CZ288974B6 - Acylový derivát echinocandinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití - Google Patents
Acylový derivát echinocandinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288974B6 CZ288974B6 CZ1993416A CZ41693A CZ288974B6 CZ 288974 B6 CZ288974 B6 CZ 288974B6 CZ 1993416 A CZ1993416 A CZ 1993416A CZ 41693 A CZ41693 A CZ 41693A CZ 288974 B6 CZ288974 B6 CZ 288974B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- group
- phenyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- -1 hydroxysulfonyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 139
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 69
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims abstract description 13
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 12
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 claims 1
- 101000933112 Homo sapiens Caspase-4 Proteins 0.000 claims 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 claims 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 16
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 11
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 10
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 10
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 10
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N echinocandin B Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)[C@@H](C)O)=CC=C(O)C=C1 FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 108010062092 echinocandin B Proteins 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 2
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 241000187840 Actinoplanes utahensis Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010018980 FR 901379 Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N Mulundocandin Natural products N1C(=O)C2CC(O)CN2C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)CCCCCCCCCCC(C)CC)CC(O)C(O)NC(=O)C2C(O)C(C)CN2C(=O)C(CO)NC(=O)C1C(O)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 WUPSJTQKGFMDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N N-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,21,25-tetrahydroxy-15-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-18-yl]-12-methyltetradecanamide Chemical compound CCC(C)CCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]1C[C@@H](O)[C@@H](O)NC(=O)[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C)CN2C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2C[C@@H](O)CN2C(=O)[C@@H](NC1=O)[C@@H](C)O)[C@H](O)C(O)c1ccc(O)cc1 WUPSJTQKGFMDON-FUMJLYDLSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N biphenylacetylene Chemical class C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 108010084578 mulundocandin Proteins 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003812 trophozoite Anatomy 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- IOJNWCMLUONRPV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=C(C=C1)OC(C1=C(C=CC=C1)I)=O)Cl)Cl Chemical compound ClC1=C(C(=C(C=C1)OC(C1=C(C=CC=C1)I)=O)Cl)Cl IOJNWCMLUONRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 206010035660 Pneumocystis Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090182 cilofungin Proteins 0.000 description 1
- ZKZKCEAHVFVZDJ-MTUMARHDSA-N cilofungin Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C1 ZKZKCEAHVFVZDJ-MTUMARHDSA-N 0.000 description 1
- 229950007664 cilofungin Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N dibenzyl bis(phenylmethoxy)phosphoryl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(OP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000001629 stilbenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/66—Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B, C; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
e en se t²k acylov ho deriv tu echinocandinu obecn ho vzorce I, ve kter m R' znamen atom vod ku, methyl nebo NH.sub.2.n.C(O)CH.sub.2.n.-; R'' a R''' znamenaj nez visle na sob methyl nebo atom vod ku; R a R.sup.Y.n. znamenaj nez visle na sob hydroxy nebo atom vod ku; R.sub.1.n. znamen hydroxy, atom vod ku, nebo hydroxysulfonyloxy; R.sub.7.n. znamen hydroxy, atom vod ku, hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy; a R.sub.2.n. znamen substituovanou benzoylovou skupinu nebo acylovou skupinu. e en se tak t²k nov²ch farmaceutick²ch p° pravk pro inhibici houbov a parazitick aktivity a r stu mikroorganism , kter zp sobuj infekce u jedinc se sn enou imunitou.\
Description
Řešení se týká acylového derivátu echinocandinu obecného vzorce I, ve kterém
R' znamená atom vodíku, methyl nebo NH2C(O)CH2-;
R a R' znamenají nezávisle na sobě methyl nebo atom vodíku;
R a RY znamenají nezávisle na sobě hydroxy nebo atom vodíku;
Ri znamená hydroxy, atom vodíku, nebo hydroxysulfonyloxy; R7 znamená hydroxy, atom vodíku, hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy; a
R2 znamená substituovanou benzoylovou skupinu nebo acylovou skupinu.
Řešeni se také týká nových farmaceutických přípravků pro inhibici houbové a parazitické aktivity a růstu mikroorganismů, které způsobují infekce u jedinců se sníženou imunitou.
Acylový derivát echinocandinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek sjebo obsahem a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká acylového derivátu echinocandinu, což je cyklický peptid, způsobu jeho přípravy, farmaceutického prostředku sjeho obsahem a jeho použití. Tento je účinný proti houbám a parazitickým infekcím.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou polosyntetickými protihoubovými činidly, která se odvozují od cyklických peptidových antifugálních činidel, produkovaných kultivací různých mikroorganismů. Jsou známa četná cyklická peptidová antifungální činidla. Mezi nimi je echinocandin B (A30912A), aculeacin, mulundocandin, sporiofungin, L-671329, FR901379 a S31794/F1. Všechna tato antifungální činidla jsou strukturálně charakterizována cyklickým hexapeptidovým jádrem, aminoskupinou na jedné z cyklických aminokyselin, majících volnou acylovou skupinu mastné kyseliny, vytvářejících vedlejší řetězec okolo jádra. Například echinocandin B má linoleoylový postranní řetězec, zatímco aculeacin má palmitoylový postranní řetězec. Tyto vedlejší řetězce mastných kyselin cyklických hexapeptidů se mohou odstraňovat enzymatickou deacylací, čímž se získá volné jádro (obecný vzorec I níže uvedený, kde R2 znamená atom vodíku). Recyklováním aminoskupiny jádra se získají semisyntetické polyfungální sloučeniny. Například jádro echinocandinu B poskytuje četná antifungální činidla, když se recykluje s určitými nepřírodními podíly vedlejšího řetězce (viz Debono, US patentový spis 4 293 498). Mezi taková antifungální sloučeniny patří cilofungin obecného vzorce I, kde R znamená methylovou skupinu, Ri atom vodíku a R2 p-(n-oktyloxy)benzylovou skupinu.
Enzymatická deacylace cyklických hexapeptidů se provádí použitím deacylázy, produkované organismem Actinoplanes utahensis a podobnými mikroorganismy popsanými Abbott a kol. v US patentovém spise 4 293 482.
Předložený vynález se týká acylových cyklických hexapeptidů, majících jedinečnou acylovou skupinu jakožto vedlejší řetězec, která interalia dodává zvýšené antifungální působení a antiparazitickou účinnost, například proti patogenním kmenům Candida albicans. Předložený vynález se také týká způsobu odstraňování aminických a benzylických hydroxyskupin za získání dideoxysloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je acylový derivát echinocandinu obecného vzorce I
B6
(I)
ve kterém
R' znamená atom vodíku, methyl nebo NH2C(O)CH2-;
R a R' znamenají nezávisle na sobě methyl nebo atom vodíku; R a RY znamenají nezávisle na sobě hydroxy nebo atom vodíku;
Ri znamená hydroxy, atom vodíku, nebo hydroxysulfonyloxy;
R7 znamená hydroxy, atom vodíku, hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy; a
1) R2 znamená substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce
ve kterém
A) R3 znamená polyoxy-alkylovou skupinu obecného vzorce
-O-CCH^HO-ÍCHjíJp-CHC^u alkyl) ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
nebo
B) R3 znamená nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obecného vzorce
-Y-(CrC12 alkyl) ve kterém
Y znamená -C=C- nebo -CH=CH-; nebo
C) R3 znamená skupinu obecného vzorce
-O-<CH2)m-<}, ve kterém m má shora uvedený význam a
G znamená C7-C10 bicykloalkyl nebo C7-C14 tricykloalkyl;
nebo
D) R3 znamená chinolyl; nebo
2) R2 znamená acylovou skupinu obecného vzorce
ve kterém
Z znamená -O-, -CsC- -CH=CH-, -CH2-CH2- -CHr-, nebo přímou vazbu
A) R4 znamená atom vodíku, skupinu C2-Ci2 aikinyl, Cr-Ci2 substituovaný alkinyl, C3-Ci2 cykloalkyl, C7-C10 bicykloalkyl, C7-C14 tricykloalkyl, Ci-C12 alkoxy, C3-C]2 cykloalkoxy, naftyl, pyridyl, trienyl, benzothienyl, chinolyl nebo fenyl; nebo
B) R4 znamená fenyl substituovaný aminoskupinou, Ci-C]2 alkylthioskupinou, halogenem,
C]-Ci2 alkylem, C2-C]2 alkenylem, Cr-Ci2 alkinylem, Ci-Ci2 substituovaným alkylem, C2-C]2 substituovaným alkylem, Cr-C12 substituovaným alkenylem, C2-C]2 substituovaným alkinylem, C]-CI2 alkoxyskupinou, trifluormethylem, fenylem nebo substitovaným fenylem nebo znamená fenyl substituovaný polyoxa-alkylovou skupinou obecného vzorce
-O-fCHzíUO-fC^JnJp-CHCi-Cn alkyl) ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
nebo
C) R4 znamená fenyl substituovaný skupinou Cj-C6 alkoxy substituovanou atomem fluóru, atomem brómu, atomem chlóru nebo atomem jódu; nebo
D) R4 znamená Ci-Ci2 alkoxyskupinu substituovanou C3-C]2 cykloalkylem, C7-C10 bicykloalkylem, C7-C14 tricykloalkylem, Cr-Ci2 alkinylem, aminoskupinou, C1-C4 alkylaminoskupinou, di-(Ci-C4 alkyl)aminoskupinou, Ci-C]2 alkanoylaminoskupinou nebo fenylem substituovaným polyoxa-alkylovou skupinou obecného vzorce
-O-ÍCHíMO-CCHjjJp-^XC^u alkyl) ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
nebo
-3CZ 288974 B6
E) R.4 znamená Ci-C12 alkoxy substituovaný skupinou obecného vzorce
O
II
-NHCRg ve kterém
Rg znamená skupinu Ct-C6 alkoxy popřípadě substituovanou skupinou fenyl; nebo
F) R4 znamená skupinu obecného vzorce
-O-(CH2)P-W-RS ve kterém p' znamená celé číslo od 2 do 4;
W znamená skupinu pyrrolidino, piperidino nebo piperazino, a
R5 znamená atom vodíku, skupinu C]-C]2 alkyl, C3-C]2
G) R4 znamená skupinu obecného vzorce
-Y-R« ve kterém
Y má shora uvedený význam; a
Ré znamená skupinu Ci~Ci2 alkyl, Ci-C12 substituovaný alkyl; C3-C]2 cykloalkyl, C7-C10 bicykloalkyl, C7-C14 tricykloalkyl, fenyl, C3-C]2 cykloalkenyl, naftyl, benzothiazolyl, thienyl, fenyl, substituovaný aminoskupinou, Ci-C]2 alkylthioskupinou, halogenem, Ci~Ci2 alkylem, C2-C12 alkenylem, Cr-C|2 alkinylem, Ci-Ci2 alkoxyskupinou, trifluormethylem, skupinou -O-(CH2)P—W-R5 kde p', W a R5 mají shora uvedený význam; nebo Ci-C6 alkoxyskupinu substituovanou atomem fluóru, atomem brómu, atomem jódu nebo atomem chlóru; nebo
R« znamená fenyl substituovaný polyoxa-alkylovou skupinou obecného vzorce
-O-fCH^-fO-ÍCH^lp-O-fCr-Cu alkyl) ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
přičemž v odstavcích A), B) a G)
- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl a substituovaný alkinyl znamená alkyl, alkenyl, respektive alkinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými se souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, atomy, C1-C7 acyloxy, nitro, karboxy, karbamoyl, karbamoyloxy, kyano, methylsulfonylamino, fenyl, substituovaný fenyl a C]-Ci2 alkoxy,
- substituovaný fenyl znamená fenyl substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, kyano, nitro, CiCi2 alkyl, C]-Ci2 alkoxy, karboxy, karboxymethyl, hydroxymethyl, amino, aminomethyl, trifluormethyl a N-(methylsulfonylamino)
3) nebo R2 znamená skupinu obecného vzorce
-4CZ 288974 B6
ve kterém
Rx znamená Cj-Cu alkoxy nebo polyoxa-alkylovou skupinu obecného vzorce
-0-(CH2)ra-[0-(CH2)Jp-0-(Ci-Ci2 alkyl) ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1; nebo
4) R2 znamená skupinu obecného vzorce
ve kterém
-5CZ 288974 B6
5) R9 znamená fenyl, Ci-C)2 alkyl, nebo Ci-Cl2 alkoxy; nebo
R2 znamená naftoyl substituovaný skupinou R4 ve výše uvedeném významu; a jeho farmaceuticky přijatelné netoxické soli;
přičemž platí podmínka, že v případě kdy
R' znamená methyl nebo NH2C(O)CH2-;
R znamená methyl;
R' znamená methyl;
RY znamená hydroxy;
R znamená hydroxy; a buď a) nebo b):
a) Ri znamená hydroxysulfonyloxy a
R7 znamená hydroxy, hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy;
b) Ri znamená atom vodíku nebo hydroxysulfonyloxy a
R7 znamená hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy;
R2 neznamená i) skupinu obecného vzorce
ve kterém R3 znamená skupinu
-O-ÍCH2)m-[0-(CH2)n]p-O-(Ci-Ci2 alkyl) ve kterém p = 0;
ani neznamená ii) skupinu obecného vzorce
ve kterém
Z znamená přímou vazbu nebo -O- a R4 znamená C]-Ci2 alkoxy;
ani neznamená iii) naftoyl substituovaný skupinou R4, kde R4 znamená atom vodíku, fenyl nebo C]-Ci2 alkoxy.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob přípravy acylového derivátu echinocandinu obecného vzorce I
-6CZ 288974 B6
(I) ve kterém
R' znamená atom vodíku, methyl nebo NH2C(O)CH2-;
R a R' znamenají methyl nebo atom vodíku;
R znamená atom vodíku;
RY znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku;
Ri znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku,
R7 znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku,
R2 znamená acylovou skupinu, jejíž význam je uvedený výše, kdy se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, podrobí působení silné kyseliny v přítomnosti redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle.
Dalším předmětem podle předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek inhibující parazitickou a houbovou aktivitu a infekce u jedinců s potlačenou imunitou, jehož podstatou je, že obsahuje jakožto účinnou látku acylový derivát echinocandinu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Předmětem podle předloženého vynálezu je též použití acylového derivátu echinocandinu pro výrobu léčiva.
Výrazem „alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku“ se míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například skupina methylová, ethylová, npropylová, izopropylová, n-butylová, sek. butylová, terc.butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, undecylová a dodecylová skupina.
Výrazem „alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku“ se míní skupiny jako je například skupina vinylová, l-pronen-2-ylová, l-buten-4-yiová, l-penten-5-ylová a 1-n-buten-l-ylová skupina.
Výrazem, „alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku“ se míní skupiny jako je například skupina ethinylová, propinylová, pentinylová a butinylová.
Výrazem „alkylthioskupina s 1 až 12 atomy uhlíku“ se míní skupiny jako je například skupina methylthio,ethylthio aterc.-butylthio.
Výrazem „alkoxyskupina s 1 až 12 atomy uhlíku“ se míní skupiny jako je například skupina oxyalkylová, uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, heptoxyskupina, oktyloxyskupina a dodecyloxyskupina.
Výrazem „cykloalkoxyskupina s 3 až 12 atomy uhlíku“ se míní skupiny jako je například cyklopropoxyskupina, cyklobutoxyskupina.
Výrazem „cykloalkenylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku“ se míní skupiny jako je například skupina cyklopropenylová, cyklobutenylová a cyklopentenylová.
Výrazem „substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku“, „substituovaná alkenylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku“ a „substituovaná alkinylová skupina s 2 až 12 atomy uhlíku“ se míní uvedené skupiny substituované jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, hydroxyskupinu, chráněnou hydroxyskupinu, aminoskupinu, chráněnou aminoskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nitroskupinu, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoyloxyskupinu, kyanoskupinu, methylsulfonylaminoskupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu a alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku.
Výrazem „substituovaná fenylová skupina“ se zde vždy míní fenylová skupina substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, chráněnou hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou s skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu, karboxymethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminoskupinu, aminomethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a N-(methylsulfonylamino)skupinu.
Výrazem „cykloalkylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku“ se zde vždy míní skupiny, jako je například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
Výrazem „alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se zde vždy míní skupiny, jako je například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, a n-butylaminoskupina.
Výrazem „dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu“ se zde vždy míní skupiny, jako je například di-methylaminoskupina, diethylaminoskupina di-n-propylaminoskupina, di-n-butylaminoskupina, methylethylaminoskupina, methyl-n-butylaminoskupina a podobné terciární aminoskupiny.
Výrazem „alkanoylaminoskupina s 1 až 12 atom uhlíku“ se zde vždy míní skupiny, jako jsou skupiny odvozené od karboxylové kyseliny s 1 až 12 atomy uhlíku, například formamidoskupina, acetylaminoskupina, propionylaminoskupina a butyrylaminoskupina.
Výrazem „cykloalkylmethylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku v alkylovém podílu“ se zde vždy míní cykloalkylové skupiny s 3 až 12 atomy uhlíku shora popsané, substituované methylovou skupinou.
Výrazem „bicykloalkylová skupina se 7 až 10 atomy uhlíku“ „tricykloalkylová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku“ se zde vždy míní skupiny, jako je například skupina bicyklo[2.2. ljhept—2ylová, bicyklo[2.2.1]hept-4-en-2-ylová, bicyklo[3.3.1]nona-3-ylová, bicyklo[3.3.1]nona-2
-8CZ 288974 B6 ylová, bicyklo[3.3.1]nona-2-ylová, bicyklo[3.2.1]okt-2-ylová, bicyklo[2.2.2]okt-2-ylová, bicyklo[2.2.2]okt-5-en-2-ylová a adamantylová skupina.
Výrazem „dideoxysloučeniny“ se míní sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku.
Výrazem „inhibující“ se zde vždy míní inhibice parazitické nebo houbové účinnosti, to znamená zastavení, zpomalení nebo profylaktické nebo preventivní bránění takovému působení.
Výrazem „aktivita“ v souvislosti s parazitickým a houbovým působením se zde vždy míní růst nebo charakteristiky a důsledky existence parazitu nebo hub.
Výrazem „uvádění do styku“ v souvislosti s inhibicí parazitické nebo houbové aktivity se zde vždy míní uvádění do styku sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I s parazitem nebo houbou, jak je o sobě známo. Výraz však neznamená žádné omezení způsobu, jako mechanismu inhibice a vynález se týká inhibice parazitického a houbového působení použitím účinných látek obecného vzorce I za využití antiparazitických a antifungálních vlastností sloučenin obecného vzorce I.
Jakožto příklady skupin symbolu R2 obecného vzorce I uvádějí benzoylová skupina substituovaná polyoxaalkylovými skupinami, jako je například 2-methoxyethoxyskupina (p = 0, m = 1), 2-ethoxyethoxyskupina, 2-{2-ethoxy)ethoxyskupina (m = 2, p = 1, n = 2), 3-(2ethoxyethoxy)propoxyskupina a 3-(2-methoxyethoxy)butoxyskupina.
Jakožto příklady skupin symbolu R3 obecného vzorce I se uvádějí benzoylová skupina substituovaná nasycenými nebo nenasycenými skupinami -Y-alkylovými s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém podílu včetně například acetylonických skupin -CsC-alkylových s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém podílu a -CH=ČH-alkylových s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém podílu v cis nebo v trans konfiguraci, jako jsou například skupina propinylová, butinylová, hexinylová, undecinylová a jako jsou podobné alkiny.
Jakožto příklady acylových skupin, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce
se uvádějí difenylethery (Z znamená atom kyslíku), difenylacetyleny (Z znamená skupinu -CsC-), stilbeny (Z znamená skupinu -CH=CH_) a bifenyly (Z znamená vazbu atomy uhlíku na atom uhlíku).
Jakožto příklady takových bifenylových skupin, zde Z znamená vazbu atomu uhlíku na atom uhlíku, to je vazbu fenylové skupiny na fenylovou skupinu, se uvádějí příkladně skupina 4—[4— (butyloxy)feny 1] enzoylová, 4-[4-(cyklobutylmethoxy)fenyl]benzoylová, 4-[4-(cyklopentylmethoxy)fenyl]benzoylová, 4-[4-(cyklohexylethoxy)fenyl]benzoylová, 4-fenylbenzoylová, 4[4-(ll-aminoundecyloxy)fenyl]benzoylová, 4-(4-(1 l-formamidoundecyloxy)fenyl]benzoxylová a 4-[4-(izopentyloxy)fenyl]benzoylová skupina.
Jakožto příklady difenyletheracylových skupin symbolu R2 obecného vzorce I, kde znamená tedy Z atom kyslíku, se uvádějí příkladně skupina 4-(4-butyloxyfenoxy)benzoylová, 4-(4hexyloxyfenoxy)benzoylová, 4-(4-ethoxyfenoxy)benzoylová, 4-(4-benzyloxyfenoxy)benzoy
-9CZ 288974 B6 lová, 4-[4-(3-chlorbutyloxy)fenoxy)]benzoylová, 4-(4-dodecyloxyfenoxy)benzoylová a 4—[4— (3-dimethylaminopropoxy)fenoxy)]benzoylová skupina.
Jakožto příklady difenylacetylenových a stilbenových acylových skupin symbolu R2 obecného vzorce I, kde znamená tedy Z acetylenickou vazbu nebo ethylenovou vazbu, se uvádějí příkladně skupina 4-styrylbenzoylová, 4-(4-methoxystyiyl)benzoylová, 4-(4-butyloxystyryl)benzoylová, 4-(fenylethinyl)benzoylová, 4-(ethoxyfenylethinyl)benzoylová a 4-(cyklohexyloxyfenylethinyl)benzoylová skupina.
Jakožto příklady R2 acylových skupin shora uvedeného vzorce, kde znamená Z vazbu atomu uhlíku na uhlík a R» skupinu obecného vzorce
-O(CH2)p^W-R5 se uvádějí příkladně skupina 4-[4-[2-(N-cyklohexylpiperidin-4-yl)ethoxy]fenyl]benzoxylová, 4-[4-[2-(N-hexylpiperidin-4-yl)ethoxy]fenyl]benzoylová, 4-[4-[2-(4-benzylpiperidin-4-yl)ethoxyjfenyljbenzoylová, 4-[4~[2-(4-cyklohexylpiperidin-4-yl)ethoxy]fenyl]benzoylová a podobné difenylacylové skupiny.
Jakožto příklady R2 acylových skupin shora uvedeného vzorce, kde znamená R4 skupinu obecného vzorce se uvádějí příkladně skupina 4—[4-(fenylethinyl)fenyl]benzoylová, 4-[4-(fenylethinyl)fenyloxy]benzoylová, 4-[4-(hexinyl)fenyl]benzoylová, 4-[4-(styryl)fenyloxy]benzoylová, 4-(4-(4benzoylfenylethinyl)fenyl]benzoylová, 4-[4-[4-[4—(methylpiperidino)ethoxyjfenylethinyl]fenyl]benzoylová a podobné difenylacylové skupiny.
Acylové skupiny R2 shora uvedeného vzorce, kde znamená R4 skupinu obecného vzorce -O(CH2)P-W-R5 vytvářejí soli zásaditých aminoskupin piperidinové a piperazinové heterocyklické skupiny jak s organickými tak s anorganickými kyselinami, jako je příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná skupina a kyselina toluensulfonová, benzensulfonová, toluensulfonová, methansulfonová, octová, chloroctová, trifluoroctová, benzoová, izoftalová, salicylová, citrónová, maleinová, jantarová a malonová kyselina.
V následujících tabulkách jsou uvedeny příklady cyklických peptidů obecného vzorce I.
V tabulce I se uvádějí příklady cyklických peptidů obecného vzorce I, kde má acylová skupina symbolu R2 obecný vzorec
-10CZ 288974 B6
| Tabulka I | Bz Η^ΟΗ^ΟίΟΗ^Ο-θ^ HaCíCH^OíCH^O-^SH3C(CH2)9O(CH2)2O-^2. h3C(ch2)3-^-ch2o^Q2Η3Ο(ΟΗ2)5-==^θ£ H3C(CH2)5-=>-C\2trans ' H3C(CH2)7 O—o2· |
V tabulce II se uvádějí příklady cyklických peptidů obecného vzorce I, kde má acylová skupina symbolu R2 obecný vzorec
Bz
0-CHaO^Q5(H3C)2CH(CH2)20<QkO H3C(CH2)4O(CH2)2O^^ ΟΗ3(ΟΗ2)4Ο-<0η(“)Ο-θ^θΟΟ·2·
-11CZ 288974 B6
Tabulka II - pokračování (Η,ΟΟΗ^ΟΗΟΗ,Ο-θ^^ °ww<X}2· <>(ch*o-Q<Q2
H3C(CH2)3
Η30(0Η2)3Ο-θ-Ο-^^2Η^ΟΗ^Ο-θ-Ο-ζ^o-op^
CH20CNH(CH2)n0
NH2(CH2)11O——C=^“
HC-NH(CH2)nO—
V tabulce III se uvádějí příklady cyklických peptidů obecného vzorce I, kde má acylová skupina symbolu R2 význam, jako je uvedeno v tabulce II, a symbol R» znamená skupina obecného
| vzorce | -O(CH2)p-W-R5 |
| Tabulka III |
-12CZ 288974 B6
Tabulka III - pokračování
HjCtCHás-C/í^-CJ
Acylcyklohexapeptidy obecného vzorce I mají antiparazitickou účinnost, například jsou obzvláště účinné proti infekčním houbám Candida albicans a Candida parapsilosis. Mají také významnou účinnost proti houbě Aspergillus fumigatus. Jsou účinné jak in vitro tak in vivo a jsou proto vhodné k boji proti systemickému houbovému onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu inhibují také růst určitých mikroorganismů primárně zodpovědných za případné infekce jedinců s potlačenou imunitou. Například sloučeniny podle vynálezu inhibují růst Pneumocystis carinii, což jsou organismy, způsobující pneumocystis pneumonia jedinců trpících AIDS.
Protihoubová účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se stanovuje in vitro ve standardních agarových zřeďovacích zkouškách a zkouškách difúze kotoučků, čímž se zjistí minimální inhibiční koncentrace zkoušené sloučeniny. Standardní in vivo zkoušky na myších se používají ke stanovení účinné dávky zkoušených sloučenin obecného vzorce I pro kontrolu systémových houbových infekcí.
V tabulkách IV A až E jsou uváděny minimální inhibiční koncentrace (MIC) v mikrogramech na milimetr (pg/ml) sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I proti houbám Candida albicans a Candida parapsilosis a pro určité sloučeniny účinná dávka ED50 v případě myši.
V tabulkách IV A až E znamená R' methylovou skupinu, R methylovou skupinu, R' methylovou skupinu, Ry hydroxylovou skupinu, R7 hydroxylovou skupinu a Ri atom vodíku.
V tabulkách IV A až D znamená R hydroxylovou skupinu, zatímco v tabulce E znamená R atom vodíku.
V tabulce IV A znamená R2 skupinu obecného vzorce
-C(O)
kde R3 má význam, uvedený v tabulce IV.
V tabulce IV B znamená R2 skupinu obecného vzorce
-13CZ 288974 B6 kde Z znamená atom kyslíku a R4 má uvedený význam.
Tabulka IV C je stejná jako tabulka IV B s tou výjimkou, že Z znamená vazbu atomu uhlíku na atom uhlíku.
Tabulka IV D uvádí účinnost sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde má R2 uvedený význam.
Tabulka IV A
| Rs | MIC (pg/ml) | ED50 (mg/kg) | |
| C. alb. | C. | carap. | |
| —O(CH2)2—0—(CH2)2O—c2h5 | >20 | 40 | - |
| ~-O(CH2)2—0—C5H11 | >20 | 40 | - |
| —O—(CH2)2—0—OC7H15 | 10 | 40 | 30,3 |
| —0—(CH2)2—O-CgHn | 2,5 | 80 | 4,4 |
| —0—(CH2)2—O—CioH2i | 0,625 | 5 | 9,5 |
| -CsC-CgHn | 2,5 | 29 | 10,5 |
| -CITCH-CéHu (trans) | 0,312 | 20 | 4,4 |
| -C=C-CgHi7 | 0,156 | 10 | - |
Tabulka IV B
| R4 | MIC _ | ED50 (mg/kg) | |
| C. alb. | C. carap. | ||
| -O-C4H9 | >20 | 40 | - |
| -O-CeHo | 1,25 | >20 | 22,9 |
Tabulka IV C
| R4 | MIC (μ§Μ) | ED5o (mg/kg) | |
| C. alb. | C. carap. | ||
| -O-C4H9 | 0,780 | 10,0 | 0,84 |
| -O-CHr-cyklobutyl | 0,312 | 10,0 | 2,50 |
| -O-CHr-cyklopentyl | 0,039 | 2,5 | 1,20 |
| -O-C5H11 | 0,156 | 0,625 | 1,86 |
| -O-CeHu | 0,039 | 1,25 | 1,10 |
| -0-CH2CHr-cyklohexyl | 0,039 | 20,0 | 1,6 |
| -O-CH2-CH(C2H5}-C2H5 | 0,309 | 2,5 | 4,6 |
| -O-CH2-CH2-CH(CH3)2 | 0,309 | 5,0 | 2,00 |
| -O-CH2-CH2-C(CH3)3 | 0,039 | 2,5 | 2,21 |
| -Q-(CH2)rO-C5Hn· | 1,250 | 20,0 | 0,6é |
| -c=c-c4h9 | 0,039 | 2,5 | 1,20 |
| -C=C-C6H5 | 0,039 | 0,625 | 0,60 |
| -c6h5 | 0,078 | 10,0 | 1,3 |
| -CHCH^r-NÍCHjh | >20,00 | >20,0 | - |
-14CZ 288974 B6
Tabulka IV C - pokračování
| R4 | MIC (pg/ml) | ED50 (mg/kg) | |
| C. alb. | C. carap. | ||
| -O-(CH2)2-n3 | >20 | >20 | — |
| -0-(0^-/3^ | 5 | >20 | 3,00 |
| 0,312 | 40 | 0,64 | |
| -O-(CH2)2- N^3-CH2C6Hn | 0,039 | 5 | 0,24 |
Tabulka TV D
-C-(CH2)5-O
-C-íCHJio-O
-C-CH-0
-C-íCHjJrO
-C-CH-0
I (CHahCHj O li -C-CH-0
I (CH^CH, O II -C-CH-0
I (CHjJnCHj
C-alb
MIC (pg/ml) £
1,25
0.0039 parap >80
V >80 >80 >80 >80
>80 >80
-15CZ 288974 B6
Tabulka IV D - pokračování
MIC (pg/ml) C.albx J
O-íCHjlsCH,
O
II c
O-fCH^gCHj
O-íCH^- •O- CHj
0,039
0,078
K paraa· >80 >80 >80 >80
0,312 >80
-16CZ 288974 B6
Tabulka IV D - pokračování
MIC (pg/ml)
c.aib.c. parap.
0,005
039
,156
005
312
0, 078
156
,156
,312
>20
-17CZ 288974 B6
Tabulka IV E
MIC (pg/ml)
C.žlb.u.........C parap ~C ^^°“C4H9 — ~θ—θ-Ο-^Ηη iW4-OH0-0
(CHjIgCHj
0, 039 >20
O, 039 >80
1,25
0,005
0,0098
5,0
1,25
2,5 >80
2,5
O, 625
-18CZ 288974 B6
Tabulka IV E - pokračování
MIC (pg/ml) raib. C. paran
(CH2)„CH3 O
O-CHjCHg
1,25 >80
5,0
1, 25
0,078
0,039 >80 >80 >80 >80 >80 >80
1,25
0,125
-19CZ 288974 B6
Tabulka IV E - pokračování
MIC (pg/ml)
S-ualb,C. parap.
O-íCHzk-l
O*(CH2)gCH3
ch2
0,156
0,156
0, 625
5,0
O
625
005
156
156
Dioxysloučeniny, podle vynálezu které nejsou dideoxy, obecného vzorce I se připravují s aminojádrem cyklických hexapeptidů, které jsou reprezentovány obecným vzorcem I, kde znamená R2 atom vodíku. Tato aminojádra se získají z přírodních produktů o sobě známých o sobě známým způsobem deacylace, přičemž se mastné kyseliny jakožto postranní řetězce z přírodních sloučenin odstraňují. Například echinocandin B se může znázornit obecným 10 vzorcem I, kde jsou skupiny symbolu R', R a R' stejné a tyto symboly znamenají vždy methylovou skupinu, R znamená hydroxylovou skupinu, Ry hydroxylovou skupinu, R] atom vodíku, R7 hydroxylovou skupinu, R2 linoleoylovou skupinu; tato sloučenina se deacyluje za získání jádra echinocandinu B (R2 znamená atom vodíku) deacylázou, produkovanou organismem Actinoplanes utahensis (americký patentový spis číslo 4 293482 a 4 304716).
Známé přírodní cyklické heptapeptidy, které se N-deacylují k získání aminojádrového výchozího materiálu, zahrnují echinocandin B (známý také jakožto A-30912A), aculeacin (palmitoylový vedlejší řetězec), tetrahydroechinocandin B (stearoylový vedlejší řetězec), mulundocandin (rozvětvený vedlejší řetězec s 15 atomy uhlíku), L-671329 (rozvětvený vedlejší řetězec s 16
-20CZ 288974 B6 atomy uhlíku), s 31794/F1 (tetradekanoylový vedlejší řetězec), sporiofungin (rozvětvený vedlejší řetězec s 15 atomy uhlíku) a FR901379 (palmitoylový vedlejší řetězec). Aminojádro, získané Bdeacylací se pak acyluje o sobě známým způsobem aminoacylace, čímž se získají Nacylcyklické hexapeptidy obecného vzorce I, kde znamená R2 acylové skupiny shora definované. Acylačním podílem je s výhodou aktivní ester karboxylové kyseliny RCOOH, jako je například 2,4—5-trichlorfenylester. Prekurzorové kyseliny R2COOH se připravují hydrolýzou nitrilu obecného vzorce R2CN nebo esteru R2COOalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Tyto nitrilové a esterové meziprodukty se připravují o sobě známým způsobem.
Alkoxyaromatické (například fenylové a bifenylové) sloučeniny podle tabulky V až X se připravují jedním z následujících způsobů:
A. Hydroxyaromatická sloučenina (1 ekvivalent) se rozpustí v acetonitrilu (200 až 300 ml) a přidá se zásada, například terc.-butoxid draselný nebo uhličitan draselný (1 ekvivalent). Přidá se alkylbromid, alkyljodid nebo p-toluensulfonát (1 ekvivalent) a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru a 2N roztoku hydroxidu sodného. Etherová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá alkoxyaromatický produkt.
B. Hydroxyaromatická sloučenina (1 ekvivalent), alkylalkohol (1 ekvivalent) a trifenylfosfin (1 ekvivalent) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 až 300 ml) a přidá se diethylazodikarboxylát (1 ekvivalent) po kapkách v průběhu 10 minut při teplotě místnosti. Po 17 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru. Organická vrstva se extrahuje 2N roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá produkt, který se překrystaluje ze systému ether/pentan, nebo, pokud produkt obsahuje terciární aminoskupinu, se vytvoří hydrochloridová sůl a překrystaluje ze systému methanol/ethylacetát.
V následujících tabulkách V až XXVIII znamená zkratka „Mn“ vždy množství, uváděné v gramech.
-21CZ 288974 B6
| m | CM | 00 | |||
| cm oo -K | O | cm | —Γ | © — | *n > |
| Os | CM | cn <-» | |||
| rn M | |||||
| Z Z | Z | Z | z | z z | δ |
| O □ | u | o | u | o u | δ1 |
| υ |
-22CZ 288974 B6
Tabulka VI
-23CZ 288974 B6
-24CZ 288974 B6
Alkinyl a alkenylaromatické sloučeniny, uvedené v tabulce XI až XIV, se připravují následujícím způsobem:
Aromatický bromid, jodid nebo trifluormethansulfonát (1 ekvivalent) se rozpustí v acetonitrilu (600 ml/0,1 mol aromatického reakčního činidla) v prostředí dusíku. Přidají se alkin nebo alken (1 ekvivalent), triethylamin (2 ekvivalenty), chlorid palladnatý (0,05 ekvivalentů), trifenylfosfin (0,1 ekvivalentu) a jodid měďný (0,025 ekvivalentů) a roztok se vaří pod zpětným chladičem po 10 dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje v etheru (300 ml).
Pevné podíly se odstraní filtrací a filtrát se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za získání produktu.
-25CZ 288974 B6
Ηβ-(ΟΗ2)7ϋΗ3 7 6 Η ,.Ι .CBB-(CH2)7CH3
-26CZ 288974 B6 __________________________Tabulka XIV_____________________________ Acetylen. Μη Halogenid Μη Produkt
CN
Tf m
-27CZ 288974 B6
Aromatické kyseliny boru, uvedené v tabulce XV, se připravují následujícím způsobem:
Aromatický halogenid (1 ekvivalent) se ochladí na teplotu -78 °C v tetrahydrofuranu jakožto rozpouštědle. Přidá se butyllithium (1,2 ekvivalenty), míchá se po dobu 10 minut a chladicí lázeň 5 se odstraní. Když se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti, přidá se voda k ukončení reakce a pak IN kyselina chlorovodíková. Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá pevná sraženina, která se odfiltruje. Pevná látka se promyje hexanem za získání čisté kyseliny boru.
Terfenylové estery, uvedené v tabulce XVI se připravují následujícím způsobem:
Aromatická kyselina boru (1 ekvivalent), methyl-4-jodbenzoát (1 ekvivalent) a uhličitan draselný (1,5 ekvivalentů) se smísí v toluenovém roztoku propláchnutém dusíkem. Nebo se může použít trichlorfenylesteru jodbenzoátu. Přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,03 ekvi15 valenty) a vaří se pod zpětným chladičem po dobu sedmi hodin. Roztok se dekantuje k odstranění uhličitanu draselného a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje s acetonitrilem a pevný produkt se oddělí filtrací.
-28CZ 288974 B6
Tabulka XV____________________
R=Br R=B(O1I] Mn (g>________________«a-ίβ)
-O(CH2)3CH3 5,0 3,2 4,2
-O(CH2)4CH3 6,0 3,7 5,2
-O(CH2)5CH3 3,4 2 8 3,5
-O(CH2)2O(CH2)3CH3 3 7 3,6 3,7 —O(CH2)2OC(CH3)3 I 8 15 2,2
-29CZ 288974 B6
Aromatické nitrily nebo karboxylátové estery, popsané v tabulce V až XVI, se mohou převádět na karboxylové kyseliny jedním ze dvou dále uvedených způsobů hydrolýzy:
A: Aromatický nitril se rozpustí v ethanolu a v nadbytku 50% roztoku hydroxidu sodného a vaří se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Voda se přidává tak dlouho, dokud se nevysráží pevná látka. Sraženina se odfiltruje, vnese se do dioxanu a 6N kyseliny chlorovodíkové a vaří se po dobu 17 hodin pod zpětným chladičem. Přidá se voda a vytvořená karboxylová kyselina vykrystaluje, oddělí se filtrací a vysuší se ve vakuu.
B. Karboxylátový methylester se rozpustí v methanolu, přidá se nadbytek 2N roztoku hydroxidu sodného a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu pěti hodin. Roztok se okyselí nadbytkem kyseliny chlorovodíkové a přidává se voda, dokud se nevysráží pevná látka. Vytvořená karboxylová kyselina vykrystaluje, oddělí se filtrací a vysuší se ve vakuu.
Karboxylové kyseliny se převádějí na 2,4,5-trichlorfenylestery podle tabulky XVII až XXV následujícím způsobem:
Aromatická kyselina (1-ekvivalent), 2,4,5-trichlorfenyl (1 ekvivalent) a N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (1 ekvivalent) se rozpustí v methylenchloridu. Směs se míchá po dobu 17 hodin a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v etheru, zfiltruje se a přidává se pentan až do chvíle, kdy se začnou vytvářet krystaly. Krystalický produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu.
-30CZ 288974 B6 »4 Φ p w ®
eo —
— ví r,
| W-)_ | rr | OC | oc^ | re | ||
| rTo | — | O | Γ* |
O N r> —,***> — m cm vn m·
(CH2)2-N
-31CZ 288974 B6
Tabulka XVIII
(CII2)2O(CII2)6Cll3
-(CH2)2O(CII2)7CH3 •(CII2)2O(CII2)9Clh
-32CZ 288974 B6
-33CZ 288974 B6
oo m os rř Οχ *» *· ** ·> cn m tt —
Ďíl
I I
o O
Qíl
CN_CN —·
W) ΜΊ CN
-34CZ 288974 Β6
Dideoxysloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se připravují odstraněním benzylické a aminické hydroxylové skupiny. Při tomto způsobu se nedioxysloučenina obecného vzorce I (kde R2 může znamenat atom vodíku nebo acylovou skupinu), podrobuje působení silné kyseliny, například kyseliny trichloroctové nebo trifluoroctové nebo bortrifluoridetherátu, přičemž kyselina trifluoroctová je výhodná, a redukční činidla, jako je například kyanoborhydrid nebo triethylsilan, přičemž triethylsilan je výhodný. Reakce se provádí při teplotě -5 až 70 °C a ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo kyselina octová, přičemž je výhodný dichlormethan. Kyselina i redukční činidlo mají být obsaženy vždy v množství 2 až 60 mol na mol substrátu. Při tomto způsobu je nutno selektivně odstraňovat aminické a benzylické hydroxylové skupiny.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají zlepšené vlastnosti se zřetelem na dosud známá N-acylhexapeptidová protihoubová činidla. Například obecně vykazují sloučeniny biologickou využitelnost při orálním podání, což je důležité pro systemické antifugální činidlo. Rovněž četné N-acylsloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vykazují zvýšenou protihoubovou účinnost a zlepšenou rozpustnost ve vodě.
Ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I představují určité sloučeniny výhodné provedení vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 difenylacylovou skupinu obecného vzorce
kde znamená Z vazbu atomu uhlíku na atom uhlíku a R4 alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu nebo cykloalkylalkoxyskupinu, jsou výhodnými protihoubovými činidly. Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Z vazbu atomu uhlíku na atom uhlíku a R4 skupinu obecného vzorce -Y-R«, kde znamená Rů alkylfenylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo substituovanou fenylovou skupinu a Y acetylenickou vazbu.
Další výhodné jsou N-acylhexapeptidy obecného vzorce I, kde znamená Z vazbu atomu uhlíku na atom uhlíku a R4 skupinu obecného vzorce -O-(CH2)p—W-R5, kde znamená W piperidinoskupinu.
Jakožto výhodné sloučeniny podle vynálezu první shora uvedené výhodné skupiny se uvádějí sloučeniny s 4-(4-alkoxyfenyl)benzoylovou skupinou, kde alkoxyskupina má s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku nebo kde je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituována alkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku. Jakožto příklady takových výhodných sloučenin se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu 4-(4-n-hexyloxyfenyl)benzoylovou, 4-(4-nheptyloxyfenyl)benzoylovou, 4-(4-n-oktyloxyfenyl)benzoylovou, 4—[4—(3,3-dimethylbutoxy)fenyljbenzoylovou, 4-[4-(2-cyklopentylethoxy)fenyl]benzoylovou nebo 4-[4-(2-cyklohexyloxyethoxy)fenyl]benzoylovou.
Jakožto výhodné sloučeniny podle vynálezu druhé shora uvedené výhodné skupiny se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená skupinu obecného vzorce -Y-R«, například skupinu 4-[4-(fenylethinyl)fenyl]benzoylovou, 4-[4~(n-butylethinyl)fenyl]benzoylovou.
Příklady výhodných sloučenin podle vynálezu, kde znamená R4 skupinu obecného vzorce
-O-(CH2)p^W-R5 jsou sloučeniny, kde znamená R2 skupinu obecného vzorce
-35CZ 288974 B6
-C(o) y \” o-ch2-ch2-w-r5 kde znamená W-R5 piperidinoskupinu, 4-n-propylpiperidinoskupinu, 4-benzylpiperidino5 skupinu, 4-cyklohexylpiperidinoskupinu a 4-cyklohexylmethylpiperidinoskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, například hydrochloridové, sulfátové a fosfátové soli.
Výhodné jsou cyklohexylpeptidové sloučeniny obecného vzorce I, kde R' a R znamenají vždy 10 methylovou skupinu, R] atom vodíku a R2 shora uvedenou výhodnou acylovou skupinu.
V tabulce XXVI jsou uvedeny nejvýhodnější významy symbolu R2, přičemž R, R7 a Ry znamenají vždy hydroxylovou skupinu, R', R a R' vždy methylovou skupinu a R] atom vodíku.
-36CZ 288974 B6
Tabulka XXVI
•37CZ 288974 B6
N-Acylhexapeptidy podle vynálezu obecného vzorce I jsou užitečné při ošetřování houbových onemocnění, a to jak systemických tak kožních infekcí. Vynález se proto také týká způsobu ošetřování houbových onemocnění lidí a zvířat, při kterém se podává ošetřovanému jedinci protihoubově účinné netoxické množství N-acylcyklohexapeptidu podle vynálezu obecného vzorce I. S výhodou se podává N-acylcyklohexapeptidová sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R' a R” vždy methylovou skupinu, R] atom vodíku a R2 výhodnou acylovou skupinu, shora definovanou.
Protihoubově účinné sloučeniny se mohou podávat parenterálně, například i.m. (intramuskulámě), i.p. (intraperitoneálně) nebo s.c., nasálně, orálně nebo topicky v případě kožních infekcí. Podávaná dávka závisí na skutečnostech, jako je například povaha a závažnost infekce, věk a obecný zdravotní stav ošetřovaného jedince, a snášenlivost ošetřovaného jedince se zřetelem na určitou volenou sloučeninu. Určitý dávkovači režim se řídí skutečnostmi shora uvedenými, přičemž se sloučenina může podávat v jedné denní dávce nebo v několika denních dávkách. Účinná látka se podává přibližně 2 až 3 dny až přibližně 2 až 3 týdny nebo déle.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se s výhodou zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou, netoxickou sůl spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
Pro parenterální podání obsahuje farmaceutický prostředek sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I a fyziologicky vhodné ředidlo, jako jsou deionizovaná voda, fyziologická solanka, 5% dextróza a jako jsou jiná běžná ředidla. Farmaceutický prostředek může obsahovat solubilizační činidlo, například polyethylenglykol nebo polypropylenglykol nebo jiná známá solubilizační činidla. Takové farmaceutické prostředky se připravují ve sterilních fíolách, obsahujících protihoubově účinnou látku a excipient ve formě suchého prášku nebo lyofilizovaného prášku. Před použitím se přidává fyziologicky vhodné ředidlo a roztok se vytáhne injekční stříkačkou pro podání nemocnému.
Pro orální podání se protihoubově účinná sloučenina plní do želatinových kapslí nebo se zpracovává na tablety. Takové tablety obsahují pojidlo, dispergační nebo jiné vhodné excipienty pro přípravu tablet vhodné velikosti, obsahujících určitou dávku protihoubově účinné látky obecného vzorce I. Pro pediatrické a geriatrické účely se mohou účinné látky obecného vzorce I formulovat na kapalné ochucené suspenze, roztoky nebo emulze. Výhodným nosičovým systémem pro orální podání je linolová kyselina, cremophor RH-60 a voda, s výhodou v množství (objemově) 8 % linolové kyseliny, 5 % cremophoru RH-60 a 87 % sterilní vody. Účinná látka se vnáší do systému v množství 2,5 až 40,0 mg/ml.
Pro topické podání se protihoubově účinná látka obecného vzorce I může formulovat se suchým práškem pro nanášení na povrch pokožky, nebo se může formulovat jako kapalný prostředek obsahující solubilizační vodnou kapalinu nebo nevodnou kapalinu, například alkohol nebo glykol. Takové prostředky mají užitečnou formu pro používání k protihoubovému ošetření.
N-Acylcyklohexapeptidy podle vynálezu obecného vzorce I se mohou formulovat, jak shora popsáno, v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka, určená pro vstřikování, obsahuje přibližně 50 až přibližně 500 mg na fiolu. Želatinové kapsle pro orální podání nebo tablety obsahují zpravidla přibližně 100 až přibližně 500 mg účinné látky obecného vzorce I na kapsli nebo tabletu.
Výhodné farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R' a R vždy methylovou skupinu, Ri atom vodíku a R2 4-[4-fenylethinyl)fenyljbenzoylovou skupinu, v želatinových kapslích nebo účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R' a R vždy methylovou skupinu, Ri atom vodíku a R2 4-[4-[2-(4-cyklohexylpiperidino)ethoxy]fenyl]benzoylovou skupinu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl ve formě
-38CZ 288974 B6 tablet nebo želatinových kapslí. Dalšími výhodnými farmaceutickými prostředky jsou prostředky, obsahující shora uvedené výhodné sloučeniny.
Vynález se také týká způsobu ošetřování jedinců s onemocněním Pneumocystis pneumonia. Způsobu je možno používat profylakticky k předcházení infekce, způsobované organizmem Pneumocystis carinii. N-Acylcyklický peptid se může podávat parenterálně, například intramuskulámě (i.m.), intravenózně (i.v.) nebo intraperitoneálně (i.p.) nebo orálně nebo inhalací přímo do plic. S výhodou se cyklický peptid podává inhalací aerosolových sprejů.
Účinné množství cyklického peptidu podle vynálezu obecného vzorce I je přibližně 3 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného jedince až přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného jedince. Podávané množství může být v jedné dávce nebo v několika dávkách, například ve dvou, ve třech nebo čtyřech denních dávkách po dobu režimu ošetřování. Množství jednotlivé dávky, cestu podání, četnost podávání a ukončení terapie ovlivňují četné faktory, jako je intenzita a rozsah infekce, věk a všeobecný zdravotní stav ošetřovaného, odezva ošetřovaného a snášenlivost ošetřovaného pro účinnou látku. Je známo, že PCP infekce u lidí s AIDS je velmi urputná v souvislosti s povahou infekce. Například při závažných, pokročilých infekcích lumenálního povrchu dochází k ucpávání infekčním materiálem a k extenzivnímu vývoji parazitu vplicní tkáni. Nemocný s pokročilou infekcí vyžaduje proto vyšší dávky po delší dobu. Naproti tomu nemocní s nedostatečnou imunitou, kteří netrpí závažnou infekcí a jedinci citliví k PCP se mohou ošetřovat nižšími a méně častějšími profylaktickými dávkami.
Účinnost cyklického peptidu obecného vzorce I se dokládá na krysách s potlačenou imunitou.
Obecně se zkoušky provádějí následujícím způsobem. Jeden týden po započetí s potlačováním imunity krys se intratracheálně naočkují parazity a krysy se udržují ve stavu potlačení imunity během celé zkoušky. Profylaktické ošetřování začíná den po naočkování parazita a terapeutické ošetřování začíná 3 nebo 4 týdne po mírném vývoji PCP. Osm nebo deset krys se rozdělí do následujících skupin: skupina, která se podává zkoušená sloučenina; neošetřovaná kontrolní skupina infikovaná Pneumocystis; krysy ošetřované trimethoprim-sulfamethoxazolem (TMPSMX); neošetřované, neinfikované kontrolní krysy. Účinnost různých ošetřování se hodnotí monitorováním hmotnosti krys a přežívání při zkoušce a stanovení závažnosti PCP při nekropsii. Hodnotí se zabarvené šmouhy na plicích a zabarvené plicní homogenizáty ke stanovení intenzity infekce P. carinii.
Imunní deficience u pokusných krys se dosahuje tímto způsobem. Samičkám krys Lewis o hmotnosti 120 až 140 g se potlačuje imunita methylprednisolonacetátem v dávce 4 mg/100 g po dobu prvního týdne, v dávce 3 mg/100 g po dobu druhého týdne a v dávce 2 mg/100 g po dobu dalších týdnů. Všechny krysy s výjimkou neinfikovaných kontrolních krys se naočkovávají intratracheálně 0,1 ml až 2,0 ml prostředí „Dulbecco's Modified Eagle“, obsahujícího více než 105 až 106. P. carinii (trophozoity, precysty a cysty), získaných z plic silně infikovaného donorového zvířete (stupeň infekce 6) a udržovaných jakožto kryoprezervované inokulum (v kapalném dusíku). Krysy se udržují ve stavu s potlačovanou imunitou a PCP se nechává vyvíjet po dobu 3 nebo 4 týdnů před započetím terapie zkoušenou sloučeninou. Zaznamenává se tělesná hmotnost a krysy se rozdělí do skupin, přičemž každá skupina má přibližně stejně rozdělenou tělesnou hmotnost. Krysy se ošetřují zkoušenou sloučeninou po dobu dvou nebo tří týdnů a pak se usmrtí. Pro účely profylaxe se začne s podáváním zkoušené sloučeniny den po intratracheální inokulaci parazitů a pokračuje se až do usmrcení krys.
Po hodnotící periodě zkoušených sloučenin se krysy usmrtí a hodnotí se výsledky zkoušek na homogenizátech plic zabarvených Giems, šmouh („impression smears“) za použití methenaminu stříbrného a/nebo methenaminem stříbrným zabarvených homogenizátů plic (viz níže). Usmrcení se provádí následujícím způsobem. Zkoušené krysy se anestetizují směsí ketaminhydrochoridu a sylazinu a pak se nechají vykrvácet z pravého atria. Vnitřní orgány z břišní a hrudní dutiny se zkoušejí na velká poškození.
-39CZ 288974 B6
Malá část plic tkáně z levého laloku každé krysy se použije pro vytvoření šmohového dojmu, jak níže popsáno. Dojem Goemsa zabarvených šmouh se hodnotí ke stanovení celkového počtu parazitů (trophozoity, precysty a cysty). Posuzují se šmohy u krys ve skupinách, jejichž ošetření vykazuje anti pneumocystické aktivity (posuzováno podle stupně infekce z řezů, zabarvených Giemsa) a u krys kontrolní skupiny, kde se provedlo rovněž zabarvení metheminem stříbrným, což je barvivo specifické pro stěnu cyst organismu. Dojem šmouh se statisticky zpracuje, sečte a hodnotí. Stupeň infekce se hodnotí následujícím způsobem:
Stupeň Stav nezjištění žádní paraziti
1 až 5 parazitů/10 olejových polí přibližně 1 parazit/pole
2 až 10 parazitů/pole více než 10 avšak méně než 100 parazitů/pole více než 100 avšak méně než 1000 parazitů/pole
Stupněm 6 se charakterizují infekce se šmouhami vykazujícími více než 1000 organismů/pole (příliš mnoho k sečtení). Řezy, zabarvené Giemsa, se zkoušejí mikroskopicky za použití konečné modifikace 1008x. Methenaminem zabarvené řezy se zkoušejí s konečným vynásobením 400x.
Cysty v plicní tkáni krys se hodnotí následujícím způsobem. Malá část plicní tkáně z levého laloku každé krysy se používá pro vytvoření šmouh shora popsaným způsobem. Zbytek každých plic se zváží, vnese se do zkumavky obsahující Janksův vyvářený solný roztok (HBSS) (40x hmotnost plic) a homogenizuje se použitím homogenizéru model Brinkman. Vzorky o 2 μΐ homogenizovaných plic (1:4 zředění v HBSS) se vnesou do důlků teflonem povlečené 12důlkové destičky, zabarví se methenaminem stříbrným a hodnotí se počet cyst shora popsaným způsobem.
Aktivita a účinnost dvou výhodných N-acylcykloheptapeptidů při zkoušce na zvířatech se uvádí níže. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R' a R vždy methylovou skupinu, Ri atom vodíku a R2 4-[4-fenylethinyl)fenyl]benzoylovou skupinu se podává ve formě aerosolového roztoku v koncentraci 5 mg/ml po dobu jedné hodiny dvakrát týdně po dobu pěti týdnů, čímž se dosáhne 90% snížení P. caminii cyst v plicích. Při denním podávání 10 mg/kg po dobu tří týdnů se počet cyst v plicích snižuje o více než 99 % ve srovnání s podáváním kontrolního pojidla.
Jestliže se výhodné N-acylcykloheptapeptidy podávají orálně a intraperitoneálním vstřikováním je sloučenina účinná proti P. carinii cystám v plicích silně infikovaných krys. Například jestliže se sloučenina podává v dávce 10 nebo 40 mg/kg po dobu 4, 8 nebo 12 dní, snižuje se počet cyst u silně infikovaných krys o více než 99 %. Podobná účinnost se pozoruje při podávání sloučeniny intraperitoneálně v množství 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
Při orálním zkoušení profylaktické účinnosti vykazuje výhodná sloučenina podle vynálezu více než 99% snížení cyst při jedné ze dvou studií kdy se infikovaným zvířatům podává dávka 1 mg/kg a vyšší dávka 5 nebo 4 mg/kg.
Jinou výhodnou sloučeninou pro ošetřování PCP je sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R' a R vždy methylovou skupinu, Rj atom vodíku a R2 4—[4—[2—(4—cyklohexylpiperidino)ethoxy]fenyl]benzoylovou skupinu, ve formě farmaceuticky vhodné hydrochloridové soli. Vysoce účinné je pro prevenci PCP infikovaných krys se sníženou imunitou profylaktické ošetření aerosoly (dvě 60 minutová ošetření dvakrát týdně po dobu 5 týdnů). Aerosolová terapie 5, 10, 25 nebo 50 mg/ml aerosolového roztoku snižuje počet cyst v plicích o více než 99 % ve srovnání s kontrolními zvířaty. Podobným výsledkům se dosahuje při intraperitoneálním podání.
Vynález dále blíže objasňují následující příklady přípravy sloučenin podle vynálezu.
-40CZ 288974 B6
N-acylace cyklohexapeptidového jádra
Příprava derivátů jádra A30912A je možná níže popsaným způsobem, přičemž jde o deriváty, objasněné v tabulce XXVII.
Jádro A30912A a 2,4,5-trichlorfenolester se rozpustí v dimethylformamidu (25 až 50 ml) a roztok se míchá po dobu 17 až 65 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje v etheru a pevný podíl se oddělí filtrací. Pevný produkt se promyje methylenchloridem a rozpustí se buď v methanolu nebo v systému acetonitril/voda (objemově 1 : 1). Roztok se vstřikuje na systém Waters 600E semipreparativní chromatografický sloupec za použití reverzního fázového sloupce Reinin Dynamax 60A Cig. Sloupec se eluuje zpočátku 20 až 40% vodným acetonitrilem a 0,5% monobázickým fosfátem amonným (hmotnost/objem) (za monitorování UV při délce vln 230 nm a za průtokové lychlosti 20 ml/min) tak dlouho až se ukončí eluování nezreagovaného jádro A30912A a pak se pustí pufr a eluuje se pík produktu ve vodném acetonitrilu. Frakce, obsahující produkt, se odpaří ve vakuu a lyofilizuje se za získání čisté sloučeniny. Produkt se může analyzovat stejným HPLC zařízením za použití sloupce Waters Cis Micro Bondapak a za eluování 40% vodným acetonitrilem obsahujícím 0,5% monobázického fosfátu amonného (hmotnost/objem) za monitorování UV při délce vln 230 nm a za průtokové rychlosti 2 ml/min. Produkty se také mohou analyzovat hmotovou spektrometrií za bombardování rychlými atomy (FABMS). (Jde o sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R', R a R' vždy methylovou skupinu, R hydroxylovou skupinu, Ry hydroxylovou skupinu, R] atom vodíku a R2 má shora uvedený význam.)
-41CZ 288974 B6
esterové reakční činidlo
AJ0912A Produkt (mg) FABMS HPLC (mg) jádro (n)__________ retenoe(mln)
1.0 235 1072* 4.08
-42CZ 288974 B6
| O | \© | 0 | m | O | r- | 'ί- | |
| 0 | en | CM | 0 | Οχ | w- | 0 | ο |
| CM | ** | ·“ | CM | <*1 | — |
| o | 0 | 0 | c | c | m | 0 | *n | e | 0 | 0 | 0 | 0 | <n | 0^ |
| —X | * | * | *» | *» | X | X | X | s | ||||||
| c | • | c | «· |
esterové reakůní oinidlo .43.
Tabulka XXVII (pokračováni)
esterové reakční činidlo
-44CZ 288974 B6
Sloučeniny, uvedené v tabulce XXVII, se mohou dále modifikovat na fenolické hydroxylové skupině za získání sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R7 skupinu -ΌΡΟ3ΗΝΑ, která jsou uvedeny v tabulce XXVIII. Postupuje se následujícím způsobem.
Lipopeptid (1 ekvivalent) a tetrabenzylpyrofosfát (2 ekvivalenty) se rozpustí vdimethylformamidu předem vysušeného 13X molekulárními síty. Přidá se monohydrát hydroxidu lithného (5 ekvivalentů) a roztok se míchá za monitorování HPL. Po půlhodině a po jedné hodině se přidá další monohydrát hydroxidu lithného (5 ekvivalentů). Po jedné až dvou hodinách se reakce 10 ukončí přidáním ledové kyseliny octové, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí na semipreparativním C]g reverzním fázovém sloupci za použití vodného acetonitrilu jakožto elučního činidla. Čištěný produkt se rozpustí v systému (1:1) kyselina octová/voda s octanem sodným (1 ekvivalent) a s 10% palladiem na uhlí jakožto katalyzátorem. Roztok se míchá po dobu jedné hodiny v prostředí plynného vodíku. Filtrací se odstraní katalyzátor a roztok se 15 lyofilizuje za získání čistého konečného produktu. Čistota se posuzuje analytickou HPLC a produkt se analyzuje hmotovou spektrometrií za bombardování rychlými atomy (FABMS).
-45CZ 288974 B6
Tabulka XXVIÍI
* tn+l
-46CZ 288974 B6
Příprava dideoxycyklohexapeptidu
Příprava dideoxysloučenin se může provádět následujícím způsobem se zřetelem na deriváty, uvedené v tabulce XXIX.
Do suspenze nedideoxycyklohexypeptidu obecného vzorce I, kde znamená R hydroxylovou skupinu a R2 atom vodíku nebo acylovou skupinu, v dichlormethanu se přidá jakožto redukční činidlo triethylsilan v dichlormethanu. Roztok se míchá a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Sloučenina se čistí chromatografií HPLC a produkt se lyofilizuje.
Příprava dideoxycylofunginu
Do suspenze cylofúnginu (10,00 g, 9,71 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá roztok triethylsilanu (96 ml, 602 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Přidá se trifluoroctová kyselina (46,4 ml, 602 mmol) jakožto roztok v dichlormethanu (50 ml) v průběhu 15 minut. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Těkavé reakční složky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získaná sloučenina se čistí reverzní fázovou chromatografií HPLC za použití zařízení „Prep LC/Systém 500“ (společnost Waters Associates, lne., Milford, Mass.) za použití sloupce Prep Pak 500/Clg (společnosti Waters Associates, lne., Milford, Mass.) jakožto stacionární fáze. Sloupec se eluuje za použití koncentračního spádu mobilní fáze se použití CH3CN/H2O (10 : 90 až 20 : 80, objem/objem) za tlaku 3450 kPa. Spojí se frakce obsahující produkt, odpaří se za sníženého tlaku a lyofilizuje se z prostředí p-dioxanu, čímž se získá dideoxycylofungin (6,66 g, 68,7 % teorie).
FAB-MS: m/z pro C49H72N2Oi5 vypočteno: 998,5086 nalezeno: 998,512
UV λ (ethanol) 202,60 (61012), 256,20 (18569)
V tabulce XXIX se uvádí význam symbolu R2, množství cyklického hexapeptidu a reakčních činidel a výtěžek dideoxysloučenin, připravených shora popsaným způsobem. (V případě těchto sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I znamená vždy R', R, R' methylovou skupinu, Ri atom vodíku a R, Ry a R7 vždy hydroxylovou skupinu). V tabulce XXIX znamená zkratka TES triethylsilan, TFA trifluoroctovou kyselinu a všechna uváděná množství jsou míněna v gramech.
Průmyslová využitelnost
Acylový derivát echinocandinu a jeho farmaceuticky vhodná sůl, který je účinnou látku pro inhibici parazitické a houbové aktivity a osvědčuje se při potírání infekcí, které doprovázejí stav snížené imunity.
Claims (18)
1) R2 znamená substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce ve kterém
A) R3 znamená polyoxa-alkylovou skupinu obecného vzorce
-XHCH^-ÍCMCH^p-O-CCj-Cu alkyl) ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4 a p znamená 0 nebo 1; nebo
R3 znamená nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obecného vzorce
-Y-(Ci-C12 alkyl) ve kterém
Y znamená -Cs- nebo -CH=CH-; nebo
R3 znamená skupinu obecného vzorce
-O-(CH2)m-G,
-54CZ 288974 B6 ve kterém m má shora uvedený význam a G znamená C7-C10 bicykloalkyl nebo C7-C14 tricykloalkyl; nebo
R3 znamená chinolyl; nebo
1) R2 znamená substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce
O ve kterém
A) R3 znamená polyoxa-alkylovou skupinu obecného vzorce
-O-CCHjMCHCHjjJp-O-ÍC^n alkyl), ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
nebo
B) R3 znamená nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obecného vzorce
-49CZ 288974 B6 ve kterém
-Y-(Ci-Ci2 alkyl),
Y znamená -C=C- nebo -CH=CH-; nebo
C) R3 znamená skupinu obecného vzorce ve kterém
-O-ÍCH^-G, m má shora uvedený význam a
G znamená C7-C10 bicykloalkyl nebo C7-C14 tricykloalkyl;
nebo
D) R3 znamená chinolyl; nebo
1. Acylový derivát echinocandinu obecného vzorce I ve kterém
R' znamená atom vodíku, methyl nebo NH2C(O)CH2-;
R a R' znamenají nezávisle na sobě methyl nebo atom vodíku;
R a RY znamenají nezávisle na sobě hydroxy nebo atom vodíku;
Ri znamená hydroxy, atom vodíku, nebo hydroxysulfonyloxy;
R7 znamená hydroxy, atom vodíku, hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy; a
2) R2 znamená acylovou skupinu obecného vzorce ve kterém
Z znamená -O-, -CsC- -CH=CH- -CH2-CH2-, -CH2- nebo přímou vazbu;
R4 znamená atom vodíku, skupinu C2-C]2 alkinyl, C2-C]2 substituovaný alkinyl, C3-Ci2 cykloalkyl, C7-C10 bicykloalkyl, C7-C14 tricykloalkyl, Ci-Ci2 alkoxy, C3-Ci2 cykloalkoxy, naftyl, pyridyl, thienyl, benzothienyl, chinolyl nebo fenyl; nebo
B) R4 znamená fenyl substituovaný aminoskupinou, Ci-Cj2 alkylthioskupinou, halogenem,
Ci-C]2 alkylem, C2-Ci2 alkenylem, Cr~Cn substituovaným alkenylem, C2-C12 substituovaným alkinylem, Ci-C]2 alkoxyskupinou, trifluormethylem; fenyl, substituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný polyoxa-alkylovou skupinou obecného vzorce
-0-(CH2)m-[0-(CH2)n]p-0-(Ci-Ci2 alkyl) ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
nebo
C) R4 znamená fenyl substituovaný skupinou Cj-Cé alkoxy substituovanou atomem fluóru, atomem brómu, atomem chlóru nebo atomem jódu; nebo
D) R4 znamená Ci-C]2 alkoxyskupinu substituovanou C3-Ci2 cykloalkylem, C7-C10 bicykloalkylem, C7-C14 tricykloalkylem, Cr-Ci2 alkinylem, aminoskupinou, Cj-C4 alkylaminoskupinou, di—(Ci—C4 alkyl)aminoskupinou, Ci-C]2 alkanoylaminoskupinou nebo fenyl substituovaný skupinou polyoxa-alkylovou obecného vzorce
-CHCH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(Ci-C12 alkyl) ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
nebo
E) R4 znamená skupinu Ci-C]2 alkoxy substituovanou skupinou obecného vzorce
O
II -NHCRg ve kterém
Rg znamená skupinu Ci_C6 alkoxy popřípadě substituovanou fenylem; nebo
F) R4 znamená skupinu obecného vzorce
-55CZ 288974 B6
-O-fCH2)p-W-R5 ve kterém p' znamená celé číslo od 2 do 4;
W znamená skupinu pyrrolidino, piperidino nebo piperazino, a
R5 znamená atom vodíku, skupinu C1-C12 alkyl, C3-C12 cykloalkyl, benzyl nebo C3-C12 cykloalkylmethyl; nebo
G) R4 znamená skupinu obecného vzorce
-Y-Ró ve kterém
Y má shora uvedený význam; a
Re znamená skupinu Ci-C]2 alkyl, C1-C12 substituovaný alkyl; C3-C12 cykloalkyl, C7-C10 bicykloalkyl, C7-C14 tricykloalkyl, fenyl, C3-C12 cykloalkenyl, naftyl, benzothiazolyl, thienyl, fenyl substituovaný aminoskupinou, C1-C12 alkylthioskupinou, halogenem, C1-C12 alkylem, C2-C12 alkenylem, C2-C12 alkinylem, Ci-Ci2 alkoxyskupinou, trifluormethylem, skupinou -O-fCHijp—W-R5 kde p', W a Rj mají shora uvedený význam; nebo Ci-C6 alkoxyskupinu substituovanou atomem fluóru, atomem brómu, atomem jódu nebo atomem chlóru;
nebo
R6 znamená fenyl substituovaný skupinou polyoxa-alkyl obecného vzorce
-O-ÍCHjMO-ICHjjJp-O-ÍCi-Cu alkyl) ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
přičemž v odstavcích A), B) a G)
-substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl a substituovaný alkinyl znamená alkyl, alkenyl, respektive alkinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými se souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, amino, C1-C7 acyloxy, nitro, karboxy, karbamoyl, karbamoyloxy, kyano, methylsulfonylamino, fenyl, substituovaný fenyl a Ci-C]2 alkoxy,
-substituovaný fenyl znamená fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, kyano, nitro, CiC12 alkyl, C1-C12 alkoxy, karboxy, karboxymethyl, hydroxymethyl, amino, aminomethyl, trifluormethyl a N-(methylsulfonylamino); nebo
2. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 1, obecného vzorce I:
(I) ve kterém
R' znamená atom vodíku, methyl nebo NH2C(O)CH2-; R a R' znamenají nezávisle na sobě methyl nebo atom vodíku; R a RY znamenají nezávisle na sobě hydroxy nebo atom vodíku; Ri znamená hydroxy nebo atom vodíku;
R7 znamená hydroxy nebo atom vodíku; a
2) R2 znamená acylovou skupinu obecného vzorce ve kterém
Z znamená -O-, -C=C~, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2- nebo přímou vazbu
A) R4 znamená atom vodíku, skupinu C2-C]2 alkinyl, C2-C]2 substituovaný alkinyl, C3-Ci2 cykloalkyl, Ct-C10 bicykloalkyl, Ct-C14 tricykloalkyl, Ci-C]2 alkoxy, C3-Ci2 cykloalkoxy, naftyl, pyridyl, thienyl, benzothienyl, chinolyl nebo fenyl; nebo
B) R4 znamená fenyl substituovaný aminoskupinou, Cp-Cu alkylthioskupinou, halogenem,
Ci-C12 alkylem, C2-C|2 alkenylem, C2-C]2 alkinylem, Ci-C[2 substituovaným alkylem, C2—C]2 substituovaným alkenylem, C2-Ci2 substituovaným alkinylem, Ct-Ci2 alkoxyskupinou, trifluormethylem, fenylem nebo substituovaným fenylem nebo znamená fenyl substituovaný polyoxa-alkylovou skupinou obecného vzorce
-(HCHjMO-ÍCHzMp-O-CC^u alkyl), ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
nebo
C) R4 znamená fenyl substituovaný skupinou Ci-C6 alkoxy substituovanou atomem fluóru, atomem brómu, atomem chlóru nebo atomem jódu; nebo
D) R4 znamená Ci-Cj2 alkoxyskupinu substituovanou C3-CU cykloalkylem, C7-C10 bicykloalkylem, C7-C14 tricykloalkylem, C2-C]2 alkinylem, aminoskupinou, C1-C4 alkylaminoskupinou, di-(Ci-C4 alkyl)aminoskupinou, Cj-Ci2 alkanoylaminoskupinou nebo fenylem substituovaným polyoxa-alkylovou skupinou obecného vzorce
-O-4CH2)m-[(HCH2)n]p-O-(Ci-CI2 alkyl), ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
-50CZ 288974 B6 nebo
E) R4 znamená Ci-Ci2 alkoxy substituovaný skupinou obecného vzorce
O
II -NHCRg, ve kterém
Rg znamená skupinu C]-C6 alkoxy popřípadě substituovanou skupinou fenyl; nebo
F) R4 znamená skupinu obecného vzorce
-O-(CH2)P—W-R5, ve kterém p' znamená celé číslo do 2 do 4;
W znamená skupinu pyrrolidino, piperidino nebo piperazino, a
R5 znamená atom vodíku, skupinu C1-C12 alkyl, C3-C12 cykloalkyl, benzyl nebo C3-C12 cykloalkylmethyl; nebo
G) R4 znamená skupinu obecného vzorce
-Y-Ré ve kterém
Y má shora uvedený význam; a
Ré znamená skupinu Ci-C)2 alkyl, C1-C12 substituovaný alkyl; C3-C12 cykloalkyl, C7-C10 bicykloalkyl, C7-C14 tricykloalkyl, fenyl, C3-C12 cykloalkenyl, naftyl, benzothiazolyl, thienyl, fenyl substituovaný aminoskupinou, Ci-C]2 alkylthioskupinou, halogenem, C1-C12 alkylem, C2-C12 alkenylem, C2-C12 alkinylem, C1-C12 alkoxyskupinou, trifluormethylem, skupinou -O-(CH2)P--W-R5 kde p', W a R5 mají shora uvedený význam; nebo Ci-C6 alkoxyskupinu substituovanou atomem fluóru, atomem brómu, atomem jódu nebo atomem chlóru; nebo
R$ znamená fenyl substituovaný polyoxa-alkylovou skupinou obecného vzorce
-O-ÍCH2)nl-[O-(CH2)n]p-O-(Ci-C12 alkyl), ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
přičemž v odstavcích A), B) a G)
- substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl a substituovaný alkinyl znamená alkyl, alkenyl, respektive alkinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými se souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, amino, C1-C7 acyloxy, nitro, karboxy, karbamoyl, karbamoyloxy, kyano, methylsulfonylamino, fenyl, substituovaný fenyl a Ci-Ci2 alkoxy,
- substituovaný fenyl znamená fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy, kyano, nitro, Ci-Ci2 alkyl, Ci-CI2 alkoxy, karboxy, karboxymethyl, hydroxymethyl, amino, aminomethyl, trifluormethyl a N-(methylsulfonylamino),
-51CZ 288974 B6 nebo
3. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, ve kterém R', R a R' znamenají methyl, Ri znamená atom vodíku, a R7 a RY znamenají OH a jeho farmaceuticky přijatelné netoxické soli.
-57CZ 288974 B6
3) R2 znamená skupinu obecného vzorce ve kterém
Rx znamená Cp-Cn alkoxy nebo polyoxa-alkylovou skupinu obecného vzorce
-56CZ 288974 B6
-CHCHzVtCHC^^p-O-ÍCj-Cn alkyl) ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1; nebo
3) R2 znamená skupinu obecného vzorce ve kterém
Rx znamená C]-C]2 alkoxy nebo polyoxa-alkylovou skupinu obecného vzorce
-O-ÍCHjMO-ÍCHjjJp-O-ÍC.-Cn alkyl), ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1; nebo
4-[4-(n-butylethinyl)fenyl]benzoyl, nebo 4-[4-[2-(4-cyklohexylpiperidino)ethoxy]fenyl]benzoyl, přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné netoxické soli.
4-[4-(fenylethinyl)fenyl]benzoyl,
4-[4~(2-cyklohexyloxyethoxy)fenyl]benzoyl,
4-[4-(2-cyklopentylethoxy)fenyl]benzoyl,
4—[4—(3,3-dimethylbutoxy)fenyl]benzoyl,
4-{4-n-hexyloxyfenyl)benzoyl, 4-(4-n-heptyloxyfenyl)benzoyl, 4-(4-n-oktyloxyfenyl)benzoyl,
4. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce ve kterém
Z znamená přímou vazbu; a
Ri znamená skupinu Ci-Cj2 alkoxy, C3-C7 cykloalkoxy, Ci-C6 alkoxy substituovaný skupinou C3-C7 cykloalkyl; nebo
R4 znamená fenyl substituovaný skupinou Ci-C!2 alkoxy nebo fenyl substituovaný skupinou polyoxa-alkylovou obecného vzorce
-CHCHjMO-ÍCHaXlp-CHCi-Cn alkyl);
ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4 a p znamená 0 nebo 1;
nebo
R, znamená skupinu obecného vzorce
-Y-Rfo ve kterém
Y znamená acetylovou vazbu a
Re znamená Ci-C6 alkyl, fenyl, nebo fenyl substituovaný skupinou polyoxa-alkylovou obecného vzorce
-CHCHjMCHCHjWp-O-ÍCi-Cn alkyl), ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1;
přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam a jeho farmaceuticky přijatelné netoxické soli.
4) R2 znamená skupinu obecného vzorce
Voo r9 ve kterém
R9 znamená fenyl, Ci-C)2 alkyl, nebo C|-CI2 alkoxy; nebo
4) R2 znamená skupinu obecného vzorce ve kterém
-52CZ 288974 B6
R.9 znamená fenyl, C1-C12 alkyl, nebo Cj-Cn alkoxy; nebo
5 RaRY znamenají nezávisle na sobě hydroxy nebo atom vodíku;
Ri znamená hydroxy, atom vodíku, nebo hydroxysulfonyloxy;
R7 znamená hydroxy, atom vodíku, hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy; a
R2 znamená skupinu obecného vzorce
HsCíC^O^— (H3C)3CO(CH2)2O^y^-^^-^^2_ H3C(CH2)3O(CH2)2oQ-·
Η30(0Η2)3Ο(0Η2)2Ο^-θ^Ββ-^>^h3c(chj3o^-^-^2_
Η30(ΟΗ2)30(ΟΗ2)2Οθ-θ-θ^(Η3Ο30Ο(0Η2)2Ο^-θ-θ^10 a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
5. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce
Z znamená -C=C-; a
R» znamená fenyl substituovaný skupinou Cj-Ci2 alkoxy nebo fenyl substituovaný skupinou polyoxa-alkylovou obecného vzorce
-58CZ 288974 B6 ^O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(CiC12 alkyl), ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená O nebo 1;
přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam a jeho farmaceuticky přijatelné netoxické soli.
5) R2 znamená naftoyl substituovaný skupinou R» ve výše uvedeném významu a jeho farmaceuticky přijatelné netoxické soli.
5) R2 znamená naftoyl substituovaný skupinou R4 ve výše uvedeném významu;
a jeho farmaceuticky přijatelné netoxické soli; přičemž platí podmínka, že v případě kdy
R' znamená methyl nebo NH2C(O)CH2-;
R znamená methyl;
R' znamená methyl;
RY znamená hydroxy;
R znamená hydroxy; a buď a) nebo b):
a) Ri znamená hydroxysulfonyloxy a
R7 znamená hydroxy, hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy;
b) Ri znamená atom vodíku nebo hydroxysulfonyloxy a
R7 znamená hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy;
R2 neznamená i) skupinu obecného vzorce ve kterém R3 znamená skupinu
-CHC^VIO-CCH^p-CHC^n alkyl), ve kterém p = O;
ani neznamená ii) skupinu obecného vzorce
O ve kterém
Z znamená přímou vazbu nebo -O- a R4 znamená Ci-Ci2 alkoxy;
ani neznamená iii) naftoyl substituovaný skupinou R4, kde R4 znamená atom vodíku, fenyl, nebo
C]-C]2 alkoxy.
-53CZ 288974 B6
6. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce ve kterém
Z znamená vazbu atomu uhlíku s atomem uhlíku a
R4 má význam uvedený v nároku 1 a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam a jeho farmaceuticky přijatelné netoxické soli.
7. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam a jeho farmaceuticky přijatelné netoxické soli.
8. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, ve kterém znamená R2 skupinu
9. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I
-59CZ 288974 B6 ve kterém
R' znamená atom vodíku, methyl nebo NH2C(O)CH2-;
R a R' znamenají nezávisle na sobě methyl nebo atom vodíku;
10. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I (i)
11. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 10, obecného vzorce I, ve kterém R] neznamená hydroxysulfonyloxy a R7 neznamená hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy a ostatní
20 symboly mají v nároku 10 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
12. Acylový derivát echinocandinu podle nároku 1 vzorce
HO
13. Způsob přípravy acylového derivátu echinocandinu podle nároků 1 až 12, obecného vzorce I,
-64CZ 288974 B6 (I) ve kterém
R' znamená atom vodíku, methyl nebo NH2C(O)CH2-;
R a R' znamenají methyl nebo atom vodíku;
R znamená atom vodíku;
RY znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku;
Ri znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku,
R7 znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku,
R2 znamená acylovou skupinu, jejíž význam je uveden v nároku 1, vyznačují se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, podrobí působení silné kyseliny v přítomnosti redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle.
14. Farmaceutický prostředek inhibující parazitickou a houbovou aktivitu a infekce u jedinců s potlačenou imunitou, vyznačují se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku acylový derivát echinocandinu podle nároků 1 až 11 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
15. Použití acylového derivátu echinocandinu podle nároku 1 až 12 obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 12 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva určeného k inhibici parazitické aktivity.
15 ani neznamená iii) naftoyl substituovaný skupinou R4, kde R4 znamená atom vodíku, fenyl, nebo C]-Ci2 alkoxy.
15 ve kterém
-60CZ 288974 B6
R' znamená atom vodíku, methyl nebo NH2C(O)CH2-;
R znamená methyl nebo atom vodíku;
R znamená hydroxy nebo atom vodíku;
R] znamená hydroxy, atom vodíku, nebo hydroxysulfonyloxy;
R7 znamená hydroxy, atom vodíku, hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy;
R2 znamená substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce ve kterém
R3 znamená polyoxa-alkylovou skupinu obecného vzorce
-O-ÍCHíMCHCH^p-O-íCi-Cn alkyl), ve kterém man znamenají celá čísla od 2 do 4, a p znamená 0 nebo 1; nebo
R3 znamená nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obecného vzorce
-Y-(Ci-C12 alkyl), ve kterém
Y znamená -feC- nebo -CH=CH-; nebo
R3 znamená skupinu obecného vzorce
-O-(CH2)m-G, ve kterém m má shora uvedený význam a
G znamená skupinu Cr-Cio bicykloalkyl nebo C7-C14 tricykloalkyl;
nebo R2 znamená acylovou skupinu obecného vzorce ve kterém
Z znamená -0-, -C=C-, -CH=CH_, -CHt-CH^, nebo přímou vazbu;
R4 znamená atom vodíku; skupinu C3-Ci2 cykloalkyl; Cr-Cio bicykloalkyl; Cr-Cu tricykloalkyl; fenyl; nebo fenyl substituovaný aminoskupinou, Ci-Cj2 alkylthioskupinou, atomem halogenu, Ci-Ci2 alkylovou skupinou, C1-C1? alkoxy skupinou, trifluormethylem, fenylem, nebo Ci-C6 alkoxy skupinou substituovanou atomem fluóru, atomem brómu, atomem chlóru nebo atomem jódu;
-61CZ 288974 B6 neboR4 znamená skupinu C1-C12 alkoxy, C3-C12 cykloalkoxy, Ci-C]2 alkoxy substituovaný skupinou C3-C12 cykloalkyl, C7-C10 bicykloalkyl, C7-C14 tricykloalkyl, amino, C1-C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyl)amino, Ci-C]2 alkanoylamíno nebo skupinu obecného vzorce
O
II -NHCRg, ve kterém
Rs znamená skupinu Ci-C6 alkoxy popřípadě substituovanou fenylem;
nebo R4 znamená skupinu obecného vzorce
-O-(CH2)p-W-R5, ve kterém p' znamená celé číslo do 2 do 4;
W znamená skupinu pyrrolidino, piperidino nebo piperazino, a
R5 znamená atom vodíku, skupinu C1-C12 alkyl, C3-CI2 cykloalkyl, benzyl nebo C3-C12 cykloalkylmethyl;
nebo R4 znamená skupinu obecného vzorce
-Y-R«, ve kterém
Y má shora uvedený význam a
Ré znamená skupinu C1-C12 alkyl; C1-C12 alkyl substituovaný skupinou fenyl; C3-C12 cykloalkyl; fenyl; C3-C12 cykloalkenyl; naftyl; benzothiazol-2-yl; nebo fenyl substituovaný skupinou amino, skupinou C1-C12 alkylthio, atomem halogenu, skupinou C1-C12 alkyl, skupinou C1-C12 alkenyl, skupinou C1-C12 alkoxy, trifluormethylem, skupinou -O-(CH2)p—W-R5 kde p', W a R5 mají shora uvedený význam, nebo skupinou Ci-Ce alkoxy substituovanou atomem fluóru, atomem brómu, atomem chlóru nebo atomem jódu; nebo
R2 znamená skupinu zvolenou ze souboru
-62CZ 288974 B6
O u ”C ~(C7-c72 siky0*O ve kterém
R9 znamená fenyl, C]-Ci2 alkyl, nebo C]-Ci2 alkoxy; nebo
R2 znamená naftoyl substituovaný skupinou R4 ve výše uvedeném významu; a jeho farmaceuticky přijatelné netoxické soli;
přičemž platí podmínka, že v případě kdy
R' znamená methyl nebo NH2C(O)CH2-;
R znamená methyl;
R znamená hydroxy;
a buď
a) R] znamená hydroxysulfonyloxy a
R7 znamená hydroxy, hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy;
nebo
-63CZ 288974 B6
b) R] znamená atom vodíku nebo hydroxysulfonyloxy a R7 znamená hydroxysulfonyloxy nebo fosfonooxy;
R2 neznamená i) ve kterém
R3 znamená -O-(CH2)in-[O-(CH2)n]p-O-(Ci-Ci2 alkyl) ve kterém p=0; ani neznamená ii) ve kterém
Z znamená přímou vazbu nebo -O- a
R4 znamená C|-Ci2 alkoxy;
16. Použití acylového derivátu echinocandinu podle nároků 1 až 12 obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 12 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva určeného k inhibici houbové aktivity.
17. Použití acylového derivátu echinocandinu podle nároků 1 až 12 obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 12 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva určeného k inhibici růstu mikroorganismů, které způsobují případné infekce u jedinců se sníženou imunitou.
-65CZ 288974 B6
18. Použití acylového derivátu echinocandinu podle nároků 1 až 12 obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 12 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva určeného k inhibici růstu Pneumocystis carinii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85411792A | 1992-03-19 | 1992-03-19 | |
| US99239092A | 1992-12-16 | 1992-12-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ41693A3 CZ41693A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ288974B6 true CZ288974B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=27127211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993416A CZ288974B6 (cs) | 1992-03-19 | 1993-03-15 | Acylový derivát echinocandinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0561639B1 (cs) |
| JP (3) | JP3519754B2 (cs) |
| KR (1) | KR100256036B1 (cs) |
| CN (1) | CN1036715C (cs) |
| AT (1) | ATE217635T1 (cs) |
| AU (2) | AU3534193A (cs) |
| BR (1) | BR9301232A (cs) |
| CA (1) | CA2091663C (cs) |
| CZ (1) | CZ288974B6 (cs) |
| DE (2) | DE69331922T2 (cs) |
| DK (1) | DK0561639T3 (cs) |
| ES (1) | ES2174843T3 (cs) |
| FI (1) | FI118768B (cs) |
| HU (2) | HU225783B1 (cs) |
| IL (3) | IL105048A (cs) |
| LU (1) | LU91406I2 (cs) |
| MX (1) | MX9301457A (cs) |
| MY (1) | MY136593A (cs) |
| NL (1) | NL300334I2 (cs) |
| NO (1) | NO930948L (cs) |
| NZ (3) | NZ299314A (cs) |
| PT (1) | PT561639E (cs) |
| RU (1) | RU2129562C1 (cs) |
| TW (1) | TW264477B (cs) |
| YU (1) | YU49108B (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430018A (en) * | 1991-10-17 | 1995-07-04 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptide with basic nitrogen containing alkylamide groups |
| US6743777B1 (en) | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| IL105048A (en) * | 1992-03-19 | 2001-06-14 | Eli Lilly And Company U S | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| WO1994025045A1 (en) * | 1993-05-04 | 1994-11-10 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers |
| US5948753A (en) * | 1993-05-04 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| AU7874494A (en) * | 1993-09-22 | 1995-04-10 | Merck & Co., Inc. | Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5514651A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-07 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| AU692308B2 (en) * | 1994-09-16 | 1998-06-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| HU228151B1 (en) * | 1994-10-07 | 2012-12-28 | Astellas Pharma Inc | Cyclic hexapeptides |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| DK0805685T3 (da) * | 1995-01-26 | 2001-11-19 | Merck & Co Inc | Hidtil ukendte antifungale cyclohexapeptider |
| US5646111A (en) * | 1995-04-07 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal Agents |
| US5786325A (en) * | 1995-05-26 | 1998-07-28 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and methods of making and using |
| US5652213A (en) * | 1995-05-26 | 1997-07-29 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| US5629290A (en) * | 1995-05-26 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| US5618787A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-08 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| US5629289A (en) * | 1995-07-25 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| US5693611A (en) * | 1996-02-01 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
| JP2001503015A (ja) * | 1996-02-01 | 2001-03-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 環状ペプチド抗真菌剤 |
| JPH09227422A (ja) * | 1996-02-12 | 1997-09-02 | Rolic Ag | シクロペンチル誘導体 |
| US5696084A (en) * | 1996-08-16 | 1997-12-09 | Abbott Laboratories | Amino-lipopetide antifungal agents |
| AUPO381496A0 (en) * | 1996-11-25 | 1996-12-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
| UA72200C2 (uk) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
| FR2784993B1 (fr) * | 1998-10-26 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| AU2003200556B2 (en) * | 1997-12-10 | 2005-12-01 | Novexel | Echinocandin derivative and their preparation method |
| AUPP172898A0 (en) * | 1998-02-09 | 1998-03-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
| EP1064299A1 (en) * | 1998-03-16 | 2001-01-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclohexapeptide wf14573 or its salt, production thereof and use thereof |
| US6653281B1 (en) | 1998-08-20 | 2003-11-25 | Eli Lilly And Company | Ring modified cyclic peptide analogs |
| DE69933046T2 (de) | 1998-12-09 | 2007-09-13 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Reinigung von echinocandin cyclopeptiden |
| DE19907904A1 (de) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von [1,1':4',1"]-Terphenylverbindungen |
| AU771727B2 (en) | 1999-03-03 | 2004-04-01 | Eli Lilly And Company | Processes for making pharmaceutical oral ECB formulations and compositions |
| CN1345333A (zh) | 1999-03-03 | 2002-04-17 | 伊莱利利公司 | 棘白菌素/糖类复合物 |
| ATE338060T1 (de) | 1999-03-03 | 2006-09-15 | Lilly Co Eli | Bildung und anionenaustausch von inneren kristallinen ammoniumsalzen des echinocandins b |
| DK1582204T3 (da) | 1999-03-03 | 2013-11-04 | Lilly Co Eli | Echinocandin-farmaceutiske formuleringer, der indeholder miceldannende overfladeaktive stoffer |
| ATE302184T1 (de) * | 2000-02-18 | 2005-09-15 | Meiji Seika Kaisha | Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors |
| FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
| US6991800B2 (en) | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
| EP1620422A2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-02-01 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b |
| KR101551207B1 (ko) * | 2008-09-04 | 2015-09-08 | 롬엔드하스전자재료코리아유한회사 | 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 발광재료로서 채용하고 있는 유기 발광 소자 |
| CN102464704B (zh) * | 2010-11-05 | 2013-12-11 | 上海医药工业研究院 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
| SI3677252T1 (sl) * | 2012-03-19 | 2024-02-29 | Cidara Therapeutics, Inc. | Sheme odmerjanja za spojine iz razreda ehinokandinov |
| ES2694561T3 (es) | 2015-02-23 | 2018-12-21 | Selectchemie Ag | Composición de anidulafungina |
| JP6866583B2 (ja) * | 2016-07-05 | 2021-04-28 | Dic株式会社 | 液晶化合物 |
| CN116903706B (zh) * | 2023-06-13 | 2024-05-17 | 深圳市祥根生物有限公司 | 一种棘白菌素类药物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE886576A (fr) * | 1979-12-13 | 1981-06-10 | Lilly Co Eli | Derives de noyaux peptidiques cycliques, leur preparation et leur utilisation comme agents antifongiques |
| BE886575A (fr) * | 1979-12-13 | 1981-06-10 | Lilly Co Eli | Derives de noyaux peptidiques cycliques, leur preparation et leur utilisation comme agents antifongiques |
| CA2037957A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-13 | Merck & Co., Inc. | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
| GB2241956A (en) * | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merck & Co Inc | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
| US5330973A (en) * | 1990-03-19 | 1994-07-19 | Merck & Co., Inc. | Lipopeptide derivatives |
| US5310726A (en) * | 1990-03-19 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Lipopeptide compounds |
| IL97347A0 (en) * | 1990-03-19 | 1992-05-25 | Merck & Co Inc | Lipopeptide derivatives and antimicrobial compositions containing them |
| IL105048A (en) * | 1992-03-19 | 2001-06-14 | Eli Lilly And Company U S | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
-
1993
- 1993-03-15 IL IL10504893A patent/IL105048A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-03-15 TW TW082101890A patent/TW264477B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-03-15 NZ NZ299314A patent/NZ299314A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-15 IL IL12231593A patent/IL122315A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-15 NZ NZ247149A patent/NZ247149A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-15 MY MYPI93000458A patent/MY136593A/en unknown
- 1993-03-15 NZ NZ512085A patent/NZ512085A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-15 CA CA002091663A patent/CA2091663C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-15 CZ CZ1993416A patent/CZ288974B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-16 NO NO93930948A patent/NO930948L/no not_active Application Discontinuation
- 1993-03-16 MX MX9301457A patent/MX9301457A/es unknown
- 1993-03-17 KR KR1019930004076A patent/KR100256036B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-18 DK DK93302064T patent/DK0561639T3/da active
- 1993-03-18 CN CN93103587A patent/CN1036715C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-18 YU YU18593A patent/YU49108B/sh unknown
- 1993-03-18 ES ES93302064T patent/ES2174843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-18 FI FI931202A patent/FI118768B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-03-18 DE DE69331922T patent/DE69331922T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-18 RU RU93004787A patent/RU2129562C1/ru active
- 1993-03-18 PT PT93302064T patent/PT561639E/pt unknown
- 1993-03-18 JP JP05852993A patent/JP3519754B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-18 EP EP93302064A patent/EP0561639B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-18 BR BR9301232A patent/BR9301232A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-18 HU HU9300785A patent/HU225783B1/hu unknown
- 1993-03-18 AT AT93302064T patent/ATE217635T1/de active
- 1993-03-18 DE DE200812000006 patent/DE122008000006I2/de active Active
- 1993-03-19 AU AU35341/93A patent/AU3534193A/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00378P patent/HU211562A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1996
- 1996-09-09 AU AU65529/96A patent/AU689391B2/en not_active Expired
-
1997
- 1997-11-27 IL IL12231597A patent/IL122315A0/xx unknown
-
2002
- 2002-01-10 JP JP2002003969A patent/JP3520071B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-10 JP JP2003412638A patent/JP2004115540A/ja active Pending
-
2008
- 2008-01-09 LU LU91406C patent/LU91406I2/fr unknown
- 2008-01-21 NL NL300334C patent/NL300334I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288974B6 (cs) | Acylový derivát echinocandinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití | |
| US5965525A (en) | Cyclic peptide antifungal agents | |
| JP2020189847A (ja) | ペプチド及びペプチド関連化合物の高浸透性プロドラッグ組成物 | |
| ES2201154T3 (es) | Agentes antifungicos peptidicos ciclicos. | |
| US6384013B1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof | |
| DE69624966T2 (de) | Zyklische Hexapeptide mit fungizider Aktivität | |
| DE69624167T2 (de) | Zyklische Peptide mit fungizider Wirkung | |
| US6743777B1 (en) | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof | |
| DE69623387T2 (de) | Zyklische Peptide mit fungizider Wirkung | |
| IL91708A (en) | Pipecolic acid.containing peptolides, their prepararation and pharmaceutical compositions containingthem | |
| JP2004521102A (ja) | 抗真菌化合物の活性代謝物 | |
| KR100474161B1 (ko) | 에어로트리신 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학조성물 | |
| JPH06228040A (ja) | 抗インフルエンザａ活性クパラン型セスキテルペン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130315 |