HU225783B1

HU225783B1 - Process for preparation of antifungal cyclic peptides and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: HU225783B1
Application number: HU9300785A
Authority: HU
Inventors: Manuel Debono; Frederick Joseph Burkhardt; Jeffrey Scott Nissen; William Wilsonjr Turner
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1992-03-19
Filing date: 1993-03-18
Publication date: 2007-09-28
Also published as: CA2091663A1; HU9300785D0; CA2091663C; IL122315A; DK0561639T3; EP0561639B1; NO930948D0; ES2174843T3; IL122315A0; KR930019694A; DE122008000006I1; FI931202A0; YU18593A; AU3534193A; LU91406I2; DE69331922D1; IL105048A; CZ41693A3; NO930948L; TW264477B

Description

(54) Eljárás fungicidhatású gyűrűs peptidek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására (57) Kivonat

HU 225 783

A találmány fungicidhatású gyűrűs peptidek és azokat hatóanyagként tartalmazó gombaellenes gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásokra vonatkozik.

A gombaellenes hatású gyűrűs peptidek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R’ hidrogénatom, metil- vagy NH₂C(O)CH2-csoport;

R” és R’” jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy hidrogénatom;

R és R^y jelentése egymástól függetlenül hidroxicsoport vagy hidrogénatom;

Rt hidroxicsoport, hidrogénatom vagy hidroxi-szulfoniloxi-csoport;

R₇ hidroxicsoport, hidrogénatom, hidroxi-szulfonil-oxicsoport vagy foszfonooxicsoport; és R₂ jelentése valamely szerves csoport.

A leírás terjedelme 44 oldal (ezen belül 25 lap ábra) *7 (I)

HU 225 783

A találmány gyűrűs peptideket tartalmazó gombaellenes szerek és a hatóanyagok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány különösen ciklusos peptideket tartalmazó gombaellenes szerek echinocandinosztályának acilszármazékainak előállítására, antifungális és parazitafertőzések kezelésére szolgáló módszerekre, valamint a módszereknél alkalmazott készítményekre terjed ki.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek félszintetikus gombaellenes hatóanyagok, amelyek olyan gombaellenes hatású ciklusos peptidekből származnak, amelyeket különböző mikroorganizmusok tenyészetei szolgáltatnak. Ezek közé tartoznak az echinocandin B (A30912A), az aculeacin, a mulundocandin, a sporiofungin, az L-671,329, az FR901379 és az S31794/F1. Valamennyi ilyen gombaellenes hatóanyagot szerkezetileg egy ciklusos hexapeptidmag (nucleus) jellemzi, és a ciklusos aminosavak egyikének az aminocsoportja egy zsírsav-acil-csoportot hord, amely oldalláncot alkot a magból (nucleusból) kiindulva. Például az echinocandin B egy linoleoil-oldallánccal, míg az aculeacin egy palmitoil-oldallánccal rendelkezik. A ciklusos hexapeptídeknek ezek a zsírsavoldalláncaí enzimes dezacilezéssel eltávolíthatók, és így szabad gyűrű keletkezik [(I) képlet ezután, amelyben R₂ hidrogénatom]. A gyűrű aminocsoportjának az újraacilezése félszintetikus gombaellenes vegyületeket szolgáltat, így például az echinocandin B gyűrű számos gombaellenes hatóanyagot szolgáltat akkor, amikor újraacilezik bizonyos nem természetes oldalláncrészekkel (Debono, 4 293 489 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ilyen gombaellenes hatású vegyületek között van a cilofungin, amelyet olyan (I) általános képletű vegyület képvisel, amelyben R metilcsoport, Rj hidrogénatom és R₂ p-(n-oktil-oxi)-benzoil-csoport.

A ciklusos hexapeptidek enzimes dezacilezését dezacilázzal végzik, amelyet az Actinoplanes utahensis és rokon mikroorganizmusok termelnek, ahogy Abbott et al. ismertetik a 4 293 482 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

A 447 186 számú európai szabadalmi leírás is félszintetikus ciklusos hexapeptidekre vonatkozik, amelyek peptidváza ugyanaz, mint a találmány szerinti peptideké. Ugyanakkor a találmány szerinti peptidben R₂jelentése és a technika állásában szereplő 447186 számú iratban levő R jelentése jelentősen eltér egymástól. Nem volt utalás az említett iratban az R csoport további módosításának lehetőségére. Arra sem volt semmiféle kitanítás a korábbi iratban, hogy az említett irat szerinti R lineárisan merev oldalláncának és egy rugalmas komponensnek a kombinálása növelheti a gyógyhatást.

A leírásban bemutatott adatok alapján látható, hogy a 447 186 számú iratban reprezentánsán szereplő cilofungin hatásához képest a klinikai vizsgálatok alapján a találmány szerinti vegyületek hatása meglepően jobb.

A találmány szerinti eljárással olyan acilezett ciklusos hexapeptideket állítunk elő, amelyek egyedülálló oldalláncú acilcsoportokat tartalmaznak, és ezek többek között fokozott gombaellenes és parazitaellenes képességet biztosítanak, például a Candida albicans kórokozó (patogén) törzsek ellen. A találmány olyan eljárásra is kiterjed, amellyel aminális és benziles hidroxicsoportokat távolítunk el, és amelynek eredményeként (I) általános képletnek megfelelő didezoxivegyületet kapunk (R=H).

A találmány szerinti gyűrűs peptideket tartalmazó gombaellenes hatóanyagok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben

R’ jelentése hidrogénatom, metil- vagy NH₂C(O)CH₂csoport;

R” és R”' jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy hidrogénatom;

R és Ry jelentése egymástól függetlenül hidroxicsoport vagy hidrogénatom,

Rí jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom vagy hidroxi-szulfonil-oxi-csoport;

R₇ jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom vagy hidroxi-szulfonil-oxi- vagy foszfonooxicsoport, és

I) R₂ jelentése (1) általános képletű csoport, ahol R₃ kinolilcsoport; vagy

II) R₂ jelentése (2) általános képletű arilcsoport, ahol

Z jelentése -C=C~, -CH=CH- csoport vagy szénszén kötés;

(A) R₄ jelentése C₃-C₁₂ cikloalkil-, Ct-C₁₀ bicikloalkil-, Ct-C₁₄ tricikloalkil-, C₃-C₁₂ cikloalkoxi-, naftil-, piridil-, tienil-, benzo-tienil-, kinolil- vagy fenilcsoport; vagy (B) R₄ jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal, amino-, C-i-C₁₂ alkil-tio-, C^-C^₂alkil-, C₂-C₁₂ alkenil-, alkinil-, C^-C^₂ szubsztituált alkil-, C₂-C-|₂ szubsztituált alkenil-, C₂-Ci₂szubsztituált alkinil-, Ci-C-|₂ alkoxi-, trifluor-metil-, fenil-, szubsztituált fenilcsoporttal,

-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m és n értéke 2-4 közötti egész szám, és p értéke 0 vagy 1; vagy (C) R₄ jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal helyettesített C.,-C₆ alkoxicsoporttal;

(D) R₄ jelentése -Y-Rg általános képletű csoport, ahol

Y jelentése -C=C- vagy -C=C- csoport; és R₆ jelentése Ct-C₁₂ alkil-, C1-C12 szubsztituált alkil-, C₃-C₁₂ cikloalkil-, Ct-C₁₀ bicikloalkil-, Ct-C₁₄tricikloalkil-, fenil-, C₃-C₁₂ cikloalkenil-, naftil-, benzotiazolil-, tienil-, fenilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal, amino-, Ci-C₁₂ alkil—tio—, C·,—Ci₂ alkil-, C₂—C^₂ alkenil-, alkinil-, C-i-Ci₂ alkoxi-, trifluormetil- vagy -O-(CH₂)_p-W-R₅ csoporttal, ahol p' értéke 2-4 közötti egész szám; W jelentése pirrolidino-, piperidino- vagy píperazinocsoport, és R₅ jelentése hidrogénatom, (3γ-Ο·\₂ alkil-, C₃-C₁₂ cikloalkil-, benzilvagy C₃-C-|₂ cikloalkil-metil-csoport; vagy fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal helyettesített C^-Cg alkoxicsoport, vagy

Rg jelentése -0-(CH₂)_m-[0-(CH₂)_n]_p-0-(Ci-Ci₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m, n és p értéke a fenti; vagy

HU 225 783

R₂ jelentése (2) általános képletű acilcsoport, ahol

Z jelentése -C=C- vagy -CH=CH- csoport;

(A) R₄ jelentése hidrogénatom, C₂-C₁₂ alkinil-, C₂-C₁₂ szubsztituált alkinil- vagy C^Ce alkoxicsoport, vagy (B) R₄ jelentése C₃-C₁₂ cikloalkil-, C₇-C₁₀bicikloalkil-, Cy-C^ tricikloalkil-, C₂-C₁₂ alkinil-, amino-, C₁-C₄ alkil-amino-, di(C-i-C₄ alkil)-amino- θ1^_θ12 alkanoil-amino-csoporttal helyettesített C-|-Ci₂ alkoxicsoport,

-O-íCH^-fO-íCH^jp-O-ÍC!-^ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m, n és p értéke a fenti; vagy (C) R₄ jelentése -NHC(=O)R₃ csoporttal helyettesített C1-C12 alkoxicsoport, ahol R₃ jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített Ci-C₆ alkoxicsoport; vagy (D) R₄ jelentése -O-(CH₂)_p-W-R₅ csoport, ahol p’, W és R₅ jelentése a fenti; vagy

IV) R₂ jelentése (4), (5) képletű vagy (6) általános képletű csoport, ahol Y és R₆ jelentése a fenti; vagy

V) R₂ jelentése R₄ csoporttal szubsztituált naftoilcsoport, ahol (A) R₄ jelentése C₃-Ci₂ cikloalkil-, C₇-C₁₀ bicikloalkil-, tricikloalkil-, C₃-C₁₂ cikloalkoxi-, naftil-, piridil-, tienil-, benzo-tienil-, kinolil- vagy fenilcsoport, vagy (B) R₄ jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal, amino-, C-|-Ci₂ alkil-tio-, Cf-C^₂alkil-, C₂-C₁₂ alkenil-, C₂-C₁₂ alkinil-, szubsztituált alkil-, C₂-C₁₂ szubsztituált alkenil-, C₂-C₁₂szubsztituált alkinil-, alkoxi-, trifluor-metil-, fenil-, szubsztituált fenilcsoporttal,

-O-(CH₂)_rn-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m, n és p értéke a fenti; vagy (C) R₄ jelentése fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal helyettesített C-i-Cg alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy (D) R₄ jelentése -Y-R₆ csoport, ahol

Y jelentése a fenti; és R₆ jelentése C-|-C₁₂ alkil-, C.|-C₁₂szubsztituált alkil-, C₃-C₁₂ cikloalkil-, C₇-C₁₀ bicikloalkil-, Ογ—C₁₄ tricikloalkil-, fenil-, C₃-C₁₂ cikloalkenil-, naftil-, benzo-tíazolil-, tienil-, továbbá fenilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal, amino-, alkiltio-, C₄—C₄₂ alkil-, C₂-C-i₂ alkenil-, C₂-Ci₂ alkinil-, C-i-C₁₂ alkoxi-, trifluor-metil- vagy -O-(CH₂)_p-W-R₅csoporttal vagy fluor-, bróm-, jód-, vagy klóratommal helyettesített C·)-Cg alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy -O-(CH₂)_rn-[O-(CH₂)_ri]_p-O-(C₁-C₁₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m, n és p értéke a fenti;

és gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus sóik, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R=OH csoport, erős sav hatásának tesszük ki, redukálószer jelenlétében, megfelelő oldószerben.

A találmány oltalmi köre kiterjed azokra a készítményekre, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként, a parazita- és gombásodást okozó hatás gátlására, amelyhez a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket használjuk, továbbá a vegyület didezoxiformájának az előállítására szolgáló eljárásra.

A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészekre, tömegszázalékokra és tömegarányokra vonatkoznak, amennyiben másként nem adjuk meg. Az „egyenérték” kifejezés mólegyenértékre vonatkozik.

Az „1-12 szénatomos alkilcsoport” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, ilyenek például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, pentil-, heptil-, oktil-, nonil-, decit-, undecil- és a dodecilcsoport, valamint hasonló csoportok.

A „2-12 szénatomos alkenilcsoport” megjelölés vinil-, 1-propen-2-il-, 1-buten-4-il-, 1-penten-5-il-, 1-buten-1-il-csoportra és hasonló csoportokra vonatkozik.

A „2-12 szénatomos alkinilcsoport megjelölés etinil-, propinil-, pentinil-, butinilcsoportot és hasonló csoportokat képvisel.

A „2-12 szénatomos alkil-tio-csoport megjelölés metil-tio-, etil-tio-, terc-butil-tio-csoportot és hasonló csoportokat jelent.

Az „1-12 szénatomos alkoxicsoport” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú oxi-alkil-csoportokat jelöl, ilyenek például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, heptoxi-, oktoxi-, dodecil-oxi-csoportok és hasonló csoportok.

A „3-12 szénatomos cikloalkoxicsoport” megjelölés ciklopropoxi- és ciklobutoxicsoportot, valamint hasonló csoportokat jelent.

A „3-12 szénatomos cikloalkenilcsoport” megjelölés ciklopropenil-, ciklobutenil-, ciklopentenilcsoportra és hasonlókra vonatkozik.

Az „1-12 szénatomos helyettesített alkilcsoport” megjelölés és a „2-12 szénatomos helyettesített alkenilcsoport és a „2-12 szénatomos helyettesített alkinilcsoport megjelölések olyan csoportokat képviselnek, amelyek egyszer vagy kétszer helyettesítve vannak halogénatommal, hidroxicsoporttal védett hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, védett aminocsoporttal, 1-7 szénatomos acil-oxi-csoporttal, nitrocsoporttal, karboxicsoporttal, védett karboxicsoporttal, karbamoilcsoporttal, karbamoiloxi-csoporttal, cianocsoporttal, metil-szulfonil-aminocsoporttal, fenilcsoporttal, helyettesített fenilcsoporttal vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoporttal.

A „helyettesített fenilcsoport” megjelölés olyan fenilcsoportot képvisel, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve van halogénatommal, hidroxicsoporttal, védett hidroxicsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, 1-12 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxicsoporttal, védett karboxicsoporttal, karboxi-metilcsoporttal, hidroxi-metoil-csoporttal, aminocsoporttal, amino-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy N-(metil-szulfonil-amino)-csoporttal.

A „3-12 szénatomos cikloalkilcsoport” megjelölés ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot jelent.

HU 225 783

Az „1-4 szénatomos alkil-amino-csoport” megjelölés metil-amino-, etil-amino-, n-butil-amino-csoportot és hasonló csoportokat képvisel.

A „di(1-4 szénatomos alkilj-amino-csoport megjelölés dimetil-amino-, dietil-amino-, di-n-propil-amino-, di-n-butil-amino-, metil-etil-amino-, metil-n-butil-aminocsoportra és hasonló tercier aminocsoportokra vonatkozik.

Az „1-12 szénatomos alkanoil-amino-csoport” megjelölés olyan acil-amino-csoportokat képvisel, amelyek az 1-12 szénatomos karbonsavakból származnak, így például a formamido-, acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino-csoport és hasonló csoportok.

A „3-12 szénatomos cikloalkil-metil-csoport megjelölés olyan 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokra vonatkozik, amelyeket fent leírtunk, tovább helyettesítve metilcsoporttal.

A „7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport” megjelölés és a „7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport” megjelölés a biciklo[2.2.1]hept-2-il-, a biciklo[2.2.1]hept-4-en-2-il-, a biciklo[3.3.1 jnona-3-il-, a biciklo[3.3.1]nona-2-il-, a biciklo[3.2.1]okt-2-il-, a biciklo[2.2.2]okt-2-il-, a biciklo[2.2.2]okt-5-en-2-il- és az adamantilcsoportra, valamint hasonló csoportokra terjed ki.

A „didezoxicsoport olyan (I) általános képletű vegyület esetén kerül alkalmazásra, amelyben R=H.

A „gátlás (gátlóhatás) megjelölés olyan módszerekkel kapcsolatban kerül alkalmazásra, amelyek parazita- és fungicidhatás gátlására szolgálnak a szokásos meghatározásoknál, például ilyen hatások akadályozására, késleltetésére vagy megelőző gátlására vagy teljes gátlására alkalmasak.

Az „aktivitás megjelölés parazita- és fungicidhatással kapcsolatban használatos, ideszámítva ezek fejlődését és kísérő jellemzőit, amelyek a parazita vagy gomba létezéséből erednek.

Az „érintkezés vagy érintkeztetés megnevezést parazita- és fungicidhatások gátlására alkalmazzuk oly módon, hogy az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot érintkezésbe hozzuk a parazitával vagy a gomba kártevővel a normálmeghatározás szerint. A meghatározás azonban nem foglal magában semmiféle további gátlást az eljárás vonatkozásában, így a gátlómechanizmust illetően. A módszerek megfelelnek a találmány szellemének, amely a paraziták és gomba kártevők gátlására irányul e vegyületek parazitaellenes és gombaellenes tulajdonságai következtében, vagy más szavakkal e vegyületek a tényleges hordozói az ilyen gátlásoknak az alkalmazott módszereknél.

Az (I) általános képletű vegyületeknél az R₂ által képviselt acilcsoportok az olyan benzoilcsoportok, amelyek polioxa-alkil-csoportokkal, például metoxi-etoxi-csoporttal (p=0, és m=1), 2-etoxi-etoxi-csoporttal,

2- (2-etoxi-etoxi)-etoxi-csoporttal (m=2, p=1, n=2),

3- (2-etoxi-etoxi)-propoxi-csoporttal, 3-(2-metoxi-etoxi)butoxi-csoporttal és hasonló csoportokkal vannak helyettesítve.

Olyan R₃ csoportok, amelyekben R₂ jelentése olyan benzoilcsoport, amely-Υ-(Ο·,-Ο₁₂ alkil) telítetlen szénhidrogéncsoportokkal van helyettesítve, például -CsC-(C-|-Ci₂ alkil)-acetilénes csoportok és -CH=CH₂-(C₁-C₁₂ alkil)-csoport, amelyek cisz- vagy transz-helyzetűek lehetnek, például propenil-, butenil-, hexenil-, decenilcsoportok és hasonlók; propinil-, butinil-, hexinil-, undecinilcsoport és hasonló alkinek.

Az olyan acilcsoportok, amelyekben R₂ valamely (2a) általános képletű csoport, például a difenil-éterek (Z=-O-), difenil-acetilének (Z=-C=C~), sztilbének (Z=-CH=CH-) és a bifenilek Z=szén-szén kötés). Olyan difenilcsoportok, amelyekben Z jelentése szénszén kötés, például egy fenil-fenil-kötés, a 4-[4-(butiloxi)-fenil]-benzoil-csoport, a 4-[4-(ciklopentil-metoxi)fenilj-benzoil-csoport, a 4-[4-(ciklohexil-etoxi)-fenil]benzoil-csoport, 4-[4-(n-hexil-oxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-fenil-benzoil-csoport, 4-(4-(11-amino-undeciloxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-(4-(11-formamido-undeciloxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-[4-(izopentil-oxi)-feniljbenzoil-csoport és hasonló csoportok. Olyan R₂ általános képletű difenil-éter-acil-csoportok, amelyekben Z oxigénatom, például a 4-(4-butil-oxi-fenoxi)-benzoilcsoport, a 4-(4-hexil-oxi-fenoxi)-benzoil-csoport, a

4-(4-etoxi-fenoxi)-benzoil-csoport, a 4-(4-benzil-oxi-fenoxi)-benzoil-csoport, a 4-[4-(3-klór-butil-oxi)-fenoxijbenzoil-csoport, 4-(4-dodecil-oxi-fenoxi)-benzoil-csoport, 4-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-fenoxi]-benzoilcsoport és hasonló csoportok. Olyan R₂ általános képletű difenil-acetilén- és sztilbén-acil-csoportok, amelyekben Z jelentése egy acetilénes kötés vagy egy etilénes kötés, a 4-sztiril-benzoil-csoport, a 4-(4-metoxisztiril)-benzoil-csoport, a 4-(4-butil-oxi-sztiril)-benzoilcsoport, a 4-(fenil-etinil)-benzoil-csoport, a 4-(4-etoxifenil-etinil)-benzoil-csoport, a 4-(4-ciklohexil-oxi-feniletinil)-benzoil-csoport és hasonló csoportok. Olyan előző képletű R₂ acilcsoportok, amelyekben Z jelentése szén-szén kötés és R₄ jelentése -O-(CH₂)_P“W-R₅ általános képletű csoport, a 4-{4-[2-(N-ciklohexii-piperidin-4-il)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport, 4-{4-[2-(N-hexilpiperldin-4-il)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport, 4-{4-[2-(4-benzil-piperidino)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport, 4-{4-[2-(4-ciklohexil-piperidino)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport és hasonló difenil-acil-csoportok.

Olyan acilcsoportok például, amelyekben R₄ jelentése egy -Y-R₆ általános képletű csoport, a 4-[4-(fenil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport, a 4-[4-(fenil-etinil)-fenoxi]benzoil-csoport, 4-[4-(hexinil)-fenil]-benzoil-csoport, a 4-[4-(sztiril)-fenoxi]-benzoil-csoport, a 4-[4-(4-benzil-fenil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport, a 4-{4-[4-(4-metilpiperidino)-etoxij-fenil-etinil}-fenil-benzoil-csoport és hasonló csoportok. Olyan acilcsoportok, amelyekben R₄jelentése -O-(CH₂)_p-W-R₅ általános képletű csoport, a piperidin és piperazin heterociklusos csoportok bázikus aminocsoportjai sókat alkotnak mind szerves, mind szervetlen savakkal. Ilyen savak a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav a szervetlen savak közül, és a szulfonsavak, a benzolszulfonsav, a toluolszulfonsav, a metánszulfonsav, az ecetsav, a klór-ecetsav, a trifluor-ecetsav, a benzoesav, az izoftálsav, a szalicilsav, a citromsav, az almasav, a szukcinsav, a malonsav és hasonló savak a szerves savak közül.

HU 225 783

A következő táblázatok az (I) általános képlettel ábrázolt ciklusos peptidek további példáit tartalmazzák. Az 1. táblázat a ciklusos peptidek olyan példáit tartalmazza, amelyekben az R₂ acilcsoport az (1a) általános képletnek felel meg.

1. táblázat

R₂ (lb) csoport (lc) csoport (ld) csoport (le) csoport (lf) csoport (lg) csoport (1 h) csoport (1i) csoport

A 2. táblázat olyan (I) képletű vegyületeket szemléltet, amelyekben R₂ jelentése (2a) képletnek felel meg.

2. táblázat

R₂ (2b) csoport (2c) csoport (2d) csoport (2e) csoport (2f) csoport (2g) csoport (2h) csoport (2i) csoport (2j) csoport (2k) csoport (2I) csoport (2m) csoport (2n) csoport (2o) csoport (2p) csoport (2q) csoport (2r) csoport (2s) csoport

A 3. táblázat olyan (I) képletű vegyületeket képvisel, amelyekben R₂ a 2. táblázatban megadott jelentésű és R₄ az -O-(CH₂)_p-W-R⁵ általános képletnek felel meg.

3. táblázat

R₂ (2t) csoport (2u) csoport (2v) csoport (2w) csoport (2x) csoport (2y) csoport (2z) csoport (2xx) csoport (2yy) csoport

Az (I) általános képletű ciklopeptidek parazitaellenes hatással rendelkeznek, például hatásosak a Candida albicans és a Candida parapsilosis fertőző gombák ellen. Ezenkívül jelentős hatást fejtenek ki Aspergillus fumigatus ellen is. Ezek a vegyületek aktívak mind in vitro, mind in vivő alkalmazásnál, és hatásosak szisztémiás gombás fertőzések megszüntetésére.

A találmány szerinti vegyületek gátolják olyan organizmusok fejlődését is, amelyek elsődlegesen felelősek alkalmazkodó fertőzésekért immun-visszaszorító egyéneknél. így például a találmány szerinti vegyületek gátolják a Pneumocystis carinii fejlődését, amely a Pneumocystis pneumonia okozati anyaga AIDS-betegeknél.

A találmány szerinti vegyületek gombaellenes hatását in vitro szabványos agarhígításos vizsgálatok és korongdiffúziós vizsgálatok segítségével határozzuk meg, amelynek során a vizsgált vegyületeknek a legkisebb gátlókoncentrációit kapjuk. Szabványos in vivő vizsgálatokat egerekben végzünk a vegyületek hatásos mennyiségének a meghatározása céljából. Ily módon megállapítjuk, hogy mekkora mennyiségű hatóanyag szükséges a gombás fertőzések megszüntetéséhez.

A 4A-E. táblázatokban megadjuk azokat a legkisebb gátlókoncentrációkat (MIC) mikrogramm/milliliterben (mcg/ml) a találmány szerinti vegyületekre, amelyek szükségesek a Candida albicans és a Candida parapsilosis ellen, és bizonyos vegyületekre megadjuk az ED₅₀ hatásos adagot is egerek esetében.

A 4A-E. táblázatokban R’=CH₃, R”=CH₃, R -CH₃, RV=OH, R₇=OH és R-ρΗ. A 4A-D. táblázatokban R=OH, míg e 4E. táblázatban R=H.

A 4A. táblázatban R₂ az (1a) általános képletű csoport, amelyben R₃ jelentése a 4. táblázatban megadott.

A 4B. táblázatban R₂ a (2a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése -O- és R₄ jelentése a megadottakkal egyezik.

A 4D. táblázat azoknak a vegyületeknek az aktivitását tartalmazza, amelyekben R₂ jelentése a megadottakkal egyezik.

A 4E. táblázatban a didezoxivegyületeket (ahol R=H) mutatjuk be R₂ jelentésének a megadásával.

4A. táblázat

Rs	MIC (mcg/ml)	ed₅₀ (mg/ kg)
C. alb.	C. parap.,
-O(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-C₂H₅	>20	40	-
—O—(CH₂)₂-O-C₅H ί 1	>20	40	-
-O—(CH₂)₂-O—c₇h₁₅	10	40	30,3
-O-(CH₂)₂-O-C₈H₁₇	2,5	80	4,4
-O—(CH₂)₂-O—C₁₀H₂i	0,625	5	9,5
—C—C” CgH 11	3,5	29	10,5
-CH=CH-C₆H₁₃ (transz)	0,312	20	4,4
—C=C—CgH ·, 7	0,156	10	-

HU 225 783

4B. táblázat

r₄	MIC (mcg/ml)	ed₅₀ (mg/kg)
C. alb.	C. parap.,
-O-C₄H₉	>20	40	-
—O—C₆H₁₃	1,25	20	22,9

4C. táblázat

R₄	MIC (mcg/ml)	ed₅₀ (mg/kg)
C. alb.	C. parap.,
-O-C₄H₉	0,78	10	0,84
—O—CH₂-ciklobutil	0,312	10	2,50
-0-CH₂-ciklopentil	0,039	2,5	1,20
-o-c₅h„	0,156	0,625	1,86
—O—C₉H₁₃	0,039	1,25	1,10
-O-CH₂CH₂-ciklohexil	0,039	20	1,6
-O-CH₂-CH(C₂H₅)-C₂H₅	0,039	2,5	4,6
-O-CH₂-CH₂-CH(CH₃)₂	0,309	5	2,00
-C-CH₂-CH₂-C(CH₃)₃	0,309	2,5	2,21
-CHCH^j-O-CsH	1,25	20	0,60
-C=C-C₄H₉	0,039	2,5	1,20
-c=c-c₆h₅	0,039	0,625	0,60
-CeHö	0,078	10	1,3
—O-(CH₂)₂—N(CH₃)₂	>20	>20	-
(9) csoport	>20	>20	-
(10) csoport	5	>20	3,0
(11) csoport	0,312	40	0,64
(12) csoport	0,039	5	0,24

4D. táblázat

r₂	MIC (mcg/ml)
C. alb.	C. parap.
(13) csoport	40	>80
(14) csoport	1,25	80
(15) csoport	0,0039	2,5
(16) csoport	5	>80
(17) csoport	80	>80
(18) csoport	80	>80
(19) csoport	10	>80
(20) csoport	>80	>80
(21) csoport	20	>80
(22) csoport	10	>80
(23) csoport	20	>80
(24) csoport	20	>80

r₂	MIC (mcg/ml)
C. alb.	C. parap.
(25) csoport	0,039	5
(26) csoport	0,078	0,312
(27) csoport	0,5	80
(28) csoport	0,005	0,156
(29) csoport	0,039	0,156
(30) csoport	0,156	20
(31) csoport	0,005	0,312
(32) csoport	0,312	5
(33) csoport	0,312	>80
(34) csoport	0,078	>20

4E. táblázat

r₂	MIC (mcg/ml)
C. alb.	C. parap.
(35) csoport	0,039	5,0
(36) csoport	20	1,25
(37) csoport	0,039	2,5
(38) csoport	>80	>80
(39) csoport	1,25	40
(40) csoport	0,005	2,5
(41) csoport	0,0098	0,625
(42) csoport	>80	>80
(43) csoport	20	>80
(44) csoport	40	>80
(45) csoport	1,25	>80
(46) csoport	>80	>80
(47) csoport	10	>80
(48) csoport	10	>80
(49) csoport	5,0	>80
(50) csoport	1,25	>80
(51) csoport	0,078	1,25
(52) csoport	0,039	0,125
(53) csoport	0,156	0,625
(54) csoport	0,156	5,0
(27) csoport	0,625	80
(28) csoport	0,005	0,156
(29) csoport	0,039	0,156

A találmány szerinti (I) általános képletű nem didezoxivegyületeket olyan ciklusos hexapeptidek aminomagjaival állítjuk elő, amelyeket a képlet akkor ábrázol, ha R₂ hidrogénatom. Ezeket az aminszármazékokat ismert természetes termékekből kapjuk ismert enzimes dezacilezéssel, amelynek során a természetes vegyület zsírsavoldalláncait eltávolítjuk. így például az echi6

HU 225 783 nocandin B-t, amelyet olyan (I) általános képlet képvisel, amelyben R’=R”=R’”=metilcsoport, R jelentése OH csoport, Ry hidroxicsoport, Rj hidrogénatom, R₇ jelentése OH csoport és R₂ lineoilcsoport, dezacilezzük az echinocandin B mag előállítására (R₂=H) a dezacilázzal, amelyet az Actinoplanes utahensis organizmus termel, ahogy le van írva a 4 293 482 számú és a 4 304 716 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.

Az ismert természetes ciklusos hexapeptidek, amelyeket N-dezaciíezünk az aminocsoporttal rendelkező kiindulási anyagok előállítása érdekében, az echinocandin B (ismert úgy is, mint A-30912A), az auleacin (palmitoil-oldallánc), a tetrahidroechinocandin B (sztearoil-oldallánc), a mulundocandin (elágazott C₁₅ oldallánc), az L-671,329 (C₁₆ elágazott oldallánc), az S 31794/F1 (tetradekanoil-oldallánc), a szporiofungin (C₁₅ elágazott oldallánc) és az FR901379 (palmitoil-oldallánc). Az aminomagot, amelyet az N-dezacilezéssel kaptunk, ezután acilezzük, amelyhez ismert aminoacilező módszereket használunk, (I) általános képletnek megfelelő N-acil-ciklusos-hexapeptidek előállítása céljából, amelyekben R₂ olyan acilcsoportokat képvisel, amelyeket az előzőekben megadtunk. Az acilezőrész előnyösen az RCOOH karbonsav aktív észtere, így a 2,4,5-triklór-fenil-észter. Az R₂COOH prekurzorsavakat az R₂CN általános képletű nitril vagy az R₂COO(C₁-C₄alkil)-észter hidrolizálásával állítjuk elő. Ezeket a nitril és észter közbenső vegyületeket ismert módszerekkel állítjuk elő.

Az 5-10. táblázatokban megadott alkoxiaromás (például fenil- és bifenil-) vegyületeket az alábbi két módszer egyikével állítjuk elő:

A) 1 egyenértéknyi hidroxiaromás vegyületet feloldunk 200-300 mi acetonitrilben, és valamely bázist, így kálium-terc-butoxidot vagy kálium-karbonátot adunk az oldathoz 1 egyenértéknyi mennyiségben. Ezt követően

1 egyenértéknyi alkil-bromidot, -jodidot vagy p-toluolszulfonsavat adunk az oldathoz, és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk, és a maradékot feloldjuk éterben és 2 N nátrium-hidroxid-oldatban. Az éteres réteget vízmen15 tes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon az alkoxiaromás vegyületet kapjuk.

B) 1 egyenértéknyi hidroxiaromás vegyületet, 1 egyenértéknyi alkil-alkoholt és 1 egyenértéknyi trifenilfoszfint feloldunk 200-300 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 1 egyenértéknyi dietilil-azodikarboxilátot 10 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten. Az oldószert 17 óra elteltével vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterben feloldjuk. A szerves réteget 2 N nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, mag25 nézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket éter/pentán elegyből kikristályosítjuk, vagy ha a tennék tercier amint tartalmaz, a hidrokloridsót képezzük, és metanol/etil-acetát elegyből kikristályosítjuk.

5. táblázat

(II) általános képletű vegyületek
Alkil-halogenid vagy tozilát	Menny, (g)	Módszer	Rí	r₂	Menny, (g)
J(CH₂)₃CH₃	9,4	A	—(CH₂)₃CH₃	-CN	3,2
(II,) képletű vegyület	12,3	A	(55) képletű csoport	-CN	5,3
Br(CH₂)₂CH(CH₃)₂	7,7	A	-<CH₂)₂CH(CH₃)₂	-CN	9,2
(ll₂) képletű vegyület	7,6	A	—(CH₂)₂O(CH₂)₄CH₃	-CN	4,8
Br(CH₂)₄CH₃	15,3	A	-(CH₃)₄CH₃	-CN	20,3
(II) képletű vegyület	13,0	A	(56) csoport	-CN	12,2
(ll₄) képletű vegyület	13,1	A	-(CH₂)₂C(CH₃)₃	-CN	11,8
BrCH₂CH(CH₂CH₃)₂	8,5	A	-CH₂CH(CH₂CH₃)₂	-CN	3,0
J(CH₂)₅CH₃	10,8	A	—(CH₂)₅CH₃	-CN	11,4
(ll₅) képletű vegyület	4,2	A	(57) csoport	-CO₂CH₃	4,5

6. táblázat

(III) általános képletű vegyületek
Alkohol	Menny, (g)	Módszer	R	Menny, (g)
(III,) képletű vegyület	3,6	B	(58) csoport	6,2
(lll₂) képletű vegyület	6,1	B	(59) csoport	4,3
(lll₃) képletű vegyület	0,5	B	(60) csoport	0,8
(lll₄) képletű vegyület	0,5	B	(61) csoport	0,5

HU 225 783

6. táblázat (folytatás)

(III) általános képletű vegyületek
Alkohol	Menny, (g)	Módszer	R	Menny, (g)
(lll₅) képletű vegyület	2,3	B	(62) csoport	1,3
(lll₆) képletű vegyület	9,3	B	(63) csoport	9,6

7. táblázat

(IV) általános képletű vegyületek
Tozilát vagy alkohol	Menny, (g)	Módszer	R	Menny, (g)
(IV,) képletű vegyület	23,4	A	-(CH₂)₂O(CH₂)₆CH₃	20,9
(IV₂) képletű vegyület	25,8	A	-(CH₂)₂O(CH₂)₇CH₃	7,9
(IV₃) képletű vegyület	27,1	A	-(CH₂)₂O(CH₂)₉CH₃	21,0
(IV₄) képletű vegyület	10,0	B	(64) csoport	13,6

8. táblázat

(V) általános képletű vegyületek
Alkil-halogenid	Menny, (g)	Módszer	R	Menny, (g)
J(CH₂)₃CH₃	6,1	A	-(CH₂)₃CH₃	12,3
J(CH₂)₅CH₃	4,3	A	-(CH₂)₅CH₃	4,7

9. táblázat

(VI) általános képletű vegyületek
Alkil-halogenid vagy tozilát	Menny, (g)	Módszer	R	Menny, (g)
J(CH₂)₂CH₃	2,6	A	~(CH₂)₂CH₃	4,4
(VI,) képletű vegyület	2,7	A	-(CH_z)₂O(CH₂)₃CH₃	2,6
(Vl₂) képletű vegyület	2,7	A	-(CH₂)₂OC(CH₃)₃	2,6

10. táblázat

(VII) általános képletű vegyületek
Alkil-halogenid vagy tozilát	Menny, (g)	Módszer	R	Menny, (g)
J(CH₂)₂CH₃	3,8	A	-(CH₂)₂CH₃	1,4
(VII,) képletű vegyület	3,6	A	-(CH₂)₂O(CH_z)₃CH₃	5,1
(Vll₂) képletű vegyület	4,9	A	-(CH₂)₂OC(CH₃)₃	5,2

A 11-14. táblázatokban megadott alkinil- és alkenilaromás vegyületeket a következő módon állítjuk elő:

egyenértéknyi aromás bromidot, jodidot vagy trifluor-metánszulfonátot feloldunk acetonitrilben (600 ml/0,1 mól aromás reagens) nitrogéngázlégkörben. Ezután 1 egyenértéknyi alkint vagy álként, 2 egyenértéknyi trietil-amint, 0,05 egyenértéknyi trifenil-foszfint és 0,025 egyenértéknyi kuprojodidot adunk az oldathoz, és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 17 óra hosszat. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szuszpendáljuk 300 ml éterben. A szilárd részeket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 1 normál hidrogén-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így a kívánt terméket kapjuk.

HU 225 783

11. táblázat

	(Vili) általános képletű vegyületek	(IX) általános képletű vegyületek
Acetilén vagy olefin	Menny, (g)	Menny, (g)	R	Menny, (g)
(Vili,) képletű vegyület	12,1	28,8	(78) csoport	26,2
(Vlll₂) képletű vegyület	6,1	14,4	(79) csoport	0,6
(Vlll₃) képletű vegyület	15,2	28,8	(80) csoport	28,1
(VIII4) képletű vegyület	1,9	5,1	(65) csoport	1,9
(Vlll₅) képletű vegyület	4,3	11,5	(81) csoport	11,2

12. táblázat

	(X) általános képletű vegyületek	(XI) általános képletű vegyületek
Acetilén	Menny, (g)	Menny, (g)	R	Menny, (g)
(IX,) képletű vegyület	1,8	6,0	(65) csoport	2,6
(IX₂) képletű vegyület	1,4	6,0	(82) csoport	5,1
(IX₃) képletű vegyület	10,9	40,0	(81) csoport	23,3

13. táblázat

	(XII) képletű vegyület	(XIII) általános képletű vegyület
Acetilén	Menny, (g)	Menny, (g)	R	Menny, (g)
(IX₄) képletű vegyület	7,6	11,3	(80) csoport	11,4

14. táblázat

Acetilén	Menny, (g)	Halogenid	Menny, (g)	Termék	Menny, (g)
(X,) képletű vegyület	10,5	(XI,) képletű vegyület	9,7	(XII,) képletű vegyület	10,2
(X₂) képletű vegyület	22,2	(Xl₂) képletű vegyület	34,4	(Xll₂) képletű vegyület	19,4
(X,) képletű vegyület	1,2	(Xl₃) képletű vegyület	1,2	(Xll₃) képletű vegyület	1,5

A 15. táblázatban felsorolt aromás bórsavakat a következő módon állítjuk elő:

egyenértéknyi aromás halogenidet -78 °C-ra hűtünk tetrahidrofurán-oldószerben, és az oldathoz hozzáadunk 1,2 egyenértéknyi butil-lítiumot, majd 15 perc elteltével 2 egyenértéknyi triizopropil-borátot viszünk az oldatba, és 10 perces keverés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Amikor a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedett, hozzáadunk 1 N HCI-oldatot. A szerves ré- 50 teget csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradt szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot hexánnal mossuk, és így tiszta bórsavat kapunk.

A 16. táblázatban megadott terfenil-észtereket a 55 következő módon állítjuk elő:

egyenértéknyi aromás bórsavat, 1 egyenértéknyi metil-4-jód-benzoátot és 1,5 egyenértéknyi kálium-karbonátot nitrogénnel tisztított toluolos oldatban keverünk. Más változatban jód-benzoát-triklór-fenil-észtert 60 használhatunk. Az oldathoz hozzáadunk 0,03 egyenértéknyi tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 7 óra hosszat. 45 Ezt követően az oldatot dekantáljuk a kálium-karbonát eltávolítása végett, és vákuumban redukáljuk a visszamaradt anyagot. A maradékot acetonitrillel trituráljuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük.

15. táblázat

	R=Br menny, (g)	R=B(OH)₂menny, (g)
(XIII) képletű vegyület	10,6	6,1
(XIII.,) képletű vegyület	31,0	12,0
(Xlll₂) képletű vegyület	10,9	4,1
(XIII3) képletű vegyület	13,6	5,7
(XIII4) képletű vegyület	5,0	1,9

HU 225 783

16. táblázat

R	(XIV) ált. képletű vegy.	(XV) ált. képletű vegy.	(XVI) ált. képletű vegy.
Menny. (g)	Menny. (9)	Menny. (9)
—O(CH₂)₃CH₃	5,0	3,2	4,2
-O(CH₂)₄CH₃	6,0	3,7	5,2
-O(CH₂)₅CH₃	3,4	2,8	3,5
-O(CH₂)₂O(CH₂)₃CH₃	3,7	3,6	3,7
-O(CH₂)₂OC(CH₃)₃	1,8	1,5	2,2

Az 5-16. táblázatokban leírt aromás nitrileket vagy karboxilát-észtereket karbonsavakká alakíthatjuk egy vagy két következő hidrolizálóeljárással:

A) Aromás nitrilt feloldunk etanolban, és feleslegben hozzáadunk 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután addig adunk hozzá vizet, ameddig szilárd csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, utána hozzáadjuk dioxánhoz és 6 N hidrogén-klorid-oldathoz, majd az egészet visszafolyatás közben melegítjük 17 óra hosszat. Ezt követően vizet adunk a reakcióelegyhez, a karbonsavtermék kikristályosodik, amelyet szűréssel összegyűjtünk és vákuumban szárítunk.

B) Valamely karboxilát-metil-észtert feloldunk metanolban, utána 2 N nátrium-hidroxid-oldatot feleslegben hozzáadunk az oldathoz, és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 5 óra hosszat. Ezt követően az oldatot megsavanyítjuk hidrogén-klorid-oldat feleslegben történő adagolása útján, és addig adunk vizet az oldathoz, ameddig csapadék képződik. A karbonsavat szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk.

A karbonsavat átalakítjuk 2,4,5-triklór-fenil-észterekké, amelyeket a 17-25. táblázatokban adunk meg, a következő általános eljárással:

egyenértéknyi aromás savat, 2,4,5-triklór-fenolt és 1 egyenértéknyi Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet feloldunk metilén-kloridban. Az oldatot 17 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, szűrjük az oldatot, és pentánt adunk hozzá mindaddig, ameddig a kristályosodás meg nem kezdődik. A kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk.

17. táblázat

(XVII) általános képletű vegyület	2,4,5-Triklór- fenol-észter
R	Menny, (g)	Menny, (g)
-(CH₂)₃CH₃	1,9	1,8
(55) csoport	4,2	4,4

(XVII) általános képletű vegyület	2,4,5-Triklór- fenol-észter
R	Menny, (g)	Menny, (g)
—(CH₂)₂CH(CH₃)₂	3,0	1,7
-(CH₂)₂O(CH₂)₄CH₃	2,2	1,3
-(CH₂)₄CH₃	5,7	5,1
(56) csoport	4,4	3,1
—(CH₂)₂C(CH₃)₃	2,3	2,6
-CH₂CH(CH₂CH₃)₂	1,5	0,8
-(CH_z)₅CH₃	5,3	4,8
(57) csoport	3,1	1,0
(58) csoport	3,3	1,5
(59) csoport	3,0	2,3
(60) csoport	1,0	1,0
(61) csoport	2,0	0,8
(62) csoport	7,2	0,8
(63) csoport	7,5	7,3

18. táblázat

(XVIII) általános képletű vegyületek	2,4,5-Triklór- fenol-észter
R	Menny, (g)	Menny, (g)
(65) csoport	2,0	0,6
(82) csoport	1,1	0,6

19. táblázat

(XIX) általános képletű vegyületek	2,4,5-Triklór- fenol-észter
R	Menny, (g)	Menny, (g)
-(CH₂)₂O(CH₂)₆CH₃	5,6	2,9
—(CH₂)₂O(CH₂)₇CH₃	7,8	6,6
-(CH₂)₂O(CH₂)_gCH₃	6,4	1,3
(64) csoport	4,0	3,2

20. táblázat

(XX) általános képletű vegyületek	2,4,5-Triklór- fenol-észter
R	Menny, (g)	Menny, (g)
(78) csoport	4,6	3,5
(79) csoport	1,2	0,5
(80) csoport	11,1	13,2
(65) csoport	1,5	1,5

HU 225 783

21. táblázat

(XXI) általános képletű vegyületek	2,4,5-Triklór- fenol-észter
R	Menny, (g)	Menny, (g)
-(CH₂)₃CH₃	5,8	1.4
-(CH₂)_sCH₃	3,8	2,4

22. táblázat

	2,4,5-Tri- klór-fenol- észter
Karbonsav	Menny, (g)	Menny, (g)
(XXII) képletű vegyület	8,3	13,2
(XXIII) képletű vegyület	0,8	1,2

23. táblázat

R	(XXIV) általános képletű vegyületek	2,4,5-Tri- klór-fenol- észter
Menny, (g)	Menny, (g)
-O(CH₂)₃CH₃	3,3	4,8
-O(CH₂)₄CH₃	3,0	2,5
-O(CH₂)₅CH₃	2,3	3,9
-O(CH₂)₂O(CH₂)₃CH₃	3,3	4,4
-O(CH₂)₂OC(CH₃)₃	1,3	1,9

24. táblázat

R	(XXV) általános képletű vegyületek	2,4,5-Tri- klór-fenol- észter
Menny, (g)	Menny, (g)
-O(CH₂)₃CH₃	6,5	5,2
-O(CH₂)₂O(CH₂)₃CH₃	4,9	5,2
-O(CH₂)₂OC(CH₃)₃	4,6	2,1

25. táblázat

R	(XXVI) általános képletű vegyületek	2,4,5-Tri- klór-fenol- észter
Menny, (g)	Menny, (g)
—O(CH₂)₃CH₃	2,9	2,5
-O(CH₂)₂O(CH₂)₃CH₃	2,0	1,5
-O(CH₂)₂OC(CH₃)₃	2,0	1,3

Az (I) általános képletű didezoxivegyületeket úgy állítjuk elő, hogy eltávolítjuk a benzil- és aminocsoporton lévő hidroxicsoportokat. Az előállítás abban áll, hogy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R₂ hidrogénatom vagy acilcsoport lehet, valamely erős sav hatásának, így triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav hatásának teszünk ki, illetve trifluorecetsav- és bór-trifluorid-ecetsav-éterát hatásának, előnyösen trifluor-ecetsav hatásának, és redukálószer, így nátrium-ciano-bór-hidrid vagy trietil-szilán, előnyösen trietil-szilán hatásának teszünk ki. A reakciót -5 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban vagy ecetsavban, előnyösen diklór-metánban vitelezzük ki. A sav 2-60 mól mennyiségben és a redukálószer is 2-60 mól mennyiségben van jelen az anyagra számítva. Ezzel az eljárással szelektíven távolíthatjuk el az aminális és a benziles hidroxicsoportokat.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek kedvezőbb hatással rendelkeznek, mint a már ismert N-acil-hexapeptid gombaellenes hatóanyagok. Általában a találmány szerinti vegyületek például orálisan könnyen felvehetők, amely olyan tulajdonság, amely fontos minden szisztémiás gombaellenes szer számára. Számos (I) általános képletű N-acil-vegyület is rendelkezik fokozott gombaellenes hatással és kedvező oldhatósággal.

Az (I) általános képletnek megfelelő N-acil-hexapeptidekből számosak előnyös megtestesítői a találmánynak. Azok a vegyületek, amelyekben R₂ jelentése (2a) általános képletű difenil-acil-csoport, ahol Z szénszén kötést képvisel és R₄ alkoxi-, cikloalkoxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport, előnyös gombaellenes hatóanyagok. Szintén előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Z szén-szén kötés és R₄ jelentése -Υ-Re általános képletű csoport, amelyben R₆ jelentése 1-12 szénatomos alkil-fenil-csoport vagy helyettesített fenilcsoport és Y egy acetilénes kötés.

Az N-acil-hexapeptidek egy további előnyös csoportját képviselik azok a vegyületek, amelyekben Z egy szén-szén kötés és R₄ valamely -O-(CH₂)_p-W-R₅ általános képletű csoport és W piperidincsoport.

A fent elsőként említett előnyös vegyületek például 4-(4-alkoxi-fenil)-benzoil-csoportot foglalnak magukban, amelyben az alkoxicsoport előnyösen 5-10 szénatomos alkoxicsoport vagy olyan 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely 3-7 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve. Ilyen (I) általános képletnek megfelelő előnyös vegyületek azok, amelyekben R₂ jelentése 4-(4-n-hexil-oxi-fenil)-benzoil-csoport, 4-(4-n-heptil-oxifenil)-benzoil-csoport, 4-(4-n-oktil-oxi-fenil)-benzoilcsoport, 4-(4-(3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-[4-(2-ciklopentil-etoxi)-fenil]-benzoil-csoport és 4-[4-(2-ciklohexil-oxi-etoxi)-fenil]-benzoil-csoport.

A fent másodikként említett előnyös vegyületek például azok, amelyekben R₄ valamely -Y-Rg képletű csoport, így a 4-[4-(fenil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport és a 4-[4-(n-butil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport.

Olyan előnyös találmány szerinti vegyületek, amelyekben R₄ valamely -O-(CH₂)_p-W-R₅ általános kép11

HU 225 783 letű csoportot képvisel, azok a vegyületek, amelyekben R₂ (2a·,) általános képletnek felel meg, és e képletben W-R_s jelentése piperidino-, 4-n-propil-piperidino-, 4-benzil-piperidino-, 4-ciklohexil-piperidino-, 4-ciklohexil-metil-piperidino-csoport, valamint a gyógyszerésze- 5 tileg elfogadható savaddíciós sók, így a hidrokloridsók, a szulfátsók vagy a foszfátsók.

Az (I) általános képlet által képviselt előnyös ciklohexil-peptid-vegyületek azok, amelyekben R'=R=metilcsoport, R-i hidrogénatom és R₂ valamely előnyös acilcsoport, amelyet fent megadtunk.

A 26. táblázatban a legelőnyösebb R₂ szubsztituenseket adjuk meg, amelyekben R=R₇=R^y=OH; R’=R=R”’=CH₃; és R^H.

26. táblázat

r₂	Észterreagens (9)	A30912A mag (9)	Termék (9)	FABMS
(66) csoport	5,2	6,9	1,4	1142.4951**
(67) csoport	2,1	2,5	2,0	1200.5336**
(68) csoport	5,2	6,4	1,1	1194.5282*
(69) csoport	2,4	3,3	0,9	1136.4832*
(70) csoport	2,0	3,2	3,0	1194.5213*
(71) csoport	1,3	1,5	2,4	1194.5247*
(72) csoport	4,6	7,4	1,3	1126.5025*
(73) csoport	2,5	3,7	5,1	1140.5103*
(74) csoport	3,5	5,0	1,4	1154.5343*
(75) csoport	4,4	6,7	6,5	1170.5234*
(76) csoport	1,9	2,9	1,4	1170.5261*
(77) csoport	1,8	2,6	0,2	1166.4758*

⁺m+1; **m+(Li)*

A találmány szerinti N-acil-hexapeptidek használhatók gombás fertőzések kezelésére mind szisztémiás, mind bőrön át történő fertőzések esetén. Ennek megfelelően a találmány módszert is szolgáltat gombás fertőzések kezelésére embereknél és állatoknál egyaránt, amely abban áll, hogy a fertőzött egyént vagy állatot hatásos mennyiségű nem toxikus N-acil-cikiohexapeptiddel kezeljük, amely az (I) általános képletnek felel meg. A gombafertőzéses beteg kezelése abban áll, hogy hatásos mennyiségben olyan (I) általános képletnek megfelelő N-acil-hexapeptiddel kezeljük a beteget, amelyben R'=R”=metilcsoport, R·] hidrogénatom és R₂egy előnyös acilcsoport, amelyet az előzőekben megadtunk.

A gombaellenes vegyületet beadhatjuk parenterálisan, például im., ip. vagy se. úton, nazálisán vagy topikálisan alkalmazhatjuk bőrfertőzések esetén. Az alkalmazott, illetve beadott mennyiség természetesen változik különböző tényezőktől függően, így a fertőzés természetétől és súlyosságától, a beteg korától és általános egészségi állapotától és a beteg tűrőképességétől, amelytől függően alkalmazzuk az adagot. Az adagok beadása történhet naponta egy adagban vagy több adagban a nap folyamán. A kezelés, illetve az adagolás legalább 2-3 naptól körülbelül 2-3 hétig tarthat, szükség esetén azonban az adagolási idő meghosszabbítható.

A találmány oltalmi köre kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására is. Ezek a gyógyszerkészítmények az (I) általános képletnek megfelelő N-acil-hexapeptid-hatóanyagot vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus sóját tartalmazzák, és gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot foglalnak magukban.

Parenterális beadásra a készítmény tartalmaz valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet és fiziológiailag elfogadható hígítószert, így ionmentesített vizet, fiziológiás sót, 5%-os dextrózt vagy más szokásosan használt hígítóanyagot. A készítmény tartalmazhat valamely szolubilizálószert, így polietilénglikolt vagy polipropilénglikolt vagy más ismert szolubilizálószert. Ilyen készítmények előállíthatok steril ampullákban is, amelyek a gombaellenes hatóanyag mellett töltőanyagot, így száraz port vagy liofilizált port tartalmaznak. Használat előtt hozzáadjuk a fiziológiailag elfogadható hígítóanyagot a készítményhez, és az oldatot fecskendőbe felszívjuk, és ennek segítségével beadjuk a betegnek. Orális beadásra a gombaellenes vegyületet zselatinkapszulákba töltjük vagy tablettákká formáljuk. Ilyen tabletták tartalmaznak kötőanyagot, diszpergálóanyagot vagy más alkalmas töltőanyagokat is, megfelelő méretű tabletták készítésére az adagoláshoz, és természetesen valamely (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot. Gyermekgyógyászati és geriatriás használatra a gombaellenes vegyületet ízesített folyékony szuszpenzióként, oldatként vagy emulzióként formálhatjuk. Valamely előnyös orális vivőanyagrendszer a linolsav, Cremophor RH-60 és víz, mégpedig előnyösen 8 térfogatszázalék linolsav, 5 térfogatszázalék Cremophor RH-60 és 87 térfogatszázalék steril víz arányban.

HU 225 783

A hatóanyagot 2,5-40 mg/ml mennyiségben visszük be a rendszerbe.

Topikális használatra a gombaellenes vegyületet formálhatjuk száraz porral a bőrfelületre való alkalmazása vagy formálhatjuk folyékony készítményként is, amely szolubilizáló vizes folyadékot vagy nemvizes folyadékot, például alkoholt vagy glikolt tartalmaz. Az ilyen készítmények használható formák a gombaellenes alkalmazás számára.

Az N-acil-ciklohexapeptidek formálhatók - ahogy fent leírtuk - egységadag formákban is, és az injekciók számára körülbelül 50 mg és 500 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot fiolánként. Orális használatra a zselatinkapszulák vagy a tabletták körülbelül 100 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségben tartalmaznak hatóanyagok kapszulánként vagy tablettánként.

A találmány szerinti előnyös készítmények az (I) általános képletnek megfelelő olyan hatóanyagot, amelyben R’=R=metilcsoport, Rt hidrogénatom és R₂4-[4-(fenil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport a zselatinkapszulákban, vagy az olyan (I) általános képletnek megfelelő gombaellenes hatóanyagot, amelyben R’=R=metilcsoport, Rí hidrogénatom és R₂ 4-{4-[2-(4-ciklohexilpiperidino)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport vagy ezek hidrokloridsó formája, tablettákban vagy zselatinkapszulákban tartalmazzák. További előnyös készítmények azok, amelyekben valamely előnyös vegyületet - ahogy fent leírtuk - alkalmazunk.

A találmány kiteljed olyan módszerre is, amely a Pneumocystis pneumoniától származó betegség kezelésére szolgál. A módszer profilaktikusan használható olyan fertőzés megelőzésére, amelyet a Pneumocystis carinii okoz. Az N-acil-ciklopeptidet beadhatjuk parenterálisan, például intramuszkuláris úton (im.), intravénásán (ív.) vagy intraperitoneálisan (ip.) injekció formában, vagy orálisan vagy inhalálással közvetlenül a tüdő levegőjárataiba. Előnyösen a ciklusos peptid hatóanyagok aeroszolkészítményének spray formáját alkalmazzuk.

A ciklusos peptidek hatásos mennyisége körülbelül 3 mg/kg és 100 mg/kg között van a beteg testsúlyára vonatkoztatva. A mennyiséget beadhatjuk egyszeri napi adagban vagy több adagban, például kétszer, háromszor vagy négyszer naponta a kezelés idején. Az egyes adagok mennyisége, a beadás módja, az adagolás gyakorisága és a terápia időtartama számos tényező függvénye, ilyenek a fertőzés erőssége és kiterjedése, a beteg kora és általános egészségi állapota, a beteg reakciója a terápiára és az, hogy a beteg hogyan viseli el a gyógyszert. Ismeretes, hogy a PCP-fertőzések AIDS-betegekben nagyon nehezen gyógyíthatók a fertőzés természetét figyelembe véve. Például súlyos, előrehaladott fertőzéseknél a levegőjáratok üreges felületét eltörni a fertőző anyag, és kiterjedt élősdifejlődés megy végbe a tüdőszövetben. Az a beteg, akinél a fertőzés előrehaladt, ennek megfelelően nagyobb adagokat igényel hosszabb ideig. Immunhiányos betegek ezzel szemben, akik nem fertőzöttek súlyosan, és akik érzékenyek a PCP-re, kisebb megelőző adagokkal és ritkábban kezelhetők.

Az (I) általános képletnek megfelelő ciklopeptidek hatását immun-visszaszorított állapotú patkányokon vizsgáljuk.

A vizsgálatot általában a következő módon vitelezzük ki.

Egy héttel az immun-visszaszorítás kezdete után a patkányokat légcsövön keresztül beoltjuk parazitákkal, és az immun-visszaszorított állapotot a vizsgálat ideje alatt fenntartjuk. A megelőző kezelést egy nappal a parazitával való beoltás előtt végezzük, és a gyógyászati kezelést 3 vagy 4 héttel később közepes PCP-kifejlődés után hajtjuk végre. Nyolc vagy tíz állatot kijelölünk a következő csoportokhoz: ilyen csoportok azok, amelyek vizsgálandó vegyületet kapnak; továbbá azok, amelyek Pneumocystisszel fertőzött, nem kezelt kontrollállatok; valamint trimetoprim-szulfametoxazollal (TMP-SMX) kezelt állatok; vagy nem kezelt, nem fertőzött kontrollállatok. A különböző kezelések hatásait úgy értékeljük, hogy figyelemmel kísérjük az állatok súlyát és a túlélés idejét a vizsgálat alatt, továbbá megállapítjuk a PCP súlyosságát boncolásnál. A tüdők megfestett behatolókeneteit és a megfestett tüdőhomogenátumokat kiértékeljük ezután a P. carinii okozta fertőzés erősségének a meghatározása érdekében.

Az immunhiányos patkányokat, amelyeket a vizsgálatokhoz használunk, a következő módon készítjük elő: körülbelül 120-140 g tömegű Lewis-féle nőstény patkányoknál az immunhatást visszaszorítjuk metilprednizolon-acetáttal, mégpedig 4 mg/100 g adaggal az első hétre, 3 mg/100 g adaggal a második hétre, és ezután hetenként folyamatosan 2-2 mg/100 g adaggal. A nem fertőzött kontrollpatkányok kivételével minden patkányt beoltunk légcsövön keresztül 0,1-0,2 ml Dulbecco’s Modified Eagle Mediával, így >10⁵ és 10® közötti mennyiségű P. carinii (trofozoit, preciszta és ciszta) kórokozókkal, amelyeket erősen fertőzött donorállatok tüdejéből különítettünk el (6-os fertőzöttségi fok), és amelyeket konzerválunk mélyhűtött (folyékony nitrogénben) inokulumként. A patkányokat immun-visszaszorított állapotban tartjuk, és a PCP-t 3 vagy 4 hétig kifejlődni hagyjuk, még mielőtt megkezdenénk a terápiát a vizsgálandó vegyületekkel. A testtömegeket hetenként feljegyezzük, és a patkányokat kezelőcsoportokba osztjuk aszerint, hogy az egyes csoportok hasonló tömegveszteség-eloszlással rendelkezzenek az állatok között. A patkányokat 2 vagy 3 hétig kezeljük a vizsgálandó vegyületekkel, és utána boncoljuk azokat. Megelőző kezelési tanulmányok számára a vizsgálandó vegyület beadását egy nappal a parazitának légcsövön át történt beadása után végezzük, és a patkányok felboncolásáig folytatjuk.

A vizsgálandó vegyületekre vonatkozó értékelési időszakot követően a patkányokat felboncoljuk, és a vizsgálati eredményeket Giemsa-festett, ezüst-meténamin-festett behatolókenetek és/vagy ezüst-meténamin-festett tüdőhomogenizátum által értékeljük, ahogy a következőkben ismertetjük.

Mindegyik patkány bal tüdőlebenyéből vett tüdőszövet kis részét használjuk a behatolókenetek készítésére. Giemsa-festett behatolókeneteket alkalmazunk

HU 225 783 a paraziták (trofozoiták, preciszták és ciszták) teljes számának a meghatározására. Olyan csoportokban lévő patkányokból, amelyeknek a kezelése bizonyos anti-Pneumocystis hatást mutat (amelyeket mint a Giemsa-festett kénetekből származó fertőzési fokokat ítéltük meg), és a kontrollcsoportokban lévő patkányokból származó behatolókeneteket szintén megfestjük metamin-ezüsttel, egy olyan festékkel, amely az organizmus cisztafalára nézve specifikus. A behatolókeneteket véletlenszerűen választjuk ki, számozzuk meg és értékeljük. Az alkalmazott fertőzési fokok a következők:

Fok	Alap
0	nem találtunk parazitákat
1	1-5 parazita/10 olajos látótér
2	körülbelül 1 parazita/látótér
3	2-10 parazita/látótér
4	>10, de <100 parazita/látótér
5	>100, de <1000 parazita/látótér

A 6-os fokot azokra a fertőzésekre tartjuk fenn, amelyek >1000 organizmus/látótér behatolókenetet tartalmaznak (nagyon sok számlálás). A Giemsa-festett tárgylemezeket mikroszkóposán vizsgáljuk, amelyekhez 1008* végső nagyítást használunk. A metánaminos ezüsttel festett tárgylemezeket 400* végső nagyítással vizsgáljuk.

A patkánytüdőszövetekben lévő ciszták mennyiségét a következő módon állapítjuk meg: Az egyes patkányok bal oldali tüdőlebenyéből kis mennyiségű tüdőszövetet veszünk ki, és ezt használjuk behatolókenetekként, ahogy az előzőekben leírtuk. A tüdő megmaradt részét megmérjük, és olyan csőbe helyezzük, amely Hanks-féle kiegyenlítő sóoldatot (HBSS) tartalmaz (a tüdő tömegének 40-szerese), és homogenizáljuk egy Brinkman-féle szövethomogenizátorral. A homogenizált tüdőmintákból 2 pl mintát veszünk (1:4-re hígítás HBSS-ben), és ezeket teflonbevonatú tartályba, 12 tartályos tárgylemezre tesszük, metán-aminnal megfestjük, és a ciszták számát feljegyezzük, ahogy az előzőekben megadtuk a behatolókenetekre.

Két előnyös N-acil-ciklohexapeptid aktivitását és eredményességét az alábbiakban mutatjuk be. Az egyik (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R’=R”=metilcsoport, Rí hidrogénatom és R₂jelentése 4-[(4-fenil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport, aeroszololdatként adjuk be 5 mg/ml koncentrációban egy óra hosszat és hetenként kétszer 5 héten át. Ezek a kezelések a P. carinii ciszták 90%-os csökkenését okozzák a tüdőben. Abban az esetben, ha 10 mg/kg mennyiségben alkalmazzuk a hatóanyagot - előnyösen 3 hétig -, akkor a ciszták száma a tüdőben 99%nál nagyobb mértékben csökken a fertőzött közvetítő kontrollokhoz viszonyítva.

Abban az esetben, ha az előnyös N-acil-ciklopeptideket orálisan vagy intraperitoneális injekció formájában adjuk be, akkor a találmány szerinti vegyület hatásosan eltávolítja a P. carinii cisztákat az erősen fertőzött patkányok tüdejéből. Így például ha a vegyületet 10 mg/kg vagy 40 mg/kg mennyiségben adjuk be, ajánlottan 4, 8 vagy 12 napon át, akkor az azonosítható ciszták száma az erősen fertőzött patkányok tüdejében 99%-nál nagyobb mértékben csökken. Hasonló hatást észlelünk akkor, ha a vegyületet ip. adjuk be 1 mg/kg mennyiségben.

Abban az esetben, ha orálisan vizsgáljuk a megelőző aktivitást, akkor az előnyös vegyület 99%-nál nagyobb arányban csökkenti a cisztákat a két vizsgálat egyikénél, ha a fertőzött állatoknak 1 mg/kg mennyiségben adjuk be, és különösen akkor, ha 5 mg/kg vagy 4 mg/kg mennyiségben adagoljuk.

Egy második előnyös (I) általános képletnek megfelelő vegyület az, amelyben R'=R=metilcsoport, Ri=hidrogénatom és R₂ jelentése 4-{4-[2-(4-ciklohexilpiperidino)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport, és a vegyület hidrokloridsóként szintén hatásos a PCP kezelésénél. Az aeroszolos megelőző kezelés (kétszer 60 perces kezelés hetenként 5 héten keresztül) szintén nagyon hatásos immun-visszaszorított patkányoknál. Olyan aeroszolos kezeléssel, amelynél 5, 10, 25 vagy 50 mg/ml aeroszollá alakított oldatot alkalmazunk, a tüdőben lévő ciszták számát 99%-nál nagyobb hányadban csökkentjük a kontrolihoz viszonyítva. Hasonló eredményeket érünk el ip. adagolás esetén is.

A következő találmány szerinti vegyületek és az előállításukra szolgáló eljárás a találmányt közelebbről is bemutatják.

A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészeket, tömegszázalékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg.

A ciklohexapeptidmag N-acilezése

Az A30912A mag származékainak az előállítását a következő általános eljárással végezzük, és a származékokat a 27. táblázatban soroljuk fel.

Az A30912A magot és a 2,4,5-triklór-fenol-észtert feloldjuk 25-50 ml dimetil-formamidban, és az oldatot 17-65 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éterben szuszpendáljuk, majd szűréssel elkülönítjük. A szilárd terméket metilén-kloriddal mossuk, és utána 1:1 tf/tf arányú metanol vagy acetonitril/víz elegyben oldjuk. Ezt az oldatot befecskendezzük egy Waters 600E szemipreparatív kromatográfiás rendszerre, amely egy Rainin Dynamax-60A C₁₈ fordított fázisú oszlopot tartalmaz. Az oszlopot eluáljuk kezdve 20-40%-os vizes acetonitrillel és 0,5%-os monobázisos ammónium-foszfáttal (ellenőrzés UV-vel 230 nm-nél és 20 ml/perc áramlási sebességnél) mindaddig, ameddig a reagálatlan A30912A magot nem eluáltuk, és utána eltávolítjuk a puffért, majd a terméket vizes acetonitrillel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciót vákuumban bepároljuk vagy liofilizáljuk, és így a tiszta vegyületet kapjuk. A terméket megelemezhetjük ugyanazon HPLC készülékkel, amely egy Waters C₁₈ Micro Bondapak oszlopot tartalmaz, és az eluálást 40%-os vizes acetonitrillel végezzük, amely 0,5% monobázisos ammónium-foszfátot tartalmaz,

HU 225 783 ml/perc áramlási sebességnél, és UV-vel ellenőrizzük 230 nm-nél. A termékeket meg is elemezhetjük gyors atombombázó tömegspektrometriás úton (FABMS). Az alkalmazott vegyületekben R'=R”=R”'=CH₃, R=OH, RV=OH, R-|=H, R₇=OH és R₂ jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik.

27. táblázat

r₂	Észterreagens (mg)	A30912A mag (9)	Termék (mg)	FABMS	HPLC Tartózkodás (perc)
(2b) csoport	561	1,0	235	1072*	4,08
(2c) csoport	576	1,0	294	1062*	4,46
(2d) csoport	579	1,0	355	1086*	5,75
(2e) csoport	634	1,0	359	1130*	5,79
(2f) csoport	289	0,5	81	1083*	6,08
(2g) csoport	594	1,0	295	1098*	6,44
(2h) csoport	596	1,0	270	1100*	8,15
(2i) csoport	596	1,0	359	1100*	9,13
(2j) csoport	596	1,0	301	1100*	10,24
(2k) csoport	629	1,0	180	1104**
(2t) csoport	683	1,0	384	1147**	1,92
(2u) csoport	1490	2,0	116	1195**	2,06
(2v) csoport	1000	1,2	194	1190**	2,41
(2w) csoport	734	0,9	303	1202*	2,21
(2x) csoport	810	1,0	230	1187**	2,52
(2y) csoport	750	1,0	126	1201**	3,50
(2I) csoport	596	1,0	190	1078**	6,30
(2m) csoport	571	1,0	295	1058**	7,91
(1b) csoport	287	0,5	110	1082*	4,52
(1c) csoport	593	1,0	307	1096*	7,28
(1d) csoport	313	0,5	104	1124*	19,04
(1e) csoport	579	1,0	293	1086*	6,14
(1f) csoport	511	1,0	322	1032*	5,10
(1g) csoport	514	1,0	287	1034*	6,14
(1 h) csoport	546	1,0	285	1060*	12,48
(1 i) csoport	501	1,0	218	1002**	2,53
(2n) csoport	291	0,5	98	1088*	3,96
(2o) csoport	616	1,0	341	1116*	11,56
(XXII,) csoport	534	1,0	215	1050***	7,59
(2p) csoport	566	1,0	81	1054**	3,89
(78) csoport	736	1,0	1340	1134 (MH*)	5,34
(79) csoport	794	1,0	1195	1176 (MH*)	5,81
(80) csoport	700	1,0	1311	1130 (MH*)+(Na)	4,89

*(m-1)+[Na]*; **(m+1); ***m+[Naj*

A 27. táblázatban felsorolt vegyületeket tovább módosíthatjuk a fenolos hidroxicsoportnál, és így 55 R₇=-OPO₃HNa csoportot kapunk, ahogy a 28. táblázatban látható. A módszer a következő:

egyenértéknyi lipopeptidet és 2 egyenértéknyi tetrabenzil-pirofoszfátot feloldunk olyan dimetil-formamidban, amelyet 13X molekulasziták felett szárítót- 60 tünk. Ezután 5 egyenértéknyi litium-hidroxid-monohidrátot adunk az oldathoz, és a kevert oldatot HPLC-vel ellenőrizzük. Az oldathoz ezt követően 0,5 óra és 1 óra után még 5 egyenértéknyi lítíum-hidroxidot adunk, majd a reakciót 1 és 2 óra között jégecet adagolása útján megállítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szemipreparatív C18 fordított fázisú osz15

HU 225 783 lopon tisztítjuk vizes acetonitril eluálószer felhasználásával. A tisztított terméket feloldjuk 1:1 arányú ecetsav/víz elegyben, hozzáadunk 1 egyenértéknyi nátrium-acetátot és 10% Pd/C katalizátort. Az oldatot hidrogéngázlégkörbe visszük és 1 óra hosszat keverjük, 5 majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot ezután liofilizáljuk, és így a tiszta végterméket kapjuk. A tisztaságot analitikai HPLC-vel megállapítjuk, és a terméket gyors atombombázó tömegspektrometriával (FABMS) megelemezzük.

28. táblázat

r₂	Kiindulási anyag Ry	Menny. (mg)	Termék Ry	Menny. (mg)	FABMS
(2zz) csoport	-OH	500	-OPO₃HNa	140	1184
(72) csoport	-OH	300	-OPO₃HNa	62	1228.4472*

*m+1

A didezoxiciklohexapeptid előállítása

A didezoxivegyületek előállítását a következő eljárással végezzük a 29. táblázatban felsorolt származékokkal.

Valamely (I) általános képletnek megfelelő nem didezoxiciklohexapeptid, amelyben R=OH és R₂ hidrogénatom vagy acilcsoport, diklór-metánnal készített szuszpenziójához hozzáadjuk a trietil-szilán redukálószert diklór-metánban. Az oldatot keverjük, és az illékony alkotókat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot pedig dietil-éterrel trituráljuk. A vegyületet HPLC-vel tisztítjuk, és a terméket liofilizáljuk.

Példa

Didezoxicilofungin

10,00 g (9,71 mmol) cilofungin 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 96 ml (602 mmol) trietil-szilán 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. Ezután 46,4 ml (602 mmol) trifluor-ecetsav 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk 15 perc leforgása alatt az oldathoz, majd az egészet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Az illékony reakciókomponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel trituráljuk. A vegyületet fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk egy „Prep LC/System 500” egység (Waters Assotiates, Inc., Milford, Mass.) Prep Pák 500/C-I8 oszlop (Waters Associates, Inc.), mint állandó fázis használatával. Az oszlopot fokozatos mozgófázissal eluáljuk, amelyhez CH₃CN/H₂O-ot használunk (10:90-20:80 tf/tf) 35 kg/cm² nyomáson. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és p-dioxánból liofilizáljuk, és így 6,66 g didezoxicilofungint kapunk 68,7%-os kitermeléssel.

FAB-MS: m/z C₄₉H₇₂N₇O₁₅ képletre

Számított: 998,5086%.

Talált: 998,512%.

UV [EtOH (nm)j 202,60 (61012), 256,20 (18569).

A 29. táblázatban megadjuk R₂ értékeit, a ciklusos hexapeptid és a reagensek mennyiségét, valamint az előállított didezoxivegyületek hozamát és fizikai állandóit, ahogy fent leírtuk (R’=R''=CH₃, R^H és R=RV=R₇=OH; TES=trietil-szilán; TFA=trifluor-ecetsav; a számok grammokat jelentenek).

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R' jelentése hidrogénatom, metil- vagy NH₂C(O)CH₂csoport;

55 R” és R’” jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy hidrogénatom;

R és R^y jelentése egymástól függetlenül hidroxicsoport vagy hidrogénatom,

Rí jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom vagy hidro60 xi-szulfonil-oxi-csoport;

HU 225 783

II) R₂ jelentése (2) általános képletű acilcsoport, ahol

Z jelentése -C=C~, -CH=CH- csoport vagy szénszén kötés;

(A) R₄ jelentése C₃-C₁₂ cikloalkil-, C₇-C₁₀bicikloalkil-, ©-©₄ tricikloalkil-, C₃-C₁₂ cikloalkoxi-, naftil-, piridil-, tienil-, benzo-tienil-, kinolil- vagy fenilcsoport; vagy (B) R₄ jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal, amino-, ©-©₂ alkil-tio-, ©-©₂alkil-, C₂-C₁₂ alkenil-, C₂-C₁₂ alkinil-, ©-©2 szubsztituált alkil-, C₂-C₁₂ szubsztítuált alkenil-, C₂-©₂szubsztítuált alkinil-, ©-C₁₂ alkoxi-, trifluor-metil-, fenil-, szubsztítuált fenilcsoporttal,

-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m és n értéke 2-4 közötti egész szám, és p értéke Ovagy 1; vagy (C) R₄ jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal helyettesített ©-C₆ alkoxicsoporttal;

(D) R₄ jelentése -Y-R₆ általános képletű csoport, ahol

Y jelentése -C=C- vagy -C=C- csoport; és R₆ jelentése ©-©₂ alkil-, ©-©₂ szubsztítuált alkil-, C₃-C₁₂ cikloalkil-, C^C₁₀ bicikloalkil-, C-j-C^ tricikloalkil-, fenil-, C₃-C₁₂ cikloalkenil-, naftil-, benzotiazolil-, tienil-, fenilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal, amino-, ©-©₂ alkil-tio-, Ci-C₁₂ alkil-, C2~C₁₂ alkenil-, ©-©₂ alkinil-, ©-©₂ alkoxi-, trifluormetil- vagy -O-(CH₂)_p-W-R₅ csoporttal, ahol p' értéke 2-4 közötti egész szám; W jelentése pirrolidino-, piperidino- vagy piperazinocsoport, és R₅ jelentése hidrogénatom, ©-©₂ alkil- . C₃-C₁₂ cikloalkil-, benzilvagy C₃-©₂ cikloalkil-metil-csoport; vagy fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal helyettesített ©-C₆ alkoxicsoport, vagy

Rg jelentese —0—(CH₂)_m—[0—(CH₂)^]_p—0—(C-i—C^₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m, n és p értéke a fenti; vagy R₂ jelentése (2) általános képletű acilcsoport, ahol

Z jelentése -CsC- vagy -CH=CH- csoport;

(A) R₄ jelentése hidrogénatom, C₂-C₁₂ alkinil-, C2-C₁₂ szubsztítuált alkinil- vagy C-|-C₆ alkoxicsoport, vagy (B) R₄ jelentése C₃-C₁₂ cikloalkil-, C₇-©q bicikloalkil-, ©~©₄ tricikloalkil-, C₂-C₁₂ alkinil-, amino-, ©-© alkil-amino-, di(C₁—C₄ alkil)-amino- , ©-©₂alkanoil-amino-csoporttal helyettesített C-)—C12 alkoxicsoport,

-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(©-©₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m, n és p értéke a fenti; vagy (C) R₄ jelentése -NHC(=0)R₃ csoporttal helyettesített ©—C₁₂ alkoxicsoport, ahol R₃ jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített ©-C₆ alkoxicsoport; vagy (D) R₄ jelentése -O-(CH₂)_p—W-R₅ csoport, ahol p', W és R₅ jelentése a fenti; vagy

V) R₂ jelentése R₄ csoporttal szubsztítuált naftoilcsoport, ahol (A) R₄ jelentése C₃-C₁₂ cikloalkil-, Cr-C₁₀ bicikloalkil-, Cj-C-m tricikloalkil-, C₃-C₁₂ cikloalkoxi-, naftil-, piridil-, tienil-, benzo-tienil-, kinolil- vagy fenilcsoport, vagy (B) R₄ jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal, amino-, ©-©₂ alkil-tio-, Cj-C₁₂alkil-, C2-C₁₂ alkenil-, ©-©₂ alkinil-, Ci~C₁₂ szubsztituált alkil-, C₂-©₂ szubsztítuált alkenil-, C₂-C₁₂szubsztítuált alkinil-, alkoxi-, trifluor-metil-, fenil-, szubsztítuált fenilcsoporttal,

-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m, n és p értéke a fenti; vagy (C) R₄ jelentése fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal helyettesített ©-C₆ alkoxicsoporttal szubsztítuált fenilcsoport; vagy (D) R₄ jelentése -Y-Rg csoport, ahol

Y jelentése a fenti; és Rg jelentése ©-©₂ alkil-, ©—©₂ szubsztítuált alkil-, C₃-C₁₂ cikloalkil-, bicikloalkil-, ©-©₄ tricikloalkil-, fenil-, C₃-C₁₂ cikloalkenil-, naftil-, benzo-tiazolil-, tienil-, továbbá fenilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal, amino-, Cj—Cj₂ alkil-tio-, C-j—C^₂ alkil-, C₂—C^₂ alkenil-, C₂—C^₂alkinil-, C^-C^₂ alkoxi-, trifluor-metil- vagy -O-(CH₂)_p-W-R₅ csoporttal vagy fluor-, bróm-, jód-, vagy klóratommal helyettesített ©-Cg alkoxicsoporttal szubsztítuált fenilcsoport, vagy

-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m, n és p értéke a fenti;

és gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus sóik, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R=OH csoport, erős sav hatásának teszünk ki, redukálószer jelenlétében, megfelelő oldószerben.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, ahol R₁ jelentése hidroxicsoport vagy hidrogénatom és R₇ jelentése hidroxicsoport vagy hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, ahol R', R” és R'” metilcsoportot, Rt hidrogénatomot és R₇ és R^y OH csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, ahol R₂ (2a) általános képletű csoportot jelent, ahol

Z jelentése szén-szén kötés; és

R₄ jelentése C₃-C₇ cikloalkoxicsoport; vagy R₄ jelentése ©—©₂ alkoxicsoporttal szubsztítuált fenilcsoport vagy —O—(CH₂)_m—[O—(CH₂)_n]_p—O—(©—©₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy

HU 225 783

-O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, ahol R₂ (2a) általános képletű csoportot jelent, ahol Z jelentése -C=C- csoport; és

R₄ jelentése ©~©₂ alkoxicsoporttal vagy -O-(CH₂)_m-[O-(CH₂)_n]_p-O-(C₁-C₁₂ alkil) képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy R₄ jelentése -O-(CH₂)_p-W-R₅ csoport, ahol W piperidincsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, ahol R₂ 4-[4-(fenil-etinil)fenilj-benzoil vagy 4-[4-(n-butil-etinil)-fenil]-benzoil, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyületek előállítására, ahol

R’ jelentése hidrogénatom, metil- vagy -NH₂C(I)CH₂csoport;

R és R’ jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy hidrogénatom;

R és R_y jelentése egymástól függetlenül hidroxicsoport vagy hidrogénatom;

R, jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom vagy hidroxi-szulfonil-oxi-csoport;

R₇ jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom, hidroxiszulfonil-oxi- vagy foszfonooxicsoport; és I) R₂ jelentése (66)-(76) általános képletű csoportok valamelyike és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, ahol R', R és R' metilcsoportot, R, hidrogénatomot és R₇ és R_y hidroxicsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R’ jelentése metilcsoport és R_y jelentése hidroxicsoport; R’ jelentése hidrogénatom, metil- vagy NH₂C(O)CH₂csoport;

R jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom;

R jelentése hidroxicsoport vagy hidrogénatom;

R-ι jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom vagy hidroxi-szulfonil-oxi-csoport,

R₇ jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom, hidroxiszulfonil-oxi- vagy foszfonooxicsoport;

R₂ jelentése (2a) általános képletű acilcsoport, ahol

Z jelentése -C=C- vagy -CH=CH- csoport;

R₄ jelentése C₃-C₁₂ cikloalkil-, ©-©₀ bicikloalkil-, Cj-C^₄ tricikloalkil-, fenilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, amino-, C^-C^₂ alkil-tio-, C-|-Ci₂ alkil-, trifluor-metil-, fenil- vagy halogénatommal vagy fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal helyettesített C-|-C₆ alkoxicsoporttal; vagy

R₄ jelentése -Y-R₆- csoport, ahol Y jelentése -C=C- vagy -CH=CH- csoport; és R₆ jelentése ©-©2 alkil-, fenilcsoporttal szubsztituált Ο·]-Ο₁₂ alkil-, C₃-Ci₂cikloalkil-, fenil-, C₃-C-|₂ cikloalkenil-, naftil-, benzo-tiazol-2-il- vagy fenilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, amino-, ©-©₂ alkil-tio-, Ci-C₁₂ alkil-, C₂-©₂ alkenil-, C^-Cy₂ alkoxi-, trifluor-metil- vagy -O-(CH₂)_p-W-R₅ csoporttal, ahol p’ értéke 2-4 közötti egész szám; W jelentése pirrolidino-, piperidino- vagy piperazinocsoport és R₅ jelentése hidrogénatom, ©—©₂ alkil-, C₃-C₁₂ cikloalkil-, benzil- vagy C₃-Ci₂cikloalkil-metil-csoport; vagy fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal helyettesített ©-C₆ alkoxicsoporttal;

vagy R₂ jelentése olyan (2a) általános képletű acilcsoport, ahol Z jelentése -C=C- vagy -CH=CH- csoport; R₄ jelentése hidrogénatom; ©-C₁₂ alkoxicsoport, amely helyettesítve lehet C₃-Ci₂ cikloalkil-, bicikloalkil-, ©-©₄ tricikloalkil-, amino-, C-|-C₄ alkilamino-, di(C-,—C₄ alkil)-amino- . ©“©2 alkanoil-aminocsoporttal vagy -NHC(=O)R₈ csoporttal, ahol R₈ jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített ©-C₆alkoxicsoport; vagy R₄ jelentése -O-(CH₂)_p—W-R₅csoport;

R₂ jelentése (4), (5) vagy (6) képletű csoport, ahol

Y és R jelentése a fenti; vagy

R₂ jelentése R₄ csoporttal szubsztituált naftoilcsoport, ahol R₄ jelentése C₃-C₁₂ cikloalkil-, bicikloalkil-, tricikloalkil-, fenilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, amino-, Ci-Ci₂ alkiltio-, ©—©₂ alkil-, Ci-C₁₂ alkoxi-, trifluor-metil- vagy fenilcsoporttal, vagy fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal helyettesített ©-C₆ alkoxicsoporttal, vagy jelentése C₃-C₁₂ cikloalkoxicsoport; vagy

-Y-R₆ csoport, ahol Y jelentése a fenti és Rg jelentése fenilcsoporttal szubsztituált ©-©₂ alkil-, C₃-C₁₂cikloalkil-, fenil-, C₃-C₁₂ cikloalkenil-, naftil-, benzo-tiazol-2-il- vagy fenilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal vagy amino-, ©-©₂ alkil-tio-, ©-©₂ alkil-, C2~Ci₂ alkenil-, ©-©2 alkoxi-, trifluor-metil- vagy -O-(CH₂)_P-W-R₅ csoporttal; vagy fluor-, bróm-, klórvagy jódatommal helyettesített ©-C₆ alkoxicsoporttal; és gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus sóik, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol R! hidroxi-szulfonil-oxi-csoporttól eltérő és R₇hidroxi-szulfonil-oxi- vagy foszfonooxicsoporttól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (83') képletű vegyület előállítására, azzal jellemez18

HU 225 783 ve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (83) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat vagy bór-trifluorid-éterátot alkalmazunk.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium-ciano-bőr-hidridet vagy trietil-szilánt alkalmazunk.

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként diklór-metánt alkalmazunk.

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I’) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése -O(CH₂)₃CH₃, -O(CH₂)₄CH₃, -O(CH₂)₅CH₃,

-O(CH₂)₂O(CH₂)₃CH₃ vagy -O(CH₂)₂OC(CH₃)₃ csoport, azzal jellemezve, hogy Echinocandin B aminomagját (XXIV) általános képletű karbonsav aktív észterével acilezzük.

18. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (Γ) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése -O(CH₂)₄CH₃ csoport [(84) képletű vegyület], azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

19. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, ahol aktív észterként 2,4,5-triklór-fenil-észtert alkalmazunk.

20. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, ahol az Echinocandin B aminomagját egy természetes ciklusos peptid dezacilezésével nyerjük.

21. A 17. igénypont szerinti eljárás, ahol a természetes hexapeptid echinocandin B, tetrahidroechinocandin B, mulunocandin, L-671 329, S 31794/GI, sporiofungin vagy FR 901379.

22. Eljárás hatóanyagként az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó, paraziták elleni hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

23. Eljárás hatóanyagként az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó, gombaellenes hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

24. Eljárás hatóanyagként az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó, immunoszuppresszív betegeknél fellépő opportunista fertőzésért felelős organizmusok növekedésének gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

25. Eljárás hatóanyagként az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó, Pneumocystic carínii növekedésének gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

26. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-15. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületet és egy gyógyszerészetileg alkalmas vivőanyagot tartalmaz.

27. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alkalmas gyógyszerészeti vivőanyaggal, töltőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé formálunk.

28. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 8. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alkalmas gyógyszerészeti vivőanyaggal, töltőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé formálunk.

29. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 10. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alkalmas gyógyszerészeti vivőanyaggal, töltőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé formálunk.