JP2558282B2 - 新規なシネルジスチン誘導体 - Google Patents

新規なシネルジスチン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシネルジスチン（Synergistin）誘導体、そ
の製造法及びそれを含有する製薬学的組成物に関する。
ヨーロッパ特許願第133,097号は、可溶性という利点
をもつ５δ−位の置換されたシネルジスチン誘導体を記
述している。
プリスチナマイシン及びビルギニアマイシンは公知の
化合物である:J.プロードム（Preud′homme）ら、ブ
ル．ソク．ヒム（Bull.Soc.Chim.）Fr.,２、585〜91（1
968）。
本発明は、式 ［式中、Ｙは水素又はジメチルアミノであり、 そしてＲは３−又は４−キヌクリジニルである］ の新規なシネルジスチン誘導体及びその塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物は異性体形で存在し、これらの異性体
及びその混合物も本発明の範囲に入る。
本発明の特徴によれば、Ｙ及びＲが上述と同義である
式（Ｉ）の化合物は、式 Ｒ−SH （II） ［式中、Ｒは上述と同義である］ のチオールの、式 ［式中、Ｙは上述と同義である］ の化合物と反応させることによって製造される。
本反応は、一般に有機溶媒例えばアルコール（例えば
メタノール）、ケトン（例えばアセトン）又は塩素化溶
媒（例えばクロロホルム）中或いはそのような溶媒の混
合物中において、−78℃ないし反応混合物の還流温度の
温度、好ましくは約20℃の温度で行なわれる。
Ｒが３−キヌクリジニルを表わす場合、（Ｒ）又は
（Ｓ）立体配置の式（II）のチオールは対応する立体配
置の式（Ｉ）のシネルジスチン誘導体を与えるというこ
とが理解できる。
Ｒが３−キヌクリジニルの式（II）のチオールは、式 Ｒ−Ｓ−COR′ （IV） ［式中、Ｒは上述と同義であり、そしてＲ′は炭素数１
〜４のアルキル好ましくはメチルである］ のチオールエステルから、分子の残部に影響を与えずに
チオールエステルからチオールを製造するいずれかの公
知の方法によって得ることができる。反応は特にアルカ
リ性媒体中、例えばメタノールのようなアルコール中ナ
トリウムメチラート又は水酸化ナトリウムの存在下に、
20℃ないし反応媒体の還流温度の温度においてアルコー
ル分解することによって行なわれる。式（IV）のチオー
ルエステルは、R.P.ボランテ（Volante）、テト．レ
ト．（Tet.Let.）、22（33）、3119（1981）によって記
述されている方法と同様にして、 式 Ｒ−OH （Ｖ） ［式中、Ｒは上述と同義である］ のアルコール及び式 Ｒ′−CO−SH （VI） ［式中、Ｒ′は上述と同義である］ のチオカルボン酸を出発物質とし、トリフエニルホスフ
イン及びジアルキルアゾジカルボキシレート例えばジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレートで処理することによ
って製造しうる。この反応は上記参考文献に記述されて
いるものと同様の条件下に行なわれる。
（Ｒ）又は（Ｓ）形の式（Ｖ）のアルコールはそれぞ
れ（Ｓ）又は（Ｒ）立体配置の一般式（IV）のチオール
エステルを与える。
（Ｒ）又は（Ｓ）形の一般式（Ｖ）のアルコールはB.
リングダール（Ringdahl）ら、アクタ・フアーム・スエ
ク（Acta.Pharm.Suec.）、16、281（1979）に記述され
る方法で製造しうる。
Ｒが４−キヌクリジニルである一般式（II）のチオー
ルはA.グロブ（Grob）、ヘルブ・ヒム・アクタ（Helv.C
him.Acta）、57、2339（1974）に記述される方法で得ら
れる。
式（III）の生成物はヨーロッパ特許願第133,098号に
記述されているように製造しうる。
式（Ｉ）の生成物が異性体の混合物の形をとる時、分
子に悪影響を及ぼさないいずれかの公知の方法により、
例えば高性能液体クロマトグラフイーにより後者を分離
することは可能である。
式（Ｉ）の生成物は常法例えば結晶化、クロマトグラ
フイー、又は酢酸及び塩基性媒体中での連続的抽出によ
って精製しうる。技術的に公知のようにシネルジスチン
はアルカリ媒体に敏感であるから、この関係で用いる如
き「塩基性媒体」とは酸付加塩から原物質を遊離させる
のに丁度十分なアルカリ性である媒体、即ちpHが7.5〜
８を越えない媒体を意味する。
式（Ｉ）の生成物は有機溶媒例えばアルコール、ケト
ン、エステル又は塩素化溶媒中において酸を作用させる
ことにより酸付加塩ら転化しうる。塩は適当ならばその
溶液を濃縮した後に沈澱する。これは過又は傾斜によ
って分離することができる。酸付加塩は対応する酸の水
溶液を式（Ｉ）の生成物に添加することによって水溶液
として得ることもできる。
発酵によって得られるシネルジスチンは、グラム陽性
バクテリヤ［例えばブドウ球菌（Staphyolcoccus）、連
鎖球菌（Streptococcus）、肺炎球菌（Pneumococcu
s）、又は腸内球菌（Enterococcus）］及びグラム陰性
バクテリヤ［例えば血好菌（Haemophilus）、淋菌（Gen
ococcus）又は骨膜炎菌（Meningococcus）］によって誘
発される多くの状態の処置に対する医学において非常に
需要がある。しかしながらそのようなシネルジスチンは
水性媒体に不溶という欠点をもち、一般にはゼラチンカ
プセル、糖衣錠又は錠剤の形態で経口投与しうるだけで
ある。この不溶性の結果として、患者が飲みこむことが
できない場合には、公知のシネルジスチンを用いること
が不可能である。これは特に小児科及び人口呼吸の患者
の場合であり、一方シネルジスチンの活性範囲が多くの
環境において、例えばコマトス敗血症（Comatose Septi
caemia）の場合に、有用な薬剤としてそれを表示しう
る。
本発明による新規な生成物は、シネルジスチンの一般
的な活性範囲を保持しつつ、その塩として治療学的に有
用な投薬量で水に溶解できるというかなりの利点を有す
る。それらは特に黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aur
eus Smith）に対し、試験管内で１〜125μg/mlの濃度に
おいて及びマウスの皮下における生体内で５〜50mg/kg
の投薬量において活性がある。
更にそれはその低毒性のために特に有用である。この
LD50は一般にマウスの皮下投与において150mg/kgより大
きい。
本発明による生成物は、さらに、それをプリスチナマ
イシンIIA或いは式 のプリスチマイシンIIBの可溶性誘導体と組合せて使用
すると、共力作用の現象を示す。上記式（VII）におい
て、R1は １） ｉ）それぞれ炭素数１〜５のアルキル部分が随時
それらの結合する窒素原子と一緒になって１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、１−アゼチジニル、１−アゼピニ
ル、モルフオリノ、チオモルフオリノ及び１−ピペラジ
ニル（随時炭素数１〜５のアルキルで置換されていても
よい）から選択される飽和の複素環族系を形成していて
もよい１つ又は２つのアルキルアミノ又はジアルキルア
ミノ基；或いは他に ii） ２−又は３−ピロリジニル、２−、３−又は４−
ピペリジル、２−又は３−アゼチジニル、或いは２−、
３−又は４−アゼピニル基、によって置換された炭素数
１〜５のアルキルチオ基； ２） 式 Het−Ｓ− （VIII） ［式中、Hetは随時炭素数１〜５のアルキルで置換され
ていてもよい３−ピロリジニル、３−又は４−ピペリジ
ル、３−アゼチジニル或いは３−又は４−アゼピニル基
を示す］ の基； ３） アルキル部分が随時それらの結合する窒素原子と
一緒になって１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−アゼ
チジニル、１−アゼピニル、モルフオリノ、チオモルフ
オリノ及び１−ピペラジニル（随時炭素数１〜５のアル
キルで置換されていてもよい）から選択される飽和の複
素環族系を形成していてもよいジアルキルアミノ基；も
しくは ４） 式 ［式中、R2は、 （ｉ） 随時１つ又はそれ以上の窒素、酸素及びスルホ
キシド又はスルホン状態の硫黄から選択される他のヘテ
ロ原子を含有し且つ随時アルキルで置換されていてもよ
い４〜７員の含窒素複素環族基；或いは （ii） 炭素数２〜４を有し且つフエニル、３〜６の環
原子を含むシクロアルキルアミノ及びＮ−アルキル−Ｎ
−シクロアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ又はジアルキルカルバモイロキシ（最後の２つの
基のアルキル部分は随時それらの結合する窒素原子と一
緒になって、随時窒素、酸素及びスルホキシド又はスル
ホン状態の硫黄から選択される他のヘテロ原子を含有し
且つ随時アルキルで置換されていてもよい４〜７員の飽
和又は不飽和の複素環族系を形成していてもよい）から
選択される１つ又は２つの基で置換され、或いは随時窒
素、酸素及びスルホキシド又はスルホン状態の硫黄から
選択される１つ又は２つの他のヘテロ原子を含有する１
つもしくは２つの４〜７員の含窒素複素環式基で置換さ
れ、ここで該複素環式基は場合によりアルキルで窒素さ
れていてもよく、そして該複素環式基は炭素原子を介し
てそれらが有する分子鎖に結合しているアルキル鎖、 を示し、但し該アルキル鎖の含む置換基の少くとも１つ
は塩を形成しうる含窒素置換基又は（（Ｓ）−１−メチ
ル−２−ピペリジニル）メチル基であり、そしてｎは１
又は２であり、なお上記アルキル基は直鎖又は分岐鎖で
あり且つ特記する場合を除いてそれぞれ炭素数１〜10を
含有する］ の基、 を示す。
一般式（VII）のプリスチナマイシンIIB誘導体は異性
体形で存在しうる。これらの異性体形及びこれらの混合
物は式（Ｉ）の生成物と有利に組合せることができる。
式（VII）の４）において、 R2が複素環族基を示す場合、この基は例えば３−アゼ
チジニル、３−ピロリジニル、３−又は４−ピペリジニ
ル或いは３−又は４−アゼピニルであってよく； R2が複素環族置換基を有するアルキル基を示す場合、
複素環族基は例えば上述の基の１つ又は２−アゼチジニ
ル、２−ピロリジニル、２−ピペリジル、２−アゼピニ
ル、ピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、キノリ
ル、イソキノリル又はイミダゾリルであってよく； R2が、アルキル部分がそれらの結合する窒素原子と共
に複素環族系を形成するジアルキルアミノ又はジアルキ
ルカルバモイロキシ基を含む時、その複素環族基は例え
ば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、
１−アゼピニル、モルフオリノ、スルホキシド又はスル
ホン状態のチオモルフオリノ、１−ピペラジニル、４−
アルキル−１−ピペラジニル、Ｎ−アルキル−１−ホモ
ピペラジニル又は１−イミダゾリルであってよい。
R1が１）、２）及び３）で上述した通りの式（VII）
の生成物はヨーロッパ特許願第135,410号の主題を形成
し、この特許願に記述された方法によればプリスチナマ
イシンIIAから製造することができる。
R1が４）で上述した通りの一般式（VII）の生成物は
式 ［式中、R2は上述した通りであり、但しR2が含硫黄複素
環族系を含有する時、硫黄原子はスルフイド、スルホキ
シド又はスルホン状態で存在することができる］ のプリスチナマイシンIIBの塩の誘導体或いは保護され
た誘導体の酸化によって製造できる。
この反応は水性媒体中或いは有機溶媒好ましくは塩素
化溶媒（例えば塩化メチレン、1,2−ジクロルエタン又
はクロロホルム）又はアルコール（例えばメタノール又
はtert−ブタノール）或いはこれらの溶媒の混合物中に
おいて随時その場で製造される酸化剤を用いて一般に達
成される。反応は随時窒素下で行なわれる。
ｎ＝１の式（VII）の生成物を得るのに適当な酸化剤
には、有機過酸例えば過カルボン酸又は過スルホン酸
（例えば過酢酸、過トリフルオル酢酸、過ぎ酸、過安息
香酸、ｍ−クロル過安息香酸、ｐ−ニトロ過安息香酸、
過マレイン酸、モノ過フタル酸、過シヨウノウ酸又はｐ
−トルエン過スルホン酸）或いは無機過酸（例えば過ヨ
ウ素酸又は過硫酸）を挙げることができる。
ｎ＝２の式（VII）の生成物を得たい場合には、二酸
化セレン及び過酸化水素を式（Ｘ）の化合物の塩に作用
させることにより或いは上述のような過酸特に過トリフ
ルオル酢酸又はｍ−クロル過安息香酸を作用させること
により有利に反応が行なえる。
式（Ｘ）のプリスチナマイシンIIB誘導体を塩の形で
用いる場合には、有機又は無機酸で、好ましくはトリフ
ルオル酢酸、酒石酸、酢酸、安息香酸又は塩酸で生成せ
しめた塩が使用される。
式（Ｘ）の化合物を塩又は保護された誘導体の形で用
いる場合、反応は−40〜50℃の温度で有利に行なわれ
る。
ｎ＝１の式（VII）の生成物を得たい場合には、式
（Ｘ）のプリスチナマイシンIIB誘導体をアルカリ金属
炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム）の存在下に−
60〜40℃の温度で用いることも有利である。
R2がアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノ置換基
を含む場合、式（Ｘ）の生成物の保護された誘導体を用
いることも可能である。後者は導入と除去が分子の残り
の部分に影響しないいずれかのアミン保護機で保護する
ことができる。有利にはトリフルオルアセチル基が使用
される。これは水性媒体中においてアルカリ金属炭酸水
素塩（例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウ
ム）で処理することにより、反応後に除去することがで
きる。
式（Ｘ）の生成物は、ヨーロッパ特許願第135,410号
に記述されている方法と同様にして、式 R2−SH （XI） ［式中、R2は上述と同義である］ のチオールをプリスチナマイシンIIAに作用させること
により製造できる。
ｎが２の式（VII）の生成物は、ｎが１の一般式（VI
I）の生成物を酸化することによっても製造しうる。こ
の反応は、ｎ＝２の式（VII）の生成物を得るための上
述した条件と同様の条件下に、一般式（Ｘ）のプリスチ
ナマイシンIIBを出発物質としても製造できる。
一般式（XI）の生成物は実施例に記述する方法に従っ
て或いはそれと同様に、特に下記の文献の方法に従って
製造しうる:G.G.ウルクアート（Urquart）ら、オルグ・
シント（Org.Synth）、21、36（1941）;A.I.ボーゲル
（Vogel）、ジェイ・ケム・ソク（J.Chem.Soc.）、1822
（1948）;J.H.チャプマン（Chapmam）及びL.N.オーエン
（Owen）、ジェイ・ケム・ソク、579（1950）;H.R.シン
ダー（Synder）ら、ジェイ・アム・ケム・ソク（J.Am.C
hem.Soc.）、69,2672（1947）;D.D.レイノルズ（Reynol
ds）等、ジェイ・オルグ・ケム（J.Org.Chem.）、26、5
125（1961）;J.W.ヘッフェル（Haeffele）ら、プロク・
サイ・トイレット・グッズ・アソク（Proc.Sci.Toileto
Goods Assoc.）、32、52（1959）;H.バーラー（Barre
r）ら、ジェイ・オルグ・ケム、27、641（1962）、及び
J.H.ビエル（Biel）ら、ジェイ・アム・ケム・ソク、7
7、2250（1955）。
適当な場合、式（VII）の生成物の異性体は、クロマ
トグラフィー又は高速クロマトグラフィーによって分離
できる。
本発明によるシネルジスチン誘導体は、試験管内にお
いて0.1〜10μg/cc及び生体内において10〜200mg/kg
（皮下）で、10−90％〜90−10％の割合で組合せた時、
プリスチナマイシンII Aの黄色ブドウ球菌に及ぼす抗バ
クテリヤ作用に対して共働作用を示す。
治療上の使用に対しては、本発明による新規な生成物
は、そのものの状態で、即ち塩基の状態で使用しうる。
しかし本発明の生成物の重要な利点である水溶液で用い
るためには、その製薬学的に許容しうる塩、即ち好まし
くはプリスチナマイシンIIAと組合せて、或はこのもの
自体製薬学的に許容しうる塩として又は適当ならばこの
溶解が治療上活性な当薬量に少なくとも等しい生成物量
を含む溶液を得るのに十分であるならば塩基として溶解
する式（VII）のプリスチナマイシンII Bの可溶性誘導
体と組合せて、用いる当薬量において無毒性である塩を
用いることは特に有利である。
製薬学的に許容しうる塩として、無機酸の付加塩例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、又は燐酸塩
或は、有機酸の付加塩例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
クエン酸塩、アジピン酸塩、ラクトピオン酸塩又はこれ
らの化合物の置換誘導体を挙げることができる。
つぎの実施例は本発明の実施法を示す。実施例及び参
照例で示す生成物のNMRスペクトルは、一般式（Ｉ）又
は一般式（VII）のすべての生成物に共通の一般的な特
性、及び置換基に依存する生成物の各に独特である特別
な特性を示す。
次の実施例においては、変えられる基による特別な特
性だけを言及する。すべてのプロトンは一般式（XII）
で示される。またJ.O.アンテウニス（Anteunis）ら［ヨ
ール・ジェイ・バイオヒム（Eur.J.Biochim.）、58、25
9（1975）］の推奨する番号に従って表示する： 一般式（VII）の生成物に対しては、すべてのプロト
ンは下式に示す番号に従って表示する： 特に言及する場合を除いて、スペクトルは重クロロホ
ルム中250MHzで記録した。化学シフトはテトラメチルシ
ランに対するppmで表す。用いる略号は以下のとおりで
ある： ｓ＝単一線 ｄ＝二重線 ｔ＝三重線 ｍ＝多重線 ｃ＝複雑 dd＝二重線の二重線 dt＝三重線の二重線 ddd＝二重線の二重線の二重線 dddd＝二重線の二重線の二重線の二重線 異なる異性体はNMRで観察された化学シフトに従って
任意に分類されることが理解される。
R1が基R2S（Ｏ）ｎ（ｎ＝１）である一般式（X III）
の生成物の異性体A1及び異性体A2の表示は次の特性値を
示す異性体に関するものである：約1.7（ｓ、33の−C
H3）；約3.8（ｓ、17の−CH2−）；＜５（ｄ、H27）異
性体A2又は＞５（ｄ、H27）異性体A1;約5.50（ブロード
ｄ、H13）；約6.20d、H11）；約6.6（８のNH）;28
（ｓ、H20）。
R1が基R2S（Ｏ）ｎ（ｎ＝２）の一般式（X III）の生
成物の異性体B1及び異性体B2の表示は次の特性値を示す
異性体に関する：約1.5（ｓ、33の−CH3）；約3.7及び
3.9（2d、17の−CH2−）；約4.8（ｍ、H17）；＜５
（ｄ、H27）異性体B2又は＞５（ｄ、H27）異性体B1;約
5.7（リミッティングAB、H11及びH10）；約7.7（８の−
NH−）；約7.8（ｓ、H20）。
R1がR2S（Ｏ）ｎ以外の式（X III）の生成物の異性Ａ
の表示は、27のＨが約4.7（ｄ、Ｊ1Hz）である以外R1
が基R2S（Ｏ）ｎ−の一般式（X III）の生成物の異性体
A1及びA2に対して上述したものと同一のNMR特性値を示
す異性体に関する。
R1がR2S（Ｏ）ｎ以外の式（X III）の生成物の異性体
Ｂの表示は、27のＨが約4.6（ｄ、Ｊ2.5H2）である以
外式（X III）の生成物の異性体B1及びB2に対して上述
したものと同一のNMR特性値を示す異性体に関する。
次の実施例において、フラッシュクロマトグラフィー
は精製技術に関するものであり、その特徴はW.C.スチル
（Still）、M.カーン（Kahn）及びA.ミトラ（Mitra）
［ジェイ・オルグ・ケム、43、2923（1978）］によれば
粒径40〜53μｍのシリカを用いることにより適度な圧力
（50kPa）で行えるということである。
以下の実施例において、断らない限りすべての生成物
は塩酸塩として少なくとも２重量％の濃度で水に溶解す
ることができる。
実施例 １ メタノール（40cc）及びクロロホイルム（20cc）の混
合物中５δ−メチレンプリスチナマイシIA（4.4g）の溶
液に３−メルカプトキヌクリジン（2.8g）を添加し、次
いで得られた溶液を20℃付近の温度で44時間攪拌した。
次いでこの反応混合物を30℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮
乾固した。得られた残渣をエチルエーテル（100cc）中
に懸濁させ、次いで別した。この結果の固体をエチル
エーテル（３×10cc）で洗浄し、次いでフラッシュ・ク
ロマトグラフィー［流出液：塩化メチレン／メタノール
（90:10容量比）］で100ccずつ画分を集めて精製した。
画分11〜15を一緒にし、次いで30℃、減圧（2.7kPa）下
に濃縮乾固した。残渣をエチルエーテル（120cc）中で
攪拌した。得られた固体を別し、次いでフラッシュ・
クロマトグラフィー［流出液：塩化メチレン／メタノー
ル（85:15容量比）］で100ccずつ画分を集め、再び精製
した。画分３〜７を一緒にし、次いで30℃、減圧（2.7k
Pa）下に濃縮乾固した。残渣をエチルエーテル（50cc）
中で攪拌し、この結果の固体を別し、エチルエーテル
（３×5cc）で洗浄し、20℃で減圧（27kPa）下に乾燥し
た。このようにして５δ−［（３−キヌクリジニル）チ
オメチル］プリスチナマイシンI A（1.7g）を、融点約2
00℃の淡黄色の固体の形で得た。
NMRスペクトル ４つの異性体の混合物 2.88及び2.89（2s、４−Ｎ（CH3）２） 3.21及び3.22（2s、４−CH3） 6.51及び6.53（2d、２−NH−） 6.57及び6.58（2d、４ε） 7.28及び7.85（ｍ、２つの量の多い異性体のH6） 7.95（ｍ、２つの量の少ない異性体のH6） 8.78及び8.81（2d、２つの量の多い異性体の６−NH−） 8.98及び9.0（2d、２つの量の少ない異性体の６−NH
−）。
５δ［（３−キヌクリジニル）チオメチル］プリスタ
マイシンIAの５％水溶液を、 生成物 100mg 0.1N塩酸 0.98cc 蒸留水 2ccにするに十分な量 から調製した。
３−メルカプトキヌクリジンはつぎの方法で製造する
ことができた： メタノール（150cc）中３−（アセチルチオ）キヌク
リジン（14.5g）の溶液にナトリウムメチレート（0.5
g）を添加した。この反応混合物を還流下に１時間加熱
した。ナトリウムメチレート（0.5g）を再び添加し、次
いで混合物を還流下に２時間加熱した。この反応混合物
を40℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮乾固した。得られた残
渣に蒸留水（40cc）を添加し、次いで酢酸（約1cc）を
添加してpHを８付近にした。この混合物を塩化メチレン
（３×20cc）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、過し、次いで30℃、減圧（2.7kPa）
下に濃縮乾固した。得られた褐色の油を減圧（920Pa）
下に蒸留し、約94℃で蒸留する画分を集めた。このよう
にして３−メルカプトキヌクリジン（2.8g）を得た。
３−（アセチルチオ）キヌクリジンは次の方法で製造
することができた： テトラヒドロフラン（300cc）中トリフェニルホスフ
ィン（42g）の溶液に、窒素雰囲気下５℃に、維持しな
がらジイソプロピルアゾジカルボキシレート（31.6cc）
を30分間にわたって滴下した。得られた懸濁液を５℃で
30分間攪拌した。この懸濁液に、テトラヒドロフラン
（600cc）中３−ヒドロキシキヌクリジン（10.2g）及び
チオ酢酸（11.4cc）の溶液を５℃に維持しながら30分間
にわたって添加した。次いで反応混合物を20℃付近の温
度で20時間攪拌した。次いでこれを40℃、減圧（2.7kP
a）下に濃縮乾燥した。得られた油をエチルエーテル（4
00cc）に溶解し、次いで塩酸（３×160cc）で洗浄し
た。一緒にした水性相をエチルエーテル（100cc）で洗
浄し、炭酸水素ナトリウムを添加して７付近のpHに中和
した。次いで得られた溶液のpHを、10N水酸化ナトリウ
ム水溶液の数滴で約９に調整した。この混合物を塩化メ
チレン（３×200cc）で抽出した。一緒にした有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、そして30℃、減圧
（2.7kPa）下に濃縮乾燥した。このようにして３−（ア
セチルアミノ）キヌクリジン（14.7g）を褐色の油の形
で得た［Rf＝0.33;展開剤：塩化メチレン／メタノール
（90:10容量比）］。
実施例 ２ 実施例１に記述したものと同様の方法に従い、但し５
δ−メチレンプリスチナマイシンIA（6.15g）及び（3
S）−３−メルカプトキヌクリジン（1.1g）を出発物質
とし、そしてフラッシュ・クロマトグラフィーで50ccず
つ画分を集めて２回精製した後［１回目のフラッシュ・
クロマトグラフィー：流出剤：塩化メチレン／メタノー
ル（90:10容量比）、画分12〜36の濃縮乾固;2回目のフ
ラッシュ・クロマトグラフィー：流出剤：塩化メチレン
／メタノール（90:10容量比）、画分３〜20を蒸発乾
固］、５δ−｛［（3S）−３−キヌクリジニル］チオメ
チル｝プリスチナマイシンIA（2.6g）を淡黄色の粉末の
形で得た。この生成物は次の方法で結晶形で得ることが
できた:5δ−｛［（3S）−３−キヌクリジニル］チオメ
チル｝プリスチナマイシンIA（2.6g）をメタノール（20
cc）に溶解した。黄色の溶液を得た。過及び30℃、減
圧（27Pa）下に乾燥後、引かきを呼び水として結晶の沈
澱を生じさせた。５δ−｛［（3S）−３−キヌクリジニ
ル］チオメチル｝プリスチナマイシンIA（1.2g）を融点
約200℃の白色の結晶の形で得た。（生成物をメタノー
ルとの組合わせで結晶化）。
NMRスペクトル;1つの異性体（５δ炭素に関しての異性
体痕跡量） 0.62（dd,J＝15及び6.1H,5β２） 1.6〜2.30（m,6H, 及び５δ） 2.4（d,J＝15,1H,5β１） 2.5〜2.75（m,5ε2, の1H及び−CH2S−の1H） 2.9〜3.20（m,−Ｓ−CH，−CH2S−及び の1H） 3.30（m, の1H） 4.98（dd,J＝14及び7.5,1H,5ε１） 5.30（m,2H,5α及び４α） 7.90（dd,1H,1′H6） ５δ−｛［（3S）−３−キヌクリジニル］チオメチ
ル｝プリスチナマイシンIAは次の方法でも結晶化でき
た:5δ−｛［（3S）−３−キヌクリジニル］チオメチ
ル｝プリスチナマイシンIAは（17.4g）を予じめ還流さ
せてあるアセトン（87cc）に溶解した。得られた溶液を
過し、不溶性物質をアセトン（10cc）でゆすいだ。20
℃で３時間後、得られた結晶を過し、次いで乾燥し
た。得られた生成物（14.8g）を同一の条件下にアセト
ン（75cc）中で再結晶することにより、次いで過及び
20℃、減圧（90Pa）下での乾燥後、融点約185〜190℃の
白色の結晶（12.2g）を得た。
（3S）−３−メルカプトキヌクリジンは次のようにし
て製造することができた： 10N水酸化ナトリウム水溶液（30cc）を、約25℃に保
ったメタノール（30cc）中（3S）−３−（アセチルチ
オ）キヌクリジン（2g）の溶液にゆっくりと添加した。
この反応混合物を20℃付近の温度で２時間攪拌した。次
いで反応混合物のpHを、酢酸（約10cc）の添加によって
９付近の値にした。得られた混合物を塩化メチレン（３
×100cc）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、過し、そして30℃、減圧（2.7kPa）下
に濃縮乾固した。得られた残渣を減圧（970Pa）下に蒸
留して精製した。このようにして（3S）−３−メルカプ
トキヌクリジン（12g）を、融点46℃及び沸点95℃/970P
aの白色の結晶の形で得た。（▲α20 Ｄ▼＝−118゜,c＝
1.1,メタノール）。
（3S）−３−（アセチルチオ）キヌクリジンは、トリ
フェニルホスフィン（104.8g）、ジイソプロピルアゾジ
カルボキシレート（80.8g）及び（3R）−３−ヒドロキ
シキヌクリジン（25.7g）を出発物質とする以外実施例
１に記述したものと同様の方法で製造することができ
た。（3S）−３−（アセチルチオ）キヌクリジン（30
g）を黄色の油の形で得た。［Rf＝0.2;流出剤；塩化メ
チレン／メタノール（90:10容量比］。R.P.ボランテ、
テト・レト、22（33）,3119（1981）に従うと、（Ｒ）
配置の３つの炭素は反応中に（Ｓ）配置にかわった。
（3R）−３−ヒドロキシキヌクリジンは、B.リングダ
ール（Ringdasahl）、B.レルサ（Resul）及びD.ダール
ボム（Dahlbom）、アクタ・ファーマ・スエク、16、281
（1979）によって記述されている方法に従って製造し
た。
実施例 ３ 実施例１に記述したものと同様の方法に従い、但し５
δ−メチレンプリスチナマイシンIA（6.15g）及び（3
R）−３−メルカプトキヌクリジン（1g）を出発物質と
し、フラッシュ・クロマトグラフィーで40ccずつ画分を
集めて精製後［流出剤：塩化メチレン／メタノール（8
5:15容量比）、そして画分20〜30を濃縮乾固することに
より、５δ−｛［（3R）−３−キヌクリジニル］チオメ
チル｝プリスチナマイシンIA（2g）をベージュ色の粉末
の形で得た。融点約200℃。
NMRスペクトル 0.58（dd,J＝15及び5.5,1H,5β２） 1.5〜2.2（c, 2.30（c,1H,5δ） 2.35（d,J＝15,1H,5β１） 2.50（dd,−CH2S−の1H） 2.60（dd,1H,5ε２） 2.78（c, の1H） 2.90〜3.10（c,−CH2S−及び の1H） 3.15（c,1H 3.48（c, の1H） 4.95（dd,1H,5ε１） 5.28（c,2H,5α及び４α） 7.87（c,1H×0.85,第１の異性体の１′H6） 7.93（c,1H×0.15,第２の異性体の１′H6） ５δ−｛［（3R）−３−キヌクリジニル］チオメチ
ル｝プリスチナマイシンIAは次のようにして再結晶化す
ることができた： ５δ−｛［（3R）−３−キヌクリジニル］チオメチ
ル｝プリスチナマイシンIA（14.15g）をメタノール（75
cc）に溶解した。蒸留水（4cc）をこの溶液に添加し、
次いで放置して４℃で結晶化させた。得られた結晶を
別し、メタノール／水（95:5容量比）混合物（４×10c
c）でゆすいだ。42℃、減圧（90Pa）下に乾燥した後、
白色の結晶（10.22g）を得た。融点約190℃。
（3R）−３−メルカプトキヌクリジンは（3R）−３−
（アセチルチオ）キヌクリジン（32.5g）及び10N水酸化
ナトリウム水溶液（35cc）を出発物質とする以外実施例
２に記述したものと同様の方法で製造することができ
た。（3R）−３−メルカプトキヌクリジン（11.5g）
を、融点45℃及び沸点90℃/830Paの白色の結晶の形で得
た。（▲α20 Ｄ▼＝＋121゜,c＝1.1,メタノール）。
（3R）−３−（アセチルチオ）キヌクリジンは、トリ
フェニルホスフィン（104.8g）、ジイソプロピルアゾジ
カルボキシレート（80.8g）及び（3S）−３−ヒドロキ
シキヌクリジン（25.7g）を出発物質とする以外実施例
１に記述した方法で製造することができた。斯くして
（3R）−３−（アセチルチオ）キヌクリジン（33.8g）
を淡褐色の油の形で得た。［Rf＝0.4;流出剤；塩化メチ
レン／メタノール（80:20容量比）］。
（3S）−３−ヒドロキシキヌクリジンは、B.リングダ
ールら、アクタ・ファーム・スエク、16、281（1979）
に記述されている方法に従って製造した。
実施例４ 実施例１に記述したものと同様の方法に従い、但し５
δ−メチレンプリスチナマイシンIA（3.5g）及び４−メ
ルカプトキヌクリジン（0.6g）を出発物質とし、且つ濃
縮乾固することにより固体を得、これをエチルエーテル
中で攪拌した。過後、ベージュ色の固体を分離し、フ
ラッシュ・クロマトグラフィーで50ccずつ画分を集めて
精製した［流出剤：塩化メチレン／メタノール（85:15
容量比）］。画分19〜35の濃縮乾固後、エチルエーテル
で洗浄し、過し、次いで得られた固体を20℃、減圧
（2.7kPa）で乾燥し、５δ−［（４−キヌクリジニル］
チオメチル］プリスチナマイシンIA（1.2g）を融点約20
0℃の灰色がかった粉末の形で得た。
NMRスペクトル（５δ炭素に関して２つの異性体、凡そ8
5:15の割合）： 0.62（dd,J＝15及び5.5,1H,5β２） 1.87（t,6H, 2.20（c,1H,5δ） 2.28（c,1H,−CH2−Ｓ−） 2.35（d,J＝15,1H,5β１） 2.47（dd,1H,5ε２） 2.10（t,6H, 3.22（dd,1H,−CH2−Ｓ−） 5.01（dd,1H,5ε１） 5.29（ブロードd,J＝5.5,5α） 7.86（c,0.85H,量の多い異性体の１′H6） 7.92（c,0.15H,量の多い異性体の１′H6） ４−メルカプトキヌクリジンは、A.グロブ（Grob）、
ヘルブ・キム・アクタ（Halv.Chim.Acta）、57、2339
（1974）に記述されている方法に従って製造することが
できた。
実施例５ メタノール（20cc）中５δ−メチレンビルギニアマイ
シンＳ（1.2g）及び（3R）−３−メルカプトキヌクリジ
ン（0.21g）を出発物質とする以外実施例１に記述した
方法に従った。フラッシュ・クロマトグラフィーで10cc
ずつ画分を集めて精製し［流出剤：画分35まで塩化メチ
レン／メタノール（95:5容量比）、次いで塩化メチレン
／メタノール（80:20容量比）］。画分47〜55を濃縮乾
固し、30℃で減圧（2.7kpa）下に乾燥し、５δ−
｛［（3R）−３−キヌクリジニル］チオメチル｝−ビル
ギニアマイシンＳ（0.6g）を融点約185℃の灰色がかっ
た粉末の形で得た。
NMRスペクトル（５δ−炭素に関して２つの異性体、
割合約80:20）： 0.4（dd,J＝15及び5.5,1H,5β２） 1.5〜2.2（c,5H, ５δ） ２（c,1H, 2.34（d,J＝15,1H,5β１） 2.52（dd,−CH2S−の1H） 2.63（dd,1H,5ε２） 2.78（dd, の1H） 2.85〜3.15（c,−CH2S−及び の1H） 3.48（c,1H 4.94（dd,1H,5ε１） 5.27（ブロードd,J＝5,1H,5α） 7.82（dd,J＝４及び1,第１の異性体の１′H6） 7.9（dd,J＝４及び1,第２の異性体の１′H6） 実施例６ メタノール（200cc）中５δ−メチレンビルギニアマ
イシンＳ（1.1g）及び（3S）−３−メルカプトキヌクリ
ジン（0.19g）を出発物質とする以外実施例１に記述し
た方法に従った。フラッシュ・クロマトグラフィーで10
ccずつ画分を集めて精製し［流出剤：画分35まで塩化メ
チレン／メタノール（90:10容量比）］。画分19〜32を
濃縮乾固し、30℃で減圧（2.7kpa）下に乾燥し、５δ−
｛［（3S）−３−キヌクリジニル］チオメチル｝−ビル
ギニアマイシンＳ（0.5g）を融点約109℃の淡黄色がか
った粉末の形で得た。
NMRスペクトル（５δ−炭素に関して２つの異性体、割
合約85:15）： 0.39（dd,J＝15及び5,1H,5β２） 1.5〜2.3（c,5H, ５δ） 2.11（c,1H, 2.34（d,J＝15,1H,5β１） 2.52（dd,−CH2S−の1H） 2.64（dd,1H,5ε２） 2.66（dd, の1H） 2.90〜3.2（c,6H,−CH2S−及び の1H） 3.3〜3.5（c, の1H） 4.95（dd,1H,5ε１） 5.27（ブロードd,1H,5α） 7.80（dd,J＝４及び1,1H×0.85,第１の異性体の１′
H6） 7.90（dd,J＝４及び1,1H×0.15,第２の異性体の１′
H6） 実施例 ７ （3S）−３−メルカプトキヌクリジン（1.62g）を出
発物質として且つ−20℃で20時間撹拌する以外実施例２
に記述したものと同様の方法に従い、30℃、減圧（2.7k
Pa）下に濃縮乾固した後ベージユ色のメレンゲ状の生成
物（11.4g）を得、これをジエチルエーテル（100cc）中
で撹拌し、過し、次いで同一の溶媒（３×20cc）でゆ
すいだ。この生成物を実施例２に記述したようにアセト
ン中で再結晶して５δ−｛［（3S）−３−キヌクリジニ
ル］チオメチル｝−プリスチナマイシンIA（6.6g）を融
点約198〜200℃の白色の形で得た。この特性値は実施例
２で得た生成物と同一であり、HPLCでの分析によると量
の少い異性体３％を含有した。
実施例 ８ アセトン（5cc）に溶解した（3S）−３−メルカプト
キヌクリジン（0.18g）を、アセトン（20cc）中５δ−
メチレンプリスチナマイシンIA（1g）の溶液に−20℃で
１時間にわたって添加した。−20℃で18時間撹拌した
後、反応混合物を過し、固体をアセトン（３×2cc）
でゆすいだ。空気中で乾燥した後、５δ−｛［（3S）−
３−キヌクリジニル］チオメチル｝プリスチナマイシン
IA（0.6g）を融点約190℃の白色の結晶の形で得た。こ
の特性値は実施例２で得た生成物と同一であり、HPLCで
分析して量の少い５δ−異性体を３％含有した。
実施例 ９ アセトン（5cc）に溶解した（3S）−３−メルカプト
キヌクリジン（0.16g）を、アセトン（15cc）中５δ−
メチレンプリスチナマイシンIA（1.22g）の溶液に−78
℃で添加し、得られた溶液を−78℃で24時間窒素下に撹
拌した。次いで反応混合物を30℃、減圧（2.7kPa）下に
濃縮乾固し、HPLCで分析して量の少い異性体５％を含有
し且つ実施例２で得た生成物と同一の特性値を有するク
リーム白色の固体1.4gを得た。
参考例 １ ジクロルメタン（40cc）に溶解した26−［（２−ジイ
ソプロピルアミノエチル）チオ］プリスチナマイシンII
B（異性体Ａ）（3.59g）に、トリフルオル酢酸（0.4c
c）を窒素雰囲気下に０℃で添加し、次いで温度を０℃
に保ちながら純度85％のｍ−クロル過安息香酸（1.06
g）を添加した。25℃で20時間撹拌した後、反応混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。有機相を傾
斜し、次いで水性相を塩化メチレン（３×100cc）で洗
浄した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、次いで30℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮乾固
し、黄色の固体（4.2g）を得た。これをフラッシュ・ク
ロマトグラフィー［流出剤：クロロホルム／メタノール
（90:10容量比）］で20ccずつ画分を集めて精製した。
画分22〜28を一緒にし、30℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮
乾固して淡黄色の固体を得、これをエチルエーテル（10
cc）中で撹拌した。得られた固体を別し、26−［（２
−ジイソプロピルアミノエチル）スルフイニル］プリス
チナマイシンIIB（異性体A2）（0.62g）を融点約155℃
の黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： 1.76（ｓ、33のCH3） 2.75〜3.15（ｍ、15のCH2、−H4及び 3.81（ｓ、17のCH2） 4.76（ｄ、−H27） 5.51（ｄ、−H13） 6.20（ｄ、−H11） 6.48（ｃ、８のNH） 8.13（ｓ、−H20） 画分35〜45を一緒にし、30℃、減圧（2.7kPa）下に濃
縮乾固して淡黄色の固体を得、これをエチルエーテル
（15cc）中で撹拌した。得られた固体を別し、26−
［（２−ジイソプロピルアミノエチル）スルフイニル］
プリスチナマイシンIIB（異性体A1 80％、異性体A2 20
％）を融点約145℃の淡黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル（異性体A1）： 1.72（ｓ、33の−CH3） 2.70〜3.15（ｍ、15のCH2、−H4、 3.81（ｓ、17のCH2） 5.26（ｄ、−H27） 5.46（ｄ、−H13） 6.15（ｄ、−H11） 8.11（ｓ、−H20） 26−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）チオ］プ
リスチナマイシンIIBは次のようにして製造することが
できた。
ジクロルメタン（30cc）の溶解した２−ジイソプロピ
ルアミノエタンチオール（16g）を、ジクロルメタン（2
60cc）及びメタノール（520cc）の混合物に溶解したプ
リスチナマイシンIIA（52g）に、−30℃、窒素雰囲気下
で滴々に添加した。次いで溶液を−20℃で20時間撹拌
し、30℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮した。得られた固体
をエチルエーテル（２×1000cc）と共に撹拌し、別
し、アセトニトリル（100cc）中で結晶化させた。結晶
を別し、次いで40℃、減圧（90Pa）下に乾燥した。こ
の結果26−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）チ
オ］プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（33.6g）を融
点約122℃の白色結晶の形で得た。
NMRスペクトル： １〜1.15（ｍ、−CH3イソプロピル） 1.72（ｓ、33の−CH3） 1.80〜2.20（ｍ、−H25、−H29） 3.40（ブロードｄ、−H26） 4.74（ブロードｓ、−H27） 6.32（ｍ、−NH8） 8.15（ｓ、−H20） ２−ジイソプロピルアミノエタンチオールは、D.D.レ
イノルズ、D.L.フイールズ及びD.L.ジヨンソン、ジエイ
・オルグ・ケム、26、5125（1961）による方法に従って
製造した。
参考例 ２ クロロホルム（300cc）に溶解した26−［（２−ジイ
ソプロピルアミノエチル）チオ］プリスチナマイシンII
B（異性体Ａ）（10g）に炭酸水素ナトリウム（1.22g）
を添加した。この混合物を−50℃まで冷却し、クロロホ
ルム（100cc）に溶解した純度98％のｍ−クロル過安息
香酸（2.98g）を滴下した。この混合物を−50℃で２時
間15分撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
処理した。25℃で15分間撹拌した後、混合物を傾斜し、
次いで水性相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、次いで30℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮乾固し、
白いメレンゲ状の生成物（10.62g）を得た。これを酢酸
エチル（400cc）に溶解し、次いで0.1N塩酸水溶液（140
cc）で処理した。次いで水溶液のpHを、pH4.2の緩衝液
（400cc）の添加によって4.2に調節した。水性相を傾斜
し、有機相をpH4.2の緩衝液（400cc）で洗浄した。水性
相を一緒にし、酢酸エチル（２×150cc）で洗浄した。
傾斜後、水性相を炭酸水素ナトリウムの添加によってpH
7〜８に調節し、次いでジクロルメタン（３×300cc）で
洗浄した。有機相を一緒にし、pH7.5の緩衝液（２×200
cc）で洗浄した。水性相をジクロルメタン（50cc）で洗
浄し、次いで有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾
燥し、過し、30℃で減圧（2.7kPa）下に濃縮乾固し、
淡黄色の固体（8.04g）を得た。これをエチルエーテル
（100cc）中で撹拌し、別し、次いで40℃、減圧（90P
a）下に乾燥した。このようにして26−［（２−ジイソ
プロピルアミノエチル）スルフイニル］プリスチナマイ
シンIIB（異性体A2）（7.5g）を融点約158℃の黄色の粉
末の形で得た。このNMR特性値は参考例１のそれ同一で
あった。
参考例 ３ 参考例１に記述したものと同様の方法に従い、但し26
−［（２−ジエチルアミノプロピル）チオ］プリスチナ
マイシンII（6.3g）、トリフルオル酢酸（0.72cc）及び
ｍ−クロル過安息香酸（1.91g）を出発物質とし、フラ
ッシュ・クロマトグラフイー［流出液：クロロホルム／
メタノール（90:10）容量比）］で60ccずつ画分を集め
て精製後、画分７〜９を30℃、減圧（kPa）下に濃縮乾
固し、26−［（２−ジエチルアミノプロピル）スルフイ
ニル］プリスチナマイシンIIB（異性体A2）（0.99g）を
融点約150℃の黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： 1.03〜1.20（ｍ、−CH2−CH（CH3）Ｎ（CH2CH3）２及び
32のCH3） 1.76（ｓ、33の−CH3） 3.82（ｓ、17のCH2） 4.79（ｃ、−H27） 5.53（ｄ、−H13） 6.20（ｄ、−H11） 6.42（ｃ、８のNH） 8.13（ｓ、−H20） 画分23〜35の30℃、減圧（2.7kPa）下での濃縮乾固
後、26−［（２−ジエチルアミノプロピル）スルフイニ
ル］プリスチナマイシンIIB（異性体A1）（0.64g）を融
点約160〜170℃のベージュ−黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： 1.14（ｍ、−Ｎ（CH2CH3）２） 1.73（ｓ、33の−CH3） 3.81（リミテイングAB、17のCH2） 5.28（ｄ、−H27） 5.43（ｄ、−H13） 6.15（ｄ、−H11） 6.88（ｃ、８のNH） 8.10（ｓ、−H20） 26−［（２−ジエチルアミノプロピル）チオ］プリス
チナマイシンIIBは次の方法で製造することができた： ヨーロッパ特許願第135,410号の実施例１に記述され
るものと同様の方法に従い、但しプリスチナマイシンII
A（3.15g）及び２−ジエチルアミノプロパンチオール
（1.8g）を出発物質として用い、フラッシュ・クロマト
グラフイー［流出剤：塩化メチレン／メタノール（90:1
0容量比）で20ccずつ画分を集めて精製後、画分３〜５
を30℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮乾固して、26−［（２
−ジエチルアミノプロピル）チオ］プリスチナマイシン
IIA（1.4g）を融点約160℃の黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： １（c.、9H:−H32＋−Ｎ（CH2CH3）２ 3.30（ｃ、1H:−H26） 4.70（ｄ、1H:−H27） 8.12（ｓ、1H:−H20） ２−ジエチルアミノプロパンチオールは次の方法で製
造することができた： 蒸留水（150cc）中１−（Ｓ−イソチオウレイド）−
２−ジエチルアミノプロパン２塩酸塩（29.5g）の溶液
に10N水酸化ナトリウム水溶液（25cc）を添加した。こ
の混合物を１時間100℃にし、次いで20℃まで冷却し、1
2N塩酸水溶液（8cc）を添加してpH9に調節し、エチルエ
ーテル（３×100cc）で抽出した。このエーテル相を一
緒にし、炭酸ナトリウムで乾燥し、過し、次いで30
℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮乾燥した。混合物を蒸留に
よって精製した。２−ジエチルアミノ−１−プロパンチ
オール（5.8g）を無色の液体の形で得た［沸点78℃/2.7
kPa］。
１−（Ｓ−イソチオウレイド）−２−ジエチルアミノ
プロパン２塩酸塩は次のようにして製造した： ジメチルホルムアミド（200cc）中１−クロル−２−
ジエチルアミノプロパン塩酸塩（41g）の溶液にチオ尿
素（16.7g）を添加した。この混合物を30分間100℃に
し、次いで20℃まで冷却した。生成した白色の沈澱を
過によって集め、ジメチルホルムアミド（３×20cc）及
び次いでエチルエーテル（３×20cc）で洗浄した。１−
（Ｓ−イソチオウレイド）−２−ジエチルアミノプロパ
ン２塩酸塩（29.6g）を融点247〜249℃の白色の結晶の
形で得た。
１−クロル−２−ジエチルアミノプロパン塩酸塩は次
の方法で製造した： ２−ジエチルアミノプロパノール塩酸塩（45.2g）を1
5分間にわたって塩化チオニル（100cc）に添加し、次い
で混合物を80℃に加熱した。２時間撹拌した後、過剰の
塩化チオニルを留去し、残渣をエチルエーテル（200c
c）中に入れた。１−クロル−２−ジエチルアミノプロ
パン塩酸塩が結晶化した。過後、融点112℃の白色の
結晶（48.2g）を得た。
２−ジエチルアミノプロパノール塩酸塩は次の方法で
製造することができた： エチルエーテル（330cc）中２−ジエチルアミノプロ
ピオン酸エチル（66g）の溶液を、窒素下に保ったエチ
ルエーテル（１）中水素化リチウムアルミニウム（1
0.6g）の懸濁液に20℃でゆっくり添加した。反応物を５
時間、35℃の温度に保ち、次いで温度を０℃まで下げ
た。次いで水（12.4cc）5N水酸化ナトリウム水溶液（9.
1cc）、そして水（41.3cc）を０℃で滴下し、混合物を3
0分間撹拌し、次いでグラスフイルターで過し、エチ
ルエーテルで洗浄した。このエーテル相を炭酸カリウム
で乾燥し、過し、次いで30℃、減圧（2.7kPa）下に濃
縮乾燥した。黄色の液体（43.8g）を得、これをアセト
ン（200cc）に溶解し、次いでエチルエーテル中塩化水
素ガスの4.5N溶液（78cc）を添加した。２−ジエチルア
ミノプロパノール塩酸塩が結晶化した。過後、融点97
〜100℃の白色結晶（45.2g）を得た。
２−ジエチルアミノプロピオン酸エチルをブラウン
（Braun）ら、バイルシユタイン（Bailstein）、61、14
25（1928）に従って製造した。
参考例 ４ 26−［（２−ジエチルアミノプロピル）チオ］プリス
チナマイシンIIB（異性体Ａ）（4g＞、純度98％のｍ−
クロル過安息香酸（1.16g）及び固体の炭酸水素ナトリ
ウム（1g）を出発物質とする以外参考例２に記述したも
のと同様の方法に従った。フラッシュ・クロマトグラフ
イ［流出剤：クロロホルム／メタノール（93:7容量
比）］で精製し、30℃、減圧（2.7kPa）下に25ccずつの
画分の画分21〜48を濃縮乾固し、26−［（２−ジエチル
アミノプロピル）スルフイニル］プリスチナマイシンII
B（異性体A2）（2.69g）を、参考例３で得た生成物のそ
れと同一の特性値を有する黄色の粉末の形で得た。
26−［（２−ジエチルアミノプロピル）チオ］プリス
チナマイシンIIB（異性体Ａ）は、プリスチナマイシンI
IA（15g）及び２−ジエチルアミノプロパンチオール
（4.62g）を開始剤とする以外参考例１に記述したもの
と同様の方法で処理することによって製造した。フラッ
シュ・クロマトグラフイー［流出剤：クロロホルム／メ
タノール（90:10容量比）］で精製し且つ30℃、減圧
（2.7kPa）下に40ccずつの画分の27〜52を濃縮乾固し、
黄色の固体（12g）を得た。これをエチルエーテル（60c
c）中で撹拌し、過し、次いで乾燥した。この結果を2
6−［（２−ジエチルアミノプロピル）チオ］プリスチ
ナマイシンIIB（異性体Ａ）（8.2g）を融点約120℃の淡
黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： 1.70（ｓ、33の−CH3） 2.75（ｍ、−H4） 3.80（ｓ、17のCH2） 5.45（ｄ、−H13） 6.4〜6.60（ｍ、８のNH） 8.09（ｓ、−H20） 参考例 ５ 26−［（１−ジエチルアミノ−２−プロピル）チオ］
プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（4.58g）、純度98
％のｍ−クロル過安息香酸（1.29g）及び固体の炭酸水
素ナトリウム（1.14g）を出発物質とする以外参照例２
に記述したものと同様の方法に従った。フラッシュ・ク
ロマトグラフィー［流出剤：クロロホルム／メタノール
（97:3容量比）］で、20ccずつ画分を集めることにより
精製し、そしてそれぞれ画分59〜77及び画分79〜97を、
30℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮乾固し、次のもの、即ち
画分79〜97から、26−［（１−ジエチルアミノ−２−プ
ロピル）スルフィニル］プリスチナマイシンIIB（第１
の異性体）（1.47g）を、融点約132℃の淡黄色の固体の
形で得た： NMRスペクトル： 1.02（t,エチル−CH3） 1.72（s,33の−CH3） 2.77（m,−H4） 2.87及び3.09（2dd,15のCH2） 3.72（m,−H26） 3.80（s,17のCH） 4.92（m,−H27） 5.43（d,−H13） 6.15（d,−H11） 6.72（dd,8のNH） 8.06（s,−H20） そして画分59〜77から、26−［（１−ジエチルアミノ
−２−プロピル）スルフィニル］プリスチナマイシンII
B（第２の異性体）（1.07g）を融点128℃の淡黄色の固
体の形で得た： NMRスペクトル： 1.72（s,33の−CH3） 3.4（m,−H26） 3.79（s,17のCH2） 4.74（m,−H27） 5.48（d,−H13） 6.18（d,−H11） 6.80（m,8のNH） 8.09（s,−H20） 26−［（１−ジエチルアミノ−２−プロピル）チオ］
プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）は、プリスチナマ
イシンIIA（13g）及び１−ジエチルアミノ−２−プロパ
ンチオール（4g）を出発物質とする以外実施例１と同様
の方法で処理することによって製造した。フラッシュ・
クロマトグラフィー［流出剤：クロロホルム／メタノー
ル（90:10容量比）］で精製し、50ccずつの画分の画分4
6〜55を、30℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮した後、淡黄
色の固体（8g）を得、これをアセトニトリル（30cc）中
で結晶化させた。過及び乾燥後、26−［（１−ジエチ
ルアミノ−２−プロピル）チオ］プリスチナマイシンII
B（異性体Ａ）（5.91g）を、融点136℃の白色の結晶の
形で得た。
NMRスペクトル： 0.9〜1.10（m,−Ｎ（CH2CH3）２） 1.72（s,33の−CH3） 2.76（m,−H4） ３（m,−Ｓ−CH） 2.9〜3.1（2dd,15のCH2） 3.52（m,−H26） 3.81（s,17のCH2） 4.78（m,−H27） 5.46（d,−H13） 6.14（d,−H11） 6.40（m,8のNH） 8.09及び8.10（2s,−H20） １−ジエチルアミノ−２−プロパンチオールはR.T.ラ
グ（Wragg）、ジェイ・ケム・ソク（Ｃ）、2087（196
9）に記述されている方法に従って製造した。
参考例 ６ 26−｛［（2R）−２−ジエチルアミノブチル］チオ］
プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（1.7g）、炭酸水
素ナトリウム（0.50g）及び純度98％のｍ−クロル過安
息香酸（0.45g）を出発物質とする以外参考例２に記述
したものと同様の方法に従った。フラッシュ・クロマト
グラフィー［流出剤：酢酸エチル／メタノール（85:15
容量比）］によって精製し且つ画分35〜58を、30℃、減
圧（2.7kPa）で濃縮乾固した後、白色の固体（1.1g）を
得た。これをエチルエーテル（30cc）中で攪拌した。
過及び乾燥後、26−｛［（2R）−２−ジエチルアミノブ
チルアミノブチル］スイルフィニル｝プリスチナマイシ
ンIIB（異性体A2）（0.95g）を融点約126℃の白色の固
体の形で得た。
NMRスペクトル： 1.78（s,33の−CH3） 及び−H4） 2.93及び3.14（2dd,15のCH2） 3.31（m,−H26） 3.84（s,17のCH2） 4.84（d,−H27） 5.51（d,−H13） 6.19（d,−H11） 6.30（dd,8のNH） 8.15（s,−H20） 26−｛［（2R）−２−ジエチルアミノブチル］チオ］
プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）は、プリスチナマ
イシンIIA（8g）、及び（2R）−２−ジメチルアミノブ
タンチオール（2.3g）を出発物質とする以外参考例１に
記述したものと同様の処理で製造することができた。フ
ラッシュ・クロマトグラフィー［流出剤：ジクロルメタ
ン／メタノール（90:10容量比）］で精製し且つ画分36
〜55を、30℃、減圧（2.7kPa）下にで濃縮した後、26−
｛［（2R）−２−ジメチルアミノブチルアミノブチル］
チオ｝プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（3g）を融
点約120℃の淡黄色の固体の形で得た。
この生成物0.9gをアセトニトリル（5cc）中で結晶化
し、別した後、26−｛［（2R）−２−ジメチルアミノ
ブチルアミノブチル）チオ｝プリスチナマイシンII
B（異性体Ａ）（0.2g）を融点約122℃の白色の結晶の形
で得た。
NMRスペクトル： 1.72（s,33の−CH3） 2.30（s,−Ｎ（CH3）２） 2.5〜2.85（m,−Ｓ−CH2−CH及び−H4） 2.93及び3.10（2dd,15のCH2） 3.34（ブロードd,−H26） 3.83（s,17のCH2） 4.76（ブロードs,−H27） 5.48（d,−H13） 6.14（d,−H11） 6.26（dd,8のNH） 8.13（s,−H20） （Ｒ）−２−ジメチルアミノブタンチオールは、トリ
フェニルホスフィン（52.4g）、ジイソプロピルアゾジ
カルボキシレート（40cc）、（Ｒ）−２−ジメチルアミ
ノブタノール（12g）及びチオール酢酸（15.2cc）を出
発物質として参考例７に記述するものと同様の方法で製
造した（この場合、中間体チオエステルはシリカゲルで
のクロマトグラフィー中に直接加水分解した）。
フラッシュ・クロマトグラフィー［流出剤：ジクロル
メタン（1000cc）、次いでジクロルメタン／メタノール
（85:15容量比;2000cc）、次いでジクロルメタン／メタ
ノール（80:20容量比;4000cc）］により100ccずつの画
分を集めて精製し、画分42〜60を減圧下に濃縮乾燥して
黄色の油（14g）を得、これを蒸留によって精製した。
この結果（Ｒ）−２−ジメチルアミノブタンチオール
（2.4g）を無色の液体の形で得た［沸点70〜75℃/4kP
a］。
（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−ブタノールを、M.
ウェングヘファー（Wenghoefer）ら、ジェイ・ヘテロサ
イクル・ケム（J.Heterocycl.Chem.）、７（６）、1407
（1970）に記述されているものと同一の方法で製造し
た。
参考例７ 26−｛［（2S）−２−ジメチルアミノ−３−フエニル
プロピル］チオ｝プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）
（2.67g）、炭酸水素ナトリウム（0.7g）及び純度98％
のｍ−クロル過安息香酸（0.7g）を出発物質とする以外
参考例２に記述したものと同様に処理し、フラツシユ・
クロマトグラフイー［流出剤：クロロホルム／メタノー
ル（90:10容量比）］で20ccずつ画分を集めて精製し且
つ画分19〜23を30℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮乾固し、
淡黄色の固体（1.3g）を得た。これをエチルエーテル
（50cc）中で撹拌し、別して26−｛［（2S）−２−ジ
メチルアミノ−３−フエニルプロピル］スルホニル｝プ
リスチナマイシンIIB（異性体A2）（1.18g）を融点約15
0℃の淡黄色の固体の形で得た。
NMRスペクトル（400MHz,CDCl3）： 1.73（s,33の−CH3） 2.44（s,−Ｎ（CH3）２） 2.77（m,−H4） 2.89及び3.1（2dd,15のCH2） 3.18（m,−H26） 3.82（s,17のCH2） 4.68（d,−H27） 5.51（d,−H13） 6.19（d,−H11） 6.50（dd,8のNH） 7.18（d,フエニルのオルトＨ） 7.23（t,フエニルのパラＨ） 7.31（t,フエニルのメタＨ） 8.13（s,−H20） 26−｛［（2S）−２−ジメチルアミノ−３−フエニル
プロピル］スルホニル｝プリスチナマイシンIIB（異性
体A2）の１％水溶液を次のものを用いて調製した： 生成物 30mg 0.1N塩酸 0.45cc 蒸留水 3ccにするのに十分な量 26−｛［（2S）−２−ジメチルアミノ−３−フエニル
プロピル］チオ｝プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）
は、出発物質の製造のために実施例１に記述したものと
同様の方法で操作し、但しプリスチナマイシンIIB（7.1
3g）及び（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプ
ロパンチオール（2.65g）を出発物質とすることによつ
て製造した。フラツシユ・クロマトグラフイー［流出
剤：酢酸エチル／メタノール（80:20容量比）］により6
0ccずつ画分を集めて精製し且つ画分33〜43を30℃で減
圧（2.7kPa）下に濃縮乾固し、淡黄色の固体（4.6g）を
得た。これをエチルエーテル（50cc）中で撹拌し、過
し、次いで45℃で減圧（90Pa）下に乾燥した。この結果
26−｛［（2S）−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプ
ロピル］チオ｝プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）
（3.6g）を融点約110℃の淡黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： 1.69（s,33の−CH3） 2.38（s,−Ｎ（CH3）２） 2.73（m,−H4） 2.89〜3.10（2dd,15のCH2） 3.26（ブロードd,−H26） 3.81（s,17のCH2） 4.68（ブロードs,−H27） 5.47（d,−H13） 6.12（d,−H11） 6.27（m,8のNH） 7.18（d,フエニルのオルトＨ） 7.21（t,フエニルのパラＨ） 7.30（t,フエニルのメタＨ） 8.11（s,−H20） （Ｓ）−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプロパン
チオールは次のようにして製造することができた： メタノール（50cc）に溶解した（Ｓ）−２−ジメチル
アミノ−３−フエニルプロパンチオールアセテート
（粗;20g）に、ナトリウムメチレート（0.2g）を窒素雰
囲気下に添加し、混合物を還流下に２時間加熱した。次
いで混合物を30℃、減圧（2.7kPa）下に濃縮乾固して液
体を得、これを蒸留によつて精製した。（Ｓ）−２−ジ
メチルアミノ−３−フエニルプロパンチオール（2.4g）
を無色の液体の形で得た［沸点95℃/14Pa］。これをそ
のまま次の反応に用いた。
（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプロパン
チオールアセテートは次の方法で製造した： トリフエニルホスフイン（41.97g）及びテトラヒドロ
フラン（310cc）を０℃で窒素雰囲気下に添加し、次い
でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（31.5cc）を
滴下し、混合物を０℃で30分間撹拌しつづけた。得られ
た白色の懸濁液に、テトラヒドロフラン（160cc）に溶
解した（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプロ
パノール（15g）及びチオール酢酸（11.44cc）の混合物
を滴下した。０℃で１時間撹拌し、次いで25℃で１時間
30分撹拌した後、混合物を30℃、減圧（2.7kPa）下に濃
縮乾燥した。得られた油をメタノール（190cc）で処理
し、沈澱した白色の固体を別し、液を30℃、減圧
（2.7kPa）下に濃縮乾固した。次いで残渣をイソプロピ
ルエーテル（200cc）と共に撹拌し、白色の固体沈澱を
再び別し、液を濃縮して黄色の油（45g）を得た。
これをフラツシユ・クロマトグラフイー［流出剤：ジク
ロルメタン／メタノール（90:10容量比）］で100ccずつ
画分を集めることにより精製した。画分37〜55を30℃、
減圧（2.7kPa）下に濃縮乾燥して、（Ｓ）−２−ジメチ
ルアミノ−３−フエニルプロパンチオールアセテート
（10.4g）を、橙黄色の油（トリフエニルホルフインオ
キサイドを含有）の形で得た。
（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプロパノ
ールは、T.ハヤシ（Hayashi）ら、ジエイ・オルグ・ケ
ム、48、2195（1983）の記述する方法と同様にして製造
した。
参考例８〜26 参考例２に記述したものと同様の方法により、次の生
成物を製造した： 参考例27 26−｛［（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メ
チルチオ｝プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（7.8
g）トリフルオル酢酸（0.91g）及びｍ−クロル過安息香
酸（2.4g）を出発物質とする以外参照例１に記述したも
のと同様の方法に従い、フラツシユ・クロマトグラフイ
ー［流出剤：クロロホルム／メタノール（90:10容量
比）］で60ccずつ画分を集め、画分26〜36を30℃で減圧
（2.7kpa）下に濃縮乾固して、26−｛［（Ｓ）−１−メ
チル−２−ピロリジニル］メチルスルフイニル｝プリス
チナマイシンIIB（異性体A2）（2.3g）を融点約140℃の
淡黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： 1.76（ｓ、33の−CH3） 2.48（ｓ、NCH3） 1.70〜2.60（ｍ、−H29及び25のCH2及び 2.75〜3.25 3.82（Ｓ、17のCH2） 4.81（ｄ、−H27） 5.52（d,−H13） 6.20（d,−H11） 6.42（dd、８のNH） 8.14（ｓ、−H20） 画分46〜59を30℃、減圧（2.7kpa）下に濃縮乾固した
後、26−｛［（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］
メチルスルフイニル｝プリスチナマイシンIIB（異性体A
1）（1.1g）を融点約148℃の淡黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： 1.73（ｓ、33の−CH3） 1.70〜2.50 2.41（ｓ、Ｎ−CH3） 2.65〜3.25 3.82（リミテイングAB、17のCH2） 5.45（ｄ、−H13） 6.17（ｄ、−H11） 8.11（ｓ、−H20） 26−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチルチ
オ］プリスチナマイシンIIBは次の方法で製造すること
ができた： プリスチナマイシンIIA（10.5g）及び［（Ｓ）−１−
メチル−２−ピロリジニル］メタンチオール（3.14g）
を出発物質とする以外ヨーロッパ特許願第135,410号の
実施例１に記述されるものと同様の方法に従い、フラツ
シユ・クロマトグラフイー［流出剤：クロロホルム／メ
タノール（90:10容量比）］で精製し且つ画分20〜35を3
0℃、減圧（2.7kpa）下に濃縮乾固して、異性体Ａ（7.8
g）融点約120℃の黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： 1.70（ｓ、33の−CH3） 2.38（ｓ、Ｎ−CH3） 1.70〜2.50（ｍ、−H29、25のCH2及び 2.60〜3.20（ｍ、−Ｓ−CH2−CH） 3.82（ｓ、17のCH2） 4.73（ｄ、−H27） 5.45（ｄ、−H13） 6.15（ｄ、−H11） 6.41（dd、８のNH） 8.11（ｓ、−H20） 蒸留水（100cc）に溶解した粗Ｓ−［（Ｓ）−１−メ
チル−２−ピロリジニルメチル］イソチオウラニウム２
塩酸塩（25g）に4N水酸化ナトリウム水溶液（100cc）を
添加し、次いで混合物を窒素雰囲気下に90℃で２時間攪
拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、12N塩酸水
溶液（25cc）で、処理し、次いで塩化メチレン（２×20
0cc）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、次いで30℃で減圧（2.7kpa）下に濃縮乾燥し
た。このようにして［（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリ
ジニル］メタンチオール（5.9g）を淡黄色の油の形で得
た。これを更に精製しないで次の反応段階で使用した。
Rf＝0.15;シリカゲルクロマトプレート；展開液：クロ
ロホルム／メタノール（90:10容量比）。
エタノール（50cc）に溶解した［（Ｓ）−１−メチル
−２−ピロリジニル）クロルメタン塩酸塩（11.9g）に
チオ尿素（10.7g）を添加し、次いで混合物を還流下に4
8時間攪拌した。この混合物を40℃で減圧（2.7kpa）下
に濃縮乾固した。残渣を、熱エタノール（100cc）中に
入れ、次いで植物活性炭を通して過した。液を40
℃、減圧（2.7kpa）下に濃縮乾燥し、淡黄色の油（25
g）を得た。これはＳ−［（Ｓ）−１−メチル−２−ピ
ロリジニルメチル］イソチオウロニウム２塩酸塩及び過
剰のチオ尿素からなつた。
Rf＝0.1;シリカゲルクロマトプレート；展開剤：クロロ
ホルム／メタノール（90:10容量比）。
［（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］クロルメ
タン塩酸塩は、T,ハヤシらジエイ・オルグ・ケム、28、
2195（1983）に記述されている方法に従つて製造するこ
とができた。
参考例28 26−［（１−メチル−４−ピロリジニル）チオ］プリ
スチナマイシンIIB（2.6g）、トリフルオル酢酸（0.3
g）及びｍ−クロル過安息香酸（0.8g）を出発物質とす
る以外参考例１に記述したものと同様の方法に従い、フ
ラツシユ・クロマトグラフイー［流出剤：クロロホルム
／メタノール（90:10容量比）］により40ccずつ画分を
集めて精製し、画分20〜35を30℃、減圧（2.7kpa）下に
濃縮乾固して、26−［（１−メチル−４−ピペリジル）
スルフイニル］プリスチナマイシンIIA（異性体A2）
（0.33g）を融点約170℃の黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： 1.76（ｓ、33の−CH3） 2.2〜3.00 2.32（ｓ、Ｎ−CH3） 3.82（ｓ、17のCH2） 4.85（ｄ、−H27） 5.50（ｄ、−H13） 6.19（ｄ、−H11） 6.37（dd、８のNH 8.15（ｓ、−H20） 26−［（１−メチル−４−ピペリジル）チオ］プリス
チナマイシンIIBは次の方法で製造することができた:: プリスチナマイシンIIA（3.15g）及び１−メチル−４
−ピペリジンチオール（1.6g）を出発物質とし且つトリ
エチルアミン（0.6g）を反応混合物に添加する以外ヨー
ロツパ特許願第135,410号の実施例１に記述されている
ものと同様の方法に従い、フラツシユ・クロマトグラフ
イー［流出剤：塩化メチレン／メタノール（92:8容量
比）］で精製し且つ画分４〜20を30℃、減圧（2.7kpa）
下に濃縮乾固して、26−［（１−メチル−４−ピペリジ
ル）チオ］プリスチナマイシンIIB（0.9g）を融点約180
℃の黄色の粉末の形で得た。
NMRスペクトル： 3.55（ｃ、1H:−H26） 4.62（ｃ、1H:−H27） 7.70（ｃ、1H:−H8） 8.10（ｓ、1H:−H20） １−メチル−４−ピペリジンチオールはH.バーラー
（Barrer）及びR.E.ライル（Lyle）、ジエイ・オルグ・
ケム、27、641（1962）に記述されている方法によつて
製造することができた。
参考例29 メタノール（60cc）に溶解した26−［（２−ジエチル
アミノエチル）チオ］プリスチナマイシンIIB（7.8g）
に、トリフルオル酢酸（0.92cc）を窒素雰囲気下に０℃
で添加した。０℃で15分後に、温度を15℃まで上昇さ
せ、次いで二酸化セレン（1.37g）を添加した。すべて
の二酸化セレンが溶解した時、30％過酸化水素水溶液
（7cc）を25℃以下の温度でゆつくり添加した。25℃で
１時間攪拌した後、反応混合物を10℃まで冷却し、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（50cc）で処理し、次いで塩化
メチレン（４×50cc）で、抽出した。有機相を一緒に
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで30℃、減圧（2.
7kpa）下に濃縮乾固した。得られた黄色の固体を、フラ
ツシユ・クロマトグラフイー［流出液：クロロホルム／
メタノール（90:10容量比）］で40ccずつ画分を集める
ことにより精製した。画分31〜38を30℃、減圧（2.7kp
a）下に濃縮乾固した後、黄色の固体を得た。これをフ
ラツシユ・クロマトグラフイー［流出剤：酢酸エチル／
メタノール（80:20容量比）］で40ccずつ画分を集めて
精製した。留分27〜33を減圧下に濃縮乾固して白色の固
体を得、これをエチルエーテル（50cc）中で攪拌し、
過によつて分離し、次いで30℃、減圧（90pa）下に乾燥
した。この結果26−［（２−ジエチルアミノエチル）ス
ルホニル］プリスチナマイシンIIB（異性体Ａ）を融点1
50℃の白色の固体の形で得た。
NMRスペクトル： 0.97（ｄ、30及び31の−CH3及びエチルの−CH3） 1.75（ｓ、33の−CH3） 3.00〜3.40（ｍ、−SO2CH2CH2N） 3.82（ｓ、17のCH2） 5.34（ｄ、−H13） 5.43（ｄ、−H13） 6.16（ｄ、−H11） 6.54（dd、８のNH） 8.10（ｓ、−H20） 参考例30 26−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）チオ］プ
リスチナマイシンIIB（異性体Ａ）（6.86g）、トリフル
オル酢酸（0.77cc）、二酸化セレン（1.15g）及び30％
過酸化水素水溶液（6.33cc）を用いる以外参考例29に記
述したものと同様の方法に従つた。フラツシユ・クロマ
トグラフイー［流出剤：酢酸エチル／メタノール（80:2
0容量比）］で40ccずつ画分を集めて精製し且つ画分28
〜31を30℃、減圧（2.9kpa）下に濃縮乾固した後、黄色
の固体（0.7g）を得た。これをフラツシユ・クロマトグ
ラフイー［流出剤：酢酸エチル／メタノール（85:15容
量比）］で30ccずつ画分を集めて精製した。画分26〜33
を減圧下に濃縮乾固して黄色の固体を得、これをエチル
エーテル（30cc）中で攪拌し、別し、次いで30℃、減
圧下に乾燥した。26−［（２−ジイソプロピルアミノエ
チル）スルホニル］プリスチナマイシンIIB（異性体
Ａ）（0.6g）を融点160℃の淡黄色の固体の形で得た。
NMRスペクトル： 1.06（ｄ、CH3イソプロピル） 1.75（ｓ、33の−CH3） 2.79（ｍ、−H4） 2.92及び3.10（2dd、15のCH2） 2.7〜3.30 3.52（ブロードｄ、−H26） 3.82（ｓ、17のCH2） 5.27（鋭いｄ、−H27） 5.47（ｄ、−H13） 6.17（ｄ、−H11） 6.42（ｍ、８のNH） 8.12（ｓ、−H20） 本発明は、遊離の塩基又は製薬学的に許容しうる酸の
付加塩の形の式（Ｉ）の生成物を、（１）これを親和性
があり且つ製薬学的に許容しうる１種又はそれ以上の希
釈剤又は助剤、或いは（２）プリスチナマイシンIIA又
は好ましくは一般式（VII）のプリスチナマイシンIIBの
可溶性誘導体、のいずれかと組合せて含んでなる製薬学
的組成物も提供する。本発明による薬剤組成物は非経口
的、経口的、直腸的又は局所的に使用でき、所望によつ
て他の生理活性成分を含有しうる。
非経口的投与のための無菌組成物は、好ましくは水性
又は非水性溶液或いは懸濁液剤又は乳剤である。溶媒又
は賦形剤としては、水、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射しう
る有機エステル例えばオレイン酸エチル、又は他の適当
な有機溶媒を用いることが可能である。これらの組成物
は添加剤特に湿潤剤、液圧調節剤、乳化剤、分散剤及び
安定剤を含有していてもよい。殺菌はいくつかの方法
で、例えば無菌過により、殺菌剤の組成物への混入に
より、照射により又は加熱により行なうことができる。
それらは注射しうる無菌媒体に、用いる時点で溶解する
ことのできる無菌の固体生成物の形で製造することもで
きる。
直腸的投与のための組成物は、活性生成物の他に賦形
剤例えばココアバター、半合成グリセリド又はポリエチ
レングリコールを含有する坐薬又は直腸用カプセルであ
る。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、丸薬、
粉末又は顆粒が使用できる。これらの組成物において
は、本発明による活性生成物（適当ならば他の製薬学的
に適合しうる生成物との組合せ物）を一種又はそれ以上
の希釈剤又は添加剤例えば砂糖、乳糖、又は澱粉と混合
する。これらの組成物は希釈剤以外の物質例えばステア
リン酸マグネシウムのような滑剤を含有していてもよ
い。
経口投与のための液体組成物としては、製薬学的に許
容しうる乳液、懸濁液、シロツプ、及びエリキサー剤が
水又は液体パラフインのような不活性な希釈剤を含んで
使用できる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質例え
ば湿潤剤、甘味剤又は風味剤も含有しうる。
局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、軟こ
う、ローシヨン、眼用ローシヨン、口洗浄剤、鼻腔点滴
剤又はエーロゾルであつてよい。
人間の治療において、本発明による生成物はバクテリ
ヤ起源の感染の処置に特に有用である。投薬量は意図す
る効果及び処置の起源に依存する。成人に対して、それ
は非経口、特に静脈内又はゆつくりとした還流による場
合一般に2000〜4000mg/日である。
一般に医者は、年令、体重及び処置する対象に特異的
なすべての他の因子に従つて最も適当と判断される投薬
量を決定することができる。
次の実施例は本発明の組成物を例示する。
実施例Ａ 活性生成物を5g/含有し且つ次の組成を有する還流
のための注射溶液を普通の技術に従つて製造した： ５δ−［（3S）−３−キヌクリジニル］チオメチル−プ
リスチナマイシンIA 5g 0.1N塩酸水溶液 49cc 蒸留水 1000ccにするのに十分な量 実施例Ｂ 活性成分1g/を含有し且つ次の組成を有する還流の
ための注射溶液を普通の技術に従つて製造した： ５δ−［（3S）−３−キヌクリジニル］チオメチル−プ
リスチナマイシンIA 0.4g 26−［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］−プ
リスチナマイシンIIB、異性体Ａ 0.6g 0.1N塩酸水溶液 12.6cc 蒸留水 1000mlにするのに十分な量 実施例Ｃ 活性成分1g/mlを含有し且つ次の組成を有する還流の
ための注射溶液を普通の技術に従つて製造した： ５δ−［（3R）−３−キヌクリジニル］チオメチル−プ
リスチナマイシンIA 0.4g 26−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）スルホニ
ル］−プリスチナマイシンIIB、異性体Ａ 0.6g 0.1N塩酸水溶液 12.3cc 蒸留水 1000mlにするのに十分な量 実施例Ｄ 活性成分1g/を含有し且つ次の組成を有する還流の
ための注射溶液を普通の技術に従つて製造した： ５δ−［３−キヌクリジニル］チオメチル−プリスチナ
マイシンIA 0.4g 26−［（２−ジエチルアミノエチル）スルフイニル］−
プリスチナマイシンIIB、異性体Ａ 0.6g 0.1N塩酸水溶液 12.7cc 蒸留水 1000mlにするのに十分な量 本発明の化合物の制菌性活性は次の試験で示される。
黄色ブドウ球菌に対する試験管内制菌性活性 既知量（20cm3）の適当な培養媒体［ミユラー−ヒン
ト（Muller−Hinto）寒天］を含む一連の培地に、この
容量の1/10の、試験すべき化合物の等比級数的（比＝
２）な一連の希釈物を添加した。この培地を、37℃で18
時間培養し且つ同一の媒体で1/100に希釈したトリプシ
ン性ダイズ汁の、微生物の104個コロニー形成単位を含
むスポツトを与える多点接種器で接種した。接種後、培
地を37℃で24時間培養した。試験化合物の最小禁止濃度
（MIC）は、微生物の発育の禁止される最低濃度であ
る。
黄色ブドウ球菌の、マウスの腹腔内感染に対する活性 ５％ホツグ・ムシン（hog mucin）で適当に希釈した
「ドレイン・ハート・インヒユージヨン（Drain Heart
Infusion）」媒体（Difco）中試験微生物の適当に振と
うした時令18時間の培養物0.5cm3をマウスに腹腔内注射
した。この接種量は対照動物を24〜48時間で死に至しめ
る。試験化合物を、接種の日に５時間間隔で２回、第１
回目を微生物の接種から１時間後に皮下投与した。50cm
3/kgの容量に含まれる単位投与量を用いた。50％治瘉投
薬量（CD50）は、試験化合物の投与量において処置した
動物が試験期間（８日間）の間行き抜く該化合物の投薬
量である。
次の結果が得られた。

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、Ｙは水素又はジメチルアミノであり、そしてＲ
    は３−又は４−キヌクリジニルである］ で示される、異性体又はその混合物の形態のシネルジス
    チン及びその製薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】５δ−［（3S）−３−キヌクリジニル］チ
    オメチルプリスチナマイシンIAである特許請求の範囲第
    １項記載のシネルジスチン及びその製薬学的に許容しう
    る塩。
  3. 【請求項３】５δ−［（3R）−３−キヌクリジニル］−
    チオメチルプリスチナマイシンIAである特許請求の範囲
    第１項記載のシネルジスチン及びその製薬学的に許容し
    うる塩。
  4. 【請求項４】５δ−［（3S）−キヌクリジニル］−チオ
    メチルビルギニアマイシンＳである特許請求の範囲第１
    項記載のシネルジスチン及びその製薬学的に許容しうる
    塩。
  5. 【請求項５】５δ−［（3R）−３−キヌクリジニル］−
    チオメチルビルギニアマイシンＳである特許請求の範囲
    第１項記載のシネルジスチン及びその製薬学的に許容し
    うる塩。
  6. 【請求項６】式 Ｒ−SH ［式中、Ｒは３−又は４−キヌクリジニルである］ のチオールを式 ［式中、Ｙは水素又はジメチルアミノである］ の化合物と反応させ、生成物を単離し、そして場合によ
    り、その異性体を分離し、そして場合により、それを製
    薬学的に許容しうる塩に転化することを特徴とする式 ［式中、Ｙ及びＲは上記と同義である］ で示される、異性体又はその混合物の形態のシネルジス
    チン又はその製薬学的に許容しうる塩の製造法。
  7. 【請求項７】式 ［式中、Ｙは水素又はジメチルアミノであり、 そしてＲは３−又は４−キヌクリジニルである］ で示される、異性体もしくはその混合物の形態のシネル
    ジスチン又はその製薬学的に許容しうる塩の少なくとも
    １種を有効成分として含有することを特徴とする抗バク
    テリア剤。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2664894A1 (fr) * 1990-07-19 1992-01-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation.
FR2689518B1 (fr) 1992-04-01 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Microorganismes, procédé de préparation et utilisation.
US5242938A (en) * 1992-08-27 1993-09-07 Merck & Co., Inc. Derivatives of virginiamycin M1
IL121821A (en) * 1993-02-17 2000-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Process for purifying a group A minority component of streptogramin some such purified components and their uses
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2755857B1 (fr) * 1996-11-19 1998-12-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation
FR2766489B1 (fr) 1997-07-28 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6187746B1 (en) * 1997-12-16 2001-02-13 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Pharmaceutical compositions based on dalfopristine and on quinupristine, and preparation thereof
FR2796949B1 (fr) * 1999-07-27 2001-09-21 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549064B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines utiles pour la preparation de nouveaux medicaments antimicrobiens et leur preparation
FR2549065B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2549063B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2549062B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2576022B1 (fr) * 1985-01-11 1987-09-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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JP2659531B2 (ja) 1997-09-30
LV5268A3 (lv) 1993-10-10
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DK172949B1 (da) 1999-10-11
JPH08319236A (ja) 1996-12-03
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