JP3519754B2 - 環状ペプチド抗真菌剤およびその製法 - Google Patents

環状ペプチド抗真菌剤およびその製法

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【従来の技術】発明の背景 本発明は、環状ペプチド抗真菌剤、殊にエチノカンジン
族の環状ペプチド抗真菌剤のアシル誘導体;真菌および
寄生体感染症治療法;およびこの方法に有用な組成物に
関する。

【0002】この発明が提供する化合物は、それが種々
の微生物の培養で製造する環状ペプチド抗真菌剤から誘
導するので、半合成抗真菌剤である。多数の環状ペプチ
ド抗真菌剤が公知である。その中には、エチノカンジン
B(A30912A)、アクレアシン、ムルンドカンジ
ン、スポリオファンジン、L−671329、FR90
1379およびS31794/F1がある。これらの抗
真菌剤はすべて、環状ヘキサペプチド殻または骨格、環
状アミノ酸の一つのアミノ基、その殻または骨格から出
る側鎖をなす脂肪酸アシル基を持つ点が構造的特徴であ
る。例えば、エチノカンジンBはリノレオイル側鎖を持
ち、アクレアシンはパルミトイル側鎖を持つ。環状ヘキ
サ−ペプチドのこの脂肪酸側鎖は、酵素的脱アシル化で
除去され、遊離の骨格(式(1)でR2が水素のもの
を、以後こう呼ぶ)を提供することができる。この骨格
のアミノ基を再アシル化すると、半合成抗真菌剤化合物
を提供する。例えば、エチノカンジンB骨格は、ある種
の非天然側鎖基で再アシル化する時、多数の抗真菌剤を
提供する(デボノ、米国特許第4293489号参
照)。このような抗真菌剤化合物の中には、シロファン
ジンがあり、式(1)中、Rがメチル、R1が水素、R2
がp−(n−オクチルオキシ)ベンゾイルで表される。

【0003】環状ヘキサペプチドの酵素的脱アシル化
は、アボット等、米国特許第4293482号に記載の
アクチノプラネスユタヘンシス(Actinoplanes utahe
nsis)および関連微生物により生産される脱アシル化酵
素で実施される。本発明は、たとえば、病原性カンジダ
アルビカンス(Candida albicans)に対して、強化さ
れた抗真菌および抗寄生体力価を授ける独特の側鎖アシ
ル基を持つ、アシル化環状ヘキサペプチドを提供する。
また、アミナール基およびベンジル性ヒドロキシ基を除
去して、式(1)(R=H)のジデオキシ化合物とする
方法も提供する。

【0004】

【課題を解決するための手段】発明の要約 本発明が提供する化合物は、下式(1)で表される:

【化12】 [式中、 R’は、水素、メチルまたはNH2C(O)CH2−;
R’’とR’’’は、独立にメチルまたは水素;RとR
yは、独立にヒドロキシまたは水素;R1は、ヒドロキ
シ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ;R7は、
ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキシまたは
ホスホノオキシ;そして

【0005】I)R2が次式で表される置換ベンゾイル
基で、

【化13】 A)R3は、次式で表されるポリオキサアルキル基 −O−(CH2m−[O−(CH2np−O−(C1
12アルキル) (ここに、mとnは、2から4までの整数、pは、0ま
たは1); B)R3は、次式で表される不飽和炭化水素基−Y−
(C1〜C12アルキル) (Yは、−CC−または−CH=CH−); C)R3は、式−O−(CH2m−Gの基(ここにm
は、上に定義した通り、Gは、C7〜C10ビシクロアル
キルまたはC7〜C14トリシクロアルキル); D)R3は、キノリル)であるか、または

【0006】II)R2が次式で表されるアシル基

【化14】 (ここに、Zは、−O−、−CC−、−CH=CH
−、−CH2−CH2−、−CH2−または炭素炭素間結
合; A)R4は、水素、C2〜C12アルキニル、C2〜C12
換アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C7〜C10
シクロアルキル、C7〜C14トリシクロアルキル、C1
12アルコキシ、C3〜C12シクロアルコキシ、ナフチ
ル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルま
たはフェニルであるか; B)R4は、置換基としてアミノ、C1〜C12アルキルチ
オ、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニ
ル、C2〜C12アルキニル、C1〜C12置換アルキル、C
2〜C12置換アルケニル、C2〜C12置換アルキニル、C
1〜C12アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、
置換フェニル、次式で表されるポリオキサアルキル基で
置換されたフェニル −O−(CH2m−[O−(CH2np−O−(C1
12アルキル) (ここに、m、n、pは、前記定義の通り)を持つフェ
ニル;

【0007】C)R4は、置換基として、フルオロ、ブ
ロモ、クロロまたはヨードで置換されたC1〜C6アルコ
キシを持つフェニル; D)R4は、置換基として、C3〜C12シクロアルキル、
7〜C10ビシクロアルキル、C7〜C14トリシクロアル
キル、C2〜C12アルキニル、アミノ、C1〜C4アルキ
ルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C12
アルカノイルアミノ、次式で表されるポリオキサアルキ
ル基で置換されたフェニル −O−(CH2m−[O−(CH2np−O−(C1
12アルキル) (ここに、m、n、pは、前記定義の通り)を持つC1
〜C12アルコキシ; E)R4は、次式の基で置換されたC1〜C12アルコキ
シ; −NHC(O)R8 (ここに、R8は、フェニルで置換されていてもよいC1
〜C6アルコキシ) F)R4は、次式で表される基 −O−(CH2pP’−W−R5 (ここに、p’は、2から4の整数;Wは、ピロリジ
ノ、ピペリジノまたはピペラジノ;R5は、水素、C1
12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、ベンジル、
またはC3〜C12シクロアルキルメチル);

【0008】G)R4は、次式で表される基 −Y−R6 ここに、Yは、前記と同意義;R6は、置換基として、
1〜C12アルキル、C1〜C12置換アルキル、C3〜C
12シクロアルキル、C7〜C10ビシクロアルキル、C7
14トリシクロアルキル、フェニル、C3〜C12シクロ
アルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、
インダニル、フルオレニル、アミノ、C1〜C12アルキ
ルチオ、ハロゲン、C1〜C12アルキル、C2〜C12アル
ケニル、C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、
トリフルオロメチル、−O−(CH2pP’−W−
5、フッ素、ブロモ、ヨード、またはクロロ置換C1
6アルコキシで置換されたフェニルであるか、R6は、
置換基として、次式で表される基を持つフェニル −O−(CH2m−[O−(CH2np−O−(C1
12アルキル) (ここに、m、nとpは、前記と同意義);

【0009】III)R2は、次式を持つ基

【化15】 式中、Rxは、C1〜C12アルコキシまたは次式で表され
るポリオキサアルキル基 −O−(CH2m−[O−(CH2np−O−(C1
12アルキル) (ここに、m、nとpは、前記と同意義);

【0010】IV)R2は、次式を持つ基

【化16】 (ここに、R9は、フェニル、C1〜C12アルキルまたは
1〜C12アルコキシ);または V)R2は、R4で置換されたナフトイルである。

【0011】但し、R’がメチルまたはNH2C(O)
CH2−;R’’がメチル;R’’’がメチル;Ryがヒ
ドロキシ;Rがヒドロキシ;であって a)R1がヒドロキシスルホニルオキシで、R7がヒドロ
キシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シであるか、または b)R1が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、
7がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シのどちらかである時に限り、

【0012】R2は、i)次式の基ではなく

【化17】 (ここに、R3が−O−(CH2m−[O−(C
2np−O−(C1〜C12アルキルで、p=0); ii)次式の基でもなく

【化18】 (ここに、Zが炭素炭素間結合または−O−で、R4
1〜C12アルコキシ) iii)R4で置換されたナフトイルでもない(ここで
は、R4は、水素、フェニル、またはC1〜C12アルコキ
シ)ものとする。更に、本発明の化合物を用いて寄生体
および真菌の活動を阻止する組成物と方法およびこの化
合物のジデオキシ体の製造法も提供する。

【0013】詳細な説明 用語「C1〜C12アルキル」は、例えば、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec
−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデ
シル基のような、直鎖または分枝鎖のアルキル炭化水素
基を示す。用語「C2〜C12アルケニル」は、 ビニル、
1−プロペン−2−イル、1−ブテン−4−イル、1−
ペンテン−5−イル、1−ブテン−1−イルなどのよう
な基を示す。

【0014】用語「C2〜C12アルキニル」は、エチニ
ル、プロピニル、ペンチニル、ブチニルなどのような基
を示す。用語「C1〜C12アルキルチオ」は、メチルチ
オ、エチルチオ、t−ブチルチオなどのような基を示
す。用語「C1〜C12アルコキシ」は、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘプトキシ、オ
クチルオキシ、ドデシルオキシなどのような直鎖または
分枝鎖のオキシアルキル基を示す。用語「C3〜C12
クロアルコキシ」は、シクロプロポキシ、シクロブトキ
シなどのような基を示す。用語「C3〜C12シクロアル
ケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シク
ロペンテニルなどのような基を示す。

【0015】用語「C1〜C12置換アルキル」、「C2
12置換アルケニル」 、と「C2〜C12置換アルキニ
ル」は、上記が、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、アミノ、保護アミノ、C1〜C7アシルオキシ、ニト
ロ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、カル
バモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、フ
ェニル、置換フェニル、またはC1〜C12アルコキシで
一重または二重に置換されたものを意味する。用語「置
換フェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12
ルコキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメ
チル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリ
フルオロメチルまたはN−(メチルスルホニルアミノ)
から選んだ基1個、2個または3個で置換されたフェニ
ルを表す。

【0016】用語「C3〜C12シクロアルキル」は、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルのような基を示す。用語
「C1〜C4アルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチル
アミノ、n−ブチルアミノなどのような基を示す。用語
「ジ−(C1〜C4アルキル)アミノ」は、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノ、ジ−n
−ブチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル−n−ブ
チルアミノなどの3級アミノ基のような基を示す。用語
「C1〜C12アルカノイルアミノ」は、C1〜C12カルボ
ン酸から誘導されるアシルアミノ基のような基を示し、
ホルムアミド、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノなどが例示される。用語「C3〜C12
クロアルキルメチル」は、前記C3〜C7シクロアルキル
が更にメチルに置換したものを示す。

【0017】用語「C7〜C10ビシクロアルキル」と
「C7〜C14トリシクロアルキル」は、ビシクロ[2.
2.1]ヘプト−2−イル、ビシクロ[2.2.1]ヘ
プト−4−エン−2−イル、ビシクロ[3.3.1]ノ
ナ−3−イル、ビシクロ[3.3.1]ノナ−2−イ
ル、ビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル、ビシク
ロ[2.2.2]オクト−2−イル、ビシクロ[2.
2.2]オクト−5−エン−2−イル、アダマンチルな
どのような基を示す。用語「ジデオキシ」は、式(1)
で、R=Hの化合物を示す。寄生体および真菌活性阻止
方法に関して使われるような用語「阻止」は、その正常
の定義、すなわち、停止、遅延または予防的な阻害また
は予防を意味する。寄生体および真菌の活動に関して使
われるような用語「活動」は、その成長および特性の表
現およびその寄生体または真菌の存在による結果を含
む。用語「接触」は、本発明の化合物と寄生体または真
菌とを接触させて寄生体および真菌の活動を阻止する方
法に関して使われるものであるが、その正常の定義を意
味する。しかし、この用語は、阻止機構のようなこれ以
上の方法上の限定は暗示しない。そしてこの方法は、寄
生体および真菌の活動をこの化合物とその特有の抗寄生
体性および抗真菌性の働きで阻止すると言うこの発明の
本質を含むように定義される。言い換えれば、この方法
で使われる化合物は、そのような阻止を引き起こす薬で
ある。

【0018】式(1)中、R2で表されるアシル基の例
は、たとえば、2−メトキシエトキシ(p=0、m=
1)、2−エトキシエトキシ、2−(2−エトキシエト
キシ)エトキシ(m=2、p=1、n=2)、3−(2
−エトキシエトキシ)−プロポキシ、3−(2−メトキ
シエトキシ)ブトキシ基などのようなポリオキサ−アル
キル基で置換されたベンゾイル基である。R2が不飽和
炭化水素基−Y−(C1〜C12−アルキル)で置換され
たベンゾイルであるR3基の例は、たとえば、アセチレ
ン性基−CC−(C1〜C12アルキル)およびシス
またはトランス型の−CH=CH(C1〜C12アルキ
ル)を含み、たとえば、プロペニル、ブテニル、ヘキセ
ニル、デセニルなど;プロピニル、ブチニル、ヘキシニ
ル、ウンデセニルなどのアルキレンを含む。

【0019】R2が次式で表される基であるアシル基の
例は、

【化19】 ジフェニルエーテル(Z=−O−)、ジフェニルアセチ
レン(Z=−CC−)、スチルベン(Z=−CH=C
H−)およびビフェニル(Z=炭素−炭素結合)であ
る。Zが炭素炭素間結合、すなわち、フェニルフェニル
間結合であるこのビフェニルの例の中には、4−[4−
(ブチルオキシ)フェニル]ベンゾイル、4−[4−
(シクロブチルメトキシ)フェニル]ベンゾイル、4−
[4−(シクロペンチルメトキシ)フェニル]ベンゾイ
ル、4−[4−(シクロヘキシルエトキシ)フェニル]
ベンゾイル、4−[4−(n−ヘキシルオキシ)−フェ
ニル]ベンゾイル、4−フェニルベンゾイル、4−[4
−(11−アミノ−ウンデシルオキシ)フェニル]ベン
ゾイル、4−[4−(11−ホルムアミドウンデシルオ
キシ)フェニル]ベンゾイル、4−[4−(イソペンチ
ルオキシ)フェニル]ベンゾイルなどがある。Zが酸素
原子である上式のジフェニルエーテルアシル基Rの例
は、4−(4−ブチルオキシフェノキシ)ベンゾイル、
4−(4−ヘキシルオキシフェノキシ)ベンゾイル、4
−(4−エトキシフェノキシ)ベンゾイル、4−(4−
ベンジルオキシフェノキシ)ベンゾイル、4−[4−
(3−クロロブチルオキシ)フェノキシ]ベンゾイル、
4−(4−ドデシルオキシフェノキシ)ベンゾイル、4
−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)フェニノキ
シ]ベンゾイルなどである。Zがアセチレン性結合また
はエチレン結合であるジフェニルアセチレンおよびスチ
ルベンアシル基Rの例は、4−スチリルベンゾイル、
4 −(4−メトキシスチリル)ベンゾイル、4−(4
−ブチルオキシスチリル)ベンゾイル、4−(フェニル
エチニル)ベンゾイル、4−(4−エトキシフェニルエ
チニル)ベンゾイル、4−(シクロヘキシルオキシフェ
ニルエチニル)ベンゾイルなどである。Zが炭素炭素間
結合で、Rが式−O−(CHP’−W−R
で表される上式で表されるアシル基Rの例は、4−
[4−[2−(N−シクロ ヘキシルピペリジン−4−
イル)エトキシ]フェニル]ベンゾイル、4−[4−
[2−(N−ヘキシルピペリジン−4−イル)エトキ
シ]フェニル]ベンゾイル、4−[4−[2−(4−ベ
ンジルピペリジノ)エトキシ]フェニル]ベンゾイル、
4−[4−[2−(4−シクロヘキシルピペリジノ)エ
トキシ]フェニル]ベンゾイルなどのジフェニルアシル
基である。Rが式−Y−Rで表されるアシル基の例
は、4−[4−(フェニルエチニル)フェニル]ベンゾ
イル、4−[4−(フェニルエチニル)フェノキシ]ベ
ンゾイル、4−[4−(ヘキシニル)フェニル]ベンゾ
イル、4−[4−(スチリル)フェノキシ]ベンゾイ
ル、4−[4−(4−ベンジルフェニルエチニル)フェ
ニル]ベンゾイル、4−[4−(4−(4−メチルピペ
リジノ)エトキシ]フェニル]エチニル]フェニル]ベ
ンゾイルなどのアシル基を含む。Rが式−O−(CH
P’−W−Rで表されるア シル基は、ピペリ
ジンおよびピペラジンヘテロ環基の塩基性アミノ基が塩
酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸および
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、酢酸、クロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、安息香酸、イソフタル酸、サリチル酸、クエン
酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸などの酸のような有
機酸などと共に塩を作る。

【0020】以下の表は、式(1)で表される他の環状
ペプチドの例を含む。表1は、アシル基Rが次式のも
のである環状ペプチドの例を含む。

【表1】 次の表2は、Rが次式で表される式(1)の化合物を
掲載する。

【表2】 次の表3は、Rが表2で示される式のもので、R
式−O−(CH−W−Rで表される式(1)の
化合物を例示する。

【表3】

【0021】式(1)で表されるアシルシクロヘキサペ
プチドは、抗寄生体活性を示す。例えば、特に病原性真
菌カンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・パラプシロ
シスに対して活性である。また、アスペルギルス・フミ
ガタスに対しても顕著な活性を示す。これらは、試験管
内でも生体内でも活性であるから、全身性真菌感染症の
撲滅に有効である。本発明の化合物は、また免疫不全症
の患者における日和見感染症の第一次的な原因となる微
生物の生育を阻止する。例えば、本発明の化合物は、エ
イズ患者のニュウモシティス肺炎の原因菌であるニュウ
モシスティス・カリニの生育を阻止する。本発明の化合
物の抗真菌活性は、試験管内では、標準的寒天希釈試験
とデイスク拡散試験で測定され、被検化合物の最小阻止
濃度が得られる。全身性真菌感染症の処置における被検
化合物の有効用量を測定するためには、マウスにおける
標準的生体内試験を用いる。

【0022】下記表4A〜Eは、本発明化合物のカンジ
ダ・アルビカンスおよびカンジダ・パラプシロシスに対
する最小生育阻止濃度(MIC)をミリリットル当りミ
クログラム(mcg/ml)で、そしていくつかの化合
物については、マウスにおける有効用量ED50を含
む。表4A〜Eでは、R’=CH、R’’=CH
R’’’=CH、R=OH、R=OH、R=H
である。表4A〜Dでは、R=OHであるが、表Eで
は、R= Hである。表4Aでは、Rは、下式のもの
である。

【化20】 (Rは、表4に示されている)表4Bでは、Rは、
下式の基である。

【化21】 (Zは−O−で、Rは、前記と同意義)表4Cでは、
Zが炭素炭素間結合である以外は表4Bと同じである。
表4Dでは、前記定義のRを持つ化合物の活性を示
す。表4Eでは、前記のRを持つジデオキシ(R=
H)化合物を例示する。

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【0023】ジデオキシ化合物以外の本発明の化合物
(式(1))は、Rが水素である式(1)で表される
環状ヘキサペプチドのアミノ骨格で製造される。このア
ミノ骨格は公知の天然物からその天然化合物の脂肪酸側
鎖を除去する公知の酵素的脱アシル化によって得られ
る。例えば、R’=R’’=R’’’=メチル、R=O
H、Rがヒドロキシ、RがH、RがOHでR
リノレオイルである式(1)によっ て表すことのでき
るエチノカンジンBは、米国特許第4293482号と
第4304716号に記載の微生物アクチノプラネス・
ユタヘンシスが生産する脱アシル化酵素で脱アシル化さ
れてエチノカンジンB骨格(R=H)を提供する。

【0024】N−脱アシル化されてアミノ骨格出発物質
を提供する公知天然環状ヘキサペプチドには、エチノカ
ンジンB(別名A−30912A)、アクレアシン(パ
ルミトイル側鎖)、テトラヒドロエチノカンジンB(ス
テアロイル側鎖)、ムルンドカンジン(分枝C15
鎖)、L−671329(C16分枝側鎖)、S317
94/F1(テトラデカノイル側鎖)、スポリオフンジ
ン(C15分枝側鎖)およびFR901379(パルミ
トイル側鎖)を含む。N−脱アシル化で得られるアミノ
骨格は、次に公知のアミノアシル化操作を用いてアシル
化され、Rが前記定義 のアシル基を表す式(1)で
表されるN−アシル環状ヘキサペプチドを提供する。ア
シル化剤はカルボン酸RCOOHの、好ましくは2,
4,5−トリクロロフェニルエステルのような活性エス
テルである。RCOOH前駆体は、ニトリル R
NまたはエステルRCOOC〜Cアルキルの加水
分解によって製造される。これらのニトリルおよびエス
テル中間体は、公知の方法で製造される。

【0025】表5〜10のアルコキシ芳香族(すなわ
ち、フェニルおよびビフェニル)化合物は、下記二操作
の一つによって製造される: A.ヒドロキシ芳香族化合物(1当量)をアセトニトリ
ル(200〜300ml)にとかし、カリウムt−ブト
キシド、炭酸カリウムのような塩基(1当量)を加え
る。アルキル基の臭化物、ヨウ化物またはトルエンスル
ホニル化物(1当量)を次に加え、溶液を6時間還流す
る。溶媒を減圧蒸発し、残渣をエーテルと2N−水酸化
ナトリウムに溶かす。エーテル層を硫酸マグネシウム上
乾燥し、蒸発してアルコキシ芳香族生成物を得る。

【0026】B.ヒドロキシ芳香族化合物(1当量)、
アルキルアルコール(1当量)およびトリフェニルホス
フィン(1当量)をテトラヒドロフラン(200〜30
0ml)に溶かし、アゾジカルボン酸ジエチル(1当
量)を室温で10分間に滴加する。17時間後、溶媒を
減圧除去し、残渣をエーテルに溶かす。有機層を2N−
水酸化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して生成物を得、これをエーテル/ペンタン
から結晶化するか、もし生成物が三級アミンを含むとき
は、塩酸塩を造り、メタノール/酢酸エチルから結晶化
させる。

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【0027】表11〜14に含まれるアルキニルおよび
アルケニル芳香族化合物は下記操作によって製造され
る:芳香族基の臭化物、ヨウ化物またはトリフルオロメ
タンスルホニル化物を窒素気下、アセトニトリル(60
0ml/芳香族反応物0.1モル)に溶かす。アルキン
またはアルケン(1当量)、トリエチルアミン(2当
量)、塩化パラジウム(0.05当量)、トリフェニル
ホスフィン(0.1当量)およびヨウ化第一銅(0.0
25当量)を加え、溶液を17時間還流する。溶媒を減
圧除去し、残渣をエーテル(300ml)中、かきまぜ
る。固体を濾去し、濾液を1N−塩酸溶液で洗う。有機
層を硫酸マグネシウム上乾燥し、蒸発して生成物を得
る。

【表17】

【表18】

【0028】表15に掲載する芳香族ホウ素酸は、下記
操作によって製造した。芳香族ハロゲン化物(1当量)
をテトラヒドロフラン溶媒中、−78℃に冷却する。ブ
チルリチウム(1.2当量)を加える。15分後、ホウ
酸トリイソプロピル(2当量)を加え、10分間撹拌
後、冷浴を除く。反応物を室温まで温め、水を加えて反
応を止め、続いて1N−HClを加える。有機層を減圧
濃縮すると固体の沈殿が生じ、これを濾取する。この固
体をヘキサンで洗えば、純ボロン酸を得る。

【0029】表16に掲載するターフェニルエステル
は、下記の方法で作った。芳香族ボロン酸(1当量)、
4−ヨード安息香酸メチル(1当量)および炭酸カリウ
ム(1.5当量)を、窒素を通じておいたトルエン溶媒
中で混合した。或るいは、ヨードソ安息香酸のトリクロ
ロフェニルエステルを使ってもよい。テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0.03当量)を加
え、7時間還流した。溶液のデカンテーションで炭酸カ
リウムを除き、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルと
かきまぜ、生成物の固体を濾取した。

【表19】

【0030】表5〜16に記載する芳香族ニトリルまた
はカルボン酸エステルは、下記二種の加水分解操作の一
つでカルボン酸に変換できる。 A.芳香族ニトリルをエタノールと過剰の50%水酸化
ナトリウム溶液に溶かし、2時間還流する。固体が沈殿
するまで水を加える。沈殿を濾取し、ジオキサンと6N
−塩酸溶液に加え、17時間還流する。水を加え、結晶
するカルボン酸生成物を濾取し、減圧下に乾燥する。 B.カルボン酸メチルエステルをメタノ−ルにとかし、
過剰の2N−水酸化ナトリウム溶液を加え、溶液を5時
間還流する。溶液を過剰の塩酸で酸性化し、沈殿が生じ
るまで水を加える。カルボン酸を濾取し、減圧乾燥す
る。

【0031】カルボン酸を表17〜25に示す下記一般
操作によって、2,4,5−トリクロロフェニルエステ
ルに変換する:芳香族酸(1当量)、2,4,5−トリ
クロロフェノール(1当量)およびN,N’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(1当量)を塩化メチレンに溶
かす。混合物を17時間撹拌後、濾過する。濾液を蒸発
乾固し、残渣をエーテルに溶かし、濾過し、結晶化が始
まるまでペンタンを加える。結晶性生成物を濾取し、減
圧乾燥する。

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【0032】式(1)のジデオキシ化合物は、ベンジル
性およびアミナール性ヒドロキシ基を除去によって製造
する。この方法は、ジデオキシ以外の式(1)の化合物
(ここにR2は水素またはアシル)とトリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素エーテレート、
好適なのはトリフルオロ酢酸、のような強酸および水素
化シアノボロンまたはトリエチルシラン、好適なのはト
リエチルシラン、のような還元剤との反応を含む。反応
は、−5と70℃の間の温度で塩化メチレン、クロロホ
ルムまたは酢酸、好適なのはジクロロメタン、のような
適当な溶媒中で起きる。基質1モル当り、酸は、2から
60モル量、還元剤は、2から60モル量存在させるの
がよい。この方法は、アミナールおよびベンジル性水酸
基の選択的除去をもたらす。

【0033】式(1)で表される化合物は、以前に知ら
れているN−アシルヘキサペプチド抗真菌剤よりも優れ
た性質を持つ。例えば、一般にこの化合物は、全身性抗
真菌剤にとって重要な性質である経口生物学的利用能を
示す。また、式(1)のN−アシル化合物の多くは、強
化された抗真菌作用と強化された水溶性を持つ。

【0034】式(1)で表されるN−アシルヘキサペプ
チドのあるものの中には、本発明の好適な態様がある。
が下式のジフェニルアシル基である化合物は、好適
な抗真菌剤である。

【化22】 ここに、Zは、炭素炭素間結合で、R4は、アルコキ
シ、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアルコキシ
基 また、Zが炭素炭素間結合、R4が−Y−R6、R6がC1
〜C12アルキルフェニルまたは置換フェニル、Yがアセ
チレン性結合であるもので表される時も、好適な化合物
である。Zが炭素炭素間結合、R4が−O−(CH2p
−W−R5、ここではWはピペリジン基、で表される時
は、N−アシルヘキサペプチドの別の好適な群である。

【0035】上記で第一に指摘した基の好適化合物の例
は、4−(4−アルコキシフェニル)ベンゾイル、この
アルコキシ基は、好ましくはC5〜C10アルコキシ基ま
たはC3〜C7アルキルで置換されたC1〜C4アルコキ
シ、を含む。この種の好適化合物の例は、R2が4−
(4−n−ヘキシルオキシフェニル)ベンゾイル、4−
(4−n−ヘプチルオキシフェニル)ベンゾイル、4−
(4−n−オクチルオキシフェニル)ベンゾイル、4−
[4−(3,3−ジメチルブトキシ)フェニル]ベンゾ
イル、4−[4−(2−シクロペンチルエトキシ)フェ
ニル]ベンゾイルおよび4−[4−(2−シクロヘキシ
ルオキシエトキシ)フェニル]ベンゾイルである式1で
表される。

【0036】上記で第二に指摘した、R4が−Y−R6
ある好適化合物の例は、4−[4−(フェニルエチニ
ル)フェニル]ベンゾイルおよび4−[4−(n−ブチ
ルエチニル)フェニル]ベンゾイルを含む。R4が−O
−(CH2p−W−R5を表す本発明の好適な化合物の
例は、R2が下式を持つ時に表される。

【化23】 ここに、W−R5は、ピペリジノ、4−n−プロピルピ
ペリジノ、4−ベンジルピペリジノ、4−シクロヘキシ
ルピペリジノ、4−シクロヘキシルメチルピペリジノ、
および塩酸塩、硫酸塩または燐酸塩のような医薬的に受
容し得る酸付加塩

【0037】好適なシクロヘキシルペプチド化合物は、
R’=R’’=メチル、R1が水素で、R2が前記の好適
なアシル基である式1で表される。表26には、もっと
も好適なR2置換基を掲載する、ここで、R=R7=Ry
=OH、R’=R’’=R’’’=CH3、R1=Hであ
る。

【表24】

【0038】この発明が提供するN−アシルヘキサペプ
チドは、全身性感染および皮膚感染両真菌感染症の治療
に有用である。それ故、この発明は、また宿主に抗真菌
的に有効で無毒な量の式1で表されるN−アシルシクロ
ヘキサペプチドを投与することからなるヒトおよび動物
の真菌感染症の治療法をも提供する。好適な抗真菌法
は、式1でR’=R’’=メチル、R1が水素でR2が前
記の好適なアシル基である N−アシルヘキサペプチド
化合物を投与することを含む。

【0039】抗真菌化合物は、たとえば、筋肉内、腹腔
内または皮下など非経口的に、または経鼻腔的に、経口
的にまたは皮膚感染では局所的に、投与できる。投与量
は、もちろん感染症の性状と重篤度、宿主の年齢や一般
健康状況、および特定の宿主の特定の抗真菌剤に対する
耐性のような要因に依存して変化する。同様に、特定の
治療用量は、そのような要因によって変化するであろう
し、単回日用量または日に多数回投与してもよい。その
治療は、約2〜3日から約2〜3週間またはそれ以上続
けてもよい。

【0040】この発明は、また、本発明の抗真菌化合物
を投与するのに有用な医薬的組成物をも提供する。この
組成物は、式1で表されるN−アシルヘキサペプチドま
たはその医薬的に受容し得る、無毒な塩および医薬的に
受容し得る担体を含む。

【0041】非経口投与には、この組成物は、式1の化
合物と脱イオン水、生理的食塩水、5%デキストローズ
および他の常用の希釈剤のような生理学的に受容し得る
希釈剤を含む。組成物は、ポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコールまたは他の公知の溶解剤のよう
な溶解剤を含有してもよい。この組成物は、乾燥粉末剤
または凍結乾燥粉剤の形の抗真菌剤と添加物を含む無菌
バイヤル剤としてもよい。使用前に、生理的に受容し得
る希釈剤を加え、溶液を注射筒に取り、患者に投与す
る。経口投与には、抗真菌化合物をゼラチンカプセルに
詰めるか、錠剤とする。この錠剤は、また結合剤、分散
剤または式1の特定の抗真菌剤とその用量のために適す
る大きさの錠剤を製造するために適当な添加剤を含む。
小児科や老人科用には、抗真菌化合物を芳香性の液体懸
濁液、溶液または乳液として製剤化してもよい。好適な
経口担体系はリネオール酸、クレモフォルRH−60お
よび水で、好ましくは量(容)で8%リネオール酸、5
%クレモフォールRH−60および87%滅菌水であ
る。この系に、2.5〜40mg/ml量の化合物を加
える。

【0042】局所投与には、抗真菌化合物を皮膚表面へ
の適用のために乾燥粉末と共に、または溶解性水性液体
または非水性液体、たとえばアルコールやグリコールを
含む液体組成物に製剤化してもよい。この組成物は、こ
こで提供される抗真菌方法で使用するのに有用な剤型で
ある。

【0043】ここで提供されるN−アシルシクロヘキサ
ペプチドを上記のようにバイヤル当り約50mgと約5
00mgの間を含む注射用単位用量製剤に、製剤化して
もよい。経口用には、カプセルまたは錠剤当り約100
mgと約500mgの間を含むゼラチンカプセルまたは
錠剤として提供できる。本発明の好適な組成物は、R’
=R’’=メチル、R1が水素で、R2が4−[4 −
(フェニルエチニル)−フェニル]ベンゾイルである式
1で表される活性成分をゼラチンカプセルに含むか、ま
たは活性成分抗真菌剤として式1でR’=R’’ =メ
チル、R1が水素で、R2が4−[4−[2−(4−シク
ロヘキシルピペリジノ)エトキシ]フェニル]ベンゾイ
ルまたはその塩酸塩型を錠剤またはゼラチンカプセルに
含む。別の好適な組成物は、上記好適化合物が用いられ
ているものである。

【0044】本発明のさらに別の側面では、ニューモシ
ティス肺炎罹患患者の処置法が提供される。この方法
は、微生物ニューモシティス・カリニによる感染症の発
症を阻止するために予防的に用いることができる。この
N−アシル環状ペプチドは、非経口的に、たとえば、筋
肉内(i.m.)、静脈内(i.v.)、または腹腔内
(i.p.)注射に、または経口的に、または肺への気
管に直接吸入によって、投与できる。環状ペプチドをこ
の化合物のエアロゾルスプレー製剤の吸入によって投与
するのも好ましい。

【0045】環状ペプチドの有効量は、患者体重の約3
mg/kgから約100mg/kgの間であろう。投与
量は、治療期間を通じて単回日用量または一日複数回、
たとえば一日2回、3回または4回でもよい。個々の用
量、投与経路、投与回数および治療期間は、感染症の重
さと程度、患者の年齢と一般状況、患者の治療に対する
反応および患者がこの医薬に対する耐性のような要因に
よって変るであろう。AIDS患者のPCP感染症は、
感染の性質により、高度に難治性であることが知られて
いる。例えば、重症の進行感染症では、気管の内腔表面
が感染物で詰まり、肺組織に広く寄生体の生育が起き
る。進行感染症の患者は、それ故、長期間高用量を要す
るであろう。反対に、感染が重くない免疫不全患者でP
CP感受性の患者は、低用量で少回数の予防的用量で処
置できる。

【0046】式1で表される環状ペプチドの活性は、免
疫抑制ラットで実証される。検査は一般に以下のように
行った。免疫抑制開始1週後、ラット気管内に寄生体を
接種し、残りの試験期間中、免疫抑制に保った。予防的
処置は、寄生体接種1日後から開始し、治療的処置は、
適当なPCP発症3または4週後に開始した。動物8ま
たは10匹を次の群に分けた:被検化合物投与動物;非
処置ニューモシスティス感染対照動物;トリメトプリム
−スルファメトキサゾール(TMP−SMX)処置動
物;と非処置、非感染対照動物。種々の処置の効果は、
体重と研究期間中における生存の観察および剖検でのP
CPの重篤度の測定によって評価した。肺の染色塗沫標
本と染色肺ホモジェネートを評価してP.カリニ感染症
の重篤度を判定した。

【0047】検査で使った免疫不全ラットは、以下のよ
うに作った。体重各120〜140gの雌ルイスラット
をメチルプレドニゾロンアセテート第1週4mg/10
0g、第2週3mg/100g、以後2mg/100g
の用量で免疫抑制した。非感染対照ラットを除く全ラッ
トに重症感染動物(感染評点6)の肺から得、低温保存
(液体窒素)接種物として保持したP.カリニ(栄養
型、前嚢子および嚢子)>105から106個の間を含む
ダルベコの修飾イーグル培地0.1mlから0.2ml
を気管ないに接種した。ラットを免疫抑制に維持し、被
検化合物での治療開始3から4週前にPCPを発症させ
た。各週体重を記録し、動物間で体重減少百分率の分布
が近似するように処置群分けをした。ラットを2から3
週被検化合物で処置後、剖検した。予防研究には、被検
化合物の摂取を気管内摂取の1日後から始め、ラット剖
検まで続けた。

【0048】被検化合物の評価期間に続き、ラットを解
剖し、検査結果をギムザ染色、銀メテナミン染色印象
(スタンプ)塗沫および/または銀メテナミン染色肺ホ
モジェネート(下記参照)で評価した。解剖は以下に従
って行った。被検ラットをケタミン塩酸塩とキシラジン
の混合物で麻酔し、次に右心胞から放血した。腹腔と胸
腔内の内蔵の巨視的病変を調べた。各ラットの左葉から
の肺組織の一部を取り、下記の印象塗沫標本を作成し
た。ギムザ染色印象塗沫標本を寄生体(栄養型、前嚢子
および嚢子)の総数を計数した。処置が抗ニューモシス
ティス活性を示した群(ギムザ染色スライドからの感染
評点で判断して)中のラットと対照群のラットからの印
象塗沫標本を微生物の嚢子壁に特有の染色であるメタミ
ン銀染色をした。印象塗沫標本を乱数化し、番号を付
け、次に評価した。感染評点は、以下の通り。

【表25】 評点6は、>1000微生物/視野(多数のため計数不
能)を含む印象塗沫標本を示す感染のために残しておい
た。ギムザ染色スライドは、顕微鏡で最大1008×ま
での倍率で調べた。メテナミン銀染色スライドは、最大
倍率400×で調べた。

【0049】ラット肺組織中の嚢子は、次のように数え
た。前記のように各ラットの左葉からの肺組織の一部で
印象塗沫標本を作製した。各肺の残りを秤量し、ハンク
ス平衡塩溶液(HBSS)(40×肺重量)を満たした
管中に入れ、ブリンクマン型組織ホモゲナイザーでホモ
ゲナイズした。この肺ホモジェネート標本2ミクロリッ
トル(HBSS中1:4希釈)をテフロン被覆12孔ス
ライドの孔中に入れ、メテナミン銀で染色し、嚢子数を
印象塗沫標本に関して記したように評点した。被検動物
における好適なN−アシル環状ヘキサペプチド2個の活
性と効力を以下に示す。式1でR’=R’’=メチル、
1が水素で、R2が4−[4−(フェニ ルエチニル)
フェニル]ベンゾイルである化合物を5mg/mlの濃
度の溶液を1時間づつ週2回5週間エアロゾルとして投
与した時、肺のP.カリニ嚢子は、90%減少した。1
0mg/kgを1日2回3週間経口的に投与した時、肺
嚢子数は、感染対照と比べて99%以上減少した。

【0050】好適なN−アシル環状ペプチドを経口また
は腹腔内注射で投与した時、この化合物は重症感染ラッ
トの肺からP.カリニ嚢子を除去するのに有効であっ
た。例えば、この化合物10または40mg/kgを1
日2回4、8または12日間投与した時、重症感染ラッ
トの肺に確認できる嚢子数を99%以上減らした。同様
な効果は、この化合物を腹腔内に1mg/kg投与した
時に観察された。予防活性を経口的に検定した時、この
好適な化合物を感染動物に1mg/kgの用量で投与し
た時と高用量の5または4mg/kgで投与した時の2
回の実験の1回では、>99%の嚢子減少を示した。

【0051】R’=R’’=メチル、R1が水素で、R2
が4−[4−[2−(4−シクロヘキ シルピペリジ
ノ)エトキシ]フェニル]ベンゾイル塩酸塩である式1
で表される本発明の別の好適な化合物もまたPCPの治
療に有効である。エアロゾル予防法(60分処置2回、
週2回5週)は、感染免疫不全ラットのPCP予防に高
度に効果的であった。5、10、25または50mg/
mlのエアロゾル溶液によるエアロゾル治療法は、対照
に比べて肺嚢子数を>99%減少させた。同様な効果が
腹腔内投与でも得られた。

【0052】以下の本発明化合物とその製造法の実施例
は、本発明をさらに記述する。環状ヘキサペプチド骨格のN−アシル化 A30912A骨格の誘導体製造は、以下の一般法で行
った。この誘導体は、表27に掲載する。A30912
A骨格と2,4,5−トリクロロフェノールエステルを
ジメチルホルムアミド(25〜50ml)にとかし、室
温で17〜65時間撹拌する。溶媒を減圧下に除き、残
渣をエーテル中でかきまぜ、濾取する。生成物固体を塩
化メチレンで洗い、次にメタノールかアセトニトリル水
(1:1v/v)かに溶かす。溶液をウォータース60
0Eセミ分取クロマトグラフィー装置に注入し、ライニ
ンダイナマックス−60AのC18逆相カラムを用いた。
カラムを20〜40%アセトニトリル水から始め、0.
5%第二燐酸アンモニウム水(w/v)で未反応のA3
0912A骨格が流出するまで展開(UV230nmで
観察、流速20ml/分)し、次に緩衝液を除き、アセ
トニトリル水で生成物を流出した。生成物含有画分を減
圧濃縮し、凍結乾燥して純粋な化合物を与える。生成物
は、同じHPLC装置とウォータースC18ミクロボンダ
パックカラムを用い、UV230nmで観察しつつ、
0.5%第二燐酸アンモニウム(w/v)を含む40%
アセトニトリル水で流速2ml/分で展開した。生成物
は、また高速原子衝撃質量分析スペクトル術(FABM
S)でも分析した。(使用化合物では、R’=R’’
=R’’’=CH3、R=OH、Ry=OH、R1=H、
7=OHで、R2は、記載の通り)。

【表26】

【表27】

【表28】

【0053】表27に掲載したような化合物は、さらに
フェノール性水酸基を修飾すれば、R7=−OPO3HN
aである表28の化合物を与える。製法は、下記の通
り。リポペプチド(1当量)とピロ燐酸テトラベンジル
(2当量)をあらかじめ13%モレキュラー・シーブス
で乾燥しておいたジメチルホルムアミドに溶かした。水
酸化リチウム一水和物(5当量)を加え、次に溶液を撹
拌しながらHPLCで観察した。0.5時間目と1時間
目に水酸化リチウム(5当量)を加えた。1時間と2時
間の間に、氷酢酸で反応を止め、溶媒を減圧下に除去
し、残渣をセミ分取C18逆相カラム上、アセトニトリル
水溶出液を用いて精製した。精製された生成物を酢酸ナ
トリウム(1当量)と10%Pd/C触媒を含む酢酸/
水(1:1)に溶かした。溶液を水素ガス気下に置き、
1時間撹拌した。濾過して触媒を除き、溶液を凍結乾燥
して、純粋の最終生成物を得た。純度を分析用HPLC
で測定し、生成物を高速原子衝撃質量スペクトル(FA
BMS)で分析した。

【表29】

【0054】ジデオキシシクロヘキサペプチドの製造 ジデオキシ化合物の製造は以下の操作で行ってもよい。
表29に誘導体を列挙する。非デオキシシクロヘキサペ
プチド(式(1)でR=OHでR2は水素またはアシ
ル)のジクロロメタン懸濁液に還元剤トリエチルシラン
のジクロロメタン溶液を加えた。溶液を撹拌、揮発性成
分を減圧除去、残渣をジエチルエーテル中、撹拌した。
化合物をHPLCを用いて精製し、生成物を凍結乾燥し
た。

【実施例】実施例 ジデオキシシロファンジン シロファンジン(10.00gー9.71mmol)を
ジクロロメタン(100ml)に懸濁し、トリエチルシ
ラン(96ml、602mmol)のジクロロメタン
(50ml)溶液を加えた。これにトリフルオロ酢酸
(46.4ml、602mmol)をジクロロメタン
(50ml)溶液として15分間に加えた。溶液を室温
で2時間撹拌した。揮発物反応成分を減圧除去、残渣を
ジエチルエーテル中でかきまぜた。化合物を逆相HPL
Cで、「プレプLC/システム500」ユニット(ウォ
ータース社、マサチューセッツ州ミルフォード)によ
り、プレプパック500/C18カラム(ウオータース
社)を固定相に用いて精製した。カラムは、傾斜濃度移
動相としてCH3CN/H2O(10:90〜20:80
v/v)を500psiで展開した。生成物を含む画分
を集め、減圧濃縮し、p−ジオキサンから凍結乾燥し
て、ジデオキシシロファンジン(6.66g、68.7
%)を得た。FAB−MS:m/zC4972715
して計算値,998.5086;実験値,998.51
2。UVλ(EtOH)nm(ε)202.60(61
012)、256.20(18569)

【0055】表29は、上記のように製造したジデオキ
シ化合物のR2、環状ヘキサペプチドと試薬の量、およ
びジデオキシ化合物の収率を示す。(R’=R’’=
R’’’=CH3、R1=H、R=Ry=R7=OH);
T.E.S.=トリエチルシラン;TFA=トリフルオ
ロ酢酸;数字は重量(グラム)。

【表30】

【0056】以下の式:

【化24】 で示される化合物(表27の直前でその製法を説明し
た)は、表28の直前の2つのパラグラフで示した様
に、そのフェノール性水酸基を修飾してR7=−OPO3
HNaである化合物を与える。製造される化合物は以下
の式:

【化25】 で表わされる。この生産物は、FABMS(Lit使
用)により分析すると1226.4853にピークを与
える(計算値:C5874720PLi=1226.4
886)。また、C18逆相カラムを使用し、0.5%
の酢酸を加えた55%水性アセトニトリルを用いて2m
l/分で溶出し、280nmのUVでモニターするHP
LCにかけたところ、この化合物の保持時間は1.72
分であった。

【発明の効果】式(1)で表される化合物は、公知のN
−アシルヘキサペプチド抗真菌剤よりも優れた性質を持
つ。例えば、全身性抗真菌剤にとって重要な性質である
経口生物学的利用能を示す。また、式(1)のN−アシ
ル化合物の多くは、強化された抗真菌作用と強化された
水溶性を持つ。

フロントページの続き (72)発明者 マニュエル・デボノ アメリカ合衆国46208インディアナ州イ ンディアナポリス、ハイネスレイ・アベ ニュー5257番 (72)発明者 ジェフリー・スコット・ニッセン アメリカ合衆国46217インディアナ州イ ンディアナポリス、サンダルウッド・ド ライブ7377番 (72)発明者 ウィリアム・ウィルソン・ターナー・ジ ュニア アメリカ合衆国47401インディアナ州ブ ルーミントン、サラトガ・ドライブ4000 番 (56)参考文献 特開 昭56−115756(JP,A) 特開 昭56−115755(JP,A) 英国特許出願公開2241956(GB,A) 欧州特許出願公開448353(EP,A 1) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07K 7/54 A61K 38/00 A61P 31/10 BIOSIS/CA/MEDLINE/R EGISTRY/WPIDS(STN)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(1) 【化1】 [式中、 R’は、水素、メチルまたはNHC(O)CH−; R’’とR’’’は、独立にメチルまたは水素; RとRは、独立にヒドロキシまたは水素; Rは、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニル
    オキシ; Rは、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキ
    シまたはホスホノオキシ;そして I)Rは、式 【化2】 で表される置換ベンゾイル基(式中、 A)Rは、式 −O−(CH−[O−(CH−O−
    (C〜C12アルキル) (ここに、mとnは、2から4までの整数、pは、0ま
    たは1)で表されるポリオキサアルキル基;または B)Rは、式 −Y−(C〜C12アルキル) (ここに、Yは、−C≡C−または−CH=CH−)で
    表される不飽和炭化水素基;または II)Rは、式 【化3】 で表されるアシル基(式中、 Zは、−O−または炭素炭素間結合; A)Rは、水素、C〜C12アルキニル、C〜C
    12置換アルキニル、C〜C12シクロアルキル、C
    〜C10ビシクロアルキル、C〜C14トリシクロ
    アルキル、C〜C12アルコキシ、C〜C12シク
    ロアルコキシ、ナフチル、ピリジル、チエニル、ベンゾ
    チエニル、キノリルまたはフェニル;または B)Rは、置換フェニルであって、置換基がアミノ、
    〜C12アルキルチオ、ハロゲン、C〜C12
    ルキル、C〜C12アルケニル、C〜C12アルキ
    ニル、C〜C12置換アルキル、C〜C12置換ア
    ルケニル、C〜C12置換アルキニル、C〜C12
    アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェ
    ニル、式 −O−(CH−[O−(CH−O−
    (C〜C12アルキル) (ここに、m、n、pは、前記定義の通り)で表される
    ポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるも
    の;または C)Rは、置換フェニルであって、置換基が、フルオ
    ロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置換されたC〜C
    アルコキシであるもの;または D)Rは、置換C〜C12アルコキシであって、置
    換基がC〜C12シクロアルキル、C〜C10ビシ
    クロアルキル、C〜C14トリシクロアルキル、C
    〜C12アルキニル、アミノ、C〜Cアルキルアミ
    ノ、ジ(C〜Cアルキル)アミノ、C〜C12
    ルカノイルアミノ、式 −O−(CH−[O−(CH−O−
    (C〜C12アルキル) (ここに、m、n、pは、前記定義の通り)で表される
    ポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるも
    の;または E)Rは、式 −NHC(O)R (ここに、Rは、フェニルで置換されていてもよいC
    〜Cアルコキシ)の基で置換されたC〜C12
    ルコキシ;または F)Rは、式 −O−(CHp’−W−R ここに、p’は、2から4の整数;Wは、ピロリジノ、
    ピペリジノまたはピペラジノ;Rは、水素、C〜C
    12アルキル、C〜C12シクロアルキル、ベンジ
    ル、またはC〜C12シクロアルキルメチルで表され
    る基;または G)Rは、式 −Y−R ここに、Yは、前記と同意義; Rは、C〜C12アルキル、C〜C12置換アル
    キル、C〜C12シクロアルキル、C〜C10ビシ
    クロアルキル、C〜C14トリシクロアルキル、フェ
    ニル、C〜C12シクロアルケニル、ナフチル、ベン
    ゾチアゾリル、チエニル、(アミノ、C〜C12アル
    キルチオ、ハロゲン、C〜C12アルキル、C〜C
    12アルケニル、C〜C12アルキニル、C〜C
    12アルコキシ、トリフルオロメチル、−O−(C
    p’−W−R、またはフッ素、ブロモ、ヨー
    ド、またはクロロで置換されたC〜Cアルコキシ)
    で置換されたフェニルであるか Rは、式 −O−(CH−[O−(CH−O−
    (C〜C12アルキル) (ここに、m、nとpは、前記と同意義)で表されるポ
    リオキサアルキル基で置換されたフェニル)であるか;
    または IV)Rは、式 【化5】 (ここに、Rは、フェニル、C〜C12アルキルま
    たはC〜C12アルコキシ)で表される基;または V)Rは、Rで置換されたナフトイルである。但
    し、 R’がメチルまたはNHC(O)CH−; R’’がメチル; R’’’がメチル; Rがヒドロキシ; Rがヒドロキシ;であって a)Rがヒドロキシスルホニルオキシで、Rがヒド
    ロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオ
    キシであるか、または b)Rが水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、
    がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
    シである時には、 Rは、 i)式 【化6】 (ここに、R3は、−O−(CH−[O−(CH
    −O−(C〜C12アルキル)(ここで、
    p=0である)で示される基ではなく、 ii)式 【化7】 (ここに、Zは炭素炭素結合または−O−、Rは、C
    〜C12アルコキシ)で示される基でもなく、そして iii)Rで置換されたナフトイル(ここに、R
    水素、フェニル、またはC〜C12アルコキシ)でも
    ない。]で示される化合物およびその医薬的に無毒な
    ただし、該化合物は、以下の式で表される化合物ではな
    い: 【化31】 (ここで、R x’は、−O(CH CH 、−O
    (CH CH 、−O(CH CH 、−O
    (CH O(CH CH または−O(C
    OC(CH である)
  2. 【請求項2】 式(1): 【化8】 [式中、 R’は、水素、メチルまたはNHC(O)CH−; R’’とR’’’は、独立にメチルまたは水素; RとRは、独立にヒドロキシまたは水素; Rは、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニル
    オキシ; Rは、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキ
    シまたはホスホノオキシ;そして I)Rは、式 【化9】 (R’、R’’およびR’’’は、メチル;Rは水
    素、RとRはヒドロキシ)を示す]で示される化合
    物及びその医薬的に許容し得る塩 ただし、該化合物は、以下の式で表される化合物ではな
    い: 【化32】 (ここで、R x’は、−O(CH CH 、−O
    (CH CH 、−O(CH CH 、−O
    (CH O(CH CH または−O(C
    OC(CH である)
  3. 【請求項3】 活性成分として請求項1または2のいず
    れかの化合物を医薬的に許容し得る担体、添加物または
    希釈剤の一以上と共に含む、寄生体の活動、真菌の活
    動、または免疫不全症の患者における日和見感染症の原
    因となる生物の生育を阻止するための医薬的組成物。
  4. 【請求項4】 式(1−OH)の化合物を強酸と還元剤
    の存在下に溶媒中で処理する工程を含む下式(1−
    H): 【化10】 (ここで、R’は、水素、メチルまたはNHC(O)
    CH−;R’’とR’’’は、メチルまたは水素;R
    は、ヒドロキシまたは水素;Rは、ヒドロキシまた
    は水素;Rは、ヒドロキシまたは水素;そしてR
    は、水素またはアシル)の化合物の製造方法。
  5. 【請求項5】 下記式: 【化11】 で示される化合物。
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