JPS61502335A - デグルコテイコプラニンのカルボン酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 デグルコテイコプラニンのカルボン酸エステル誘導体未発明は、次の式１： 式中、 Ｒは（ＣＩ　ＣＩ　２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃｌ　−〇＋　２）アルキル、 （Ｃｌ−Ｃ３）アルコキシ（Ｃｌ　−ＣＩ　２　）アルキル、ハロ（Ｃｌ　Ｃａ ２）アルキル；式 （ここで、Ｒ２およびＲ３は各々独立に水素または（Ｃ１−Ｃａ）アルキル基を 表わすか、あるいはＲ２およびＲ３は隣接窒未原子と一緒になって５〜７員の芳 香族の１部分的に水素化されたまたは飽和の複素環式環を表わし、前記環は随時 Ｓ、０８よびＮから選択される異種原子をさらに含むこともできる）の基：式（ ここで、Ｒ２およびＲ３は上に定義した通りであり、モしてＲ４は水素または（ Ｃｌ−Ｃａ）アルキルを表わす）の基を表わし：あるいはＲは式 ％式％］ （ここで１ｍは２または３の整数を表わし、ｎは１−１０の整数であり、そして −（Ｃ１ｈ）−基の水素原子の１つはメチル基で置換されていることができる） の基；　（Ｃ２”＋　ｏ　）アルカノイルオキシメチル、フェニル、置換フェニ ル、フェニル（Ｃｌ　−Ｃ６）アルキルまたは置換フェニル（Ｃｌ−Ｃ６）アル キルを表わし、 Ｒ１は水素またはアミノ保護基を表わし、そしてＡ、ＢおよびＺは各々独立に水 素原子を表わす、のティコプラニンと呼ばれる抗生物質のペプチド部分の誘導体 およびその製薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。

ここで使用する「アルキル」という語は、直鎖状炭化水素および分枝鎖状炭化水 素の両者の基を包含する；　ｒ　（Ｃ１−ＣＩ　２　）アルキル」は１〜１２個 の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族炭化水素鎖を表わし、その例は次 の通りである：メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メ チルプロピル、ｌ、１−ジメチルエチル、ペンチル、ｌ−メチルブチル、２−メ チルブチル、ｌ−ヘキシル、１−へキサニル、２−へキサニル、３−へキサニル 、３，３−ジメチル−１＝ブタニル、４−メチル−１−ペンタニル；３−メチル −１−ペンタニル、２．２−ジメチル−３−ペンタニル、２，４−ジメチル−３ −ペンタニル、４．４−ジメチル−２−ペンタニル、５−メチル−２−へキサニ ル、ｌ−へブタニル、２−へブタニル、５−メチル−１−へキサニル、２−エチ ル−１−へキサニル、２−メチル−３−へキサニル、１−オクタニル、２−オク タニル、２−シクロペンチルエタニル、ｌ−ノナニル、２−ノナニル、１−デカ ニル、？−デカニルおよび３−デカニル、１−ウンデシル、２−ドデシルなど、 一方ｒ　（Ｃｌ　−Ｃ４）アルキル」は１〜４個の炭素原子の直鎖状もしくは分 枝鎖状の炭化水素を表わす；　ｒ　（Ｃｌ　−Ｃ３）アルコキシ」という用語は １〜３個の炭素原子のアルコキシ、すなわち、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピ ルオキシ、インプロピルオキシを表わす。

ｒｃ２−Ｃｌ　ｏ）アルカノイルオキシメチル」という用語は、アルカノイル部 分が２〜１０個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状のフルカッイル基で表わさ れるアルカノイルオキシメチル基を意味する。

（Ｃ２Ｃｌ０）アルカノイルオキシメチルの代表的な例は次の通りである：アセ トキシメチル、ｎ−プロピオニルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−メチ ルプロパノイルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、３−メチルペンタノ イルオキシメチル、２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル、ピバロイルオ キシメチル、３．３−ジメチルブタノイルオキシメチル、２，２−ジメチルペン タノイルオキシメチルなど。

本発明に従う「５〜７員の芳香族の、部分的に水素化されたまたは飽和の複素環 式環」の例は次の通りである：ピロリル、ピリジル、ピロリジニル、ピリジニル 、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ビリダジル、オキサシリル、オ キサゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル 、チアゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルなど。

［ハロ（Ｃｌ　−ＣＩ　２　）アルキル」という用語は、ハロ原子がクロロ、フ ルオロまたはブロモである１〜１２個の炭素原子の七ノーまたはポリ−ハロゲン 化アルキル基を表わす、ハロ（Ｃｌ　−ＣＩ　２　）アルキル基の例は次の通り である：モノクロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、ジクロロフル オロエチル、ジフルオロクロロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル 、ジクロロプロピル、１，１．１゜３．３．３−ヘキサフクオロー２−プロピル 、モノクロロブチル、ジフルオロブチルまたはトリフルオロブチルおよびテトラ フルオロブチルなど。

「β−ポリ−ハロ（Ｃｌ　−ＣＩ　２　）アルキル」という用語は、とくにアル キル鎖の位置−βに少なくとも１つのハロゲン原子を有するハロ（Ｃｌ　−ＣＩ 　２　）アルキル誘導体を意味する。

「置換フェニル」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、（（＋　−Ｃａ）ア ルキル ルチオ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換 基で置換されているフェニル残基を示す。

アルキル基で置換されたフェニルの例は次の通りである：ベンジル、ｍ−クロロ ベンジル、０−フルオロベンジル、ｍ−フルオロベンジル。

Ｐ−フルオロベンジル、ｍ−メチルベンジル、ｍ−エトキシベンジル、０−エト キシベンジル、ｍ−ブトキシベンジル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル、ｐ− ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、フェネチル、ｐ−クロロフェネチル、ｍ−クロロフ ェネチル、Ｏ−メトキシフェネチル、ｍ−メトキシフェネチル、０−プロピルフ ェネチル、０−エトキシフェネチル、ｐ−フルオロフェネチル、ｐ−ブロモフェ ネチル、０−プロポキシフェネチル、０−ブトキシフェネチル、１−（ｐ−イソ プロピル２エニル）エチル、３−フェニル−１−プロピル、２−フェニル−１− プロピル、４−フェニル−１−ブチルおよび３−フェニル−１−ブチルなど。

「ティコプラニン核」、「デグルコテイコプラニン」、「ティコプラニンアグリ コン部分」、「デグルコテイコプラニン部分」は、ティコプラニンという名称の 抗生物質のへブタペプジド残基を呼び、モしてＲおよびＲ１が水素原子であり、 モしてＡ、ＢおよびＺの各々が個々に水素基を表わす上の式Ｉにより表わすこと ができる。

式１の化合物は塩基官能性を有し、塩を形成することができ、それゆえこの分野 においてそれ自体既知の手順に従い製薬学的に許容されうる酸付加塩に転化する ことができる。

式１の化合物の代表的なかつ適当な酸付加塩は、次の有機酸および有機酸の両者 を用いて形成される塩を包含する：塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク醜、クエ ン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモン酸、ムチ ン酸、グルタミン酸、ショウノヴ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒 石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸など。

本発明の遊離アミン化合物の対応する酸付加塩への転化およびその逆、すなわち 、本発明の酸付加塩の非塩（ｎｏｎ−ｓａｌｔ）または遊離アミノ形態への転化 は、通常の技術の範囲内であり、そして本発明に包含される。

式Ｉの化合物およびその塩の性質の類似性からかんがみて、式１の化合物の生物 学的活性を取扱うとき、この出願に記載されるものはその製薬学的に許容されう る塩に適用され、また逆も同じである。

本発明の化合物は半合成抗バクテリア剤として、あるいはこのような抗バクテリ ア剤の中間体として有用である。それらはティコプラニン抗生物質のアグルコ核 の誘導体である：より詳しくは、木琴用の化合物はティコプラニンアグリコン部 分のカルボキシ官能基におけるエステル誘導体（すなわち、デグルコテイコプラ ニンエステル）、Ｎ−保護デグルコティコプラニンまたはＮ−保護デグルコティ コプラニンエステルである。すべてのこれらの化合物は抗微生物活性を有する： しかしながら、Ｎ−保護デグルコティコプラニンまたはＮ−保護デグルコティコ プラニラニンエステルの中間体として有用である。

ティコプラニンは以前ティコマイシンと命名された抗生物質の国際非所有名称（ ＩＮＮ）であり、この抗生物質は炭素、窒素および無機塩類の同化可能な源を含 有する培養基中で株アクチノプラネス・ティコミセ得られる（米国特許第４，２ ３９，７５１号参照）、上に引用した特許に記載される手順に従い、分離された 発酵流体培養基からティコマイシンＡ、、Ａ２およびＡ３を含有する抗生物質複 合体を適当な水不溶性有機溶媒で抽出し、そして普通の手順に従い抽出溶媒から 沈殿させることによって回収される。ティコマイシンＡ２は、単離される抗生物 質の複合体の主要成分であり１次いで得られた混合物からセファデックス（Ｓｅ ｐｈａｄｅｘ・）のカラムクロマトグラフィーにより分離される。

英国特許出願公開第２１２１４０１号は、抗生物質のティコマイシンＡ２が実際 には５種類の密接に関連する同時に生成される主成分の混合物であることを開示 している。

最近の構造の研究に従うと、ティコプラニンＡ２　（以前にはティコマイシンＡ ２と呼ばれた）の主成分１．２．３．４および５を、ＲおよびＲ１が水素であり 、ＡがＮ　−［（Ｃ＋ｏ　−Ｃ＋　＋）脂肪族アシル］−β−Ｄ−グルコサミン 基であり、ＢがＮ−７セチルーβ−Ｄ−グルコサミン基であり、モしてＺが水素 またはα−Ｄ−マンノースである上の式１により表わすことが可能である。これ らの糖部分のすべては、存在するとき、ティコプラニン核へ０−グリコシド結合 を介して結合している。

さらに、ティコプラニン、その純粋な因子または任意の比率の前記因子の任意の ものの混合物を、１つまたは２つの糖部分を選択的に加水分解することにより、 単一の抗生生成物に転化できることを発見した。それらを抗生物ｉ！ｊＬ１７０ ５４および抗生物質１，１７０４６と命名し、そしてそれぞれ欧州特許出願公開 第０１１９５７５号および欧州特許出願公開第０１１９５７４号に記載されてい る。

抗生物質Ｌ１７０５４を生成するための好ましい加水分解条件は、次の通りであ るニア０〜９０℃の温度において一般に１５〜９０分の時間の間の約０．５Ｎ塩 酸。

抗生物質Ｌ１７０５４は、ＲおよびＲＩが水素原子であり、Ａがヒドロキシであ り、ＢがＮ−７セチルーβ−Ｄ−グルコサミンであり、そしてＺがα−Ｄ−マン ノースである上の式Ｉで表わされ、ここで糖部分は０−グリコシド結合を介して ペプチド核結合している。

抗生物質Ｌ１７０４６を調製するための好ましい加水分解条件は、次の通りであ る８５０〜９０℃の温度において一般に３０〜９０分の時間の間の約１〜３Ｎ塩 酸。

抗生物質Ｌ１７０４６は、Ｒおよび１ｌｉｌが水素原子であり、ＡおよびＺが各 々独立に水素基であり、ＢがＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミンである上の式 Ｉで表わされ、ここで糖部分は０−グリコシド結合を介してペプチド核結合して いる。

ティコプラニン化合物の糖部分の完全な選択的開裂は抗生物ｆｉＬ１７３９２ま たはデグルコテイコプラニンと呼ばれるアグリコン分子を与え、そしてこのアグ リコン分子はＲおよびＲ１が水素原子であり、そしてＡ、ＢおよびＺが各々独立 に水素基を表わす上の式１により表わされる。

同一の構造式を有する物質は欧州特許出願公開第００９０５７８号に開示されて おり、そして抗生物質Ａ４１０３０因子Ｂと命名されている。この物質は微生物 学的方法により得られ、そしてこの方法は菌株Ｚトレプトマイセス・ビルギニア エ（Ｓｔ　ｒｅ　ｔ　ｏｍｙｃｅｓ　ｖｉ　ｒｇｉｎｉａｅ）ＮＲＲＬ　１２５ ２５またはストレプトマイセス・〈ルギニアｚ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖ ｉｒｇｉｎｉａｅ）ＮＲＲＬ１５１５６を適当な培養基中で発酵させ、単離し、 精製し、そしてその抗生物質Ａ４１０３０の成分に分割することからなり、そし て少なくとも７つの因ｆ−の抗生物質複合体、抗生物質Ａ４１０３０因子Ｂ、が 含まれる。

１−に命名した化合物のすべて、すなわち、ティコプラニン、ティコプラニン因 ｆ−１任意の比率の任意の前記因子の混合物、抗生物′ｆＸＬ１７０５４、抗生 物質Ｌ１７０４６．抗生物質Ｌ１７３９２は０．を発明のエステル誘導体を調製 するために出発物質である。説明を促進するために、この明細書において、ｌ： の出発物質のいずれか１つ、すなわち、米国特許第４，２３９，７５１号に従い 得られるようなティコプラニン複合体、そのさらに精製したもの、Ｒおよびｌ（ ＋が水素であり、Ａが水素または［（Ｃ＋　ｏ−Ｃ）＋脂肪族アシル］−β−Ｄ −グルコサミニルを表わし、Ｂが水よまたはＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミ ニルを表わし、モしてＺが水素またはα−Ｄ−マンノシルを表わす上の式１の化 合物、または任意の比率のそれらの混合物を包括的に「ティコプラニン様化合物 」または［ティコプラニン様物質」と呼ぶ。

式１のデグルコテイコプラニンエステルは、適当なティコプラニン様物質をコン トロールした条件下にエステル化することにより調製される。これらのエステル 化条件は、出発物質として使用する特定のティコプラニン様物質の性質に依存し ７そして、ある程度、所望の特定のエステルに依存する。

般に、エステル化の手順の反応条件は「ティコプラニン核」が変性されないよう な条件であり、そして、出発ティコプラニン様物質の置換基Ａ、ＢおよびＺがす べて木ｔ、Ｍ子ではない場合において、エステル化の手順の反応条件は出発物質 のすべての糖部分が主反応の完結前に加水分解されるような条件である。

したがって１本発明の１つの目的は、工程：ａ）　遊離または活性化カルボン酸 官能を有することにより特徴づけられるティコプラニン様物質をコントロールし てエステル化し、そして ｂ）　出発物質がＡ、ＢおよびＺの少なくとも１つが糖部分である式１の化合物 からなるとき、ティコプラニン核または新しく形成するカルボン酸エステル官能 に影響を及ぼさないでティコプラニン核の糖置換基を選択的に加水分解できる反 応媒質を準備する、からなるデグルコテイコプラニンエステルを製造する方法を 提供する。

当業者は理解するように、ティコプラニン様物質は反応の過程を妨害する遊離ア ミノ官能を有し、それゆえこのアミノ官能をエステル化の開始前に保護すること が必要であろう。

本発明の方法において使用できるＮ−保護基は、参考書［例えば、Ｔ、Ｗ、グリ ーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、ｒ有機合成における保護基（Ｐｒｏｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ ｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｒｓ）Ｊ、ジョン争ウィリー ・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９８１．３２３−３２６ページ、およびＭ 、Ｍｃ、オミー（Ｏｍｉｅ）。

［有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒ ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　、ブレナム−プレス。

ニューヨーク、１９７３］に記載されているようなこの分野において知られてお り、かつ反応の条件下に安定な結合をティコプラニン様誘導体のアミン基と形成 することができ、主エステル化反応を不都合に妨害せず、かつ反応の終りにおい て、新しく形成したデグルコテイコプラニンエステル結合を変更しないで、容易 に切離し可能でありかつ反応媒質から除去可能であるＮ−保護基の１つである。

未発明の方法において有利に使用できるＮ−保護基の代表例は、次のオキシカル ボニル基により特徴づけられる試薬を形成するカルバメートである：ｌ、１−ジ メチルプロビニルオキシカルポニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ビニルオキ シカルボニル、アリルオキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニル、４．５ −ジフェニル−３−オギサソリンー２−オン、ベンジルオキシカルボニル、Ｐ− ニトロベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオ キシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルポニル、５−ベンズイソ オキサシリルメチルオキシカルボニル、９−アントリルメチルオキシカルボニル ボニル、Ｓ−ベンジルオキシカルボニルなど。

他の適当なＮ−保護剤はアルデヒドまたはケトン、または保護すべきティコプラ ニン核のアミノ基とシッフ塩基を形成できるそれらの誘導体である．このような シック塩基形成剤の好ましい例は、ベンズアルデヒド類であり、そして２−ヒド ロキシベンズアルデヒド（サリシルアルデヒド）がとくに好ましい。

商業者は理解するように，特定のＮ−保護基の究極の選択は所望の特定のエステ ルの特性に依存する．事実，このエステルはＮ−保護基の除去の条件下で安定で あるべきである．種々のＮ−保護基の除去の条件は知られているので，当業者は 適切の保護基を選択することができる．例えば、ベンジルエステルを望む場合， 接触水素化により除去できるＮ−保護基，例えば、ベンジルオキシカルボニル基 、を排除すべきであり、一方酸性条件下に除去可能なＮ−保護基、例えば、ｔ− ブトキシカルボニル、を便利に使用することができる。

したがって、本発明の化合物を調製する一般手順は，Ｎ−保護されたあるいは遊 離アミノティコプラニン様基質をアルコールと酸性媒質中で反応させるか、ある いはＮ−保護デグルコティコプラニン誘導体をアルキルハライド（好ましくは臭 化物、塩化物またはヨウ化物）と反応させるか、あるいは活性化カルボン酸官詣 を有するＮ−保護デグルコティコプラニン基質を選択してアルコールと反応させ ることを包含する。

「活性化カルボン酸官能」という用語は、この活性化カルボン酸官簡をアルコー ル反応性と結合して反応性として本発明の化合物を特徴づけるエステル結合を形 成できるティコプラニン様基質のカルボキシ官能の誘導体を意味する。

本発明に従うカルボキシ官虎の好ましい「活性化剤」は、カルボニルジイミド誘 導体、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミドＮ，Ｎ’−ジイソプ ロピルカーポジイミドなどを包含し、これらは反応性中間体を生成することがで き、これらの中間体は，安定性をもつため、一般に単離せず、その場で選択した アルコールと反応させて所望のエステルを形成できる。

さらに詳しくは、本発明のデグルコテイコプラニンエステル誘導体を製造するた めに有用なコントロールされたエステル化手順は，次のものを包含する：ＮーＮ −保護ティコプラニン様体導体在下に、あるいは好ましくは遊離のティコプラニ ン様誘導体の存在下に、酸性アルコールの条件を用いるエステル化反応；ティコ プラニン様基質を過剰量の選択したアルコール（これは反応温度において液体で なくてはならない）と＝塩酸の存在下に一緒にし、そして反応混合物を減圧下に 維持し、そして水と最小量の共沸混合物を形成できる少量の溶媒をそれに時々添 加し、そして生ずる共沸物を減圧蒸留するエステル化反応；Ｎ−保護デグルコテ ィコプラニン誘導体を適当なアルコールＸ質、例えば、フェノールまたは置換フ ェノールとカルボキシ官爺の活性化剤としてカーポジイミドの存在下にエステル 化するエステル化反応；不活性有機溶媒中でＮ−保護デグルコティコプラニン誘 導体のアルカリ金属塩、ｔＲ塩または鉛塩を式Ｒ−ＸＣ式＋Ｒは前に定義した通 りであるが、ハロゲノアルキル基を排除し、モしてＸは塩素、好ましくは臭素ま たはヨウ素原子である）のハロゲニドと、必要に応じて第三アミン、例えば、ト リエチルアミン。

ピコリンなどの存在下に反応させるエステル化手順。

アルコール残基が反応温度において液体でありかつわずかに水溶性であるかある いは実際に水不溶性である嵩のあるルコールの残基である式■のエステルを製造 する一般手順は、それゆえ、ティコプラニン様化合物を適当に選択したアルコー ルの溶液と鉱酸、好ましくはハロゲン化水素の存在下に反応させることからなる ０反応温度は好ましくは５０〜８０℃である。好ましいハロゲン加水素は、臭化 水素および塩化水素であり、塩化水素が最初に選択される。

この手順により製造できる式１のエステルの代表例は、アルキル鎖が５〜１２個 の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素鎖、フェニルアルキル、置換フ ェニルアルキルエステル、式％式％ （式中、ｍは上に定義した通りであり、モしてｎは上に定義した通りであるがｌ より大きい）のアルコール残基を有するポリグリコールエーテルエステル、そし て式 ％式％］ （式中１ｍおよびｎは上に定義した通りであるある）のアルコール残基ヲ有スる ポリオキシグリコールモノアルキルエーテルエステルであるアルキルエステル、 （ＣＩ−Ｃ３）アルコキ、ジアルキルエステルおよびハロアルキルエステルであ る。

この方法において好ましく使用される嵩のあるアルコールは２それゆえ１式ＲＯ ＨＣ式中、Ｒは（Ｃａ　−ＣＩ　２　）アルキル、（ＣＩ　−Ｃ３）アルコキシ （ＣＩ　ＣＩ　２）アルキル、４以上の炭素原子をもつ、ハロ（Ｃａ　−ＣＩ　 ２　）アルキル、フェニル（ＣＩ−Ｃｓ）アルキルまたは置換フェニルＣＣ＋− Ｃｓ）アルキルである）のアルコール誘導体、ポリオキシグリコールまたは上に 定義したポリオキシグリコールモノアルキルエーテルであり、ここで以下に定義 する（Ｃ２−Ｃｓ　）グリコールは除く。

上に列挙したティコプラニン様化合物およびそれらの混合物のいずれをも、この 手順に従う出発物質として使用できる。

アルコール残基が反応温度において液体であるアルコールの残基であるが、（Ｃ Ｉ−Ｃ３）アルコール、β−ポリ−ハロ（ＣＩ　−ＣＩ　２）アルカノール、フ ェノール、上に定義したフェノール、（Ｃ２Ｃａ）グリコール、すなわち、Ｒが 式 ％式％］ （式中、ｍは２または３であり、モしてｎは１の整数である）を表わす式ＲＯＨ のグリコールは除く式１のエステルを製造する他の一般手順は、ティコプラニン 様化合物を過剰量の式ＲＯＨ［式中、Ｒは上に定義した通りであるが、次の意味 ：　（ＣＩ−Ｃ３）アルキル、β−ポリ−７Ｘ口（ＣＩ　ＣＩ　２　）アルキル 、フェニル、置換フェニル、置換フェニルおよび Ｈ−［０（ＣＨ２）　ｍ］　ｎ− （式中１ｍは２または３であり、モしてｎは１の整数である）は除く］の適当な アルコールと、酸触媒１例えば、３７％の塩酸の存在下に反応させることからな る。好ましくは１式ＲＯＨのアルコールは反応温度において液体であり、こうし て他の適当な溶媒を添加しないで、それはまた反応媒質として作用することがで きる。この反応は調製くは減圧下に実施される０反応温度は、反応圧力が約２０ ｍｍＨｇであるとき、一般に５０〜８０℃である。必要に応じて、３７％の塩酸 と適当なアルコールとの混合物の一部を時々添加して蒸発する反応媒質の一部を 補充する。水と最小共沸混合物を形成できる適当な不活性溶媒の一部をまた添加 し１次いで形成する共沸物を真空蒸留する。

水と最小共佛層留混合物を形成できる溶媒の代表例は、ベンゼン、トルエン、ブ チルエーテル、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、２．５−ジメチル フラン、ヘキサン、ノナン、ｍ−キシレンなどである。

塩酸／アルコール混合物の添加、木と最小共沸物を形成する不活性溶媒の添加お よび水性共沸物の蒸留のこれらの交互の操作を数回反復して、反応を完結させる （すなわち、所望のエステル誘導体を許容されるかあるいは最適な収率で生成す る）。

これらの方法に従って製造できる式■のエステル誘導体の代表例は。

次の通りである：デグルコテイコプラニンｎ−ブチルエステル、デグルコテイコ プラニン１−メチルプロピルエステル、デグルコテイコプラニ７１．１−ジメチ ルエチルエステル、デグルコテイコプラニンペンチルエステル、デグルコテイコ プラニン１−メチルブチルエステル、デグルコテイコプラニン２−メチルブチル エステル、デグルコテイコプラニンｌ−へキサニルエステル、デグルコテイコプ ラニン２−へキサニルエステル、デグルコテイコプラ二７３−へキサニルエステ ル、デグルコテイコプラニン３，３−ジメチル−１−ブタニルエステル、デグル コテイコプラニン４−メチル−１−ペンタニルエステル、デグルコテイコプラニ ン３−メチル−１−ペンタニルエステル、デグルコテイコプラニン２゜２−ジメ チル−３−ペンタニルエステル、デグルコテイコプラニン２゜４−ジメチル−３ −ペンタニルエステル、デグルコテイコプラニン４゜４−ジメチル−２−ペンタ ニルエステル、デグルコテイコプラニン５−メチル−２−ヘキサニルエステル、 デグルコテイコプラニンｌ−へブタニルエステル、デグルコテイコプラニン２− へブタニルエステル、デグルコテイコプラニン５−メチル−１−へキサニルエス テル、デグルコテイコプラ二７２−エチル−１−ヘキサニルエステル、デグルコ テイコプラニン２−メチル−３−へキサニルエステル、デグルコテイコプラニン １−オクタニルエステル、デグルコテイコプラニン２−オクタニルエステル、テ クルコテイコプラニン２−シクロペンチルエタニルエステル、デグルコテイコプ ラニン１−ノナニルエステル、デグルコテイコブラニン２−ノナニルエステル、 デグルコテイコプラニンｌ−デカニルエステル、デグルコテイコプラニン２−デ カニルニスチルおよびデグルコテイコプラニン３−デカニルエステル コテイコプラニンベノジルエステル、デグルコテイコプラニンｍ−クロロベンジ ルエステル、デグルコテイコブラニン０−フルオロベンジルエステル、デグルコ テイコブラニンｍ−フルオロベンジルエステル、デグルコテイコプラニンｐ−フ ルオロヘンシルエステル、デグルコテイコプラニンｍ−メチルベンジルエステル 、デグルコテイコプラニンｍ−メトキシベンジルエステル、デグルコテイコプラ ニン０−エトキシベンジルエステル、デグルコテイコプラニンｍ−ブトキシベン ジルエステル、デグルコテイコプラニンｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジルエステ ル、デグルコテイコブラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、デグルコテイコプラニ ンフェネチルエステル、デグルコテイコプラニンｐ−クロロフェネチルエステル 、デグルコテイコブラニンｍ−クロロフェネチルエステル、デグルコテイコプラ 二７０−メト午シフェネチルエステル、デグルコテイコプラニンｍ−メトキシフ ェネチルエステル、デグルコテイコプラニンＯ−プロピルフェネチルエステル、 デグルコテイコプラニ７０−エトキシフェネチルエステル、デグルコテイコブラ ニンＰ−フルオロフェネチルエステル、デグルコテイコプラニンｐ−ブロモフェ ネチルエステル、デグルコテイコプラニンＯ−プロポキシフェネチルエステル、 デグルコテイコブラニン０−ブトキシフェネチルエステル、デグルコテイコプラ ニン１−（ｐ−イソプロピルフェニル）エチルエステル、デグルコテイコプラニ ン３−フェニル−１−プロピルエステル、デグルコテイコプラニン２−フェニル −１−プロピルエステル、テクルコテイコプラニン４−フェニル−１−ブチルエ ステルおよびデグルコテイコプラニン３−フェニルーｌ−ブチルエステル、デグ ルコテイコプラニン２−クロロエチルエステル、デグルコテイコプラニン２−ブ ロモエチルエステル、テグルコテイコプラニン３−クロロプロピルエステル、デ グルコテイコプラニン３−フルオロプロピルエステル、デグルコテイコプラニン ４−ブロモブチルエステル、デグルコテイコプラ二７４−フルオロブチルエステ ル、５−ヨードペンチルエステル、デグルコテイコプラニン２−ブロモ−２−メ チルプロピルエステル、デグルコテイコプラニン３−クロロ−２−メチルプロピ ルエステル、デグルコテイコプラニン４−クロロ−３−ブロモブチルエステル、 およびそれらの酸付加塩。

Ｒがハロゲノ（Ｃｌ　−ＣＩ　２　）アルキル基であるものを排除する本発明の 化合物を製造するほかの一般手順は、Ｎ−保護デグルコティコプラニンを、塩で ない形態でかつハロゲン化水素の受容物質の存在下に、あるいはアルカリ金属（ Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）、銀または鉛の塩の形態で、式ＲＸＣ式中Ｒは上に定義した通 りであるがハロゲン（ＣＩ　Ｃｌ２）アルキルを排除し、モしてＸは塩素、好ま しくは臭素またはヨウ素である）のハロゲニド誘導体と不活性有機溶媒中で反応 させることからなる０反応温度は約−５℃〜５０℃である。好ましくはそれは約 １５〜２０℃である９次いで、Ｎ−保護デグルコティコプラニンエステルを上の 概説した技術またはこの分野において知られていう他の方法でＮ−脱保護する。

適当な不活性有機溶媒の例は、極性非プロトン溶媒、例えば、ジメチルホルムア ミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド 、ベンゼン、トルエンなどである。

適当なハロゲン化水素の受容物質の例は、第三有機アミン、例えば、トリエチル アミン、ピコリンなどならびに無機塩、基例えば、アルカリ金属の重度酸塩、例 えば１重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムであこの方法で製造できる式１の エステル誘導体の代表例は次の通りである：デグルコテイコプラニンメチルエス テル、デグルコテイコブラニンエチルエステル、テクルコテイコプラニンプロビ ルエステル、デグルコテイコプラニン１−メチルエチルエステル、デグルコテイ コプラニンｎ−プチルエステル、デグルコテイコプラニンｌ−メチルプロピルエ ステル、デグルコテイコプラ二７１，１−ジメチルエチルエステル、デグルコテ イコプラニンペンチルエステル、デグルコテイコプラニン１−メチルブチルエス テル、デグルコテイコプラニン２−メチルブチルエステル、デグルコテイコプラ 二ン１−へキサニルエステル、デグルコテイコプラニン２−へキサニルエステル 、デグルコテイコプラニン３−へキサニルエステル、デグルコテイコプラニン３ ，３−ジメチル−１−ブタニルエステル、デグルコテイコプラニン４−メチル− １−ペンタニルエステル、デグルコテイコプラニン３−メチル−１−ペンタニル エステル、デグルコテイコブラニン２．２−ジメチル−３−ペンタニルエステル 。

デグルコテイコプラニン２，４−ジメチル−３−ペンタニルエステル、デグルコ テイコプラニン４，４−ジメチル−２−ペンタニルエステル。

デグルコテイコプラニン５−メチル−２−へキサニルエステル、デグルコテイコ プラニ７１−へブタニルエステル、デグルコテイコプラニン２−へブタニルエス テル、デグルコテイコプラニン５−メチル−１−へキサニルエステル、デグルコ テイコプラニン２−エチル−１−ヘキサニルエステル、デグルコテイコプラニン ２−メチル−３−ヘキサニルエステル、デグルコテイコプラ二７１−オクタニル エステル、デグルコテイコプラニン２−オクタニルエステル、デグルコテイコプ ラニン２−シクロペンチルエタニルエステル、デグルコテイコプラニン１−ノナ ニルエステル、デグルコテイコプラニン２−ノナニルエステル、デグルコテイコ プラニン１−デカニルエステル、デグルコテイコプラニン２−デカニルエステル およびデグルコテイコプラニン３−デカニルエステル、デグルコテイコプラニン ｌ−ウンデシルエステル、デグルコテイコプラニン２−ドデシルエステル、デグ ルコテイコプラニンベンジルエステル、デグルコテイコプラニンｍ−クロロベン ジルエステル、デグルコテイコプラ二７０−フルオロベンジルエステル、テグル コテイコプラニンｍ−フルオロベンジルエステル、デグルコテイコブラニンｐ− フルオロベンジルエステル、デグルコテイコプラニンｍ−メチルベンジルエステ ル、デグルコティコプラニンｍ−メトキシベンジルエステル、デグルコテイコプ ラニン０−エトキシベンジルエステル、デグルコテイコブラニンｍ−ブトキシベ ンジルエステル、デグルコテイコプラニンｐ−ｊｅｒｋ−ブ）キシベンジルエス テル、デグルコテイコプラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、デグルコテイコブラ ニンフェネチルエステル、デグルコテイコプラニンｐ−クロロフェネチルエステ ル、デグルコテイコプラ二ンｍ−クロロフェネチルエステル、デグルコテイコプ ラニン０−メトキシフェネチルエステル、デグルコテイコプラニンｍ−メトキシ フェネチルエステル、デグルコテイコプラニン０−プロピルフェネチルエステル 、デグルコテイコプラ二７０−エトキシフェネチルエステル、デグルコテイコプ ラニンｐ−フルオロフェネチルエステル、デグルコテイコプラニンｐ−ブロモフ ェネチルエステル、デグルコテイコプラニンＯ−プロポキシフェネチルエステル 、デグルコテイコプラニンＯ−ブトキシフェネチルエステル、デグルコテイコプ ラニン１−（ｐ−インプロピルフェニル）エチルエステル、デグルコテイコプラ ニン３−フェニル−１−プロピルエステル、テグルコテイコプラニン２−フェニ ル−１−プロピルエステル、デグルコテイコプラニン４−フェニル−１−ブチル エステルおよびデグルコテイコプラ二７３−フェニル−１−ブチルエステルおよ びそれらの酸付加塩。

本発明の化合物を製造する他の手順は、カルボキシ活性化Ｎ−保護デグルコティ コプラニン誘導体を適当なアルコールと不活性有機溶媒中でたはβ（ポリ）ハロ ゲノアルキル、および一般に立体的に傷害された基であり、前述の方法による製 造が困難であるかあるいは非常に低い収率で製造される式Ｉの化合物にとくに有 用である。

この手順に従い、それ自体既知の技術に従い脱保護できるＮ−保護デグルコティ コプラニンエステルが得られる。また、Ｎ−保護デグルコティコプラニン誘導体 の「活性化」工程は、前述のかつこの分野において知られたそれ自体既知の技術 に従い実施される。あるいは、Ｎ−保護デグルコティコプラニン誘導体および適 当なアルコールを不活性有機溶媒中に溶解しそして、同一溶媒中に溶解した、縮 合剤をそれに添加する。

いずれに場合においても、反応温度は一般に一５℃ないし室温、好ましくはＯ℃ 〜１５℃〜２０℃である。不活性有機溶媒は上に定義した極性非プロトン溶媒で あるが、デグルコテイコプラニン核のカルボキシ官能の「活性化」と行うとき、 適当な縮合剤は上に記載したものである。この方法により製造できる式Ｉのエス テル誘導体の代表例は１次の通りである：デグルコテイコプラニンフェニルエス テル、デグルコテイコプラニン４−クロロフェニルエステル、テグルコテイコプ ラニン４−ブロモフェニルエステル、デグルコテイコプラニン４−フルオロフェ ニルエステル、デグルコテイコプラニン３．４−ジブロモフェニルエステル、デ グルコテイコプラ二７３．４−ジフルオロフェニルエステル、デグルコテイコプ ラニン３．４−ジクロロフェニルエステル、デグルコテイコプニン２．４−ジク ロロフェニルエステル、デグルコテイコプラニン２゜４−ジブロモフェニルエス テル、デグルコテイコプラニン２，４−ジフルオロフェニルエステル、デグルコ テイコプラニン２，４．６−）ジブロモフェニルエステル、デグルコテイコプラ ニン２，４．６−ドリクロロフエニルエステル、デグルコテイコプラニン４−メ チル−２−クロロフェニルエステル、デグルフテイコプラニン４−メチル−２− ブロモフェニルエステル、デグルコテイコプラニン４−メトキシ−２−クロロフ ェニルエステル、デグルコテイコプラニンｌ−ブロモエチルエステル、デグルコ テイコプラニン１，１−ジクロロエチルエステル、デグルコテイコプラニン１− フルオロエチルエステル、デグルコテイコプラニン１，１−ジフルオロエチルエ ステル、デグルコテイコプラニン１−ブロモ−゛２−クロロエチルエステル、デ グルコテイコプラニン１，１−ジクロロプロピルエステル、デグルコテイコプラ ニン１−クロロ−１−メチルエチルエステル、デグルコテイコプラニン１．１− ジクロロ−２−メチルプロピルエステル、デグルコテイコプラニンｌ−ブロモ− ２−メチルプロピルエステル、デグルコテイコプラニン１，１．１−トリフルオ ロメチルエステル、デグルコテイコプラニンｌ−クロロメチルエステル；このよ うな化合物およびそれらの酸付加塩のＮ−保護中間体。

式中　Ｒ’、Ｒ３およびＲ４は上に定義した通りである、である式１の化合物は 、好ましくは、対応する遊離アミノ（またはＮ−保；へ）クロロ−、ブロモ−ま たはヨウドー（Ｃ＋　Ｃ＋　２）アルキルデグルコテイコプラニンエステルを、 式 の適切なアミンと、不活性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド。

ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエンなどの中で、あ るいは反応溶媒として過剰の前記アミンの存在下に、−５℃ないし室温において 反応させることによって調製さされる。好ましくは。

反応温度は＋５℃〜２０℃である。

この分野において認識されているように、上に報告したエステル化手順における 温度時間は特定の反応条件および使用する出発物質に依存して変化する：しかし ながら１本発明の化合物ならびにティコプラニン様出発物質はＴＬＳまたはＨＰ ＬＣ法により容易に決定することができるので、当業者はまた反応過程を監視し かつ反応の完結時間を決定することができる。

反応の過程をＨＰＬＣにより監視できる方法の例は次の通りである：約２０Ｊｌ ｌの試料を反応混合物から前もって決定した時間に抜出し。

０．２％の水性ギ酸アンモニウム／アセトニトリル、５０　：　５０　（ｖ／Ｖ ）の混合物中で約２ｍｇ／ｍｌの醋終濃度に希釈し、そしてＨＰＬＣ形中に注入 する。

ＨＰＬＣ系はクロマトグラフ１７）バリアｙ（Ｖａｒｉａｎ）５０００であり１ 次のものを装備する：２０１Ｌｌのループインジェクターのレオダイン（Ｒｈｅ ｏｄｙｎｅ）７１２５：２５４ｎｍのＵＶ検出器およびペリソーブ（Ｐｅｒｉ　 ５ｏｒｂ）ＲＰ−８メルク（Ｍｅｒｃｋ）（３０−４０ｇｍ）を詰めた予備カラ ムおよび引続くリチロソーブ（Ｉ；　ｉ　ＣＨｒｏ　ｓ　ｏ　ｒ　ｂ）　ＲＰ− ８（１０ｇｍ）を予備充填したｌ＼イバー・メルク（Ｈｉｂｅｒ　Ｍｅｒｃｋ） カラム（２５ｃｍ）。

溶離剤：Ａ中の５％のＢからＡ中の６０％の直線の勾配、３０分、約３ｍ１７分 の流速： 溶液Ａ：０．２％の水性ギ酸アンモニウム：溶液Ｂニアセトニトリル。

絵使用の系における本発明のいくつかの代表的化合物の相対的保持時間を、下表 工に報告する。星印でしるしをした値は、上の手順に従うが、次の溶離系を使用 して得られる： 溶液Ａ：水中（７）０．０２モル（７）ＮａＨ２ＰＯ２；溶液Ｂニアセトニトリ ル。

ｔｏ−８％　１５．ｔ　１０−８％　３０．ｔ２０−Ｂ　％　６０．ｔ　２５　 −　８％　８０．ｔ　３０　−　Ｂ％１５゜ 流速：２．０ｍ１７分。

ち業者は理解するように、本発明の化合物は本質的に純粋なティコプラニン様物 質から、あるいは粗製のティコプラニン様物質から調製することができる。

前者の場合において、それ以上の精製を必要としないような本発明の化合物が得 られるが、後者の場合において、最後の精製工程を必要とする。しかしながら、 それ以上の精製を必要とするか、あるいは望ましい場合、それは通常の精製技術 に従い、とくにカラムクロマトグラフィーにより実施することができる。

好ましい精製手順は、逆相力ラムクロマトグラフィーに使用を包含する。この場 合における好ましい吸着剤は、０．０６〜０．２ｍｍの分布粒子範囲を有するシ ラン化シリカゲルである。

溶離はこの精製技術において使用できる親木性混合物の１つであることができる 。これらの親木性溶離剤の代表例は、有機酸のアンモニウム塩の希薄水溶液、ア セトニトリルまたは水溶性低級アルカノールの混合物である。

有機酸のアンモニウム塩の希薄水溶液の代表例は０．１〜６％のギ酸アンモニウ ム水溶液であり、これに対して適当なアルカノールの例はメタノール、エタノー ル、プロパツールなどである。好ましい溶離剤はｐＨ６〜８の水性ギ酸アンモニ ウムとアセトニトリルとの混合物または水性ギ酸アンモニウムとメタノールとの 混合物である。

好ましい手順は、シラン化シリカゲル（Ｏ，ＯＳ〜０．２ｍｍ）を使用する第１ 逆相グロマトグラフイー、０．２％の水性ギ酸アンモニウム中の５〜６０％のア セトニトリルの直線段階−勾配を使用する展開、およびアセトニトリル／水、６ ：４（ｖ／ｖ）の混合物を溶離剤として使用ｔ６第２カラムクロマトグラフィー を包含する。

他の好ましい手順は次の工程を包含する：ａ）　０．２％の水性ギ酸アンモニウ ム／メタノール／ブタノール、ｌ：２；３、中の粗製抗生物質の溶液をシラン化 シリカゲルと接触させ、そして溶媒をストリッピングし、そしてｂ）　この残留 物をシラン化シリカゲル（０，０６〜０．２ｍｍ）カラムの上部に適用し、０． ６％の水性ギ酸アンモニウムおよびアセトニトリル、９：１、で展開し、溶離液 を廃棄し、そして、アセトニトリル／水に９とアセトニトリル／水７：３との混 合することによって得られた。水中のアセトニトリルの直線勾配で、２００ｍ１ ／時間の速度で溶離を続ける。

この開示の抗生物質の関する「木質的に純粋な」という用語は、９５％より大き いＨＰＬＣタイター（ｔｉｔｒｅ）（前もって決定したー２５４ｎｍ−ＵＶ波長 における。ピークの面積の％）、１０〜１５重量％の水および溶媒の含量、０． ５重量％より低い無機残留物を有する物質を意味する。

本発明の代表的化合物（Ａ、ＢおよびＺが独立に水素基を表わし、そしてＲおよ びＲ１が下表■に示す通りである式１の化合物）の物理化学的特性を、下表工、 ■１ｍに要約するニ表　■ 展斬匠 実施例番号　メタノール　ｐＨ＝１．ＯｐＨ−７，４ｐＨ寓１３．０３　２８Ｇ 　２７９’　２７８　２９７４　２８０　Ｎ、Ｄ↑）２８０　２９７８　２８０ 　Ｎ、Ｄ、　Ｎ、Ｄ、　Ｎ、Ｄ。

本　ユニカム（Ｕｎｉｃａ層）　ＳＰ　８００　分光計で記録。

♂）　Ｎ、Ｄ、は「実施せず」を意味する。

ロ　−　−ロ　’ｅｌ　ＩＩＪ　１ｍ 本発明の化合物の抗バクテリア活性を、標準寒天希釈試験により、本発明温度で 立証することができる。アイソセンチテスチ（ｉｓｏｓｅｎｔｉｔｅｓｔ）の粒 体ｊ８養基［オキソイド（Ｏｘｏｉｄ）］および［トッド・ヘライツト（Ｔｏｄ ｄ−Ｈｅｗｉ　Ｌ　ｔ）の流体培養基［ディ７＝＋（Ｄｉｆｃｏ）：ｌを、それ ぞれスタフィロコッキ（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）およびストレプトコッキ （ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ＋）バクテリアについて使用した０両者の培養物を希 釈して、最終の接種物が約１０４コロニー形成単位／ｍｌ　（ＣＦＵ／ｍｉ）に なるようにした、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、３７℃において工８〜２４時間の インキュベージ１ン後に可視生長を示さない最小濃度として考えた０式１の代表 的化合物の抗バクテリア試験の結果を下表■に報告する：表　■ Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　ＡＴＣＣ６５３８０，０５０，２０，４Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　 ＴＯＬＩＲ（１０３ＧＦＵ／ｍｌ）　０．＋　０．２　０．４Ｓ、ａｕｒｅｕｓ 　ＴＯＵＲ（＋０　６　ＣＦＵ／ｍｌ）　０．４　０．８　０．４Ｓ、ａｕｒｅ ｕｓ　’ｒＯＵＲ＋　３０＄ウシ血清　０．４　０．８　０．８Ｓ、ｅｐｉｄｅ ｒ＊１ｄｉｓ　ＡＴＣＣ１２２２８０，０５０，１０，ＩＳ、ｐｙａｇｅｎｅｓ 　Ｃ２０３ＳＫＦ　１３４００　０．１　０．０５０．０５Ｓ、ｐｅｎｕｍｏｎ ｉａｅ　ＵＣ４１０，Ｉ　Ｑ、０５０．２Ｓ、ｆａｅｃａｌｉｓ　ＡＴＣＣ７０ ８００，２０，４０，４Ｓ、ｃｏｌｉ　ＳＫＦ　１２１４０　５０　＞１００　 １２．５ダラム陽性バクテリアに対する抗微生物に加えて、本発明の代表的化合 物はグラム陰性バクテリアに対する活性をある程度有する。

Ｌにかんがみて、未発ＩＪＩの化合物は、前記活性成分に感受性の病原性バクテ リアにより引起こされる感染性病気の予防および処置において、人間および獣の 医薬の抗微生物調製物の活性成分として効果的に使用することができる。このよ うな処置において、これらの化合物は、そのままで、あるいはまた任意の比率の 混合物の形態で使用できる０本発明の化合物は経口的に１局所的にまたは非経口 的に投与することができるが、非経口的溶液は好ましい、投与の道筋に依存して 、これらの化合物は種々の投与形態に配合することができる。経口的投与のため の調製物は、カプセル剤、錠剤、液体の溶液または懸濁液の形態であることがで きる。この分野において知られているように、カプセル剤および錠剤は活性成分 に加えて、慣用の賦形剤、例えば、希釈剤、例えば、ラクトース、リン酸カルシ ウム、ンルビトールなど、潤滑剤、例えば、ステアリ。

ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、結合剤、例えば、ポリビ ニルピロリドン、ゼラチン、ソリビトール、トラガカント、アカシア、香味剤、 および許容されうる崩壊剤および湿潤剤を含有することができる。一般に水性ま たは油性の溶液または懸濁液の形態である液状の調製物は、懸濁剤のような慣用 の添加剤を含有できる０局所的用途のため、本発明の化合物は、また、鼻および 喉の粘膜または気管支の組織を通して吸収されるために適当な形！Ｅで調製する こともでき、そして便利には液体のスプレーまたは吸入剤、ロゼンジまたは喉の 塗布薬の形７ｇをとることができる。１トまたは耳の医薬のため、調製物は液体 または半液体の形態で提供することができる０局所的適用物は疎水性または親水 性の基剤中に難航、クリーム、ローション、塗布薬または粉剤として配合するこ とができる。

注射用の組成物は、油状または水性の賦形剤中の懸濁液、溶液または乳濁液のよ うな形態をとることができ、そして配合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／ま たは分散剤を含有することができる。あるいは。

活性成分は、使用の時、滅菌水のような適当な賦形剤で再構成するための粉末の 形態であることができる。

投与すべき活性成分の量は１種々の因子、例えば、処置すべき患者の大きさおよ び状態、投与の道筋および頻度、そして含まれる原因となる因子に依存する。

本発明の化合物は、一般に、約０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の活性成分で構成さ れた１日の投与量であり、好ましくは２〜４回７日に分割されて投与される。と くに望ましい組成物は、約２０〜約３００ｍｇ／単位を含有する投与単位の形態 で調製されるものである。

製薬学的組成物の代表例は、次の通りである：次の成分を使用して調製される非 経口的溶液：２ｍｌの注射用滅菌水中に溶解した１００ｍｇのデグルコティコプ ラニンベンジルエステル、Ｊｆｉ酸塩； 次の成分を使用して調製される非経口的溶液：３ｍｌの注射用滅菌水中に溶解し た２５０ｍｇのデグルコテイコプラニンｎ−ブチルエステル、塩酸塩： 次の成分を使用して調製される局所用軟膏：２００ｍｇ　のデグルコティコプラ ニンｎ−オクチルエステル、塩酸塩 ３．６ｇ　のポリエチレングリコール４０００　Ｕ、Ｓ、Ｐ、６．２ｇ　のポリ エチレングリコール　４００　Ｕ、Ｓ、Ｐ。

本発明の化合物は、医薬としての活性の外に、動物の成長促進剤として使用でき る。

この目的に、本発明の化合物の１種または２種以上を適当な飼料中に含有させて 経口的に投与する。使用する精確な濃度は、正常の量の飼料が消費されるとき、 成長促進有効量の活性剤が供給されるために必要な量である。

本発明の活性化合物の動物飼料への添加は、好ましくは、活性化合物を有効量で 含有する適当な飼料予備混合物を調製し、そしてこの予備混合物を完全な配給量 で混入することにより実施される。

あるいは、活性成分を含有する中間の濃厚物または飼料補助物を飼料中に配合す ることができる。

このような飼料予備混合物および完全な配給量を調製しおよび投与する方法は、 参考書［例えば、「アプライド・アニマルφニュートリジョン（Ａｐｐｌｉｅｄ 　Ａｎｉｍａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ’）Ｊ　、Ｗ。

Ｈ，フリートマン令アンド・カンパニー（Ｆｒｅｅｄｍａｎ　ａｎｄＣｏ、）、 米国サンフランシスコ、１９６９または［ライブストック・フィーズ・アンド” ７４−ディング（Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ　Ｆｅｅｄｓａｎｄ　Ｆｅｅｄｉｎｇ）Ｊ 　、オー・アンド・ビー・ブックス（Ｏａｎｄ　Ｂ　Ｂｏｏｋｓ）、米国オレゴ ン州コルパリス］に記載されており、そしてここに引用によって加える。

抗生物質Ｌ１７０５４の物理化学的特 抗生物質Ｌ１７０５４は次の特性を有する：ａ）比旋光度［α］６°＝−３４° 　（Ｃ＝１％、ＤＭＦ中）ｂ）ｐＨ＞８．０の水、ジメチルホルアミド、ジメチ ルスルホキシド。

プロピレングリコールおよびメチルセロソルブ中に自由に溶け；メタノール中に わずかに溶け；エチルエーテルおよびアセトン中にほとんど不溶性である： Ｃ）次の吸収極大を示す紫外吸収極大ニー　０．ＩＮの塩酸中： λ　２７８　ｎ　ｍ　（Ｅ　）２ｍ　＝６０．８　）ａｘ −０，ＩＮの水酸化ナトリウム中： 入　２９７　ｎｍ　（Ｅ　’ｘ’：ｍ＝　１　１８　．８）ａｘ −リン酸塩緩衝液、ＰＨ７，４中： 入！Ｉｌｌ　ａ　ｘ　２７７　ｎ　ｍ　（Ｅ　）２　ｍ　＝７０−３　）ｅ）次 の観測可能な吸収極大（ａｍ−’）をもつ赤外吸収スペクトル（ｎｕ’ｊｏｌ） ： ３７００−２０００．２９７０−２８５０　（ｎｕｊ　ｏ　Ｉ）、１Ｂ５５゜１ ６１Ｏ１１５９５，１５１５，１４９０，１４６０（ｎｕｊｏｌ）。

１３７５　（ｎｕＪｏｌ）、１３００．１２３０．１１４５．１０６０゜１０２ ０．９７０．８９０．８５０．８２０，７２０　（ｎｕｊ　ｏ　１）ｅ）試料を 約１４０℃で不活性雰囲気中で前もって乾燥した後（重量損失＝７．８％）の元 素分析、これは次の概算百分率組成（平均）：炭素、５５．４６％；水素、４． ５０％；窒素、７．２０％；塩素、４゜６７％：灰分、０．２％を示す。

ｆ）丁に示すＴＬＣ系における次のＲｆ値：溶離系（Ｖ／Ｖ）　Ｒｆ値 工）アセトニトリル１５％の水７５：２５　０．３２［シリカゲル　メルり（Ｍ ｅｒｃｋ）６０Ｆ２　ｓ　ａ　］ ■）アセトニトリル７５％の水性硫酸ナトリウム３０ニア０　０．６１ ［シリカゲル　メルク（Ｍｅｒｃｋ） シラン化６０　Ｆ２５ａ１ 可視化：　Ｕｖ光、２５４ｎｍ；　３％のエタノール性ニンヒドリン：１％のメ タノール性フルオレスカミン；ｇ）１５０Ｘ４．Ｏｍｍ（７）ゾルパックス（Ｚ ｏｒｂａｘ）・ＯＤＳ　（５〜６μｍ）カラム（Ｚｏｒｂａｘはデュポン社のオ クタデシルシランシリカマトリックスについての商標である）を使用し、そして 溶液Ａ中の０％〜５０％の溶液Ｂの直線勾配で４０分間溶離する逆相ＨＰＬＣに より分析した時、８．３分の保持時間（ｔＲ）溶液Ａ：２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ ４／アセトニトリル（９：　１）　。

０　、　Ｉ　Ｎ（Ｆ）Ｎ　ａＯＨでｐＨ６，０に緩衝化：溶液Ｂ　：　２５ｍＭ （７）Ｎａｌ（２ＰＯａ　／アセトニトリル（３ニア）、０．１ＮのＮａＯＨで ｐＨ６，０に緩衝化、流速２ｍｌ／分：（内部標準：３．５−ジヒドロキシトル エン　ｔ　５．６０分）ｈ）Ｉ　ＨＮＭＲスペクトルはブルーカー（Ｂｒｕｋｅ ｒ）ＷＨ−２７０スペクトロメーターを用い、ＤＭＳＯ−ｄｓ中で６０℃および ２７０ＭＨｚにおいて２０ｍｇ／ｍｌの試料濃度で記録する（内部標準、ＴＭＳ δ＝Ｏ，ＯＯｐｐｍ）０２０交換および選択的デカップリング（ｄｅｃｌ、８８ 、ｓ；２．８５、ｄ：約３．５．ｄｄ、３−４．４．２０゜ｄ、４．４８．ｄ： ４．５０．ｄ、４．６２、ｓ；４．９Ｂ、ｄｄｄ；５．１８．ｄ、５．３１、ｓ ；５．３５．ｄ；５．３９、ｓ；５．８８、ｄ、５．７１、ｓ；６．２０．ｄ； ６．４１、ｓ；６．５１．ｓ；６．５６．ｓ；６．７４．ｄ；８．７７、Ｓ；６ ．８０，５：６．８０、ｄ、６．９８、ｄ；７．０８．ｓ；７．１５．ｄニア、 ２１．ｄ；７．２８、ｄ、７．３５、ｄ、７．５０、ｄ、７．５６、ｄ、７．６ ４、ｄ、７．７３．ｄ、７．８６、ｓ；８．４２．ｄｉ）メチルセロソルブ：水 ４：１中で、同一溶媒混合物中の０．０ＩＮより多くのＨＣＩを含有する試験化 合物の溶液を０．０ＩＮのＮ　ａＯＨで滴定したとき、次のｐＨ１７２値をもつ ３つの滴定勾配を有する電位差滴定のプロフィル：　ｐＨ１／２＝５．０　（１ 当量）、７．０（１当量）および１１（５当量） ｌ）塩を形成できる酸性官能基（ａｃｉｄｉｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ）ｍ）塩を形 成できる塩基性官能基（ｂａｓｉｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ）ｎ）α−Ｄ−マンノー スおよびＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミンである２つの糖残基。

抗生物質Ｌ１７０４６の物理化学的特性抗生物質Ｌ１７０４６は次の特性を有す る：ａ）比旋光度［ｃｘ］　＝　−４４°　（ｃｍ１％、ＤＭＦ中）ｂ）ｐＨ＞ ８．０の木、ジメチルホルアミド、ジメチルスルホキシド。

プロピレングリコールおよびメチルセロソルブ中に自由に溶解し：メタノール中 にわずかに溶解し一〇−へキサン、エチルエーテルおよびアセトン中にほとんど 不溶性である； Ｃ）次の吸収極大を示す紫外吸収極大ニー　０．ＩＮの塩酸中： 入　２７８ｏｍ　（Ｅ　）”；ｌｎ＝６７、　１）ｍａｘ −０，１Ｎの水酸化ナトリウム中： 入　２９７ｏｍ（Ｅ’％　＝１２４．１）ｍａｘ　１　ｃｍ −　リン酸塩緩衝液、ｐＨ７，４中： 入　２７７ｏｍ（Ｅ’％　＝７５．０）ｍａｘ　１　ｃｍ ｅ）次の観測可能な吸収極大（ｃｍ”−’）をもつ赤外吸収スペクトル（ｎｕｊ ｏｌ）： ３７００−２０００．２９７０−２８５０　（ｎｕｊ　ｏ　ｌ）、１６５５゜１ ６１０．１５９５．１５１５．１４９ｏ、１４６０　（ｎｕｊｏｌ）、１３７５ 　（ｎｕ　ｊ　ｏ　Ｉ）、１３００，１２３０，１１４５，１０６０゜１０１０ ．８９０，８５０．８２０，７２０　（ｎｕｊ　ｏ　１）ｅ）試料を約１４０℃ で不活性雰囲気中で前もって乾燥した後（重量損失＝８．４％）の元素分析、こ れは次の概算百分率組成（平均）：炭素、５６．７４％；水素、４．２７％；窒 素、７．９９％；塩素、５゜１１％；灰分、０．６％を示す。

ｆ）下に示すＴＬＣ系における次のＲｆ値：溶離系（Ｖ／ｖ）　Ｒｆ値 Ｉ）アセトニトリル１５％の水７５：２５　０．５３［シリカゲル　メルク（Ｍ ｅｒｃｋ）６０■）アセトニトリル１５％の水性硫酸ナトリウム３０７７００． ５４ ［シリカゲル　メルク（Ｍｅｒｃｋ） シラ／化６０　Ｆｚｓａｌ 可視化：　Ｕｖ光、２５４ｏｍ；３％のエタノール性ニンヒドリン：１％のメタ ノール性フルオレスカミン；ｇ）１５０Ｘ４．Ｏｍｍ（７）シルバー２クス（Ｚ ｏｒｂａｘ）・０ＤＳ（５〜６ｇｍ）カラム（Ｚｏｒｂａｘはデュポン社のオク タデシルシランシリカマトリックスについての商標である）を使用し、そして溶 液Ａ中の０％〜５０％の溶液Ｂの直線勾配で４０分間溶離する逆相ＨＰＬＣによ り分析した時、１０．８分の保持時間（ｔＲ）溶液Ａ：２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ ４／アセトニトリル（９：　ｌ）、０、ＩＮのＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝化； 溶液Ｂ　：　２５ｍＭ（７）ＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（３：　７）、０ 、ＩＮのＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝化、流速２ｍｌ／分；（内部標準＝３．５ −ジヒドロキシトルエン　ｔＲ５，６０分）ｈ）’　ＨＮＭＲスペクトルはブル ーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＷＨ−２７０スペクトロメーターを用い、ＤＭＳＯ−ｄ ６中で６０℃および２７０ＭＨｚにおいて２０　ｍ　ｇ　／　ｍ　Ｉの試料濃度 で記録する（内部標準、ＴＭＳ　δ＝Ｏ，ＯＯｐｐｍ）Ｄ２０交換および選択的 デカップリング（ｄｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）実験の後に得られるＩＨＮＭＲデータ のあるものは次の通りである（δｐｐｍ、多重度）：１．８６、ｓ；２．８１． ｄ：３．５、ｄｄ、約３−４　：　４　、２１゜ｄ；４．３２．ｄ、４．３７． ｄ、４．５６．５：４．９５、ｄｄｄ：５．０７．ｓ；５．３１．ｄ；５．３９ ．ｓ；５．５１．ｓ；５．６６、ｄ、６．１２、ｄ；６．２９．ｓ；６．３２、 ｓ；６．３７．ｓ；６−４２．ｓ；６．６０．ｄ；６．６２、ｓ；６．８４、ｄ 、６．９２、ｄ、７．０９．５；７．１２、ｄ、７．２１、ｄ、７．２５．ｄ。

７．４３、ｄ；７．６４．ｄ；７．６６、ｄ；７．７０．ｄ、７．８５、ｓ；８ ．１２．ｄ；８．４６．ｄ；約９．５、Ｓｉ）メチルセロソルブ：水４：１中で 、同一溶媒混合物中の０．０１Ｎより多くを含有する試験化合物の溶液を０．０ ＩＮのＮａＯＨで滴定したとき１次のｐＨ１／２値をもつ３つの滴定勾配を有す る電位差滴定のプロフィル：　ｐ）ｉｆ／２＝５　、Ｏ（１当駿）、７．０（１ 当量）および１１（５当量） ｌ）塩を形成できる酸性官渣基 ｍ）塩を形成できる塩基性官能基 ｎ）Ｎ−７セチルーβ−Ｄ−グルコサミンである糖残基。

抗生物見Ｌ１７３’リレバ履ｉ庶ｊ直竺性抗生物質Ｌ１７３９２は次の特性を有 する：ａ）９より大きいＰＨ値の水および水性メタノール、エタノールおよびア セトン中に可溶性であり；エチルアルコールおよびジメチルホルムアミド中にわ ずかに可溶性である。

ｂ）次の吸収極大を示す紫外吸収極大ニー　０．ＩＮの塩酸中： １％ 入　２７　９　ｎ　ｍ　（Ｅ　１　ｃ　ｍ；　８２　、９）ｍａｘ −０，ＩＮの水酸化ナトリウム中： λ　２９７ｏｍ（Ｅ’％　＝１５５．６）ｍａｘ　１　ａｍ Ｃ）次の主として有意な吸収極大（ｃｍ−’）をもつ赤外吸収スペクトル（ｎｕ ｊｏｌ）： ３２５０　（νＮＨ，およびフェノールのν０Ｈ）１６４５（アミド　Ｔ） １６１０　（νＣｏｏ−） １５９５　（δＮＨ３”） １５２０（アミド　■） ｄ）　ブルーカー（Ｂｒｕｋｅ　ｒ）ＷＨ−２７０スペクトロメーターを使用し 、１）ＭＳＯ−ｄ６中で５０℃および２７０Ｍ）ｌｘにおいて記録したＩＨＮＭ Ｒスペクトル（内部標準ＴＭＳ、δ＝０．００ｐｐｍ）。

Ｄ７０交換および選択的デカップリング（ｄｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）実験の後に得 られるＩＨＮＭＨデータのあるものは次の通りである（δ、多重度）： ２．８５−３．３０．２ｄｄ、４．Ｌ２．ｄｄ；４．３７．ｄ。

４．４５、ｄ、４．５０、ｓ；５．００、ｄｄｄ、５．１１．ｄ；５．１４．ｄ 、５．３５、ｄ；５．５６、ｄ、５．６０．、ｄ。

６．３−７．９．ｍ；６．５５、ｄ、７．３７、ｄ、７．５０゜ｄ、７．６１． ｄ、８．２６．ｄ、８．２Ｂ、ｄ、８．５−１０．２、　ｂｒ； ｄ　＝二重線 ｄｄ　＝二重線の二重線 ｄｄｄ＝二ｆｆｉ線の二重線の二重線 Ｓ　＝−重線 ｍ　＝多重線 ｂｒ　＝幅広い ｅ）次の概算百分率組成（平均）を示す元素分析：炭素５８．２７％；水素３． ７３％；窒素７．８６％；塩素６．０４％；　（重量損失−熱重量分析により測 定−および無機残留物−試料酸素雰囲気中で９００”Ｏに加熱後に決定−につい て補正後）、 ｆ）ＦＡＢ−ＭＳ分析によっても確認された１１９９の分子量。

ｇ）次の式［入手可能なデータに基づいて計算］Ｃｓ　ｓ　Ｉ（ａ　ｓ　Ｃ１２ Ｎｙ　０ＩＢｈ）ペリソーブ（Ｐｅ　ｒ　ｉ　ｓ　ｏ　ｒ　ｂ）　ＲＰ−８［３ ０ＩＬｍＨメルク　（Ｍｅｒｃｋ）］を充填した予備カラム（５ｃｍ）、次いで リチロソーブ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ−８（１０ｐｍ）を予備充填したハ イパー　（Ｈ３ｂａｒ）ＲＴ−２５０−４カラム［メルり（Ｍｅ　ｒ　ｃ　ｋ） 　］を使用し、そして０．２％の水性ギ酸アン七ニウム中の１０％〜３０％のア セトニトリルの直線の段階−勾配を用いて溶離するＨＰＬＣによって分析したと き、１２．２分の保持時間（ｔｕ）；流速：２ｍｌ／分（内部標準：英国特許出 願公開第２１２１４０１号のティコプラニンＡ２成分２．ｔＲ＝２２．４分）。

１）塩を形成できる酸性官能基、 ｌ）塩を形成できる塩基性官能基、 ｍ）糖残基をもたない。

次の実施例は１本発明を実施できる方法を例示するが、それ自体、本発明の範囲 を限定するものと解釈すべきではない。

四垣隻且五皇遍 ａ）　Ｆ″　物質Ｌ１７０５４の　造 ５ｇのティコプラニンを６０ｍ１の０．５Ｎの８０℃に予熱した水性塩酸に激し く攪拌しながら添加する。

攪拌を続け、そして温度を約８０℃に３０分間維持する０次いで、この混合物を 急速に攪拌し、濾液を０〜５℃に冷却し、そして６Ｎの塩酸（１０ｍｌ）を添加 する。生ずる懸濁液を約１５分間攪拌し、その間温度を０〜５℃に保持する。沈 殿を集め、２０ｍ１の冷ＩＮ　ＭＣＩで１次いでエチルエーテルで洗浄し、そし て室温において減圧乾燥すると、粗製の抗生物質Ｌ１７０５４塩酸ａｌ（４，５ ｇ）が得られる。

上のようにして得られた粗製抗生物質Ｌ１７０５４塩酸塩（３ｇ）を、０．２％ の水性ＨＣＯＯＮＨ４／ＣＨ３ＣＮ　９５　：　５（ｖ／ｖ）（１５０ｍｌ）ｃ ７）混合物中に懸濁する。ｐＨをＩＮＮ　ａｏＩ（で約ｐＨ７，５にし、そして 生成物を溶解する。得られる溶液を、同一溶媒混合物中で調製した１５０ｇの０ ．０６〜０．２ｍｍのシラン化シリカゲル［マーク（Ｍｅ　ｒ　ｋ）　］を含有 するカラムに適用する。この方ラムを０．２％の水性ギ酸アンモニウム（Ｖ／Ｖ ）中の５〜２１％のアセトニトリルの直線勾配の溶離剤で展開し、２０ｍ１の分 画を集め、分画をＨＰＬＣで監視する。抗生物質Ｌ１７０５４含有する分画（７ ０〜９６）を合わせ、モしてアセトニトリルを減圧除去する。残留する水性溶液 を、蒸留水中の１０ｇのシラン化シリカゲルのカラムに適用する。塩類が完全に 排除されるまで蒸留水で洗浄した後、生成物を１　：　１　（ｖ／ｖ）　ＣＨ３ ＣＮ　：　Ｈ２０混合物で溶離する。

集めた溶液を小さい体積に減圧濃縮し、そして抗生物質をアセトンの添加により 沈殿させる。

室温で乾燥した後、０．９ｇの本質的に純粋な抗生物質Ｌ１７０５４が得られる 。

ｂ）　抗佃肋ＩＬロツリ、６ｙｌｉｆＪ童ティコプラニン（１０ｇ）を８０℃に 予熱したＩＮ塩酸（１５０ｍｌ）に攪拌しながら添加する。

約４５分後、反応混合物を０〜５℃に冷却し、そして３７％の塩酸（約３０ｍ１ ）を添加する。Ｗｌ拌を約１０分間維持し、その後沈殿した固体を濾過により回 収し、２０ｍ１の２Ｎ　ＨＣｌで、次いでエチルエーテルで洗浄し、室温におい て水酸化カリウムで一夜乾燥すると、粗製抗生物質Ｌ１７０４６　（８，３ｇ） が得られる。

上の粗生成物（６，２ｇ）を８０％のメタ／−ル（５００ｍｌ）中に溶解し、そ してシリカゲル［３０ｇ　：マーク（Ｍａｒｋ）０．０６〜０．２ｍｍ１を添加 する。ｎ−ブタノール（２００ｍｌ）の添加後、溶媒を減、圧除去する０次いで 、残留物をアセトニトリル中のシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３００ ｇ＞に適用する。このカラムを順次に次の溶媒混合物の各々の３００ｍ１を使用 することにより展開するニアセトニトリル、アセトニトリル：水、９５：５、ア セトニトリル：水、９０：１０、アセトニトリル：水、８５：１５．溶離液を廃 棄し、そしでカラムを次の混合物の各々の３．５１を混合すること−より得られ る直線勾配で展開する＝アセトニトリル：水、８３：１７およびアセトニトリル ：水、７０：３０、流速３７５ｍ１／時間。

各２５ｍ１の分画を集め、そして）ＩＰＬＣにより監視する。抗生物質Ｌ１７０ ４６を含有する分画（分画１７０〜２００）を合わせる。ｎ−ブタノール（４０ ０ｍｌ）をプールした分画に添加し、そして得られる混合物を小さい体積に濃縮 する０次いで、アセトンを曇った溶液に添加しそして、１０℃に冷却した後、沈 殿か形成し始める。適当な時間後、沈殿が完結し、次いで固体を濾過により集め 、アセトンで、次いでエーテルで洗浄し、室温で減圧乾燥すると１表題化合物が 木質的に純粋な形態で得られる（１．９ｇ）。

Ｃ）　デグルコテイコプラニンの製造 ティコプラニン（ｌｏｇ）を９０％の水性トリフルオロ酢酸（２５０ｍｌ）中に 溶解し、そして８０℃に約２時間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水 冷エチルエーテル（１１）中に注ぐ、得られる沈殿を成過により集め、エチルエ ーテルで洗浄し。

そして空気中で乾燥すると、粗製の抗生物質のデグルコテイコプラニンのトリフ ルオロ酢酸の付加塩（６、３ｇ）が得られる。

５．３ｇのこの粗製物質を１１の０．２％のギ酸アンモニウム／メタノール／ｎ −ブタ／−ル、１：２：３の混合物中に溶解し、そしてそれにシラン化シリカゲ ル６０メルク（Ｍｅｒｃｋ）（０，０６〜０゜２ｍｍ）（２０ｇ）を添加する。

適当に攪拌した後、水中で７５０ｇのシラン化シリカゲル［シラン化シリカゲル ；７ＬＩＬ・り　（Ｍｅ　ｒ　ｃ　ｋ）　］を使用して調製したカラムクロマト グラフィーの上部へ残留物を適用する。この方ラムを０．６％の水性ＨＣＯＯＮ Ｈ４およびＣＨ３ＣＮ、９：１（７）混合物で展開する。溶離液を廃棄し１次い で】：９〜３ニアの水中のアセトニトリルの直線の勾配で２００ｍ１／時間の流 速で約３０分間溶離を続ける。各２５　ｍ　ｌの分画を集め、モしてＨＰＬＣで 監視する。

デグルコテイコプラニン含有分画（２００〜２５０）をプールし、モしてｎ−ブ タノールを添加する。攪拌後、この混合物を小さい定植に！縮し、エチルエーテ ル添加し、分離する固体を濾過により集め、エチルエーテルで洗浄し、そして４ ０℃において真空乾燥すると、０．９ｇの木質的純粋な抗生物質のデグルコテイ コプラニンが得られる。

ティコプラニンは米国特許第４，２３９，７５１号に開示されているようにアク チノプラネス・ティコマイセチフス（ＡｃｔｉｎＵ土ａｎｅｓ　ｔｅｉｃｈｏｍ 　ｃｅｔｉ−ｃｕｓ、）ＡＴＣＣ３１１２１を培養することにより調製され、そ してセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ＠）カラムクロマトグラフィーまたは他 の同等の精製技術により精製する。

実施例１ 抗生物質デグルコテイコプラニンｎ−ブチルエステル、塩ｍ塩の調製ａ）抗生物 質Ｌ１７０４６から ５６　ｍ　ｌのｎ−ブタノール中１．７５ｇの抗生物質Ｌ１７０４６の攪拌した 懸濁液に、４．５ｍｌのブタノール性６．５モルの塩化水素を室温において添加 する。この反応混合物を１２時間６０〜６５℃に加熱しかつ攪拌する。形成する 透明溶液を室温に一夜保持し１次いで小さい体摂（約３０ｍ１）の真空濃縮する 。水（２００ｍｌ）を添加し、そして生ずる混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ） で抽出する。有機層を分離し、ブタノール性１モルの塩化水素（１，２ｍ１）を 添加し、そしてこの溶液を小さい体積（約２０ｍ１）に真空濃縮する。エーテル ／アセトン３　：　１（ｖ／ｖ）の混合物を添加することにより、固体が分離し 、これを集め、エーテルで洗浄し、そして４０℃で８時間真空乾燥すると、０． ９３ｇの抗生物質デグルコティコプラニンｎ−ブチルエステル、塩酸塩が得られ る。

にの実施例１のＬ順に木質的に従うが、出発物質として抗生物質Ｌ１７０４６の 代わりにティコプラニン、ティコプラニンＡ２成分２、抗生物質Ｌ１７０５４ま たはそれらの混合物を使用すると、表題の同一化合物が同様な収量で得られる（ ０．８０ｇ〜１．１．ｇ、ｈの実施例におけるのと同−七ル１ｊ二の反応成分を 使用する）。

実施例２ 抗生物質デグルコテイコプラニンｎ−オクチルエステル、塩酸塩の調製 ａ）抗生物質Ｌ１７０４６から １８０ｍ１の１モルのオクタツール性塩化水素中の０８９３ｇの抗生物？ｊＬ１ ７０４６の懸濁液を７０℃において１０時間攪拌する。形成する透明溶液を１５ ℃に冷却し、８００ｍ１のエーテルを添加し、分離する固体を集め、エーテルで 洗ｎル、そして室温において一夜真空乾燥すると、０．７２ｇの表題の粗製エス テルが得られ、これを６０ｍ１のＣＨ３０Ｈ／Ｈ２０８０：　２０　（Ｖ／Ｖ） 混合物中に溶解する。木（４００ｍｌ）および１ｍ１（７）ＩＮ　ＭＣＩをこの 溶液に添加し、そして生ずる曇った混合物を４００　ｍ　ｌの酢酸エチルで２回 抽出する。有機抽出液を合わせ、そして１００ｍ１のｎ−ブタノール中の１ｍｌ のＩＮＭＣＩを添加する。この溶液を約８０　ｍ　ｌの最終体積に濃縮し、そし て１００　ｍ　ｌの酢酸エチル／エーテル３　：　２　（ｖ／ｖ）混合物を添加 する。生ずる曇った溶液を１０℃に３日間保持する。固体が分離し、これを集め 、エーテルで洗浄し、そして室温において一夜真空乾燥すると。

０．１６ｇの表題のｎ−ブチルエステルが得られる。

ｂ）抗生物質デグルコテイコプラニンから４０ｍ１の１モルのオクタツール性塩 化水素中の０．７ｇのデグルコテイコブラニンの懸濁液を６５℃で１時間攪拌し た。形成する透明溶液を前述のように仕上げると、０．４１ｇの表題のｎ−オク チルエステルが得られる。

上の実施例２ａ）の手順に木質的に従うが、出発物質として抗生物質１１７０４ ６の代わりにティコプラニン、ティコプラニンＡ２成分２゜または抗生物質Ｌ１ ７０５４を使用すると、表題の同一化合物が同様な収量で得られる（０．１５ｇ 〜０．２ｇ、上の実施例におけるのど同一モル量の反応成分を使用する）。

実施例３ Ａ）抗生物質デグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩酸塩の調製ａ）　ベ ンジルアルコール１モル塩化水素による抗生物質Ｌ１７０４６の処理 ６００ｍ１のベンジルアルコール中の１モルの塩化水素中の１８ｇ（１０ミリモ ル）の木質的純粋な抗生物質Ｌ１７０４６の懸濁液を６０℃で攪拌する。１５分 後、透明な溶液が形成し、これをさらに同一温度で３蒔間攪拌し１次いでこの溶 液を１５℃に冷却し、そして攪拌を室温でさらに１２時間続ける。４＋のｎ−ヘ キサン／エーテル、４：３（ｖ／Ｖ）を添加することにより、固体を分離させ、 これを集め、１１のエーテルで洗浄し、そして１５０ｍ１のメタノール中に再溶 解させる。

この溶液を１１のＨ２Ｏで希釈し、そして２１の酢酸エチルで抽出（ｐＨ２，５ ）する、有機層を合わせ、２００ｍ１のｎ−ブタノール中のＬＯｍｌのＩＮ　Ｈ ＣＩの混合物を添加し、次いでこの溶液を小さい体積に濃縮する。１１の混合物 ｎ−へキサン／エーテル、３：２（ｖ／Ｖ）を添加することにより、固体を分離 させ、これを集め、エーテルで洗浄し、そして４０℃で８時間減圧乾燥すると、 ８．５ｇのデグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩ｍｆ！！（分析：デグ ルコテイコプラニンベンジルエステル、塩酸塩７０％、水および溶媒１５％、明 確にされない不純物１５％）が得られる。

ｂ）　９０％の水性ベンジルアルコール中の１モルの塩酸塩による抗生物質Ｌ１ ７０５４の処理 ９０ｍ１のベンジルアルコール中のｌｏｇの本質的に純粋な抗生物質Ｌ１７０５ ４の攪拌した懸濁液に、１０ｍ１の３７％の塩酸を４０℃で添加する。この反応 混合物を７０℃に加熱し、攪拌を３０分間続け１次いで水を７０℃で減圧（約２ ０ｍｍＨｇ）下に完全に除去する。ベンゼンを添加し１次いでこの混合物を減圧 蒸発させて、共沸蒸留により存在するかもしれない水性残留物を除去する１次い で、この混合物を１００ｍ１の水性ベンジルアルコール中の１モルの塩化水素（ 上のようにして調製）で希釈する。このようにして得られる透明溶液を６５℃で ６時間攪拌し、次いで１５℃に冷却し、そして上のａ）に記載したようにして仕 上げると、４．８５ｇのデグルコティコプラニンベンジルエステル。

塩酸塩（デグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩酸塩７５％、水および溶 媒１５％、明確にされない不純物１０％）が得られる。

Ｃ）　ティコプラニンの８０％の水性ベンジルアルコール中の２モルの塩酸を使 用する真空下の処理、およびベンゼンおよび３７％の塩酸の反復添加 ８０ｍ１のベンジルアルコール中のｌｏｇのティコプラニン（ティコプラニン成 分中のティコプラニン：８５％）の攪拌した懸濁液に、２０ｍ１の３７％の塩酸 を４０℃で添加する。この混合物を減圧（約２０ｍｍＨｇ）”Ｆに約６０分間保 持し、その間約６５℃（浴温度）に加熱し、次いでｊｏｍｌのベンゼンを添加し 、そしてこの混合物を約６５℃で真空薄発させる。３０分後、２５ｍ１のベンジ ルアルコール中の５ｍｌの３７％の塩酸の混合物を反応混合物に添加し、次いで これを再びｒ減圧下」の手順（約２０ｍｍＨｇＨ約６５℃）に３０分間かける０ 次いで。

５０ｍ１のベンゼンを添加し、そして前述のように蒸発させる。１５ｍ１のベン ジルアルコール中の５ｍｌの３７％の塩酸の混合物および「減圧下」の手順によ り分離される５０ｍ１のベンゼンを交互の添加を、３０分毎に８時間反復する０ 次いで、２０ｍ１の３７％の塩酸および１００ｍ１のベンゼンを添加し、その量 水およびベンゼンを減圧蒸発させ、そして生ずる透明溶液を室温および大気圧に おいてアルゴン雰囲気の下で１２時間攪拌し１次いでこの反応混合物を１．５１ のエーテル中に注ぐ、固体が分離し、これを集め、エーテルで洗浄し、室温で一 夜減圧乾燥する。と、１０ｇの粗製の表題エステルが得られる。この生成物を１ ５０ｍ１のメタノール中に溶解し、そして３００ｍ１の木および３００ｍ１の酢 酸エチルをそれに激しく攪拌しながら添加する。数分後、追加の３００ｍ１の水 、３００ｍ１の酢酸エチルおよび３００ｍ１のｎ−ブタノール／水１　：　２　 （ｖ／ｖ）を添加した。水性層のｐＨを３．５に調節し、そして有機相を分離す る。水層を酢酸エチル（各回６００ｍ１）で２回抽出する。有機層を合わせ、４ ００ｍ１の水で洗浄し、そして小さい体積に真空濃縮する。エーテルの添加によ り、固体を分離させ、これを集め、エーテルで洗浄し、そして室温で一夜真空乾 燥すると、６゜１ｇの粗製デグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩酸塩（ デグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩酸塩７５％、水および溶媒１５％ 、明確にされない不純物１０％）が得られる。

Ｂ）シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによるデグルコテイコプラニンベン ジルエステルの精製 シリカゲル［０、０６〜０　、２ｍｍ、メルり（Ｍｅ　ｒｃｋ）６０１（１０ｇ ）を、１００ｍ１の９０％の水性メタノール中の２．５ｇの粗製デグルコテイコ プラニンベンジルエステル（タイター６５％）の溶液に添加する。この溶媒を完 全に真空蒸発させ、そして残留物をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中で攪拌した ２５０ｇのシリカゲルを含有するクロマトグラフのカラムに適用する。

この方ラムを順次に次の溶媒混合物を使用して展開する：ＣＨ３！：Ｎ　２５０ ｍ１ ＣＨａ　ＣＮ／Ｈ２０９７：　３　（ｖ／ｖ）　５００ｍ１ＣＨ３ＣＭ／Ｈ２０ ９４：　６　（ｖ／ｖ）　５００ｍ１溶離液を廃棄し、次いでこのカラムを１． ５１の各々の溶媒混合物ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０９４：　６　（ｖ／　ｖ）　１３よ びＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ７０：　３０　（ｖ／ｖ）を混合することにより得られる 水中のアセトニトリルの直線の勾配で２００ｍ１／時間の流速で溶離する。２５ ｍ１の分画を集め、そしてＨＰＬＣによりアッセイする。デグルコティコプラニ ンベンジルエステル含有分画を合わせ（７００ｍｌ）、ｎ−ブタノール性０．０ ５モルの塩化水素（２５０ｍｌ）をそれに添加し、そして溶媒を約３０ｍ１の最 終体積まで蒸発させる。エーテル（３００ｍｌ）の添加により、固体を分離させ 、これを集め、エーテルで洗浄し、そして４０℃で４８時間減圧乾燥すると、１ ．６ｇの木質的に純粋なデグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩酸塩が得 られる。

上の実施例３ａ）の手順に木質的に従うが、出発物質として抗生物質Ｌ１７０４ ６の代わりにティコプラニン、ティコプラニンＡ２成分２゜デグルコテイコプラ ニン、または抗生物質Ｌ１７０５４を使用すると、表題の同一化合物が同様な収 量で得られる（上の実施例におけるのと同一モル量の反応成分を使用する）。

表題の化合物は、また、ティコプラニンＡ２成分２．抗生物質Ｌ１７０４６また はデグルコテイコプラニンから出発しかつ実施例３ｂ）またはＣ）の手順に本質 的に従うと、上に例示したのと実質的に同一の収量で得られる。

実施例４ Ｎ−ベジルオキシカルボニルデグルコテイコプラニン（Ｎ−ＣＢＺデグルコテイ コプラニン） １０ｍｌのアセトン中の０．４５ｍ１の溶液を、０〜３℃において。

１５０ｍ１の混合物水／アセトンｌ　：　２　（ｖ／ｖ）中（７）２．５ｇのデ グルコテイコプラニンおよび０．５ｇの重炭酸ナトリウムの攪拌した溶液に滴々 添加する。３０分後、５００ｍ１の水を添加し、そして得られる溶液を５００ｍ １のエチルエーテルで抽出する。有機層を廃棄し、一方水相をＩＮ　ＨＣＩでｐ Ｈ３，５に調節し、そして６００　ｍ　ｌの混合物酢酸エチル／ｎ−ブタノール ２　：　ｌ　（ｖ／ｖ）で抽出する。有機層を分離し、２００ｍ１の水で洗浄し 、次いで小さい体積に減圧濃縮する。エチルエーテル添加することにより、固体 が分離し、これを集め、エーテルで洗浄し、４０℃で一夜真空乾燥すると、２． ７ｇの本質的に純粋なＮ−ペンジルレオキシ力ルポニルデグルコテイコブラニン が得られる。

害廊仰ｊ Ｎ−ペンジルオキシカルポニルデグルコテイコブラニンビパロイルオキシメチル エステル ２０ｍ１のジメチルホルムアミド中の０．７ｇのＮ−ペンジルオキシ力ルポニル デグルコテイコプラニンの攪拌した溶液に、０．１ｍｌのトリエチルアミン（Ｔ ＥＡ）、Ｏ，１ｍｌのクロロメチルビバレートおよび３５ｍｇのヨウ化ナトリウ ムを室温において添加する。この反応混合物を４５℃に４時間加熱し、次いでさ らに０．１ｍｌのＴＥＡおよび０．１５ｍ１のクロロエチルピバレートを添加す る。この混合物を４５℃に約４時間および室温に一夜保持した後、追加の０．１ ｍｌのＴＥＡおよび０．１ｍｌのクロロエチルビバレートを添加する０次いで、 この混合物を約２４時間室温において攪拌し、次いで４ＱＯｍｌのエーテルを激 しく攪拌しながら添加する０分離する油状化合物を２００ｍ１の混合物アセトン ／エーテルＬ　：　９　Ｄ／ｖ）で処理し、次いで集め、エーテルで洗浄し、そ して室温において一夜真空乾燥すると、０．７２ｇのＮ−ペンジルオキシ力ルポ ニルデグルコテイコプラニンピバロイルオキシメチルエステルが得られる。この 生成物を脱保護反応に付すためにト分に純粋である。

試料をシリカゲルのカラムグロマトグラフィーにより精製し、９５：５〜５０　 ：　５０　（ｖ／ｖ）の塩化メチレン／メタノールの直線の勾配で溶離し、そし てその分析データを表１〜■に報告する。

実施例６ デグルコテイコプラニンビバロイルオキシメチルエステルａ）　４００ｍ１のメ タノール中の実施例５に従い得られた１、６ｇのＮ−ペンジルオキシ力ルポニル デグルコテイコプラニンピバロイルオキシメチルエステルの溶液に、１．２ｇの 炭素相持５％のパラジウムを添加する。得られる懸濁液を室温および周囲圧力に おいて水素化分解する。３０分後、約９６ｍ１の水素が吸収される０反応は完結 する。触媒を濾過し、６００ｍ１の混合物メタ／−ル１０．ＩＮ　）（Ｃ１８： ２　（ｖ／ｖ）で洗浄し、そして廃棄する。プールした溶液に４００　ｍ　ｌの ｎ−ブタノールを添加し５　そして生ずる溶液を小さい体積に減圧濃縮する。エ チルエーテルの添加により、固体が分離し、これを集め、エーテルで洗浄し、室 温において一夜真空乾燥すると、１．３３ｇの粗製のデグルコテイコプラニンピ バロイルオキシメチルエステルが得られる。

ｂ）　デグルコテイコプラニンビバロイルオキシメチルエステルの精製 上の実施例６ａ）に従い得られる生成物（１，３３ｇ）を１００ｍ１のメタノー ル／アセトニトリル１５　：　８５　（ｖ／ｖ）　中に溶解し、そして得られる 溶液をア七ト二トリル中の３００ｇのシリカゲル６０メルク（Ｍｅ　ｒ　ｃ　ｋ ）　（０、０６〜０　、２ｍｍ）のカラムに適用する。この方ラムを次の溶媒混 合物の各々５００ｍ１で順次に展開する：　ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３０Ｈ９０：　１ ０．８５：１５．７５：２５．７０：３０および６５　：　３５　（ｖ／ｖ）、 その間４５０ｍ１／時間の流速で各１５０ｍ１の分画を集める。

生成物含有分画（分画１４〜１９）をプールし、ｎ−ブタノール性０．０５モル の塩化水未を添加し、そして溶媒を３５℃で約１５０ｍ１の最絆体桔に真空蒸発 させる０分離する固体を集め、エチルエーテルで洗浄１７、そして室温で減圧乾 燥すると、０．４４ｇの木質的に純粋な抗生物質デグルコテイコブラニンピバロ イルオキシメチルエステルが得られる。

実施例１ Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルデグルコテイコプラニンエチルエステル 実施例４に従い得られるＮ−ペンジルオキシ力ルポニルデグルコテイコプラニン をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中に溶解し、そして最後に粉末状炭酸カリ ウム（７０ｍｇ）をそれに添加する。

この混合物を反応が完結するまで室温で攪拌し、次いでこの反応混合物を水（５ ００ｍｌ）中に注ぎ、そしてｐＨを屯炭酸カリウムで約８に調節する。この混合 物を酢酸エチル（３Ｘ３００ｍｌ）で抽出し、そして有機相をプールし、水で洗 浄し、そして減圧濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、 そして反応生成物をエチルエーテルの添加により沈殿させる。沈殿が完結したと き、固体を濾過により回収し、そして乾燥すると、０．８ｇのＮ−ペンジルオキ シ力ルポニルデグルコテイコプラニンエチルエステルが得られる。

実施例８ デグルコテイコプラニンエチルエステル」二の実施例に従い得られたＮ−ペンジ ルオキシ力ルポニルデグルコテイコブラニンエチルエステル（５４４ｍｇ）をエ タノール（５ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、炭素担持５％のパラジウム（５ ０ｍｇ）を添加する。水素を攪拌した混合物中に周囲圧力および温度に泡立てて 通入する。

反応が完結したとき、この反応混合物を濾過し、濾過した触媒をエタノールで洗 浄し、廃棄し、そしてエチルエーテル（２００ｍ　ｌ）をプールしたエタノール 性溶液に添加する。沈殿が形成し、これを濾過により集め、そして空気中で乾燥 すると、４５０ｍｇのデグルコテイコブラニンエチルエステルである白味がかっ た生成物が得られる。

実施例２ デグルコテイコプラニン４−クロロ−ブチルエステルの調製乾燥した塩酸をｌｏ ｏｍｇの乾燥テトラヒドロフラン中のＬｏｇ　（約５．４ミリモル）のティコプ ラニンの攪拌した懸濁液に泡立てて通人し、その間４５〜５０℃の温度に維持す る。３６時間後、得られた溶液を小さい体積に３５℃で減圧濃縮し、次いでエー テルを添加し、分離する固体を集め、エーテルで洗浄し、モして１１の混合物ア セトニトリル：水２０　：　８０　（Ｖ／Ｖ）中に再溶解する。０．２％の水性 ギ酸アンモニウム中で調製した０、６ｋｇのシラン化シリカゲル（０，０６〜０ ゜２ｍｍ）メルク（Ｍｅｒｃｋ）を含有するカラムに、得られた溶液を装入する 。この方ラムをＨ２Ｏ中の３０〜９０％のＣＨ３ＣＮの直線の勾配で、２０時間 約３００ｍ１／時間の速度で展開し、その間２０ｍ１の分画を集める０表題化合 物を含有する分画をプールし、ｎ−ブタノール（ｖ／ｖ）を添加し、そして溶媒 を４５℃で真空蒸発させる。固体の残留物をエーテルで粉砕し１次いでそれを集 め、エーテルで洗浄し、そして４０℃で一夜真空乾燥すると、３．２ｇの表題の 純粋な化合物がｍｌｌ塩基として得られる。

実施例１Ｏ Ｎ−ＢＯＣデグルコテイコプラニンの調製ｎＭＦ（２０ｍｌ）中のデグルコテイ コプラニン塩酸ｉｌｌ　（１、２５ｇ、１ミリモル）の攪拌した溶液に、２，４ ．５−）リクロローｔ−ブチルカーボネート　［３４０ｍｇ、１．１ミリモル、 ジャンセｙ（Ｊａｎｓｓｅｎ）］およびトリエチルアミン（０，７ｍ１）を添加 する。この混合物を室温に一夜保持し、次いで水（２００ｍｌ）を添加し、そし てｐＨをＩＮ　１（ＣＩの添加によりｐＨ２に調節する。生成物を１５０ｍｊの 酢酸エチル：ｎ−ブタノール３　：　ｌ　（ｖ／ｖ）で抽出する。有機層を集め 、約４０ｍ１に濃縮し、次いでエーテル（２５０ｍｌ）を添加する。懸濁液を０ ℃に一夜放散した後、濾過し、回収された生成物をエーテルで洗浄し、そして５ ０℃で真空乾燥する。収ｔ：１．１ｇの表題の純粋な化合物。

実施例１Ｉ Ｎ−ＢＯＣデグルコテイコプラニンのメチルエステルの調製ＤＭＦ（ｌｏｍｌ） 中のＮ−ＢＯＣデグルコテイコプラニン（５００ｍｇ、０．３８５ミリモル）の 攪拌した溶液に、微粉砕したＫＨＣＯ３（４０ｍｇ）およびヨウ化メチル（３０ ｇ＋）を添加する。この混合物を反応の完結まで（３時間）攪拌し、次いで水（ １００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をｎ−ブタノール（１００ｍｌ）で３ 回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、そして５０℃で２０ｍ１の真空濃縮する ０反応生成物をエーテル（２００ｍｌ）の添加により沈殿させる。０℃で一夜放 置した後、生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして５０℃で真空乾 燥すると、３２０ｍｇの表題化合物が得られる。

実施例１２ デグルコテイコプラニンメチルエステル、トリフルオロ酢酸塩の調製 上で得られたＮ−ＢＯＣデグルコテイコプラニンのメチルエステルを２ｍｌのト リフルオロ酢酸とともに攪拌する。３０分後、生成物をエーテルの添加により沈 殿させ、濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥する。収量：３００ｍｇの表題 化合物。

実施例１３ Ｎ−ＢＯＣデグルコテイコプラニン２−（Ｎ−モルホリニル）エチルエステルの 調製 磁気攪拌機および乾燥弁を装備するフラスコ内で、Ｎ−ＢＯＣデグルコテイコプ ラ＝ン（４３０ｍｇ、０．３３１ミリモル）　、ＫＨＣＯ３（１３２，５ｍｇ、 １．３２ミリモル）およびＮ−（２−クロロエチル）−チルホリン塩酸塩（１２ ３，１ｍｇ、０．６６２ミリモル）を順次にＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解する。こ の溶液を室温で５０時間攪拌し、次いでさらに６０ｍｇのＮ−（２−クロロエチ ル）−七ルホリン塩酸塩および３０　ｍ　ｇのＫＨＣＯ３を添加し、反応をさら に１５時間続ける６反応混合物を水（３０ｍ　ｌ）で希釈し、モしてｎ−ブタノ ール（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出する。有機層をプールし、そして５０℃で真空蒸発 させる。残留物をｌｏｏｍｌのエーテルで処理し、集め、空気乾燥すると、４５ ０ｍｇの粗製の表題化合物が得られ、これを１００ｇのシリカゲル［２３０−４ ００メツシユ、メルク（Ｍｅ　ｒ　ｃ　ｋ）　］の［フラッシュクロマトグラフ ィー」により精製し、ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３３７％−８０：２０：１ の混合物で溶離する。純粋な生成物を含有する分画をプールし、そして真空蒸発 する。固体の残留物をエーテルで処理し、ｉ！！めし、そして空気乾燥すると、 １５０ｍｇの表題化合物が得られる。

実施例１４ デグルコテイコプラニン２−（Ｎ−モルホリニル）エチルエステル。

ビス−トリフルオロアセテートの調製 上の様に調製したＮ−ＢＯＣデグルコテイコプラニン２−（Ｎ−モルホリニル） エチルエステルをＣＨ２Ｃ１２（１ｍｌ）中に懸濁させ、そして攪拌しながら１ ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加する。２０分後、この混合物をエチルエーテル（ ６０ｎ１）で希釈し、そして固体を３０分間放置後に集め、エーテルで洗浄し、 そして５０℃で真空乾燥する。収ｌ：１５０ｍｇの表題化合物。

実施例１５ Ｎ−ＢＯＣデグルコテイコプラニン２−ヒドロキシエチルエステルの調製 Ｎ−ＢＯＣデグルコテイコプラニ７（４５０ｍｇ、０．３４６ミリモル）を５ｍ ｌのＤＭＦ中に溶解し、順次にＫＨＣＯ３（１０５ｍ１１．０５ミリモル）およ び２−ブロモエタノールＣ４３０ｍｇ、３．４６ミリモル）を添加し、次いで攪 拌を室温で一夜続ける。ＫＨＣＯ３（５０ｍｇ）を再び添加し、次いでこの混合 物を５０℃に４時間保持する。この懸濁液を冷却し、水（６０ｍｌ）で希釈し、 モしてｎ−ブタノール（２Ｘ５０ｍｉ）で抽出し、次いで有機相をプールし、水 で洗浄し、５０℃で真空濃縮する。残留物を１ｍｌのメタノール中に溶解し。

１００ｍ１のエーテルの添加により沈殿させる。生成物を濾過し、ニーチルで洗 浄し、そして空気中で乾燥すると、４５５ｍｇの粗製の表題化合物が得られ、こ れをＨ２０／アセトニトリル９０：１０中で調製した６０ｇ（７）リチロプレプ （Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ−８（４０−６３ｇｍ、メルク（Ｍｅ　ｒ　ｃ　 ｋ）　］を含有する「フラッシュクロマトグラフィーのカラム」に通して精製す る。このカラムを０．５気圧において水中の１０〜４０％のＣＨ３ＣＮの直線の 勾配で展開し、１５ｍ１の分画を集める。純粋な化合物を含有する分画をプール し、ｎ−ブタノール（Ｖ／Ｖ）を追加し、そして溶媒を５０℃で真空蒸発させる ０本質的をエーテルで粉砕し、濾過し、そして５０℃で真空乾燥すると、１９０ ｍｇの純粋な表題化合物が得られる。

実施例１１ デグルコテイコプラニン２−ヒドロキシエチルエステル、トリフルオロアセテー トの調製 上に記載するようにして得られるＮ−ＢＯＣデグルコテイコプラニン２−ヒドロ キシエチルエステル（１９０ｍｇ）を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、そし て攪拌しながら、１ｍｌのＣＦ、Ｃ０ＯＨを添加する。１０分後、溶媒を蒸発さ せ、そして残留物をエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして５０ ℃で一夜真空乾燥する。収量＝１５５ｍｇの純粋な表題化合物。

実施例１７ デグルコテイコプラニンＮ−ベンジルオキシカルボニル、２−ブロモエチルエス テルの調製 Ｎ−ＣＢＺ−デグルコテイコプラニン（１，５ｇ）を５０ｍ１のＤＭＦ中に溶解 する。この溶液に、ＫＨＣＯ３（１５０ｍｇ）および１．２−ブロモエタン（＋ 、　ｍ　１．　）を添加し、次いでこの混合物を２５時間室温で攪拌する。この 反応混合物を９００ｍ１のエチルエーテル中に沈め、次いで形成する固体を睡過 し、エーテルで洗浄し、そして空気中で乾燥すると、１．５ｇの粗製物質が得ら れる。この物質を最小量のＭ　ｅ　ＯＨ中で溶解し、そして酢酸エチル（５００ ｍｌ）で希釈する；　Ｎ　ａＯＨ（０、５ｇ）およびＮａＣＩ　（１，５ｇ）を 含イ１する５００ｍ１の水で４１機溶液を洗浄する。有機相を多少のｎ−ブタノ ールで油中水添加し、そして１０ｍ１に濃縮する；エチルエーテルを添加し、そ して固体を濾過し、洗浄し、そして５０℃で真空乾燥する。収Ｂ：１．２ｇの純 粋な表題化合物。

火施倒±且 デグルコテイコプラニン２−ブロモエチルエステル、ｆ！！酸塩の調製にの実施 例に従い調製したデグルコテイコプラニンＮ−ベンジルオキシカルボニル、２− ブロモエチルエステル（Ｉｇ）を、１．ＮＨＣＩ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（ １，２０ｍ１）の混合物中に溶解する。この溶液に、ＢａＳＯ４に担持された５ ％のパラジウム（１ｇ）を添加する。水ぶをこの攪拌した混合物に周囲の圧力お よび温度において泡立てて注入する。水素化が完結したとき（３時間）、この反 応混合物を濾過し、集めた触媒をメタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、廃棄し、 シラン化シリカゲル６０　［１０ｇ、メルク（Ｍｅ　ｒ　ｃ　ｋ）　］を添加し ５そしてこの程合物を真空濃縮乾固する。　Ｈ２０／　ＣＨ３ＣＮ　７５　二２ ５　（容埴）中で調製した、２５０ｇの同一シリカゲルを含有するカラトのｈ部 に、固体残留物を装入する。このカラムをＨ，Ｏ中の２５〜７０％の直線の勾配 で展開し、その間２０ｍ１の分画を集める。純粋な表題化合物を含有する分画を プールし、ｎ−ブタノール（Ｖ／Ｖ）を添加し、そして溶媒を４５℃で真空蒸発 させ、固体残留物をエーテルで粉砕し、次いでそれを濾過により集め、エーテル で洗浄し、そして４０℃で一夜真空デグルコティコプラニンＮ−ベンジルオキシ カルボニル、２−フルオロエチルエステルの調製 ５０ｍｌＤＭＦ中のＮ−ＣＢＺ−デグルコテイコプラニン（１，５ｇ、ｉミリモ ル）の溶液に、ＫＨＣＯ３（１５０ｍｇ、１．５ミリモル）および１−ブロモ− ２−フルオロエタン（０，２ｍ１−．２．６８ミリモル）を順次に添加する。

この混合物を室温で４８時間攪拌し、次いでそれを６００　ｍ　ｌのエチルエー テルおよび３００ｍ１のへ午サンの溶液中に注ぐ、沈殿を濾過し、エーテルで洗 浄し、そして空気中で乾燥すると、１．７５ｇの粗生成物が得られる。これを最 小量のＭ　ｅ　ＯＨ中に溶解し、５００ｍ１の酢酸エチル中に注ぎ１次いでこの 有機溶液をまずＮａＨＣＯ３（Ｉｇ）およびＮａＣ１，（５ｇ）を含有する５０ ０ｍ１の水で洗浄し、次いで純粋な水（２００ｍｌ）で洗浄する。有機相をｎ− ブタノール（１００ｍｌ）で希釈し、約２０ｍ１の最終容積に真空蒸発する。エ ーテルの添加により、固体が分離し、これを集め、エーテルで洗浄し、そして空 気中で乾燥すると、１ｇの半純粋な化合物が得られる。精製は水中の３５％のＣ Ｈ３ＣＮ中で調製した２５０ｇのシラン化シリカゲル６ｏメルク（Ｍ　ｅ　ｒ　 ｃ　ｋ、）を含有するカラムで実施する。このカラムを水中の３５〜５５％のＣ Ｉ（３ＣＮの直線の勾配の４１で展開し、２０ｍ１の分画を集める。純粋な表題 化合物を含有する分画をプールし、ｎ−ブタノール（Ｖ／Ｖ）を添加し、そして 溶媒を４５℃で真空蒸発する。残留物をエーテルで粉砕し、Ｉｌ！過し、洗浄し 、そして４５℃で一夜真空乾燥する７収＋１ｉ：０　、５　ｇの表題化合物。

実施例２０ デグルコテイコプラニン２−フルオロエチルエステル、塩酸塩の調製 前述の方法に従い得られたＮ〜ペンジルオキシ力ルポニルデグルコテイコプラニ ン２−フルオロエチルエステル（４００ｍｇ）　をＯ、ｌＮＨＣｌ／ＭｅＯＨ３ ニア（ｖ／ｖ）中に溶解し、そして４００ｍｇのＢａＳＯ４担持５％のパラジウ ムを添加する。生ずる懸濁液を室温および周囲圧力において水素化分解する。２ 時間後、触媒を濾過し、５０ｍ１のＭ　ｅ　ＯＨで洗浄し、そして廃案する。有 機溶媒をプールし、シラン化シリカゲル６ｏ（５ｇ）をそれに添加する。適当に 攪拌した後、溶媒を真空下にストリッピ゛／グし、そして残留物をｐＨ３の水中 の５％のＣＨ３ＣＮ中で調製した５０ｇのシラン化シリカゲル６ｏを含有するク ロマトグラフィーのカラムの［一部に装入する。このカラムをＰＨ３（ＨＣＩ　 １０％）の水中の５〜２５％のＣＨ３ＣＮの直線の勾配の１１でＩＡ開し、２０ ｍ１の分画を集める。純粋な表題化合物を含有する分画（３６〜７０）をツブー ルし、ｎ−ブタノール（Ｖ／Ｖ）を添加し、そして溶媒を４５℃で真空蒸発させ る。残留物をエーテルで粉砕し、次いでそれを集め、洗浄し、そして４０℃で一 夜真空乾燥すると、５０ｍｇの純粋な表題化合物が１」ｔられる。

「Ｎ−サリシリデン」保護を介するデグルコテイコプラニン２−プロモロエチル エステル、塩酸塩の調製 ５０ｍ１のＤＭＦ中のデグルコテイコブラニン（３ｇ、２ミリモル）の溶液に、 サリシルアルデヒド（０，５ｍｌ、４．７ミリミル）を添加し、この溶液を２４ 室温で攪拌する。この混合物を５００ｍ１のエーテル中に注ぎ、そして沈殿を集 め、エーテルで洗浄する。そのようにして得られたＮ−サリシリデンデグルコテ イコブラニンを１００ｍ１のＤＭＦ中に溶解し、　ＫＨＣＯ３（３００ｍ、ｇ） および１．２＝ジブロモエタン（２ｍｌ）を添加する。この混合物を室温で１８ 時間攪拌し、次いでそれをエーテル（１−５１）およびｎ−ヘキサン（ｏ　、　 ｓ　ｉ）の溶液中に注ぐ、沈殿する固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、 ５０ｍ１のＭ　ｅ　ＯＨ中に溶解する。この溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で 希釈し、水（２Ｘ０．５１）で洗浄する。有機相を分離し、ｎ−ブタノールを添 加し、そして溶媒を約３０ｍ１に蒸発させ、時間温度エーテルを添加する。沈殿 する固体を集め、エーテルで洗浄し、そして空気中で乾燥する。収量：３ｇのＮ −ザリシリデンデグルコテイコプラニン２−プロモロエチルエステル、この生成 物をＣＨ２Ｃｌ２中で調製した３００ｇのシリカゲルを含有するカラムで精製し 、モしてＣＨ２Ｃｉ２中の勾装置／１５％のＭ　ｅ　ＯＨで展開し、その間２０ ｍ１の分画を集めることにより、まずＮ−サリシリデンエステルが得られ、次い で表題化合物が得られる。（この生成物は実施例１８に従い調製された化合物の ＨＰＬＣ分析において同一のｔＲを示す）。

Ｉ　、Ｒ，、Ｎ、Ｍ、Ｒ，および質量分析のデータは、ｈの実施例１〜２０の化 合物について与えた構造と一致する。

国際調査報告 １．ｌ、＊＋ｗａｌｌｅ＋ｖ□。ｓｋ＠１４□。ＰＣＴ／ＥＰ　８５１００２６ ２入ＮＮＥＸ　Ｔｏ　°Ｌ１４Ｅ　ＩＩＪＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＩ：、５ＥＡＲ Ｃ）Ｉ　ＲＥＦＯＲＴ　ＯＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル ；式 ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル（ここで、Ｒ２およびＲ３は各々独 立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表わすか、あるいはＲ２およびＲ３ は隣接窒素原子と一緒になって５〜７負の芳香族の、部分的に水素化されたまた は飽和の複素環式環を表わし、前記環は随時Ｓ、ＯおよびＮから選択される異種 原子をさらに含むこともできる）の基；式▲数式、化学式、表等があります▼ア ルキル（ここで、Ｒ２およびＲ３は上に定義した通りであり、そしてＲ４は水素 または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わす）の基を表わし；あるいはＲは式 Ｈ−［Ｏ（ＣＨ２）ｍ］ｎ− （Ｃ１−Ｃ３）アルキル［Ｏ（ＣＨ２）ｍ］ｎ−（ここで、ｍは２または３の整 数を表わし、ｎは１〜１０の整数であり、そして−（ＣＨ２）−基の水素原子の １つはメチル基で置換されていることができる）の基；（Ｃ２−Ｃ１０）アルカ ノイルオキシメチル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ルまたは置換フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表わし、 Ｒ１は水素またはアミノ保護基を表わし、そしてＡ、ＢおよびＺは各々独立に水 素原子を表わす、のデグルコテイコプラニンのエステル誘導体およびその製薬学 的に許容されうる酸付加塩。 ２、Ｒが（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２− Ｃ１０）アルカノイルオキシメチル、フェニル、置換フェニル［前記置換フェニ ルはクロロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃｌ− Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオおよびニトロから選択される１ または２つの置換基で置換されている］、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよ び置換フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル［ここで置換フェニル（Ｃ１−Ｃ６）ア ルキルにおけるフェニル基はクロロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル 、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオおよび ニトロから選択される１または２つの置換基で置換されている］；式 ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル（ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は 独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わす）を表わし、Ｒ１は水素を表 わし、Ａ、ＢおよびＺは各々独立に水素原子を表わす、請求の範囲１に記載の化 合物およびその製薬学的に許容されうる酸付加塩。 ３．デグルコテイコプラニンｎ−ブチルエステル、デグルコテイコプラニンエチ ルエステル、デグルコテイコプラニンベンジルエステル、デグルコテイコプラニ ンｎ−オクチルエステル、デグルコテイコプラニン２−ブロモエチルエステル、 デグルコテイコプラニンピバロイルオキシメチルエステル、デグルコテイコプラ ニンフェニルエステル、デグルコテイコプラニン２，４−ジクロロフェニルエス テルおよびデグルコテイコプラニン１，２，２−トリクロロエチルエステルから 選択される請求の範囲１に記載の化合物およびその製薬学的に許容されうる酸付 加塩。 ４．Ｒが（Ｃ４−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ１２ ）アルキル（この基は少なくとも４つの炭素原子を含有する）、ハロ（Ｃ４−Ｃ １２）アルキル（ただしβ−ポリ−ハロ（Ｃ４−Ｃ１２）アルキルは除く）、式 Ｈ−［Ｏ（ＣＨ２）ｍ］ｎ− （ここで、ｍは２または３の整数を表わし、ｎは２〜１０の整数であり、そして −（ＣＨ２）−基の水素原子の１つはメチル基で置換されることができる）の基 、および式 （Ｃ１−Ｃ３）アルキル［Ｏ（ＣＨ２）ｍ］ｎ−（ここで、ｍは２または３の整 数を表わし、ｎは１〜１０の整数であり、そして−（ＣＨ２）−基の水素原子の １つはメチル基で置換されていることがでさる）の基から選択される請求の範囲 １に記載の化合物を製造するにあたり、テイコプラニン複合体、そのさらに精製 された物質、および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素を表わし、Ｒ１は水素またはアミノ保護基を表わし、Ａは水素ま たはＮ−［（Ｃ１０−Ｃ１１）脂肪族アシル］−β−Ｄ−グルコサミニル基を表 わし、Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニル基を表わし、Ｚは 水素またはα−Ｄ−マンノシル基を表わし、ただしすべての糖部分はＯ−グルコ シド結合を介してペプチドの核へ結合している、 の化合物から選択されるテイコプラニン様物質を、過剰量の式ＲＯＨ 式中、Ｒは上に定義した通りである、 のアルコールと、酸触媒の存在下に５０〜８０℃の温度において、反応させるこ とによりコントロールしてエステル化することを特徴とする上記の請求の範囲１ に記載の化合物の製造方法。 ５．酸触媒が塩化水素である請求の範囲４に記載の方法。 ６．酸触媒が３７％の塩酸であり、反応を減圧下で実施し、蒸発する酸性アルコ ールを再統合し、そして存在する水を反応媒質から適当な水性共沸物形成性不活 性溶媒との共沸蒸留により除去する請求の範囲４に記載の方法。 ７、Ｒが上に定義した通りであるが、ただしハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは除 く請求の範囲１に記載の化合物を製造するにあたり、Ｎ−保護デグルコテイコプ ラニン誘導体を式ＲＸ（式中、Ｒは上に定義した通りであり、そしてＸは塩素、 臭素またはヨウ素原子を表わす）の化合物と、不活性有機溶媒中で、好ましくは ハロゲン化水素受容物質の存在下に、約−５℃〜５０℃の温度において反応させ ることを特徴とする上記の請求の範囲１に記載の化合物の製造方法。 ８、Ｎ−保護デグルコテイコプラニン誘導体が好ましくはＮ−保護デグルコテイ コプラニン誘導体のアルカリ金属塩、銀塩または鉛塩である請求の範囲７に記載 の方法。 ９、Ｒがハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、β−ポリ−ハロ（Ｃ１−Ｃ１２）アル キル、フェニルおよび置換フェニルである請求の範囲１に記載の化合物を製造す るにあたり、Ｎ−保護デグルコテイコプラニン誘導体を不活性有機溶媒中で縮合 剤と、過剰量の式ＲＯＨ（式中、Ｒは上に定義したとおりである）の適当に選択 されたアルコールの存在下に、−５℃ないし室温の温度において反応させること を特徴とする上記の請求の範囲１に記載の化合物の製造方法。 １０、縮合剤がカーボジイミド誘導体である請求の範囲９に記載の方法。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ、Ａ、ＢおよびＺは請求の範囲１項において定義した通りであり、そし てＲ１はアミノ保護基である、の請求の範囲１に記載の化合物を製造するための 中間体。 １２、薬物として使用するための請求の範囲１に記載の化合物。 １３、請求の範囲１に記載の化合物と製薬学的に許容されうる担体とからなるこ とを特徴とする製薬学的組成物。