JPS6075483A - プリスチナマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シナ−シスチン（ｓｙｎｅｒｇｉ　５ｌｉｎ
ｅ）類の誘導体、さらに詳しくはプリスチナマイシン（
ｐｒｉｓｔｉｎａｍａｙｃｉｎ）ＩＩＢの誘導体に関す
る。

本発明は１式、 １４− 式中、Ｒは、 一アルキルチオ基、前記アルキルチオ基は、（ｉ）１個
または２個のアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基
［ここでアルキル部分は、それらが結合する窒素原子と
一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ア
ゼチジン−１−イル、アゼピン−１−イル、モルホリノ
、チオモルホリノおよびピペラジン−１−イル（アルキ
ル基で置換されていてもよい）から選ばれた飽和複素環
式環を形成することができる］により、あるいは （ｔ　ｉ）・ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−
３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イ
ルまたはピペリジン−４−イル。

アゼチジン−２−イルまたはアゼチジン−３−イルまた
はアゼピン−２−イル、アゼピン−３−イルまたはアゼ
ピン−４−イルにより、置換されている； 一式 ％式％（） （式中、ＨｅｔはＮ−アルキル置換されていてもよいピ
ロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペ
リジン−４−イル、アゼチジン−３−イルまたはアゼピ
ン−３−イルまたはアゼピン−４−イル基を表わす）の
基：または 一ジアルキルアミノ基、ここでアルキル部分は、それら
が結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−
イル、ピペリジノ、アゼチジン−１−イル、アゼピン−
１−イル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジ
ン−ｌ−イル（アルキル基で置換されていてもよい）か
ら選ばれた飽和複素環式環を形成することができる； を表わし、前記および後記のアルキル基および他の基の
アルキル部分は１〜５個の炭素原子を含有し、各々直鎖
もしくは分枝鎖である、の新規なプリスチナマイシンＩ
ＩＢ誘導体およびそれらの塩類、を提供する。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ−Ｈ（ｍ） 式中、Ｒは上において定義したとおりである、 の化合物を、式 の化合物、すなわち、プリスチナマイシンＩＩＡ、と反
応させることによって製造される。

この反応は、一般に、溶媒の不存在で、あるいあは有機
溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたは
エタノールまたは塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム、また
はこれらの混合物（例えば、塩化メチレン／メタノール
）中で、０〜５０℃の温度において実施する。

時には、反応を第三アミン、例えば、トリエチルアミン
、またはエタノールアミン（例えば、ジ１８− メチルエタノールアミン）の存在下に実施することは有
利である。

Ｒが反応を妨害しうる第二アミン基を含有する基を表わ
す場合、この基を保護した後、一般式（ＩＩＩ）の生成
物を式（ＩＶ）の生成物と反応させなくてはならない。

これは常法により、一般式（ｍ）の生成物と式（ＩＶ）
の生成物との反応後、除去することができる不安定な基
の形態で第二アミン基をブロックすることにより、実施
することができる。ブロッキング基としてトリフルオロ
アセチル基を使用することはとくに有利である。次いで
、これはアルカリ金属重度酸塩、例えば、重炭酸ナトリ
ウムまたは重炭酸カリウムの水溶液を使用して除去する
ことができる。

一般式（Ｉ）の新規な生成物は、通常の既知の方法、例
えば、結晶化、クロマトグラフィー、酸性もしくは塩基
性の媒質中の連続的抽出により精製することができる。

シナ−シスチン類のアルカリ類に対する感受性を認識し
ている当業者にとって明らかなように、「塩基性媒質」
とう用語は、親物質をその酸付加塩から遊離させるため
にちょうど十分なアルカリ硅である媒質、すなわち、Ｐ
Ｈが７．５〜８を超えない媒質を意味する。

発酵により得られたシナ−シスチン類は、グラム陽性バ
クテリア［ブドウ球菌（Ｓｔａ　ｈ　１ｏｃｏｃｃｕｓ
）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅ　ｔｏｃｏｃｃｕｓ）、肺炎球
菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃ且」）または腸内球菌（Ｅｎ
ｔｅｒｏｃｏｃｃｕ乏）の属］およびグラム陰性バクテ
リア［血好菌（Ｈａｅｍｏ　ｈｉ　１ｕｓ）、淋菌（Ｇ
ｏｎｏｃｏ　ｃ　ｃ　ｕ　ｓ）または髄膜炎菌（Ｍｅｎ
ｉｎ　ｏｃｏ　ｃ　ｃ　ｕ　ｓ）の属］により引き起こ
される感染の処置に使用される。しかしながら、これら
の生成物は水性媒質中に不溶性であるという欠点を有し
、それゆえ、一般にカプセル剤、被覆された錠剤または
通常の錠剤の形態で、経口的に投与される。この不溶性
からみて、患者が呑込むことができない場合、とくに小
児利および集中的な治療の場合、従来既知のシナ−シス
チン類を使用することは不可能である。しかしながら、
これらの生成物の活性のスペクトルは、多数の場合にお
いて、例えば、無痛覚の敗血症（ｃｏｍａｔｏｓｅ　５
ｅｐｔ　ｉ　ｃａｅｍｉａ）の場合のおいて、それらの
適用を価値あるものとする。

本発明による新規な生成物は、一般に塩の形態で、水中
に可溶化することができ、かつ、相乗現象により、プリ
スチナマイシンＩＡ、ビルギニアマイシンＳまたは次の
一般式の可溶性シナ−シスチン誘導体の抗バクテリア作
用を増大することができるという重要な利点を有する： ２１一 式中、Ｙは水素原子またはジメチルアミ７基を表わし、
そして （１）　−−−一−は単一結合を表わし、ＺおよびＲ，
の両者は水素原子を表わし、モしてＸは２２− の基を表わし、式中、 −Ｒ２水素原子を表わし、かつＲ３はヒドロキシル基、
アルキル基または置換アルキル基（置換基はカルボキシ
ル、アフレコキシ力ルポニルまたはヒドロキシル基、ア
ルキルアミノまたはジアルキルアミノ基であり、ここで
アルキル基は、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、４負ないし７負の複素環式環を形成することができ
、前記複素環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルお
よびアゼピニルから選ばれる）を表わし、あるいはＲ３
は３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基または飽和さ
れた４員ないし７員の複素環式環を表わし、前記複素環
式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼ
ピン管から選ばれ、これらの複素環式環は置換されてい
ないか、あるいは窒素原子においてアルキル基により置
換されており；あるいは −Ｒ２はホルミルまたはアルキルカルボニル基でありか
つＲ３は置換アルキル基（置換基はカルボキシル基、ま
たはアルキルアミノまたはジアルキルアミン基を表わし
、ここでアルキル基は、それらが結合する窒素原子と一
緒になって、４員ないし７負の複素環式環を形成するこ
とができ、前記複素環式環はアゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラ
ジニルまたはアゼピニルから選ばれる）を表わし、ある
いはＲ３は飽和された４員ないし７員の複素環式環を表
わし、ボ１記複素環式環はアゼチジニル、ピロリジニル
、ピペリジニルおよびアゼピニルから選ばれ、これらの
複素環式環は窒素原子においてアルキル基により置換さ
れることができ、あるいは −Ｒ２およびＲ３は、同一であるかあるいは異り、アル
キルたは置換アルキル基（置換基はカルボキシル、アル
コキシカルボニルまたはヒドロキシル基、アルキルアミ
ノまたはジアルキルアミン基であり、ここでアルキル基
は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員な
いし７員の複素環式環を形成することができ、前記複素
環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルまたはアゼピ
ニルから選ばれる）を表わし、あるいは−Ｒ２およびＲ
３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員
ないし７員の複素環式環を形成することができ、前記複
素環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリンおよびピペラジンから選ばれ、前記複素環式環は
アルキル基により置換されていてもよい；あるいは（２
）　−−−ｍ−は二重結合を表わし、Ｘは酸素原子を表
わし、モしてＺは式 の基を表わし、式中、 ａ）Ｒ１およびＲ５は各々水素原子を表わし、がつＲ４
はピロリジン−３−イルチオまたはピペリジン−３−イ
ルチオまたはピペリジン−４−イルチオ基（これらの基
はアルキル基により置換されていてもよい）を表わし、
あるいはＲ４はアルキルチオ基を表わし、前記アルキル
チオ基は１個または２個のヒドロキシスルホニル基また
はアルキルアミンまたはジアルキルアミン基（前記基は
メルカプトまたはジアルキルアミノ基により置換されて
いてもよい）により、あるいはピペラジノ（前記環はア
ルキルまたはメルカプトアルキル基により置換されてい
もよい）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、
ピロリジン−１−イ２６− ル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルまた
はピペリジン−４−イルおよびピロリジン−２−イルジ
ノまたはピロリジン−３−イル（これらの最後の２個の
環は窒素原子においてアルキル基により置換されていも
よい）から選ばれた１個または２個の環により置換され
ており、あるいは ｂ）Ｒ１およびＲ５は一緒になって原子価結合を形成し
、かつＲ４はピロリジン−３−イルアミノ、ピペリジン
−３−イルアミノまたはピペリジン−４−イルアミノ、
ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオ
キシまたはピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−
３−イルチオ、ピペリジン−３−イルチオまたはピペリ
ジン−４−イルチオ基（これらの基は窒素原子において
アルキル基により置換されていてもよい）を表わし、あ
るいはＲ４はアルキルアミノ、アルコキシまたはアルキ
ルチオ基を表わし、これらの基は１個または２個のヒド
ロキシスルホニル基またはアルキルアミノまたはジアル
キルアミノ基（前記基はジアルキルアミノ基により置換
されていもよい）またはトリアルキルアミンまたはイミ
ダゾルー４−イルまたはイミダツルー５−イル基により
、あるいはピペラジノ（前記環はアルキルまたはメルカ
プトアルキル基により置換されていもよい）、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−イ
ル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルまた
はピペリジン−４−イルおよびピロリジン−２−イルま
たはピロリジン−３−イル（これらの最後の５個の環は
窒素原子においてアルキル基により置換されていもよい
）から選ばれた１個または２個の環により置換されてお
り、一般式（Ｖ）のアルキル基および他の基のアルキル
部分は、１〜５個の炭素原子を含有し、かつ直鎖もしく
は分子鎖である。

一般式（Ｖ）のシナ−シスチン誘導体のあるものは、異
性体を看する。これらの異性体およびそれらの混合物は
有利に一般式（Ｉ）の生成物と組み合わせることができ
る。

Ｒ２がホルミルまたはアルキルカルボニル基であるもの
を除く、−１−の１）において定義した式（Ｖ）の生成
物は、一般式 式中、Ｒ２およびＲ３は上において定義したとおりであ
る、 のアミンを、一般式 式中、Ｙは水素原子（ビルギニアマイシンＳ）またはジ
メチルアミノ基（プリスチナマイシンＩＡ）である、 のシナ−シスチンを、アルカリ金属シアノホウ水素化物
の存在下に、反応させることによって製造される。

この反応は、一般に、過剰量の弐（■）のアミンを使用
して、アルカリ金属シアノポウ水素化３０− 物、例えば、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、
有機溶媒、例えば、アルコール［塩化水素が溶解されて
いる（塩化水素を含有するメタノールまたは化水素を含
有するエタノール）］中でＯｏＣないし反応混合物の還
流温度、好ましくは２０°Ｃ程度の温度において実施す
る。

この反応は、有利には、乾燥剤、例えば、モレキュラー
シーブの存在下に実施することができる。

Ｒ２がホルミルまたはアルキルカルボニルであり、Ｒ３
が置換アルキル（置換基はカルボキシル基、アルキルア
ミノまたはジアルキルアミノ基であり、ここでアルキル
基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員
ないし７員の複素環式基を形成することができ；前記複
素環式基がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、アルキルピペラジニルまたはアゼピニ
ルから選ばれる）を表わすか、あるいは飽和された４凸
ないし７員の複素環を表わし、前記複素環がアゼチジン
、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピンの環から選ば
れ、これらの複素環が窒素原子においてアルキル基によ
り置換されることができ、モしてＹが上において定義し
たとおりである−にの１）において定義した一般式（Ｖ
）の生成物は、一般式 ％式％（） 式中、Ｒ６は水素原子またはアルキル基であり、モして
Ｑはハロゲン原子またはアルキルカルボニルオキシ基で
ある、 の化合物を、一般式 式中、Ｙは上において定義したとおりであり、そしてＲ
゛３は上に記載したＲ３の対応する定義を有する。

の化合物と反応させことによって、製造することができ
る。

この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、ピリジン、塩
素化溶媒（塩化メチレン）またはエーテル（テトラヒド
ロフラン）中で、酸受容体、例え３３− ば、有機石基（トリエチルアミン）または無機塩基、例
えば、アルカリ金属の炭酸塩または重度酸塩（重炭酸ナ
トリウム）の存在下に、ｏ℃〜８０℃の温度において実
施する。

Ｒ′３が第二アミンを含有する基を表わす場合、これを
保護した後一般式（Ｘ）の生成物を一般式（Ｘ［）の生
成物と反応させなくてはならない。これは、アミン基の
保護に使用されかつ、その後分子の残部に影響を及ぼさ
ないで除去することができる、慣用のブロッキング手段
を用いて実施することができる。ブロッキング剤として
トリフルオロアセチル基を使用することは、とくに有利
である；次いで、これはアルカリ金属重炭酸塩、例えば
、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムの水溶液を使
用して除去することができる。

一般式（■）中のＲ２および／またはＲ３が第二アミン
を含有する基を表わす場合、これを保護した後一般式（
■）の生成物を一般式（ＩＸ）の生３４− 酸物と反応させなくてはならない。ブロッキングおよび
ブロッキング剤の除去は、前述のように実施する。

Ｙが上に定義したとおりでありかつ他の記号が上の２）
ａ）において定義したとおりである」二の２）において
定義した一般式（Ｖ）の生成物は、一般式 ％式％（） 式中、Ｒ１４は−にの２）ａ）において与えたＲ４の定
義を有する、 の生成物を、一般式 式中、Ｙは上に定義したとおりである、の生成物と反応
させることによって製造することができる。

反応は、一般に、有機溶媒、例えば、アルコール、例え
ば、メタノールまたは塩素化炭化水素、例えば、クロロ
ホルム、またはこれらの溶媒の混合物中で、Ｏ′Ｃない
し混合物の還流温度、好ましくは２０°Ｃ程度の温度に
おいて実施される。

一般式（■）の生成物は、アルカリ金属水素化ホウ素化
物１例えば、水素化ホウ素ナトリムを、一般式 式中、Ｙは上に定義したとおりである、の生成物と反応
させることによって製造することができる。

反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エーテル、例えば
、テトラヒドロフランまたはアルコ−３７− ル、例えば、インプロパツール中で、酸、例えば、トリ
フルオロ酢酸の存在下に、０°Ｃないし混合物の還流温
度、好ましくは２０℃程度の温度において実施される。

一般式（ＸＩＶ）の生成物は１式 式中、各ｘ１はアルコキシ基を表わし、かつｘ２はアル
コキシまたはジメチルアミノ基を表わし、あるいはｘｌ
およびｘ２の両者はジメチルアミノ基を表わす、 の一般式（ＩＸ）の生成物と反応させることにより得る
ことができる。

実施において、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミ
ノ）メタンを一般式（ＩＸ）の生成物と、有機溶媒、例
えば、塩素化溶媒、例えば１，２−３８− ジクロロエタンまたはアミド（例えば、ジメチルアミド
）中で、０℃〜８０℃の温度、好まし２０°Ｃ程度の温
度において反応させることが有利である。

、一般式（ＸＶ）　ノ生酸物は、Ｈ，ＢＲＥＤＥＲＥＣ
Ｋ　ｅｔ　ａｌ、、、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、４１および
３０５８　（１９６８）およびＣｈｅｍ。

Ｂｅ　ｒ　、、１０６．３７２５　（１９７３）に記載
される方法により製造することができる。

Ｙが」；に定義したとおりでありかつ他の記号がトの２
）ｂ）において定義したとおりである−にの２）におい
て定義したとおりであるが、ただしＲ４はピロリジン−
３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシまたはピ
ペリジン−３−イルオキシまたはアルコキシ基（上２）
ｂ）において定義したように置換されていてもよい）を
表わすことはできない、一般式（Ｖ）の生成物は、一般
式 ％式％（） 式中、Ｒ“４は上において学えたＲ４の定義を有する。

の生成物を、Ｙが上に定義したとおりである一般式（ｙ
ＩＪ）の生成物と反応させることによって製造すること
ができる。

この反応は有機媒質中で、酸（例えば、酢酸または酢酸
と触媒量のトリフルオロ酢酸との混合物）の存在で、溶
媒の存在または不存在下に、Ｏ〜５０化合物の温度、好
ましくは２０℃程度の温度において実施する。

必要に応じて、溶媒は、有機溶媒、例えば、エーテル（
テトラヒドロフラン）、アルコール（エタノール）およ
び塩素化溶ｌＸ、（例えば、塩化メチレンまたはクロロ
ホルム）から選択することができる。

Ｙが上に定義したとおりでありかつ他の記号が−１−の
２）ｂ）において定義したとおりである一般式（Ｖ）の
生成物は、一般式 Ｒ”’、−Ｈ（Ｘ［［） 式中、Ｒ”’、は上の２）ｂ）において与えたＲ４の定
義を有する、 の生成物を、一般式 式中、Ｙは上に定義したとおりであり、かつＺｌはトシ
ルオキシ、アセチルオキシまたはトリメチルシリルオキ
シ基またはジアルコキシホスホリルオキシ（アルキル部
分は１〜４個の炭素原子を含有し、直鎖または分枝鎖で
ある）４１− 基を表わし、あるいはＺｌは塩素原子を表わす、 の生成物と反応させることによって製造することができ
る。

反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エーテル、例えば
、テトラヒドロフラン、アルコール、例えば、エタノー
ルまたは塩素化炭化水素（例えば、塩素化メチレンまた
はクロロホルム）中で、２０℃程度の温度において実施
される。反応は塩基性媒質中で、例えば、アルカリ金属
水素化物またはアルカリ金属アルコラード、例えば、ナ
トリムエチラートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラード
の存在下に実施する。

Ｒｌ　ｌ　＋、がヘテロサイクリルオキシまたは置換ア
ルコキシ以外である場合、反応はまた中性媒質中で０〜
５０℃の温度において、前述の溶媒の１つ中で、あるい
は酸性媒質中で、一般式（ＸＶＩ）の生成物と一般式（
扇）の生成物との反応について前述の条件と同一の条件
下で実施する＝４２− ことができる。

一般式（ＸＶＩ［）の生成物は、一般式０ｆｌｌｌ）の
生成物を加水分解して、一般式 の生成物を生成し１次いで、この生成物を、α）一般式 ％式％（） 式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、モしてｚｌｌはＺｌ
について上に与えた定義を有し、ただしそれは塩素原子
を表わすことはできない、 の生成物と反応させるか、あるいは β）式 ％式％（） と反応させて、Ｚｌが塩素原子を表わす一般式（Ｘ■）
の生成物を生成する、 ことにより製造することができる。

一般式（′Ｉ！Ｊ）の生成物の一般式（Ｘ■）の生成物
への加水分解は、鉱酸の水溶液、例えば、塩酸の０．Ｉ
Ｎ水溶液により実施し、反応温度は約２０℃である。

＝一般式（ＸＸ）の生成物と一般式（ＸＩＫ）の生成物
との反応は、有機溶媒、例えば、塩化メチレン中で、酸
受容体、例えば、有機塩基、例えば、トリエチルアミン
または無機塩基、例えば、アルカリ金属の炭酸塩または
重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリ
ウムの存在下に実施する。反応温度は一般に一２０〜＋
２０℃である。

一般式（ＸＸ［）の生成物と一般式（ＸＸ）の生成物と
の反応は、塩素化溶媒、例えば塩化メチレン中で、−２
０〜＋２０℃の温度において実施する。

一般式（ＩＩＩ）、（■）、（Ｘ［［）、（ＸＶＩ）お
よび（Ｘ■）の生成物は、以下の実施例に記載した方法
、ことに次の文献の方法に従い、製造することができる
： Ｒ，Ｒ’、、Ｒ’”４またはＲＩ　Ｉ　１４がヘテロサ
イクリルチオまたは置換アルキルチオ基を表わす一般式
（ｍ）、（Ｘ［Ｉ）、（ＸＶＩ）および（Ｘ■）の生成
物の場合において、 −Ｇ、Ｇ、Ｕｒｑｕａｒｔ　ｅｔ　ａｌ、、Ｏｒｇ、５
ｙｎｔｈ、、２１．３６　（１９４１） −Ａ、１．Ｖｏｇｅｌ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓ。

ｃ　、、１８２２　（１９４８） −Ｊ、Ｈ，Ｃｈａｐｍａｎおよびり、Ｎ、Ｏｗ４５− ｅｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、５７９　（１９５０） −Ｈ，Ｒ，５ｎｙｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６９．２６７２（１９７４
） −Ｄ、Ｄ、Ｒｅｙｎｏｒｄｓ　ｅｔ　ａｔ、。

Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２６．５１２５（１９６１
） −Ｊ、Ｗ、Ｈａｅｆｆｅｌｅ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｐｒｏｃ、Ｓｃｉ、Ｔｏｉｌｅｔ　Ｇ　ｏ　。

ｄｓ　Ａｓ５ｏｃ、、且、５２（１９５９） −Ｈ，Ｂａｒｒｅｒ　ｅｔ　ａｌ　、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、、２７．６４１　（１９６２） −Ｊ、Ｈ，Ｂｉｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、ｃｈｅ
ｍ、ｓｏｃ、、７７．２２５０（１９５５）、あるいは Ｒ″４またはＨｌ　ｌ　＋４がヘテロサイクリ＝４６一 クオキシまたは置換アルコキシ基である一般式（ｘｖｒ
）または（Ｘ■）の生成物の場合において、 −Ａ、Ｊ、Ｗ、Ｈｅａｄｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、５仝、１０６６　（１９５３
） −Ｂ、に、Ｃａｍｐｂｅｌｌおよびに、Ｎ、Ｃａｍｐｂ
ｅｌｌ、、Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ。

ｃ９．旦曳、１３７２　（１９３８） −Ｒ，Ｃ，Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ　ｅｔ　ａｌ　、、Ｊ
　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６澄、１５７９　（１
９４６）、あるいは一般式（Ｖｉ［）の生成物またはＲ
，Ｒ”、またはａ　ｌ　ｌ　１４が置換アルキルアミノ
基を表わす一般式（ｍ）、（ｘｖｒ）および（Ｘ■）の
生成物の場合において、 −Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、５４．１４９９（１
９３２）および −Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、５４．３４４１　（
１９３２）、あるいは Ｒ，Ｒ”４またはＲ１ｌ　１４がヘテロサイクリルアミ
ノ基である一般式（ｍ）、（ｘｖｒ）および（Ｘ■）の
生成物の場合において、 −Ｅ、Ｆ、Ｅｌｓｌａｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ　、Ｍｅｄ　、Ｃｈｅｍ、、上７，９９（１９７４） −Ｌ、Ｍ、Ｗｅｒｂｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ。

Ｈｅｔ　、Ｃｈｅｍ、、１０，３６３（１９７３）。

上の方法において、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’４、Ｒ′”４また
はＲＩ　ｌ　１４が反応を妨害しうるアルキルアミノ基
を含有する場合、これは分子の残部に影響を及ぼさない
既知の方法により前もって保護する。

同様に、一般式（刈）、（Ｘ　ＶＩ）および（Ｘ■）の
生成物中のＲ’、、Ｒ”　４またはｎ　ｌ　Ｉ　１４が
反応を妨害しうる第二アミン基を含有する場合、これを
保護した後、対応する生成物を、それぞれ、一般式（■
）、（ｘｖｒ）および（Ｘ■）の生成物と反応させなく
てはならない。

この保護基は反応後除去される。これは一般式（ｍ）の
反応成分のＲ基について前述した条件のもとに実施され
る。

必要に応じて、一般式（Ｉ）の生成物および／または一
般式（Ｖ）の生成物の異性体は、クロマトグラフィーに
より、あるいは高性能液体クロマトグラフィーにより分
割することができる。。

一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（Ｉ）の生成物につい
て前述した方法で精製することができる。

実験室において、一般式ＣＩ）の生成物は、一般式（Ｖ
）の生成物と１０〜９０％および９０〜１０％の間で変
化する比率で混合した場合、５〜２００ｍｇ／ｋｇの投
与量で、マウスに皮下投与したとき、ことに黄色ブドウ
球菌（Σ１互上上Ｊ１ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　
Ｓｍ１ｔｈ）により引き起こされる敗血症において、一
般式（Ｖ）の生成物の抗バクテリア作用へ相乗効果をグ
ーえる。

一般式（Ｉ）の化合物の急性毒性は、ＬＤ５゜とじて表
わしたとき、マウスへ皮下投与において、一般に３００
〜９００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇである。

既知の容量（２０ｃｍ３）の適当な培地（Ｍｕｌｌｅｒ
−Ｈｉｎｔｏｎ　寒天）を含有する１系列の平板（ｐｌ
ａｔｅ）に、この容１の１７１０の１系列の試験する生
成物の幾何学的に増大する（比＝２）希釈物を添加した
。平板を多点接種装置（ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ　１ｎｏ
ｃｕｌａｔ。

ｒ）で接種し、前記接種装置はトリプシンのダイズ肉汁
（ｔｒｙｐｔｉｃ　ｓｏｙ　ｂｒｏｔｈ）中の微生物の
１０４コロニー形成単位のスポットを供給し、３７℃に
おいて１８時間インキュベーションし、そして同一培地
で１／Ｚｏｏに希釈した。

−５０＝ 接種後、平板を３７℃において２４時間インキュベーシ
ョンした。

最小阻止濃度は、微生物の生育が阻止される最小濃度で
ある。

結果は次のとおりであった。

マウスにおける　ｒ　威゛に文　るｆ：５％の豚ムチン
で適当に希釈した「脳心臓注入（Ｂｒａｉｎ　１（ｅａ
ｒｔ　Ｉ　ｎｆ　ｕｓ　ｉ　。

ｎ）」培地（Ｄｉｆｃｏ）中で試験用微生物を１８時間
適当に振盪培養し、この培養物の０．５Ｃｍ”をマウス
の腹腔内に注射した。この接種により、対照動物は２４
〜４８時間で死亡した。試験化合物を接種の日に５時間
の間隔で２回皮下投与した。第１回目の投与は微生物の
接種後１時間目に行った。５０ｃｍ”７ｋｇの容量中に
含有される単一の投与量を用いた。

５０％治療投与量（ＣＤａｏ）は、各投す−において、
処置された動物の半分を試験期間（８日間）にわたって
生存させる化合物の投与量である。

プリスチナマイシンＩＡにへのすぐれた相乗効果につい
て、とくに価値があるものは、各記号が次の意味を有す
る一般式（Ｉ）の化合物である： Ｒはアルキルチオ基を表わし、前記アルキルチオ基は１
個または２個のジアルキルアミノ基で置換されており、
ここでアルキルは、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、ピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−
イルから選ばれた飽和複素環式環を形成することができ
、ここで前記複素環式環は置換されていないかあるいは
アルキル基で置換されおり；あるいはＲは式Ｈｅｔ、−
３−（式中、ＨｅｔはＮ−アルキル置換されていてもよ
いピペリジン−４−イル基を表わす）の基を表わし；あ
るいはＲはジアルキルアミノ基を表わし、ここでアルキ
ルは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペ
ラジン−１−イル環を形成することができ、前記ピペラ
ジン−１−イル環は置換されていないかあるいはアルキ
ル基で置換５４− されており、前記アルキル基および他の基のアルキル部
分は各々直鎖もしくは分枝鎖であり、かつ１〜３個の炭
素原子を含有する。

これらの化合物のうちでさらに価値があるものは、各記
号が次の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物である： Ｒはジアルキルアミノ基で置換された１〜３個の分枝鎖
のアルキルチオ基であり、あるいはＲは４−アルギルピ
ペラジン−１−イル環を表わし、前記アルキル基は、特
記しないかぎり、各々１個または２個の炭素原子を含有
する。

次の化合物は、とくに価値がある： ２Ｂ−（１−ジエチルアミノプロプ−２−イル）チオプ
リスチナマイシンＩＩＢ、および２６−（４−メチルビ
ペラジン−１−イル）プリスチナマイシンＩＩ　Ｂであ
る特許請求の範囲第１項記載のプリスチナマイシンＩＩ
Ｂ。

治療において、本発明の化合物は、そのままで、すなわ
ち、塩基の形態で、既知のシナ−シスチン類と組み合わ
せて、使用することができるが、新規な化合物の主な利
点はそれらが水中に可溶性であるということであり、そ
れらを製薬学的に許容されうる酸付加塩の形態で、既知
のシナ−シスチン類または一般式（Ｉ）のシナ−シスチ
ンと組み合わせで使用することはとくに有利である。前
記既知のシナ−シスチン類および一般式（Ｉ）のシナ−
シスチンは、製薬学的に許容されうる塩の形態で可溶化
することができ、あるいは、適当ならば、後者が生ずる
溶液が少なくとも治療学的に活性な投与量に等しい量の
生成物を含有するために十分に可溶性である場合、塩基
の形態で可溶化することができる。

一般式（Ｉ）の生成物および一般式（Ｖ）の生成物につ
いて述べることができる製薬学的に許容されうる塩は、
無機酸との付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩およびリン酸塩、または有機酸との付加塩
、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンスル
ホン酸塩およびイセチオン酸塩、またはこれらの化合物
の置換誘導体である。述べることができる他の製薬学的
に許容されうる塩は、アルカリ金属との塩１例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩およびリチウム塩、アルカリ土
類金属との塩、例えば、マグネシウム塩、アンモニウム
塩、および有機塩基、例えば、エタノールアミンン、ジ
ェタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルア
ミン、ジベンジルアミン、ジヘキシルベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、アル
ギニン、ロイシン、リジンまたはＮ−メチルグルカミン
との付加塩である。

Ｚが一般式（■）の基を表わし、Ｒ４がトリアルキルア
ミノ基を表わす一般式（Ｖ）の生成物に５７一 ついて述べることができる製薬学的に許容されうる塩は
、前述にアニオンに対応するアンモニウム塩である。

以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例
は、制限的な意味に解釈してはならず、そして本発明の
実施方法を説明する。これらの実施例および参考例の中
に記載する生成物のＮＭＲスペクトルは、一般式（Ｉ）
の生成物および一般式（Ｖ）の生成物のすべてに対して
共通の一般的特性および置換基に従う生成物の各々に特
有の特定の特性を有する。実施例１およびまた参考例１
および１６において、分子中のすべてのプロトンの帰属
が与えられている；引き続〈実施例または参考例におい
て、変動する基による特定の特性のみが述べられている
。一般式（Ｉ）の生成物にって、すべてのプロトンは次
の式中に示される番号に従い表示される： ５８− 一般式（Ｖ）のシナ−シスチン類について、すべてのプ
ロトンは一般式（ＸＸｍ）中に示される番号に従い表示
される；この番すはＪ、Ｏ，ＡＮＴＥＵＮＩＳ　ｅｔ　
ａｌ、、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｉ。

ｃｈｅｍ、、２５，２５９　（１９７５）中に４ずｔ奨
されている。

スヘてのスペクトルは、シュウテロクロロホルム中で２
５０ＭＨｚにおいて得た；化学シフトはテトラメチルシ
ランについての信号に関するｐｐｍで表わされている。

下において使用する略号６０− は、次のとおりである： ５＝−−・重線 ｄ−二重線 ｔ＝王重線 ｍｔ−多東線 ｕｐ＝ｆｆ１分に分解されないピーク ｄｄ＝二重線の二ｍ ｄｔ＝三重線の二重 ｄｄｄ＝二重線の二重の二重 ｄｄｄｄ−二重線の二重の二重の二重 以下の実施例において、「フラッシュ」クロマトグラフ
ィーは、Ｗ、Ｃ、ＳＴＩ　ＬＬ、Ｍ、ＫＡＨＮおよびＡ
、ＭＩＴＲＡ、、１　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４３．２
９２３　（１９７８）の方法に従う、４０〜５３ｇｍの
粒度のシリカを用いて短いクロマトグラフィーのカラム
を使用しかつ中圧（５０ｋＰａ）で操作することからな
る精製技術を意味する。

支施猜」 ６１− 塩化メチレン（１５ｃｃ）中のジエチルアミンエタンチ
オール（３，７ｇ）の溶液を、メタノール（１５０ｃｃ
）中のプリスチナマイシンＩＩ　Ａ（ｒ３．ｉｇ）の懸
濁液へ添加する。得られた溶液を２０’Ｃ程度の温度に
おいて１８時間かきまぜ、次いで蒸留水（１５００ｃｃ
）中に注ぐ：得られた混合物を塩化メチレン（合計１０
００ｃｃ）で３回抽出する６有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を３０℃において減圧
（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた残留物を「フ
ラッシュＪクロマトグラフィーにより精製する［溶離液
：クロロホルム／メタノール（９０／１０容量）１゜；
分画５〜２３を３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃
縮乾固した後、２６−（２−ジエチルアミンエチル）チ
オプリスチナマイシンＩＩＡ（１２，４ｇ）が約１０５
℃で溶融する黄色粉末の形態で得られる。

６２− 塩酸塩の形態の２６−（２−ジエチルアミノエチル）チ
オプリスチナマイシンＩＩＢ　（生成物ＢＡ）の２％の
水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＡ　Ｏ，１ｇ ０．０５Ｎの塩酸　３ｃｃ 蒸留水　十分量５ｃｃ 火施忽ヱ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＩＡ（２，７ｇ）および２−ジメチル
アミノエンタンチオール（０、５８ｇ）から出発し、そ
して「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製［溶
離液：クロロホルム／メタノール（９０／１０容量）］
および分画１１〜１７の３０℃における減圧（２，７ｋ
Ｐａ）濃縮乾固後、２Ｂ−（２−ジメチルアミノエチル
）チオプリスチナマイシンＩＩＢ（１，１ｇ）が約１０
０℃で溶融する黄色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： １１４− 〜乙Ｂ− ２，３５（ｓ、６Ｈ：　Ｎ（ＣＨａ）２）２．８０　（
ｕｐ、４Ｈ：　−３−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＝） ３．４０　（ｄｄｄ、ＩＨ：Ｈ２６） ４．７５（ｄ、ＩＨ：Ｈ２７） ８、ｔｏ　（ｓ、ＩＨ：Ｈ２０） 塩酸塩の形態の２６−（２−ジメチルアミノエチル）チ
オプリスチナマイシンＩＩＢ（生成物ＢＢ）の２％の水
溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＢ　０．１ｇ Ｏ，ＩＮの塩酸　１．６ｃｃ 蒸留水　十分量５ｃｃ 災施涜」 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＩＡ（５，２５ｇ）および３−ジメチ
ルアミノプロパンチオール（１、３ｇ）から出発し、そ
して「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製［溶
離液：クロロホルム／６５− メタノール（９０／１０容量）］および分画６〜２９＋
７）３０’Ｏにおける減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固後
、２６−（３−ジメチルアミノプロピル）チオプリスチ
ナマイシンＩＩＢ（３，３ｇ）が約１００℃で溶融する
黄色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： １．５０　（ｓ、３ＨＸ０．５：Ｈ３３第１異性体） １．７０　Ｃ５，３ＨＸ０．５：Ｈ３３第２異性体） １．８０　（ＵＰ、２Ｈ：　−９ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝） ２．２０　（Ｓ、６ＨＸ０．５：　−Ｎ　（ＣＨａ）２
第１異性体） ２．２５　（ｓ、６ＨＸ０．５：　−Ｎ　（ＣＨ３）２
第２異性体） ２．４０　（ｕｐ、２Ｈ：　−５ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ
２Ｎ＝） ２　、７０　（ｕｐ　、　２Ｈ：　−３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｎ＝） ３．３５（２ｕｐ、ＩＨ：Ｈ２６各異性体） ３．４５　（２ｕｐ、　ＩＨ：Ｈ２６各異性体） ４．６０　（２ｄ、ＩＨ：Ｈ２７各異性体） ４．７０（２ｄ、ＩＨ：Ｈ２７各異性 体） ７．８０　（２ｓ、ＩＨ：Ｈ２０各異性体） ８．１０（２ｓ、１）（：Ｈ２０各異性体） ２６−（３−ジメチルアミノプロピル）チオプリスチナ
マイシンＩＩＢ（生成物ＢＣ）の３．３％の水溶液が、
次の成分を使用して得られる：生成物ＢＣ０，１ｇ ｏ、ＩＮの塩酸　１　、６ｃｃ 蒸留水　十分量３ｃｃ 実」１殊Ａ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＩＡ　（５，２５ｇ）８よび２−（ピ
ロリジン−１−イル）エンタンチオール（１，７ｇ）か
ら出発し、モして「フラッシュ」クロマトグラフィーに
よる精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９５１
５容量）］および分画１９〜６０の３０℃における減圧
（２゜７ｋＰａ）濃縮乾固後、２６−［２−（ピロリジ
ン−１−イル）エチルコチオプリスチナマイシンＴＩＢ
（３，９ｇ）が約１１５℃で溶融する黄色粉末の形態で
得られる。

ＮＭＲスペクトル： ６８− ３．４０　（ｄ、ＩＨ：Ｈ２６） ４．７５（ｄ、ＩＨ：Ｈ２７） ８．１０　（ｓ、ＩＨ：Ｈ２０） 塩酸塩の形態の２６−［２−（ピロリジン−１−イル）
エチルコチオプリスチナマイシンＩＩ　Ｂ（生成物ＢＤ
）の５％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＤ　０．１ｇ Ｏ，ＩＮの塩酸　１．５ｃｃ 蒸留水　十分量２ｃｃ ２−（ピロリジン−１−イル）エンタンチオールは、Ｊ
　、Ｗ、ＨＡＥＦＦＥＬＥおよびＲ，Ｗ。

ＢＲＯＧＥ、Ｐｒｏｃ、Ｔｏｉｌｅｔ　Ｇｏｏｄｓ　Ａ
ｓ５ｏｃ、３２．５２　（１９５９）［Ｃｈｅｍ、Ａｂ
ｓｔｒ、５４，１７２３ｅ　（１９６０）］に記載され
る方法に従い製造することかで６８− きる。

丈為刻ｊ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＨＡ　（３，１５ｇ）８よび１−（２−
メルカプトエチル ラジンン（１．１ｇ）から出発し、そして「フラッシュ
」クロマトグラフィーによる精製［溶離液：クロロホル
ム／メタノール（９５１５容量）］および分画１４〜２
０の３０℃における減圧（２　、７　ｋＰａ）１３縮乾
固後、２６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル
）エチル１チオブソスチナマイシンＩＩＢ（１．４ｇ）
が約１１５℃で溶融する黄色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ２　、　３　０　（Ｓ　、　３Ｈ　：　＝Ｎ−ＣＨ３）
２、５０　〜２．８０　（ｕｐ，６Ｈ：３、３５　（ｄ
．ＩＨ：Ｈ　２６） ４　、７５　（ｄ，ＩＨ：Ｈ　２７） ８、１０　（ｓ，ＩＨ：Ｈ　２０） 塩酸塩の形態の２６−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）エチルコチオプリスチナマイシンＩＩＢ（生
成物ＢＥ）の２％の水溶液が、次の成分を使用して得ら
れる： 生成物ＢＥ　０．１ｇ ｏ。ＩＮの塩酸　１．４６ｃｃ 蒸留水　十分４ｉ５ｃｃ ｌ−（２−メルカプトエチル ラジンは、Ｄ．Ｄ．ＲＥＹＮＯＬＤＳ　ｅｔ　ａｌ　、
、Ｊ　、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２６．５１２５（１　９
　６　１）に記載される方法に従い製造することができ
る。

支旌例Ｊ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＬＩＡ　（３．１５ｇ）　おＪ：びｌ−
ジエチルアミノプロパン−２−チオール（１．８ｇ）か
ら出発し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィーに
よる精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９０／
ｌｏ容量）１および分画３〜５の３０℃における減圧（
２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、２６−（１−ジエチルアミ
ノプロブ−２−イル）チオプリスチナマイシンＩＩ　Ｂ
（１．４ｇ）が約１６０℃で溶融する黄色粉末の形態で
得られる。

ＮＭＲスペクトル： １（ｕｐ，９Ｈ：Ｈ　３２＋−Ｎ　（ＣＨ２０月３）２
） ２　、５０　（ｕｐ　、６Ｈ：　ＣＨ２　Ｎ　（ＣＨ２
０Ｈ８）２） ３、３０（ｕｐ，ＩＨ：Ｈ　２６） ４、７０　（ｄ，ＩＨ：Ｈ　２７） ８、１２　（ｓ，Ｉｆ（：Ｈ　２０） 塩酸塩の形態の２６−（１−ジエチルアミノプロブ−２
−イル）チオプリスチナマイシンＩＩＢ（生成物ＢＦ）
の５％の水溶液が，次の成分を使７２− 用して得られる： 生成物ＢＦ　２０ｍｇ ｏ．ＩＮの塩酸　０．３ｃｃ 蒸留水　十分量０．４ｃｃ １−ジエチルアミノプロパン−２−チオールは、Ｒ．Ｔ
．ＷＲＡＧＧ，Ｊ　、Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ。

（Ｃ）１６　、２０８７　（１９６９）に記載される方
法に従い製造することができる。

支廠億１ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＩＡ（３．１５ｇ）および１−メチル
ピペリジン−４−チオール（０．６ｇ）から出発し、こ
の反応混合物にトリエチルアミン（０．６）を添加し、
モして「メチルシュ」クロマトグラフィーによる精製［
溶離液：クロロホルム／メタノール（９２／８容量）］
および分画４〜２０の３０℃における減圧（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固後，２６−（１−メチルピペリジン−４−
イル）チオプリスチナマイシンＩＩＢ　（０　。

７３− ９ｇ）が約１８０℃で溶融する黄色粉末の形態で得られ
る。

ＮＭＲスペクトル： ３．５５　（ｕｐ、ＩＨ：Ｈ２６） ４．６２　（ｕｐ、ｌＨ：Ｈ２７） ７．７０（ｕｐ、ＩＨ：Ｈ８） ８．１０（Ｓ、ＩＨ：Ｈ２０） 塩酸塩の形態の２６−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）チオプリスチナマイシンＩＩＢ（生成物ＢＧ）の５
％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＧ　１０ｍｇ ０．ＩＮの塩酸　０．１４ｃｃ 蒸留水　十分量２ｃｃ １−メチルピペリジン−４−チオールは、Ｈ，ＢＡＲＲ
ＥＲおよびＲ，Ｅ、ＬＹＬＥ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
、２７，６４１　（１９６２）に記載される方法に従い
製造することができる。

実施諮Ｊ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＩＡ（５，２５ｇ）および気体のジメ
チルアミンの５Ｎエタノール性溶液（１０ｃｃ）から出
発し１．そして「フラッシュ」クロマトグラフィーによ
る精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９０／１
０容量）］および分画１４〜２４の３０℃における減圧
（２、７ｋＰａ）５縮乾固後、２６−シメチルアミノブ
リスチナマイシンＩＩＢ（０，８ｇ）が約２３０℃で溶
融する黄色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣＩ３４−ＣＤ、　ＯＤの１
０％） ２．３５　（Ｓ　、６Ｈ：　Ｎ　（ＣＨｓ）２）３．２
５（ｄ、ＩＨ：Ｈ２６） ５．０５　（ｄ、ＩＨ：Ｈ２７） ８．２０　（ｓ、ＩＨ：Ｈ２０） 塩酸塩の形態の２６−シメチルアミノブリスチナマイシ
ンＩＩＢ（生成物ＢＨ）の５％の水溶液が、次の成分を
使用して得られる： 生成物ＢＨ０，Ｉｇ Ｏ，ＩＮの塩酸　１．７５ｃｃ 蒸留水　十分量５ｃｃ 災電曹Ｊ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＩＡ（５，２５ｇ）および４−メチル
ピペラジン（５ｇ）から出発し、そして「フラッシュ」
クロマトグラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム
／メタノール（９０／１０容量）］および分画２０〜４
４の３０℃にお一７８＝ ける減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固後、２６−（４−メ
チルビペラジン−１−イル）プリスチナマイシンＪＩＢ
（０，８ｇ）が約１４０℃で溶融する黄色粉末の形態で
得られる。

ＮＭＲスペクトル： ２　、３０　（ｓ　、　３Ｈ：　＝ＮＣＨｓ　）３．４
０〜３．７０　（ｕｐ　Ｈ２６を含有する） ５．７５　（ｄ、ＩＨ：Ｈ２７） ８．１０（ｓ、ＩＨ：Ｈ２０） 塩酸塩の形態の２６・−（４−メチルピペラジン−１−
イル）プリスチナマイシンＩＴＢ（生成物Ｂ工）の５％
の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＩ　Ｏ，Ｉｇ Ｏ，ＩＮの塩酸　１．６ｃｃ ７７− 蒸留水　十分−着３ｃｃ 欠旌億」Ｊ ■−メチルビペラジン（２０ｃ　ｃ）中のプリスチナマ
イシンＩｒＡ（５，２ｇ）の溶液を、２０℃程度の温度
において１時間３０分間かきまぜ、次いで蒸留水（６０
０ｃ　ｃ）中に注ぐ。得られた乳濁液を塩化メチレン（
合計６００　ｃ　ｃ）で３回抽出する；有機相を合わせ
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濾液を３
０℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得ら
れた残留物を「フラッシュ」クロマ］・グラフィーによ
り精製する［溶離液：クロロホルム／メタノール（９０
／１０容敏）］。；分画１３〜３０を３０℃において減
圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固した後、２６−（４−メチ
ルビペラジン−１−イル）プリスチナマイシンＪＩＢ（
２，６ｇ）が約１４０℃で溶融するベージュ色粉末の形
態で得られる。

ＮＭＲスペクトクは、実施例９に記載する生成物のそれ
と同一である。

１妻１ユ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンＩＩＡ　（１２、６ｇ）　オヨび２．３
−ビスジメチルアミノプロパンチオール（５，２ｇ）か
ら出発し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィーに
よる精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９０／
１０容量）］および分画２９〜４２の３０℃における減
圧（２、７ｋＰａ）濃縮乾固後、２６−（２，３−ビス
ジメチルアミノプロビル）チオプリスチナマイシンＩＩ
　Ｂ（０，３ｇ）が約１１０℃で溶融する黄色粉末の形
態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ２．３０　（ｕＰ　、１２Ｈ：　Ｎ　（ＣＨａ）２）２
．５０　（ｕｐ　、２ＨニーＣＨ２−Ｎ＝）２．９０　
（ｕｐ、ＩＨ：＝ＣＨ−Ｎ＝）３．５６（ｕｐ、ＩＨ：
Ｈ２６） ４．６４（ｄ、ＩＨ：Ｈ２７） ４．６６（ｄ、ＩＨ：Ｈ２７） ７．８１　（ｓ、ＩＨ：Ｈ２０） 塩＃塩の形態の２６−（２，３−ビスジメチルアミノプ
ロビル）チオプリスチナマイシンＩＩ　Ｂ（生成物ＢＪ
）の５％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＪ　１０ｍｇ ０．ＩＮの塩酸　０．１４ｃｃ 蒸留水　十分量０．５ｃｃ ２．３−ビスジメチルアミノプロパンチオールは、Ｈ，
ＮＩＳＨＩＭＵＲＡおよびＨ，ＴＡＫＡＭＡＴＳＵ、Ｙ
ａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ。

乱４．９４４　（１９６５）に記載される方法に従い製
造することができる。

徒考勇ユ プリスチナマイシンＩＡ（０，５ｇ）およびシアノホウ
水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を、５５℃に保持された
塩化水素（２，４ｃｃ）の２Ｎのメタノール性溶液を含
有するメタノール（１５ＣＣ）中の３−ジメチルアミノ
プロピルアミン＝８０− （０，４１ｃｃ）の溶液に添加する。次いで得られた溶
液を２０℃程度の温度に約２時間でもどし、次いで３０
℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られ
た残留物を塩化メチレン（５０ｃ　ｃ）と重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液（５０ｃ　ｃ）との混合物とともに粉
砕し、有機相をデカンテーションし、水相を塩化メチレ
ン（合計２０ｃｃ）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで３０℃において
減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた残留物を
［フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製する［溶
離液：クロロホルム／メタノール（８０／２０容量）］
０分画１５〜３０を合わせ、３０℃において減圧（２，
７ｋＰ＆）濃縮乾固する；得られた残留物をエチルエー
テル（５ｃ　ｃ）で粉砕し、濾過し、２０℃で減圧（０
，０２７ｋＰａ）乾燥する。これにより５γ−デオキシ
−５γ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノプリス
チナマイシンＩＡ　（ｓｏｎｇ）８１− が約１６０℃において溶融するクリーム色の粉末の形態
で得られる。

完全なＮＭＲスペクトルは、次の特性を有する： ８２− 塩酸塩の形態の５７−ジオキシ−５γ−（３−ジメチル
アミノプロピル）アミノプリスチナマイシンＩＡ（生成
物Ａ）の１０％水溶液は、次の成分を用いて得られる： 生成物Ａ、　０　、１　ｇ ２Ｎ塩酸　０．５２ｃｃ 蒸留水　十分喰ＩＣＣ 参考例１に記載する手順に類似する手順に従い、一般式
（Ｖ）の次のシナ−シスチン類を製造する。これらのシ
ナ−シスチン類は本発明の生成物を組み合わせることが
できる［記号−−−ｍ：、ＺおよびＲ１は一般式（Ｖ）
について（１）において定義したとおりである］　： 参２月殊溢 ジメチルアミンの５Ｎエタノール性溶液（２゜８ｃｃ）
、次いで塩化水素の５Ｎメタノール性溶液（２ｃ　ｃ）
を、メタノール（２５ｃ　ｃ）のプリスチナマイシンＩ
Ａ（２ｇ）の溶液へ添加する。シアノホウ水素化ナトリ
ウム（７６ｍｇ）をｔｌＩられだ溶液へ添加し、次いで
この混合物を４８時間２０℃程度の温度においてかきま
ぜる。次いでこの混合物を３０℃において減圧（２，７
ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を塩化メチレン（２５Ｃ
Ｃ）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２５ｃｃ）との
混合物とともに粉砕する：有機相をデカンテーションし
、水相を塩化メチレン（合計５０ｃｃ）で２回抽出する
。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、次いで濾液を３０°Ｃにおいて減圧（２、７ｋＰ　ａ
）濃縮乾固する。

残留物を「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製
する［溶離液：クロロホルム／メタノール（９２／８容
量）］。分画５〜１２を合わせ、３０℃において減圧（
２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。これにより５γ−デオキ
シ−５γ−ジメチルアミノプリスチナマイシンＩＡ（０
，７ｇ）が約１７０℃において溶融するベージュ色の粉
末の形態で得られる。

ＮＭＲスベクｉ・ル： ０．７０　（ｄｔ、ＩＨ：５β２） ２．１０〜２．６０　（ｕｐ、４Ｈ：５δ１＋５δ２＋
５β１＋５γ） ２．１５　（ｓ、３ＨＸ０．８：　Ｎ（ＣＨ３）２第１
異性体） ２．２０　（Ｓ、３ＨＸ０．２：　Ｎ（ＣＨ３）２第２
異性体） 塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−ジメチルアミノ
プリスチナマイシンＩＡ（生成物Ｂ）の２％水溶液は、
次の成分を用いて１１）られる：生成物Ｂ　Ｏ，０５ｇ ２Ｎｔ１酸　０．５６ｃｃ 蒸留水　十分−１２，５ｃｃ 参漫目舛１ 参考例８に記載する手順に類似する手順に従い、５γ−
デオキシ−５γ−メチルアミノプリスチナマイシンＩＡ
（０，３５ｇ）が約１８５℃において溶融する黄色粉末
の形態で得られる。

塩酸１１の形態の５γ−デオキシ−５γ−メチルアミノ
プリスチナマイシンＩＡの１％の水溶液が得られる。

斐考舅ユＪ 参考例８に記載する手順に類似する手順に従い、５γ−
デオキシ−５γ−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）
−Ｎ−メチルアミノプリスチナマイシンエＡ（１，２ｇ
）が約１２０℃において溶融する白色粉末の形態で得ら
れる。

塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（２−ジ
メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノプリスチナマ
イシンＩＡ（生成物Ｄ）の１０％の水溶液が得られる。

徒夷班」」 ８８− ３Ａのモレキュラーシーブ（５ｇ）を、メタノール（７
５ｃｃ）中のプリスチナマイシンＩＡ（３ｇ）、４−ジ
エチルアミノ−１−メチルブチルアミン（３、３ｇ）お
よび塩化水素の５Ｎメタノール性溶液（９ｃ　ｃ）の溶
液に添加する。得られる懸濁液を４日間２０℃程度の温
度においてがきまぜ１次いで濾過する；濾液を３０℃に
おいて減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を塩
化メチレン（５０ｃ　ｃ）と重炭酸ナトリウムの飽和水
溶液（５０ｃｃ）との混合物とともに粉砕する；有機相
をデカンテーションし、水相を塩化メチレン（合計５０
ｃｃ）で２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、次いで濾液を３０℃において減
圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を「フラッシ
ュ」クロマトグラフィーにより精製する［溶離液：クロ
ロホルム／メタノール（９０／１０容量）］。これによ
り］５γ−デオキシー５γ−４−ジエチルアミノ−１−
メチルブチル）アミノプリスチナマイ８８− シンＩＡ（０，７ｇ）が約１６０℃において溶融するベ
ージュ色の粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： １．１０　（ｍｔ、９ＨニーＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２＋＝
ＣＨ−ＣＨ３） 約１　、７　（ｕ　ｐ　、　４Ｈ：　ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２Ｎ　（Ｃ２Ｈ５）２　） ２．９０　（ｕｐ、６ＨニーＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）
２） ７．７０　（ｍｔ、１ＨＸ０．４５：１°Ｈ８第１異性
体） ７．７７　（ｍｔ、ＩＨＸｏ、５５：１’Ｈａ第２廣性
体） 塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−（４−ジエチル
アミン−１−メチルブチル）アミノアミノプリスチナマ
イシンＩＡ（生成物Ｆ）の１０％水溶液は、次の成分を
用いて得られる：生成物Ｆ　Ｏ，１ｇ ＩＮ塩酸　１ｃｃ 参」」ｔ１ヱ シアノホウ水素化ナトリウム（０、７ｇ）を、塩化水素
（１０ｃｃ）の２Ｎのメタノール性溶液を含有するメタ
ノール（３００ｃｃ）中の５γ−デオキシ−５γ−ヒド
ロキシアミノプリスチナマイシンＩＡ（１２，５ｇ）の
溶液に添加する。得られた溶液を２０℃程度の温度に２
日間かきまぜ、次いで３０℃において減圧（２，７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。残留物を塩化メチレン（２００ｃｃ
）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２００ｃｃ）との
混合物中で粉砕する；有機相をデカンテーションし、水
相を塩化メチレン（１００ｃｃ）で抽出する。有機相を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで３
０℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。「フ
ラッシュ」クロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム
／メタノール（９５１５容量）コ後、５γ−デオキシ−
５γ−ヒドロキシアミノプリスチナマイシンＩＡ（６，
８ｇ）が約１７０℃において溶融する白色の粉末の形態
で得られる。

ＮＭＲスペクトル：０．４（ｕｐ、ＩＨ：５β２）；２
．４５　（ｄ、ＩＨ：５β２）；３．１（ｄ：５γ複雑
な成分に分解されないピーク）；７．８０　（ｍｔ、Ｉ
ＨＸｏ、２５：１’Ｈ６第２異性体）。

５γ−デオキシ−５７−ヒドロキシアミノプリスチナマ
イシンＩＡは、塩化水素（８ｃ　ｃ）の２Ｎのメタノー
ル性溶液を含有するメタノール（１５０ｃ　ｃ）中のプ
リスチナマイシンＩＡ（１５ｇ）およびヒドロキシルア
ミン塩酸塩（７，５ｇ）の溶液を、２０℃程度の温度に
おいて５時間かきまぜることによって得ることができる
０次いで、この反応混合物を３０℃において（２、７ｋ
Ｐａ）濃縮乾固する。残留物を塩化メチレン（１００ｃ
　ｃ）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｃ　ｃ
）との混合物とともに粉砕する；有機相をデカンテーシ
ョンし、水相を塩化メチレン（合計２００　ｃ　ｃ）で
抽出する。有機相を合わせ、硫＝８２− 酩マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで３０　’０に
おいて減圧（２，７ｋＰ＆）＊縮乾固する。これにより
５γ−デオキシ−５γ−ヒドロキシアミノプリスチナマ
イシンＩＡが２１０℃において溶融するベージュ色の粉
末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．３５　（ｄｄ、ＩＨ：５β２） ３．２５　（ｕｐ、２Ｈ：４ε２＋５β１）５．０５　
（ｄ、ＩＨ：５α） ５．５（ｕｐ、５εｌを含む２Ｈ） ７．８０　（ｄｄ、ＩＨＸｏ、４０：１’Ｈ，第１異性
体） ７．９０　（ｄｄ、ＩＨＸｏ、６０：１’Ｈ，第２異性
体） １考ｍ 参考例１１に記載する手順に類似する手順に従い、５γ
−［Ｎ−（カルボキシメチル）メチルアミノコ−５γ−
デオキシプリスチナマイシンエＡ（：０　、８　ｇ）が
約１４０℃において溶融するク８３− リーム色粉末の形態で得られる。

塩酸塩の形態の５γ−［Ｎ−（カルボキシメチル）メチ
ルアミノコ−５γ−デオキシプリスチナマイシンＩＡ（
生成物Ｋ）の２％の水溶液が得られる。

生成物Ｋ　Ｏ，２ｇ 蒸留水　十分−１ｉ１０ｃｃ 莢亙桝」Ａ トリエチルアミン（０，６ｃｃ）を含有するクロロホル
ム（５０ｃ　ｃ）中の５７−ジオキシ−５γ−（２−ジ
メチルアミノエチル）アミノプリスチナマイシンＩＡ（
３，２ｇ）の溶液へ、塩化アセチル（０，３ｃｃ）を添
加する。この反応混合物を２０℃程度の温度において３
０分間かきまぜ、次いで３０℃において減圧（２，７ｋ
Ｐａ）濃縮乾固する。残留物を「フラッシュ」クロマト
グラフィーにより精製する［溶離液：クロロホルム／メ
タノール（９０／ｌｏ容量）］；分画ｉ。

〜２１を合わせ、３０°Ｃにおいて減圧（２、７ｋＰａ
）濃縮乾固することにより、５γ−デオキシ−５γ−［
Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）アセトアミド］プリ
スチナマイシンＩＡ（１，８ｇ）が約１７０℃において
溶融する白色の粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．９　（ｕｐ、４Ｈ：２ｙ＋５β２）２．０５〜２．
１５　（ｕｐ、３Ｈ：５δ１＋５δ２＋５γ） ２．１５　（Ｓ、３ＨニーＣ０ＣＨ９）２．４５　（Ｓ
、６Ｈ：　−Ｎ（ＣＨ３）２）２．３５〜２．６０　（
ｕｐ、５Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ２−ＣＢ、−ＣＨ２−Ｎ＝＋５
β１） ７．８　（ｍｔ、ＩＨＸｏ、７５：１’Ｈ６第１異性体
） ８．２５　（ｍｔ、ＩＨＸｏ、２５：１’Ｈｓ第２異性
体） ｆ１Ｘ酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（２
−ジメチルアミノエチル）アセｉ・アミドコアミノプリ
スチナマイシンＩＡ（生成物Ｌ）の２％水溶液は、次の
成分を用いて得られる：生成物Ｌ　Ｏ，Ｉｇ ｏ、２Ｎ塩酸　０．５１ｃｃ 蒸留水　十分量１ｃｃ ５γ−デオキシ−５γ−（２−ジメチルアミノエチル）
アミノプリスチナマイシンＩＡは、実施例５に記載する
ようにして製造することができる。

艶」」１１ｊ 参考例１４に記載する手順に類似する手順に従い、５γ
−デオキシ−５γ−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）アセトアミド１プリスチナマイシンＩＡ（０，８ｇ
）が約２１ｏ℃において溶融するオークル色粉末の形態
で得られる。

塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）アセトアミド］プリスチナマイ
シンＩＡ（生成物Ｍ）＋７）１０％の水溶液が得られる
。

９６− 艶しｍ ３−ジメチルアミンプロパン千オール（１，９５ｇ）を
、メタノール（２５ｃ　ｃ）とクロロホルム（５ｃ　ｃ
）との混合物中の５６−メチレンプリスチナマイシンＩ
Ａ（３，６ｇ）の溶液へ添加し、次いで得られた反応混
合物を２０℃程度の温度において２０時間かきまぜる。

この反応混合物を蒸留水（２５０ｃ　ｃ）中に注ぐ：得
られた乳濁液を塩化メチレン（合計２５０ｃｃ）で３回
抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、濾液を３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）
濃縮乾固する。得られた残留物を「フラッシュ」クロマ
トグラフィーにより精製する［溶離液：クロロホルム／
メタノール（９５／　５容量）］；分画１０〜３８を合
わせ、３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固す
る。得られた残留物をエチルエーテル（３０ｃ　ｃ）中
で粉砕する：得られた結晶を濾過し、次いで２０℃にお
いて減圧（２７Ｐａ）乾燥する。これにより５δ８７− −（３−ジメチルアミノプロピル）チオメチルプリスチ
ナマイシンＩＡ（２，４ｇ）が約２３４℃において溶融
する白色結晶の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ８８− ５δ−（３−ジメチルアミノプロピル）チオメチルプリ
スチナマイシン■Ａ（生成物ＡＡ）の２％水溶液は、次
の成分を用いて得られる：生成物Ａ　Ａ　３０　ｍ　ｇ Ｏ，ｌＮ塩酸　十分１ｉ１０．３ｃｃ ５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡは、次のように
して製造することができるニ トリフルオロ酢酸（１，２ｃｃ）を含有するテトラヒド
ロフラン（２３０ｃ　ｃ）中の５６−ジメチルアミノメ
チレンプリスチナマイシンＩ　Ａ　’（１２ｇ）の溶液
へ、シアノホウ水素化ナトリウム（０，４３ｇ）を添加
する。得られた溶液を２０℃程度の温度において２０時
間かきまぜ、次いで３０℃において減圧（２，７ｋＰａ
）濃縮乾固する。得られた残留物を「フラッシュ」クロ
マトグラフィーにより精製する［溶離液：クロロホルム
／メタノール（９５１５容−Ｆｉｌ：）］；分画４〜１
５を合わせ、３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）ｅｉ
縮乾固する。これにより、５δ−メチレンプリスチナマ
イシンＩＡ（５，５ｇ）が約２４５℃において溶融する
白色の粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．５５　（ｄｄ、ＬＨ：５β２） ２．４０　（ｄ、ＩＨ：５β２） ３．５５　（ｄｄ、ＩＨ：５ε２） ５．２５　（ｕｐ、２Ｈ：５α＋５ε１）５．３０およ
び６．１０　（２ｓ、２Ｈ：＝Ｃ（旦）２） ７．８５　（ｄｄ、ＩＨ：１°Ｈａ） ５δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ
は、次のようにして製造することができる： ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２
３０ｃｃ）を、１．２−ジクロロエタン（４６０ｃｃ）
中のプリスチナマイシンＩＡ！７）溶液へ添加する；得
られた溶液を２０℃程度の温度において１８時間かきま
ぜる。反応混合物を塩化メチレン（１文）で島状し、次
いで塩化アンモニウムの０．４％水溶液（合計３党）で
３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濾液を３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃縮
乾固する。得られた残留物を蒸留水（６００ＣＣ）とと
もに粉砕する；この混合物を濾過し、固体生成物を３０
℃において減圧（２，７ｋＰａ）乾燥する。これにより
粗製の５６−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシ
ンＩＡ（４１ｇ）がベージュ色の粉末の形態で得られる
。この生成物は引き続く段階においてそのままで使用す
るために十分な品質である。しかしながら、それは次の
方法で精製することができる： 粗製の５６−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシ
ンＩＡ（２３，５ｇ）を「フラッシュ」クロマトグラフ
ィーにより精製する［溶離液：クロロホルム／メタノー
ル（９ａ／２ＦＤり］。分画１６〜２５を合わせ、３０
℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。これに
より、５δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシ
ン−１０λ− ＩＡ（１２ｇ）が約１９５°Ｃにおいて溶融するベージ
ュ色の粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．９　（ｔ　、３Ｈ：２γ） １．０（ｄｄ、ＩＨ：５β２） ２．５０　（ｄ、ＩＨ：５β□） ３．１０　（ｓ、６ＨニーＮ（ＣＨ３）２）３．７０（
ｄ、ＩＨ：５ε２） ５．５０　（ｄ、ＩＨ：５ε１） ７．４０　（Ｓ、ＩＨ：＝Ｃ旦Ｎ（（ＣＨ３）２） ７．７５　（ｄｄ、ＩＨ：　１’Ｈｅ）１考班１１ 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンビルギニアマイシンＳ（０，９ｇ）および
３−ジメチルアミノプロパンチオール（０，５２ｇ）か
ら出発し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィーに
よる精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９０／
ＬＯ容　ｔｏｇ− 量）］および分画１３〜２５の３０℃における減圧（２
，７ｋＰａ）濃縮乾固後、５δ−（３−ジメチルアミノ
プロピル）チオメチルビルキニアマイシンＳ（０，３ｇ
）が約１４２℃で溶融する白色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．４５　（ｄｄ、ＩＨ：５β２） １．９０　（ｕｐ、２Ｈニー５ＣＨ２ＣＨ２Ｈ＝） ２．４０　（ｓ、６Ｈ：　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２） ２．６０　（ｕｐ、４ＨニーＳ−Ｃ旦、−ＣＨ２−Ｃ旦
２　Ｈ＝） ３．４５　（ｄ、ＩＨ：５ε２） ４．８５　（ｕｐ、３Ｈ５ε１を含む）５．２５　（ｄ
ｄ、ＩＨ：５α） 塩酸塩の形態の５６−（３−ジメチルアミノプロピル）
チオメチルビルギニアマイシンＳ（生成物ＡＢ）の２％
の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＢ　０．１ｇ 塩酸　十分量ｌ０Ｃ ５δ−メチレンビルギニアマイシンＳは５δ−メチレン
プリスチナマイシンＩＡについて参考例１６に記載する
手順に類似する手順に従うが、５δ−ジメチレンビルギ
ニアマイシンＳ（２ｇ）およびシアノホウ水素化ナトリ
ウム（７４ｍｇ）から出発することにより、製造するこ
とができる。

「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製［溶離液
：クロロホルム／メタノール（９８／２容！ｊ：）］お
よび分画２〜５の３０℃における減圧（２，７ｋＰａ）
濃縮乾固後、５δ−メチレンビルギニアマイシンＳ（０
，３ｇ）が約１９０℃で溶融するベージュ色粉末の形態
で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．３５　（ｄｄ、ＩＨ：５β２） ２．４５　（ｄｄ、ＩＨ：５β１） ３．５５　（ｄｄ、ＩＨ：５ε２） ５．２５　（ｄｄ、ＩＨ：５ε□） ５．２５　（ｕｐ、ＩＨ：５α） ５．３０および６．１５　（２ｓ、２Ｈ：＝Ｃ（Ｈ）２
） ７．７５（ｄｄ、ＩＨ：１’Ｈａ） ５δ−ジメチルアミノメチレンビルギニアマイシンＳは
５δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ
について参考例１６に記載する手順に類似する手順に従
うが、５δ−ビルギニアマイシンＳ（２ｇ）およびビス
（ジメチルアミノ）ｔｅｒｔ−ブトキシメタン（１０ｃ
ｃ）から出発することにより、製造することができる。

「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製［溶離液
：クロロホルム／メタノール（９８／２容暖）］および
分画９〜１２の３０℃における減圧（２，７ｋＰａ）濃
縮乾固後、５δ−ジメチルアミノメチレンビルギニアマ
イシンＳ（０，８ｇ）が約１７５°Ｃで溶融する黄色粉
末の形態で得られる。

−ｔｏ６− ＮＭＲスペクトル： ０．９　（ｕｐ、４Ｈ：２ｙ＋５β２）３．０５　（Ｓ
、６Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）２） ３．６５（ｄ、ＩＨ：５ε２） ４．８５　（ｄ、ＩＨ：５ε１） ５．１５　（ｄｄ、ＩＨ：５α） ７、ｌＯおよび７．４０（ｕｐ：芳香族プロトン＋＝Ｃ
旦−Ｎ＝） ７．７０（ｄｄ、ＩＨ：１’Ｈａ） 皺考廻」」 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（６ｇ）および２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンチオール
（４ｃ　ｃ）から出発し。

そして「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製［
溶離液：クロロホルム／メタノール（９７／３容量）］
および分画８〜２０の３０℃における減圧（２，７ｋＰ
ａ）　ｔｋ縮乾固後、５δ−［２−１０クー ＝（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルコチオメ
チルプリスチナマイシンＩＡ（２，６ｇ）が約２１６℃
で溶融する白色結晶の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６０　（ｄｄ、ＩＨ：５β２） ２．２７　Ｃｓ、３Ｈ：＝Ｎ−Ｃ：Ｈ３）＋５β１） ５．０５　（ｄｄ、ＩＨ：５ε１） ５．２７　（ｄｄ、ＩＨ：５α＋４α）７．８５　（ｍ
ｔ、ＩＨＸｏ、８：１’Ｈ，第１異性体） ７　、９５　（ｍｔ　、　ＩＨＸｏ　、　２　：　１　
’Ｈｅ第２異性体） 塩酸塩の形態の５６−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）エチルコチオメチルプリスチナマイシンＩＡ
（生成物ＡＣ）の５％の水溶液が、次の成分を使用して
得られる： 生成物ＡＣ０，１ｇ ｏ、ＩＮ塩酸　０．９６ｃｃ 蒸留水　１−分量２ｃｃ 鮫考廻」Ｊ 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（２ｇ）および３
−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンチオー
ル（３ｃ　ｃ）から出発し、そして「フラッシュ」クロ
マトグラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム／メ
タノール（９０／１０容縫）］および分画１０〜２５の
３０°Ｃにおける減圧（２，７ｋＰａ）７６縮乾固後、
５δ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロ
ピルコチオメチルプリスチナマイシンＩＡ（１，６ｇ）
が約２１６°Ｃで溶融する白色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６５　（ｄｄ、ＩＨ：５β２） ２　、３０　（ｓ　、　３Ｈ：　＝Ｎ−ＣＨ３）＋−３
ＣＨ２＋５βｌ） ５．２７　（ｄｄ、２Ｈ：５α＋４α）７．８５　（ｍ
ｔ、ＩＨＸｏ、８：１’Ｈ１１第１異性体） ７．９５　（ｍｔ　、ＩＨＸｏ、２：１°Ｈ６第２異性
体） 塩酸塩の形態の５６−［３−（４−メチルピペラジン−
１−イル）プロピルコチオメチルプリスチナマイシンＩ
Ａ（生成物ＡＤ）の１０％の水溶液が、次の成分を使用
して得られる： 生成物ＡＤ　０．１ｇ ０．５Ｎ塩酸　０．３８ｃｃ 蒸留水　十分量Ｉｃｅ １（拠ヱ利 　１１０− 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従つカ、５
δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（４ｇ）および１
，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパン−２−チオール
（４ｃ　ｃ）から出発し、そして「フラッシュ」クロマ
トグラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム／メタ
ノール（９５１５容品二）］および分画２０−６０の３
０℃における減圧（２，７ｋＰａ）Ｑ縮乾固後、５δ−
［１、３−ビス（ジメチルアミノ）プロブ−２−イルコ
チオメチルプリスチナマイシンＩＡ（０゜５９ｇ）が約
１７０℃で溶融する白色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６３　（ｄｄ、ＩＨ：５β２） ２．４０　（Ｓ、６Ｈ：　Ｎ（ＣＨ３）２）＋−Ｎ　（
ＣＨ３）　２　） −１１，１− ４．９７　（ｓ、］、Ｈ：５εｔ） ５．３０　（ｕｐ、２Ｈ：５α＋４α）７．８５　（ｍ
ｔ　、１ＨＸ０．８５：１°Ｈ６第１顕性体） ７．９５（ｍｔ、ＩＨＸｏ、１５：１°Ｈ６第２異性体
） ｔｌ酸塩の形態の５６−［ｌ、３−ビス（ジメチルアミ
ノ）プロプ−２−イルコチオメチルプリスチナマイシン
ＩＡ（生成物ＡＥ）の７．５％の水溶液が、次の成分を
使用して得られる：生成物ＡＥ　Ｏ，０３ｇ ０．１ＮＪｆｉ酸　０．３ｃｃ 蒸留水　十分量０．３ｃｃ 監考狙ｌ」 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（３ｇ）および１
−メチル−４−メルカプトピペリジン（０，９７ｃｃ）
から出発し、そして「フラッシュ］クロマトグラフィー
による精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９５
１５容（ｔｌ、）］および分画１０〜１６の３０℃にお
ける減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固後、５δ−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）チオメチルプリスチナマイ
シンＩＡ（１，１ｇ）が約２６０℃で溶融する白色粉末
の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６　（ｄｄ、ＩＨ：５β２） ２．３５　（ｕｐ、ｌＨ：５β２） ５．２７　（ｄｄ、ｌＨ：５α＋４α）７．８５　（ｄ
ｄ、ＩＨ：ｌ’Ｈ６） 塩酸塩の形態の５６−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡ（生成物ＡＦ）
の５％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＦ　０．０３ｇ ０．ＩＮ塩酸　０．３ｃｃ 蒸留水　十分量０．６ｃｃ 監考例ヱ」 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（２ｇ）および２
−ジエチルアミノエタンエタンチオール（０，６６ｇ）
から出発し、そして「フランシュ」クロマトグラフィー
による精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９５
１５容量）］および分画９〜１８の３０℃における減圧
（２、７ｋＰａ）濃縮乾固後、５δ−（２−ジエチルア
ミンエチル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡ（０，
８ｇ）が約２３０℃で溶融する白色　１１４− 粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６５（ｄｄ、ＩＨ：５β２） ２．３８　（ｄｄ、ＩＨ：５β１） ２．３〜２．８　（ｕｐ、８Ｈ： ３．１５（ｄｄ、ＩＨニーＣ旦、５−）３．３５　（ｄ
ｄ、ＩＨニーＣ月、５−）５．０１　（ｄｄ、ＩＨ：５
εＩ） ７．８１　（ｍｔ、ＩＨＸｏ、９：１’Ｈ６第１異性体
） ７．９０　（ｍｔ　、ＩＨＸｏ、１　：　ｌ　’Ｈ６第
２異性体） 塩酸塩の形態の５６−（２−ジエチルアミノエチル）チ
オメチルプリスチナマイシンＩＡ（生成物ＡＦ工）の５
％の水溶液が、次の成分を使用して得られるニ ー　１１１１＋− 生成物ＡＰＩ　３０ｍｇ ０．ＩＮｆｉ酸　０．２９ｃｃ 蒸留水　十分量０．６ｃｃ １考■ヱ」 ２〜ジメチルアミノエチルアミン（５、３ｇ）を、酢酸
（６０ｃｃ）中の５６−シメチルアミノメチレンプリス
チナマイシンエＡ（ｓ、５ｇ）の溶液へ、２５°Ｃを超
えないように滴々添加する。

得られた溶液を２０℃程度の温度において２０時間かき
まぜ、次いで重炭酩ナトリウムの飽和水溶液へゆっくり
注入する；得られた混合物を塩化メチレン（合計７５０
　ｃ　ｃ）で３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を３０℃において減圧
（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を「フラッシュ
」クロマトグラフィーにより精製する［溶離液：クロロ
ホルム／メタノール（９０／　１０容−廣）］；分画１
０〜１２の３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）５縮乾
固する。これにより、５δ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）チオプリスチナマイシンＩＡ（３ｇ）が約ｔａｏ’
ｃで溶融するベージュ色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．９０　（ｍｔ　、４Ｈ：２ｙ＋５β２）２．２５　
（ｍｔ　、６Ｈ：　−Ｎ　（ＣＨ３）２）２．５０　（
ｍｔ　、３ＨニーＣＨ２Ｎ＝）３　、２５　（ｍｔ　、
　２Ｈ：　Ｎ−ＣＨ２）３　、５０　（ｍｔ　、　２）
（：　５　ε２　＋３８１）４．９０　（ｍｔ　、ＩＨ
：　５ε＋　）ガ ９　、９０　（ｍｔ　、　ＬＨ（Ｄ２０と交換可能）−
−Ｎ旦＝） 塩酸塩の形態の５６−（２−ジメチルアミノエチル）チ
オプリスチナマイシンＩＡ（生成物ＡＧ）の２％の水溶
液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＧ　Ｏ，１ｇ 蒸留水　十分量１０ｃｃ １五但ヱ」 参考例２３に記載する手順に類似する手順に従うが、５
６−シメチルアミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ（
１３，８ｇ）および４−アミノ−１−メチルピペリジン
（３，４ｇ）から出発し、そして「フラッシュＪクロマ
トグラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム／メタ
ノール（９２、５７７、５容量）］および分画１５〜２
０の３０℃における減圧（２，７ｋＰａ）　′ｇ：ｉ縮
乾固後、５δ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ア
ミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ（４，０ｇ）が約
２０８℃で溶融する黄色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．４０　（ｕｐ　、４Ｈ：　２７＋２β２）１１ｂ ２．３５　（ｓ、３Ｈ：　＝Ｎ　ＣＨａ）２．４５　（
ｄ、ＩＨ：５β、） ３．２０（成分に分解不可能なピークの下、１３．５０
（ｄ、ＩＨ：５ε２） ４．８５　（成分に分解不可能なピークの下、ＩＨ＋５
ｅ２） ６．６５　（ｄ、ＩＨ：＝Ｃ旦ＮＨ−）９．７０　（ｄ
ｄ、ＩＨＸＯ，１５：＝ＣＨ−ＮＨ−第１異性体） １０．０３　（ｄｄ、ＩＨＸｏ、８５：＝ＣＨ−１ｒｑ
− Ｎ旦−第２異性体） 塩酸塩の形態の５６−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）アミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ（生成物Ａ
Ｔ）の５％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＴ　０．０３ｇ ０．ＩＮｆｉ酸　０．３ｃｃ 蒸留水　十分量０．３ｃｃ ４−アミノ−１−メチルピペリジンは、Ｅ。

Ｆ、ＥＬＳＬＡＧＥＲ，Ｌ、Ｍ、ＷＥＢＥＬ。

Ａ、ＣＵＲＲＹ、Ｎ、ＨＥＡＤＥＮおよびＪ、ＪＯＨＮ
ＳＯＮ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１７゜９９（１９７
４）に記載される方法により製造することができる。

参考例２３の手順に従い、一般式（Ｖ）の次のシナ−シ
スチン類が製造される。これらのシナ−シスチン類は、
本発明による生成物と組み合わせて使用することができ
る［記号−一一一一、ＸおよびＺは一般式（Ｖ）につい
て２ｂ）において定義したとおりであり、Ｙはジメチル
アミノ基を表わす１゜ −１２３− 芥３」１東曵 ２−ジメチルアミノエタンチオール（２，１ｇ）を、酢
酸（４０ｃ　ｃ）中の５６−シメチルアミノメチレンプ
リスチナマイシンＩＡ（１，８４ｇ〕の溶液へ添加する
。得られた溶液を２０℃程度の温度において２０ｖｆ間
かきまぜ、次いで重炭耐ナトリウムの飽和水溶液へゆっ
くり注入する；得られた混合物を塩化メチレン（合計４
００ｃｃ）３回で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を３０℃において減圧
（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を「フラッシュ
」クロマトグラフィーにより精製する［溶Ｊ？［：クロ
ロホルム／メタノール（９６／４容ｆｉｉ：）　］　；
分画５および６の３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）
濃縮乾固する。これにより、５δ−（２−ジメチルアミ
ンエチル）チオメチレンプリスチナマイシンＩＡ（３ｇ
）が約１８０℃で溶融するベージュ色粉末の形態で得ら
れる。

ＮＭＲスペクトルニ ー　１２ｇ− ｏ、ｅ８　（ｄｄ、ｌＨ：５β２） ２．３２　（Ｓ　、６ＨＸ０．８５ニーＣＨ２Ｎ（Ｃ旦
、）２第１異性体） ２．３５　（ｓ、６ＨＸ０．１５ニーＣＨ２Ｎ（Ｃ旦３
）２第２異性体） ２．４５　（ｄ、ＩＨ：５β１） ２　、６５　（ｍｔ　、　２Ｈ：　５ＣＨ２）３．０５
　（ｔ　、２ＨニーＣＨ２Ｎ＝）３．４３　（ｄｄ、１
）（：５ε２） ５．１５（成分に分解されないビーク：５６１） ７．６０（ｓ広い、ＩＨ：　＝ＣＨ５−）７．８３　（
ｍｔ　、ＩＨ：　Ｌ　’Ｈｅ　２種類の異性体） ａｌｌの形ｍ（の５６−（２−ジメチルアミンエチル）
チオメチレンプリスチナマイシンＩＡ（生成物ＡＸ）の
２％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＸ　０．１ｇ ０、ＩＮ塩酸　ｉｃｅ 蒸留水　十分量１０ｃｃ 参考例４０の手順に従い、一般式（Ｖ）の次のシナ−シ
スチン類が製造される。これらのシナ−シスチン類は１
本発明による生成物と組み合わせて使用することができ
るし記号−一−−−１Ｘおよｌ／Ｚは一般式（Ｖ）につ
いて２ｂ）において定義したとおりであり、Ｙはジメチ
ルアミノ基を表わすコ。

参」」１可ｊ ナトリウムエチラート（０，３４ｇ）が添加されている
エタノール（５０ｃ　ｃ）中の１−（２−メルカプトプ
ロピル）−４−メチルビペラジンン（０，８７ｇ）の溶
液へ、塩化メチレン（５０ＣＣ）中の５６−（４−メチ
ルフェニル）スルホニルオキシメチレンプリスチナマイ
シンＩＡ（５，２ｇ）の溶液を添加する。この反応混合
物を２０℃程度の温度において１６時間かきまぜ、次い
で塩化メチレン（５００ｃｃ）および蒸留水（１００ｃ
ｃ）で昂釈する。かきまぜた後、水相を１ｎ化メチレン
（合計５０　ｃ　ｃ）で２回抽出する。有機相を合わせ
、硫酸マグネシウムで乾燥１２、ａ過し１次いで濾液を
３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。残
留物を「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製す
る［溶離液：クロロホルム／メタノール（９７、５／２
　。

５容量）］；分画３３および８０の３０℃において減圧
（２、７ｋｐａ）　’Ｊｊａ縮乾固する。これにより、
５δ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロ
プ−２−イルコチオメチレンプリスチナマイシンＩＡ　
（ｔ　、ｚ５ｇ）が約１９５℃で溶融するベージュ色粉
末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．７０　（ａｄ、ＩＨ＋５β２） Ｌ　、　２５　（ｓ　、　３Ｈ：　＝ＣＨＣＨ３）２．
３０　（ｓ、３Ｈ：＝　ＣＨａ） ２．５０　（ｕｐ　、ＩＯＨ： ３．４０　（ｄｄ、ＩＨ：５ε２） ７．８５（ｄｄ、広い、１）（：１’Ｈ６）塩酩塩の形
態の５６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）
プロプ−？−イル］チオメチレンプリスチナマイシンＩ
Ａ（生成物ＡＡＮ）のｉｏ％の水溶液が、次の成分を使
用して得られる： 生成物ＡＡＮ　０．０３ｇ ０．ＩＮ塩酸　０．３ｃｃ １−（２−メルカプトプロピル）−４−メチルビペラジ
ンは、プロピレンサルファイド（１９ｃｃ）とＮ−メチ
ルビペラジン（２９ｃ　ｃ）との混合物を１００’Ｃに
１６時間加熱することによって調製される。これにより
、１０５℃／１．３ｋＰａで蒸留される無色の油（３２
ｇ）が得られる。

５δ−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチレ
ンプリスチナマイシンＩＡは、次の方法により得ること
ができるニ トリエチルアミン（０，４２ｃｃ）および次いでｐ−）
ルエンスルホニルクロライｌ？（０，５７ｇ）を、−３
０℃程度の温度において、塩化メチレン（３０ｃｃ）中
の５６−ヒドロキシメチレンプリスチナマイシンＩＡ（
２，７ｇ）の溶液へ添加する。この反応混合物を引き続
いて２０℃程度の温度において２時間かきまぜ、次いで
３０℃に−＋３！ｌ− おいて減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する：得られた残
留物を「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製す
る［溶離液：クロロホルム／メタノール（９６／４容量
）］。分画４〜６の３０’０において減圧（２，７ｋＰ
ａ）濃縮乾固した後、５δ−（４−メチルフェニル）ス
ルホニルオキシメチレンプリスチナマイシンエＡ（２，
２ｇ）が約２６５℃で溶融する白色粉末の形態で得られ
る。

ＮＭＲスペクトル： ０．５０　（ｄｄ、ＩＨ：５β２） ３．３０　（ｄｄ、ＩＨ二　５　ε　２　）５．２５　
（ｄ、ＩＨ：５α） ５．３０　（ｄｄ、ＩＨ：５ε１） ７．３５〜７．９０（ＡＢ系＋ｕｐ、８Ｈニー　１３４
− Ｊ７　ＩＩ ７．８５　（ｄｄ、ＩＨ：１’Ｈ６） ５６−ヒドロキシメチ１／ンプリスチナマイシンＩＡは
、次の方法により得ることができる：５８−ジメチルア
ミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ（ｉｏ、６ｇ）を
、かきまぜながら、塩酸の０．ＩＮ水溶液（４２０ｃｃ
）へ添加する。

次いで、得られた溶液を２０℃程度の温度において３時
間かきまぜる。次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
（３０ｃｃ）４程度のｐＨにおいて滴々添加する。沈澱
した生成物を濾過し、次いで蒸留水（合計３０　ｃ　ｃ
）で３回洗浄する。２０℃程度の温度において減圧（２
，７ｋＰａ）乾燥後、５δ−ヒドロギシメチレンプリス
チナマイシンＩＡ（２，２ｇ）がベージュ色粉末の形態
で得られる。この生成物は引き続く段階においてそのま
まで使用するために十分な品質を有する。しかしながら
、それは次の方法で精製することができる： 粗製の５６−ヒドロギシメチレンプリスチナマイシンＩ
Ａ（９，５ｇ）を、酢酸エチル（５０ｃｃ）中に溶液す
る；得られた溶液を、直径２゜８ｃｍのカラム中の含有
されるシリカゲル（１００ｇＬ、Ｊ−へ注ぐ。溶離は初
め酢酸エチル（４００ｃｃ）で実施し、そして対応する
溶離液を廃棄する；溶離を酢酸エチル（１６００ｃｃ）
で続け、そして対応する溶離液を３０℃において減圧（
２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。これにより、５δ−ヒド
ロキシメチレンプリスチナマイシンＩＡ（６，３ｇ）が
約２２０℃で溶融する白色結晶の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６９　（ｄｄ、ＩＨ：５β２） ２．４３　（ｄ、ＩＨ：５β□） ３．４０　（ｄ、ＩＨ：　５６２） ４．０〜４．２０（ｕｐ、３Ｈ：４δ＋５ε１十５α） ８．１５　（ｓ、ＩＨ：＝ＣＨ−０Ｈ）１１．６３（ｓ
　広い、ＩＨ：　＝ＣＨ−０Ｈ）徒」」１可１ 参考例５６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−（３−ジメチルアミノプロプ−２−イル）チオメチ
レンプリスチナマイシンＩＡ（１ｇ）が約１７２℃で溶
融する黄色粉末の形態で得られる。

塩酸塩の形態の５６−（３−ジメチルアミノプロプ−２
−イル）チオメチレンプリスチナマイシンＩＡ（生成物
ＡＡＯ）の５％の水溶液が得られる： 菫２」１４１ 参考例５６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−（５−ジエチルアミンベント−２−イル）チオメチ
レンプリスチナマイシンＩＡ（１，３２ｇ）が約１８５
℃で溶融するベージュ＝　１３９− 色粉末の形態で得られる。

塩酸塩の形態の５６−（５−ジエチルアミノベント−２
−イル）チオメチレンプリスチナマイシンＩＡ（生成物
ＡＡＰ）の１０％の水溶液が得られる： 参］」引ｉ溌 テトラヒドロフラン（６０ｃ　ｃ）中の５６−［（４−
メチルフェニル）スルホニルオキシメチレン］プリスチ
ナマイシンＩＡ　（７，６ｇ）ｃ７）溶液を、−１０℃
程度の温度に冷却する。鉱油（０，３５ｇ）中の水素化
すトリウムの５０％の分散液を添加した、テトラヒドロ
フラン（６０ＣＣ）中の２−ジメチルアミノエタノール
（０゜６５ｇ）の溶液を、最初の溶液にゆっくり添加し
、温度を約−１０″Ｃに維持する。添加が完結したとき
、温度を約２０℃にゆっくり上昇させる。

この反応混合物をこの温度において２４時間かきまぜ、
次いで塩化メチレン（５００ｃｃ）で希釈し、塩化アン
モニウム（２Ｘ５０ｃＣ）の飽和溶−１３１１− 液で洗節する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、次いで濾液を３０℃において減圧（２，７ｋＰａ
）’ａ縮乾固する。得られた残留物を「フラッソユ」ク
ロマトグラフィーにより精製する［溶離液：クロロホル
ム／メタノール（９５１５容量）］。分画１２〜１７を
合わせ、３０℃において減圧（２，７ｋＰａ）５縮乾固
する。これにより、５δ−（２−ジメチルアミノエトキ
シメチレン）プリスチナマイシンＩＡ（１，５ｇ）が約
１６０℃で溶融するベージュ色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６５　（ｄｄ、ｌＨ：５β２） ２　、３　Ｃ３、６Ｈ：　−Ｎ　（ＣＨａ□）２．６５
　ＣＩＪＰ、２ＨニーＣ旦、Ｎ＝）３．４２　（ｄｄ、
−ＬＨ：５ε２） ４　、１５　（ｔ　、　２Ｈ：　０ＣＨ２）５．１５（
ｄ、ＩＨ：５ε１） ５．２７　（ｄｄ、ＩＨ：５α＋４α）７．４５（芳香
族プロトンの下、ＩＨ：＝Ｃ＝Ｃ月０−） ７゜８０　（ｄｄ、ＩＨ：　１°Ｈｅ）塩酸塩の形態の
５６−（２−ジメチルアミノエトキシメチレン）プリス
チナマイシンＩＡ（生成物ＡＡＱ）の１％の水溶液が、
次の成分を用いて得られる： 生成物ＡＡＱ　０．０３ｇ ０．ＩＮ塩酸　０．３ｃｃ 蒸留水　十分量３ｃｃ 本発明は、また、遊離の形態または、好ましくは、製薬
学的に許容されうる酸との付加塩との形態の式（Ｉ）の
化合物と、既知のシナ−シスチンまたは、好ましくほの
式（Ｖ）のシナ−シスチン化合物とからなる製薬学的組
成物を提供し、前記組成物は不活性であるかあるいは生
理学的に不活性の他の製薬学的に適合する生成物を含有
することができる。本発明の組成物は、非経口的に、経
口的に、経直腸的に、あるいは局所的に投与することが
できる。

非経口的投与のための無菌の組成物は、好ましくは、懸
濁液、乳濁液または水性もしくは非水性の溶液であるこ
とができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、植物油、とくにオリーブ油、注射可能なエ
ステル、例えば、他の適当な有機溶媒を溶媒または賦形
薬として使用することができる。これらの組成物は、ま
た、補助薬、とくに湿潤剤、等張付与剤、乳化剤、分散
剤および安定剤を含有することができる。滅菌は種々の
方法で、例えば、無菌条件下の濾過、滅菌剤の組成物へ
の混入、照射または加熱により実施することができる０
組成物は、また、使用時に注射可能な無菌媒質中に溶解
することができる無菌の固体組成物の形態で調製するこ
とができる。

錠剤、丸剤、粉剤または粒剤を経口的投与のための固体
組成物として使用することができる。これらの組成物に
おいて、本発明による活性生成物（適当ならば、他の製
薬学的に適合性の生成物と−１，４１− 一緒に）を１種または２種以上の不活性希釈剤または補
助薬、例えば、スクロース、ラクトースまたはでんぷん
と混合する。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例
えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含む
ことができる。

不活性希釈剤、例えば、水またはパラフィン油を含有す
る溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシルおよび製
薬学的に許容されうる乳濁液を、経口的投享のための不
活性組成物として使用することができる。これらの組成
物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味
剤または香味生成物を含むことができる。

経直腸的に投与するための組成物は、生薬または経直腸
的カプセル剤であり、これらは、活性主薬に加えて、賦
形薬、例えば、カカオバター、半合成グリセリドまたは
ポリエチレングリコールを含有する。

局所的投与のための組成物は１例えば、クリーム、軟膏
、ローション、眼のローション、うがい　１４２− 薬、点鼻薬またはエアゾル剤であることができる。

人間の治療において、既知のシナ−シスチンまたは、好
ましくは一般式（Ｖ）のシナ−シスチンと組み合わせた
、本発明による生成物は、バクテリアに起因する感染の
処置にとくに有用である。

投ｑ、焔は、処置の所望の効果および処置の期間に依存
する：大人について、投与量は一般に５００〜２０００
ｍｇの範囲であり、非経口的に、とくに静脈内にゆっく
りした注入により投与され、一般式（Ｖ）のシナ−シス
チンの投与量は同様に５００〜２０００ｍｇの範囲であ
る。

一般に、疫学には、処置すべき患者の年令、体重および
前記、患者に特有のすべての他の因子の関数として、医
師により決定されるであろう。

以下の実施例は、本発明による組成物を例示する。

実４１１に ５ｇ／ｌの活性混合物を含有しかつ次の組成物を有する
注入のための注射可能な溶液を、通常の技術により調製
するニ ー　２６−（２−ジエチルアミノ エチル）チオプリスチナマイ シンＩＩＢ　３ｇ −５６−（３−ジメチルアミノ プロピル）チオメチルプリス チナマイシンＩＡ　２ｇ −塩酸の０．ＩＮ水溶液　６５ｇ −蒸留水　十分穴、 ０００ｃｃ 実施刻」 １ｇ／ｌの活性混合物を含有しかつ次の組成物を有する
注入のための注射可能な溶液を調製するニ ー　２６−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）プリスチナマ イシンＩＩＢ　Ｏ，６ｇ −５６−［２−（４−メチルビ ペラジン−１−イル）チオノ チルプリスチナマイシン　０．４ｇ Ａ −塩酸の０．ＩＮ水溶液　１５．４ｃｃ−蒸留水　十分
情 ０００ｃｃ 特許出願人　ローン−ブーラン−サント−１４ｆｆ− 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 陥第１４５９年吋旧−顧扼１４５２２４号２、発明の名
称 ３、補正をする名 事件との関係　特許出願人 ４、代　理　人〒１０７ ５、補正命令の日付　昭和５９年１０　月３０　日（発
送日）６補正０対象　８ＦＩ、ｍ１４：０ｆｆｉ、□３
自及ｒＦ？、　１２４Ｊｍ。

−−−一　方式帛　／特諸バへ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１式 式中、Ｒは、 アルキルチオ基、前記アルキルチオ基は、（ｔ）１個ま
   たは２個のアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基（
   ここでアルキル基は、それらが結合する窒素原子と一緒
   になって、ピｌコリジンー１−イル、ピペリジノ、アゼ
   チジン−１−イル、アゼピン−１−イル、モルホリノ、
   チオモルホリノおよびピペラジン−１−イルから選ばれ
   た飽和複素環式環を形成することができ、ここで前記複
   素環式環は置換されていないかあるいはアルキル基で置
   換されている）により、あるいは（ｉ　ｉ）ピロリジン
   −２−イルｔたはピロリジン−３−イル、ピペリジン−
   ２−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４
   −イル、アゼチジン−２−イルまたはアゼチジン−３−
   イルまたはアゼピン−２−イル、アゼピン−３−イルま
   たはアゼピン−４−イルにより置換されている； 式 ％式％ （式中、Ｈｅｔはピロリジン−３−イル、ピペリジン−
   ３−イルまたはピペリジン−４−イル、アゼチジン−３
   −イルまたはアゼピン−３−イルまたはアゼピン−４−
   イル基を表わし、前記ノＡは置換されていないか、ある
   いは窒素原子においてアルキル基で置換されている）の
   基；または ジアルキルアミノ基、ここでアルキルは、それらが結合
   する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、
   ピペリジノ、アゼチジン−１−イル、アゼピン−１−イ
   ル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジン−１
   −イルから選ばれた飽和複素環式環を形成することがで
   き、ここで前記複素環式環は置換されていないかあるい
   はアルキル基で置換されている；を表わし、前記アルキ
   ル基および他の基のアルキル部分は１〜５個の炭素原子
   を含有し、各々直鎖もしくは分子鎖である、 のプリスチナマイシンＪＩＢ、およびその異性体および
   それらの混合物、およびそれらの製薬学的に許容されう
   る酸付加塩。 ２、Ｒはアルキルチオ基を表わし、前記アルキルチオ基
   は１個または２個のアルキルアミノまたはジアルキルア
   ミノ基で置換されており、ここでアルキルは、それらが
   結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イ
   ルおよびピペラジン−１−イルから選ばれた飽和複素環
   式環を形成することができ、ここで前記複素環式環は置
   換されていないかあるいはアルキル基で置換されおり、
   あるいはＲは式Ｈｅｔ−５−（式中、Ｈｅｔはピペリジ
   ン−４−イル基を表わし、前記基は置換されていないか
   、あるいは窒素原子においてアルキル基で置換されてい
   る）の基を表わし、あるいはＲはジアルキルアミノ基を
   表わし、ここでアルキルは、それらが結合する窒素原子
   と一緒になって、ピペラジン−１−イル環を形成するこ
   とができ、前記ピペラジン−１−イル環は置換されてい
   ないかあるいはアルキル基で置換されており、前記アル
   キル基および他の基のアルキル部分は各々直鎖もしくは
   分枝鎖であり、かつ１〜３個の炭素原子を特徴する特許
   請求の範囲第１項記載のプリスチナマイシンＩＩＢ、お
   よびその製薬学的に許容されうる酸付加塩。 ３、Ｒはジアルキルアミノ基で置換された１〜３個の分
   枝鎖のアルキルチオ基であり、あるいはＲは４−アルキ
   ルピペラジン−１−イル環を表わし、前記アルキル基は
   、特記しないかぎり、各々１個または２個の炭素原子を
   特徴する特許請求の範囲第１項記載のプリスチナマイシ
   ンＩＩＢ、およびその製薬学的に許容されうる酸付加塩
   。 ４．２６−（１−ジエチルアミノプロブ−２−イル）チ
   オプリスチナマイシンＩＴＢである特許請求の範囲第１
   項記載のプリスチナマイシンＩＩＢ、およびその製薬学
   的に許容されうる酸付加塩。 ５．２６−（４−メチルピペラジン−１−イル）プリス
   チナマイシンｎＢである特許請求の範囲第１項記載のプ
   リスチナマイシンＩＩＢ、およびその製薬学的に許容さ
   れうる酸付加塩。 ６、式 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義５− したとおりである、 の化合物を、式 のプリスチナマイシンＩＩＡと反応させ１次いで。 必要に応じて、得られた異性体を分割し、そして、必要
   に応じて、生成物を製薬学的に許容されうる酸との付加
   塩に転化する、ことを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載のプリスチナマイシンＩＩＢの製造方法。 ７、塩基または製薬学的に許容されうる酸付加塩の形態
   の特許請求の範囲第１項記載のプリスチナマイシンＩＩ
   Ｂと、異性体またはそれらの混合物６− （存在する場合）の形態、および塩基または酸付加塩、
   金属塩または有機窒素塩基との付加塩の形態の既知のシ
   ナ−シスチンまたは式 式中、Ｙは水素原子またはジメチルアミノ基を表わし、
   そして （１）−−−−一は単一結合を表わし、ＺおよびＲ，の
   両者は水素原子を表わし、そしてＸはの基を表わし、式
   中、Ｒ２水素原子を表わし、かつＲ８はヒドロキシル基
   、アルキル基または置換アルキル基（置換基はカルボキ
   シル、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシル基、ア
   ルキルアミンまたはジアルキルアミン基であり、ここで
   アルキル基は、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
   て、４員ないし７員の複素環式環を形成することができ
   、前記複素環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペ
   リジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルお
   よびアゼピニルから選ばれる）を表わし、あるいはＲｓ
   は３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基または飽和さ
   れた４員ないし７員の複素環式環を表わし、前記複素環
   式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよ
   びアゼピニルから選ばれ、これらの複素環式環は置換さ
   れていないか、あるいは窒素原子においてアルキル基に
   より置換されており；あるいはＲ２はホルミルまたはア
   ルキルカルボニル基でありかつＲ８は置換アルキル基（
   置換基はカルボキシル基、またはアルキルアミノまたは
   ジアルキルアミノ基を表わし、ここでアルキル基は、そ
   れらが結合する窒素原子と一緒になって、４員ないし７
   員の複素環式環を形成することができ、前記複素環式環
   はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
   ジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルまたはアゼピニルか
   ら選ばれる）を表わし、あるいはＲ８は飽和された４員
   ないし７員の複素環式環を表わし、前記複素環式環はア
   ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピ
   ニルから選ばれ、これらの複素環式環は置換されていな
   いか、あるいは窒素原子においてアルキル基により置換
   されており、あるいは９− Ｒ２およびＲ９は、同一＝であるかあるいは異り、アル
   キルたは置換アルキル基（置換基はカルボキシル、アル
   コキシカルボニルまたはヒドロキシル基、アルキルアミ
   ノまたはジアルキルアミノ基であり、ここでアルキル基
   は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員な
   いし７負の複素環式環を形成することができ、前記複素
   環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
   ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルおよびアゼピ
   ニルから選ばれる）を表わし、あるいはＲ２およびＲ３
   は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員な
   いし７員の複素環式環を形成することができ、前記複素
   環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
   モルホリニルまたはピペラジニルから選ばれ、前記複素
   環式環は置換されていないか、あるいはアルキル基によ
   り置換されており；あるいは （２）−−−−−は二重結合を表わし、Ｘは酸１０− 素原子を表わし、モしてＺは式 の基を表わし、式中、（ａ）ＲＬおよびＲ５は各々水素
   原子を表わし、かつＲ４はピロリジン−３−イルチオま
   たはピペリジン−３−イルチオまたはピペリジン−４−
   イルチオ基を表わし、これらの基は置換されていないか
   あるいはアルキル基により置換されており、あるいはＲ
   ４はアルキルチオ基を表わし、前記アルキルチオ基は１
   個または２個のヒドロキシスルホニル基またはアルキル
   アミノまたはジアルキルアミン基（前記基は置換されて
   いないかあるいはメルカプトまたはジアルキルアミノ基
   により置換されている）により、あるいはピペラジノ（
   前記環は置換されていないかあるいはアルキルまたはメ
   ルカプトアルキル基により置換されている）、モルホリ
   ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−イ
   ル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルまた
   はピペリジン−４−イルおよびピロリジン−２−イルジ
   ノまたはピロリジン−３−イル（これらの最後の２個の
   環は置換されていないか、あるいは窒素原子においてア
   ルキル基により置換されている）から還ばれた１個また
   は２個の環により置換されており、あるいは（ｂ）Ｒｓ
   およびＲ５は＝−緒になって原子価結合を形成し、かつ
   Ｒ４はピロリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−３−
   イルアミノまたはピペリジン−４−イルアミノ、ピロリ
   ジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシま
   たはピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イ
   ルチオ、ピペリジン−３−イルチオまたはピペリジン−
   ４−イルチオ基な表わし、これらの基は置換されていな
   いか、あるいは窒素原子においてアルキル基により置換
   されており、あるいはＲ４はアルキルアミノ、アルコキ
   シまたはアルキルチオ基を表わし、これらの基は１個ま
   たは２個のヒドロキシスルホニル基またはアルキルアミ
   ノまたはジアルキルアミノ基（前記基は置換されていな
   いかあるいはジアルキルアミノ基により置換されている
   ）、またはトリアルキルアミノまたはイミダゾルー４−
   イルまたはイミダゾルー５−イル基により、あるいはピ
   ペラジノ（前記環は置換されていないかあるいはアルキ
   ルまたはメルカプトアルキル基により置換されている）
   、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジ
   ン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３
   −イルまたはピペリジン−４−イルおよびピロリジン−
   ２−イルまたはピロリジン−３−イル（これらの最後の
   ５個の環は置換されていないか、あるいは窒素原子にお
   いてアルキル基により置換されている）から選ばれた１
   個または２個の環により置換されており、１３− 前記アルキル基および他の基のアルキル部分は各々直鎖
   もしくは分枝鎖であり、かつ１〜４個の炭素原子を含有
   する、 の可溶性シナ−シスチンと、を含有することを特徴とす
   る製薬学的組成物。 ８、両者の活性成分が溶解している水溶液の形態の特許
   請求の範囲第７項記載の製薬学的組成物。 ９．１ｖｉまたは２種以上の製薬学的に許容されうる希
   釈剤または補助薬を特徴とする特許請求の範囲第８また
   は８項に記載の製薬学的組成物。