JPH05239097A - アミノアルキルアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗生物質活性の高いアミノアルキル置換アミ
ドを提供する。 【構成】 一般式（Ａ）で表わされる化合物、有効量の
式（Ａ）の化合物を含む抗生物質組成物、および治療量
の式（Ａ）の化合物を投与することによる、細菌感染症
ならびにニューモシスティスカリニ肺炎の治療法。 ［式中Ｒ_１はＨ，ＯＨ，ＣＨ_３；Ｒ_２はＣ_９〜２１アル
キル等；Ｒは−Ａ−Ｘであり、ＡはＣ_２乃至Ｃ_６の脂肪
族鎖、Ｘは−ＮＲ^ＩＲ^II（Ｒ^Ｉ，Ｒ^IIはＣ_１〜４アルキ
ル）のジ低級アルキルアミノ基、トリ低級アルキルアン
モニウム基あるいは５員乃至６員の環状アミノ基等であ
る］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はある種のアミノアルキル置換アミ
ド及びその酸付加塩を目的とする。

【０００２】本発明のアミノアルキル置換アミドは酸の
β位にシクロヘキサペプチジル置換基も持ち、式：

【０００３】

【化７】 で表すことのできるβ−ヒドロキシプロピオン酸のアミ
ド（配列識別番号１−３）である。

【０００４】上記式及び以下の式中、Ｒ₁ はＨ、ＯＨま
たはＣＨ₃ であり、Ｒ₂ はＣ₉ −Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉ −
Ｃ₂₁アルケニルまたはＣ₁ −Ｃ₁₀アルコキシフェニルで
あり、ＲはＸ−Ａ−（ここで、Ａは長さが２−６炭素単
位の脂肪族鎖であり、適宜中性基または塩基性窒素で両
性イオンを形成する基を含有してよく；Ｘは塩基性アミ
ン基である）である。

【０００５】「アルキル」、「アルケニル」または「ア
ルコキシ」を使用するときには、直鎖基と共に分岐鎖基
も含むものとする。

【０００６】「塩基性アミン基」とは、置換または非置
換アミノ窒素、または非芳香族炭素鎖を介して式中のア
ミド基に結合している塩基性窒素を構造中に含む基を意
味する。

【０００７】「Ｘ」はさらに次のように定義できる：

【０００８】

【化８】 （ここで、Ｒ^I 、Ｒ^II及びＲ^III は独立してＨまたは低
級アルキル（Ｃ₁ −Ｃ₄）であり、Ｙ^- は医薬品として
許容される塩の陰イオンである）、

【０００９】

【化９】 Ａは好ましくは炭素原子数２−６個のアルキレンであ
る。また、「Ｘ−Ａ」は

【００１０】

【化１０】 のような統合した単位であってよい。

【００１１】非芳香族鎖上に適宜存在しうる中性または
両性イオンを形成する酸基にはカルボキシル、ヒドロキ
シル、エーテルまたはエステルを含む。

【００１２】酸付加塩及び第四塩の陰イオンを提供する
塩として好適な医薬品として許容される塩は塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、
酒石酸、コハク酸、蓚酸、リンゴ酸、グルタミン酸等の
ような酸からの塩であり、Journal of Pharmaceutical
Science, 66, 2 (1977) に列記された医薬品として許容
される塩に関連する他の酸も含まれる。

【００１３】アミノアルキルアミド化合物、化合物Ａの
代表的な核及びこれらの化合物の配列識別番号を下記の
表に示す： アミド Ｒ₁ 配列識別番号 Ａ−１ Ｈ １ Ａ−２ ＣＨ₃ ２ Ａ−３ ＯＨ ３ アミノ酸核は置換基Ｒ及びＲ₂ に関係なく同じであり、
多くの化合物で側鎖は違うがペプチドのアミノ酸は変わ
らないため、配列識別番号は多くの化合物で同じであろ
う。

【００１４】本発明の好ましい化合物は、Ｒ₁ がＨであ
り、Ｒ₂ が９，１１−ジメチルトリデシル（ＤＭＴＤ）
であり、下記の式

【００１５】

【化１１】 で表される。

【００１６】シクロペプチジル核及び親油性側鎖が上記
式と同様である化合物は Ｒ−（Ｚ） ［式中、Ｚはβ−ヒドロキシプロピオンアミドのβ位に
結合したシクロヘキサペプチジル核を含み、４−ヒドロ
キシオルニチンのα−アミノ窒素が１０，１２−ジメチ
ルテトラデカノイル（または１０，１２−ジメチルミリ
ストイル）基で置換されている］で表されよう。

【００１７】これらの化合物は低級アルコール及び極性
非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、コリジン及びピリジンに可溶である。これらの化
合物はエーテル及びアセトニトリルのような溶媒には不
溶である。

【００１８】本発明化合物は抗生物質、特に抗真菌剤ま
たは抗原虫剤として有用である。本発明化合物は抗真菌
剤として糸状菌及び酵母の両者のコントロールに有用で
ある。本発明化合物は特に、哺乳類の細菌感染、特にカ
ンジダ種例えばC. albicans、C. tropicalis 及びC. ps
eudotropicalis による感染の治療への使用に適してい
る。多くの化合物が、免疫の低下した患者が特にかかり
やすいニューモシスティスカリニ肺炎の治療及び／また
は予防にも有用である。

【００１９】化合物は下記の反応配列を通して製造でき
る。下記の反応配列では、シクロヘキサペプチドを注意
深く加水分解して中間体エステルを作り、次にこれを酸
に変換し、この酸をアミンと縮合することによりアミノ
置換したアミドが得られる。

【００２０】

【化１２】 本発明の種々の新規化合物の式は同じアミノ酸成分の同
じ末端位が変わっており、ペプチドのアミノ酸は変わっ
ていないことから、種々の中間体（Ｆ）、（Ｇ）及び
（Ｊ）は最終生成物と同じ配列識別番号を有している。

【００２１】シクロヘキサペプチド化合物はペプチド結
合からだけではなく、ペプチドのオルニチン成分のα−
アミノ窒素及びグルタミン成分からのアミド基上のアシ
ル結合からのカルボキシアミド基を豊富に持っている。
従って、グルタミン成分の加水分解は注意深く調整しな
ければならない。緩和な条件下、アルコールの存在下
で、アルコール分解を行ってエステルを形成することが
できる。

【００２２】アルコール分解に使用する酸は好ましくは
ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）である。しか
し、他の強酸、例えば塩酸、硫酸、樟脳スルホン酸等も
使用できる。

【００２３】中間体としてのエステルを製造する目的で
は、メタノールが満足できるものである。メチルエステ
ル及び高級エステル（式（Ｇ）でＣＨ₃ の代わりにＱ）
は新規化合物である。この位置にエステル基を有する化
合物は知られていない。

【００２４】ここで、遊離酸は鹸化反応によりエステル
から製造できる。鹸化は常温で実施するのが好都合であ
る。一般に、エステル中間体をアルコールに懸濁し、ア
ルカリを添加する。濃度１．５Ｎ−２．０Ｎの塩基約２
当量を使用する。反応は実質的に瞬間的に起こり、塩の
形で所望の酸が形成される。塩は慣用の手順でカルボキ
シル型に変換できる。この変換は、アルカリ性溶液を水
で希釈し、トリフルオロ酢酸のような強酸を加えること
により実施すると好都合である。酸はアセトニトリル／
水でイソクラティック溶離する分離用ＨＰＬＣで精製で
きる。

【００２５】この精製手順ではアッセイ法の場合と同様
に、種々の比の水／アセトニトリル組成物及びアセトニ
トリル／水組成物を移動相として使用する。これらの組
成物を実施例では組成物Ａ及び組成物Ｂと呼ぶ。組成物
Ａでは、水／アセトニトリルの比が９５／５である。組
成物Ｂでは、アセトニトリル／水の比が９５／５であ
る。Ａ及びＢの両者は０．１％ＴＦＡまたは０．１％酢
酸も含んでもよい。正確な組成、すなわち、アッセイ手
順に使用するＡとＢの比及び分離用ＨＰＬＣに使用する
ＡとＢの比が互いに異なるばかりではなく、化合物によ
っても異るが、当業者には容易に決定できる。

【００２６】アッセイに一般に使用するカラムは「ZORB
AX」（DuPont) Ｃ８（４．５ｍｍｘ２５ｃｍ）で、この
カラムを適当なＡ：Ｂ比、流速１．５ｍｌ／分、４０℃
で使用し、λ２１０ｍμの紫外線を検出する。

【００２７】分離用ＨＰＬＣに使用するカラムは内径１
０ｍｍ−２５ｍｍで２５ｃｍの「ZORBAX」Ｃ８であって
よく、カラムは２本組で使用できる。また、△−PAK Ｃ
１８（２５ｍｍ×１０ｃｍ）放射カートリッジでもよ
い。

【００２８】次に、得られた酸をＲＮＨ₂ と反応させ
る。ＲＮＨ₂ は少なくとも１つの第一アミノ基と、第
一、第二、第三または第四アミノ基であってよい第二非
芳香族アミノ基を有する脂肪族アミンである。２つの塩
基性窒素を、一般には単純なアルキレン鎖であるがそう
である必要はない結合を介して、結合させる。

【００２９】次に、約１時間から３０時間、一般には窒
素雰囲気下、非プロトン性溶媒中の酸の溶液（場合によ
っては懸濁液）に、ビスアミン、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢＴ）及びジメチルアミノプロピルエチ
ルカルボジイミド塩酸塩又は適切な他の脱水試薬を加え
て、アシル化反応を実施する。この操作の結果、反応混
合物中に所望生成物である化合物Ａが形成される。生成
物は分離用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で
回収できる。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、凍
結乾燥してよい。

【００３０】Ｒの性質によって、前記手順の後に別な手
順、例えば、カルボベンジルオキシのような保護基の還
元的除去を使用することもできる。このような手順はよ
く知られており、実施例に使用できるものを記載してあ
る。

【００３１】本発明の化合物は多くの真菌特にカンジダ
（Candida ）種に対して活性である。抗真菌活性は、１
％デキストロース（YNBD）含有の酵母窒素ベース（Difc
o ）培地中でのマイクロブロス希釈アッセイで測定した
ある種のカンジダに対する最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）で
表すことができる。

【００３２】個々のアッセイでは、化合物（全て配列識
別番号１）を１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に溶解し、２５６０μｇ／ｍｌに希釈した。次に、
溶液をＹＮＢＤで２５６μｇ／ｍｌに希釈し、マルチチ
ャンネルピペットで９６ウェルプレートの最上列に入れ
た（各ウェルはＹＮＢＤを０．１５ｍｌ含有してい
る）。その結果薬剤濃度は１２８μｇ／ｍｌとなった。
最上列の化合物をカラム毎に２倍ずつ希釈し、薬剤最終
濃度が１２８μｇ／ｍｌから０．０６μｇ／ｍｌとなる
ようにした。テストは全て２つずつ行った分光光度計
（５３０ｎｍ）を使用して、C.albicans MY 1055の４時
間ブロス培養を0.5 McFarland 標準と等しくなるよう調
整した。この結果、細胞濃度は１−５×１０⁶ コロニー
形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌとなる。各ウェルに１．５μ
ｌずつ分配するＭＩＣ−２０００（Dynatech）を使用し
て、最終的な細胞接種物が１．５−７．５×１０³ 細胞
／ウェルとなるように、９６ウェルマイクロプレートに
接種した。各トレーには、薬剤を含まない増殖対照を含
むカラムを１つ有していた。

【００３３】２４時間インキュベートした後、マイクロ
タイタープレートをシェーカー上でゆるやかに振とう
し、細胞を再懸濁させた．ＭＩＣ−２０００イノキュレ
ータを使用して、９６ウェルマイクロタイタープレート
の各ウェルから、１．５μｌのサンプルを、サブローデ
キストロース寒天（ＳＤＡ）を含有する単一レザーバ接
種プレートに移した。接種したＳＤＡプレートを３５℃
で２４時間インキュベートした。結果は次の表の通りで
あった：（全化合物は配列識別番号１のＡ−１型のもの
である。化合物は実施例に対応する式番号で同定す
る。）

【００３４】

【表１】 出発物質の酸及びエステルもCandida albicansに対し活
性を示す。すなわち、酸のＭＦＣはC. albicansMY1055
及びMY1028に対して各々０．５μｇ／ｍｌ及び１μｇ／
ｍｌであり、メチルエステルのＭＦＣはC. albicans MY
1055及びMY1028に対して各々０．５μｇ／ｍｌ及び０．
２５μｇ／ｍｌであった。

【００３５】本発明の化合物は、免疫の低下した患者の
ニューモシスティスカリニ感染を予防または緩和するた
めにも有用でありうる。本発明化合物の治療または抗感
染症を目的とした有効性は免疫抑制ラットに対する研究
で示すことができる。この研究では、Sprague-Dawleyラ
ット（重量約２５０グラム）を、飲料水に入れたデキサ
ゾン（２．０ｍｇ／Ｌ）で免疫抑制し、７週間低蛋白質
食を続けて、潜伏感染症からニューモシスティス肺炎を
起こさせる。薬剤で処理する前に、２匹のラットを殺し
て、ニューモシスティスカリニ肺炎（ＰＣＰ）が存在す
ることを確認する。５匹のラット（重量約１５０グラ
ム）に、０．２５ｍｌのベヒクル（蒸留水）中の化合物
Ａを１日２回４日間皮下（ｓｃ）注射する。ベヒクルの
対照も設ける。処理期間中、全てのラットにデキサゾン
入り飲料水と低蛋白質食を与え続ける。処理が完了した
ら、全ての動物を殺し、肺を取り出し、処理し、染色し
たスライドを顕微鏡で検査して嚢胞の有無を調べ疾患の
程度を測定する。処理ラットの肺のスライドを未処理対
照または溶媒対照の肺のスライドと比較すると、嚢胞の
予防または減少が見られよう。

【００３６】この顕著な特性は、慣用の製薬技術によ
り、医薬品として許容される担体と共にこの化合物を新
規な医薬品組成物に処方すると最も有効に利用される。

【００３７】新規な組成物は少なくとも抗真菌または抗
ニューモシスティス治療量の活性化合物を含んでいる。
一般に、組成物には少なくとも１重量％の化合物Ａまた
はその成分の１つを含んでいる。使用前に希釈するのに
適した濃厚な組成物には９０重量％以上を含むことがで
きる。組成物には、経口投与、局所投与、非経口投与
（腹腔内、皮下、筋肉内及び静脈内投与を含む）、経鼻
投与及び座薬または散布に適した組成物を含んでいる。
組成物は、所望の媒質に適した成分と化合物Ａを緊密に
混合することにより予め包装することができる。経口投
与用に処方した組成物は液体組成物でも固体組成物でも
よい。液体製剤の場合には、治療薬を液体の担体例えば
水、グリコール、油、アルコール等と共に処方し、固体
製剤例えばカプセル及び錠剤の場合には、固体の担体例
えばでんぷん、糖、カオリン、エチルセルロース、炭酸
カルシウム及びナトリウム、リン酸カルシウム、カオリ
ン、タルク、ラクトース、また一般に潤滑剤例えばステ
アリン酸カルシウム、及び結合剤、崩壊剤等と共に処方
する。投与し易さの点から、錠剤及びカプセルが最も好
都合な経口用の投与形態である。投与の容易さ及び用量
の均一化のためには、組成物を（後記定義の）単位投与
量形態に処方すると特に好都合である。単位投与量形態
の組成物は本発明の１つの面を構成する。組成物は注射
用に処方することもでき、注射用には油性ベヒクルまた
は水性ベヒクル例えば０．８５％塩化ナトリウム水溶液
または５％デキストロース水溶液中の懸濁液、溶液また
はエマルジョンのような形態をとってよく、処方用物質
例えば懸濁剤、安定剤及び／または分散剤を含んでよ
い。緩衝剤及び添加剤例えば食塩水またはグルコースを
加えて等張溶液を作ることもできる。化合物は点滴静注
投与用にアルコール／プロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコールに溶解させてもよい。これらの組成
物も、好ましくは保存料を加えて、アンプルまたは複数
回用容器入りの単位投与量形態とすることができる。ま
た、活性成分は投与前に適切なベヒクルで再構成する粉
末の形態でもよい。

【００３８】本明細書及び特許請求の範囲で使用する
「単位投与量形態」とは物理的に分けた単位を意味し、
各単位には所望の治療効果が得られるように計算した予
め決めた量の活性成分を医薬品担体と共に含んでいる。
このような単位投与量形態の例には、錠剤、カプセル、
丸剤、粉末の包み、ウェファー、アンプルまたは複数回
用容器に計り取った単位等がある。本発明の単位投与量
形態には、一般に、化合物の１つを１００−２００ｍｇ
含有する。

【００３９】化合物を抗真菌剤として使用するときに
は、任意の投与法を使用できる。細菌感染症の治療では
経口投与が好ましいことが多い。

【００４０】化合物をニューモシスティス感染のコント
ロールに使用しようとするときには、肺または気管を直
接治療することが望ましいことがある。このためには、
吸入法が好ましい。吸入で投与するときには、本発明化
合物を加圧式パックまたはネブライザからエアゾールス
プレーの形で分配するのが便利である。吸入のための好
ましい分配系は計測用量吸入（ＭＤＩ）エアゾールであ
り、これは好適な噴射剤例えばフルオロカーボンまたは
ハイドロカーボン中に化合物の１つを含む懸濁液または
溶液として処方できる。

【００４１】本発明化合物は錠剤、カプセル、局所用組
成物、散布用粉末、座薬等として使用できるが、本発明
化合物はその水及び水性媒質への溶解性から注射用処方
及びエアゾールスプレーに適した液体組成物への使用に
適している。

【００４２】

【実施例】以下の実施例は本発明を説明するものである
が、限定する意図のものではない。

【００４３】実施例Ａ 酸（化合物Ｊ）の製造 この実施例はＲ₁ がＨであり、Ｒ₂ が９，１１−ジメチ
ルトリデシルである化合物による酸の製造を示してい
る。

【００４４】Ａ．メチルエステル（Ｇ）

【００４５】

【化１３】 メタノール１００ｍｌ中の化合物Ｆ（Ｒ₁ がＨであり、
Ｒ₂ がＤＭＴＤである）２. ５ｇの溶液に、ｐ−トルエ
ンスルホン酸５００ｍｇを加えた。得られた溶液を密封
し、１１日間４５℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析（「ZORB
AX」Ｃ８ ４．９ｍｍ×２５ｃｍ；移動相４５／５５
Ａ／Ｂ（０．１％ＴＦＡ）；流速＝１．５ｍｌ／分；４
０℃；λ＝２１０ｎｍでモニター）により、生成物と出
発物質の比が５．２：１であることが判った。反応混合
物を水１００ｍｌで希釈し、４５ｍｍ、１０ミクロンの
△PAK Ｃ１８放射圧縮カラムにかけ、次に、出発物質
が溶離されるまで最初は２０ｍｌ／分の５０／５０ Ａ
／Ｂで溶離した。次に、勾配を３０／７０ Ａ／Ｂ、６
０ｍｌ／分に変えた。生成物を溶離した後、ＨＰＬＣで
測定して純粋な画分を合わせ、次に、減圧下で濃縮し、
凍結乾燥すると、メチルエステル（Ｇ−１）（配列識別
番号１）が３００ｍｇ（１２％）得られた。メチルエス
テルのスペクトル特性は次の通りであった。

【００４６】¹Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ7.00(d,2H)，6.69(d,2H)，5.17(d,1H)，4.96
(d,1H)，4.66（dd,1H)，4.58(bs,1H) ，4.31(m,1H)，4.
22(d,1H)，4.03(dd,1H) ，3.66(s,3H)，2.96(dd,1H) ，
2.07(td,1H) ，1.80(m,1H)，1.18(d,3H)。

【００４７】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０５３（Ｍ
＋Ｌｉ） Ｂ． 酸（Ｊ）

【００４８】

【化１４】 メタノール２．０ｍｌ中、エステル５００ｍｇの懸濁液
に、室温で、２Ｎ水酸化ナトリウムメタノール溶液５０
０μｌを加えた。反応は直ちに起こり、反応混合物の色
が黄色に変わった。反応混合物をＨＰＬＣアッセイした
後、水酸化ナトリウムをさらに５０μｌ加え、撹拌しな
がら室温で７時間反応を続けた。この期間の終わりに、
反応混合物を水１．０ｍｌで希釈し、トリフルオロ酢酸
を使用して溶液を酸性にした。溶液を濾過し、２本の
「ZORBAX」Ｃ８（内径２２ｍｍ）カラムに順次にかけ、
０．１％ＴＦＡ含有５０／５０ Ａ／Ｂ、２０ｍｌ／分
でイソクラティック溶離した。ＨＰＬＣ分析で純度＞９
７．７％の生成物を一晩凍結乾燥すると、所望の式（Ｊ
−１）、配列識別番号１の酸が３２５ｍｇ、６６％得ら
れた。酸のスペクトル特性は次の通りであった：¹ Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）：δ7.02(d,2
H)，6.69(d,2H)，5.18(dd,1H) ，4.97(dd,1H) ，4.66(d
d,1H) ，4.58(bs,1H) ，4.30(m,1H)，4.24(d,1H)，4.03
(dd,1H) ，2.96(dd,1H) ，2.07(td,1H) ，1.80(m,1H)，
1.18(d,3H)。

【００４９】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１０３９（Ｍ
＋Ｌｉ），１０４６（Ｍ＋２Ｌｉ）実施例Ｉ

【００５０】

【化１５】 実施例Ａに記載の方法で得られた酸化合物Ｊ−１ ５
０．６ｍｇ（４９μｍｏｌ）の脱気した溶液に、４−
（２−アミノエチル）−モルホリン１０．６ｍｇ（１０
３μｍｏｌ）を加え、次にヒドロキシベンゾトリアゾー
ル一水塩１３．２ｍｇ（９８μｍｏｌ）を加えてから、
ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩１
８．８ｍｇ（９８μｍｏｌ）を加えて、混合物を窒素雰
囲気下、室温で撹拌した。３０分後に、反応混合物をＨ
ＰＬＣ分析（「ZORBAX」Ｃ８ ４．５ｍｍ×２５ｃｍ；
４５／５５ Ａ／Ｂ；λ ２１０ｍμ）すると、実質的
に反応が完了したことを示した。反応混合物を（分析に
使用したものと同じ）移動相１．０ｍｌで希釈し、次
に、１０ｍｍｘ２５ｃｍの「ZORBAX」Ｃ８カラムに注入
して、４５／５５のＡ／Ｂ、６．０ｍｌ／分で溶離し
た。これらの条件では分離できなかったので、１インチ
の「ZORBAX」Ｃ８カラム上に抽出し、０．１％ＴＦＡを
含有する４５／５５ Ａ／Ｂで溶離すると、トリフルオ
ロ酢酸塩として所望の生成物が３１ｍｇが得られた。

【００５１】生成物のスペクトル特性は次の通りであっ
た：¹ Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）：δ7.05(d,2
H)，6.72(d,2H)，5.18(d,1H)，4.95(bs,1H) ，4.66(dd,
1H) ，2.95(bd,1H) ，2.66(dd,1H) ，1.16(d,3H)。

【００５２】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１１４６（Ｍ
＋１）、１１５１（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＩＩ

【００５３】

【化１６】 実施例Ａに記載のように製造した酸（化合物Ｊ−１）７
５ｍｇ（７３μｍｏｌ）の溶液に、１−（２−アミノエ
チル）ピペリジン１９．７ｍｇ（１５３．３μｍｏｌ）
を加えてから、ＨＯＢＴ一水塩１９．７ｍｇ（１４６μ
ｍｏｌ）を加え、最後に、ジメチルアミノプロピルエチ
ルカルボジイミド塩酸塩２８ｍｇ（１４６μｍｏｌ）を
加え、得られた混合物を室温で１時間半撹拌した。この
時点で、「ZORBAX」Ｃ８カラム（４．９ｍｍ×２５ｃ
ｍ）を使用し、４３℃で、０．１％ＴＦＡを含有する４
５／５５ Ａ／Ｂ、１．５ｍｌ／分でイソクラティック
溶離し、λ＝２１０ｎｍで読み取るＨＰＬＣ分析を実施
した。分析から反応が完了したことが判った。生成物を
△-PAK Ｃ１８カラム（２５ｍｍ×１０ｃｍ）に注入
し、酢酸を含有する４５／５５ Ａ／Ｂで溶離すると、
酢酸塩として式（Ｉ）の化合物が６０ｍｇ得られた。生
成物のスペクトルデータは次の通りであった。 ¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ）：δ7.05(d,2H)，6.72
(d,2H)，5.14(d,1H)，4.97(d,1H)，4.66(dd,1H) ，2.63
(dd,1H) ，1.16(d,3H)。

【００５４】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１１４４（Ｍ
＋１）、１１５０（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＩＩＩ

【００５５】

【化１７】 ＤＭＦ７５０μｌ中に（実施例Ｉに記載のように製造し
た）式（Ｊ−１）の酸７５ｍｇを含む溶液に、１−（２
−アミノエチルピロリジン）１７．５ｍｇ（１５３．３
μｍｏｌ）、次にＨＯＢＴ一水塩１９．７ｍｇ（１４６
μｍｏｌ）、最後にジメチルアミノプロピルエチルカル
ボジイミド塩酸塩２８ｍｇ（１４６μｍｏｌ）を加え、
得られた混合物を１時間撹拌した。次に、撹拌混合物を
△-PAKＣ１８カラム（２５ｍｍ×１０ｃｍ）の分離用Ｈ
ＰＬＣの移動相である６０／４０ Ａ／Ｂ（両者とも
０．１％酢酸を含む）で希釈し、カラムにかけ、流速
８．４ｍｌ／分で溶離すると、式（ＩＩＩ）の所望の生
成物が４０．０ｍｇ得られた。化合物のスペクトル特性
は次の通りであった。

【００５６】¹Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ7.04(d,2H)，6.70(d,2H)，5.13(d,1H)，4.65(d
d,1H) ，1.16(d,3H)。

【００５７】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１１３６（Ｍ
＋Ｌｉ）実施例ＩＶ

【００５８】

【化１８】 窒素雰囲気下で、ＤＭＦ１．５ｍｌ中に（実施例Ｉに記
載のように製造した）酸化合物（Ｊ−１）１５０ｍｇ
（１４６μｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
チレンジアミン２７ｍｇ（３０７μｍｏｌ）、次にＨＯ
ＢＴ一水塩３９ｍｇ（２９２μｍｏｌ）、最後にジメチ
ルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩５６ｍｇ
（２９２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１
時間撹拌した。ここでＨＰＬＣ［「ZORBAX」Ｃ８；４５
／５５ Ａ／Ｂ（０．１％ＴＦＡ）、１．５ｍｌ／分］
を行うと、反応は完了したことが判った。

【００５９】反応混合物を△-PAK Ｃ１８（２５ｍｍｘ
１０ｃｍ）放射圧縮カラムにかけ、６０／４０ Ａ／Ｂ
（０．１％酢酸）、８ｍｌ／分で溶離するＨＰＬＣで分
離した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥する
と、未精製生成物が８５ｍｇ得られ、これを再度ＨＰＬ
Ｃにかけると、酢酸塩として式ＩＶの所望の生成物が得
られた。化合物は次の特性を有していた。

【００６０】¹Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ7.15(d,2H)，6.70(d,2H)，5.13(d,1H)，4.64(d
d,1H) ，4.27(d,1H)，2.65(s,6H)，1.18(d,3H)。

【００６１】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１１１０（Ｍ
＋Ｌｉ）実施例Ｖ

【００６２】

【化１９】 窒素雰囲気下で、ＤＭＦ４００μｌ中に（実施例ＩＶに
記載のように製造した）ジメチルアミノ化合物（式Ｉ
Ｖ）４０ｍｇ（３５．６μｍｏｌ）を含む溶液に、ヨウ
化メチル５０．５ｍｇ（３５６μｍｏｌ）を加え、混合
物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析［「ZORBAX」
Ｃ８；４５／５５ Ａ／Ｂ（０．１％ＴＦＡ）、１．５
ｍｌ／分、λ＝２１０ｎｍ；Ｔ＝４０℃］によると、反
応がほぼ完了したことが判った。さらに１時間撹拌を続
けた。

【００６３】次に、反応混合物を２本の「ZORBAX」Ｃ８
（内径２５ｍｍ）カラムの１本の頂部に順次載せ、上記
と同じ移動相を使用し、１２．０ｍｌ／分で溶離した。
所望の生成物（化合物Ｖ）を常法で回収した。精製後の
生成物量はトリフルオロ酢酸塩として３１ｍｇであっ
た。化合物のスペクトル特性は次の通りであった。

【００６４】¹Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ7.05(d,2H)，6.69(d,2H)，5.09(d,1H)，4.95
(d,1H)，4.65(dd,1H) ，4.25(d,1H)，3.18(s,9H)，2.98
(d,1H)，1.15(d,3H)。

【００６５】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１１１９（Ｍ
＋１）実施例ＶＩ

【００６６】

【化２０】 ＤＭＦ１．０ｍｌ中に（実施例Ｉに記載のように製造し
た）式（Ｊ−１）の酸７５ｍｇ（７３μｍｏｌ）を含む
溶液に、３−アミノキヌクリジン二塩酸塩３１ｍｇ（１
５３．３μｍｏｌ）、次にジイソプロピルエチルアミン
４０ｍｇ（３０６．６μｍｏｌ）、次にＨＯＢＴ一水塩
１９．７ｍｇ（１４６μｍｏｌ）、最後にジメチルアミ
ノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩２８ｍｇ（１４
６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温、窒素下
で、１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析［「ZORBAX」Ｃ８；
４５／５５ Ａ／Ｂ（０．１％ＴＦＡ）、１．５ｍｌ／
分；４０℃］により、反応が実質的に完了したことが判
った。反応混合物を、移動相として５０／５０ Ａ／
Ｂ、流速１０ｍｌ／分を使用する２本の分離用「ZORBA
X」Ｃ８ＨＰＬＣカラムに順次かけた。純粋な生成物の
画分及びリサイクルが必要な画分を集めた。純粋な生成
物を含有する画分を凍結乾燥すると、ＴＦＡ塩として生
成物２６ｍｇが得られた。リサイクルが必要な画分を再
度クロマトグラフィーにかけた後、凍結乾燥すると第二
ジアステレオマーが得られた。ジアステレオマーのスペ
クトル特性は次の通りであった。

【００６７】¹Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ7.02(d,2H)，5.12(m,1H)，4.94(d,1H)，4.64(d
d,1H) ，4.30(m,1H)，4.24(d,1H)，4.16(bm,1H) ，3.05
(dd,1H) ，2.98(dd,1H) ，2.72(dd,1H) ，1.15(d,3H)。

【００６８】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１１４２（Ｍ
＋１）、１１４８（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＶＩＩ Ｈ₂ Ｎ−（ＣＨ₂ ）₆ −（Ｚ） （ＶＩＩ） 配列識別番号１ 窒素雰囲気下で、ＤＭＦ７５０μｌ中に式（Ｊ−１）の
酸７５ｍｇ（７３μｍｏｌ）を含む溶液に、１，６−ヘ
キサンジアミン３４ｍｇ（２９２μｍｏｌ）、次にＨＯ
ＢＴ一水塩１９．７ｍｇ（１４６μｍｏｌ）、最後にジ
メチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩２８
ｍｇ（１４６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温
で撹拌した。１時間後に、ＨＰＬＣ分析は反応が起こっ
ていないことを示した。さらに２当量（２８ｍｇ）のカ
ルボジイミドと２当量（１９．７ｍｇ）のＨＯＢＴを加
え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で、一晩撹拌し
た。ＨＰＬＣ分析により、反応が起こり、所望の生成物
が得られたことが判った。これを２本の「ZORBAX」（内
径２１ｍｍ）Ｃ８カラムに順次かけ、５０／３０ Ａ／
Ｂ、１０ｍｌ／分で溶離する分離用クロマトグラフィー
で単離した。純粋な画分を集め、一晩凍結乾燥すると、
所望の生成物（ＶＩＩ）３８ｍｇが得られた。生成物の
スペクトルは次のようであった。

【００６９】¹Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ7.02(d,2H)，6.68(d,2H)，5.09(d,1H)，4.64(d
d,1H) ，2.98(dd,1H) ，2.90(t,2H)，2.74(dd,1H) ，1.
14(d,3H)。

【００７０】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１１３８（Ｍ
＋Ｌｉ）実施例ＶＩＩＩ

【００７１】

【化２１】 Ａ．中間体エステルの製造 窒素雰囲気下で、ＤＭＦ１．０ｍｌ中に式（Ｊ−１）の
酸７５ｍｇ（７３μｍｏｌ）を含む溶液に、ε−アミノ
カルボベンジルオキシリジンベンジルエステル塩酸塩６
２．４ｍｇ（１５３．３μｍｏｌ）、次にジイソプロピ
ルエチルアミン１９．７ｍｇ（１５３．３μｍｏｌ）、
次にＨＯＢＴ一水塩１９．７ｍｇ（１４６μｍｏｌ）、
最後にエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩
酸塩２８ｍｇを加えた。添加終了後、混合物を室温、窒
素下で、２時間撹拌した。反応混合物を２本の分離用
「ZORBAX」Ｃ８カラム（２１ｍｍＩＤ）に順次かけ、５
０／５０；４５／５５；４０／６０及び３０／７０のＡ
／Ｂでステップ勾配溶離を実施した。生成物を含有する
画分を合わせると、中間体のＮ−カルボベンジルオキシ
ベンジルエステル６２ｍｇが得られた。

【００７２】Ｂ．生成物への水素添加 中間体エステル４７ｍｇを酢酸１．０ｍｌに溶解し、こ
れに１０％炭素担持パラジウム触媒１０ｍｇを加え、大
気圧で水素添加した。３時間半後、ＨＰＬＣでチェック
した。生成物の一部が形成されたが、さらに１０％Ｐｄ
／Ｃを２ｍｇ加え、一晩水素添加を続けた。反応混合物
を「ZORBAX」Ｃ８にかけ、４５／５５Ａ／Ｂ、８．０ｍ
ｌ／分で溶離した。生成物の画分を合わせ、一晩凍結乾
燥すると、白色の非結晶性固体として式ＶＩＩＩの化合
物が１６．５ｍｇ得られた。化合物のスペクトル特性は
次の通りであった。

【００７３】¹Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ7.02(d,2H)，6.70(d,2H)，5.12(dd,1H) ，4.66
(dd,1H) ，4.58(bs,1H) ，4.32(m,1H)，4.24(d,1H)，3.
05(dd,1H)，2.98(bd,1H) ，2.45(m,2H)，1.18(d,3H)。

【００７４】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１１６８（Ｍ
＋Ｌｉ）実施例ＩＸ 同様に次の化合物を製造した：

【００７５】

【化２２】 は式（Ｊ−１）の酸と２−アミノエチルピリジンとを反
応させて製造した。生成物のスペクトル特性は次の通り
であった。

【００７６】¹Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ7.73(td,1H) ，7.32(d,1H)，7.25(td,1H) ，7.
03(d,2H)，6.69(d,2H)，5.09(m,1H)，4.97(d,1H)，4.64
(dd,1H) ，2.70(dd,1H) ，1.16(d,3H)。

【００７７】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１１４４（Ｍ
＋Ｌｉ）

【００７８】

【化２３】 は式（Ｊ−１）の酸と１−（３−アミノプロピル）イミ
ダゾールとを反応させて製造した。生成物のスペクトル
特性は次の通りであった。

【００７９】¹Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ6.99(d,2H)，6.69(d,2H)，5.10(d,1H)，4.96
(d,1H)，4.64(dd,1H) ，2.99(dd,1H) ，2.63(dd,1H) ，
1.16(d,3H)。

【００８０】質量スペクトル（ＦＡＢ）：１１４７（Ｍ
＋Ｌｉ）

【００８１】

【化２４】 は式（Ｊ−１）の酸と２−（アミノメチル）ベンズイミ
ダゾールとを反応させて製造した。生成物のスペクトル
特性は次の通りであった。

【００８２】¹Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤ₃ Ｏ
Ｄ）：δ7.47(m,2H)，7.20(m,2H)，6.94(d,2H)，6.64
(d,2H)，5.18(m,1H)，4.97(d,1H)，4.64(dd,1H) ，2.99
(dd,1H) ，2.83(dd,1H) ，1.13(d,3H)。

【００８３】質量スペクトル（ＦＡＢ）：（Ｍ＋１＋Ｌ
ｉ）実施例Ｘ 同様の方法で次の化合物を製造する。

【００８４】

【表２】 実施例ＸＩ 下記の処方から１錠に化合物Ｉを５００ｍｇ含有する圧
縮錠剤１０００個を製造する： 微細な粉末にした成分をよく混合し、１０％のでんぷん
ペーストと共に造粒する。顆粒を脱水し、圧縮して錠剤
にする。

【００８５】実施例ＸＩＩ 下記の処方から１カプセルに化合物ＩＩを５００ｍｇ含
有するゼラチン硬カプセル１０００個を製造する： 混合して成分の均一な混合物を製造し、ツーピースゼラ
チンカプセルに詰める。

【００８６】実施例ＸＩＩＩ 下記の処方を持つエアゾール組成物が製造できる： １缶当り 化合物ＩＶ（配列識別番号１） ２４ｍｇ レシチンＮＦ濃縮液 １．２ｍｇ トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２６ｇ ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ実施例ＸＩＶ 次の処方の注射用溶液２５０ｍｌが慣用法で製造でき
る： デキストロース １２．５ｇ ポリエチレングリコール３００ ２６％水溶液 ２５０ｍｌ 化合物ＶＩＩＩ（配列識別番号１） ４００ｍｇ 成分を混合してから、滅菌して使用する。

【００８７】出発物質の製造 本発明生成物を得るための一連の反応の出発物質である
化合物の最終的な出発物質は、次に式の従って、アミノ
酸成分の１つとしてグルタミンを持つシクロヘキサペプ
チドのオルニチン成分のδ−ヒドロキシルを還元して得
られた化合物である。

【００８８】

【化２５】 式（Ｅ）の化合物は２つの異なる天然化合物を示す（Ｒ
₁ がＨのときには配列識別番号は１であり；Ｒ₁ がＣＨ
₃ のときには配列識別番号は１である）。Ｒ₁がＣＨ₃
であるときには、米国特許第４，９３１，３５２号（１
９９０年６月５日）に記載の栄養培地中、または米国特
許第４，９６８，６０８号（１９９０年１１月６日）に
記載のグリセロールの豊富な栄養培地中で、Zalerion a
rboricola ＡＴＣＣ２０８６８を発酵させて得ることが
できる。

【００８９】Ｒ1 がＨであるときには、米国特許第５，
０２１，３４１号（１９９１年６月４日）に記載の主炭
素源としてマンニトールの豊富な栄養培地中でZ. arbor
icola ＡＴＣＣ２０８６８を培養して製造することがで
きる。

【００９０】Ｒ₁ がＯＨである時には、充分量の化合物
が生成されるまで、好気性条件下、炭素、窒素及び無機
塩の同化源を含有する栄養培地でZ. arboricola ＡＴＯ
Ｃ７４０３０を培養し、次にアルコールで抽出して培地
から生成物を分離し、クロマトグラフィー分離で単離し
て製造できる。

【００９１】強酸例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、
（Ｅ）を還元剤例えばシアノ水素化ほう素ナトリウムと
よく混合し、反応が完了するまで混合物を撹拌すること
により、（Ｆ）を得ることができる。次に、揮発性物質
を減圧下で除去し、残渣を、水／アセトニトリルを使用
する逆相クロマトグラフィーで精製すると所望の生成物
が得られる。

【００９２】配列リスト （１）一般情報： （ｉ）出願人：ZAMBIAS, ROBERT A. （ｉｉ）発明の名称：アミノアルキルアミド （ｉｉｉ）配列の数：４ （ｉｖ）連絡先住所 （Ａ）宛先：MERCK & CO., INC. （Ｂ）通り：私書箱２００、EAST LINCOLN AVE. （Ｃ）市：RAHWAY （Ｄ）州：NEW JERSEY （Ｅ）国：米国 （Ｆ）郵便番号：07065 （ｖ）コンピュターの読み取り可能な形式： （Ａ）媒体：ディスケット−５．２５インチ、３６０Ｋ
ｂ （Ｂ）コンピュータ：WANG PC 381 （Ｃ）オペレーティング・システム：MD-DOS 3.30.10 （Ｄ）ソフト・ウェア：Wang Integrated Word Process
ing （ｖｉ）現出願の出願日： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （ｖｉｉ）前の出願日：ナシ （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （ｖｉｉｉ）弁護士／エージェントについての情報： （Ａ）氏名：ALICE O. ROBERTSON （Ｂ）登録番号：１８，５２５ （Ｃ）参照／名簿番号：１８５７８ （ｉｘ）通信に関する情報： （Ａ）電話：９０８−５９４−４３７２ （Ｂ）テレファックス：９０８−５９４−４７２０ （Ｃ）テレックス： （２）配列識別番号１についての情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ：６ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｃ）鎖：ＮＡ （Ｄ）位相：環状 （ｉｉ）分子型： （Ａ）表記：ペプチド （２）配列識別番号２についての情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ：６ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｃ）鎖：ＮＡ （Ｄ）位相：環状 （ｉｉ）分子型： （Ａ）表記：ペプチド （２）配列識別番号３についての情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ：６ （Ｂ）型：アミノ酸 （Ｃ）鎖：ＮＡ （Ｄ）位相：環状 （ｉｉ）分子型： （Ａ）表記：ペプチド

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ₁ はＨ、ＯＨまたはＣＨ₃ であり、Ｒ₂ はＣ
   ₉ −Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉ −Ｃ₂₁アルケニルまたはＣ₉ −
   Ｃ₁₀アルコキシフェニルであり、ＲはＸ−Ａ（ここで、
   Ａは長さが２−６炭素単位の脂肪族鎖であり、適宜中性
   基または塩基性窒素で両性イオンを形成する基を含有し
   てよく；Ｘは塩基性アミン基である）である］の化合
   物。
2. 【請求項２】 Ｘが 【化２】 （式中、Ｒ^I 、Ｒ^II及びＲ^III は独立してＨまたは低級
   アルキル（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）であり、Ｙ^- は医薬品として許
   容される塩の陰イオンである）、 【化３】 である請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒが 【化４】 である請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 医薬品として許容される担体中の抗生物
   質有効量の請求項１の化合物からなる抗生物質組成物。
5. 【請求項５】 請求項１の化合物が１０ｍｇ−２００ｍ
   ｇ存在する単位投与形態である請求項４の組成物。
6. 【請求項６】 治療量の請求項１の化合物を投与するこ
   とからなる細菌感染症の治療法。
7. 【請求項７】 予防量または治療量の請求項１の化合物
   を投与することからなるニューモシスティスカリニ肺炎
   の予防法または治療法。
8. 【請求項８】式： 【化５】 の化合物。
9. 【請求項９】式： 【化６】 の化合物。