KR930000052B1 - 데글루코테이코플라닌의 카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법 - Google Patents

데글루코테이코플라닌의 카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법 Download PDF

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그루포 레페티트 에스. 피. 에이.
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Abstract

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Description

데글루코테이코플라닌의 카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법
본 발명은 테이코플라닌으로 칭하는 하기 구조식(I)의 항생 물질의 펩티드 성분의 유도체, 약물학적으로 허용되는 그이 산부가염류 및 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식 중, R는 (C1-C12)알킬, 히드록시(C1-C12)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C12)알킬 , 할로(C1-C12)알킬,
Figure kpo00002
[여기서, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬기이거나, 또는 R2와 R3가 인접 질소 원자와 함께 부분적으로 수소 첨가되거나 또는 포화된 5-7원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이 고리는 S,O 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있음],
Figure kpo00003
[여기서, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소 또는 (C1-C4)알킬임]이거나, 또는
R는
H-[O(CH2)m]-n
(C1-C3) 알킬[O(CH2)m]-n
[여기서, m은 정수 2 또는 3이고, n은 정수 1 내지 10이며, -(CH2)-기의 수소원자 중 하나는 메틸기에 의해서 치환될 수 있음], (C2-C10)알카노일옥시메틸, 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 치환된 페닐 (C1-C6)알킬이고, R1은 수소 또는 아미노-보호기이며, A,B 및 Z 각각은 독립적으로 수소원자이다.
본 명세서에서 사용되는 “알킬”이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기가 포함되며, 더욱 구체적으로, “(C-C12)알킬”은 탄소 원자 수가 1 내지 12개인 다음과 같은 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 사슬, 예컨데 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-헥사닐, 2-헥사닐, 3-헥사닐, 3,3-디메틸-1-부타닐, 4-메틸-1-펜타닐, 3-메틸-1-펜타닐, 2,2-디메틸-3-펜타닐, 2,4-디메틸-3-펜타닐, 4,4-디메틸-2-펜타닐, 5-메틸-2-헥사닐, 1-헵타닐, 2-헵타닐, 5-메틸-1-헥사닐, 2-에틸-1-헥사닐, 2-메틸-3-헥사닐, 1-옥타닐, 2-옥타닐, 2-시클로펜틸에타닐, 1-노나닐, 2-노나닐, 1-데카닐, 2-데카닐 및 3-데카닐, 1-운데실, 2-도데실 등을 나타내는 한편, “(C1-C4)알킬”은 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수로 사슬이고, “(C1-C3)알콕시”라 함은 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 알콕시기, 즉 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시 및 이소프로필옥시를 나타낸다.
“(C2-C10)알카노일옥시메틸”이란, 알카노일옥시메틸기를 나타내는데, 여기서 알카노일 부분은 탄소 원자수가 2 내지 10개인 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기이다.
(C2-C10)알카노일옥시메틸기의 대표적인 예로서는, 아세틸옥시메틸, n-프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 2-메틸프로파노일옥시메틸, 펜타노일옥시메틸, 2-메틸부타노일옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 3-메틸펜타노일옥시메틸, 2,2-디메틸프로파노일옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 3,3-디메틸부타노일옥시메틸, 2,2-디메틸펜타노일옥시메틸 등이 있다.
본 발명에 의한 “부분적으로 수소첨가되거나 또는 포화된 5-7원 방향족 헤테로시클릭 고리”의 예로서는, 피롤릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리다질, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 아제피닐, 디아제피닐 및 티아제피닐 등이 있다.
“할로(C1-C12)알킬”이란 탄소 원자 수가 1 내지 12개인 모노-할로겐화 알킬기 또는 폴리-할로겐화 알킬기를 나타내는데, 여기서 할로 원자는 염소 원자, 불소 원자 또는 브롬 원자이다.
할로(C1-C12)알킬기의 예로서는 모노클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸, 디클로로플루오로에틸, 디플루오로클로로에틸, 디플루오로에틸, 트리풀루오로에틸, 디클로로프로필, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로필, 모노클로로부틸, 디플루오로부틸 또는 트리플루오로부틸 및 테트라플루오로부틸 등이 있다.
“β-폴리-할로(C1-C12)알킬”이란 특히 알킬 사슬의 β-위치에 적어도 1개 이상의 할로겐 원자가 있는 할로(C1-C12)알킬 유도체이다.
“치환된 페닐”이란, 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C4)알밀, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 페닐 잔기를 나타낸다.
페닐 치환 알킬기의 예로서는, 벤질, m-클로로벤질, o-플루오로벤질, m-플루오로벤질, p-플루오로벤질, m-메틸벤질, m-메톡시벤질, o-에톡시벤질, m-부톡시벤질, p-tert.부톡시벤질, p-tert. 부틸벤질, 펜에틸, p-클로로펜에틸, m-클로로펜에틸, o-메톡시펜에틸, m-메톡시펜에틸, o-프로필렌에틸, o-에톡시펜에틸, p-플루오로펜에틸, p-브로모펜에틸, o-프로폭시펜에틸, o-부톡시펜에틸, 1-(p-이소프로필페닐)에틸, 3-페닐-1-프로필, 2-페닐-1-프로필, 4-페닐-1-부틸 및 3-페닐-1-부틸 등이 있다.
“테이코플라닌 핵 ”, “데글루코테이코플라닌”, “테이코플라닌 아글리콘 부분” 및 “데글루코테이코플라닌부분”이란 용어는 테이코플라닌으로 명명된 항생물질의 헵타펩티드 잔기를 의미하며, 상기 구조식(I)(여기에서, R 및 R1은 수소 원자이고, A,B 및 Z는 각각 독립적으로 수소 원자임)으로 나타낼 수 있다.
구조식(I)의 화합물은 염을 형성할 수 있는 염기성 기능기를 가지므로, 이 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라, 약물학적으로 허용되는 그의 산부가염류로 전활시킬 수 있다.
구조식(I)의 화합물의 대표적인 적당한 산부가염류에는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 점액산, 글루탐산, 캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과 같은 유기산 및 무기산 모두의 표준반응에 의해 형성된 염들이 포함된다.
본 발명의 유리 아미노 화합물을 대응하는 산부가염류로 전환시키는 반응 및 그 역반응, 즉 본 발명의 화합물의 산부가염류를 비염(非鹽)또는 유리 아미노 형으로 전환하는 반응은 통상의 기법에 속하며, 본 발명에 포함된다.
구조식(I)의 화합물 및 그 염류의 특성의 유사성에 비추어, 구조식(I)의 화합물의 생물학적 활성들을 다룰 때 본 출원 명세서에 언급된 사항은, 약물학적으로 허용되는 그 염류에도 적용되며 그 반대도 또한 적용된다.
본 발명의 화합물은 반합성 항균제 또는 이러한 약제에 대한 중간체로서 유용하다. 이들은 테이코플라닌 항생뭄질의 아글루콘 핵의 유도체로서, 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 테이코플라닌 아글리콘 부분(즉, 데글루코테이코플라닌 에스테르), N-보호 데글루코테이코플라닌 또는 N-보호 데글루코테이코플라닌 에스테르의 카르복시 기능기의 에스테르 유도체이다. 이러한 화합물들은 모두 항균 작용이 있으나, N-보호 데글루코테이코플라닌 및 N-보호 데글루코테이코플라닌 에스테르 유도체는 주로 항균적으로 활성인 데글루코테이코플라닌 에스테르의 중간체로서 유용하다.
테이코플라닌은 동화될 수 있는 탄소원, 질소원 및 무기염원이 함유된 배지중에서 균주 악티노플라네스 테이코미세티쿠스[
Figure kpo00004
nov.sp.ATCC 31 121(이 균주는 1983년 5월 19일자로 한국과학기술원에 기탁번호 제830519-07911호로 기탁되고, 1983년 6월 7일자 특허출원 제2517호와 관련해서 1983년 6월 21일자로 대한민국 특허청에 미생물 수탁번호 통지서를 제출한 바 있읍니다)]을 배양시켜서 얻은, 전에는 테이코마이신으로 명명되었던 항생물질의 국제 비독점명칭(INN)이다(미합중국 특허 제4,239,751호 참조). 상기 특허에 기재된 방법에 의하면, 테이코마이신 A1,A2및 A3를 함유하는 항생 물질 복합체는 통상의 방법에 의하여 적당한 수불용성 유기 용매로 추출하고, 이 추출 용매로부터 침전시킴으로써 발효액으로부터 분리하여 회수한다. 이어서, 단리된 항생물질 복합체의 주 인자인 테이코마이신 A2는 세파덱스 (Sephadex
Figure kpo00005
)상에서 컬럼 크로마토그라피하여 다른 인자들로부터 분리시킨다.
영국 특허 출원 공고 제2121401호에는, 항생 물질 테이코마이신 A2는 함께 생성된 5개 주요 성분들의 혼합물로서, 이들은 실제로 밀접한 관계를 갖는 것으로 기재되어 있다.
최근의 구조적인 연구에 의하면, 테이코플라닌 A2(구 명칭, 테이코마이신 A2)의 주요 성분 1,2,3,4 및 5를 상기 구조식(I)(여기서, R 및 R1은 수소이고, A는 N-[(C10-C11)지방족 아실]-β-D-글루코사미닐기이며, B는 N-아세틸-β-D-글루코사미닐기이고, Z는 α-D-만노실기임)로 나타낼 수 있다. 이러한 당 성분들은, 존재시에 모두 O-글리코시드 결합을 통해서 테이코플라닌 핵에 결합되어 있다.
그외에, 본 발명자들은 테이코플라닌, 순수한 그의 인자 또는 상기 인자들의 임의 비율의 혼합물을 1 또는 2가지 당 성분을 선택적으로 가수분해하여 단일 항생 물질로 변형시킬 수 있음을 발견했다. 이 항생물질들은 각각 항생 물질 L 17054 및 항생 물질 L 17046으로 칭하며, 유럽 특허 출원 공고 제0119575호 및 동 제0119574호에 각각 기재되어 있다.
항생 물질 L 17054를 제조하기에 적합한 가수 분해 조건은 70°내지 90℃에서 약 0.5N 염산을 사용하여, 일반적으로 15 내지 90분 동안 가수분해시키는 것이다. 항생 물질 L 17054는 상기 구조식(I)(여기서, R 및 R1은 수소 원자이고, A는 수소 원자이며, B는 N-아세틸-β-D-글루코사미닐이고, Z는 α-D-마노실임)로 나타낼 수 있는데, 여기에서 당 성분은 O-글리코시드 결합을 통해서 펩티드 핵에 결합되어 있다. 항생 물질 L 17046을 제조하기에 적합한 가수분해 조건은 50°내지 90℃에서 약 1N-3N 염산을 사용하여, 일반적으로 30 내지 60분 동안 가수분해시키는 것이다. 항생 물질 L 17046은 상기 구조식(I)(여기에서, R 및 R1은 수소 원자이고, A 및 Z는 각각 독립적으로 수소 원자이며, B는 N-아세틸-β-D-글루코사미닐임)로 나타낼 수 있는데, 여기에서 당 성분은 O-글리코시드 결합을 통해서 펩티드 핵에 결합되어 있다.
테이코플라닌 화합물의 당 성분을 모두 선택적으로 완전히 분해시켜서 아글리콘 분자를 얻을 수 있는데, 이 아글리콘 분자는 항생물질 L 17392 또는 데글루코테이코플라닌으로 칭하며, 상기 구조식(I)(여기에서, R 및 R1은 수소 원자이고, A,B 및 A는 각각 독립적으로 수소 원자임)로 나타낼 수 있다.
동일한 구조식을 갖는 물질이 유럽 특허 출원 공고 제0090578호에 기재되어 있으며, 이 물질은 항생 물질 A 41030 인자 B로 칭한다. 이 물질은 적당한 배지중에서 균주 스트렙토마이세스 비르기니애(
Figure kpo00006
Figure kpo00007
) NRRL 12525 또는 스트렙토마이세스 비르기니애 NRRL 15156을 발효시키고, 단리 및 정제시킨 후, 항생물질 A41030 인자 B를 포함하여 적어도 7개 이상의 인자의 항생물질 복합체인 항생물질 A 41030의 성분으로 분리시키는 것을 포함하는 미생물학적 방법에 의해서 얻는다.
상기한 모든 화합물, 즉 테이코플라닌, 테이코플라닌 인자, 임의 비율의 상기 인자들의 혼합물, 항생물질 L 17054, 항생물질 L 17046 및 항생물질 L 17392는 모두 본 발명의 에스테르 유도체를 제조하기 위한 출발 물질이다. 편의상, 본 명세서에서는 상기 출발 물질중 임의의 1가지 화합물, 즉 미합중국 특허 제4,239,751호에 의해서 얻는 테이코플라닌 복합체, 이것을 더 정제시킨 화합물, 구조식(I)의 화합물{여기에서, R 및 R1은 수소이고, A는 수소 또는 [(C10-C11)지방족 아실]-β-D-글루코사미닐이고, B는 수소 또는 N-아세틸-β-D-글루코사미닐이며, Z는 수소 또는 α-D-만노실기임} 또는 이들의 임의 비율의 혼합물을 일반적으로 “테이코플라닌 유사 화합물” 또는 “테이코플라닌 유사물질”로 칭한다. (C10-C11)지방족 아실기의 대표적인 적합한 예로는 n-데카노일, 8-메틸노나노일, Z-4-데세노일, 8-메틸데카노일 및 9-메틸데카노일기가 있다.
구조식(I)의 데글루코테이코플라닌 에스테르는 적당한 테이코플라닌 유사물질을 조절된 조건 하에서 에스테르화시켜서 제조한다. 이 에스테르화 반응의 반응 조건은 출발 물질로서 사용된 특정의 테이코플라닌 유사 물질의 특성에 의존하며, 또한 목적하는 특정의 에스테르에도 어느 정도 의존한다. 일반적으로, 에스테르화 반응의 반응 조건은 “테이코플라닌 핵”이 변형되지 않을 정도의 조건이며, 출발 물질인 테이코플라닌 유사 물질의 치환체 A,B 및 Z중 어느 한 개라도 수소원자가 아닐 경우에, 에스테르화 반응의 반응 조건은 주반응이 완결되기 전에 출발 물질의 당 성분들을 모두 가수분해시키는 것이다.
그러므로, 본 발명의 목적은, (a) 유리 또는 활성화된 카르복실산 기능을 가지는 특징이 있는 테이코플라닌 유사 물질을 조절된 에스테르화 반응 공정에 제공하고, (b) 출발 물질이 구조식(I)의 화합물(여기에서, A,B 및 Z중 적어도 1개는 당 성분임)로 이루어지는 경우에는, 테이코플라닌 핵 또는 새로이 형성된 카르복실산 에스테르 기능에 영향을 주지 않고 테이코플라닌 핵의 당 치환체를 선택적으로 가수분해시킬 수 있는 반응 매질을 제공함을 특징으로 하는 데글루코테이코플라닌 에스테르의 제조 방법을 제공하는 것이다.
테이코플라닌-유사 기질은 반응 경로를 방해하는 유리 아민 기능을 가지므로, 어느 경우에는 에스테르화 반응을 개시하기 전에 이러한 아미노 기능을 보호시키는 것이 필요하다는 것은 당업계에 숙련된 자들이 인식하게 될 것이다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 N-보호기는 문헌[예를 들면, 티.더블유.그린(T.W.Green)의 저서 “Protective Groups in Organic Wynthesis”, 존 윌리 및 손스(John Wiley and Sons), 미합중국 뉴욕 1981년, 제323-326페이지 및 엠.맥.오미(M.Mc.Omie)의 저서 “Protecting Groups in Organic chemistry”, 플레늄 프레스(Plenum Press), 미합중국 뉴욕, 1973년 참조]에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 N-보호기 중 하나이며, 이 보호기는 반응 공정의 조건에 안정한 테이코플라닌 유사 유도체의 아미노기와 결합을 형성할 수 있고, 주에스테르화 반응에 불리하게 방해를 하지 않으며, 새로이 형성된 글루코테이코플라닌 에스테르 결합을 변질시키지 않고, 반응 공정 말기에 반응 매질로부터 용이하게 분해 및 제거 할 수 있다.
본 발명의 방법에 유리하게 사용될 수 있는 N-보호기의 대표적인 예로는 1,1-디메틸프로피닐옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 시나밀옥시카르보닐, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 5-벤즈이속사졸릴메틸 옥시카르보닐, 9-안트릴메틸옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 이소니코티닐옥시카르보닐, s-벤질옥시카르보닐 등과 같은 옥시카르보닐기가 있는 것이 특징인 카르바메이트 형성제들이다.
기타 적합한 N-보호기는 보호시킨 테이코플라닌 핵의 아미노기와 더불어 쉬프 염기(Schiff bases)를 형성할 수 있는 알데히드 또는 케톤 또는 그 유도체이다. 이러한 쉬프 염기 형성제의 예로서는 벤즈알데히드가 적합하며, 2-히드록시벤즈알데히드(살리실알데히드)가 특히 적합하다.
당업계의 숙련자들이 아는 바와 같이, 특정 N-보호기의 최종 선택은 목적하는 특정 에스테르의 특성에 좌우된다. 실제로, 이러한 에스테르는 N-보호기의 제거 조건에서 안정해야 한다. 다른 N-보호기의 제거 조건은 공지되어 있으므로, 숙련자들은 적합한 보호기를 선택할 수 있다. 예를 들면, 벤질에스테르가 요구되는 경우에, 접촉 수소첨가 반응에 의해 제거될 수 있는 N-보호기(예, 벤질옥시카르보닐기)는 피해야 하며, 산성 조건 하에서 제거될 수 있는 N-보호기(예, t-부톡시카르보닐기)가 편리하게 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 과정은 N-보호 또는 유리-아미노 테이코플라닌 유사기질을 산 매질 중에서 알코올과 반응시키거나, 또는 N-보호 데글루코테이코플라닌 유도체를 알킬 할로겐 화물(바람직하기로는 브롬화물, 염화물 또는 요오드화물)과 반응시키는 것은 물론 활성 카르복실 기능을 갖는 N-보호 데글루코테이코플라닌 기질을 선택된 알코올과 반응시키는 것을 포함한다.
“활성 카르복실 기능”이란 용어의 테이코플라닌 유사 기질의 카르복시 기능의 유도화을 의미하여, 이것은 반응성 알코올과의 커플링에 이 카르복시 기능이 반응성을 갖게 하여 본 발명의 화합물을 특징화시키는 에스테르 결합을 형성해 준다.
본 발명에 의한 카르복시 기능의 “활성화제”의 적합한 예로서는 N,N′-디시클로헥실카르보디이미드, N,N′-디이소프로필카르보디이미드 등과 같은 카르보닐디이미드 유도체가 포함되며, 활성화제는 반응성 중간체를 형성시킬 수 있으며, 이 중간체는 불안정성 때문에 일반적으로 단리되지 않지만, 선택된 알코올과 자체로 반응해서 목적하는 에스테르를 형성한다.
더욱 구체적으로 본 발명의 데글루코테이코플라닌 에스테르 유도체를 제조하는데 유용한 조절된 에스테르화 반응은 N-보호 테이코플라닌 유사 유도체 또는 적합하기로는 유리 테이코플라닌 유사 유도체의 존재하에서, 산성, 알코올성 조건을 사용하는 에스테르화 반응, 테이코플라닌 유사 기질을 진한 염산 존재 하에서, 반응 온도에서 액체가 되어야 하는 선택된 과량의 알칸올로 처리하고, 반응 혼합물을 진공 하에 유지시키고, 여기에 때때로 물과 최소 공비 혼합물을 형성할 수 있는 소량의 용매를 첨가하고, 생성되는 공비물을 감압하에서 증류시키는 에스테르화 반응, N-보호 데글루코테이코플라닌 유도체를 카르복시 기능의 활성화제로서 카르보디이미드의 존재하에 페놀 또는 치화된 페놀과 같은 적당한 알콜성 기질과의 에스테르화 반응 및 불활성 유기 용매중에서 N-보호 데글루코테이코플라닌 유도체의 알칼리 금속염, 은염 또는 납염을 임의로 트리에틸아민, 피콜린 등과 같은 삼급 아민의 존재 하에서 구조식 R-X(여기서, R는 할로게노알킬기를 제외하고는 상기 정의한 바와 같고, X는 염소 또는 적합하기로는 브롬 또는 요오드 원자임)의 할로겐화물과 반응시키는 에스테르화 반응이 포함된다.
그러므로, 구조식(I)[여기에서, 알코올성 잔기는 반응 온도에서 액체이고, 약간 수용성이거나 또는 실제적으로는 수불용성인 벌키 알코올(bulky alcohol)의 잔기임]의 에스테르를 제조하는 일반적인 방법은 테이코플라닌 유사 화합물을 무기산, 바람직하기로는 할로겐화 수소 존재하에서 적절히 선택된 알코올 용액과 반응시키는 것이다. 반응 온도는 50°-80℃가 적합하다. 바랍직한 할로겐화 수소는 브롬화 수소 및 염화수소인데, 염화수소가 첫째로 꼽힌다.
이러한 방법에 의해서 제조될 수 있는 구조식(I)의 에스테르의 대표적인 예로는 알킬, (C1-C3)알콕시 알킬 및 할로알킬 에스테르(여기서, 알킬 사슬은 탄소 원자 수가 5 내지 12개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬임), 페닐알킬, 치환된 페닐알킬에스테르, 구조식 H-[O(CH2)m]-n(여기서, m 및 n은 상기 정의한 바와 같으나, 단 1을 초과함)의 알콜성 잔기를 갖는 폴리글리콜 에스테르 및 구조식 (C1-C3)알킬[O(CH2)m]-n(여기서, m 및 n은 전술한 바와 같음)의 알코올성 잔기를 갖는 폴리옥시글리콜 모노알킬에테르 에스테르가 있다. 그러므로, 이 방법에 사용하기에 적합한 벌키 알코올로서는 구조식 ROH[여기서, R는 탄소원자 수가 4개 이상인 (C4-C12)알킬, (C1-C3)알콕시 (C1-C12)알킬, 할로(C4-C12)알킬, 페닐(C1-C6)알킬, 치환된 페닐(C1-C6)알킬, 상기 정의한 바와 같은 폴리옥시글리콜 또는 폴리옥시글리콜 모노알킬 에테르(단, 하기 정의한 바와 같은(C2-C3)글리콜은 제외됨)]의 알코올 유도체가 있다. 상기 테이코플라닌 유사 화합물 및 그의 혼합물 중 어느 것은 이 방법의 출발물질로서 사용될 수 있다.
구조식(I){여기서, 알코올성 잔기는 반응 온도에서 액체인 알코올 잔기이되, 단 (C1-C3)알칸올 β-폴리할로게노(C1-C12)알칸올, 페놀, 상기한 바와 같은 치환된 페놀, (C2-C3)글리콜, 즉 구조식 ROH(여기서, R은 구조식 H-[O(CH2)m]-n(여기서, m은 2 또는 3이고, n은 정수 1임) 글리콜은 제외됨}의 에스테르를 제조하기 위한 다른 일반적인 방법은 테이코플라닌 유사 화합물을 37%염산과 같은 산 촉매 존재하에서, 구조식 ROH[여기서, R은 상기 정의한 바와 같으나, 단 (C1-C3)알킬, β-폴리할로게노 (C1-C12)알킬, 페닐, 치환된 페닐, H-[O(CH2)m]-n(여기서, m은 2 또는 3이고, N정수 1임)은 제외됨]의 적당한 알코올의 과량과 반응시키는 것으로 된다. 적합하기로는, 구조식 ROH의 알코올은 반응 온도에서 액상이므로, 이 알코올은 다른 적당한 용매를 첨가시키지 않고, 반응 매질로서도 작용할 수 있다. 반응은 감압 하에서 행사는 것이 적합하다. 반응 온도는 반응 압력이 약 20mmHg일 경우에는, 일반적으로 50°-80℃이다. 필요에 따라서, 37% 염산과 적당한 알코올과의 혼합물의 일부를 때때로 첨가시켜서 증발되는 반응 매질의 분량을 채워 넣는다. 또한, 물과 최소공비 혼합물을 형성할 수 있는 적당한 불활성 용매의 분향을 첨가하고, 이어서 형성된 공비물을 진공하에서 증류시켜 제거한다.
물과 최소 공비 혼합물을 형성할 수 있는 용매의 대표적인 예로서는 벤젠, 톨루엔, 부틸 에테르, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 2,5-대메틸푸란, 헥산, 노난, m-크실렌 등이 있다.
염산/알코올 혼합물의 첨가, 물과 최소 공비 물을 형성할 수 있는 불활성 용매 첨가 및 수용성 공비물 증류의 작업은 반응이 완결될때 (즉, 목적 에스테르 유도체가 허용수율 또는 최적 수율로 얻어질때)까지 수회 반복해서 실시한다.
이들 방법에 의해서 제조할 수 있는 구조식(I)의 에스테르 유도체의 대표적인 예는 데글루코테이코플라닌 n-부틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-메틸프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1,1-디메틸 에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 펜틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-메틸부틸 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 2-메틸부틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-헥사닐에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3,3-디메틸-1-부타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-메틸-1-펜타닐에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-메틸-1-펜타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2,2-디메틸-3-펜타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2,4-디메틸-3-펜타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4,4-디메틸-2-펜타닐 에스테르, 데글루테이코플라닌 5-메틸 -2-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-헵타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-헵타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 5-메틸-1-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-에틸-1-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-메틸-3-헥사닐에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-옥타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-옥타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-시클로펜틸에타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-노나닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-노나닐에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-데카닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-데카닐 에스테르 및 데글루코테이코플라닌 3-데카닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-운데실에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-도데실 에스테르, 데글루코테이코플라닌 벤질에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-클로로벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-플루오로벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-플루오로벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 p-플루오로벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-메틸벤질에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-메톡시벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-에톡시벤질에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-부톡시벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 p-tert. 부톡시벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 p-tert, 부틸벤질에스테르, 데글루코테이코플라닌 펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 p-클로로펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-클로로펜에틸에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-메톡시펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-메톡시펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-프로필 펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-에톡시펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 p-플루오로펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 p-브로모펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-프로폭시 펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-부톡시펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-(p-이소프로필페닐)에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-페닐-1-프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-페닐-1-프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-페닐-1-부틸 에스테르 및 데글루코테이코플라닌 3-페닐-1-부틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-클로로에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-브로모에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-클로로프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-플루오로부틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 5-요오도펜틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-플루오로프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-브로모부틸 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 4-플루오로부틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 5-요오드펜틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-브로모-2-메틸프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-클로로-2-메틸프로필 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 4-클로로-3-메틸부틸 에스테르 및 그의 산부가 염류가 있다.
본 발명의 화함불(여기서, R이 할로게노 (C1-C12)알킬기인 화합물은 제외됨)을 제조하기 위한 다른 일반적인 방법은 N-보호 데글루코테이코 플라닌을 할로겐화수소 수용체의 존재 하에서, 비염 형태로 또는 알칼리 금속(K,Na,Cs)염, 은염, 납염의 형태로 불활성 유기 용매 중에서 구조식 RX(여기서, R는 할로게노(C1-C12)알킬을 제외하고는 앞에서 정의한 바와 같고, X는 염소 또는 바람직하기로는 브롬 또는 요오드임)의 할로겐화 물 유도체와 반응시키는 것으로 된다. 반응 온도는 -5°내지 50℃이다. 바람직한 반응온도는 15° 내지 20℃이다. 이어서, N-보호 데글루코테이코플라닌 에스테르 유도체를 앞에서 간단히 설명된 방법, 또는 다업계에 공지된 방법으로 N-보호기를 제거한다.
적합한 불활성 유기 용매의 예로서는 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸술폭사이드, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 극성 비양자성 용매가 있다.
적합한 할로겐화수소 수용체의 예로는 트리에틸아민, 피콜린 등과 같은 삼급 유기 아민은 물론, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산 나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 무기 염기가 있다.
이 방법에 의해 제조될 수 있는 구조식(I)의 에스테르 유도체의 대표적인 예로서는 데글루코테이코플라닌 메틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 프로필 에스테르, 데글루코 테이코플라닌 1-메틸에틸 에스테르 데글루코테이코플라닌 n-부틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-메틸프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1,1-디메틸에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 펜틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-메틸부틸에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-메틸부틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 3-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 3,3-디메틸-1-부타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-메틸-1-펜타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-메틸-1-펜타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2,2-디메틸-3-펜타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2,4-디메틸-3-펜타닐에스테르, 데글루코테이코플라닌 4,4-디메틸-2-펜타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 5-메틸-2-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 5-메틸-2-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-헵타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-헵타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 5-메틸-1-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-에틸-1-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-메틸-3-헥사닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-옥타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-옥타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-시클로펜틸 에타닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-노나닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-노나닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-데카닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-데카닐 에스테르 및 데글루코테이코플라닌 3-데카닐 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 1-운데실 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-도데실 에스테르, 데글루코테이코플라닌 벤질 에스테르, 데글루코 테이코플라닌 m-클로로벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-플루오로벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-플루오로벤질 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 p-플루오로벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-메틸벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-메톡시벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-에톡시벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-부톡시 벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 p-tert.부톡시벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 p-tert.부틸벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 p-클로로펜에틸 에스테르, 데글루코 테이코플라닌 m-클로로펜아틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-메톡시펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 m-메톡시펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-프로필펜에틸에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-에톡시펜에틸 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 p-플루오로펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 p-브로모펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-프로폭시펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 o-부톡시펜에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-(p-이소프로필페닐)에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-페닐-1-프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-페닐-1-프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-페닐-1-부틸에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-페닐-1-부틸 에스테르 및 그의 산 부가 염류가 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 또다른 방법은 카르복시 활성화된 N-보호 데글루코데이코플라닌 유도체를 불활성 유기 용매중에서 적당한 알코올과 반응시키는 것으로 된다.
이 방법은 특히 구조식(I)(여기서, R는 페닐, 치환된 페닐 또는 β-(폴리)할로게노알킬로서, 일반적으로 상기 방법에 의해서 제조시 곤란성이 있거나 또는 매우 낮은 수율로 얻어지는 입체 장애기임)의 화합물을 제조함에 있어서 유용하다. 이 방법에 의해서, N-보호 데글루코테이코플라닌 에스테르는 공지방법으로 보호기를 제거시켜서 얻을 수 있다. 또한, N-보호 데글루코테이코플라닌 유도체의 “활성화”단계는 상기 공지방법 및 당업계에 알려진 방법으로 행한다. 다른 방밥으로 N-보호 데글루코테이코플라닌 유도체 및 적당한 알코올을 불활성 용매 중에 용해시키고, 여기에 같은 용매중에 용해시킨 축합체를 첨가한다. 어떠한 경우에 있어서도, 반응 온도는 일반적으로 -5℃내지 실온, 바람직하기로는 0°내지 15°-20℃이다.
불활성 유기용매는 앞에서 정의한 바와 같은 극성 비양성자성 용매이며, 한편 적당한 축합제는 데글루코테이코플라닌 핵의 카르복실 기능의 “활성화”를 다루는 경우에 앞에서 설명한 바와 동일하다.
이 방법으로 제조될 수 있는 구조식(I)의 에스테르 유도체의 대표적인 예로는 데글루코테이코플라닌 페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-클로로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-브로모페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-플루오로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3,4-디브로모페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3,4-디플루오로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3,4-디클로로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 3-브로모-4-클로로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2,4-디클로로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2,4-디브로모페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2,4-디플루오로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2,4,6-트리브로모페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2,4,6-트리클로로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-메틸-2-클로로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-메틸-2-브로모페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 4-메톡시-2-클로로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-브로모에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1,1-디클로로에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-플루오로에틸 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 1,1-디플루오로에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-브로모-2-클로로에틸 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 1,1-디클로로프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-클로로-1-메틸에틸 에스테르, 데글루코테이코 플라닌 1,1-디클로로-2-메틸프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-브로모-2-메틸프로필 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1,1,1-트리플루오로메틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1-클로로메틸 에스테르, 이러한 화합물에 대한 N-보호 중간체 및 그의 산 부가 염류가 있다.
구조식(I)[여기서, R은
Figure kpo00008
(여기에서, R2,R3및 R4는 상기 정의한 바와 같음)임]의 화합물은 대응하는 유리-아미노(또는 N-부호)클로로-,브로모-또는 요오도-(C1-C12)알킬 데글루코테이코플라닌 에스테르를 -5°내지 실온에서, 디메틸포름이미드, 디메톡시에탄, 디메틸술폭사이드, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 불활성 유기 용매중에서, 또는 반응 용매로서 과량의 아민 존재하에 하기 구조식
Figure kpo00009
의 적당한 아민과 반응시켜서 제조하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 +5℃ 내지 20℃가 좋다.
상기한 에스테르화 반응의 반응 시간이 특정의 반응 조건 및 사용되는 출발물질에 의존하여 변화할 수 있다는 사실은 당업계에 숙련된 사람들에게 인식되어 있으나, 본 발명의 화합물은 물론, 테이코플라닌 유사 출발 물질을 TLC 또는 HPLC방법에 의해 용이하게 검출할 수 있으므로, 숙련자는 반응 과정을 모니터할 수도 있고, 반응이 완결되는 때를 측정할 수도 있다.
반응 경로를 HPLC에 의해서 모니터할 수 있는 방법의 예는 다음과 같다. 샘플 약 20μl를 예정된 시간에 반응 혼합물로부터 취하고, 0.2% 포름산 암모늄 수용액/아세토니트릴 50 : 50(v/v) 혼합물 중에서 최종 농도 약 2mg/ml로 희석시키고, HPLC시스템으로 주입시켰다.
HPLC시스템은 20μl 루우프 주입기 레오다인(Rheodyne) 7125, 254nm에서 UV 검출기가 장치되고, 페리소브(Perisorb) RP-8 Merck(30-40μm)로 예비컬럼을 채우고, 이어서 리크로소브(Lichrosorb)RP-8(10μm)로 하이바 메르크(Hibar Mer ck) 컬럼(25cm)을 미리 채운 크로마토그라피 배리언(Varian) 5000이다.
용출제 : 약 3ml/분의 유속에서, 30분 내에 A중의 5% B 내지 A중의 60% B의 선형 구배.
용액 A : 0.2% 포름산암모늄 수용액
용액 B : 아세토니트릴
상기 시스템중에서 본 발명의 몇가지 대표적인 화합물의 상대적인 체류 시간을 다음의 표 I에 기록하였다. 표 I중 별표 표시를 한 값들은 다음의 용출계를 사용하여 상기 방법에 의해 얻었다.
용액 A : 0.02M NaH2PO4수용액
용액 B : 아세토니트릴
구배 : A중의 B%
t0-B15%, t10-B30%, t20-B60%, t25-B80%,
t30-B15%.
유속 : 2.0ml/분
본 발명의 화합물들을 본질적으로 순수한 테이코플라닌 유사물질 또는 조악한 테이코플라닌 유사물질로부터 제조할 수 있다는 것은 당업계에 숙련된 사람에게 명백해질 것이다.
전자의 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 추가로 정제시킬 필요없이 얻을 수 있으나, 후자의 경우에는 최종 정제 단계를 필요로 한다. 그러나, 추가 정제단계가 필요하거나 또는 바람직할 경우에는 통상의 정제방법, 특히 컬럼 크로마토그라피에 의하여 행할 수 있다.
바람직한 정제 방법에서는 역상 컬럼 크로마토그라피법이 포함된다. 이 경우의 바람직한 흡착제는 입도 분포범위가 0.06-0.2mm인 실란화 실리카겔이다.
용출제는 이러한 정제방법에 사용될 수 있는 친수성 혼합물 중 한가지 일 수 있다. 이러한 친수성 용출제의 대표적인 예로는 유기산의 암모늄염의 묽은 수용액, 아세토니트릴 또는 수용성 저급 알칸올의 혼합물이다.
유기산의 암모늄염의 묽은 수용액의 대표적인 예는 0.1-6% 포름산암모늄 수용액이고, 한편 적당한 알칸올의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등이 있다. 바람직한 용출제로는 pH 6 내지 8에서 포름산암모늄 수용액 및 아세토니트릴의 혼합물 또는 포름산암모늄 수용액 및 메탄올의 혼합물이 있다.
바람직한 방법은 0.2% 포름산암모늄 수용액의 중의 5 내지 60% 아세토니트릴을 선형 구배로 전개하는 실란화 실리카겔(0.06-0.2mm)상의 제1역상 크로마토그라피 및 용출제로 아세토니트릴/물 6 : 4(v/v)의 혼합물을 사용하는 제2컬럼 크로마토그라피가 포함한다.
또 하나의 바람직한 방법은,
a) 0.2% 포름산암모늄 수용액/메탄올/부탄올(1/2/3)중에 용해시킨 조항생물질의 용액을 실란화 실리카겔과 접촉시킨 후 용매를 제거시키고,
b) 신란화 실리카겔(0.06-0.2mm) 컬럼의 정부에 잔류물을 도포하여 0.6% 포름산암모늄 수용액 및 아세토니트릴(9 : 1)로 전개시키고, 용출물을 폐기시킨후, 200 ml/시간의 유속으로 아세토니트릴/물(1/9) 및 아세토니트릴/물(7/3)을 혼합시켜 얻은 물중의 아세토니트릴의 선형 구배로 용출을 계속한다.
본 명세서의 항생물질과 관련하여 “본질적으로 순수”하다는 용어는 HPLC 역가가 95% 이상(예정된 254nm UV파장에서의 백분율 피이크 면적), 물 및 용매 함량이 10% 내지 15중량% 및 무기 잔류물이 0.5중량% 미만인 물질을 나타낸다.
본 발명의 대표적인 화합물[구조식(I)의 화합물(여기서, A,B 및 Z는 독립적으로 수소 원자이고, R 및 R1은 다음의 표 I에 나타낸 것과 같음)]의 이화학적 특성을 하기 표 I, II, Ⅲ에 요약하였다.
[표 1]
Figure kpo00010
주의 사항 I :
a) Perkin-Elmer 850장치를 사용하여 뉴졸 멀(nujol mull)에 기록
b)
Figure kpo00011
=상기 HPLC 시스템 중에서의 상대적인 체류시간
이시스템 중에서 tR11.4min.
c) 시료를 메틸셀로솔브
Figure kpo00012
/물(4 : )(V/V)에 용해시키고, 여기에 동일한 혼합물 중의 과량의 0.01M 염화수로를 첨가한 후, 생성된 용액을 동일한 혼합물 중에서 0.01M NaOH로 적정함.
[표 2]
Figure kpo00013
* Unicam SP 800 분광계를 사용해서 기록함
a) N.D.는 “행하지 않았음”을 뜻함
[표 3]
Figure kpo00014
a) 질소분위기 하에 140℃에서 미리 건조시킨 샘플에 대하여 측정했음.
b) 질량 손실 및 무기물 잔류율에 대한 보정을 행함.
c) 산소 분위기 중에 900 ℃에서 샘플을 가열시킨 후 측정했음.
d) 140℃에서 열중량 분석에 의해 측정했음.
e) 질소 분위기 하에 140℃에서 미리 건조시킨 샘플에 대하여 측정했음 : Br% 이론치 5.54, 실측치 5.13
f) 질소 분위기 하에 140℃에서 미리 건조시킨 샘플에 대하여 측정했음 : F% 이론치 1.48, 실측치 1.53
본 발명의 화합물의 항세균 활성은 표준 한천-희석 시험에 의해서 시험관내에서 증명할 수 있다.
이소센시테스트 발효액(Isosersitest broth) [옥소이드(Oxoid)]제품 및 토드 -헤위트 발효핵(Todd-Hewitt broth)[디프코(Difco)제품]을 포도상 구균 및 연쇄상 구균 각각을 성장시키는데 사용하였다. 발효액을 희석하여 최종 접종물이 약 104콜로니(colony) 형성 단위/ml(CFU/ml)가 되도록 하였다. 최소 억제 농도(MIC)는 37℃에서 배양 18-24시간 후, 성장이 보이지 않는 농도이다. 구조식(I)의 대표적인 화합물의 항세균성 시험 결과를 하기 표 Ⅳ에 요약했다.
[표 4]
Figure kpo00015
본 발명의 대표적인 화합물은 그람 양성균에 대한 항균 활성 이외에, 그람 음성균에 대해서도 어느 정도 활성을 갖는다.
상기 사실에 비추어서 본 발명의 화합물은 상기 유효 성분에 민감한 병원균에 의해서 야기된 감염 질환의 예방 및 치료를 위한 인체용 및 수의용 의약품에 사용하는 항균제의 유효 성분으로서 효과적으로 사용될 수 있다.
이러한 치료에 있어서, 이 화합물들을 화합물 그 자체로, 또는 임의 비율의 혼합물 형태로 하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구, 국소 또는 비경구로 투여할 수 있으나, 비경구 투여가 바람직하다. 투여 경로에 의존해서, 이러한 화합물들은 여러 가지 투여형으로 제제될 수 있다. 경구 투여용 제제는 캡슐제, 정제, 액제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다. 당업계에 공지된 바와같이, 캡슐제 및 정제는 유효 성분 이외에, 희석제(예, 락토오스, 인산칼슘, 스르비톨 등), 윤활제(스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 아카시아), 풍미제 및 허용되는 붕해제와 습윤제 등의 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로 수용성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제 형태의 액상 제제물은 현탁제와 같은 통상의 첨가제를 함유시켜도 좋다. 또한, 본 발명의 화합물을 국소 투여용으로 사용할 경우에는 비강 및 인후 또는 기관지 조직의 점막을 통하여 흡수하기에 적합한 형태로 제제할 수 있으며, 액상 분무제 또는 흡입제, 설하정 또는 인후 도포제의 형태로 제제하는 것이 편리하다.
눈 또는 귀의 약물 처리용으로, 액상 또는 반-액상형으로 제제할 수도 있다. 국소 투여용 제제는 연고제, 크림제, 로숀제, 도포제, 또는 분제와 같은 소수성 또는 친수성 기제로 제제해도 좋다.
주사용 조성물은 유성 또느 수용성 부형제 중의 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제와 같은 제형으로 제제하여도 좋고, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제 시약을 함유시켜도 좋다.
다른 방법으로, 유효 성분은 멸균수와 같은 적합한 부형제와 함께 확포시 재구성용 산제(散劑)형태일 수도 있다.
유효 성분의 투여량은 치료 객체의 크기 및 상태, 투여 경로 및 빈도수와 발병 원인제 등의 여러 가지 요인에 좌우된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 1일 투여량으로 유효 성분 약 0.5 내지 약 30mg/kg(체중)이 유효하며, 1일 2 내지 4회 분할해서 투여하는 것이 바람직하다. 특히 적합한 조성물은 단위 투여량 약 20 내지 약 300mg을 함유하는 투여 단위의 형태로 제제한 것들이다.
제약 조성물 제조의 대표적인 예는 다음과 같다.
비경구 용액은 주사용 멸균수 2ml중에 용해시킨 데글루테이코플라닌 벤질 에스테르, 염산염 100mg으로 제조했다.
비경구 용액은 주사용 멸균수 3ml 중에 용해시킨 데글루테이코플라닌 n-부틸 에스테르, 염산염 250mg으로 제조했다.
국소용 연고제는 데글루테이코플라닌 n-옥틸 에스테르, 염산염 200mg, 폴리에틸렌 글리콜 4000 미합중국 약전(U.S.P) 3.6g, 폴리에틸렌 글리콜 400 미합중국 약전 6.2g으로 제조했다.
의약품으로서의 활성 이외에, 본 발명의 화합물은 동물 성장 촉진제로서 사용될 수 있다.
이 목적을 위해서, 본 발명의 화합물 1종 이상을 적당한 사료에 첨가하여 경구로 투여한다. 정확한 사용 농도는 정상 급식량이 소비될 경우에 유효 성분을 성장 촉진 유효량으로 제공하기 위해서 요구되는 농도이다.
동물 사료에 본 발명의 유효 화합물의 첨가하는 것은, 유효 화합물의 유효량을 함유하는 적당한 사료 프리믹스(premix)를 제조하고, 이 프리믹스를 혼합하여 완전한 정량으로 혼입시켜 행하는 것이 바람직하다.
다른 방법으로서 유효 성분을 함유하는 중간 농축물 또는 사료 보충물을 사료에 혼합시킬 수 있다.
이러한 사료 프리믹스 및 완전한 정량물을 제조하고 투여하는 방법은 문헌[예, “Applied Animal Nutrition”, 더블유. 에이치. 프리드만 앤드 캄파니 (W.H.Freed man and Co.), 미합중국, 샌프란시스코, 1969년, 또는 “Livestock Feeds and Feeding”, O and B Books, 미합중국, 오레곤주, 코트발리스, 1977년 참조]에 기재되어 있다.
항생물질 L 17054의 이화학적 특성
항생물질 L 17054는 다음과 같은 특성을 갖는다.
a) 비선광도
Figure kpo00016
=-34°(c=1%, DMF)
b) pH〉8.0의 물, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 프로필렌 글리콜 및 메틸셀로솔브 중에서 잘용해되고, 메탄올 중에서 약간 용해되고, 에틸에테르 및 아세톤 중에서는 거의 불용성임.
c) 다음과 같은 흡수 최대치를 나타내는 자외선 흡수 스펙트럼 :
-0.1 N 염산 중에서
Figure kpo00017
-0.1 N 수산화 나트륨 중에서
Figure kpo00018
-pH 7.4의 인산염 완충액 중에서
Figure kpo00019
d) 뉴졸 중에서 다음과 같은 흡수 최대치(cm-1)를 갖는 적외선 흡수 스펙트럼 : 3700-2000, 2970-2850(뉴졸), 1655, 1610, 1595, 1515, 1490, 1460(뉴졸), 1375(뉴졸), 1300, 1230, 1145, 1060, 1020, 970, 890, 850, 820, 720(뉴졸)
e) 샘플을 불활성 분위기하에 약 140℃에서 미리 건조시킨 후 (중량 손실 = 7. 8%), 원소 분석 결과, 다음과 같은 대략적인 백분율 조성(평균치)을 나타냈다.
탄소 55.46%, 수소 4.50%, 질소 7.20%, 염소 4.67%, 회분 0.2%
f) TLC 시스템에서, 다음과 같은 Rf치를 나타냈다.
용출계(v/v) Rf치
1) 아세토니트릴/물(75 : 25) 0.32
(실리카겔 Merck 60 F254)
2) 아세토니트릴/5% 황산나트륨 수용액(30 : 70)
(실리카겔 실란화 Merck 60 F254) 0.61
가시화 : 254mm에서 자외선광, 3% 에탄올성
닌히드린, 1%메탄올성 플루오레스카민.
g) 체류시간(tR)=8.3분[150×4.0mm Zorbax
Figure kpo00020
ODS(5-6μm)컬럼 (Zorbax는 옥타데실실란 실리카겔 매트릭스에 사용되는 듀퐁 회사의 상표임)을 사용하고, 하기 용액 A 중에서 0-50%의 하기 용액 B를 사용해서 선형 구배로 40분 이내에 분당 2ml의 유속으로 용출을 행하는 HPLC 로 분석했음].
용액 A : 0.1N NaOH로 pH 6.0에서 완충화시킨 25 밀리몰
NaH2PO4수용액/아세토니트릴(9 : 1)
용액 B : 0.1N NaOH로 pH 6.0에서 완충화시킨 25 밀리몰
NaH2PO4/아세토니트릴(3 : 7)
(내부 표준치 : 3,5-디히드록시톨루엔 tR5.60분).
h) 60℃의 DOSO-d6중에서, 샘플 농도 20mg/ml를 사용하여 브루커(Bruker) WH-270 스펙트로미터로 270MHz에서 기록한1H NMR 스펙트럼(내부 표준치 TMS. δ=0.00 ppm).
D2O 교환 및 선택적인 커플링 제거 실험 후 얻은1H NMR 데이터중 일부는 다음과 같다(δ ppm, 다중도) : 1.88s, 2.85d, ~3.5dd, 3-4,4.20d, 4.48d, 4.50d, 4.62s, 4.96ddd, 5.18d, 5.31d, 5.39s, 5.68d, 5.71s, 6.20d, 6.41s, 6.51s, 6.56s, 6.74d, 6.77s, 6.80s, 6.80d, 6.98d, 7.08s, 7.15d, 7.21d, 7.28d, 7.35d, 7.50d, 7.56d, 7.64d, 7.73d, 7.86s, 8.42d.
i) 전위차 적정 프로필은 동일 용매 혼합물 중에서 메틸 셀로솔브/물(4 : 1) 중에 과량의 0.01N HCl을 함유하는 피시험 화합물의 용액을 0.01N NaOH로 적정시킨 후, 메틸셀로솔브/물(4 : 1) 중에서 5.1(1당량) 7.0(1당량) 및 11(5당량)에 일치하는 pH 1/2를 갖는 3개의 적정 구배를 나타냈다.
1) 염을 형성할 수 있는 산성 기능.
m) 염을 형성할 수 있는 염기성 기능.
n) 2개의 당 잔류물이 α-D-만노실 및 N-아세틸-β-D-글루코사미닐임.
항생물질 L 17046의 이화학적 특성
항생물질 L 17046은 다음과 같은 특성을 갖는다.
a) 비선광도
Figure kpo00021
=-44°(c=1%, DMF)
b) pH〉8.0의 물, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 프로필렌 글리콜 및 메틸셀로솔브 중에서 잘 용해되고, 메탄올 중에는 약간 용해되고, n-헥산, 에틸에테르 및 아세톤 중에서는 거의 불용성임.
c) 다음과 같은 흡수 최대치를 나타내는 자외선 흡수 스펙트럼 :
-0.1N 염산중에서
Figure kpo00022
-0.1N 수산화나트륨 중에서
Figure kpo00023
-pH 7.4의 인산염 완충액 중에서
Figure kpo00024
d) 뉴졸중에서 주목할만한 다음의 흡수 최대치(cm-1)를 갖는 적외선 흡수 스펙트럼 : 3700-2000, 2970-2850(뉴졸), 1655, 1610, 1595, 1515, 1490, 1460(뉴졸), 1375(뉴졸), 1300, 1230, 1145, 1060, 1010, 890, 850, 820, 720(뉴졸)
e) 샘플을 불활성 분위기하에 약 140℃에서 미리 건조시킨 후(중량 손실=8.4 %), 원소 분석 결과, 다음과 같은 대략적인 백분율 조성(평균치)을 나타냈다. 탄소 56.74%, 수소 4.27%, 질소 7.99%, 염소 5.11%, 회분 0.6%
f) TLC 시스템에서, 다음과 같은 Rf치를 나타냈다.
용출계(v/v) Rf치
1) 아세토니트릴/물(75 : 25)
(실리카겔 Merck 60 F254) 0.53
2) 아세토니트릴/5% 황산나트품 수용액(30 : 70)
(실리카겔 실란화 Merck 60 F254) 0.54
가시화 : 254nm에서 자외선광, 3% 에탄올성 닌히드린, 1% 메탄올성 플루오레스카민
g) 체류시간(tR)=10.8분[150×4.0mm Zorbax ODS(5-6μm) 컬럼(Zorbax는 옥타데실실란 실리카겔 매트릭스에 사용되는 듀퐁회사의 상표임)을 사용하고, 하기 용액 A중에서 0-50%의 하기 용액 B를 사용해서 선형 구배로 40분 이내에 분당 2ml의 유속으로 용출을 행하는 역상 HPLC로 분속했음].
용액 A : 0.1N NaOH로 pH 6.0에서 완충시킨 25 밀리몰 NaH2PO4/아세토니트릴(9 : 1)
용액 B : 0.1N NaOH로 pH 6.0에서 완충시킨 25 밀리몰 NaH2PO4/아세토니트릴(3 : 7)
(내부 표준치 : 3,5-디히드록시톨루엔 tR5.60분)
h) 60℃의 DMSO-d6중에서, 샘플 농도 20mg/ml를 사용하여 브루커 WH-270 스펙트로미터로 270MHz에서 기록한1H NMR 스펙트럼(내부 표준치 TMS, δ=0.00 ppm.)
D2O 교환 및 선택적인 커플링 제거 실험 후 얻은1H NMR 데이터 중 일부는 다음과 같다(δ ppm, 다중도) : 1.86s, 2.81d, 3.5dd, ~3-4, 4.12d, 4.32d, 4.37d, 4.56s, 4.95ddd, 5.07s, 5.31d, 5.39s, 5.51s, 5.66d, 6.12d, 6.29s, 6.32s, 6.37s, 6.42s, 6.60d, 6.62s, 6.64d, 6.92d, 7.09s, 7.12d, 7.21d, 7.25d, 7.43d, 7.64d, 7.66d, 7.70d, 7.85s, 8.12d, 8.45d, ~9.5s.
i) 전위차 적정 프로필은 메틸셀로솔브/물(4 : 1)중에 과량의 0.01N HCl을 함유하는 피시험 화합물의 용액을 동일 용매 혼합물 중에서 0.01N NaOH로 적정시킨 후, 메틸셀로솔브/물(4 : 1) 중의 5.0(1당량), 7.0(1당량), 11(5당량)에 일치하는 pH 1/2치를 갖는 3개의 적정 구배를 나타냈음.
l) 염을 형성할 수 있는 산성 기능.
m) 염을 형성할 수 있는 염기성 기능.
n) 당 잔류물이 N-아세틸-β-D-글루코사미닐임.
항생물질 L 17392의 아화학적 특성
항생물질 L 17392는 다음과 같은 특성을 갖는다.
a) pH 9이상의 물, 메탄올 수용액, 에탄올 수용액 및 아세톤 수용액 중에서 가용성이고, 에틸 알코올과 디메틸포름아미드 중에서 약간 가용성임.
b) 다음과 같은 흡수 최대치를 나타내는 자외선 흡수 스펙트럼 :
-0.1N 염산 중에서
Figure kpo00025
-0.1N 수산화나트륨 중에서
Figure kpo00026
c) 뉴졸 중에서 다음과 같은 주목할만한 흡수 최대치(cm-1)를 갖는 적외선 흡수 스펙트럼 : 3250(νNH와 페놀성νOH), 1645(아미드 I), 1610(νCOO-), 1595(δ NH3 -), 1520(아미드 II)
d) 50℃의 DMSO-d6(내부 표준치 TMS, δ=0.00ppm) 중에서 Bruker WH-270 스펙트로미터를 사용하여, 270 MHz에서 기록한1H NMR 스펙트럼.
d) D2O 교환 및 선택적인 커플링 제거 실험 후 얻은1H NMR 데이터 중 일부는 다음과 같다(δ ppm, 다중도) : 2.85-3.30 2dd, 4.12dd, 4.37d, 4.45d, 4.50s, 5.00ddd, 5.11d, 5.14d, 5.35d, 5.56d, 5.60d, 6.3-7.9m, 6.55d, 7.37d, 7.50d, 7.61d, 8.26d, 8.28d, 8.5-10.2br.
d=이중선, dd=2개의 이중선, ddd=3개의 이중선, s=단일선, m=다중선, br=넓음.
e) 원소 분석 결과 다음과 같은 대략적인 백분율 조성(평균치)을 나타냄. 탄소 58.27%, 수소 3.73%, 질소 7.86% 염소 6.04%(열 중량 분석에 의해 측정한 중량 손실율 및 샘플을 900℃에서 산소 분위기 하에 가열시킨 후 측정한 무기물 잔류율에 대한 보정후)
f) 고속 원자 충격(FAB)-질량 분석 시험(MS)으로 확인한 결과 분자량은 1199임.
g) 구조식(유용한 데이터를 근거로해서 계산함) : C58H45Cl2N7O18
h) 체류시간(tR)=12.2분 [Perisord RP8(30μm Merck)로 충전시킨 예비컬럼 (5cm)를 사용하고, 이어서 Lichrosord RP8(10μm)로 미리 충전시킨 컬럼 Hibar RT250-4(Merck)를 사용하고, 0.2% 포름산 암모늄 수용액 중 10-30% 아세토니트릴을 사용해서 선형 구배로 용출시키고, 유속 2ml/분으로 HPLC에 의해 분석했음](내부 표준치, 영국 특허출원 공고 제2,121,401호에 기재된 테이코플라닌 A2성분 2는 이 시스템에서 tR22.4분 이었음).
I) 염을 형성할 수 있는 산성 기능.
l)염을 형성할 수 있는 염기성 기능.
m) 당 잔류물이 없음.
다음의 실시예는 본 발명의 실시 방법을 예시하고 있는 바, 이 실시예들이 본 발명의 전체 범위를 한정하는 것은 아니다.
출발 물질의 제조
a) 항생 물질 L 17054의 제조
테이코플라닌 5g을 80℃로 예열시킨 0.5N 염산 수용액 60ml에 격렬한 교반하에서 첨가하였다. 교반을 계속하면서 온도를 약 80℃에서 30분동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 신속히 여과시키고, 여액을을 0°-5℃로 냉각시키고, 6N 염산 10ml를 첨가하였다. 온도를 0°-5℃로 유지시키면서 생성된 현탁액을 약 15분동안 교반시켰다. 침전물을 모은후, 1N 냉염산 20ml로 세척하고, 이어서 에틸에테르로 세척한 다음, 실온에서 감압하에 건조시켜서 조항생 물질 L 17054 염산염 4.5g을 얻었다.
위에서 얻은 조항생물질 L 17054 염산염 3g을 0.2% HCOONH4수용액 /CH3CN 95 : 5(v/v)의 혼합물 150ml 중에 현탁시켰다. 이어서, 1N NaOH를 첨가하여 pH를 약 7.5로 조절시키고, 생성물을 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액을 동일한 혼합 용액 중에서 제조한 0.06-0.2mm 실란화 실리카겔(Merck) 150g을 함유하는 컬럼에 가하였다. 이 컬럼을 0.2% 포름산암모늄 수용액 중에서 5 내지 21% 아세토니트릴 (v/v)로부터 선형구배로 용출시켜 분류물 20ml를 모으로, HPLC로 모니터했다. L 17054를 함유하는 분류물(70 매지 96)을 합하고, 아세토니트릴을 진공하에 제고하였다. 이어서, 잔류 수용액을 증류수 중의 실란화 실리카겔 10g의 컬럼에 가하였다. 염이 완전히 제거될 때까지 증류수로 세척한 후, 생성물을 CH3CN : H2O 1 : 1((v/v) 혼합물로 용출시켰다.
모은 용액을 용적이 소량으로 될때까지 진공 농축시키고, 여기에 아세톤을 첨가하여 항생 물질을 침전시켰다. 이어서, 실온에서 건조시킨 후, 본질적으로 순수한 항생 물질 L 17095 0.9g을 얻었다.
b) 항생물질 L 17054의 제조
테이코플라닌 10g을 80℃로 예열시킨 1N 염산 150ml에 교반하에 첨가하였다. 약 45분 후, 반응 혼합물을 0°-5℃로 냉각시키고, 37% 염산(약 30ml)를 첨가하였다. 약 10분 동안 교반시킨 후, 침전된 고형물을 여과시켜서 회수하고, 2N HCl 20ml로 세척한 다음, 에틸 에테르로 세척하고, 이어서 실온에서 수산화칼륨 펠릿을 사용하여 철야 건조시켜서 조항생 물질을 L 17046 염산염 8.3g을 얻었다.
상기 조생성물 6.2g을 80% 메탄올 500ml중에 용해시키고, 실리카겔 30g(Mer ck 0.06-0.2mm)을 첨가하였다. 여기에 n-부탄올 200ml를 첨가한 후, 용매를 감압하에서 제거했다. 이어서, 잔류물을 아세토니트릴 중의 실리카겔 크로마토그라피 컬럼 300g에 가하였다. 컬럼을 아세토니트릴, 아세토니트릴 : 물(95 : 5), 아세토니트릴 : 물(90 : 10), 아세토니트릴 : 물(85 : 15)의 용매 혼합물을 각각 300ml씩 연속적으로 사용하여 전개시켰다. 용출물을 폐기하고, 375ml/hr의 유속으로 아세토니트릴 : 물(83 :17) 및 아세토니트릴 : 물(70 : 30)의 혼합물 각각 3.5ι씩을 혼합시켜서 얻은 선형구배 용출물을 사용해서 컬럼을 전개시켰다.
각 분류물을 25ml씩 모으고, HPLC로 모니터 하였다. 이어서, 항생 물질 L 17046(분류물 170 내지 200)을 함유하는 분류물을 합했다. 합한 분류물에 n-부탄올 400ml를 첨가하여 얻은 혼합물을 용적 이 소량으로 될 때까지 농축시켰다. 이어서, 혼탁된 용액에 아세톤을 첨가하고, 10℃로 냉각시킨 후, 침전물이 석출되기 시작했다. 적당한 시간 후, 침전을 완결시키고, 이어서 고형물을 여과시켜서 모으로, 아세톤으로 세척한 다음, 에테르로 세척하고 실온에서 진공하에 건조시켜서 본질적으로 순수한 형태의 표제 화합물 0.9g을 얻었다.
c) 데글루코테이코플라닌의 제조
테이코플라닌 10g을 90% 트리플루오토아세트산 수용액 250ml중에 용해시키고, 약 80℃에서 약 2시간 동안 가열시켰다. 이어서, 실온으로 냉각시킨후, 반응 혼합물을 빙냉 에틸에테르 1ι에 부었다. 생성된 침전물을 여과시켜서 모으고, 에틸 에테르로 세척한 후, 공기 중에서 건조시켜서 항생물질 데글루커테이코플라닌의 조 트리플루오로아세트산 부가염 6.3g을 얻었다.
이 조 물질 5.3g을 0.2% 포름산 암모늄/메탄올/n-부탄올, (1 : 2 : 3)의 혼합물 1ι중에 용해시키고, 여기에 실란화 실리카겔 60 Merck (0.06-0.2mm) 20%를 첨가했다. 적당히 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거시키고, 잔류물을 물중의 실란화 실리카겔(0.06-0.2mm, Merck) 750g으로 충전시킨 크로마토그라피 컬럼의 정부에 가하였다. 이어서, 이 컬럼을 0.6% HCOONH4수용액 및 CH3CN (9 : 1)의 혼합물로 전개시켰다. 용출물을 폐기하고, 200ml/hr의 유속에서 약 30시간 동안 물 중의 아세토니트릴(1 : 9 내지 3 : 7)을 사용하여 선형 구배로 계속해서 용출시켰다.
각 분류물을 25ml 씩 모으고, HPLC로 모니터했다. 데글루코테이코플라닌을 함유하는 분류물 (200 내지 250)을 합하고, 여기에 n-부탄올을 첨가했다. 이 혼합물을 교반시킨 후 용정이 소량으로 될때까지 농축시키고, 여기에 에틸 에테르를 첨가하고, 분리시킨 고상물을 여과시켜서 모은후, 에틸 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜서 본질적으로 순수한 데글루코테이코플라닌 0.9g을 얻었다.
d) 테이코플라닌의 제조
미합중국 특허 제4,239,751호에 기재된 바와같은 균주 악티노플라네스 테이코미세티쿠스 ATCC 31121을 배양시켜서 테이코플라닌을 제조하고, 이것을 Sephadex
Figure kpo00027
컬럼 크로마토그라피 또는 기타 동등한 정제 방법에 의해 정제하였다.
항생물질 데글루코테이코플라닌 n-부틸에스테르, 염산염의 제조
a) 항생물질 l 17046으로부터 제조.
n-부탄올 56ml중에 현탁시킨 항생물질 L 17046 1.75g의 교반 현탁액에, 실온에서 6.5M 부탄올성 염솨수소 용액 4.5ml를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 60°-65℃로 가열시키고, 12시간 동안 교반시켰다. 이어서, 형성되는 맑은 용액을 실온에서 철야 유지시키고, 진공 하에서 용적이 소량(약 30ml)으로 될때까지 농축시켰다. 이어서, 여기에 물 2000ml를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 아세트산에틸 200ml로 추출시켰다. 유기층을 분리시키고, 여기에 1M 부탄올성 염화수로 용액 1.2ml를 첨가한 후, 진공하에서 용적이 소량(20ml)으로 될때까지 용액을 농축시켰다. 이어서, 에테르/아세톤(3 : 1)(v/v)의 혼합물을 첨가해서 고형물을 분리시키고, 이를 모아서 에테르로 세척한 후, 40℃ 진공하에서 8시간 동안 건조시켜서 항생물질 데글루코테이코플라닌 n-부틸 에스테르, 염산염 0.93g을 얻는다.
출발물질로서 항생물질 L 17046 대신에, 테이코플라닌, 테이코플라닌 A2성분 2, 항생물질 L 17054 또는 그의 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 본질적으로 상기 실시예 1의 방법을 사용하여 동일한 표제 화합물을 유사한 수득량(상기 실시예와 동일한 몰량의 반응물 사용시, 0.80 내지 1.1g)로 얻었다.
[실시예 2]
항생물질 데글루코테이코를라닌 n-옥틸 에스테르, 염산염의 제조
a) 항생물질 L 17046으로부터 제조
1M 옥탄올성 염화수소용액 180ml 중에 현탁시킨 항생물질 L 17046 0.93g의 현탁액을 70℃에서 10시간동안 교반시켰다. 이어서, 형성된 맑은 용액을 15℃로 냉각시키고, 여기에 에테르 800ml를 첨가한 후, 분리되는 고형물을 모아서 에테르로 세척하고, 실온에서 철야 진공하에서 건조시켜서 표제의 조 에스테르 0.72g을 얻고, 이것을 CH3CN/H2O (80 : 20)(v/v) 혼합물 60ml중에 용해시켰다. 이 용액을 물 400ml 및 1N HCl 1ml를 첨가하고, 생성되는 혼탁한 혼합물을 아세트산에틸 400ml 로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하고, 여기에 n-부탄올 100ml중의 1N HCl 1ml를 첨가하였다. 이 용액을 최종용적이 약 80ml로 될때까지 농축시킨 후, 아세트산에틸/에테르(3 : 2)(v/v)의 혼합물 100ml를 첨가했다. 생성되는 혼탁한 용액을 10℃에서 3일 동안 유지시켰다. 분리되는 고형물을 모으고, 이것을 에테르로 세척한 후, 실온에서 철야 진공하에 건조시켜서 표제의 n-옥틸 에스테르 0.16g을 얻었다.
b) 항생물질 데글루코테이코플라닌으로부터 제조
1M 옥탄올성 염화수소 용액 40ml중에 현탁시킨 데글루코테이코플라닌 0.7g의 현탁액을 65℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 형성되는 맑은 용액을 상기와 같은 방법으로 처리하여, 표제 화합물의 n-옥틸 에스테르 0.41g을 얻었다.
출발 물질로서 항생물질 L 17046 대신에, 테이코플라닌 A2성분 2 또는 항생물질 L 17054를 사용하는 것을 제외하고는 본질적으로 상기 실시예 2a)의 방법을 사용하여 동일한 표제 화합물을 유사한 수득량(상기 실시예와 동몰량을 사용시, 약 0.15 내지 약 0.2g)으로 얻었다.
[실시예 3]
A) 항생물질 데글루코테이코플라닌 벤질 에스테르, 염산염의 제조
a) 항생물질 L 17046을 벤질 알코올성 1M염화수소 용액으로 처리시켜서 제조
벤질 알코올중의 1M 염화수소 용액 600ml중에 현탁시킨 본질적으로 순수한 항생물질 L 17046 18g의 현탁액을 60℃에서 교반시켰다. 15분 후, 맑은 용액이 형성되었으며, 이 용액을 동일한 온도에서 3시간 동안 더 교반시켜다. 이어서, 이 용액을 15℃로 냉각시킨 후, 실온에서 12시간 동안 더 계속해서 교반시켰다. n-헥산/에테르(4 : )(v/v) 혼합물 4ι를 첨가해서 고형물을 분리시키고, 이를 모아서 에테르 1ι로 세척하고, 메탄올 150ml중에 다시 용해시켰다. 이 용액을 H2O 1ι로 희석하고, 아세트산에틸 2ι로 2회 추출(pH 25)하였다. 유기층을 합하고, 여기에 n-부탄올 200ml중의 1N HCl 10ml의 혼합물을 첨가하고, 용액을 용적이 소량으로 될때까지 농축시켰다. n-헥산/에테르(3 : 2)(v/v)혼합물 1ι를 첨가하여 고형물을 분리시키고, 이를 모아서, 에테르로 세척하고, 40℃에서 8시간 동안 진공하에 건조시켜서 데글루코테이코플라닌 벤질 에스테르, 염산염 8.5g을 얻었다(분석결과 : 데글루코테이코플라닌 벤질 에스테르, 염산염 70%, 물 및 용매 15%, 미확인 불순물 15%)
b) 항생물질 L 17054를 90% 벤질 알코올 수용액중의 1M 염화수소 용액으로 처리시켜서 제조
벤질 알코올 90ml중에 현탁시킨 본질적으로 순수한 항생물질 L 17054 10g의 교반 현탁액에 40℃에서 37% 염산 10ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃로 가열시키고, 분 30동안 교반을 계속했다. 이어서, 70℃(욕조 온도)에서 진공(약 20mmHg)하에서 물을 제거시켰다. 여기서 벤젠을 첨가하고, 이어서 혼합물을 감압하에서 증발시켜서 공비 증류에 의해 수용성 잔류물을 제거시켰다. 이어서, 혼합물을 벤질 알코올 수용액중의 1M 염화수소 용액 100ml(상기한 바와 같이 제조함)로 희석시켰다. 얻어진 맑은 용액을 65℃에서 6시간 동안 교반시키고, 이어서 15℃로 냉각시킨 후, 전술한 실시예(실시예 3b)에 기재된 바와 같은 처리를 하여 데글루코테이코플라닌 벤질 에스테르 염산염 4.85g을 얻었다.(분석결과 : 데글루코테이코플라닌 벤질에스테르, 염산염 75%, 물 및 용매 15%, 미확인 불순물 10%).
c) 테이코플라닌을 진공 하에 80% 벤질 알코올 수용액 중의 2M 염산으로 처리하고, 벤젠 및 37% 염산을 반목 첨가시켜서 제조
벤질 알코올 80ml중에 본질적으로 순수한 테이코플라닌 10g을 현탁시킨 교반 현탁액에 40℃에서 37%염산 20ml를 첨가했다. 이 혼합물을 약 60분간 동안 진공(약 20mmHg)하에서 유지시키는 한편, 약 65℃(욕조 온도)로 가열시킨 후, 이어서 벤젠 50ml를 첨가하고, 혼합물을 약 65℃에서 진공증발시켰다. 30분 후, 반응 혼합물에 37% 염산 5ml와 벤질알코올 25ml의 혼합물을 첨가하고, 이어서 진공하의 방법(약 20mmHg, 약 65℃)으로 30분 동안 다시 처리하였다. 이어서, 여기에 벤젠 50ml를 첨가하고, 전술한 바와 같은 방법으로 증발시켰다. 또한, 37% 염산 5ml와 벤질 알코올 15ml 및 진공하의 방법으로 분리시킨 벤젠 50ml의 혼합물의 첨가를 매 30분 간격으로 8시간 동안 반복했다. 이어서, 37% 염산 20ml 및 벤젠 100ml를 첨가하는 한편, 물 및 벤젠을 진공하에 증발시켜서, 생성된 맑은 용액을 실온 및 아르곤 분위기 하의 가압에서 12시간 동안 교반시킨 후, 이어서 반응 혼합물을 에테르 1.5ι에 부었다. 고형물을 분리시키고, 이를 모아서, 에테르로 세척하고, 실온에서 철야 진공하에 건조시켜서 표제 화합물의 조 에스테르 10g을 얻었다. 이 생성물을 에탄올 150ml중에 용해시키고, 여기에 물 300ml 및 아세트산에틸 300ml를 격렬한 교반하에 첨가시켰다. 수분후에, 물 300ml, 아세트산에틸 300ml 및 n-부탄올/물(1 : 2)(v/v)300ml의 혼합물을 더 첨가했다. 이어서, 수용액 층의 pH를 3.5로 조절하고, 유기상을 분리시켰다. 이 수용액 상을 아세트산 에틸을 사용하여 매회 600ml 씩 2회 추출하였다. 이어서, 유기층을 합해서, 물 400ml로 세척하고, 용적이 소량으로 될때까지 진공하에 농축시켰다. 이어서, 에테르를 첨가하여 고형물을 분리시키고, 이를 모아서 에테르로 세척한 후, 실온에서 철야 진공하에 건조시켜서, 조데글루코테이코플라닌 벤질 에스테르, 염산염 6.1g을 얻었다(분석 결과 : 데글루코테이코플라닌 벤질 에스테르, 염산염 75%, 물 및 용매 15%, 미확인 불순물 10%).
B) 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의한 데글루코테이코플라닌 벤질 에스테르의 정제
실리카겔 60(0.06-0.2mm Merck) 10g을 90% 메탄올 수용액 100ml중에 용해시킨 조악한 데글루코케이코플라닌 벤질 에스테르(역가 65%) 2.5의 용액에 첨가했다. 용매를 진공하에서 완전히 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴(CH3CN )중에 슬러리시킨 실리카겔 250g을 함유하는 크로마토그라피 컬럼에 가하였다.
이 컬럼을 다음 용매 화합물을 사용하여 연속적으로 전개시켰다.
CH3CN 250ml
CH3CN/H2O(97 : 3)(v/v) 500ml
CH3CN/H2O(94 : 6)(v/v) 500ml
용출물을 폐기하고 이어서 컬럼을 유속 200ml/hs로 CH3CN/H2O(94 : 6)(v/v) 및 CH3CN/H2O(70 : 30)(v/v)용매 혼합물 각각 1.5ι씩 혼합시켜서 얻은 물 중의 아세토니트릴을 사용하여 선형 구배로 용출시켰다. 분류물 25ml을 모으고, HPLC에 의해 분석하였다. 데글루쿠테이코플라닌 벤질 에스테르를 함유하는 분류물을 합하고 (700 ml), 여기에 n-부탄올성 0.05M 염화수소 용액 250ml를 첨가한 수, 최종 용적이 약 30ml로 될때까지 용매를 증발시켰다. 어어서, 에테르 300ml를 첨가해서 고형물을 분리시키고, 이를 모아서 에테르로 세척한 후, 40℃에서 48시간 동안 진공하에 건조시켜서 본질적으로 순수한 데글루코테이코플라닌 벤질 에스테르 염산염 1.6g을 얻었다.
출발물질로서 항생물질 L17046대신에, 테이코플라닌, 테이코플라닌 A2성분 2, 데글루코테이코플라닌 또는 항생물질 L17054를 사용하는 것을 제외하고는 본질적으로 상기 실시예 3a)의 방법을 사용하여 동일한 표제 화합물을 유사한 수율로 얻었다.(상기 실시예와 동일량의 반응물을 사용시)
또한, 테이코플라닌 A2성분 2, 항생물질 L 17046 또는 데글루코테이포플라닌 중에서 선택된 물지로부터 출발해서 본질적으로는 실시예 3b) 또는 c)의 방법을 사용하여, 상기 실시예와 실질적으로 동일한 수율로 표제화합물을 얻었다.
[실시예 4]
N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라닌(N-CBZ 데글루코테이코플라닌)
아세톤 10ml중에 용해시킨 벤질클로로포르메이트 0.45ml의 용액을 0°-3℃에서 물/아세톤(1 : 2)(v/v)혼합물 150ml중에 교반시킨 데글루코테이코플라닌 2.5g 및 중탄산나트륨 0.5g의 교반 현탁액에 적가했다. 30분 후, 여기에 물 500ml를 첨가하고, 생성된 용액을 에틸에테르 500ml로 추출하였다. 이 유기층을 폐기시키는 한편 수용액 상을 1N HCl pH 3.5로 조절시키고, 아세트산에틸/n-부탄올(2 : 1)(v/v)혼합물 600ml로 추출시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 200ml로 세척한 후, 이어서 용적이 소량으로 될때까지 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 에틸 에테르를 첨가하여, 고형물을 분리시키고, 이를 모아서 에테르로 세척하고, 40℃에서 철야 진공하에 건조시켜서 본질적으로 순수한 N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라니 2.7g을 얻었다.
[실시예 5]
N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라닌, 피발로일옥시메틸 에스테르
디메틸포름아미드 20ml중에 용해시킨 N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라닌 0.7g의 교반 현탁액에 실온에서 트리에틸아민(TEA) 0.1ml, 피발산 클로로메틸 0.1ml 및 요오드화나트륨 35ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 45℃로 4시간 동안 가열시키고, 이어서 TEA 0.1ml 및 피발산 클로로메틸 0.15ml를 첨가했다. 이 혼합물을 45℃에서 약 4시간 유지시키고, 실온에서 철야 방치시킨 후, TEA 0.1ml 및 피발산 클로로메틸 0.1ml를 더 첨가했다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반시키고, 여기에, 에테르 400ml를 격렬히 교반하면서 첨가했다. 분리된 유성 화합물을 아세톤/에테르(1 : 9)(v/v)혼합물 200ml로 처리하고, 이를 모아서 에테르로 세척한 후, 실온에서 철야 진공하에 건조시켜서, 조악한 N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라닌 피발로일옥시 메틸 에스테르 0.72g을 얻었다. 이 생성물은 보호기 제거 반응을 시킬수 있을 정도로 충분히 순수했다. 이 샘플을 염화메틸렌/메탄올 95 : 5 내지 50 : 50(v/v)를 사용하여 선형구배로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시키고, 그 분석 결과를 상기 표 I-Ⅲ에 기재하였다.
[실시예 6]
데글루코테이코플라닌 피발로일옥시메틸 에스테르
a) 메탄올 400ml중에 용해시킨 상기 실시예 5에서 얻은 조악한 N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라닌 피발로일옥시메틸 에스테르 1.6g의 용액에 탄소 기재 5% 팔라듐 1.2g을 첨가했다. 생성된 현탁액을 실온 및 상압에서 수소첨가분해시켰다. 30분후, 약 96ml의 수소가 흡수되었다. 반응이 완결되었다. 이어서, 촉매를 여과시켜서 제거하고, 메탄올/0.1N HCl(8 : 2)(v/v)혼합물 600ml로 세척해서 이를 폐기했다. 여액을 합해서, 여기에 n-부탄올 400ml를 첨가하고, 생성된 용액을 용적이 소량으로 될때까지 감압하에서 농축시켰다. 여기에, 에틸 에테르를 첨가해서 고형물을 분리시키고, 이를 모아서 에테르로 세척하고, 실온에서 진공하에 철야 건조시켜서 조악한 데글루코테이코플라닌 피발로일옥시메틸 에스테르 1.33g을 얻었다.
b) 데글루코테이코플라닌 피발로일옥시메틸 에스테르의 정제
상기 실시예 6a)에 의해 얻은 생성물 1.33g을 메탄올/아세토니트릴(15 : 85)( v/v)혼합물 100ml중에 용해시키고, 생성 용액을 아세토니트릴 중의 실리카겔 60Merck(0.06-0.20mm) 300g의 컬럼에 가하였다. 이 컬럼을 CH3CN/CH3OH(90 : 10),(85 : 15), (80 : 20),(75 : 25),(70 : 30) 및 (65 : 35)(v/v)용매 혼합물 각각 500ml씩으로 연속적으로 전개시키는 한편, 450ml/hs.의 유속에서 각각 150ml씩 분류물을 모았다. 생성물을 함유하는 분류물(분류물 14 내지 19)을 합하고, 여기에 n-부탄올성 0.05M 염화수소 용액을 첨가한 후, 용매를 35℃에서 최종 부피가 약 150ml로 될 때까지 진공하에서 증발시켰다. 이어서, 분리된 고상물을 모아서 에틸 에테르로 세척하고, 실온에서 철야 진공 건조시켜서 본질적으로 순수한 항생물질 데글루코테이코플라닌 피발로일옥시메틸 에스테르, 염산염 0.44g을 얻었다.
[실시예 7]
N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라닌 에틸 에스테르
실시예 4에서 얻은 N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라닌 1g을 디메틸포름아미드 30ml중에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨의 미세한 분말 70mg을 첨가했다. 이 혼합물을 용액이 얻어질때까지 교반시키고, 이어서 브롬화에틸 0.2ml를 첨가했다. 이 혼합물을 반응이 완결될때까지 실온에서 교반시키고, 반응 혼합물을 물 500ml에 부어서, pH를 중탄산칼륨으로 약 pH 8로 조절하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸 300ml로 3회 추출하고, 유기상을 합해서, 물로 세척하고, 감압하에서 농축, 건조시켰다. 이 잔류물을 아세트산 에틸 50ml중에 용해시키고, 에틸에테르를 첨가해서 반응 생성물을 침전시켰다. 이 첨전 반응이 완결되었을 때, 여과시켜서 고형물을 회수하고, 건조시켜서 N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라닌 에틸 에스테르 0.8g을 얻었다.
[실시예 8]
데글루코테이코플라닌 에틸 에스테르
상기 실시예에서 얻은 N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라닌 에틸에스테르 544mg을 에탄올 5ml중에 용해시켰다. 이 용액에 탄소 기재 5% 팔라듐 50ml을 첨가했다. 이어서, 상압 및 상온에서 교반 혼합물중에 수로를 버블링시켰다. 반응이 완결되었을때, 반응 혼합물을 여과시키고, 모아진 촉매를 에탄올로 세척하고, 이를 폐기했다. 이어서, 합해진 에탄올성 용액에 에틸에테르 200ml를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과시켜서 모으고, 공기중에서 건조시켜서 백색을 띄는 생성물인 데글루코테이코플라닌 에틸 에스테르 450mg을 얻었다.
[실시예 9]
데글루코테이코플라닌 4-클로로-부틸 에스테르의 제조
건식 테트라히드로푸란 400ml중에 현탁시킨 테이코플라닌 10g(약 5.4밀리몰)의 교반 현탁액에 건식 염산을 버블링시키는 한편, 온도를 45°-50℃로 유지시켰다. 36시간 후, 생성 용액을 35℃, 감압하에서 용적이 소량으로 될 때까지 농축시키고, 이어서 에테르를 첨가하고, 분리된 고형물을 모아서 에테르로 세척하고, 아세토니트릴 : 물(20 : 80)(v/v)의 혼합물 1ι중에 다시 용해시켰다. 이 생성 용액을 0.2% 포름산암모늄 수용액 중에서 제조한 실란화 실리카겔(0.06-0.2mm) Merck 0.6kg을 함유하는 컬럼에 충전시켰다. 이 컬럼을 약 300ml/hr.의 유속에서 20시간 이내에 H2O중의 CH3CN 30 내지 90%의 선형 구배로 전개시키는 한편, 분류물 20ml를 모았다. 표제 화합물을 함유하는 분류물을 합하고, n-부탄올(v/v)를 첨가해서 용매를 45℃에서 진공하에 증발시켰다. 고상 잔류물을 에테르로 처리하고, 이를 모아서 에테르로 세척하고, 40℃에서 철야 진공하에 건조시켜서 유리 염기인 순수한 표제 화합물 3.2g을 얻었다.
[실시예 10]
N-BOC 데글루코테이코플라닌의 제조
DMF 20ml중에 용해시킨 데글루코테이코플라닌 염산염 1.25g(1밀리몰)의 교반 현탁액에 2,4,5-트리클로로-t-부틸탄산염 340mg[1.1밀리몰, Janssen] 및 트리에틸아민 0.7ml를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 철야 방치시키고, 여기에 물 200m l를 첨가한 후, 1N HCl을 첨가해서 pH2로 조절하였다. 이 생성물을 아세트산에틸 : n -부탄올(3 : 1)(v/v) 150ml로 추출시키고, 유기층을 모아서, 약 40ml로 될때까지 농축시켰다. 이어서, 에테르 250ml를 첨가했다. 이어서 0℃에서 철야 방치시킨 후, 현탁액을 여과시켜서, 회수된 생성물을 에테르로 세척하고, 50℃로 진공중에서 건조시켜서 순수한 표제 화합물 1.1g을 얻었다.
[실시예 11]
N-BOC 데글루코테이코플라닌의 메틸 에스테르의 제조
DMF 10ml중에 용해시킨 N-BOC 데글루코테이코플라닌 500mg(0.385밀리몰)의 교반 용액에 미세하게 분쇄시킨 KHCO340mg 및 요오드화 메틸 30μl를 첨가했다. 이 혼합물을 반응이 완결될때까지(3시간) 실온에서 교반시키고, 이어서 물 100ml를 첨가하고, 혼합물을 n-부탄올 100ml로 3회 추출했다. 이 유기 추출물을 물로 세척하고 20ml로 될 때까지 50℃진공 중에서 농축시켰다. 이어서, 여기에 에테르 200ml를 첨가시켜서 반응 생성물을 침전시키고, 0℃에서 철야 방치시킨 후, 생성물을 여과시켜서 모으로, 에테르로 세척하고, 50℃에서 진공중에서 건조시켜서 표제 화합물 320ml을 얻었다.
[실시예 12]
데글루코테이코플라닌 메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트의 제조
상기에서 얻은 N-BOC 데글루코테이코플라닌 메틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트산 2ml와 함께 교반시켰다. 30분후, 에테르를 첨가해서 생성물을 침전시키고, 여과시키고, 에테르로 세척시킨 후 건조시켜서, 표제 화합물 300mg을 얻었다.
[실시예 13]
N-BOC 데글루코테이코플라닌 2-(N-모르폴리닐)에틸 에스테르의 제조
자기 교반기 및 건조 밸브가 장치된 프라스크내에서, DMF 4ml중에 N-BOC 데글루코테이코플라닌 430mg(0.331밀리몰), KHCO3132.5mg(1.32밀리몰) 및 N-(2-클로로에틸)-모르폴린 염산염 123.1mg(0.662밀리몰)을 연속적으로 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 50시간 동안 교반시키고, 이어서 N-(2-클로로에틸)-모프폴린 염산염 60mg 및 KHCO330mg을 더 첨가해서 15시간 동안 더 계속해서 반응시켰다. 반응혼합물을 물 30ml로 희석하고, n-부탄올 50ml로 2회 추출했다. 이 유기층을 합하고, 50℃진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르 100ml로 처리하고, 이를 모아서, 공기중에서 건조시켜서, 조 표제 화합물 450mg을 얻고, 이를 CH2Cl2/MeOH/NH337%-80 : 20 : 1의 혼합물로 용출시키는 실리카겔(230-400메쉬, Merck)100g으로 충전시킨 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분류물을 합하고, 진공중에서 증발시켰다. 고상 잔류물을 에테르로 처리하고, 여과시킨 후, 공기중에서 건조시켜서 표제 화합물 150mg을 얻었다.
[실시예 14]
데글루코테이코플라닌 2-(N-모르폴리닐)에틸 에스테르, 비스-트리플루오로 아세테이트의 제조
상기에서 제조한 N-BOC 데글루코테이코플라진 2-(N-모르폴리닐)-에틸 에스테르 150mg을 CH2Cl21ml중에 현탁시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 1ml를 교반하면서 첨가시켰다. 20분 후, 혼합물을 에틸에테르 60ml로 희석하고, 30분 동안 방치시킨 후에 고상물을 모아서 에테르로 세척하고, 50℃에서 진공중에서 철야 건조시켜서, 표제 화합물 150mg을 얻었다.
[실시예 15]
N-BOC데글루코테이코플라닌 2-히드록시에틸 에스테르의 제조
DMF 5ml중에 N-BOC 데글루코테이코플라닌 450mg(0.346밀리몰)을 용해시키고, KHCO3105mg(1.05밀리몰) 및 2-브로모에탄올 430mg(3.46밀리몰)을 연속적으로 첨가하고, 실온에서 계속해서 철야 교반시켰다. 여기에 KHCO350mg을 다시 첨가하고, 이어서 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 유지시켰다. 이 현탁액을 냉각시키고, 물 60ml로 희석한 후, n-부탄올 50ml로 2회 추출시켰다. 이어서, 유기상을 합해서, 물로 세척하고, 50℃에서 진공중에서 농축시켰다. 이 잔류물을 메탄올 1ml중에 용해시키고, 여기에 에테르 100ml를 첨가해서 침전시켰다. 생성물을 여과시키고, 에테르로 세척한 후, 공기중에서 건조시켜서 조 표제 화합물 455mg을 얻고, 이것을 H2O/아세토니트릴(90 : 10)중에서 제조한 리크로프레프 RP-8(40-63μm Merck) 60g을 함유하는 플래쉬 크로마토그라피 컬럼을 통해서 정제시켰다. 이 컬럼을 0.5기압에서 물중의 CH3CN 10 내지 40%를 사용해서 선형 구배로 전개시키고, 분류물 15ml를 모았다. 순수한 화합물을 함유하는 분류물을 합하고, n-부탄올(v/v)을 첨가하고, 용매를 50℃에서 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 여과시킨 후 50℃에서 진공중에서 건조시켜서 순수한 표제 화합물 190ml을 얻었다.
[실시예 16]
데글루코테이코플라닌 2-히드록시에틸 에스테르, 트리플루오로아세테이트의 제조
상기에서 얻은 N-BOC 데글루코테이코플라닌 2-히드록시에틸 에스테르 190 ml을 CH2Cl21ml중에 현탁시키고, CF3COOH 1ml를 교반하에 첨가했다. 10분 후, 용매를 증발시키고, 잔류물에 에테르로 처리해서 여과시키고, 에테르로 세척하고, 50℃에서 철야 진공중에서 건조시키고, 순수한 표제 화합물 155mg을 얻었다.
[실시예 17]
데글루코테이코플라닌 N-벤질옥시카르보닐, 2-브로모에틸 에스테르의 제조
N-CBZ-데글루코테이코플라닌 1.5g을 DMF 50ml중에 용해시켰다. 이 용액에 KHCO3150ml 및 1,2-디브로모에탄 1ml를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 25시간 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 에테르 900ml중에 적하(滴下)시키고, 이어서 형성된 고형물을 여과시켜서 에테르로 세척하고, 공기중에서 건조시켜서 조물질 1.5g을 얻었다. 이 물질을 최소량의 MeOH중에 용해시키고, 아세트산에틸 500ml로 희석했다. 유기 용액을 NaHCO30.5g 및 NaCl 1.5g을 함유하는 물 500ml로 세척했다. 유기상에 약간의 n-부탄올을 첨가해서 이를 10ml로 될때까지 농축시켰다. 이어서, 에틸 에테르를 첨가하고, 고상물을 여과시키고, 세척시킨 후, 50℃에서 진공 건조시켜서, 순수한 표제 화합물 1.2g을 얻었다.
[실시예 18]
데글루코테이코플라닌 2-브로모에틸 에스테르, 염산염의 제조
상기 실시예의 방법으로 제조한 데글루코테이코플라닌 N-벤질옥시카르보닐, 2-브로모에틸 에스테르 1g을 1N HCl 30ml 및 MeOH 120ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 BaSO4기재 5% 팔라듐 1g을 첨가했다. 상압 및 실온에서 교반 혼합물 중에 수소를 버블링시켰다. 수소 첨가 반응이 완결되었을때(3시간), 반응 혼합물을 여과시키고, 촉매를 모아서 메탄올 150ml로 세척한 후, 이를 폐기하고, 실란화 실리카겔 60(10g, Merck)를 첨가하고, 혼합물을 진공중에서 증발시켜서 건조시켰다. 이 고상 잔류물을 H2O/CHCN (75 : 25) (t적비)중에서 제조한 동일한 실리카겔 250mg을 함유하는 컬럼의 정부에 충전시켰다. 이 컬럼을 H2O중의CH3CN 25 내지 70%의 선형 구배로 전개시키는 한편, 분류물을 20ml 씩 모았다. 순수한 표제 화합물을 함유하는 분류물을 합해서, n-부탄올(v/v)을 첨가하고, 용매를 45℃에서 진공 증발시킨 후, 고상잔류물을 에테르로 처리하고, 이어서 여과시켜서 모운 후, 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공중에서 철야 건조시켜서, 표제 화합물 100mg을 얻었다.
[실시예 19]
데글루코테이코플라닌 N-벤질옥시카르보닐, 2-플루오로에틸 에스테르의 제조
DMF 50ml중에 용해시킨 N-CBZ-데글루코테이코플라닌 1.5g(1밀리몰)의 용액에 KHCO3150mg(1.5밀리몰) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 0.2ml(2.68밀리몰)을 연속적으로 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 에테르 600ml 및 헥산 300ml 용액 중에 부었다. 이어서, 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척한 후, 공기중에서 건조시켜서 조생성물 1.75g을 얻었다. 이 조생성물을 최소량의 MeOH중에 용해시키고, 아세트산 에틸 500ml중에 붓고, 이어서 유기 용액을 처음에는 NaHCO31g 및 염화나트륨 5g을 함유하는 물 500ml로 세척하고, 이어서 순수한 물 200ml로 세척하였다. 유기상을 n-부탄올 100ml로 희석하고, 최종 부피가 약 20ml가 될 때까지 진공중에서 증발시켰다. 이어서, 여기에 에테르를 첨가해서 고상물을 분리시키고, 이를 모아서 에테르로 세척하고, 공기중에서 건조시켜서 어느 정도 순수한 화합물 1g을 얻은 후, 물 중의 35% CH3CN중에서 제조한 실란화 실리카겔 60(Merck) 250g을 함유하는 컬럼에서 정제시켰다. 이 컬럼을 물 중의 CH3CN 35 내지 55%의 선형 구배 4ι로 전개시켜서 분류물 20ml를 모았다. 순수한 표제화합물을 함유하는 분류물을 합하고, n-부탄올(v/v)을 첨가하고, 용매를 45℃에서 진공 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 여과시키고, 세척한 후, 45℃에서 진공중에서 철야 건조시켰다. 그리하여 순수한 표제 화합물 0.5g을 얻었다.
[실시예 20]
데글루코테이코플라닌 2-플루오로에틸 에스테르, 염산염의 제조
상기 방법에 의해서 얻은 N-벤질옥시카르보닐 데글루코테이코플라닌 2-플루오로에틸 에스테르 400mg을 0.1N HCl/MeOH(3 : 7)(V/V) 50ml중에 용해시키고, BaSO4기재 5% 팔라듐 400mg을 첨가했다. 생성된 현탁액을 실온 및 상압에서 수소첨가분해시켰다. 2시간 후, 촉매를 여과시켜서 제거하고, MeOH 50ml로 세척한 후, 폐기시켰다. 유기 용매를 합하고, 여기에 실란화 실리카겔 60(5g)을 첨가했다. 적당히 교반시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 pH 3에서 물 중의 5% CH3CN 중에서 제조한 실란화 실리카겔 60(50g)으로 충전시킨 크로마토그라피 컬럼의 정부에 충전했다. 이 컬럼을 pH 3에서 (HCl 10%)물중의 CH3CN 5% 내지 25%의 선형 구배 1ι로 전개시킨 후, 분류물 20ml를 모았다. 순수한 표제 화합물을 함유하는 분류물(36-70)을 합하고, n-부탄올(v/v)을 첨가해서, 용매를 45℃에서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 이어서, 이를 모아서, 세척하고, 40℃에서 진공중에서 철야 건조시켜서 순수한 표제 화합물 50mg을 얻었다.
[실시예 21]
“N-살리실리덴” 보호를 거쳐 데글루코테이코플라닌 2-브로모에틸 에스테르, 염산염 제조
DMF 50ml중에 데글루코테이코플라닌 3g(2밀리몰)을 용해시킨 용액에 살리실알데히드 0.5ml(4.7밀리몰)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 500ml에 붓고, 침전물을 모아서 에테르로 세척하였다. 이렇게 얻은 N-살리실리덴 데글루코테이코플라닌을 DMF 100ml중에 용해 시키고, 여기에 KHCO3300mg 및 1,2-디브로모에탄 2ml를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반시키고, 이를 에테르 1.5ι 및 n-헥산 0.5ι의 용액에 부었다. 침전된 고상물을 여과시켜서 모으로, 에테르로 세척한 후, MeOH 50ml중에 용해시켰다. 이 용액을 아세트산에틸 500ml로 희석하고, 물 0.5ι로 2회 세척했다. 유기상을 분리시키고, n-부탄올을 첨가하고, 용매가 약 30ml로 될 때까지 증발시킨 후, 이어서 에테르를 첨가했다. 침전된 고형물을 모아서 에테르로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. N-살리실리덴데글루코테이코플라닌 2-브로모에틸 에테르 조 생성물 3g을 얻었다. 이 생성물을 CH2Cl2중에서 제조한 실리카겔 300g을 충전시킨 컬럼에서, CH2Cl2중의 MeOH1/15% 구배로 전개시켜서 정제시키는 한편, 분류물 20ml씩 모아서, 처음에 n-살리실리덴 에스테르를, 이어서 표제 화합물을 얻었다(이 생성물은 실시예 18의 방법으로 얻는 화합물의 HPLC 분석에서의 tR값과 동일한 값을 나타냈다). 이에 대한 I.R., N.M.R 및 질량분석 결과는 상기 실시예 1-20의 화합물에 제시된 구조와 일치하였다.

Claims (9)

  1. 테이코플라닌 복합체, 그의 정제물 및 하기 일반식의 화합물로부터 선택된 테이코플라닌 유사 물질을 산촉매의 존재하에 50°-80℃에서 일반식 ROH(여기서, R은 하기 정의하는 바와 같음)의 과량의 알콜과 반응시킴으로써 조절된 에스테르화 반응시키는 것으로 이루어지는, R이 (C4-C12)알킬, 4개 이상의 탄소 원자를 함유하는 (C1-C3)알콕시-(C1-C12)알킬, β-폴리-할로(C4-C12)알킬을 제외한 할로(C4-C12)알킬, H -[O(CH2)m]n-(여기서, m은2 또는 3의 정수이고, n은 2내지 10의 정수이고, -CH2-기의 수소 원자중 1개는 메틸기에 의해서 치환될 수 있음), (C1-C3)알 킬[O(CH2)m]n-(여기서, m은2 또는 3의 정수이고, n은 1내지 10의 정수이고, -CH2-기의 수소 원자중 1개는 메틸기에 의해서 치환될 수 있음)으로부터 선택되는 하기 일반식의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00028
    상기식중, R은 수소이고, R1은 수소 또는 아미노 보호기이고, A는 수소 또는 N-[(C10-C11)지방족 아실]-β-D-글루코사미닐기이고, B는 수소 또는 N-아세틸 -β -D-글루코사미닐기이고, Z는 수소 또는 α-D-만노실기이고, 단, 모든 당성분은 O-글리코시드 결합을 통해서 펩티드 핵에 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, 산 촉매가 염화수소인 방법.
  3. 제1항에 산 촉매가 37% 염산이고, 반응을 감압하에서 행하고, 증발된 산성 알코올을 다시 채워넣고, 존재하는 물을 적당한 수성 공비 형성 불활성 용매로 공비 증류시킴으로서 반응 매질로부터 제거시키는 방법.
  4. N-보호 데글루코테이코플라닌 유도체를 불활성 유기 용매 중에서, 할로겐화 수소 수용체의 존재 또는 부재하에 약 -5℃ 내지 50℃에서 일반식 RX(여기서, R은 하기 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자임)와 반응시키는 것으로 이루어진 하기 일반식의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00029
    상기식중, R은 (C1-C12)알킬, 히드록시(C1-C12)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C12)알킬,
    Figure kpo00030
    (C1-C12)알킬[여기에서, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는(C1-C4)알킬기이거나,또는 R2와 R3이 인접질소 원자와 함께 부분적으로 수소첨가되거나 또는 포화된 5-7원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이 고리는 S, O 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있음],
    Figure kpo00031
    알킬[여기에서, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소 또는 (C1-C4)알킬임]이거나, 또는 R은 H[O(CH2)m]n-, (C1-C3)알킬[O(CH2)m]n-[여기서, m은 2 또는 3의 정수이고, n은 1내지 10의 정수이며, -(CH2)-기의 수소 원자중 1개는 메틸기에 의해서 치환될 수 있음], (C2-C1 0)알카노일옥시메틸, 페닐, 치환된 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 치환된 페닐(C1-C6)알킬기이고, R1은 수소 또는 아미노 보호기이고, A,B 및 Z는 각각 독립적으로 수소 원자이다.
  5. 제4항에 있어서, N-보호 데글루코테이코플라닌 유도체가 적합하기로는 N-보호 데글루코테이코플라닌의 알칼리 금속염, 은염 또는 납염인 방법.
  6. N-보호 데글루코테이코플라닌 유도체를 불활성 유기 용매중에서 과량의 일반식 ROH(여기서, R은 하기 정의한 바와 같음)의 적당히 선택된 알코올 존재하에 -5℃ 내지 실온에서 축합제와 반응시키는 것으로 이루어진 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00032
    상기식 중, R은 할로(C1-C12)알킬, β-폴리-할로(C1-C12)알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R1은 수소 또는 아미노 보호기이고, A,B 및 Z는 각각 독립적으로 수소원자이다.
  7. 제6항에 있어서, 축합제가 카르보디이미드 유도체인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이, R이 (C1-C12)알킬, 할로(C1-C12)알킬, (C2-C10)알카노일옥시메틸, 페닐, 치환된 페닐[여기서, 페닐기는 클로로, 브로모, 요오도, (C1-C4)알킬, 히드록시, (C1-C3)알콕시, (C1-C4)알킬티오 및 니트로부터 선택된 1 또는 2개의 치환제로 치환됨],
    Figure kpo00033
    알킬, [여기서, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소이거나 또는 (C1-C4)알킬임]이고, R1이 수소이고, A,B 및 Z가 각각 독립적으로 수소인 상기 일반식의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 산부가염류인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 데글루코테이코플라닌 n-부틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 벤질 에스테르, 데글루코테이코플라닌 n-옥틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2-브로모에틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 피발로일옥시메틸 에스테르, 데글루코테이코플라닌 페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 2,4-디클로로페닐 에스테르, 데글루코테이코플라닌 1,2,2-트리클로로에틸 에스테르로부터 선택된 화합물 및 제약상 허용되는 그의 산부가염류인 방법.
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