DE68926941T2 - Aminosäure-Derivate von Chinolin und Naphthyridin - Google Patents

Aminosäure-Derivate von Chinolin und Naphthyridin

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Description

    Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neue Derivate von Naphthyridin- und Chinolinverbindungen, und sie betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung als antibakterielle Wirkstoffe bei Menschen und Säugetieren, die einer solchen Behandlung bedürfen. Diese Verbindungen weisen ebenfalls eine sehr geringe Löslichkeit bei physiologischen pH-Werten auf, was deren orale Absorption vermindert.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Antibakterielle Chinolin- und Naphthyridinverbindungen sind in der Technik gut bekannt. Zum Beispiel beschreibt Chu, U. S. Patent Nr. 4 730 000, erteilt am 8. März 1988, Chinolinverbindungen mit einer 7-Pyrrolidin-Substituentengruppe, die antibakterielle Eigenschaften aufweisen, Chu beschreibt auch im U. S. Patent Nr. 4 616 019, erteilt am 7. Oktober 1986, Naphthyridinverbindungen mit einer 7-Pyrrolidin-Substituentengruppe und mit antibakteriellen Eigenschaften, Matsumoto et al. beschreibt im U. S. Patent Nr. 4 649 144, erteilt am 10. März 1988, 1,8-Naphthyridinverbindungen mit einer 7-Pyrrolidin Substituentengruppe mit antibakterieller Aktivität, und Domagala et al. beschreibt im U. S. Patent Nr. 4 735 949, erteilt am 5. April 1988, disubstituierte 7-Pyrrolidin-Naphthyridinverbindungen mit antibakterieller Aktivität. Diese Verbindungen weisen jedoch eine eingeschränkte Wasserlöslichkeit auf, was deren Verwendung bei injizierbaren Formulierungen für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Anwendungen einschränkt. Diese Verbindungen weisen ebenfalls eine sehr geringe Löslichkeit bei physiologischem pH-Wert auf, was deren orale Absorption vermindert.
  • Von weiterem Interesse als technischer Hintergrund für die vorliegende Erfindung ist- EP-A-0 027 752, die antibakterielle Wirkstoffe auf Naphthyridinbasis offenbart, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe in der 3-Position eines 7- Pyrrolidinrings enthalten. Ebenfalls von Interesse ist EP-A- 304 087, veröffentlicht am 22. Februar 1989, die antibakterielle Wirkstoffe, beruhend auf Chinolon und Naphthyridin offenbart, die eine Alpha-Aminosäure in der Seitenkette des 7-Substituenten enthalten.
  • Um die Löslichkeit der versbhiedenen Verbindungen für die pharmazeutische Verwendung zu verbessern, wurde deren Struktur modifiziert. Zum Beispiel beschreibt Gilvarg et al. im U. S. Patent Nr. 4 479 898, erteilt am 30. Oktober 1984, Peptidketten, die mittels eines nukleophilen Restes in der Alpha-Position substituiert sind, zur Verwendung als Prodrugs, um die Zellmembranpermeabilität zu erhöhen, und Delmotte et al. beschreibt im U. S. Patent Nr. 4 753 984, erteilt am 28. Juni 1988, wasserlösliche makromolekulare Produgs, bei denen ein polyhydroxyliertes Polyamin an ein therapeutisch wirksames Medikament über eine Peptidkette gebunden ist.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die eine erhöhte Wasserlöslichkeit aufweisen.
  • Insbesondere betrifft diese Verbindung neue Chinoline und Naphthyridine, bei denen der 7-Pyrrolidinring 3-A-Aminosubstituiert ist, wobei A eine die Löslichkeit erhöhende Gruppe ist. Die die Löslichkeit erhöhende Gruppe ist, ein Dipeptid.
  • Diese neuen Verbindungen sind als antibakterielle Wirkstoffe mit breitem Wirkungsspektrum nützlich, wobei sie sowohl - gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Bakterien, wie auch gegen Enterobakterien wirksam sind.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen nach folgender Formel:
  • worin R&sub1; gleich Alkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Vinyl, Aryl oder Aryl ist, das mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkanoyloxy und einer Gruppe mit der Formel -Y-R&sub5; besteht, wobei Y gleich O oder S ist, und wobei R&sub5; gleich Wasserstoff oder Alkyl ist;
  • worin R&sub2; gleich Wasserstoff, gleich Alkyl, gleich Haloalkyl oder gleich einer Carboxyschutzgruppe ist;
  • worin R&sub3; gleich Wasserstoff oder NH&sub2; ist;
  • worin X gleich N, CH, COH, C-O-Alkyl, CF, CCl, C-Alkyl oder C-NH-Alkyl ist;
  • worin R&sub4; gleich Wasserstoff, Alkyl oder Haloalkyl ist; und worin A eine Dipeptidylgruppe ist; und pharmazeutiscsh verträgliche Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt antibakterielle Zusammensetzungen, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung nach Formel I und einen pharmazeütisch verträglichen Träger oder Verdünner enthalten.
    • Eingehende Beschreibung der Erfindung
  • Diesel Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden Formel:
  • worin R&sub1; ein Glied ist, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus Alkyl, aus Haloalkyl, aus Hydroxyalkyl, aus Cycloalkyl, aus Vinyl, aus Aryl und aus Aryl besteht, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, Alkanoyloxy und aus einer Gruppe besteht, die die Formel -Y-R&sub5; aufweist, worin Y gleich O oder S ist, und worin R&sub5; gleich Wasserstoff oder Alkyl ist;
  • worin R&sub2; gleich Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl oder gleich einer Carboxyschutzgruppe ist;
  • worin R&sub3; gleich Wasserstoff oder NH&sub2; ist;
  • worin X gleich N, CH, COH, C-O-Alkyl, CF, CCl, C-Alkyl oder C-NH-Alkyl ist;
  • worin R&sub4; gleich Wasserstoff, Alkyl und Haloalkyl ist; und
  • worin A gleich einer Dipeptidylgruppe ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls antibakterielle Zusammensetzungen, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung nach Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner umfassen.
  • Eine bevorzugte Gruppe sind Verbindungen nach folgender Formel:
  • worin R&sub1; gleich Ethyl, gleich 2-Fluorethyl, gleich t- Butyl, gleich Cyclopropyl, gleich 4-Fluorphenyl oder gleich 2,4- Difluorphenyl ist;
  • worin R&sub3; gleich Wasserstoff oder NH&sub2; ist;
  • worin X gleich N, CH, CF, CCH&sub3; oder CCl ist;
  • worin R&sub4; gleich Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl ist;
  • worin A eine Dipeptidylgruppe ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen nach obiger Formel, worin A gleich
  • Gly-Phe, Ala-Phe, Gly-Nval, Ala-Nval, Gly-Ala, Leu-Nval, Ala-Met, Ala-Leu, Leu-Leu, Leu-Met, Leu-Ala, Met-Leu, Met-Ala, D-Ala-L-Ala, Phe-Ala, Val-Ala, Val-Leu, Gly-Gly, Met-Nval, Nval-Gly, Nval-Ala, Nval-Nval, Phe-Gly oder Ala-Ala ist.
  • Verbindungen, die für die bevorzugte Klasse von Verbindungen dieser Erfindung beispielhaft sind, umfassen die folgenden Verbindungen und deren Hydrochloridsalze:
  • 1. 7-(3-Gly-Phe-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-4-fluorphenyl)- 1,4,-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 2. 7-(3-Gly-Phe-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 3. 7-(3-Nval-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 4. 7-(3-Nval-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 5. 7-(3-Phe-Gly-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)- 1,4,-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 6. 7-(3-Ala-Phe-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 7. 7-(3-Ala-Phe-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)- 1,4,-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 8. 7-(3-Ala-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)- 1,4,-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 9. 7-(3-Ala-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 10. 7-(3-Gly-Phe-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 11. 7-(3-Gly-Phe-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 12. 7-(3-Nval-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 13. 7-(3-Nval-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 14. 7-(3-Ala-Phe-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 15. 7-(3-Ala-Phe-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 16. 7-(3-Ala-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 17. 7-(3-Ala-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4,-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 18. 7 (3-Gly-Phe-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 19. 7-(3-Nval-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 20. 7-(3-Gly-Phe-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 21. 7-(3-Ala-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 22. 7-(3-Leu-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 23. 7-(3-Met-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 24. 7-(3-Gly-Gly-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 25. 7-(3-Gly-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 26. 7-(3-Nval-Gly-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 27. 7-(3-Nval-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4'-dihydro-4-'oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 28. 7-(3-Gly-Gly-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 29. 7-(3-Nval-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 30. 7-(3-Gly-Gly-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 31. 7-(3-Nval-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 32. 7-(3-Gly-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1 cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
  • 33. 7-(3-Gly-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 34. 7-(3-Gly-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 35. 7-(3-Ala-Met-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 36. 7-(3-Met-Met-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 37. 7-(3-Leu-Met-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 38. 7-(3-Leu-Leu-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 39. 7-(3-Ala-Leu-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure 40. 7-(3-Met-Leu-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 41. 7-(3-Phe-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 42. 7-(3-Leu-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 43. 7-(3-Met-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 44. 7-(3-Val-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • 45. 7-(3-Val-Leu-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
  • 46. 7-(3-D-Ala-L-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "'Carboxy- Schutzgruppe" eine Carboxygruppe, die mit einer der gemeinhin verwendeten Esterschutzgruppen für Carbonsäuren verestert worden ist, die zum Blockieren oder Schützen der Carbonsäurefunktion eingesetzt werden. Zusätzlich können Verbindungen, die eine Carboxyschutzgruppe enthalten, als Prodrugs verwendet werden, wobei die Carboxyschutzgruppe enzymatisch unter Freisetzung der verwandten biologisch aktiven Säure hydrolisiert wird. Solche geschützten Carboxylgruppen sind für deren Leichtigkeit der Spaltung mit hydrolytischen Methoden unter Erhalt der korrespondierenden Carbonsäure bekannt. Darüber hinaus können solche Carboxyschutzgruppen gespalten werden, wobei sich die korrespondierende freie Carboxygruppe ergibt. Solche Carboxyschutzgruppen sind in der Technik gut bekannt, da sie weitläufig zum Schutz von Carboxylgruppen auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt worden sind, wie dies in den U. S. Patenten Nr. 3 840 556 und 3 719 667 beschrieben ist, deren Offenbarungen hiermit durch Bezugnahme in die Anmeldung aufgenommen werden. Repräsentative Schutzgruppen umfassen C- bis C&sub8;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, tertiär-Butyl), Benzyl und substituierte Derivate davon, wie etwa Alkoxy- und Nitrobenzylgruppen, Dialkylaminoalkyl (zum Beispiel Dimethylaminoethyl), Acyloxyalkylgruppen wie etwa Pivaloyloxymethyl und Propionyloxymethyl.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" nicht-toxische Säureadditionssalze und Erdalkalimetallsalze der Verbindungen nach Formel I. Die Salze können in situ während der Endisolierung und Reinigung der Verbindungen nach Formel I hergestellt werden, oder aber durch getrennte Umsetzung der freien Base- oder Säurefunktionen mit einer geeigneten organischen Säure oder Base. Beispielhafte Säureadditionssalze umfassen das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Bisulfat-, Acetat-, Oxalat-, Valerat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Mesylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Ascorbat-, Glucoheptonat-, Lactobionat-, das Laurylsulfatsalz und dergleichen. Beispielhafte Alkali- oder Erdalkalimetallsalze umfassen das Natrium-, Calcium-, Kalium- und Magnesiumsalz und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Halogen" oder "Halo" Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodgruppen.
  • Wie hierin verwendet, umfaßt der Ausdruck "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Kettenradikale mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Vertreter für solche Radikale sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl, Amyl, Butyl, Neopentyl, Hexyl und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Cycloalkyl" solche Ringe, die drei bis sechs Kohlenstoffatome aufweisen, wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Haloalkyl" halogensubstituierte geradkettige und verzweigte Kohlenstoffkettenradikale mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen und ein bis drei Halogenatomen. Beispielhafte Vertreter solcher Gruppen sind Fluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2- Chlorpropyl, 2-Chlorisopropyl, 3-Jodbutyl und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Hydroxyalkyl" -OH, das an ein Alkylradikal angebunden ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Alkanoyloxy" R&sub6;COO-, wobei R&sub6; gleich Alkyl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Aryl" ein aromatisches Radikal, das fünf bis sechs Atome im Ringsystem aufweist, und das ein bis drei Heteroatome enthalten kann, die aus S, O und N gewählt sind, wbbei die verbleibenden Atome Kohlenstoffatome sind. Beispielhafte aromatische Radikale umfassen Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Furyl und Thienyl.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "löslichkeitssteigernde Gruppe" eine Peptidkette, die zwei Aminosäurereste enthält, die kovalent über Peptidbindungen verbunden sind. Aminosäurereste, die bei den Verbindungen der Erfindung verwendet werden, umfassen die 20 natürlich vorkommenden Standardaminosäuren, (wie sie mittels der drei- Buchstabensymbole bezeichnet werden), 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin (Nval) beta-Alanin, Gamma-Amino-Buttersäure, Homocystein, Homoserin, Citrullin, Ornithin und Methioninsulfon.
  • Aus Gründen der Einfachheit und der Verständlichkeit werden die drei-Buchstaben- und Einzelbuchstabenbezeichnungen der Aminosäuren wie folgt angegeben.:
  • Die bevorzugten Aminosäurereste sind solche mit einer nicht-polaren Gruppe, wie etwa Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe oder einer basischen polaren Gruppe, wie etwa Lys.
  • Für Zwecke der Klarheit, sollte angemerkt werden, daß die 3-Aminofunktion der 7-Pyrrolidinylgruppe eine Bindung mit der Carboxylgruppe eines Alpha-Aminosäurerestes ausbildet, und daß ihrerseits die Aminosäurereste aneinander über herkömmliche Peptidbindungen gebunden sind, d. h. die Alpha-Aminogruppe des ersten gebundenen Aminosäurerestes ist an die Carboxylgruppe des zweiten Alpha-Aminosäurerestes gebunden.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" eine Gruppe, die das N-Ende des Aminosäurerestes schützt. Die Alpha-Aminogruppe einer jeden Aminosäure, die bei der Peptidsynthese eingesetzt wird, muß während der Kupplungsreaktion geschützt werden, um Nebenreaktionen zu vermeiden, die die reaktive Alpha- Aminofunktion mit einbeziehen. Sollte ebenfalls anerkannt werden, daß gewisse Aminosäuren reaktive funktionelle Seitenkettengruppen (z. B. Sulfhydryl, Epsilon-Amino, Carboxyl und Hydroxyl) enthalten, und daß solche funktionelle Gruppen ebenfalls sowohl während des anfänglichen als auch während der nachfolgenden Kupplungsschritte geschützt werden müssen Geeignete Schutzgruppen sind in der Technik bekannt, siehe zum Beispiel Protective Groups in Organic Chemistry, M. McOmie, Editor, Plenum Press, N.Y., 1973.
  • Bei der Auswahl einer besonderen Schutzgruppe müssen gewisse Bedingungen beachtet werden. Eine Alpha- Aminoschutzgruppe muß (1) stabil sein, sie muß (2) die Alpha- Aminofunktion unter den Bedingungen, die bei der Kupplungsreaktion angewendet werden, inert machen, und sie muß (3) einfach nach der Kupplungsreaktion unter Bedingungen zu entfernen sein, bei denen die Seitenkettenschutzgruppen nicht entfernt werden, und bei denen die Struktur des Peptidfragmentes nicht verändert wird. Eine Seitenkettenschutzgruppe muß (1) die funktionelle Gruppe der Seitenkette unter den bei der Kupplungsreaktion angewendeten Bedingungen inert machen, sie muß (2) unter den Bedingungen, die angewendet werden, um die Alpha- Aminoschutzgruppe zu entfernen, stabil sein, und sie muß (3) einfach nach der Vervollständigung der gewünschten Aminosäuresequenz unter Reaktionsbedingungen entfernbar sein, die die Struktur der Peptidkette nicht verändern.
  • Für den Fachmann ist erkenntlich, daß die Schutzgruppen, von denen bekannt ist, daß sie für die Peptidsynthese nützlich sind, bezüglich ihrer Reaktivität variieren, und daß sie die Auswahl der Agentien beeinflussen, die für ihre Entfernung verwendet werden. Zum Beispiel sind gewisse Schutzgruppen, wie etwa Triphenylmethyl und 2-(p-Biphenylyl) isopropyloxycarbonyl sehr labil, und sie können unter milden sauren Bedingungen gespalten werden. Andere Schutzgruppen wie etwa t- Butyloxycarbonyl, t-Amyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl und p- Methoxybenzyloxycarbonyl sind weniger labil und benötigen mittelstarke Säuren, wie etwa Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bortrifluorid in Essigsäure zu deren Entfernung. Weitere Schutzgruppen, wie etwa Benzyloxycarbonyl, Halobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl und Isopropyloxycarbonyl sind noch weniger labil und erfordern starke Säuren zu ihrer Abtrennung, wie etwa Fluorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Bortrifluoracetat in Trifluoressigsäure.
  • Illustrative Beispiele für" Aminosäureschutzgruppen sind unten angegeben.
  • A. Für eine Alpha-Aminogruppe können die Schutzgruppen die folgenden Gruppen umfassen: (a) Acyl-artige Gruppen, wie etwa Formyl, Trifluoracetyl, Phthalyl, p-Toluolsulfonyl (Tosyl), Benzolsulfonyl, Nitrophenylsulfonyl, und dergleichen; (b) aromatische Gruppen des Urethantyps, wie etwa Benzyloxycarbonyl und substituiertes Benzyloxycarbonyl wie etwa zum Beispiel p- Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl und dergleichen; (c) aliphatische Gruppen vom Urethantyp, wie etwa t-Butyloxycarbonyl, t-Amyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, 2-(p-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, und dergleichen; (d) Cycloalkylgruppen vom Urethantyp wie etwa Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl und dergleichen; (e) Gruppen vom Thiourethantyp wie etwa Phenylthiocarbonyl; (f) Gruppen vom Alkyltyp wie etwa Triphenylmethyl, und (g) Trialkylsilangruppen wie etwa Trimethylsilan. Eine bevorzugte α-Aminoschutzgruppe ist t- Butyloxycarbonyl (BOC).
  • B. Für die Epsilon-Aminoschutzgruppe, die in Lysin vorhanden ist, kann der Schutz durch jede der oben genannten Gruppen erreicht werden, die für den Schutz von Alpha- Aminogruppen aufgelistet sind. Typische Gruppen umfassen zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, Brombenzyl-oxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2,6- Dichlorbenzyloxy-carbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, Brombenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Isopropyloxy-carbonyl, t-Amyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyl-oxycarbonyl, Cyclohep t y loxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, p Toluolsulfonyl und dergleichen. Die bevorzugte Epsilon-Aminoschutzgruppe ist o- Chlorbenzyloxycarbonyl (C1Bzl).
  • - Fur die Hydroxygruppe des Serins, Threonins oder Tyrosins, kann der Schutz zum Beispiel mittels C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie etwa Methyl, Ethyl und t-Butyl, mittels Benzyl, mittels substituiertem Benzyl, wie etwa p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Chlorbenzyl und o-Chlorbenzyl, mittels C&sub1;-C&sub3;-Alkanoyl, wie etwa Formyl, Acetyl und Propionyl, mittels Triphenylmethyl, oder mittels Benzoyl erzielt werden. Die bevorzugte Hydroxylschutzgruppe ist Benzyl (Bzl).
  • D. Für die Carboxylgruppe der Asparaginsäure oder Glutaminsäure kann der Schutz zum Beispiel mittels Veresterung erzielt werden, unter Verwendung von Gruppen, wie Benzyl, t- Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und dergleichen. Die geläufigen Gruppen der Wahl sind Cyclohexyl und Cyclopentyl.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "C- oder carboxyterminale Aktivierungsgruppe" eine Gruppe, die die Carboxylgruppe eines Aminosäurerestes im Hinblick auf die Reaktion mit einer freien N-terminalen Aminogruppe (eines Peptidfragmentes) zugänglicher macht.
  • Zum Beispiel kann die Aminosäure durch die Reaktion einer geschützten Aminosäure mit Ethylchlorformat, Phenylchlorformat, sec-Butylchlorformat, Isobutylchlorformat, Pivaloylchlorid oder derartigen Säurechloriden in ein gemischtes Anhydrid überführt werden.
  • Alternativ kann die Aminosäure in einen aktiven Ester, wie etwa in einen 2,4,5-Trichlorphenylester, einen Pentachlorphenylester, einen p-Nitrophenylester, einen Ester, der aus N-Hydroxysuccinimid gebildet ist, aus Hydroxyphthalimid oder in einen Ester, der aus 1- Hydroxybenzotriazol gebildet ist, überführt werden.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnen die Ausdrücke "Aralkyloxycarbonyl", "Alkyloxycarbonyl" und "Cyclooxycarbonyl" Aminoschutzgruppen, wie sie oben angegeben sind, wobei die Aryl- , Alkyl- und Cycloalkylradikale die hierin definierte Bedeutung haben.
  • Gewisse Substituenten am Pyrrolidinring können in der stereochemischen cis- oder trans-Form vorkommen. Die reinen Isomere oder die Mischungen davon werden ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
  • Gewisse Verbihdungen der Erfindung können in optisch aktiven Formen vorkommen. Die reinen R-Isomere, die reinen S- Isomere, wie auch die Mischungen daß davon, einschließlich der racemischen Mischungen werden von der Erfindung umfaßt. Es können zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome in einem Substituenten wie etwa in einer Alkylgruppe vorhanden sein. All diese Isomere wie auch deren Mischungen werden als von der Erfindung umfaßt verstanden.
  • Die stereoisomere Konfiguration der Aminosäuren der Erfindung kann entweder die D- oder L-Form oder eine Mischung der Konfigurationen sein. Vorzugsweise haben jedoch alle Aminosäuren die L-Form. Die Sequenz der Aminosäuren in einer Peptidkette wird von links nach rechts, vom Amino (N)-terminalen Ende zum Carboxy (C)-terminalen Ende gelesen, wie dies üblicherweise in der Technik verbreitet ist.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen ein breites antibakterialles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Keime auf.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls als aktive chemotherapeutische Verbindungen bei der Behandlung von Säugern nützlich.
  • Zusätzlich können die Verbindungen in Scheuerlösungen für Oberflächen zur Inhibition von bakteriellem Wachstum verwendet werden, zum Beispiel auf Ladentischoberflächen und dergleichen und als Substanzen zur Konservierung anorganischer und organischer Materialien, insbesondere aller Arten von organischen Materialien, wie zum Beispiel von Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, Nahrungsmitteln und Wasser.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind besonders gegen Bakterien und bakterienartige Mikroorganismen aktiv. Sie sind daher in der Human- und Veterinärmedizin besonders für die Prophylaxe und die Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen geeignet, die durch Pathogene, wie etwa Staphylococci (Staph. aureus und Staph. epidermidis) und Streptococci (Strep. agalactie, Strept. faecalis, Strep. pneumoniae, Strep. bovis und Strept. pyogenis), Neisseria, (Neisseria gonorrhoeme) Enterobakteriaceae, zum Beispiel Escherichia, Haemphilus influenza, Citrobacter (Citrob. freundil und Citrob. divermis), Salmonella und Shigella und Klebsiellae (Klebs. pneumoniae und Klebs. oxyvocs); Mikrococcus, Entrobacter (Ent. aerogenes und Ent. agglumerenx), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabillis, Pr. rettgerri und Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia und der Art Acinetobacter hervorgerufen werden. Das antibakterielle Spektrum umfaßt ebenfalls die Art Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. cepacia und Ps. maltophilia), die Art Chlamydia (wie etwa Chlamydia trachomatis) wie auch anaerobe Bakterien wie zum Beispiel Bacteroides fragilis, Beispiele der Art Peptococcus, Peptostreptococcus und die Art Clostridium und darüber hinaus Mycoplasma (M. pneumoniae, M. hominis und M. urealyticum) und Mycobactria, zum Beispiel Mycobacterium tuberculosis.
  • Beispiele für Krankheiten, die durch diese Pathogene (oder gemischte Infektionen, wie oben angegeben) hervorgerufen werden können, und die durch die Verbindungen dieser Erfindung behandelt werden können, sind folgende: Infektionskrankheiten beim Menschen wie etwa Otitis, Pharyngitis, Pneumonia, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, systemische Infektionen, Bronchitis (akute und chronische), septische Infektionen, Krankheiten des oberen Atmungsapparates, diffuse Panbronchiolitis, pulmonäre Emphysemie, Dysenterie, Enteritis, Abszesse der Leber, Urethritis, Prostatitis, Epididymitis, gastrointestinale Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, cystische Fibrosis, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, entzündete Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im oralen Bereich, Infektionen nach Zahnoperationen, Osteomyelitis, septische Arthritis, Chlocystitis, Peritonitis mit Blinddarmentzündung, Chlolangitis, intraabdominale Abszesse, Pancreatitis, Sinusitis, Mastoiditis, Mastitis, Tonsillitis, typhoides Fieber, Meningitis und Infektionen des Nervensystems, Salpingitis, Endometritis, Genitalinfektionen, Pelveoperitonitis und Augeninfektionen.
  • Repräsentative Beispiele für Tiere und für Infektionen solcher Tiere, die behandelt werden können, sind folgende: Schweine: coli-Diarrhea, Enterotoxaemia, Sepsis, Dysenterie, Salmonellosia, Metritis-Mastitis-Agalactiae-Syndrom und Mastitis, Wiederkäuer (Vieh, Schafe, Ziegen): Diarrhea, Sepsis, Bronchopneumonia, Salmonellosis, Pasteurellosis, Mycoplasmosis und Genitalinfektionen; Pferde, Bronchopneumonia, Gelenkkrankheiten, puerperale und postpuerperale Infektionen und Salmonellose; Hunde und Katzen: Bronchopneumonia, Diarrhea, Dermatitis, Otitis, Infektionen des Urinaltraktes und Prostatitis, Geflügel (Hühner, Truthähne, Wachteln, Tauben, Ziervögel und andere): Mycoplasmosis, E. coli-Infektionen, chronische Infektionen des Atemweges, Salmonellose, Pasteurellosis und Psittacosis.
  • Bakterielle Infektionen der Brut und der Jungtiere und von Zierfischen können ebenfalls behandelt werden, wobei das antibakterielle Spektrum über die oben genannten Keime hinaus zu weiteren Keimen hinerweitert ist, wie etwa zum Beispiel Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeris, Erysipelothrix, Corynebactria, Borellia, Treponema, Nocardia, Rickettsia und Yersinia.
  • Zusätzlich zur hoch effektiven antibakteriellen Aktivität, die die Verbindungen aufweisen, weisen die Verbindungen der Erfindung erhöhte und verbesserte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit bekannten Naphthyridin- und Chinolin-3-carbonsäureverbindungen auf. Es wird ebenfalls angenommen, daß die Verbindungen der Erfindung als Prodrugs bekannter Naphthyridin- und Chinolin-3-carbonsäureverbindungen wie etwa Tosufloxacin dienen können.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine oder mehrere der Verbindungen nach Formel I, die zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen oder Transportstoffen, die allesamt hierin als Träger bezeichnet werden, für die parenterale Injektion, für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die rektale Verabreichung und dergleichen in einer Zusammensetzung formuliert sind.
  • Nicht-toxische, inerte pharmazeutisch geeignete Träger umfassen feste, halbfeste oder flüssige Verdünner, Füllstoffe und Formulierungshilfen jeder Art.
  • Die Verbindungen können Menschen und Tieren entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal oder lokal (mittels Pulvern, Salben oder Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen und Körperhöhlungen verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung für die parenterale Injektion können pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution in sterile injektable Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässerige und nicht wässerige Träger, Verdünner, Lösungsmittel oder Transportstoffe umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glyzerin und dergleichen), geeignete Mischungen dieser, pflanzliche Öle (wie etwa Olivenöl) und injizierbare organische Ester wie etwa Ethyloleat. Die geeignete Fließfähigkeit kann zum Beispiel durch die Verwendung einer Beschichtung wie etwa Lezithin, durch den Erhalt der benötigten Partikelgröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von Tensiden erzielt werden.
  • Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungs- Emmulgier- und Dispergiermittel enthalten. Vorsorge im Hinblick auf die Einwirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungielle Wirkstoffe sichergestellt werden, zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann ebenfalls wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe, zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und dergleichen mit einzuschließen. Die verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von Wirkstoffen erzielt werden, die die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Wenn gewünscht, und für die wirkungsvollere Verteilung, können die Verbindungen in langsam abgebende oder gezielte Abgabesyteme, wie etwa Polymermatrizen, Liposome und Mikrokugeln eingebaut werden. Sie können sterilisiert werden, zum Beispiel mittels Filtration durch ein die Bakterien zurückhaltendes Filter oder durch den Einbau sterilisierender Wirkstoffe in Form steriler fester Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilem injektablem Medium kurz bevor der Verwendung aufgelöst werden können.
  • Die festen Dosierformen für die orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien. Bei solchen Dosierformen ist die aktive Verbindung mit wenigstens einem inerten üblichen Hilfsstoff (oder Träger) wie etwa Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat oder (a) Füllern und Zuschlagsstoffen, wie etwa zum Beispiel Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäuren, (b) Bindern, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginaten, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Acacia, (c) Feuchtigkeitsspendern, zum Beispiel Glyzerin, (d) Trennmitteln, wie etwa Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiocastäkre, Alginsäure, gewissen komplexen Silicaten und Natriumcarbonat (e) Löslichkeitsverzögerern, wie etwa Paraffin und (f) Absorptionsbeschleunigern, wie etwa quaternären Ammonium-verbindungen, (g) Netzmitteln, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glyzerinmonostearat, (h) Adsorbenzien, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonit und (i) Schmierstoffen, wie etwa zum Beispiel Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylen-glykolen, Natriumlaurylsulfat, oder Mischungen davon vermischt. In der Form von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen ebenfalls puffernde Wirkstoffe umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können ebenfalls als Füllstoffe in weichen und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, die Hilfsstoffe wie Lactose oder Milchzucker wie auch hochmolekulargewichtige Polyethylenglykole und dergleichen verwenden.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granalien können mit Beschichtungen und Schalen wie etwa enterischen Überzügen und anderen, die in der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Sie können wahlweise Trübmittel enthalten und sie können ebenfalls von einer solchen Zusammensetzung sein, daß sie die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen nur oder vorzugsweise in einem gewissen Teil des Intestinaltraktes, wahlweise auf verzögerte Weise freisetzen, Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse.
  • Die aktiven Verbindungen können ebenfalls in mikroeingekapselter Form vorliegen, und, wenn dies geeignet ist, mit einem oder mehreren der oben genannten Hilfsstoffe.
  • Die flüssigen Dosierformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Syrupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünner, die allgemein in der Pharmazie verwendet werden, wie etwa Wasser oder andere Lösungsmittel, löslichkeitssteigernde Mittel und Emulgiermittel, wie etwa zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsamenöl, Ernußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glyzerin, Glyzerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan oder Mischungen dieser Substanzen und dergleichen enthalten.
  • Neben solchen inerten Verdünnern kann die Zusammensetzung ebenfalls Hilfsstoffe, wie etwa Netzmittel, Emulgiermittel und Suspendiermittel, Süß-, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel, wie etwa zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitole und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragakanth oder Mischungen dieser Substanzen und dergleichen umfassen.
  • Die Zusammensetzungen für die reaktalen Verabreichungen sind vorzugsweise Zäpfchen, die hergestellt werden, indem die Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Hilfsstoffen oder Trägern, wie etwa Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Zäpfchenwachs zubereitet werden, die bei üblichen Temperaturen fest, bei Körpertemperatur aber flüssig sind, und die daher in der Rektal- oder Vaginalhöhle schmelzen und daher den aktiven Bestandteil freisetzen.
  • Die Dosierformen für die topische Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Salben, Pasten, Cremen, Gele, Pulver, Sprays und Inhalantien. Der aktive Bestandteil wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jedweden benötigten Konservierungsstoffen oder Puffern, wie sie notwendig sein mögen, vermischt. Opthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden ebenfalls als unter den Schutzumfang dieser Erfindung fallend betrachtet.
  • Die Augensalben, Pasten, Cremen und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Hilfsstoffe, tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragakanth, Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäuren, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen davon enthalten.
  • Pulver und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Hilfsstoffe, wie etwa Lactose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilicate und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen enthalten. Die Sprays können zusätzlich herkömmliche Treibmittel, wie etwa zum Beispiel Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Die tatsächlichen Dosierpegel des aktiven Bestandteils in den Zusammensetzungen der Erfindung können verändert werden, so daß eine Menge an aktivem Bestandteil erhalten wird, die wirksam ist, um die antibakterielle Aktivität in Übereinstimmung mit dem gewünschten Verabreichungsverfahren zu erzielen. Der ausgewählte Dosierpegel hängt daher von der Art der verabreichten aktiven Verbindung, dem Verabreichungsweg, der gewünschten Behandlungsdauer und von anderen Faktoren ab. Allgemein betragen die täglichen Dosierpegel der Verbindungen nach Formel I ungefähr 0,1 bis 750, vorzugsweise ungefähr 0,25 bis ungefähr 500 und besonders bevorzugt ungefähr 0,5 bis ungefähr 300mg an aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht, und sie sind wirksam, wenn sie einem Säugerpatienten, der an einer Infektion leidet, die von einem empfindlichen Organismus hervorgerufen wurde, verabreicht werden. Wenn gewünscht, können die Tagesdosen in mehrfache Dosen zu Zwecken der Verabreichung aufgeteilt werden, zum Beispiel in zwei bis vier Dosen pro Tag.
  • Eine einzelne Dosierungseinheit enthält vorzugsweise die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen gemäß dieser Erfindung in Mengen von ungefähr 0,5 bis ungefähr 80 insbesondere 0,5 bis ungefähr 30mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch notwendig sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen.
    • Synthese der Verbindungen
  • Die antibakteriellen Naphthyridinverbindungen dieser Erfindung, die einen 7-((3-Amino)-1-pyrrolidinyl)-Substituenten aufweisen, können gemäß herkömmlichen Mitteln, die in der Technik bekannt sind, synthetisiert werden, siehe zum Beispiel diejenigen, die im U. S. Patent Nr. 4 616 019 erteilt am 7. Oktober 1986, oder im U. S. Patent Nr. 4 649 144, erteilt am 10. März 1987, beschrieben sind, deren Offenbarungen hiermit durch Bezugnahme in die Anmeldung aufgenommen werden.
  • Die antibakteriellen Chinolinverbindungen dieser Erfindung, die eine 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl) Substituentengruppe aufweisen, werden ebenfalls mittels herkömmlicher Verfahren, die in der Technik bekannt sind, hergestellt, zum Beispiel mittels denjenigen, die im U. S. Patent Nr. 4 730 000, veröffentlicht am 8. März 1980, und im U. S. Patent Nr. 4 735 949, erteilt am 5. April 1988, beschrieben sind, deren Offenbarungen hiermit durch Bezugnahme in die Anmeldung aufgenommen werden.
  • Ein allgemeines Reaktionsschema für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung mittels standardmäßigen Aminosäurekupplungstechniken ist ebenfalls in der Technik gut bekannt, und wird durch die Beispiele 1-3 wie folgt beispielhaft dargestellt: deblockieren
  • worin X, R&sub1; und R&sub3; und R&sub4; die gleiche Bedeutung haben, wie zuvor definiert, worin A&sub1; und A&sub2; Aminosäurereste, wie zuvor beschrieben, sind und worin P&sub1; eine Äminoschutzgruppe und P&sub2; eine Carboxy-Aktivierungsgruppe ist, wie ebenfalls zuvor beschrieben, und worin Y eine Abgangsgruppe wie etwa Chlor oder Brom oder Fluor oder eine Thiomethylgruppe ist.
  • Die löslichkeitssteigernden Dipeptidgruppen dieser Erfindung können mittels jedweder einer Vielzahl von anerkannten Peptidsyntheseverfahren hergestellt werden, einschließlich klassischen (nassen) Verfahren, Festphasenverfahren, und den neuerdings zur Verfügung stehenden rekombinaten DNA Verfahren.
  • Ein Verfahren für die Herstellung der löslichkeitssteigernden Dipeptidgruppen dieser Erfindung ist dasjenige, das sich des Festphasenverfahrens bedient, bei dem die Aminosäuresequenz ausgehend von einer anfänglichen unlöslichen harzgebundenen C-terminalen Aminosäure sequenziell aufgebaut wird. Die Techniken für das Festphasenverfahren sind von J. Stewart et al in Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman and Co., San Francisco, 1969, beschrieben.
  • Im allgemeinen wird bei dem Festphasenverfahren die Aminosäure, die dem C-terminalen Aminosäurerest des gewünschten Peptides entspricht, an einem unlöslichen Harzträger verankert, und die Peptidkette wird dann ausgehend von der harzgebundenen C-terminalen Aminosäure gebildet. Es wird eine zweite Aminosäure eingeführt, um die gewünschte Aminosäuresequenz zu erhalten. Die Peptidkette verbleibt an dem Harz während der Synthese verankert, und nach der Vervollständigung der Kette wird das Peptid von dem Harz abgespalten.
  • Die Peptidkette ist an das Polystyrolharz mittels einer Esterbindung angebunden, die zwischen der Carboxylgruppe der C- terminalen Gruppe und einer der Methylengruppen, die auf der Harzmatrix als Zentren für eine solche Anbindung vorhanden sind, ausgebildet. Das Polystyrolharz ist ein Styrolpolymer, das durch die Zugabe von ungefähr 0,5 bis ungefähr 3% Divinylbenzol kreuzvernetzt ist, und, das chlormethyliert oder hydroxymethyliert ist, um die Zentren für die Esterbildung zu schaffen. Ein Beispiel für ein hydroxymethyliertes Harz ist von Bodanszky et al, Chem. Ind. (London), 38, 1597-98 (1966) beschrieben. Ein chlormethyliertes Polystyrolharz ist handelsüblich von Lab System, Inc., San Mateo, California erhältlich. Das Harz wurde ebenfalls von Stewart et al., Solid Phase Peptid Synthesis, Freeman and Co., San Francisco, California, Seiten 1-6, beschrieben.
  • Die Aminosäuren werden unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik für die Ausbildung von Peptidbindungen gut bekannt sind, gekuppelt. Ein Verfahren umfaßt die Überführung der Aminosäure in ein Derivat, das die Carboxylendgruppe für die Reaktion mit der freien N-terminalen Aminogruppe des Peptidfragmentes empfindlicher macht.
  • Ein anderes Kupplungsverfahren umfaßt die Verwendung eines geeigneten Kupplungsmittels, wie etwa N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N, N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC). Andere geeignete Kupplungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Siehe Schroder und Lubke, The Peptides, Academic Press, 1965, Kapitel III.
  • Nach der Vervollständigung der gewünschten Peptidsequenz muß das geschützte Peptid von dem Harzträger abgespalten werden, und alle Schutzgruppen müssen entfernt werden. Die Spaltungsreaktion und die Entfernung der Schutzgruppen kann simultan oder schrittweise erfolgen. Wenn der Harzträger ein chlormethyliertes Polystyrolharz ist, ist die Bindung, die das Peptid an das Harz anbindet, eine Esterbindung, die zwischen der freien Carboxylgruppe der C-terminalen Gruppe und einer der vielen Chlormethylgruppen, die auf der Harzmatrix vorhanden sind, ausgebildet ist. Es ist offensichtlich, daß die verankernde Bindung mittels Reagenzien gespalten werden kann, von denen bekannt ist, daß sie zum Aufbrechen einer Esterbindung und zum Eindringen in die Harzmatrix fähig sind. Ein besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Behandlung mit flüssigem Fluorwasserstoff. Das Reagenz spaltet nicht nur das Peptid von dem Harz ab,, sondern es entfernt ebenfalls alle Schutz- und Aktivierungsgruppen. Daher liefert die Verwendung dieses Reagenzes direkt das gewünschte Peptid.
  • Wenn es gewünscht wird, das Peptid ohne die Entfernung der Schutzgruppen abzuspalten, kann das geschützte Peptidharz Methanolyse eingehen, wobei das geschützte Peptid erhalten wird, bei dem die C-terminale Carboxylgruppe methyliert ist. Der Methylester kann dann unter milden alkalischen Bedingungen unter Erhalt der freien C-terminalen Carbonsäure hydrolysiert werden. Die Schutzgruppen an der Peptidkette können dann mittels Behandlung mit einer starken Säure, wie etwa flüssigem Fluorwasserstoff entfernt werden. Ein besonders nutzvolles Verfahren für die Methanolyse ist dasjenige von G. Moore et al, Peptides, Proc. 5th Amer. Pept. Symp., M. Goodman und J. Meinhofer, Eds., John Wiley, N. Y., 1977, Seiten 518-521, bei dem das geschützte Peptidharz mit Methanol und Kaliumcyanid in Anwesenheit von Kronenether behandelt wird.
  • Ein anderes Verfahren zum Abspalten des geschützten Peptides aus dem Harz ist die Ammonolyse oder die Behandlung mit Hydrazin. Das resultierende C-terminale Amid oder Hydrazid kann zur freien C-terminalen Carbonsäure hydrolysiert werden, und die Schutzgruppen können auf herkömmliche Weise entfernt werden.
  • Es ist ebenfalls offensichtlich, daß die Schutzgruppen, die auf der N-terminalen α-Aminogruppe vorhanden sind, vorzugsweise entweder vor oder nach Abspaltung des geschützten Peptids von dem Harzträger entfernt werden.
  • Die Schutzgruppen werden andersartig durch eine geeignete Behandlung gemäß dem Stand der Technik entfernt. Die Entfernung der Dinitrophenylgruppen aus den His-enthaltenden Peptiden wird üblicherweise mit N-Methylmercaptoacetamid in DMF durchgeführt. Die N-Formylgruppe wird üblicherweise von dem Try durch Behandlung mit NaOH bei pH 11,5 in Anwesenheit von Hydrazin entfernt. Andere Schutzgruppen werden durch Behandlung mit Anisol und wasserfreiem HF entfernt.
  • Die folgenden Beispiele betreffen (1) Verbindungen der Erfindung gemäß Formel (I), bei denen die löslichkeitssteigernde Gruppe A eine Dipeptidylgruppe ist, (2) Verbindungen nach Formel (I), die nicht unter die Erfindung fallen, bei denen die Gruppe A eine Aminqsäuregruppe ist, wobei solche Verbindungen dazu fähig sind, als Intermediate für die Herstellung der Dipeptidylsubstituierten Verbindungen der Erfindung zu dienen, (3) Verbindung nach Formel (I), die nicht unter die Erfindung fallen, bei denen die Gruppe A eine tri- oder tetra-Peptidylgruppe ist. Die folgenden Beispiele zeigen Verfahren zur Herstellung obiger Verbindungen und sie geben die pharmakologischen und die Löslichkeitsdaten an. Die Daten einiger der obigen Verbindungen, die keine Dipeptidderivate sind, waren Teil der Untersuchungen, die zu der Erfindung führten, und sie werden zu Vergleichszwecken angegeben.
    • Beispiel 1
  • 7 [ (3-Gly-L-Phe-Amino)-1-pyrrolidinyl]-1-(2,4- difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochlorid.
  • a) Zu einer kalten Lösung von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)- 1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäuretosylat (2,08g) in trockenen Dimethylformamid (DMF) (80ml) wird N-Carbobenzyloxy-glycyl-L-phenylalanin-N- Hydroxysuccinimidester (1,80g) zugesetzt, gefolgt von N- Methylmorpholin (803mg). Die Mischung wird in der Kälte eine zusätzliche Stunde lang gerührt und dann bei Raumtemperatur etwa 17-18 Stunden lang. Die resultierende Lösung wird in 500ml 0,5 NH&sub4;Cl eingegossen, und die Mischung wird mit 2 x 250ml CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer 5%igen NaHCO&sub3; Lösung gewaschen, und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei eine Lösung aus DMF und Produkt zurückbleibt. Das verbleibende DMF wird durch azeotrope Destillation mit Toluol, Ethylendichlorid, CHCl&sub3; und CH&sub2;Cl&sub2; entfernt, wobei 2,66g eines weiß gefärbten Schaumes zurückbleiben. Zerreiben in Ether ergab 2,56g des gewünschten Produktes. IR- und NMR-Analyse bestätigten die Identität des Produktes.
  • NMR Daten (CDCL&sub3;) Delta: 3.75(d) 2-H, 4.44(M) 1-H, 4.66 (M) 1-H, 4.92(m) 2-H, 5.40(m) 1-H, 6.55(m) 1-H, 7.00-7.30(m) 11-H, 7.35 (M) 4-H, 7.92(d) 1-H, 8.47 (d) 1-H;
  • IR Daten: (CDCL&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1665, 1720; [alpha]D = -19º (CHCl&sub3;); MS (M+1)&spplus;=743 m/z.
  • 7-[(3-N-Carbobenzyloxy-Gly-L-Phe-amino)-1-pyrrolidinyl]-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure (2,55g), 10%ig Pd/C (trocken) (1,25g) und 150ml Essigsäure werden in einem Parr-Rüttelgerät unter 60psi Wasserstoffdruck ungefähr während 24 Stunden umgesetzt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, wird der Wasserstoff entlüftet, der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und die Reaktionsmischung wird eingehend gewaschen. Das Filtrat wird verdampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt. Dieser Rückstand wird mit 0,5N HCl in ethanolischer Lösung behandelt und verdampft. Die verbleibende HCl wird durch Destillation zusammen mit Ethanol entfernt, wobei 1,779 eines schwach gelb gefärbten Pulvers zurückbleiben. Die NMR- und IR-Analyse bestätigten die Produktidentifizierung. MS(M+1)&spplus;=609 m/z. [alpha]D = +35º (CH&sub3;0H). NMR Daten (DMSO) :Delta: 2.84(m) 2-H, 3.50(m) 2-H 4.20(m) 1-H, 4.51(m) 1-H, 7.03(m) 1-H, 7.03(m) 1-H, 7.10-7.23 (m) 5-H, 7.35(m) 1-H, 7.60(m) 1-H, 7.80(m) 1-H, 8.05(m) 2-H, 8.40(m) 1-H, 11.43(s) 1-H.
  • IR data (KBR) CO, cm&supmin;¹: 1630; 1670, 1710.
    • Beispiel 2
  • 7-[3-Norvalin-amino-1-pyrrolidinyl]-1-(2,4- difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochlorid.
  • a) Zu einer kalten Lösung von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)- 1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuretosylat (2,50g) in trockenem DMF (25ml) werden N-Carbobenzyloxy-L-norvalin-N-hydroxyphthalimidester (1,89g), gefolgt von N-Methylmorpholin (1,06g) zugegeben. Die Mischung wird in der Kälte eines zusätzliche Stunde lang gerührt, dann bei Raumtemperatur, etwa 17-18 Stunden lang. Die resultierende Lösung wird in 500ml 0,5N HCl eingegossen, und die Mischung wird mit 2 x 250ml Portionen CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 5%ig NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, und die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, wobei eine Lösung aus DMF und Produkt zurückbleibt. Das verbleibende DMF wird durch gemeinsame Destillation mit Toluol, mit Ethylendichlorid, mit CHCl&sub3; und mit CH&sub2;Cl&sub2; entfernt, wobei 2,69g eines weiß gefärbten Schaums zurückbleiben. Beim Zerreiben mit Ether kristallisierte der Schaum und man erhielt 2,34g (85% des gewünschten Produktes) Smp.=200º-202º: [alpha]D = -2.6º (CHCl&sub3;); MS (M+1) =628 m/z. Nmr Daten (CDCl&sub2;): Delta: 0.90(m) 3-H, 1.25(m) 2-H, 1.61(m) 2-H, 1.80(m) 1-H, 2.00(m) 2-H, 4.20(m) 1-H, 4.50(m) 1-H, 5.05(s) 2-H, 5.40(m) 1-H, 7.05(m) 1-H, 7.20(m) 5-H, 7.85(m) 1-H, 8.40(m) 1-H.
  • IR Daten (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1620, 1670, 1718.
  • Alternativ kann diese Verbindung erhalten werden, indem 2,5g 7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit 3g (3-N-Carbobenzyloxy- Norvalylamino)-pyrrolidin in 20ml Pyridin bei 65º C 24 Stunden lang umgesetzt werden. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Trifluoressigsäure behandelt und dann verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Er wird dann mit Ethanol und Ether behandelt und filtriert, wobei man 7-(3-N- Carbobenzyloxy-L-Norvalin-amino-1-pyrrolidinyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhält.
  • b) Eine Mischung aus 7-(3-N-Carbobenzyloxy-L-Norvalin- amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (2,32g), 10%ig Pd/C (1,16g) und 150ml Essigsäure werden auf einen Parr-Rüttelgerät unter 60psi Wasserstoffdruck ungefähr 24 Stunden lang umgesetzt. Nachdem die Reaktion vervollständigt ist, wird der Wasserstoff entlüftet, der Katalysator wird mittels Filtration entfernt, und die Reaktionsmischung wird eingehend gewaschen. Das Filtrat wird verdampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt. Dieser Rückstand wird mit 0,5 N HCl in Ethanol behandelt und verdampft. Die verbleibende HCl wird durch Destillation zusammen mit Ethanol entfernt, wobei 1,94g eines gelb gefärbten Pulvers zurückbleiben. Smp.= 190º(dec.); [alpha]D + 3.7º (CH&sub3;0H).
  • MS (M+1)&spplus;=504 m/z.
  • NMR Daten (DMSO) Delta : 0.85(m) 3-H, 1.25(m) 2-H, 1.63(m) 2-H, 2.05(m) 1-H- 4.22(m) 1-H, 7.35(m)1H, 7.60 (m) 1-H, 7.80(m) 1-H,, 8.25(m) 2-H, 8.82(s) 1-H, 8.90(m) 1-H. IR Daten (KBR) CO cm&supmin;¹ 1680, 1680, 1772.
  • Alternativ kann obige Verbindung wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 2,0g Ethyl-7-chlor-1-(2,4- difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carboxylat in 20ml Pyridin bei 65º C werden 3g 3-(N-t- Butoxycarbonyl-Norvalylamino)-pyrrolidin zugesetzt. Nach 20 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei, Ethyl-7-(3- N-t-butoxycarbonyl-Norvalylaminopyrrolidin-1-yl-1-(2,4-difluorphenyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten wird. Diese Verbindung wird in 20ml Trifluoressigsäure gelöst und 20ml 6N HCl werden zugesetzt, und die Mischung wird Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 7-(3-Norvalin-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4- difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochlorid erhalten wird.
    • Beispiel 3
  • 7-(3-L-Norvalin-L-Norvalin-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4- difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochlorid.
  • (a) Zu einer kalten Lösung von (3-L-Norvalin-amino-1- pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo 1,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (681mg) in trockenem DMF (20m1) wird N-Carbobenzyloxy-1-Norvalin-N-hydroxy- phthalimidester (500mg) zugesetzt, gefolgt von Methylmorpholin (255mg). Die Mischung wird in der Kälte eine zusätzliche Stunde lang gerührt, dann bei Raumtemperatur ungefähr 17-18 Stunden lang. Die resultierende Lösung wird in 250ml 0,5N HCl gegossen, und die Mischung wird mit 2 x 200ml Anteilen CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 5% NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, und die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, wobei eine Lösung aus DMF und Produkt zurückbleibt. Das verbleibende DMF wird durch gemeinsame Destillation mit Toluol, mit Ethylendichlorid, CHCl&sub3; und CH&sub2;Cl&sub2; entfernt, wobei 768mg eines leicht gelb gefärbten Schaumes zurückbleiben. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (EM Sciences Silica Gel, 70-230er Maschenweite) gereinigt, wobei 469mg Produkt erhalten werden.
  • [alpha]D = = -2.6º (CHCl&sub3;); MS (m + 1)=737 m/z.
  • NMR Daten (DMSO) - Delta : 0.8(m) 6-H, 1.25(m) 6-H, 1.50(m) 4-H, 3.95(m), 2-H, 4.16(m) 2-H, 4.25(m) 1-H, 4.97(m) 2-H, 7.33(m) 5-H, 7.40(m) 1-H, 7.55(m) 1-H, 7.75(m) 1-H, 7.85(m) 1-H, 8.05(m) 1-H, 8.15(m) 1-H, 8.77(m) 1-H.
  • IR Daten (CHCl&sub3;) CO cm&supmin;¹: 1635, 1660, 1720.
  • (b) Eine Mischung von 7-(3-N-Carbobenzyloxy-L-Norvalin-L- Norvalin-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-diflurophenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (449mg), 10%ig Pd/C (trocken, 225mg) und 50ml Essigsäure werden in einem Parr- Rüttelgerät unter 60psi Wasserstoffdurck ungefähr 24 Stunden lang umgesetzt. Nachdem die Reaktion vervollständigt ist, wird der Wasserstoff entlüftet, der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und die Reaktionsmischung wird eingehend gewaschen. Das Filtrat wird verdampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt. Dieser Rückstand wird mit 0,5N HCl in Ethanol behandelt und verdampft. Die verbleibende HCl wurde zusammen mit Ethanol durch Destillation entfernt, wobei 267mg eines leicht gelb gefärbten Pulvers zurückblieben. Smp.= 218º-220ºC, [alpha]Dd = +15.4 (CH&sub3;OH), MS (M+1)&spplus;=603 m/z
  • NMR Daten (DMSO) Delta : 0.82(m) 6-H, 1.25(m) 4-H, 1.63(m) 4-H, 3.77(m) 1-H, 4.24(m) 2-H, 7.33(m) 1-H, 7.57(m) 1-H, 7.80(m) 1-H, 8.10(d) 1-H, 8.20(m) 2-H, 8.40(m) 1-H, 8.61(m) 1-H, 8.82(s) 1-H.
  • IR Daten: KBR CO cm&supmin;¹ - 1630, 1670, 1718.
  • Gemäß der Vorgehensweise nach den Beispielen 1-3 oben, aber unter Ersatz der in Beispiel 1-3 verwendeten löslichkeitssteigernden Gruppe (A) und der Schutz- und Aktivierungsgruppen durch die jeweils geeignete, wurden die folgenden Verbindungen erhalten, die zusammen mit ihren jeweiligen IR-, NMR-Daten und ihren Smp., sofern ein solcher erhalten wurde, unten aufgelistet sind.
    • Beispiel 4
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1a oder 2a beschrieben ist, und unter Austausch der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Phe erhält man die geschützte Phenylalanin-(Phe)-Verbindung, (I). (R&sub1; = 2,4- Difluorphenyl, X=N, R&sub3; = H, R&sub2; = R&sub4; = H, A = Carbobenzyloxy-Phe), Smp. =168-170ºC. [alpha]D=2.70 (CHCl&sub3;).
  • NMR Daten: (CDCl&sub3;) Delta: 3,05(m) 1-H, 3.10(m) 1-H, 4.40(m) 2-H, 5.03(s) 2-H, 5.45(m) 1-H, 7.05-7.35(m) 11-H, 7.90(m) 1-H, 8.40(m) 1-H
  • IR Daten : (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹ : 1630, 1670, 1718.
    • Beispiel 5
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2b beschrieben ist auf die Verbindung nach Beispiel 4 erhält man das entschützte Phe-(HCl)-Salz, (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Phe) Smp. = 188-190ºC.
  • M.S. (M+1) = 552 m/z. [alpha]D=9.2 (CH&sub3;OH).
  • NMR Daten: (DMSO) Delta: 2.90(m) 1-H, 3.06(m) 1-H, 3.90(m) 1-H, 4.24(m) 1-H, 7.10(m) 2-H, 7.20-7.40(m) 5-H, 7.60(m) 1-H, 7.82(m) 1-H, 8.10(m) 1-H, 8.40(m) 2-H, 8.83(m) 1-H
  • IR Daten: (KBR) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1682, 1720.
    • Beispiel 6
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Gly erhält man die geschützte Gly-Verbindung, (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Carbobenzyloxygly) Smp. = 179-182ºC. MS (M+1)&spplus;=596m/z.
  • NMR Daten: (CDCl&sub3;) Delta: 2.05(m) 1-H, 3.92(m) 2-H, 4.59(m) 1-H, 5.06(s) 2-H, 5.50(m) 1-H, 7.04(m) 2-H, 7.28(m) 5-H, 7.75(m) 1-H, 8.32(m) 1-H.
  • IR Daten: (CDCl&sub3;) CO, 1630, 1678, 1720.
    • Beispiel 7
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2b beschrieben ist, auf die Verbindung nach Beispiel 6 erthält man das entschützte Gly-(HCl)-Salz, (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Gly), Smp. 195 - 198º C.MS (M+1)&spplus;=462 m/z
  • NMR Daten: (DMSO) Delta: 3.50(d) 2-H, 4.32(m) 1-H, 7.35(m) 1-H, 7.60(m) 1-H, 7.82(m) 1-H, 8.10(m) 2-H, 8'. 77(d) 1-H, 8.83(s) 1-H.
  • IR Daten: (KBR) CO, cm&supmin;¹: 1633, 1670, 1733.
    • Beispiel 8
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1a oder 3a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Phe-Gly erhält man die geschützte Phe-Gly-Verbindung (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub4; = R&sub3; = H, A = Carbobenzyloxy-Phe-Gly). MS(M+1)&spplus;=828 m/z. [alpha]D = -4.7 (CHCl&sub3;).
  • NMR Daten: (CDCl&sub3;) Delta : 2.05(m) 2-H, 2.97(m) 1-H, 3.13(m) 1-H, 3.40(d) 1-H, 4.23(m) 1-H, 4.50(m) 1-H, 4.89(m) 2-H, 5.22(m) 1-H, 7.05-7.35(m) 16-H, 7.88(d) 1-H, 8.45(m) 1-H.
  • IR Daten: (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1635, 1670, 1710.
    • Beispiel 9
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 3b beschrieben ist, auf die Verbindung nach Beispiel 8 erhält man das entschützte Phe-Gly-(HCl)-Salz (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4;= H, A = Phe-Gly).
  • NMR Daten: (DMSO) Delta: 1.85(m) 1-H, 2.05(m) 1-H, 2.95(m) 1-H, 3.10(m) 1-H, 3.75(m) 2-H, 4.05(m) 1-H, 4.30(m) 1-H, 7.27(m) 4-H, 7.60(m) 1-H, 7.70(m) 1-H, 8.10(m) 1-H, 8.35(m) 1-H, 8.82(s) 1-H.
  • IR Daten: KBr CO, cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1720.
    • Beispiel 10
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1a oder 3a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Ala-Phe, erhält man die geschützte Ala-Phe-Verbindung (I). (R&sub1; 2,4-Difluorphenyl, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, C = N, A = Carbobenzyloxy-Ala-Phe). MS(M+1)&spplus; = 757 m/z.
  • NMR Daten: (CDCl&sub3;) Delta : 1.25(m) 3-H, 2.05(m) 1-H, 3.13(m) 3-H, 4.00(m) 1-H, 4.46(m) 1-H, 4.62(m) 1-H, 4.86(m) 1-H, 4.86(m) 1-H, 5.05(m) 1-H, 6.41(m) 1-H, 7.00-7.40(m) 14-H, 7.96(m) 1-H, 8.52(m) 1-H.
    • Beispiel 11
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 3b beschrieben ist, auf die Verbindung nach Beispiel 10, erhält man das entschützte Ala-Phe-(HCl)-Salz, (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Ala-Phe), Smp.
  • 195-198ºC: [alpha] = +45.2 (CH&sub3;OH). MS (M+1)&spplus; = 623 m/z. IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720.
  • NMR Daten: (CD&sub3;OD) Delta : 1.47(m) 3-H, 1.90(m) 1-H, 2.96(m) 2-H, 3.90(m) 1-H, 4.23(m) 1-H, 4.53(m) 1-H, 6.98(m) 1-H, 7.07(m) 1-H, 7.15(m) 1-H, 7.25(m) 5-H, 7.65(m) 1-H, 8.05(m) 1-H, 8.78(m) 1-H.
    • Beispiel 12
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1a oder 2a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Tyr erhält man die geschützte Tyr-Verbindung (I). (R&sub1; = 2,4 Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Carbobenzyloxy-Tyr). MS (M+1)&spplus;=702 m/z.
  • NMR Daten: (DMSO) Delta : 1.62(m) 1-H, 1.96(m) 1-H, 2.64(m) 1-H, 4.08(m) 1-H, 4.23(m) 1-H, 6.53(m) 1-H, 6.62(m) 1-H, 6.42-7.02(m) 2-H, 7.25-7.38(m) 5-H, 7.45(m) 1-H, 7.60(m) 1-H, 7.80(m) 1-H, 8.10(m) 2-H.
  • IR Daten: (CHCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1718.
    • Beispiel 13
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1b oder 2b beschrieben ist, auf die Verbindung nach Beispiel 12 erhält man das entschützte Tyr-(HCl)-Salz, (I). (R&sub1; = 2,4- Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Tyr), MS(M+1)&spplus;=568 m/z
  • NMR Daten: (DMSO) Delta : 1.56(m) 1-H, 1.97(m) 1-H, 2.81(m) 1-H, 3.80(m) 1-H, 4.24(m) 1-H, 6.50(m) 1-H, 6.63(m) 1-H, 6.86(m) 2-H, 6.97(m) 1-H, 7.17(m) 1-H, 7.33(m) 1-H, 7.60(m)-1-H, 7.80(m) 1-H, 8.08(d) 1-H, 8.27(m) 2-H, 8.62(m) 1-H, 8.82(m) 1-H, 9.22(m) 1-H, 9.40(m) 1-H, 9.80(m) 1-H
  • IR Daten: (KBr) CO, cm&supmin;¹ 1635, 1683, 1720.
    • Beispiel 14
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1 oder 3a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Ala-Ala erhält man die geschützte Ala-Ala- Verbindung (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Carbobenzyloxy-Ala-Ala). MS(M+1)&spplus;=681 m/z [alpha]D =-12.1ºC (CHCl&sub3;) oder 4.0 (DMSO), mp 160-164ºC.
  • NMR Daten: Delta : 1.37(m) 6-H, 2.00(m) 2-H, 3.40(m) 2-H, 4.07(m) 1-H, 4.45(m) 2-H, 4.96(m) 2-H, 5.20(m) 1-H, 6.46(m) 1-H, 7.06(m) 2-H, 7.33(m) 5-H, 7.43(m) 1-H, 8.50(d) 1-H.
  • IR Daten: (CDCl&sub3;) CO cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1719.
    • Beispiel 15
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 3b beschrieben ist, auf die Verbindung nach Beispiel 14, erhält man das entschützte Ala-Ala-(HCl)-Salz, (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Ala-Ala), Smp. =
  • =202-205ºC., [alpha]D = 10.4º (CH&sub3;OH); MS (M+1)&spplus; =547 m/z.
  • NMR Daten (DMSO) Delta: 1.20(t) 3-H, 1.30(d) 3-H, 1.80 (m) 2-H, 2.03(m) 2-H, 3.83(m) 2-H, 4.24(m) 2-H, 7.33(m) 1-H, 7.58(m) 1-H, 7.80(m) 1-Hp 8.15(m) 2-H, 8.36(m) 1-H, 8.61(m) 1-H, 8.82(s) 1-H.
    • Beispiel 16
  • Unter Verwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1a oder 2a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Ala erhält man die geschützte Alanin-(Ala)-Verbindung (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub3; = H, R&sub2; = R&sub4; = H, A = Carbobenzyloxy-Ala), Smp. =173-174ºC, [alpha]D=1.80 (CHCl&sub3;). MS (M+1) = 610 m/z
  • NMR Daten: (CDCl&sub3;) Delta : 1.38(m), 3-H, 2.00(m) 2-H, 4.25(m) 1-H, 4.54(M) 1-H; 5.06(S) 2-H 5.42(m) 1-H, 7.04(m) 1-H, 7.13(m) 1-H, 7.30(m) 5-H, 7.90(m) 1-H.
  • IR Daten: (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720.
    • Beispiel 17
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2b beschrieben ist, auf die Verbindung nach Beispiel 16 erhält man das entschützte Ala-(HCl)-Salz (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Ala), Smp.202-205ºC.
  • M.S. (M+1) 476 m/z. [ALPHA]D=5.6 (CH&sub3;OH).
  • NMR Daten: (DMSO) Delta : 1.32(t) 3-H, 1.85(m) 1-H, 2.05(m) 1-H, 3.75(m) 1-H, 4.32(m) 1-H, 7.35(m) 1-H, 7.60(m) 1-H, 7.80(m) 1-H, 8.09(D) 1-H, 8.20(m) 2-H, 8.80(m) 1-H, 8.83(m) 1-H
  • IR Daten: (KBR) CO, cm&supmin;¹: 1635, 1680, 1720.
    • Beispiel 18
  • Unter Verwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Grupppe A durch Val erhält man die geschützte Val-Verbindung (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Carbobenzyloxy-Val) Smp. 170ºC (dec), MS
  • (M+1)&spplus;=638m/z [alphA]D = -2.1º (CHCl&sub3;).
  • NMR Daten: (CDCl&sub3;) Delta :.90(m) 3-H, .95(m) 2-H, 2.00(m) 2-H, 2.20(m) 2H, 3.40(m) 2H, 4.10(m) 2-H, 4.55(m) 1-H, 5.05(m) 2H, 5.45(m) 1-H, 7.00(m) 1-H, 7.30(5? 5-H, 8.40(m) 1-H, 8.40(m) 1-H.
  • IR Daten :,(CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹ -1630, 1670, 1720.
    • Beispiel 19
  • Die Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2b beschrieben ist auf die Verbindung nach Beispiel 18 liefert das entschützte Val-(HCl)-Salz, (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Val) Smp. 195º - 198ºC,
  • MS (M+1)&spplus;=504 m/z [alpha]D = 11.2º (CH&sub3;OH).
  • NMR Daten : DMSO (Delta.): 0.85(m) 3H, 1.85(m) 1-H, 2.05(m) 2-H, 4.35(m) 1H, 7.35(m) 1-H, 7.70(m) 1H, 7.80(m) 1H, 8.10(D) 1H, 8.80(m) 1H, 8.82(S) 1H.
  • IR Daten: (KBR) CO, cm&supmin;¹ - 1630, 1680, 1720.
    • Beispiel 20
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2a beschrieben ist und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe durch Leu erhält man die geschützte Leucinverbinung (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub4; = R&sub3; = H, A = Carbobenzyloxy-Leu). MS (M+1)&spplus;=652 m/z, m.p.=188-190ºC, [alpha]D = -7.9º (CHCl&sub3;).
  • NMR Daten: (CDCl&sub3;) Delta: 0.90(S) 3H, 1.50(m) 1H, 1.65(S) 2H, 2.00(m) 2H, 3.45(m) 2H, 3.85(m) 1-H, 4.20(m) 1H, 4.50(m) 1H, 5.05(S) 2H, 5.30(m) 1H, 7.05(m) 1H, 7.15(m) 1H, 7.30(S) 5H, 7.85(m) 1H, 8.40(m) 1H.
  • IR Daten : (CDCl&sub3;) C), cm&supmin;¹ 1630, 1670, 1720.
    • Beispiel 21
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2b beschrieben ist auf die Verbindung nach Beispiel 20 erhält man das entschützte Leu-(HCl)-Salz (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Leu) Smp. 1980 C (Zersetzung), MS
  • (M+1)&spplus; + 518 m/z [alpha]D = 3.0º (CH&sub3;OH).
  • NMR Daten: (DMSO) Delta: 0.85(m) 3H, 1.50(m) 2H, 1.85(m) 1H,, 2.05(m) 1H, 3.65(m) 1H, 4.30(m) 1H, 7.35(m) 1H, 7.60(m) 1H, 7.80(m) 1H, 8.10(D) 1H, 8.25(m) 2H, 8.82(S) 1H, 8.90(m) 1H.
  • IR Daten: KBr CO, cm&supmin;¹ 1630, 1680, 1730.
    • Beispiel 22
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Met erhält man die geschützte Methioninverbindung (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, R&sub2; = R&sub3; = R = H, X = N, A = Carbobenzyloxy-Met).
    • Beispiel 23
  • Die Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2b beschrieben ist, auf die Verbindung nach Beispiel 22 liefert das entschützte Met-(HCl)-Salz, (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Met).
  • MS (M+1)&spplus; = 536; [alpha]D 4.1º (CH&sub3;OH).
  • NMR Daten DMSO Daten; 1.95(S) 3H, 2.05(D) 2H, 2.45(m) 2H, 3.75(m) 1H, 4.30(m),1-H, 7.35(m) 1H, 7.60(m) 1H, 7.80(m) 1H, 8.10(D) 1H, 3.25(m) 2H, 8.32(S) 1H, 8.35(m) 1H.
  • IR Daten: KBR CO, cm&supmin;¹ 1630, 1680, 1730.
    • Beispiel 24
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-Gly-L-Phe-amino-1- pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurehydrochlorid.
  • (a) Zu einer kalten Suspension von 701mg 1-(2,4- Difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid in 30ml trockenem DMF werden 795mg N-Carbobenzyloxyglycyl-phenylalanin-N-Hydroxysuccinimidester zugesetzt, gefolgt von 354mg N-Methylmorpholin. Die Mischung wird in der Kälte eine zusätzliche Stunde lang gerührt, dann bei Raumtemperatur über Nacht. Die resultierende Lösung wird in 200ml 0,5 N HCl eingegossen, und die Mischung wird mit 2 x 150m1-Portionen CHCl&sub3; extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird mit 5%ig NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen und die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, wobei eine Lösung aus DMF und Produkt zurückbleibt. Das verbleibende DMF wird durch gemeinsame Destillation mit Toluol, mit Ethylendichlorid, mit CHCl&sub3; und mit CH&sub2;Cl&sub2; entfernt, wobei 1,21 Gramm eines gelb gefärbten Schaumes zurückbleiben. Das Zerreiben mit IPA sorgte dafür, daß der Schaum kristallisierte. Ausbeute 936mg (79%), Smp = 125º-128ºC, [Delta]D = -16.5º (CHCl&sub3;)
  • NMR Daten, CDCl&sub3; Delta : 1.65(s) 2.H 2.00(m) 2H, 3.10(m) 2H 3.50(m) 1H, 3.75(m) 2H, 4.50(m) 1H, 4.75(m) 1H, 4.98(s) 2H, 5.40(m) 1H, 5.65(m) 1H, 6.60(m) 1H, 7.10(m) 1H, 7.25(m) 10H, 7.50(m) 1H, 7.70(m) 1H, 8.11(s) 1H, 8.20(m) 1H, 8.25(D) 1H.
  • IR Daten: (CDC1&sub3;) Co, cm&supmin;¹ 1630, 1680, 1720.
  • (b) 891mg 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-N- carbobenzyloxygly-phe-amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure aus Beispiel 24(a) oben, 0,45 Gramm 10%ig Pd/C (trocken) und 50ml Essigsäure werden auf einem Parr- Rüttelgerät unter 60psi Wasserstoffdruck 24 Stunden lang umgesetzt. Nachdem die Reaktion vervollständigt ist, wird der Wasserstoff entlüftet, der Katalysator wird mittels Filtration entfernt und eingehend gewaschen. Das Filtrat wird verdampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt. Dieser Rückstand wird mit 0,5% N HCl in Ethanol behandelt und verdampft. Die verbleibende HCl wird durch gemeinsame Destillation mit Ethanol entfernt, wobei ein gelb gefärbter Feststoff zurückbleibt, Ausbeute 708mg (91%) der oben genannten Verbindung. Smp = 205º C (dec), [delta]D + 35.9 (CH&sub3;OH)
  • NMR Daten, DMSO Delta : 1.23(S) 2H, 1.60(m) 2H, 1.75(m) 1H, 2.00(m) 2H, 2.85(m) 2H, 4.20(m) 2H, 4.50(m) 1H, 5.75(m) 1H, 7.20(m) 6H, 7.50(m) 1H, 7.80(m) 1H, 8.05(m) 2H, 8.40(m) 1H, 8.75(m) 1H, 8.77(S) 1H.
  • IR Daten (KBR) CO cm&supmin;¹ 1635, 1670, 1720
    • Beispiel 25
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 24a beschrieben ist, und unter Verwendung oder Austausch von 1-(2,4- Difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure durch ein geeignetes Chinolin- und Naphthyridinderivat, wie etwa
  • 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-7-(3-amino-1 pyrrolidinyl)-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor- 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure,1 -Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,1-Cyclopropyl-6-fluor- 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure,1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-amino-1- pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,1- Cyclopropyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-chlor-1,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-7-(3-amino- 1-pyrrolidinyl)-5-amino-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure,1-t-Butyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,1-t-Butyl-7-(3-amino-1- pyrrolidinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure,1-t-Butyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsaure,1-(2 Fluorethyl)- 7-(3 amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure,1-(2-Fluorethyl)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6,8- difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1-(2- Fluorethyl)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-Ethyl-7-(3-amino-1- pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure oder 1-Ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3- amino-1-pyrrolidinyl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure und unter Austausch einer löslichkeitssteigernden Gruppe A durch verschiedene Aminosäuren oder Peptide werden die folgenden Verbindungen, die in der Tabelle I gezeigt sind, hergestellt. TABELLE I TABELLE I
    • Tabelle IA
  • Die physikalischen Daten der Produkte in den bezeichneten Beispielen sind die folgenden:
    • Beispiel 25b
  • Smp. = 195º - 197ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 637 m/z
  • [alpha]D = + 19.5 (CHCl&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720
  • NMR(CDCl&sub3;) Delta : 0.90 (m) 3H, 1.35 (m) 2H, 1.82 (m) 1H, 2.10 (m) 2H, 2.20 (m) 1H, 3.07 (m) 1H, 3.24 (m) 1H, 3.75 (m) 1H, 3.90 (m) 2H, 4.25 (m) 2H, 4.56 (m) 2H, 5.05 (s) 2H, 5.47 (m) 1H, 5.72 (m) 1H, 7.25 (m) 7H, 7.73 (m) 1H, 8.03 (m) 1H, 8.32 (m) 1H.
    • Beispiel 25h
  • Smp. = 182º - 184ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 619 m/z
  • [alpha]D = + 22.8 (CHC1&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720
  • NMR (CDCl&sub3;) Delta : 0.90 (m) 3H, 1.35 (m) 2H, 1.63 (m) 2H, 1.81 (m) 1H, 2.05 (m) 2H, 2.18 (m) 1H, 3.20 (m) 1H, 3.35 (m) 1H, 3.75 (m) 2H, 4.30 (m) 1H, 4.50 (m) 1H, 4.60 (m) 1H, 5.05 (s) 2H, 5.47 (d) 1H, 5.55 (d) 1H, 5.78 (m) 1H, 7.25 (m) 7H; 7.45 (m) 1H, 7.70 (d) 1H, 7.90 (m) 1H, 8.00 (m) 1H, 8.10 (2-s) 1H.
    • Beispiel 25i
  • Smp.= 186º - 188ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 620 m/z
  • [alpha] D = +10.6 (CHCl&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1725
  • NMR (CDCl&sub3;) Delta : 0.82 (m) 3H, 1.25 (m) 2H, 1.45 (m) 2H, 1.75(m) 1H, 2.00(m) 1H, 3.87 (m) 2H, 4.23(m) 1H, 4.98 (s) 2H, 7.33 (m) 7H, 7.65 (m) 2H, 8.07 (d) 1H, 8.20 (m) 1H, 8.65 (s) 1H.
    • Beisdiel 25l
  • Smp. 195º - 197ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 565 m/z
  • [alpha]D = + 16.7 (CHCl&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1665, 1720
  • NMR (CDCl&sub3;), (Delta : 0.90 (m) 3H, 1.30 (m) 4H, 1.87 (m) 1H, 2.15 (m) 1H, 2.33 (m) 1H, 3.46 (m) 1H, 3.60 (m) 2H, 3.92 (m) 1H, 4.35 (m) 1H, 5.05 (s) 2H, 6.72 (m) 1H, 7.25 (m) 5H, 7.63 (d) 1H, 7.98 (d) 1H, 8.25 (m) 1H.
    • Beispiel 25o
  • Smp. = 102º - 104ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 580 m/z
  • [alpha]D = + 1.3 (CHCl&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1710
  • NMR(CDCl&sub3;) Delta : 0.90 (m) 6H, 1.20(m) 2H, 1.58 (m) 2H, 2.15 (m) 2H, 3.60 (m) 1H, 4.07 (m) 2H, 4.35 (m) 1H, 4.70 (m) 1H, 5.05 (s) 2H, 5.42 (m) 1H, 7.25 (m) 5H, 7.75 (d) 1H, 8.05 (m) 1H, 15.80 (s) 1H.
    • Beispiel 25p
  • Smp. = 103º - 105ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 566 m/z
  • [alpha]D = + 7.8 (CHCl&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720
  • NMR(CDCl&sub3;) (Delta : 0.90 (m),3H, 1.20(m) 2H, 1.40 (m) 2H, 1.70 (m) 2H, 1.90 (m) 1H, 2.20 (m) 2H, 3.60 (m) 1H, 4.10 (m) 2H, 4.30 (m) 1H, 4.70 (m) 2H, 5.05 (s) 2H, 5.50 (d) 1H, 7.25 (m) 6H, 7.75 (d) 1H, 8.05 (s) 1H.
    • Beispiel 25r
  • Smp. = 188º - 190ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 583 m/z
  • [alpha]D = + 11.8 (CHCl&sub3;)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1730
  • NMR(DMSO) (Delta : 0.84 (m) 3H, 1.16 (m) 3H, 1.30 (m) 2H, 1.52 (m) 2H, 1.86 (m) 1H, 2.10(m) 1H, 3.50 (m) 1H, 3.75 (m) 1H, 3.96 (m) 2H, 4.08 (m) 1H, 4.30 (m) 1H, 5.00 (2-s) 2H, 7.35 (m) 5H, 7.72 (m) 1H, 8.25 (m) 1H, 8.61 (s) 1H.
    • Beispiel 25s
  • Smp. = 206º - 208ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 555 m/z
  • [alpha]D = + 19.5 (CHCl&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1620, 1665, 1720
  • NMR(CDCl&sub3;) Delta : 1.20 (m) 5H, 1.45 (m) 3H, 2.08. (m) 2H, 2.22 (m) 1H, 3.85 (m) 6H, 4.35 (m) 1H, 4.54 (m) 1H, 5.10 (2s) 2H, 5.65 (m) 1H, 7.25 (m) 5H, 7.60 (d) 1H, 7.75 (m) 1H, 8.20 (2s) 1H.
    • Beispiel 25ff
  • Smp. = 112º - 114ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 554 m/z
  • [alpha] D = + 8.5 (CHCl&sub3;)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1675, 1720
  • NMR(DMSO) Delta: 0.80 (m) 3H, 1.25 (m) 2H, 1.36 (m) 2H, 1.50 (m) 2H, 1.90 (m) 1H, 2.15 (m) 1H, 3.70 (m) 1H, 3.92 (m) 4H, 4.45 (m) 4H, 5.00 (2-s) 2H, 7.35 (m) 5H, 8.00 (d) 1H, 8.30 (m) 1H, 8.93 (s) 1H.
    • Beispiel 25jj
  • Smp.= 125º - 128ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 742 m/z
  • [alpha]D = -16.5 (CHCl&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1665, 1680, 1717
  • NMR (CDCl&sub3;) Delta : 1.65 (s) 3H, 1.95 (m) 2H, 3.12 (m) 3H, 3.50 (m) 1H, 3.75 (m) 3H, 4.46 (m) 1H, 4.75 (m) 1H, 5.02 (2-s) 2H, 5.40 (m) LH, 5.77 (m) 1H, 6.57 (m) 1H, 7.23 (m) 12H, 7.72 (m) 2H, 8/13 (s) 1H, 8.24 (m) 1H.
    • Beispiel 26
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 24(b) beschrieben ist, liefern die Verbindungen nach Beispiel 25 (ajj) die folgenden korrespondierenden Chinolin- und Naphthyridinderivate (a-jj) und deren Hydrochloridsalze, wie sie in der Tabelle II gezeigt sind. Tabelle II Tabelle IIA
  • Die physikalischen Daten für die Hydrochloridsalze der Produkte in den bezeichneten Beispielen sind folgende:
    • Beispiel 26b
  • Smp. = 205ºC (dec.)
  • MS (m+1)&spplus; = 503 m/z
  • [alpha]D = + 8.3 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1683, 1730
  • NMR(DMSO) Delta : 0.85 (m) 3H, 1.26 (m) 3H, 1.63 (m) 2H, 1.90 (m) 1H, 2.10 (m) 1H, 3.67 (m) 2H, 4.34 (m) 1H, 5.82 (d) 1H, 7.45 (m) 1H, 7.75 (m) 1H, 7.92 (m) 2H, 8.21 (m) 2H, 8.75 (s) 1H, 8.85 (m) 1H.
    • Beispiel 26h
  • Smp. = 196º - 198ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 485 m/z
  • [alpha]D = + 11.9 (MeOH)
  • IR (KBr) CO cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1720
  • NMR (DMSO) Delta; 0.85 (m) 3H, 1.23 (m) 2H, 1.65 (m) 2H, 1.90 (m) 2H, 2.10 (m) 2H, 3.65 (m) 2H, 4.33 (m) 1H, 5.88 (d) 1H, 7.55 (m) 2H, 7.75 (m) 2H, 7.90 (d) 1H, 8.20 (m) 2H, 8.55 (s) 1H, 8.86 (d) 1H.
    • Beispiel 26i
  • Smp. = 208º - 210ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 486 m/z
  • [alpha]D = +6.0 (meOH)
  • IR(KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1730
  • NMR (DMSO) (Delta : 0.85 (m) 3H, 1.25 (m) 3H, 1.64(m) 2H, 1.85(m) 1H, 2.08(m) 1H, 3.65 (m) 1H, 4.32 (m) 1H, 7.43 (m) 2H, 7.67 (m) 2H, 8.08 (d) 1H, 8.22 (m) 2H, 8.65 (s) 1H, 8.85 (m) 1H
    • Beispiel 26l
  • Smp. = 202º - 204ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 431 m/z
  • [alpha]D= + 23.1 (DMSO)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1720
  • NMR (DMSO) Delta : 0.85 (m) 3H, 1.15 (m) 3H, 1.30 (m) 4H, 1.70 (m) 2H, 2.00 (m) 2H, 2.25 (m) 1H, 3.55 (m) 1H, 3.75 (m) 4H, 2.90 (m) 1H, 4.45 (m) 1H, 7.06 (m) 1H, 7.81 (d) 1H, 8.30 (m) 2H, 8.58 (s) 1H, 9.03 (m) 1H.
    • Beispiel 26o
  • Smp. = 204º - 206º
  • MS (m+1)&spplus; = 446 m/z [alpha]D= + 29.6 (DMSO)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1710
  • NMR(DMSO) Delta: 0.81 (m) 6H, 1.10(m) 2H, 1.18 (m) 2H, 1.53 (m) 2H, 2.08 (m) 1H, 2.23 (m) 1H, 3.71 (m) 2H, 3.95 (m) 2H, 4.42 (m) 1H, 8.02 (d) 1H, 8.25 (m) 2H, 8.57 (s) 1H, 8.95 (m) 1H.
    • Beispiel 26p
  • Smp. = 204º - 206"
  • MS (m+1)&spplus; = 432 m/z [alpha]D = + 18 (DMSO)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹ : 1630, 1680, 1710
  • NMR(DMSO) (Delta : 0.85 (m) 3H, 1.10 (m) 2H, 1.18 (m) 2H, 1.30 (m) 2H, 1.70 (m) 2H, 2.00 (m) 1H, 2.20 (m) 1H, 3.70 (m) 2H, 3.91 (m) 2H, 4.42 (m) 1H, 8.01 (d) 1H, 8.21 (m) 2H, 8.59 (5) 1H, 8.95 (m) 1H.
    • Beispiel 26r
  • Smp. = 175º - 177ºC
  • MS (m+1)&spplus; 449 m/z
  • [alpha]D + 8.9 (MeOH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1625, 1680, 1730
  • NMR(DMSO) Delta : 0.82, 0.90 (m) 3H, 1.17 (m) 3H, 1.30 (m) 2H, 1.70 (m) 2H, 1.35 (m) 1H, 2.15 (m) 1H, 3.58 (m) 1H, 3.75 (m) 2H, 3.35 (m) 2H, 4.10 (m) 1H, 4.37 (m) 1H, 7.73 (d) 1H, 8.30 (m) 2H, 8.62 (5) 1H, 9.00 (m) 1H.
    • Beispiel 26s
  • Smp. = 185º - 187"
  • MS (m+1)&spplus; 421 m/z
  • [alpha]D = + 14.3 (MeOH)
  • IR (KBr) CO, Cm&supmin;¹: 1625, 1680, 1730
  • NMR(DMS0) Delta : 1.17 (m) 3H, 1.36 (m) 3H, 1.95 (m) 2H, 2.15 (m) 2H, 3.55 (m) 2H, 3.80 (m) 2H, 3.95 (m) 2H, 4.10 (m) 1H, 4.35 (m) 2H, 7.73 (d) 1H, 8.22 (m) 2H, 8.63 (s) 1H, 8.90 (m) 1H.
    • Beispiel 26ff
  • Smp. = 190º - 192ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 420 m/z
  • [alpha]D = + 5.9 (MeOH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1720
  • NMR(CDCl&sub3;) Delta : 1.91 (m) 5H, 2.13 (m) 2H, 2.32 (m) 1H, 3.47 (m) 6H, 3.65 (m) 3H, 4.30 (m) 1H, 4.48 (m) 2H, 5.10 (m) 3H, 7.10 (m) 3H, 7.32 (m) 5H, 7.94 (m) 1H, 8.51 (m) 1H.
    • Beispiel 26jj
  • Smp.= 205ºC (dec.)
  • MS (m+1)&spplus; = 608 m/z
  • [alpha]D = +35.9 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720
  • NMR (DMSO) Delta : 1.60 (m) 1H, 1.75 (m) 1H, 2.84 (m) 2H, 4.23 (m) 1H, 4.52 (m) 1H, 5.75 (m) 1H, 7.17 (m) 4H, 7.48 (m) 1H, 7.77 (m) 1H, 7.90 (m) 1H, 8.03 (m) 2H, 8.75 (m) 1H.
    • Beispiel 27
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Pro erhält man die geschützte Prolinverbindung (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Carbobenzyloxy-Pro). Smp. = 217º-218ºC.
  • [alpha]D = -27.8º(CHCl&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO,cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1720
  • NMR (CDCl&sub3;) Delta : 1.91 (m) 5H, 2.13 (m) 2H, 2.32 (m) 1H, 3.47 (m) 6H, 3.65 (m) 3H, 4.30 (m) 1H, 4.48 (m) 2H, 5.10 (m) 3H. 7.10 (m) 3H, 7.32 (m) 5H, 7.94 (m) 1H, 8.51 (m) 1H.
    • Beispiel 28
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2b beschrieben ist auf die Verbindung nach Beispiel 27 erhält man das entschützte Pro-(HCl)-Salz (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Pro). Smp. = 2030 C (dec.).
  • MS (m+1)&spplus; = 502 m/z
  • [alpha]D = -18.3 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1677, 1730 PNMR(DMSO) Delta : 1.85 (m) 4H, 2.07 (m) 1H, 2.25 (m) 1H, 3.20 (m) 4H, 4.10 (m) 1H, 4.32 (m) 1H, 7.35 (m) 1H, 7.61 (m) 1H, 7.80 (m) 1H, 8.10 (d) 1H, 8.52 (m) 1H, 8.82 (s) 1H, 8.89 (m) 1H, 9.82 (m) 1H.
    • Beispiel 29
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in 2a beschrieben ist, und unter Austausch der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Gly-Gly-Nval erhält man die geschützte Gly-Gly-Nval- Verbindung (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Carbobenzyloxy-Gly-Gly-Nval).
  • MS (m+1)&spplus; = 752 m/z, Smp. = 118º - 120ºC.
  • [Alpha]D = + 8.0 (DMSO)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1725
  • NMR(CDCl&sub3;) Delta : 0.90 (m) 3H. 1.35 (m) 3H, 1.95 (m) 3H, 3.70 (m) 2H, 3.80 (m) 2H, 3.95 (m) 2H, 4.43 (m) 2H, 5.05 (m) 2H, 5.50 (m) 1H, 6.86 (m) 2H, 7.05 (m) 2H, 7.35 (m) 5H, 7.95 (d) 1H, 8.55 (s) 1H.
    • Beispiel 30
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in 2b beschrieben ist, auf die Verbindung nach Beispiel 29, erhält man das entschützte Gly-Gly-Nval-(HCl)-Salz (I). (R&sub1; = 2,4-Diflurophenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Gly-Gly-Nval). Smp. = 212ºC (dec.).
  • MS (m+1)&spplus; = 618 m/z [alpha]D = + 7.1 (DMSO)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1635, 1670, 1730
  • NMR(DMSO) Delta: 0.83 (m) 3H, 1.21 (m) 2H, 1.50 (m) 2H. 1.80 (m) 1H, 2.03 (m) 1H. 3.68 (s) 2H, 3.83 (d) 2H, 4.21 (m) 2H, 7.34 (m) 1H, 7.59 (m) 1H, 7.80 (m) 1H, 8.10 (m) 2H, 8.15 (m) 1H, 8.32 (m) 1H. 8.60 (m) 1H, 8.82 (5) 1H.
    • Beispiel 31
  • 7-[3-L-Methioninsulfon-amino-1-pyrrolidinyl]-1-(2,4- difluor-phenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbon-säurehydrochlorid.
  • a) Zu einer kalten Lösung von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl) 1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäuretosylat (4,50g) in trockenem DMF (90m1) wird N-t-Boc-L-Methionin-p-nitrophenylester (3,47g) zugegeben, gefolgt von N-Methylmorpholin (1,74g). Die Mischung wird in der Kälte eine zusätzliche Stunde lang gerührt, dann bei Raumtemperatur ungefähr 17-18 Stunden lang. Die resultierende Lösung wird in 500 ml 0,5N HCl eingegossen, und die Mischung wird mit 2 x mit 250ml Portionen an CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 5%ig NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, und die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, wobei eine Lösung von DMF und Produkt zurückbleibt. Das verbleibende DMF wird durch gemeinsame Destillation mit Toluol mit Ethylendichlorid, mit CHCl&sub3; und CH&sub2;Cl&sub2; entfernt, wobei 5,06 Gramm als schwach gelb gefärbter Schaum zurückbleiben. Das Zerreiben mit Ether führte dazu, daß der Schaum kristallisierte, und daß man 4,43 Gramm an 7-(3-N-t-BOC-L-Methionin-amino-1- pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluor-phenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (I) erhielt. (R&sub1; = 2,4- Difluorphenyl, X=N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = t-Boc-Met) erhielt. Smp. = 214ºC (dec), [alpha]D = - 4.9 (CHCl&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO. cm&supmin;¹: 1630, 1673, 1717
  • NMR(CDCl&sub3;) Delta: 1.40 (s) 9H, 1.90 (m) 2H. 2.10 (2-s) 3H, 2.53 (m) 2H, 4.23 (m) 1H, 4.53 (m) 1H, 5.22 (m) 1H. 7.05 (m) 3H, 7.34 (m) -H, 8.48 (m) 1H.
  • b) Zu einer kalten Lösung von 7-(3-N-t-Butoxycarbonyl-L- methionin-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (2,16g) in CH&sub2;Cl&sub2; (50ml) wird m-Chlorbenzoesäure (1,75g) zugesetzt. Diese Lösung wird in der Kälte eine zusätzliche Stunde lang gerührt, dann bei Raumtemperatur 17-18 Stunden lang. Zu der Lösung wird 1ml Cyclohexen zugesetzt, und es wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit CHCl&sub3; verdünnt und mit 3 X 250m1-Portionen an 5%iger NaHCO&sub3; Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, wobei 2,04g eines braun gefärbten Schaümes zurückbleiben. Das Zerreiben mit Ether bewirkte die Kristallisation des Schaumes, und man erhielt 1,86 Gramm 7-(3-N-t-Boc-L-Methionin-sulfonamino-1-pyrrolidinyl]-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (I). (R&sub1; = 2,4- Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = t-BOC-NH- CH(CH&sub2;CH&sub2;-SO&sub2;CH&sub3;)CO). Smp. =
  • 160ºC (dec), MS (m+1)&spplus; = 668 m/z, [Alpha]D = +13.8 (CHCl&sub3;)
  • IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1710.
  • NMR(CDC1&sub3;) Delta: 1.40 (s) 9H, 2.10 (m) 3H, 2.40 (m) 2H, 2.90 (2-s) 3H, 3.10 (m) 4H, 3.35 (m) 2H, 4.00 (m) 2H, 4.35 (m) 2H, 4.55 (m) 2H, 5.50 (m) 2H, 7.05 (m) 2H, 7.90 (m) 2H, 8.38 (m) 1H, 8.43 (s) 1H.
  • c) Eine Lösung von 7-(3-N-t-Butoxy-carbonyl-L-methioninsulfon-amino-1-pyrrolidinyl]-1-(2,4-difluorphenyl) 6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1,81g in 1M HCl in HOAc (20ml) wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Diese Lösung wird mit EtOH verdünnt und verdampft, wobei ein gelb gefärbter Sirup zurückbleibt. Die verbleibende HCl und HOAC werden durch gemeinsame Destillation mit EtoH entfernt, wobe 1,60 Gramm eines gelb gefärbten Feststoffes, 7- (3-L-Methioninsulfon-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (I) zurückbleiben (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = NH&sub2; - CH (CH&sub2;CH&sub2;SO&sub2;CH&sub3;)CO). Smp. =
  • 185ºC (dec), MS (m+1)&spplus; = 568 m/z, [alpha]D = +5.3 (MeOH), IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1675, 1720.
  • NMR(DMS0) Delta : 1.90 (m) 1H, 2.15 (m) 3H, 3.00 (2-s) 3H, 3.15 (m) 2H, 3.37 (m) 2H, 4.33 (m) 1H, 7.35 (m) 1H, 7.60 (m) 1H, 7.80 (m) 1H, 8.10 (d) 1H, 8.40 (m) 2H, 8.83 (s) 1H, 9.00 (m) 1H.
    • Beispiel 32
  • Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 31a und durch Austausch von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-)2,4- difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure durch 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure erhält man 7-(3-N- t-Boc-L-Methionin-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (I). (R&sub1; = Cyclopropyl, X = CH, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = t-Boc-Met). Smp = 198ºC (dec), MS
  • (m+1)&spplus; 563 m/z, [Aipha]D +8.0 (CHCl&sub3;),
  • IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1625, 1665, 1710.
  • NMR(CDCl&sub3;) Delta : 0.96 (m) 1H, 1.35 (m) 1H, 1.40 (2-s) 9H, 1.95 (m) 1H, 2.10 (2-s) 3H, 2.20 (m) 1H, 2.54 (m) 4H, 3.48 (m) 1H, 3.65 (m) 1H, 3.94 (m) 2H, 4.35 (m) 1H, 4.65 (m) 1H, 5.44 (m) 1H, 6.75 (2-d) 1H, 7.66 (2-d) 1H, 8.08 (2-s) 1H, 8.20 (m) 1H.
    • Beispiel 33
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 31c beschrieben ist, ergibt das Produkt nach Beispiel 32 7-(3-L- Methionin-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (I). (R&sub1; = Cyclopropyl, X = CH, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Met). Smp. = 185º -186ºC, MS
  • (m+1)&spplus; = 463 m/z, [Alpha]D = +2.3 (DMSO)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1625, 1680, 1710.
  • NMR(DMSO) Delta : 1.15 (m) 2H, 1.30 (m) 2H, 1.95, 2.08 (2-s) 3H, 2.00 (m) 3H, 2.25 (m) 1H, 3.55 (m) 1H, 3.75 (m) 4H, 3.85 (m) 3H, 4.45 (m) 1H, 7.06 (d) 1H, 7.82 (d) 1H, 8.35 (m) 2H, 8.58 (s) 1H, 9.05 (m) 1H.
    • Beispiel 34
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 31b beschrieben ist, ergibt das Produkt nach Beispiel 32 7-(3-L- Methioninsulfon-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (I). (R&sub1; = Cyclopropyl, X = CH, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = t-Boc-NH-CH(CH&sub2;CH&sub2;SO&sub2;CH&sub3;)CO). Smp. = 156-8ºC, MS
  • (m+1)&spplus; =595 m/z, [alpha]D = +20 (CHCl&sub3;) Delta: 1.41 (s) 9H, 2.22 (m) 3H, 2.48 (m) 2H, 2.90 (2-s) 3H, 3.11 (m) 2H, 3.48 (m) 1H, 3.65 (m) 2H, 3.95 (m) 2H, 4.40 (m) 1H, 4.60 (m) 1H, 5.58 (m) 1H, 6.77 (d) 1H, 7.66 (m) 1H, 8.05 (2-s) 1H, 8.40 (m) 1H.
    • Beispiel 35
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 31c beschrieben ist, liefert das Produkt nach Beispiel 34 7-(3-L- Methioninsulfon-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (I). (R&sub1; = Cyclopropyl, X = CH, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = NH&sub2; CH (CH&sub2;CH&sub2;SO&sub2;CH&sub3;)CO).
    • Beispiel 36
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 31a beschrieben ist, und unter Austausch von 7-(3-Amino-1- pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure durch 7-(3-Amino-1 pyrrolidinyl)- 1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure erhält man 7-(3-N-t-Boc-L-Methionin-amino-1-pyrrolidinyl)- 1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (I). (R&sub1; = Cyclopropyl, X = CF, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = t-Boc-Met). Smp. = 104 - 105ºC, MS (m+1)&spplus; = 581 m/z, [Alpha]D = +12 (CHCl&sub3;) IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1620, 1670, 1710
  • NMR (CDCl&sub3;) Delta : 1.25 (m) 7H, 1.42 (s) 9H, 1.98 (m) 2H, 2.12 (2-s) 3H, 2.55 (m) 2H, 3.75 (m) 2H, 4.00 (m) 4H, 4.33 (m) 2H, 4.55 (m) 2H 5.40 (m) 1H, 7.65 (m) 2H, 8.32 (2-s) 1H.
    • Beispiel 37
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 31c beschrieben ist, erzeugt das Produkt nach Beispiel 36 7-(3-L- Methionin-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-4-oxo- chinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (I). (R&sub1; = Cyclopropyl, X = CF, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Met).
    • Beispiel 38
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 31b beschrieben ist, liefert das Produkt nach Beispiel 36 7-(3-L- Methioninsulfon-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (I). (R&sub1; = Cyclopropyl, X = CF, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = t - Boc - NH - CH(CH&sub2;CH&sub2;-SO&sub2;CH&sub3;)CO).
    • Beispiel 39
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 31c beschrieben ist, liefert das Produkt nach Beispiel 38 7-(3-L- Methioninsulfon-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (I). (R&sub1; = Cyclopropyl, X = CF, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = NH&sub2; - CH(CH&sub2;CH&sub2;-SO&sub2;CH&sub3;)CO).
    • Beispiel 40
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 31a beschrieben ist, und unter Austausch von N-t-Boc-L-Methionin-p- nitrophenylester durch N-t-Boc-L-Asparagin-p-nitrophenylester kann man 7-(3-N-t-Boc-L-Asparagin-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4- difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure erhalten (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; R&sub4; = H, A = T-Boc-Asn). Smp. =147º (dec), MS (m+1)&spplus; = 619 m/z,
  • [alpha]D = +6.0 (MeOH), IR (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1720.
  • NMR (CDCl&sub3;) (Delta : 1.40 (s) 9H, 1.95 (m) 2H, 2.15 (m) 2H, 2.56 (m) 2H, 2.90 (m) 2H, 4.45 (m) 4H, 5.45 (m) 1H, 5.90 (m) 1H, 6.05 (m) 1H, 7.10 (m) 2H, 7.47 (m) 1H, 8.00 (d) 1H, 8.60 (m) 1H.
    • Beispiel 41
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 31c beschrieben ist, liefert das Produkt nach Beispiel 40 7-(3-L- Asparagin-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Asn).
  • Smp. = 207º (dec), MS (m+l)&spplus; = 519 m/z,
  • [alpha]D = -9.4 (MeOH) IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1635, 1680, 1720.
  • NMR (DMSO) Delta: 1.83 (m) 1H, 2.05 (m) 1H, 2.63 (m) 2H, 3.95 (m) 2H, 4.30 (m) 2H, 7.20 (m) 1H, 7.35 (m) 1H, 7.63 (m) 1H, 7.80 (m) 1H, 8.09 (d) 1H, 8.17 (m) 2H, 8.78 (m) 1H, 8.82 (s) 1H.
    • Beispiel 42
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 40 beschrieben ist, und unter Austausch von 7-(3-Amino-1- pyrrolidinyl)-1-2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure durch 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)- 1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure erhält man 7-(3-N-t-Boc-L-Asparagin-amino-1-pyrrolidinyl)- 2-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (I). (R&sub1; = Cyclopropyl, X = CF, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = t-Boc- Asn). Smp. =
  • 148 - 150º C. MS (m+1)&spplus; = 564 m/z, {alpha]D = 21.3 (DMSO) IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1625, 1680, 1720.
  • NMR (DMSO) Delta : 1.15 (m) 5H, 1.36 (2-s) 9H, 1.90 (m) 1H, 2.08 (m) 1H, 2.38 (m) 2H, 3.53 (m) 1H, 3.75 (m) 1H, 3.90 (m) 2H, 4.09 (m) 1H, 4.20 (m) 1H, 4.31 (m) 1H, 6.85 (m) 2H, 7.25 (m) 1H, 7.72 (d) 1H, 8.12 (m) 1H, 8.61 (s) 1H.
    • Beispiel 43
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 31c beschrieben ist, liefert das Produkt nach Beispiel 42 7-(3-L- Asparagin-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (I). (R&sub1; = Cyclopropyl, X = CF, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Asn).
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1628, 1680, 1720.
  • NMR (DMSO) Delta : 1.18 (m) 4H, 1.92 (m) 1H, 2.13 (m) 1H, 2.68 (m) 2H, 3.55 (m) 1H, 3.77 (m) 1H, 4.03 (m) 4H, 4.36 (m) 1H, 7.22 (d) 1H, 7.72 (m) 2H, 8.23 (m) 2H, 8.62 (s) 1H, 8.92 (d) 1H.
    • Beispiel 44
  • 7-[3-L-Histidin-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4- difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäuredihydro-chlorid.
  • a) Zu einer kalten Lösung von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)- 1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuretosylat (5,05g) in trockenem DMF (75ml) wird N- t-Butoxycarbonyl-N-pi-benzyloxymethyl-L-histidin-N-hydroxyphthalimidester (5,46g) zugesetzt, gefölgt von N-Methylmorpholin (3,19g). Die Mischung wird in der Kälte eine zusätzliche Stunde lang gerührt und dann bei Raumtemperatur 17-18 Stunden lang. Die resultierende Lösung wird in 500ml 5%ig NaHCO&sub3; Lösung eingegossen, und die Mischung wird mit 2 x 250m1-Portionen CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, wobei eine Lösung aus DMF und Produkt zurückbleibt. Das verbleibende DMF wird durch gemeinsame Destillation mit Toluol mit Ethylenchlorid, CHCl&sub3; und CH&sub2;Cl&sub2; entfernt, wobei 5,15g eines gelb gefärbten Schaumes zurückbleiben. Zerreiben mit Ether bewirkte die Kristallisation des Schaumes, und man erhielt 3,28 Gramm 7-[3-(N-2-t-Boc-N-pi- Benzyloxymethyl-L-histidin-amino-1-pyrrolidinyl]-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • b) Eine Lösung von 7-[3-(N-gamma-t-Butoxycarbonyl-N-pibenzyloxymethyl-L-histidin-amino-1-pyrrolidinyl)]-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure (1,52g) in 1,0M HCl in HOAc (50m1) wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Diese Lösung wird verdampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der viele Male zusammen mit IPA destilliert wird, wobei 1,37g eines leicht gelb gefärbten Feststoffes, 7-[3-N-pi-Benzyloxymethyl-L-histidinamino-1-pyrrolidinyl]-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, zurückbleiben. MS = 662 m/z
  • IR (KBr) CO cm&supmin;¹: 1630, 1685, 1720
  • NMR (DMSO) Delta : 1.77 (m) 1H, 2.05 (m) 1H, 4.14 (m) 1H, 4.30 (m) 1H,, 4.60 (d) 1H, 5.77 (m) 1H, 7.30 (m) 5H, 7.58 (m) 1H, 7.80 (m) 1H, 8.08 (m) 1H, 8.57 (m) 2H, 8.83 (s) 1H, 9.32 (m) 1H.
  • c) Eine Mischung von 7-[3-N-pi-Benzyloxymethyl-L- histidin-amino-1-pyrrolidinyl)]-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1,74g), 10%ig Pd/C (0,78g) und 100ml Essigsäure werden in einer Parr-Schüttelvorrichtung unter 60psi Wasserstoffdruck 24 Stunden lang umgesetzt. Nach dem die Reaktion vervollständigt ist, wird der Wasserstoff entlüftet, der Katalysator wird mittels Filtration entfernt, und die Katalysatormischung wird eingehend gewaschen. Das Filtrat wird verdampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt. Die verbleibende Essigsäure wird durch gemeinsame Destillation mit Ethanol und mit CH&sub3;OH entfernt, wobei 1,68 Gramm eines gelb gefärbten Schaumes, 7-(3-L-Histidin-amino-1-pyrrolidinyl)-1- (2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäurehydrochlorid (I) zurückbleiben. (R&sub1; = 2,4- Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Histidin). [Alpha]D = + 13.6
  • (CH&sub3;OH)
  • NMR (DMSO) Delta : 1.30 (s) 9H, 1.87 (s) 3H, 1.95 (m) 1H, 2.72 (m) 1H, 2.85 (m) 1H, 4.23 (m) 1H, 4.40 (d) 1H, 5.38 (m) 1H, 6.70 (m) 1H, 6.80 (m) 1H, 7.00 (m) 1H, 7.30 (m) 2H, 7.45 (m) 1H, 7.55 (m) 1H, 7.75 (m) 1H, 8.00 (m) 1H, 8.12 (m) 1H, 8.32 (s) 1H, 8.70 (m) 1H.
    • Beispiel 45
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 44 beschrieben ist, und unter Austausch von N-2-t-BOC-N-pi- Benzyloxymethyl-L-histidin-N-hydroxyphthalimidester durch N-t- BOC-L-Asparaginsäure-b-benzyl-N-hydrosuccinimidester erhält man 7-(3-L-Asp-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Asp).
  • Smp. = 186 - 188ºC.
  • MS (m+1)&spplus; = 520 m/z, IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1690, 1730
  • NMR (DMSO) Delta: 1.85 (m) 2H, 2.03 (m) 2H, 2.80 (m) 2H, 3.96 (m) 1H, 4.32 (m) 1H, 7.34 (m) 1H, 7.59 (m) 1H 7.80 (m) 1H, 8.09 (d) 1H, 8.31 (m) 2H, 8.82 (s) 1H.
    • Beispiel 46
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, und unter Austausch von N-Carbobenzyloxy-L- norvalin-N-hydroxyphthalimidester durch N,N-dicarbobenzyloxy-L- lysin-N-hydroxysuccinimidester erhält man 7-(3-Lys-amino-1- pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäuredihydrochlorid (1). (R&sub1; = 2,4- Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Lys). Smp. 198 - 200ºC.
  • MS (m+1)&spplus; = 533 m/z
  • [Alpha]D = +3.9 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1680, 1718
  • NMR (DMSO) Delta : 1.35 (m) 2H, 1.56 (m) 2H, 1.72 (m) 2H, 2.08 (m) 1H, 2.73 (m) 2H, 3.70 (m) 1H, 4.32 (m) 1H, 7.35 (m) 1H, 7-. 60 (m) 1H, 7.82 (m) 1H, 8.08 (d) 1H, 8.81 (s) 1H, 9.03 (m) 1H.
    • Beispiel 47
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 40 beschrieben ist, und unter Austausch von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure durch 7-(3-Amino-1- pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure erhält man 7-(3-N-t-Boc-L-Asparaginamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro4-oxochinolin-3-carbonsäure (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = CH, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = t-Boc-Asn).
    • Beispiel 48
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 41 beschrieben ist, ergibt das Produkt nach Beispiel 47 7-(3-L- Asparagin-amino-1-pyrrolidinyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = CH, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Asn).
    • Beispiel 49
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 24a beschrieben ist, und unter Austausch von 1-(2,4-Difluorphenyl)- 6-fluor-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure durch ein geeignetes Chinolin- und Naphthyridinderivat, wie etwa 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7- (2-methyl-4-amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure, 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(2-methyl-4-amino- 1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure, 1-(4-Fluorphenyl)-6-fluor-7-(2-methyl-4-amino-1- pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 1-(4- Fluorphenyl)-6-fluor-7-(2-methyl-4-amino-1-pyrrolidinyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6- fluor-7-(2-methyl-4-amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(2-methyl-4-amino-1- pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-naphthyridin-3-carbonsäure, 1- Ethyl-6-fluor-7-(2-methyl-4-amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure, 1-Ethyl-6-fluor-7-(2-methyl-4-amino- 1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure, 1-Cyclopropyl-7-(2-methyl-4-amino-1-pyrrolidinyl)- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1- Cyclopropyl-7-(2-methyl-4-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-chlor- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure und durch Austauschen der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch verschiedene Aminosäuren oder Peptide erhält man die folgenden Verbindungen, wie sie in der Tabelle III gezeigt sind. TABELLE III
    • Beispiel 50
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 24(b) beschrieben ist, ergeben die Verbindungen von Beispiel 49 (a-n) die folgenden korrespondierenden Chinolin- und Naphthyridinderivate (a-n) und deren Hydrochloridsalze, wie dies in Tabelle IV gezeigt ist. Tabelle IV
    • Beispiel 51
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1a oder 3a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernde Gruppe A durch Gly-Nval erhält man die geschützte Gly-Nval-Verbindung (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub4; = R&sub3; = H, A = Carbobenzyloxy-Gly-Nval).
  • (m+1)&spplus; =695 m/z [alpha]D = -11.2 (CDCl&sub3;), Smp.= 115-117ºC.
  • NMR Daten: (CDCl&sub3;) Delta : 0.90 (m) 3H, 1.30 (m) 3H, 1.65 (m) 3H, 1.85 (m) 1H, 2.03 (m) 2H, 3.30 (m) 2H, 3.85 (m) 4H, 4.57 (m) 4H, 5.05 (s) 2H, 5.52 (m) 1H, 6.62 (m) 1H, 7.10 (m) 4H, 7.32 (m) 6H, 7.85 (d) 1H, 8.43 (d) 1H.
  • IR Daten: (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1722.
    • Beispiel 52
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 3b beschrieben ist, auf die yerbindung nach Beispiel 51 erhält man das entschützte Gly-Nval-(HCl)-Salz, (I) (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Gly-Nval). Smp.
  • 180-182ºC, MS (m+1) + = 561 m/z, [alpha]D = 5.3º (CH&sub3;OH).
  • NMR Daten: (DMSO) Delta. 0.83 (m) 3H, 1.22 (m) 3H, 1.50 (m) 3H, 1.80 (m) 1H, 2.02 (m) 1H, 3.55 (s) 2H, 4.27 (m) 2H, 7.32 (m) 1-H, 7.60 (m) 1H, 7.81 (m) 1H, 8.02 (m) 2H, 8.10 (d) 1H, 8.41' (m) 1H, 8.56 (d) 1H, 8.82 (s) 1H.
  • IR Daten:-(KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1660, 1720.
    • Beispiel 53
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1a oder 3a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Gly-Gly, erhält man die geschützte Gly-Gly-Verbindung (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub4; = R&sub3; = H, A = Carbobenzyloxy Gly-Gly). MS(m+1)&spplus; = 653 m/z, Smp. = 125-128ºC. IR Daten: (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1672, 1722. Rdaten: (CDCl&sub3;) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1672,1722.
    • Beispiel 54
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 3b beschrieben ist, auf die Verbindung nach Beispiel 51, erhält man das entschützte Gly-Gly-(HCl)-Salz (I). (R&sub1; = 2,4-Difluorphenyl, X = N, R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = H, A = Gly-Gly) (m+1)&spplus; 519 m/z, Smp.= 175-178ºC.
  • NMR Daten: (DMSO) Delta : 1.82 (m) 1H 2.04 (m) 1H 3.34 (m) 2H, 3.60 (m) 2H, 3:J7 (m) 2H, 4.30 (m) 1H, 7.35 (m) 1H, 7.60 (m) 1H, 7.80 (m) 1H, 8.05 (m) 3H, 8.31 (m) 1H, 8.60 (m) 1H, 8.83 (5) 1H, 15.17 (5) 1H.
  • IR Daten: (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1635, 1670, 1720.
    • Beispiel 55
  • Unter Anwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1a oder 3a beschrieben ist, und unter Ersatz der löslichkeitssteigernden Gruppe A durch Gly-Ala, Ala-Nval, Ala-Met, Ala-Leu, Leu-Nval, Leu-Leu, Leu-Met, met-Met, Met-Leu, Met-Ala, Met-Nval, Nval-Gly, Nval-Ala, Gly-Gly-Gly, D-Ala-L-Ala, Gly-Nval-Nval, Gly-Gly-Ala, Gly-Ala-Ala, Phe-Ala, Leu-Ala, Val-Ala, Val-Leu, Gly-Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Gly-Ala und Gly-Gly-Gly-Nval
  • ,und indem die Produkte dieser Reaktionen dem gleichen Verfahen unterworfen werden, wie es in Beispiel 3b beschrieben ist, oder indem ein ähnliches Verfahren befolgt wird, wie in den Beispielen 31a und 31c kann man unter Substitution der obigen Gruppe das Hydrochloridsalz der folgenden Verbindungen erhalten:
  • a. 7-(3-Gly-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • b. 7-(3-Ala-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • c. 7-(3-Leu-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • d. 7-(3-Met-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • e. 7-(3-Nval-Gly-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • f. 7-(3-Nval-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • g. 7-(3-Gly-Gly-Gly-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • h.7-(3-Gly-Nval-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsaure,
  • i. 7-(3-Gly-Gly-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • j. 7-(3-Gly-Ala-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • k. 7-(3-Gly-Gly-Gly-Gly-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • l. 7-(3-Gly-Gly-Gly-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- diflurophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • m. 7-(3-Gly-Gly-Gly-Nval-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • n. 7-(3-Ala-Met-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4,difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • o. 7-(3-Met-Met-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4,difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • p. 7-(3-Leu-Met-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4,difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • q. 7-(3-Leu-Leu-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • r. 7-(3-Ala-Leu-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • s. 7-(3-Met-Leu-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • t. 7-(3-Phe-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • u. 7-(3-Leu-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • v. 7-(3-Met-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • w. 7-(3-Val-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
  • x. 7-(3-Val-Leu-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure; und
  • y. 7-(3-D-Ala-L-Ala-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
    • Tabelle V
  • Die physikalischen Daten des Hydrochloridsalzes der Produkte in den bezeichneten Beispielen, sind wies folgt:
    • Beispiel 55b
  • Smp.= 200º-202ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 575 m/z
  • [alpha]D = +10.2 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1715
  • NMR (DMSO-d&sub6;) Delta : 0.80 (m) 3H, 1.25 (m) 5H, 1.47 (m) 2H, 1.78 (m) 1H, 2.00 (m) 1H, 3.80 (m) 2H, 4.18 (m) 2H, 7.30 (m) 1H, 7.53 (m) 1H, 7.75 (m) 1H, 8.05 (d) 1H, 8.34 (d) 1H, 8.47 (d) 1H, 8.77 (s) 1H.
    • Beispiel 55c
  • Smp.= 180º-182ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 617 m/z
  • [alpha]D = +19.0 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1710
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 0.95 (m) 9H, 1.34 (m) 3H, 1.67 (m) 5H, 1.96 (m) 1H, 2.15 (m) 1H, 3.87 (m) 1H, 4.34 (m) 2H, 7.26 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 8.05 (m) 1H, 8.78 (s) 1H.
    • Beispiel 55d
  • Smp.= 170º-172ºC
  • MS (m+1) + 635 m/z
  • [alpha]D = +24.2 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹1: 1630, 1670, 1720
  • NMR (DMSO-d&sub6;) Delta : 0.85 (m) 3H, 1.28 (m) 3H, 1.53 (m) 3H, 1.95 (m) 2H, 2.05 (m) 3H, 3.8)5 (m) 1H, 4.25 (m) 1H, 7.33 (m) 1H, 7.55 (m) 1H, 7.80 (m) 1H, 8.10 (m) 1H, 8.15 (m) 2H, 8.38 (m) 1H, 8.60 (m) 1H, 8.82 (s) 1H.
    • Beispiel 55f
  • Smp.= 195º-197ºC
  • MS (m+1) + = 575 m/z
  • [alpha]D = +25.6 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 0.95 (m) 3H, 1.34 (m) 3H, 1.45 (m) 2H, 1.83 (m) 2H, 1.95 (m) 1H, 2.15 (m) 1H, 3.83 (m) 2H, 4.33 (m) 2H, 7.25 (m) 3H, 7.65 (m) 1H, 8.03 (m) 1H, 8.77 (m) 1H.
    • Beispiel 55n
  • Smp.= 185º-187ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 607 m/z
  • [alpha]D = +10.3 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1725
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 1.48 (m) 3H, 2.02 (m) 6H, 2.15 (m) 1H, 2.50 (m) 2H, 3.95 (m) 1H, 4.40 (m) 2H, 7.28 (m) 2H, 7.68 (m) 1H, 8.02 (m) 1H, 8.75 (s) 1H.
    • Beispiel 55o
  • Smp.= 163º-165ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 667 m/z
  • [alpha]D = +24.6 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 2.10 (m) 11H, 2.55 (m) 4H, 3.95 (m) 1H, 4.40 (m) 2H, 7.28 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 8.05 (m) 1H, 8.77 (s) 1H.
    • Beispiel 55D
  • Smp.= 180º-183ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 649 m/z
  • [alpha]D = +18.9 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1665, 1720
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 0.97 (m) 6H, 1.70 (m) 3H, 1.95 (m) 1H, 2.05 (m) 3H, 2.50 (m) 2H, 3.87 (m) 1H, 4.35 (m) 1H, 4.45 (m) 1H, 7.25 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 8.05 (m) 1H, 8.77 (s) 1H.
  • Beispiel 55g
  • Smp.= 194º-195ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 631 m/z
  • [alpha]D = +18.5 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1675, 1725
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 0.95 (m) 12H, 1.63 (m) 7H, 1.94 (m) 1H, 2.15 (m) 1H, 3.85 (m) 1H, 4.37 (m) 2H, 7.25 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 8.05 (m) 1H, 8.77 (5) 1H.
    • Beispiel 55r
  • Smp.= 200º-202ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 589 m/z
  • [alpha]D= +7.8 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 0.90 (m) 6H, 1.45 (m) 3H, 1.58 (m) 3H, 1.95 (m) 1H, 2.13 (m) 1H, 3.29 (m) 2H, 3.90 (m) 1H, 4.34 (m) 2H, 7.25 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 8.03 (m) 1H, 8.75 (s) 1H.
    • Beispiel 555
  • Smp.= 178º-180ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 649 m/z
  • [alpha]D = +24.51 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1715
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 0.90 (m) 6H, 1.55 (m) 3H, 1.92 (m) 1H, 2.10 (m) 4H, 2.55 (m) 2H, 3.29 (m) 2H, 3.95 (m) 1H, 4.35 (m) 2H, 7.25 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 8.03 (m) 1H, 8.75 (s) 1H.
    • Beispiel 55t
  • Smp.= 192º-194ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 623 m/z
  • [alpha]D = +20.8 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) Co, cm&supmin;¹ 1630, 1670, 1720
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 1.34 (m) 3H, 1.95 (m) 1H, 2.16 (m) 1H, 2.95 (m) 1H, 3.20 (m) 1H, 4.08 (m) 1H, 4.35 (m) 2H, 7.30 (m) 7H, 7.63 (m) 1H, 8.04 (m) 1H, 8.75 (m) 1H.
    • Beispiel 55u
  • Smp.= 197º-200ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 589 m/z
  • [alpha]D = +25.0 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1660, 1720
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 0.98 (m) 6H, 1.34 (m) 3H, 1.70 (m) 3H, 1.95 (m) 1H, 2.15 (m) 1H, 3.85 (m) 1H, 4.35 (m) 1H, 7.25 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 8.04 (m) 1H, 8.78 (s) 1H.
    • Beispiel 55v
  • Smp.= 178º-180ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 607 m/z
  • [alpha]D = +31.8 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 1.35 (m) 3H, 1.95 (m) 1H, 2.12 (m) 3H, 2.60 (m) 2H, 3.95 (m) 1H, 4.34 (m) 2H, 7.27 (m) 2H, 7.66 (m) 1H, 8.05 (m) 1H, 8.78 (5) 1H.
    • Beispiel 55w
  • Smp.= 201º-204ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 575 m/z
  • [alpha]D = +20.6 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1665, 1720
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 1.03 (m) 6H, 1.35 (m) 3H, 1.95 (m) 1H, 2.18 (m) 1H, 3.65 (m) 1H, 4.34 (m) 1H, 7.25 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 8.05 (m) 1H, 8.76 (s) 1H.
    • Beispiel 55x
  • Smp.= 192º-195ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 617 m/z
  • [alpha]D = +17.4 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹: 1630, 1670, 1720
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 0.95 (m) 12H, 1.55 (m) 2H, 1.95 (m) 1H, 2.18 (m) 1H, 3.65 (m) 1H, 4.35 (m) 1H, 7.25 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 8.05 (m) 1H, 8.78 (s) 1H.
    • Beispiel 55y
  • Smp. = 188-190ºC
  • MS (m+1)&spplus; = 547 m/z
  • [alpha]D = +5.1 (CH&sub3;OH)
  • IR (KBr) CO, cm&supmin;¹ = 1630, 1670, 1710
  • NMR (CD&sub3;OD) Delta : 1.33 (m) 3H, 1.48 (m) 3H, 1.95 (m) 1H, 2.15 (m) 1H, 3.95 (m) 1H, 4.28 (m) 1H, 4.36 (m) 1H, 7.27 (m) 2H, 7.65 (m) 1H, 8.05 (m) 1H, 8.32 (m) 1H, 8.78 (s) 1H.
    • Löslichkeit
  • Einige der Dipeptidderivate der vorliegenden Erfindung weisen eine unerwartete Verbesserung der wässerigen Löslichkeit auf, insbesondere, wenn die N-1-Position durch eine substituierte Phenylgruppe substituiert ist, wie dies in Tabelle VI unten aufgezeigt ist. Die Aminosäure-, Dipeptid- und Tripeptidderivate, die in den Beispielen 1b, 2b, 3b, 5, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 30, 31c, 41, 44c und 45 hergestellt worden sind, die eine 2,4-Difluorphenylsubstitution in der N-1-Position aufweisen, werden mit einer Stammverbindung, welche Tosufloxacin ist (d.h. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure) verglichen; Beispiel 26i wird mit seiner Stammverbindung A verglichen, die7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4- fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure ist. Darüber hinaus sind die Dipeptid- oder Tripeptidderivate allgemein löslicher als die Aminosäurederivate (wenn das Polypeptid mit irgendeinem Derivat verglichen wird, das nur einen Aminosäurerest im Polypeptid aufweist), das ganze bei physiologischem pH-Wert (d. h. 7,4), was bei der Verbesserung der Absorption behilflich sein kann. Siehe beispielsweise 1b, 3b, 11, 15, 30 verglichen mit 2b, 5, 17 und 52. Tabelle VI
  • Das Zeichen > bezeichnet einen ungefähren Wert, und die Löslichkeit kann bis zu 10% höher sein.
    • Antibakterielle Aktivität In Vitro In Vitro Tests
  • Die antibakterielle in vitro Aktivität der Testverbindungen wurde mittels herkömmlichen Agar- Verdünnungsverfahren bestimmt. Die Organismen wurden über Nacht in Hirn-Herz-Infusion (BHI)-Brühe (Difco 0037-01-6) bei 36º C anwachsen lassen. Es wurden zweifache Verdünnungen der Stammlösung (2000mcg/ml) der Testverbindung in BHI-Agar hergestellt, um eine Testkonzentration zu erhalten, die von 200 bis 0,005mcg/ml reichte. Die Platte wurde mit ungefähr 10- Organismen angeimpft. Sie wurde dann 18 Stunden bei 36º C inkubiert. Die minimale Inhibitionskonzentration (MIC) war die niedrigste Konzentration der Testverbindung, bei der sich kein sichtbares Wachstum auf der Platte ergab.
  • Die Ergebnisse des in vitro Tests der Verbindungen sind in Tabelle VII unten gezeigt, wobei- das Wachstumsmedium für diese Untersuchung Hirn-Herz-Infusions-Agar (BHIA) war; die Stammverbindung ist Tosufloxacin. Die MIC-Ergebnisse sind in µg/ml angegeben. Tabelle VII
  • Bei einem zweiten in vitro Test, der wie oben beschrieben durchgeführt wurde, und der in Tabelle VIII aufgezeigt ist, wurde das Wachstumsmedium durch Hirn-Herz-Infusionsbrühe (BHIB) ersetzt, und der MIC-Pegel ist in µg/ml angegeben. Tabelle VIII
    • Antibakterielle Aktivität in-vivo
  • Der akute Mäuseschutztest wurde mit 10 Mäusen mit jeweils drei Wirkstoffpegeln durchgeführt. Die Sterberate der Mäuse wird verwendet, um einen ED&sub5;&sub0;-Wert zu berechnen, d. h. die Dosis des Wirkstoffes, die notwendig ist, um 50% der Testtiere gegen Tod aufgrund der Bedrohung durch die Animpfung zu schützen.
  • Der akute Mäuseschutztest wurde an weiblichen Swiss- Albinomäusen mit 18-20 Gramm Gewicht durchgeführt. Den Mäusen wird intraperitoneal eine 18-Stunden Kultur des angegebenen Testorganismus injiziert, die ausreichend verdünnt ist, um den gewünschten LD&sub5;&sub0;-Wert zu erzeugen. Um die Wirksamkeit der Animpfung zu überprüfen wird eine Titration des angegebenen Testorganismus in Kontrolltieren durchgeführt. Die Behandlungsgruppe der Tiere wird mit Dosen der Testverbindung nach 1 und nach 5 Stunden nach der Injektion beaufschlagt und 7 Tage lang beobachtet. Die ED&sub5;&sub0;-Werte werden auf Grundlage der Mortalitätsdaten, die aufgenommen werden, berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IX angezeigt.
  • Der MIC-Pegel ist in ug/ml, und der ED&sub5;&sub0; ist in mg/kg/Tag angegeben. Tabelle IX IN VIVO DATEN
  • * Tosufloxacin ist der USAN-Trivialname für 7-(3-Amino-1- pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1 4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
    • Blutpegel
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls als Prodrugs dienen, d. h. die Verbindungen können im Blut schnell hydrolysieren, wobei die korrespondierenden antibakteriellen Stammverbindungen gemäß der folgenden Gleichung erhalten werden: Salz
  • Eine wässerige Lösung der Prodrug (Z) wird in frisches Vollblut einpipettiert, das Natriumheparin als Antikoagulans enthält. Die Probe wird durch Umschwenken vorsichtig vermischt und in ein 37º C warmes Wasserbad eingebracht. Zu ausgewählten Zeitintervallen wird ein 0,5ml Anteil an Blut entnommen und in ein gekühltes 1,5m1-Zentrifugenglas (Eistemperatur) eingebracht. Die Proben werden bei 13 000 upm zwei Minuten lang zentrifugiert, um das Plasma abzutrennen. Ein 0,2ml Anteil der Plasmaprobe wird mit 0,2ml internem Standard (7-(4-Amino-2- methyl-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in 0,2M Natriumphosphat pH 7,2 Puffer) und 6ml CH&sub2;Cl&sub2;:EtoH (9:1 Volumenanteile) vereinigt. Die Proben werden verschlossen und vorsichtig 10 Minuten lang geschüttelt. Die Proben werden bei 2500 upm 10 Minuten (40 C) zentrifugiert. Die wässerige Phase wird abgesaugt und verworfen, und die organische Phase wird in ein konisches Zentrifugengläschen überführt und mit einem Trockenluftstrom geringer Hitze (-35º C) zur Trockne eingedampft. Die Proben werden mit 0,2ml mobiler Phase rekonstituiert, gefolgt von Verwirbelung. Die Proben werden bei 2500 upm 10 Minuten lang zentrifuiert, um den Niederschlag abzutrennen. Der Überstand wird in ein WISP-Gläschen mit Plastikeinsatz für die HPLC- Analyse überführt.
  • Die Stammverbindung (y) und eine interne Standardverbindung und die beiden Peaks von jeder Prodrug werden von den Plasmabestandteilen an einer 5cm 2 × 24,6mm × 3µm Spherisorb ODS2 Säule unter Verwendung einer mobilen Phase getrennt, die 39% Acetonitril; 0,04M H&sub3;PO&sub4;; 0,01M NaH&sub2;PO&sub4;; 0,005M Acetohydroxamsäure; 0,2% Natriumdodecylsulfat enthielt, bei einer Flußgeschwindigkeit von 1,0m1/Min. und bei quantitativer Bestimmung der 50-80µl-Injektion bei 270nm.
  • Die Überführungsgeschwindigkeiten der verschiedenen Verbindungen (Z) in den Stammwirkstoff (y) in Vollblut bei 370 C sind in Tabelle X angegeben. Die Tabelle X führt Werte für Dipeptidderivate (Z) der Erfindung, wie auch Werte für Aminosäurederivate auf. TABELLE X BLUTPEGEL
  • s = Halbwertszeit ausgedrückt in Sekunden
  • m = Halbwertszeit ausgedrückt in Minuten
    • Plasmapegel
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in die antibakterielle Stammverbindung bei den Versuchstieren zurückumgewandelt werden, und daß sie einen Wirkstoffplasmapegel erzeugen, der sehr viel höher ist, als derjenige, den die Stammverbindung erzielen kann. Daher haben diese Verbindungen bessere pharmakokinetische Profile und sie können zur Behandlung von Infektionen wirksamer sein. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die totalen Plasmakonzentrationen über die Zeit (AUC) von Tosufloxacin (freie Base), von verschiedenen Dipeptidderivaten der vorliegenden Erfindung und von Aminosäurederivaten bei Hunden nach einer oralen Dosis von 10mg Equivalenten/kg sind in Tabelle XI angegeben. Von den Prodrugs der vorliegenden Erfindung wurde mehr als der 3-fache Plasmapegel der Stammverbindung erzielt. Die Plasmaproben wurden abgenommen und mittels HPLC-Analyse untersucht. Tabelle XI
  • Diese Erfindung wurde unter zu Hilfe Nahme spezieller Aus führungs formen beschrieben, die oben eingehend beschrieben sind. Es ist jedoch offensichltich, daß diese Ausführungsformen nur zum Zwecke der Anschaulichkeit angegeben sind, und daß die Erfindung nicht notwendigerweise auf diese beschränkt ist. Abwandlungen und Veränderungen, die den Schutzumfang der nachfolgenden Ansprüche fallen, sind aus der Offenbarung direkt ersichtlich, wie für den Fachmann feststellbar.

Claims (14)

1. Verbindung nach folgender Formel
worin R&sub1; gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist, gleich Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, das ein bis drei Halogensubstituenten enthält, gleich Hydroxyalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, gleich Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, gleich Vinyl, gleich Aryl, das fünf bis sechs Atome im Ringsystem aufweist, das ein bis drei Heteroatome umfassen kann, die aus S, O und N gewählt sind, oder wobei das Arylsystem mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, aus Halogen, aus Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, aus Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, das ein bis drei Halogensubstituenten enthält, aus Alkanoyloxy mit der Formel R&sub6;COO-, worin R&sub6; gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist, und aus einer Gruppe besteht, die die Formel -Y-R&sub5; aufweist, worin Y gleich O oder S ist, und worin R&sub5; gleich Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
worin R&sub2; gleich Wasserstoff, gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, gleich Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, das ein bis drei Halogensubstituenten enthält, oder gleich einer Carboxyschutzgruppe ist; worin RD- gleich Wasserstoff oder gleich NH&sub2; ist;
worin X gleich N, CM, COH, C-O-Alkyl, CF, CCL, C-Alkyl oder C-NH-Alkyl ist, worin das Alkyl in jedem Fall ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält;
worin R&sub4; gleich Wasserstoff, gleich Alkyr mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder gleich Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist, das ein bis drei Halogensubstituenten enthält;
worin A eine Dipeptidylguppe ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung naon Anspruch l, worin R gleich Cyclopropyl, Ethyl, Haloethyl, Phenyl, t-Butyl oder gleich halosubstituiertem Phenyl ist;
worin X gleich N, CM, CF, CCH&sub3; oder CCl ist; und
worin R&sub2; gleich Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist.
3. Verbindung nach Anspruch l, worin A gleich folgendem ist:
Gly- Phe, Gly-Nval, Ala-Nval, Ala-Met, Ala-Leu, Leu-Leu, Leu-Met, Leu-Ala, Leu-Nval, Gly-Gly, Met-Nval, Met-Met, Met-Leu, Met- Ala, Nval-Gly, Nval-Ala, Gly-Ala, Phe-Gly, D-Ala-L-Ala, Nval-Nval, Phe-Ala, Val-Ala, Val-Leu, Ala-Alaoder Ala-Phe.
4. Verbindung nach folgender Formel
worin R&sub1; gleich Ethyl, t-Butyl, 2-Fluorethyl, Cyclopropy1,4- Fluorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl ist;
worin R&sub3; gleich Wasserstoff oder gleich NH&sub2; ist;
worin X gleich N, CH, CF, CCH&sub3; oder CCl ist; und
worin R&sub4; gleich Wasserstoff, gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstotfatomen oder gleich Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist, das ein bis drei Halogensubstituenten enthält,
worin A gleich £olgendem ist
Gly-Phe, Phe-Gly, Gly-Nval, Ala-Nval, Ala-Met, Ala-Leu, Leu-Leu, Leu-Met, Leu-Ala, Leu-Nval, Gly-Gly, Met-Nval, Met-Met, Met-Leu, Met-Ala, Nval-Nval, D-Ala-L- Ala, Nval-Gly, Nval-Ala, Gly-Ala, Phe-Ala, Val-Ala, Val- Leu, Ala-Phe
oder; Ala-Ala;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
5. Verbindung nach Anspruch 4, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem bestiht:
7-(3-Gly-Gly-amino-1-pyrrolidinyl),-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
7-(3-Gly-Phe-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
7-(3-Nval-Nval-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
7-(3-Gly-Nval-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
7-(3-Gly-Phe-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Gly-Gly-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Ala-Nval-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Ala-Ala-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Gly-Nval-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Ala-Phe-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Leu-Nval-ainino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Met-Nval-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4.-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Nval-Gly-amno-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dlhydro-4-oxo-1,8-naphthyrldin-3-carbonsäure,
7-(3-Nval-Ala-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Nval-Nval-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dlhydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Nval-Nval-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
7-(3-Gly-Phe-amio-1-pyrroidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
7-(3-Gly-Nval-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Gly-Gly-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Nval-Nval-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-cyclopropyl-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Ala-Met-amino-1-pyrrolldinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Met-Met-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Leu-Met-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsaure,
7-(3-Leu-Leu-aminc-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyriain-3-carbonsaure,
7 (3-Ala-Leu-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsaure,
7-(3-Met-Leu-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsaure,
7-(3-Phe-Ala-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Leu-Ala-amino-1-pyrrolldinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Met-Ala-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Val-Ala-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Val-Leu-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dlhydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-D-Ala-L-Ala-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihyäro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Gly-Ala-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4- difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und aus pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
6. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutisches Agens.
7. Antibakterielle Zusammensetzung, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Säuger.
9. Verbindung, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
7-(3-Norvalylnorvalylamino-1-pyrrolldinyl)-1-(2,4- difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure,
7-(3-Glycylglycylamino-1-pvrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Alanylnorvalylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Glycylnorvalylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)- 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-(3-Alanylalanylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und aus pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
10. Verbindung nach Anspruch 9 zur Verwendung als therapeutisches Agens.
11. Antibakterielle Zusammensetzung, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 9 umfaßt.
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9 zur Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Säuger.
13. Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit einer Verbindung nach folgender Formel: worin R&sub1; gleich Aryl ist, das fünf bis sechs Atome im Ringsystem aufweist, das ein bis drei Heteroatome umfassen kann, die aus S, O und N gewählt sind, oder wobei das Arylsystem mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe gewähffl- sind, die aus Wasserstoff, aus Halogen, aus Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, aus Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, das ein bis drei Halogensubstituen-äen enthält, aus Alkanoyloxy mit der Formel R&sub6;COO-, worin R&sub6; gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist, und aus einer Gruppe besteht, die die Formel -Y-R&sub5; aufweist, worin Y gleich O oder S ist, und worin R&sub5; gleich Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
worin R&sub2; gleich Wasserstoff, gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, gleich Haloalkyl min ein bis sechs Kohlenstoffatomen, das ein bis drei Halogensubstituenten enthält, oder gleich einer Carboxyschutzgruppe ist;
worin R&sub3; gleich Wasserstoff oder gleich NH&sub2; ist;
worin X gleich N, CH, COH, C-O-Alkyl, CF, CCl, C-Alkyl oder C-NH-Alkyl ist, worin Alkyl In jedem Fall ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält;
worin R&sub4; gleich Wasserstoff, gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder gleich Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist, das ein bis drei Halogensubstituenten enthält;
wobei das Verfahren die Abwandlung der Verbindung zu einer zweiten Verbindung nach folgender Formel umfaßt:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und X die oben genannte Bedeutung haben, und worin
A eine Dipeptidylgruppe ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
14. Verfahren zur Herstellung einer "prodrug"-Substanz, die zu der Stammwirkstoffverbindung der "prodrug"-Substanz hydrolysiert, wobei das Verfahren die Abwandlung eines Stammwirkstoffes nach folgender Formel umfaßt: worin R- gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist, gleich Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, das ein bis drei Halogensubstituenten enthält, gleich Hydroxyalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, gleich Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, gleich Vinyl, gleich Aryl, das fünf bis sechs Atome im Ringsystem aufweist, das ein bis drei Heteroatome umfassen kann, die aus S, O und N gewählt sind, oder wobei das Arylsystem mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhägig aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff, aus Halogen, aus Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen aus Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, das ein bis drei Halogensubstituenten enthält, aus Alkanoyloxy mit der Formel R&sub6;COO-, worin R&sub6; gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist, und aus einer Gruppe besteht, die die Formel -Y-R&sub5; aufweist, worin Y gleich O oder S ist, und worin R&sub5; gleich Wasserstoff oder gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen ist;
worin R&sub2; gleich Wasserstoff, gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, gleich Haloalkyl min ein bis sechs Kohlenstoffatomen, das ein bis drei Halogensubstituenten enthält, oder gleich einer Carboxyschutzgruppe ist;
worin R&sub3; gleich Wasserstoff oder gleich NH&sub2; ist;
worin X gleich N, CH, COH, C-O-Alkyl, CF, CCl, C-Alkyl oder C-NH-Alkyl ist, worin das Alkyl in jedem Fall ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält;
worin R&sub4; gleich Wasserstoff, gleich Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder gleich Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatome ist, das ein bis drei Halogensubstltuenten enthält;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, indem ein Dipeptidylrest als Substituent an die Aminofunktion des Stammwirkstoffes addiert wird.
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