (dd, 1Н: 5,), 7,81 (dd, 1НХ X 0,9: I HJ, первый изомер); 7,90 (dd, 1Н X 0,1 : 1 Нв второй изомер).

вода, смДо 0,4

20

Ссылочный пример 21, По методу, описанному в ссыпочном примере 16, но исход из 3 г 5 -метиленпристина

-MO

15

й

мицина 1д и 0,97 г 1-метил-4-меркап- топиперидина, после очистки методом flash хроматографии (злюент: хлороформ-метанол , 95-5 по объему) и ко 1центрировани досуха фракций 10- 16 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,1 г (1-метил-4-пиперидил) тиометилпристинамицина 1 в виде белого порошка, плав щегос при температуре . Спектр ЯИР: 0,6 (dd, 1Н: 5/},) i

2 (п), 4Н:

/СНг

);2,20 (S,

СНг20

ЗН:-S

,35 (т, 1Н; 5,);

2,90 (га, 4Н: - S

сн

,30 (т, СН/

5

0

2Н: 5o +4flf); 7,85 (dd, 1Н: I H). Получают 5%-ный водный раствор 5/-(1-метил-4-пиперидил)тиометилпристинамицина 1д (продукт AF) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт AF, г 0,03 0,1 н. сол на кислота , см

Дистиллированна ,

,3

вода, см0 ,3 До 0,6

j порошка бежевого цвета, пла-

j порошка бежевого цвета, п

в щегос при температуре 230 С,

-S-CH-jCH NC JJ I )i 3,15 (dd, Ш:

21

Получают 5%-ный водный раствор 5cf-(2-AH3THnaMHHO3THn)THOMeTHnnpHCTH- намиц на 1д (продукт AF( ) в В1вде хлор- гидрата следующего состава:

Продукт AF , мг 0,1 н. сол на кислота , см Дистиллированна вода,

30

см

0,29 .До 0,6

Ссылочный пример 23. К раствору 5,5 г 5 с -диметиламинометиленпристи- намицина 1д в 60 см уксусной кислоты

добавл ют по капл м 5,3 г 2-диметил- аминоэтиламина так, чтобы температу- is pa не превьппала 25 С. Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20 С, затем его медленно выпивают в насьпденный водный раствор бикарбоната натри ; полученнук д смесь экстрагируют два раза 750 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соедин ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре , Остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол , 90-10 по объему); фракции 10-12 концентрируют досуха при пониженном зо давлении (2,7 кПа) и температуре

139696822

ни досуха фракций 15-20 при пони- женном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 4,0 г 5сГ-( 1-мeтил- 4-пипepидил)aминoмeтшIeнпpиcтинaми- цинa 1 в виде желтого порошка, плав щегос при температуре .

Спектр ЯМР: 0,40 (га, 4Н: 2);

.СНг

2,0 (га, 4Н:-(N4:2,35 (S, ЗН:

СНг-/

N-CH5); 2,45 (d, 1Н: 5р); 2,90

Нйч

7J-1,3,20 (под массивным, tH:

2

10

сн/

-СН N 3,50 (d, 1H: 5,), 4,85

(под массивным, 1Н: 58,); 6,65 (d, 1Н: CHNH-); 9,70 (dd, 1Нх 0,25: iCH - NH - первый изомер); 10,03 (dd, 1Н X 0,85: CH-NH - второй изомер ) .

Получают 10%-ный водный раствор 25 5(/ ж(1-метил-4-пиперидил)амино (R,)

метиленпристинамицина Iд (продукт AT) „в виде хлоргидрата следукицего состава:

Продукт AT, г

0,1 н. сол на кис ,-

0,03 0,03

30 с. Получают таким образом 3 г 5(Г- (2-диметиламинозтил) амино (R,) метиленпристинамицина 1у в виде порошка бежевого цвета, плав щегос при температуре около .

Спектр ЯМР: 0,90 (mt, 4Н: ,,), 2,25 (mt, 6Н: -N(CHj)j); 2,50 (mt, ЗН: -С1ЦЫС4- 5,)-, 3,25 (mt, 2Н: -N-Cn -), 3,50 (mt, 2Н; 5 i+3c/ ,) 4,90 (mt, 1Н: )i между 7,15 и

7,4 (m,ni: ); 9,90 (mt, 1Н/ /замен емый -Ш-).

Получают 1%-ный водный раствор 5с/ -(2-диметиламиноэтш1)аминометилен- пристинамицина 1/ (продукт AG) следующего состава:

Продукт AG, г0 1

Дистиллированна

вода, 10

Ссылочный пример 24, По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 23, но исход из 13,8 г 5(f- диметиламинометиленпристинамицина 1д и 3,4 г 4-амино-1-метилпиперидина, после очистки методом flash хроматографии (злюент: хлороформ-метанол, 92,5-7,5 по объему) и концентрирова35

40 .

лота, смДистиллированна

вода, 0,3

4-Амино-1-мегилпиперидин может быть получен по известному способу.

По методу, описанному в ссылочном примере 23, получают следуницие синер-, гистйны общей формулы (I), которые могут быть присоединены к предлагаемым продуктам (табл.5).

Ссылочный пример 40. К раствору 1,84 г 5е/ -диметиламино (У) метиленпристинамицина Ift в 40 см уксусной кислоты добавл ют 2,1 г 2-диметилами- ноэтантиола. Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20 С, затем медленно выливают в насьш1енный водньй раствор бикарбоната натри , полученную смесь экстрагируют три раза 400 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соедин ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном- давлении 55 (2,7 кПа) и температуре 30°С. Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол , 96-4 по объему); фракции 5 и 6 соедин ют и концентрируют досуха

45

50

2

сн/

СН N 3,50 (d, 1H: 5,), 4,85

Получают 10%-ный водный раствор 5(/ ж(1-метил-4-пиперидил)амино (R,)

метиленпристинамицина Iд (продукт AT) в виде хлоргидрата следукицего состава:

Продукт AT, г

0,1 н. сол на кис ,-

0,03 0,03

лота, смДистиллированна

вода, 0,3

Ссылочный пример 40. К раствору 1,84 г 5е/ -диметиламино (У) метиленпристинамицина Ift в 40 см уксусной кислоты добавл ют 2,1 г 2-диметилами- ноэтантиола. Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20 С, затем медленно выливают в насьш1енный водньй раствор бикарбоната натри , полученную смесь экстрагируют три раза 400 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соедин ют, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном- давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол , 96-4 по объему); фракции 5 и 6 соедин ют и концентрируют досуха

Ссыпочный пример 56, К раствору хлорида добавл ют при температуре 0,87 г 1-(2-меркаптопропил)-4-метнл- около 0,42 см тризти амина, пиперазина в 50 см этанола, к кото- потом.0,57 г хлорангидрида п-толуол- рому добавлено 0,34 г этилата натри , сульфокислоты. Затем реакционную добавл ют раствор 5,2 г 5 с/ -(4-метил-35 смесь перемешивают в течение 2 ч nprf феншт)сульфонилоксиметиленпристинами- . температуре около .С, потом кон- дана 1 в 50 см метиленхлорида. Ре- центрируют досуха при пониженном акционную смесь перемешивают в тече- давлении (2,7 кПа) и температуре кие 16 ч при температуре около 20°С, - 30 С, полученный остаток очищают ме- затем разбавл ют 500 см метиленхло- тодом flash хроматографии (элюент: рида и 100 см« дистиллированной воды, метилен-хлоридметанол, 96-4 по объе- После перемешивани водную фазу экст- После концентрировани досуха рагируют два раза 50 см (общее коли- Фракций 4-6 при пониженном давлении чество) метиленхлорида. Органические температуре получа- фазы соедин ют, сушат над сульфатом 45 ют 2,2 г (4-метилфенил)сульфони- магни , фильтруют, затем концентриру- локсиметиленпристинамицина 1 в виде ют досуха при пониженном давлении .белого порошка, плав щегос при тем- (2,7 кПа) и температуре . Остаток пературе около 265 С. очищают методом flash хроматографии Спектр ЯМР: 0,50 (dd, Ш: ). (злюент: хлороформ - метанол, 97,5- ,. , i . 2,5 по объему). Фракции 33-80 соеди- ЗНг-180г- СН5);3,30 (dd, н ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗО С. Получают таким образом 1,25 г (4-метил-1-пиперазинил) 2-пропил тиометиленпристинамицина в виде порошка бежевого цвета, плав щегос при температуре около 195 С.

1Н: 5гг); 5,25 (d, IH: 5о); 5,30 (5d, IH: 5,); 7,35 - 7,90 (система АВ +

н н

V

+ т, 8Н: 4 + 7 ,85 (dd, 1Н: Гн).

хлорида добавл ют при температуре около 0,42 см тризти амина, потом.0,57 г хлорангидрида п-толуол- сульфокислоты. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч nprf температуре около .С, потом кон- центрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С, полученный остаток очищают ме- тодом flash хроматографии (элюент: метилен-хлоридметанол, 96-4 по объе- После концентрировани досуха Фракций 4-6 при пониженном давлении температуре получа- ют 2,2 г (4-метилфенил)сульфони- локсиметиленпристинамицина 1 в виде белого порошка, плав щегос при тем- пературе около 265 С. Спектр ЯМР: 0,50 (dd, Ш: ). . , i г ЗНг-180г- СН5);3,30 (dd

1Н: 5гг); 5,25 (d, IH: 5о); 5,30 (5d IH: 5,); 7,35 - 7,90 (система АВ +

н н

V

+ т, 8Н: 4 + хлорида добавл ют при около 0,42 см потом.0,57 г хлоранги сульфокислоты. Затем смесь перемешивают в температуре около центрируют досуха при давлении (2,7 кПа) и 30 С, полученный оста тодом flash хромато метилен-хлоридметанол После концентрир Фракций 4-6 при пониж температу ют 2,2 г (4-метилф оксиметиленпристинам елого порошка, плав ературе около 265 С. Спектр ЯМР: 0,50 ( . , г ЗНг-180г-

7,85 (dd, 1Н: Гн).

5 -Oкcимeтилeнпpиcтинaмицин I может быть получен следующим образом.

К 420 см 0,1 н. водного раствора сол ной кислоты добавл ют при перемешивании 10,6 г 5с -диметиламиномети- ленпристинамицина 1. Затем полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при температуре около 20 С, После этого добавл ют по капл м 30 см насыщенного водного раствора бикарбоната натри , чтобы получить рН около 4. Выпавший в осадок продукт отдел ют фильтрованием, потом промывают 3 раза 30 см (общее количество) дне- тиллированной воды. После сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре около получают 9,5 г 5о-оксиметиленпристинамицина 1, в виде порошка бежевого цвета. Качество этого продукта достаточно дл приме- нени его в таком виде -в последующих стади х. Однако он может быть очищен следующим образом,

9,5 г неочищенного 5(-оксиметиленпристинамицина 1 раствор ют в 50 см этилацетата; полученный раствор выпивают на 100 г силикагел , наход щегос в колонке диаметром 2,8 см. Элюируют сначала при помощи 400 см этилацетата и удал ют соответствующий элюат затем элюируют при помощи 1600 см этилацетата и концентрируют соответствуюгщй элюат досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпера- туре , Получают таким образом 6,8 г 5 /-оксиметиленпристинамици на 1д в виде белых кристаллов, плав щихс при 220°С.

Спектр ЯМР: 0,69 (dd, 1Н: 5/ь) , 2,43 (d, 1Н: ) 3,40 (d, 1Н: 5fj)-, 4,04 - 4,2 (m, ЗН: 4 о + 5, + ,+5fl()i 8,15 (S, 1Н: СН - ОН)- ; 11,63 (S широкий, 1Н: СН-ОН).

Ссылочный пример 57. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 56, получают 1 г (3-диме- тиламино-2-пропил)тиометиленпристи- намицина 1д в виде желтого порошка, плав щегос при .

Получают 5%-ный водный раствор 5(Г-(3-диметиламино-2-пропил)тиомвти- ленпристинамицина I.(продукт ААО) в виде хлор гидрата.

Ссылочный пример 58. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 56, получают 1,32 г 5 Г-(5- диэтиламино-2-пентил)тиоме тиленррис- тинамицина IA в виде порошка бежевого

цвета, плав щегос при температуре около 185°С.

Получают 10%-ньй водный раствор 5с/ -(5-диэтиламино-2-пeнтил)тиoмeтилe пpиcтинaмиIU нa I/ (продукт ААР) в виде хлоргидрата.

Ссылочный пример 59. Раствор 7,6 5cf (4-метилфенил) сульфонилоксимети- лен пристинамицина 1 в 60 см , тетра гидрофурана бхлаждают до температуры около -10°С. К нему добавл ют медленно , поддержива эту температуру, рас раствор 0,65 г 2-диметиламиноэтанола в 60 см тетрагидрофурана, к котором добавлено 0,35 г 50%-ной дисперсии гидрида натри в минеральном масле. По окончании добавлени дают температуре медленно повыситьс приблизительно до 20 С, Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при этой температуре, затем разбавл ют 500 см метиленхлорида и промывают два раза 50 см насьш енного раствора хлорида аммони , органическую фазу сушат над сульфатом магни , фильтруют, затем концентрируют.досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 40 С, Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ- метанол, 95-5 по объему. Фракции 12-17 соедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 25°С. Получают таким образом 1,5 г (2-ди- метиламиноэтоксиметилен)пристинамицина 1д в виде порошка бежевого цвета, плав щегос при температуре около (.

Спектр ЯМР: 0,65 (dd, 1Н: 5 А)-, 2,3 (SJ 6Н: - М(СНз),)-, 2,65 (т, 2Н: ), 3,42 (dd, 1Н: 5 f); 4,15 (t, 2Н: -ОСП,-); 5,15 (d, 1Н: 5f,); 7,45 (под ароматическими, 1Н: ) С СНО-); 7,80 (dd, 1Н: 1 н.).

Получают 1%-ный водный раствор 5сГ-(2-диметиламиноэтоксиметилен) пристинамицина I л (продукт ААО) в виде хлоргидрата следующего состав.а:

Продукт ААО, г 0,03

0,1 н. сол на

кислота, см

Дистиллир о ва нна

вода, . До 3

Изобретение относитс также к медикаментам, состо щим из продукта общей формулы (1) в свободном виде или, предпочтительно, в виде кисло- тоаддитивной соли с фармацевтически

0,3

приемлемой кислотой в сочетании с известными синергистинами или, предпочтительно , с синергистинами общей формулы, причем в сочетание может, кроме того, входить любой другой фармацевтически совместимый продукт, инертный или физиологически активный Лекарственные вещества согласно изобретению могут быть применены парентерально , орально, ректально или местно.

Стерильные композиции дл парентерального введени могут представл ть собой водные или неводные растворы , суспензии или эмульсии. В качестве растворителей или носителей можно примен ть воду, пропиленгли- коль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, органические сложные эфиры дл инъекций, например этилолеат, или другие подход щие органические растворители. Эти композиции могут содержать также добавки, в частности смачивающие агенты, изотонизирую- щие агенты, эмульгаторы, диспергато- ры и стабилизаторы. Стерилизаци может быть осуществлена различными способами, например методом дезинфицирующего фильтровани , путем введени в композицию стерилизующих веществ , путем облучени или нагрева. Они могут быть приготовлены также в виде твердых стерильных композиций, которые можно раствор ть в момент употреблени в стерильной среде дл инъекций.

В качестве твердых композиций дл орального введени могут быть применены таблетки, пилюли, порошки ;или гранулы. В этих композици х активный предлагаемый продукт(необ зательно в сочетании с другим фармацевтически совместимым продуктом) смешан с одним или несколькими инерт ными разбавител ми или добавками, например сахарозой, лактозой или крахмалом. Эти композиции могут включать в себ также, помимо разбавите- , другие вещества, например смазывающее вещество, например стеарат магни .

В качестве жидких композиций дл орального введени можно примен ть фармацевтически приемпемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры , содержащие инертные разбавители.

0

5

0

5

-

0

5

0

5

например воду или парафиновое масло. Эти композиции могут включать в себ также, помимо разбавителей, другие вещества, например смачивающие вещества , подслащивающие вещества или ароматизирующие вещества.

Композиции дл ректального введе- ни представл ют собой свечи или ректальные капсулы, которые кроме активного вещества содержат носители, например масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

Композиции дл местного нанесени могут представл ть собой, например, кремы, помады, лосьоны, глазные капли , жидкости дл полоскани , носовые капли или аэрозоли.

При лечении человека предлагаемые продукты в сочетании с известными синергистинами или, предпочтительно, с синергистинами общей формулы-особенно полезны дл лечени инфекций микробного происхождени . Доза зависит от требуемого эффекта и продолжительности лечени ; дл взрослого она обычно находитс в интервале 500- 2000 мг в день при парентеральном введении, в частности при внутривенном введении при медленном перфузии, при этом доза синергистина общей формулы составл ет 500-2000 мг в день. .

Обычно врач устанавливает дозу, которую он считает наиболее пригодной в зависимости от возраста, веса и многих других факторов, свойственных подлежащему лечению Субъекту.

Следующие неограничивающие варианты иллюстрируют применение предлагаемых композиций.

Пример А. В соответствии с обычной методикой готов т раствор дл инъекций дл перфузии, содержащий 5 г/л активной смеси следующего состава:

26 -(2-Диэтиламиноэтил)

тиопристинамицин IIj,г 3

5 (Л-(3-Диметиламинопропил )

тиометилпристинамицин I.j г

0,1 н. воднь1й раствор

сол ной кислоты, см

Дистиллированна вода, -см До 1000

Пример В. Готов т раствор дл инъекций дл перфузии, содержа- . щий 1 г/л активной смеси следующего состава:

26-(4-метил-2-пиперазинил)

пристинамицин 11в,г0,6

г

65

29

5f- 2-(А-Метил-1-пипе- разиннл)этил тиометил- пристйнамицин I /, г 0,1 н, водный раствор сол ной кислоты, см- Дистиллированна вода, см

Бактериостатическа активность в пробирке.

К группе пластин, содержащих известный объем (20 см ) соответствующей культурной среды (агар Мюллера- Хинтона), была добавлена 1/10 этого объема группы геометрически возрастающих (коэффициент 2) растворов испытуемого продукта. Пластины засевались многоточечным инокул тором, который давал п тно 104 колониербразую щих единиц микроорганизма в трипти- ческом соевом бульоне, инкубированном в течение 18ч при и разбавленном 1/100 такой же средой.

После засева пластины бьоти инкубированы на 24 ч при 37 С.

Минимальна подавл кща концентраци - это наименьша концентраци , при которой подавл етс рост (развитие ) микроорганизмов.

Действие против брюшной инфекции у мьшей.

Внутрь брюшины мьшей вводилось 0,5 см соответствующей 18-часовой культуры испытуемого микроорганизма, наход щегос в среде Brain Heart Infusion (Difсо), соответствующим образом разбавленной 5%-ным свиным муцинрм. Такой засев вызывал смерть контрольных животных в течение 24- 28 ч. Испытуемое соединение вводилось подкожно дважды с интервалом 5 ч в день, причем перва доза вводилась после засева микроорганизмами . Были использованы дозы на единицу веса, составл ющие 50 .

50% лечебна доза (CDj) - это доза испытуемого соединени , котора будучи введенной в каждом случае, обеспечивает выживание половины обработанных животных в течение испытательного периода (8 дней).

Результаты приведены в табЛо7,

Токсичность полученных соединений представлена ниже: Пример Токсичность (мьшь) Щ мг/кг

1900

900

1396968

30

5

0

5

4

5

6

7

9 и

12

10

650 900 700 400 900 700

5

0

5

Соединений, полученнь1х в примерах 8 и 11, недостаточно дл определени одновременно и биологической активности , и токсичности. Однако, маловеро тно , что оба эти .соединени имеют DL,, (величину токсичности), существенно отличную от аналогичного показател других соединений, поскольку структуры замещенных цепей очень похожи. Действительно, различие значений токсичности DL соединений, полученных в примерах 1 и 3, и вещества , полученного в примере 8, едва уловимо, так как замечено, что никаких различий в значени х соединений, полученных в примерах 5 и 9, не обнаружено . Замещение второго радикала диметиламина на цепочку соединени , полученного в примере 11, не влечет за собой увеличени токсичности соединени по сравнению с величиной, установленной дл соединени , полученного в примере 3.

Предлагаемые вещества сами не обладают или обладают в малой степени биологической активностью. Они синер- гически повышают, биологическую активность пристинамицина 1д,виржиниамици- на S или растворимых производных основной формулы.

Преимущество предлагаемых производных пристинамицина заключаетс не в превосходстве биологической активности смесей по сравнению с ранее известными , но в возможности назначени этих соединений парентеральньм путем, неосуществимым до сих пор„

Ниже приведены растворимости сое- динеНИИ формулы I по сравнению с растворимостью пристинамицина Ид Соединение примера Растворимость,мг/см

120

2 20

333

450

20

7,05

7

6,90

6,70

6,40

6,50

5,75

5,45

5,25

5

4,75

4,60

4,45

4,40

3,4

3,20

3

2,80

2,65

2,35

2,25

2,20

1,60

1,25

0,90

0,50

------- ,,L„-

-N(CHj) -NH(CH) N(CH3)2 Желтый порошок

т. пл. прибл. 180 с

-м(снз)-.

/

рокий)

ирокий)

6- 6f

1 H,

4tr+ 4

2 NH

18

6o

4o/

5

Ы

2o(

5E,

3o(

3,

(широкий) 3(Г

г

4 СП

3

,S 1 et 4 N(CHj)j (цепь) 5/3, (uenb) -N(CHj) (цепь)

-CH, - (цепь)

hf.iy

J2r

Таблица 3

водный раствор 10%-ный в виде хлоргидрата

Белый порошок Т.пл. 195 С

35

г:

-К(СНз), -ЦН-/ - СНз

-NCCHj), -NHOH

-NCCHj) -N H(CH2)j ОН

-Н -Ш(СН2)з NCCH), Бежевый порошок

Т.пл. прибл.140 10%-ный водный

139696836

Прод олже ние .бл. 3

f

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок Т.пл. прибл.

3,7%-ньй водный раствор в виде хлоргидрата

Белый порошок, Т.пл. прибл. 70°C

10%-иый водный раствор в виде хлоргидрата

Кремовый порошо Т.пл, прибл.

2%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок

Т.пл. прибл.140 С 10%-ный водный

-NH-(CHi)-I NCCjHj) Желтый порошок,

Т.пл. прибл ЗО С

5%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

-NH (CH)jNH,CHjЖелтый порошок,

Т.пл.

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата .27 - -NH(CH,). Ы(СНэ)2

Л Желтый порошок,

Т.пл. приблИЗЗ С

6,6%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

28 - --т- сн - сн,хсн,), ,,,, „„р„„

СН Т.пл. прибл. 160°С,

О

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

29-. -ШСН.СЙ-ЖСН оранжевый порошок,

Т.пл. прибл.,

СНз

|10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

30- -Tffl-CH-(СНгШСаНб) R

I з 5/2 Бежевьй порошок,

(д.пл. прибл. ,

О. ,

1%-ный водный раствор

-гш(сн,) -iTl I Желтый порошок,

Т.пл. ,

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

.32 - -Ш1(СН2) Желтый порошок Т.пл. 170°О

1%-ный водный раствор в - виде хлоргидрата

33- - NH(CH2) / Желтый порошок,

- Т.пл. Прибл. ,

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

34- -NH(CH., -и О Бежевый порошок,

X-/т пл. прибл. ,

1%-ный водный раствор ртт рт1в виде хлоргидрата

i

35 NH Cll5r-p Бежевый порошок,

-- Т.пл. около 160°С

1%-ный водный раствор

хх.в виде хлоргидрата - NH-Г

36 L JБежевый порошок,

Т.пл.

СНа1%-НЫЙ ВОДНЫЙ раствор

в виде хлоргидрата

37Н - lilH-( 11- СНхБежевый порошок,

-/ .Т.пл. прибл. 195°С

-N(CH, V -Ш{СН,),-74 - СНз,,,

5%-ный вор в рата

т.пл,

39 -N(CH,)

3 2

.™(с„4

41

-N-CCHj)

42-«-(СНз

43

44

45

46

-Н

-NCCHj), -N(CHj) -N(CUj)i

-S-(CH)j N()2 Бежевый порошок, Т.пл. прибл.

1%-ный водный раствор в виде хлор- гидрата

-8-(СИ)з N (СН j) Бежевый порошок, Т. пл. прибл.170°С

1%- Ный водный раствор в виде хлор- гидрата

-8(СН)з NCCHj)Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 140°С

10%-ный водный раствор в виде хлор- гидрата

-S-CH -CH-CH NCCHj) Бежевый порошок, Т.пл. 234°С

CHj1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

g (-1JJ - С }Бежевый порошок, Т.пл. прибл., / S/2

СН СН1%-ный водный раствор в виде -хлор гидрата

- S (СН2) I Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 180°С

1%-ный водньй раствор в виде хлор- гидрата

СНэ

.Ks

1%-ный водньй раствор в виде хлор- гидрата

47

48

-N(CHj)j ) I Бежевый порошок, Т.пл. прибл.215 С -8-/Т1-СНз

0,6%-ный водный раствор ,в виде хлор гидрата

-N(CH3)j

Желтьй порошок, Т.пл. 170 С,

,,,

5%-ный водный раствор в виде хлоргид- рата

,,,

порошок, т.пл, ,

10%-ный водный раствор в виде хлоргидра- та

Желтый порошок, Т.пл.

10%-ный водный раство в виде хлоргидрата

Таблица 6

1%-ный водньй раствор в виде хлор- гидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.215 С

0,6%-ный водный раствор ,в виде хлор- гидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.215 С

Желтьй порошок, Т.пл. 170 С,

1%-ный водньй раствор в виде хлоргидрата

3

-7-1

49

-N(CH5)j Т Ц

Бежевый порошок, Т.пл. Г1рибл.175 С 1%-ный водный раствор в виде хлоргидгчч гчттрата

СП2СПз

50-Ы(СНз), -5-СН(СНг)Ы-(СН,),Ы{СН)Желтый порошок, Т.пл. прибл.

СПз1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

51-N(CHj)j S (CH5)1 Бежевый порошок, Т.пл. прибл. .

1%-ный водньй раствор в виде хлор- гидрата

52-N(CHj)j-g(CHj- N N-СНз Бежевый порошок, Т.пл. прибл. ,

1%-ный водный раствор в виде хлор- гидрата

53-N(CHj)g(CH2) - N N-СНт Бежевый порошок, Т.пл. прибл.

10%-ный водный раствор в виде хлор- гидрата

54-N(CHj),-S -CH.,-CH-CH,-N(СНЛ.Порошок охрового цвета,

- (if

СН,

©

1%-ный водный раствор в виде хлор- гид ратд

55-NCCHj)-S(CH,)2

mz

44 Продолжение табл.6

1%-ный водный раствор в виде хлор- гид ратд

Желтый порошок, Т.пл. 5%-ный водный раствор

Продукт сравнени Ок. 15 пристинамицина

..-Учитыва нерастворимость природной смеси, назначение этого продукта требует приемов применени , которые вызывают изменени в результатах.

Claims

Формула изобретения

Способ получения производных при-

32

С_г- С₃-алкилтио, замещенный

одним или двумя радикалами

К*, или 1-метил-4-пипери_/ дилтио,

К - группы С/-С-^-ди ал кил амино, 1-пирролидинил, 'ι-пиперидил, 4-метил-1-пиперазинил,

отличающийся тем, что взаимодействию подвергают пристинамицин И_л формулы

О

с соединением формулы Я-Н, где Я имеет указанные значения, с последующим, в случае необходимос25 ти, разделением изомеров полученного ¹ ··: продукта и превращением его в хлоргидрат.

Таблица!

"· ***»ММ·*в«Мв

Отнесение ^м.д. Форма 1. г 3 6,10 δ И 20 6,60 Широкий ΝΗ8 6,55 аа Н 5 6,15 а Я11 5,80 аа Я 6 · 5,65 ааа ήΊο 5,50 а Н 13 4,95 ааа И 14 4,77 аа Н 3 4,75 а Н 27 4,27 ааа Н 24/ 4,05 ааа Н 9

Продолжение табл. 1

I * 1 3 3,87 ааа Н 9 3,80 8 ’.Й 17 3,55 ааа Н 24 3,40 ааа . Н 26 3,10 аа|система Н 15 2,9 аа авх Н 15 2,75 8 “З-СНгСВг 2,74 в Я 4 2,60 9 -Ν- (СН^СНРд 2,15 и 1,85 а н 25, И 29 1,70 '. 8 . Н 33 1,05 в 0,95 аа Й 30 + Н 31

Таблица 2

<См.Д. • 1 Форма сигналов 1 Отнесение 3 — 8,40 а 6 ΝΗ 8,25 а 1 ΝΗ 7,55 аа ’Ч

33 1396968 Пр 34 одолжение табл.2 1 I ⁷ ' 3 7,05 т 6у+ 6<^ + 6£ 7 на 1'н₄ 6,90 88 1’н₅ 6,70 8 1 6,40 - 8 ]4сГ+ 4£ 6,50 8 2 ΝΗ 5,75 888 18 5,45 8 6о< 5,25 88 4с/ . 5 8 (широкий) 5о( 4,75 88 Ы 4,60 . тп 2οί 4,45 8 (широкий) 5£, 4,40 88 3οί 3,4 88 (широкий) 3< 3,20 88 (широкий) 3<Г₂ 3 8 4 СН₃ 3 ТП 5|+4 /3 1 еС₂ 2,80 ⁸ 4 Ν(ΟΗ₃)₂ 2,65 е -ЫСН₂~(цепь) 2,35 ш 5£_г+ 5/3,' 2,25 С -ЫСН₂-(цепь) 2,20 5 -М(СН₅)_г (цепь) 1,60 ш -С1Ь - (цепь) 1,25 <1 0,90 ί ²? 0,50 8888 5/3ι Таблица 3

Ссылочный пример Ζ К₁ . Растворимость Т.пл. 1 г 3 4 ~ 2 -Ν(ΟΗ₃\ -ын(сн_г)_г И(сн₃)₂ Желтый порошок т.пл. прибл. 180°С /—\ - "Ν Ν-0Η, водный раствор 10^-ный в виде хлоргидрата 3 -ы(сн₃)_г. Белый порошок Т.пл. 195°С

35

1396968

4

36

Продолжение табл.3

4-Ν(ΕΗ₃), 'ΝΗ-^Ν- СН₃

-Ν(0Η₃), -ΝΗΟΗ

-Ы(СН₃)₁ -Ν Н(СН₂)₃ ОН

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.

195°С

3,7%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Белый порошок, Т.пл. прибл.

170°С

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Кремовый порошок, Т.пл. прибл.

16О°С

-Ж(СН₂)₃ Ν(ΟΗ₃\

2%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.140 с

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Таблица.4

^м.д. Форма Отнесение ---------------— ----------—- 1 1 · 3 11,65 8(широкий) он 8,70 а 6ΝΗ 8,40 а 1ΝΗ 7,80 аа 1'Н, 7,45 т 1'н₊-1\ 7,27 т 6 у +6 «Г +6 £ 7,17 ш 7,05 6,60 Λсистема АВ 4</М· 4£ 6,47 а 2ΝΗ 5,87 ааа ГР 5,83 а 5,24 т • 5(( +4«ί

37 1396968. . 38

__________ . __Продолжение табл.4

.....! ^!...................,.....ί

5,03 88 8 5£, 4,85 88 и 4,80 га 14 4,53 88 34 3,53 га Ч 3,35 88] 3,15 88 система АВХ- СН₂-8-СН_?- 3,25 8 4МСН₃ 3,25 т Ч 2,90 8 4Ы(СН₅)₁ 2,90 т 4/1 сн. 2,55 6 -0Η,Ν^Χ сн. 2,50 88 5Е, 2,40 С -сн ₂ зсн 2,40 а2,20 та 58¹ + 50, '2,25 8 -СН_гЛ(СНз)₄ •2 т · 3 0·, 1,75 та -ЗСН_гСН_гСН_г“ 1,8 к 1,45 та ²/».^{+ 2}0_г ⁺ Зу, 1,30,8 1у 1,25 к, 1,05 т ³П^{+ 3} 0,9 1 ²У 0,60 88 5

Таблица 5

Ссылочный пример У г_ч Т.пл.; Растворимость 1 . 1 У 4 25 -ΝΗ-ίΟΗ-χ) _г ν(ο₂η₅\ Желтый порошок, Т.пл. прибл.150 °С 5%-ный водный раствор в виде хлоргидрата 26 - -ΝΗ (СН_г)₂НН_;СН_} Желтый порошок, Т.пл. 174°С

³⁹ 1396968 40 ί ¹ .. ³ Продолжение табл.5 4 - -ΝΗ(ΟΗ,)\ Ν(0Η₃)2 1%-ный водный раствор в виде' хлоргидрата Желтый порошок, Т.пл. прибл.155°С --ΝΗ- СН - СН₂Н(СН₃)' СН₃ 6,6%-ный водный раствор в виде хлоргидрата Желтый порошок, Т.пл. прибл. 160°С, - -·ΝΗς:Η₂0Η-Ν(αΗ₃)₂ 1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата .Оранжевый порошок, сн₃ Т.пл. прибл.175°С, ί10%-ный водный раствор

в виде хлоргидрата

- -ТШ-СН- (СН_г)л(С₂Н₅У _к

I < \ 2 5/2 Бежевый порошок,

лд Т.пл. прибл.160°С,

1%-ный водный раствор .. -м(си_г)_г-£]. в виде хлоргидрата Желтый порошок, Т.пл. 183°С, 1%-ный водный раствор - -ТО1(СН₂)-Т0. в виде хлоргидрата Желтый порошок т.пл.170°0 1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата —та(сн₂)_г- N^2 Желтый порошок, Т.пл. Прибл. 162°С, 1%-ный водный раст- ~ -·ΝΗ(ΟΗ₂)₂-1θ> вор в виде хлоргидрата Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 172 С, 1%-ный водный раствор сн_гсн₃ в виде хлоргидрата Бежевый порошок, Т.пл. около 160°С 1%-ный водный раствор Чк | в виде хлоргидрата Бежевый порошок, Т.пл. 177°С сн₃ 1%-ный водный раствор н -ж—^сна в виде хлоргидрата Бежевый порошок, . Т.пл. прибл. 195°С

41

1396968

42

Продолжение табл.5

38

/—\

-и(снА -·νη(οη₂)₂-·ν_^

5%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

СН_Уж „

⁰ Желтый порошок, т.пл. 150^вС,

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

39 -Мсн₃)₂» · --ΝΗ(ΟΗ₂)₂-/^Ν\ ’-ΝΗ Желтый порошок, Т.пл. 138°С 10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата | Таблица б Ссылочный пример У Т.пл.; Растворимость •V. 1 4 41 ы-(сн₃)_г -5-(СН_г)_г Ν(Ο₁Η₅-)₁ Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 192°С 1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата 42 Ν-(ΟΗ₃\ -5-(СН_л)₃ N (СН^ Бежевый порошок, Т. пл. прибл.170°С 1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата 43 Н -з(сн_г)₃ ТКСНД Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 140°С

44

Н(СН Д

10%-ный гидрата

-3-СН2-СН-СН_гН(СН_э)_? Бежевый порошок, Т СН₃

45

46

47

48

Н(СНД - 8 - СН₂- С - К(СН₃)₂СН₃ СН₅

•N(0113), -ЦснД-/^]

сн₅

I

ν(οη₃\ “ 3(^сн2)г~"(2_2)

«(СН,>, -δ-θΙ-СНз

водный раствор в виде хлор.пл. 234°С

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.200°С,

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл, прибл.180°С

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.215°С

0,6%-ный водный раствор ,в виде хлоргидрата .

Х(елтый порошок, Т.пл. 170°С,

1%-ный водный раствор в виде хлоргид· рата

63

1396968

χτζ ......□

49 -Ν(ΟΗ,)₂

44

Продолжение табл.6

сн_гсн₃

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.175°С

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

50

51

52

53

54

-Ν(ΟΗ₃)₇ -5-СН(СН_г)₂М-(СН₂)₂Ы(СНр_гЖелтый порошок, Т.пл. прибл. 160°С;

СИ 5 1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

-Ν(0Η₃)| ~~ 8 — СН^СН^СН^^ Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 190°С.

² 1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

-М(СН₃)^— 2)^-^ Ν~ СН₃ Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 170^еС,

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

-Н(СН,)^~8(сн₂) - Χ~Ν— СН₃ Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 190°С

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

-Ы(СН₁)₁ -8-СН₂-СН-СН₂-М(СН,)_ Порошок охрового цвета,

- I ©

СН₃ 1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

55 -ΝίΟΗ^ -Б(СН₂)₅ 50,Н

Желтый порошок, Т.пл. 280°С 5%-ный водный раствор

Т а б л и да 7

Активность продуктов общей формулы (Т·) в смеси с пристинамицином Ι_Λ

Пример Активность в лабораторных условиях 8барЬу1ососсиз аигеиз БттСЪ СМ1, мг/см’ Активность на организме 8барЬу1ососсиз аигеиз ЗттСЬ ДС₅₀₎ мг/кг 1 ¹ 1 3 1 4 20 2 Ь , 20 3 8 22 4 8 27 5 8 50 6 4 7 7 4 22 8 8 70

45 1396968 46

Продолжение табл.7

1 2 3 9 и 10 4 15 11 8 26 12 4 12 Продукт сравнения Ок. 15* пристинамицина Ι, ΖΙΙ, 0,12

Ж

Учитывая нерастворимость природной смеси, назначение этого продукта требует приемов применения, которые вызывают изменения в результатах.