JP3519754B2 - 環状ペプチド抗真菌剤およびその製法 - Google Patents
環状ペプチド抗真菌剤およびその製法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/66—Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B, C; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
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- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【０００１】
【従来の技術】発明の背景
本発明は、環状ペプチド抗真菌剤、殊にエチノカンジン
族の環状ペプチド抗真菌剤のアシル誘導体；真菌および
寄生体感染症治療法；およびこの方法に有用な組成物に
関する。
族の環状ペプチド抗真菌剤のアシル誘導体；真菌および
寄生体感染症治療法；およびこの方法に有用な組成物に
関する。
【０００２】この発明が提供する化合物は、それが種々
の微生物の培養で製造する環状ペプチド抗真菌剤から誘
導するので、半合成抗真菌剤である。多数の環状ペプチ
ド抗真菌剤が公知である。その中には、エチノカンジン
Ｂ（Ａ３０９１２Ａ）、アクレアシン、ムルンドカンジ
ン、スポリオファンジン、Ｌ−６７１３２９、ＦＲ９０
１３７９およびＳ３１７９４／Ｆ１がある。これらの抗
真菌剤はすべて、環状ヘキサペプチド殻または骨格、環
状アミノ酸の一つのアミノ基、その殻または骨格から出
る側鎖をなす脂肪酸アシル基を持つ点が構造的特徴であ
る。例えば、エチノカンジンＢはリノレオイル側鎖を持
ち、アクレアシンはパルミトイル側鎖を持つ。環状ヘキ
サ−ペプチドのこの脂肪酸側鎖は、酵素的脱アシル化で
除去され、遊離の骨格（式（１）でＲ2が水素のもの
を、以後こう呼ぶ）を提供することができる。この骨格
のアミノ基を再アシル化すると、半合成抗真菌剤化合物
を提供する。例えば、エチノカンジンＢ骨格は、ある種
の非天然側鎖基で再アシル化する時、多数の抗真菌剤を
提供する（デボノ、米国特許第４２９３４８９号参
照）。このような抗真菌剤化合物の中には、シロファン
ジンがあり、式（１）中、Ｒがメチル、Ｒ1が水素、Ｒ2
がｐ−（ｎ−オクチルオキシ）ベンゾイルで表される。
の微生物の培養で製造する環状ペプチド抗真菌剤から誘
導するので、半合成抗真菌剤である。多数の環状ペプチ
ド抗真菌剤が公知である。その中には、エチノカンジン
Ｂ（Ａ３０９１２Ａ）、アクレアシン、ムルンドカンジ
ン、スポリオファンジン、Ｌ−６７１３２９、ＦＲ９０
１３７９およびＳ３１７９４／Ｆ１がある。これらの抗
真菌剤はすべて、環状ヘキサペプチド殻または骨格、環
状アミノ酸の一つのアミノ基、その殻または骨格から出
る側鎖をなす脂肪酸アシル基を持つ点が構造的特徴であ
る。例えば、エチノカンジンＢはリノレオイル側鎖を持
ち、アクレアシンはパルミトイル側鎖を持つ。環状ヘキ
サ−ペプチドのこの脂肪酸側鎖は、酵素的脱アシル化で
除去され、遊離の骨格（式（１）でＲ2が水素のもの
を、以後こう呼ぶ）を提供することができる。この骨格
のアミノ基を再アシル化すると、半合成抗真菌剤化合物
を提供する。例えば、エチノカンジンＢ骨格は、ある種
の非天然側鎖基で再アシル化する時、多数の抗真菌剤を
提供する（デボノ、米国特許第４２９３４８９号参
照）。このような抗真菌剤化合物の中には、シロファン
ジンがあり、式（１）中、Ｒがメチル、Ｒ1が水素、Ｒ2
がｐ−（ｎ−オクチルオキシ）ベンゾイルで表される。
【０００３】環状ヘキサペプチドの酵素的脱アシル化
は、アボット等、米国特許第４２９３４８２号に記載の
アクチノプラネス・ユタヘンシス（Actinoplanes utahe
nsis）および関連微生物により生産される脱アシル化酵
素で実施される。本発明は、たとえば、病原性カンジダ
・アルビカンス（Candida albicans）に対して、強化さ
れた抗真菌および抗寄生体力価を授ける独特の側鎖アシ
ル基を持つ、アシル化環状ヘキサペプチドを提供する。
また、アミナール基およびベンジル性ヒドロキシ基を除
去して、式（１）（Ｒ＝Ｈ）のジデオキシ化合物とする
方法も提供する。
は、アボット等、米国特許第４２９３４８２号に記載の
アクチノプラネス・ユタヘンシス（Actinoplanes utahe
nsis）および関連微生物により生産される脱アシル化酵
素で実施される。本発明は、たとえば、病原性カンジダ
・アルビカンス（Candida albicans）に対して、強化さ
れた抗真菌および抗寄生体力価を授ける独特の側鎖アシ
ル基を持つ、アシル化環状ヘキサペプチドを提供する。
また、アミナール基およびベンジル性ヒドロキシ基を除
去して、式（１）（Ｒ＝Ｈ）のジデオキシ化合物とする
方法も提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】発明の要約
本発明が提供する化合物は、下式（１）で表される：
【化１２】
［式中、
Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−；
Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水素；ＲとＲ
yは、独立にヒドロキシまたは水素；Ｒ1は、ヒドロキ
シ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；Ｒ7は、
ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキシまたは
ホスホノオキシ；そして
Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水素；ＲとＲ
yは、独立にヒドロキシまたは水素；Ｒ1は、ヒドロキ
シ、水素またはヒドロキシスルホニルオキシ；Ｒ7は、
ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキシまたは
ホスホノオキシ；そして
【０００５】Ｉ）Ｒ2が次式で表される置換ベンゾイル
基で、
基で、
【化１３】
Ａ）Ｒ3は、次式で表されるポリオキサアルキル基
−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ12アルキル） （ここに、ｍとｎは、２から４までの整数、ｐは、０ま
たは１）； Ｂ）Ｒ3は、次式で表される不飽和炭化水素基−Ｙ−
（Ｃ1〜Ｃ12アルキル） （Ｙは、−Ｃ＝Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−）； Ｃ）Ｒ3は、式−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｇの基（ここにｍ
は、上に定義した通り、Ｇは、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアル
キルまたはＣ7〜Ｃ14トリシクロアルキル）； Ｄ）Ｒ3は、キノリル）であるか、または
Ｃ12アルキル） （ここに、ｍとｎは、２から４までの整数、ｐは、０ま
たは１）； Ｂ）Ｒ3は、次式で表される不飽和炭化水素基−Ｙ−
（Ｃ1〜Ｃ12アルキル） （Ｙは、−Ｃ＝Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−）； Ｃ）Ｒ3は、式−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｇの基（ここにｍ
は、上に定義した通り、Ｇは、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアル
キルまたはＣ7〜Ｃ14トリシクロアルキル）； Ｄ）Ｒ3は、キノリル）であるか、または
【０００６】ＩＩ）Ｒ2が次式で表されるアシル基
【化１４】
（ここに、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−または炭素炭素間結
合； Ａ）Ｒ4は、水素、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12置
換アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビ
シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、Ｃ1〜
Ｃ12アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、ナフチ
ル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルま
たはフェニルであるか； Ｂ）Ｒ4は、置換基としてアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチ
オ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニ
ル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ
2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル、Ｃ
1〜Ｃ12アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、
置換フェニル、次式で表されるポリオキサアルキル基で
置換されたフェニル −Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ12アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）を持つフェ
ニル；
−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−または炭素炭素間結
合； Ａ）Ｒ4は、水素、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ12置
換アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビ
シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル、Ｃ1〜
Ｃ12アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルコキシ、ナフチ
ル、ピリジル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリルま
たはフェニルであるか； Ｂ）Ｒ4は、置換基としてアミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチ
オ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニ
ル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ
2〜Ｃ12置換アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニル、Ｃ
1〜Ｃ12アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、
置換フェニル、次式で表されるポリオキサアルキル基で
置換されたフェニル −Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ12アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）を持つフェ
ニル；
【０００７】Ｃ）Ｒ4は、置換基として、フルオロ、ブ
ロモ、クロロまたはヨードで置換されたＣ1〜Ｃ6アルコ
キシを持つフェニル； Ｄ）Ｒ4は、置換基として、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、
Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアル
キル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ12
アルカノイルアミノ、次式で表されるポリオキサアルキ
ル基で置換されたフェニル −Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ12アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）を持つＣ1
〜Ｃ12アルコキシ； Ｅ）Ｒ4は、次式の基で置換されたＣ1〜Ｃ12アルコキ
シ； −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8 （ここに、Ｒ8は、フェニルで置換されていてもよいＣ1
〜Ｃ6アルコキシ） Ｆ）Ｒ4は、次式で表される基 −Ｏ−（ＣＨ2）pＰ’−Ｗ−Ｒ5 （ここに、ｐ’は、２から４の整数；Ｗは、ピロリジ
ノ、ピペリジノまたはピペラジノ；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜
Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、ベンジル、
またはＣ3〜Ｃ12シクロアルキルメチル）；
ロモ、クロロまたはヨードで置換されたＣ1〜Ｃ6アルコ
キシを持つフェニル； Ｄ）Ｒ4は、置換基として、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、
Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアル
キル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ12
アルカノイルアミノ、次式で表されるポリオキサアルキ
ル基で置換されたフェニル −Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ12アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）を持つＣ1
〜Ｃ12アルコキシ； Ｅ）Ｒ4は、次式の基で置換されたＣ1〜Ｃ12アルコキ
シ； −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ8 （ここに、Ｒ8は、フェニルで置換されていてもよいＣ1
〜Ｃ6アルコキシ） Ｆ）Ｒ4は、次式で表される基 −Ｏ−（ＣＨ2）pＰ’−Ｗ−Ｒ5 （ここに、ｐ’は、２から４の整数；Ｗは、ピロリジ
ノ、ピペリジノまたはピペラジノ；Ｒ5は、水素、Ｃ1〜
Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、ベンジル、
またはＣ3〜Ｃ12シクロアルキルメチル）；
【０００８】Ｇ）Ｒ4は、次式で表される基 −Ｙ−Ｒ6
ここに、Ｙは、前記と同意義；Ｒ6は、置換基として、
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ3〜Ｃ
12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜
Ｃ14トリシクロアルキル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロ
アルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、
インダニル、フルオレニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキ
ルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アル
ケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、
トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＰ’−Ｗ−
Ｒ5、フッ素、ブロモ、ヨード、またはクロロ置換Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシで置換されたフェニルであるか、Ｒ6は、
置換基として、次式で表される基を持つフェニル −Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ12アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）；
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル、Ｃ3〜Ｃ
12シクロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル、Ｃ7〜
Ｃ14トリシクロアルキル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ12シクロ
アルケニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、チエニル、
インダニル、フルオレニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ12アルキ
ルチオ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アル
ケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、
トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ2）pＰ’−Ｗ−
Ｒ5、フッ素、ブロモ、ヨード、またはクロロ置換Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシで置換されたフェニルであるか、Ｒ6は、
置換基として、次式で表される基を持つフェニル −Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ12アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）；
【０００９】ＩＩＩ）Ｒ2は、次式を持つ基
【化１５】
式中、Ｒxは、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシまたは次式で表され
るポリオキサアルキル基 −Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ12アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）；
るポリオキサアルキル基 −Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（ＣＨ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜
Ｃ12アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）；
【００１０】ＩＶ）Ｒ2は、次式を持つ基
【化１６】
（ここに、Ｒ9は、フェニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルまたは
Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ）；または Ｖ）Ｒ2は、Ｒ4で置換されたナフトイルである。
Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ）；または Ｖ）Ｒ2は、Ｒ4で置換されたナフトイルである。
【００１１】但し、Ｒ’がメチルまたはＮＨ2Ｃ（Ｏ）
ＣＨ2−；Ｒ’’がメチル；Ｒ’’’がメチル；Ｒyがヒ
ドロキシ；Ｒがヒドロキシ；であって ａ）Ｒ1がヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ7がヒドロ
キシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シであるか、または ｂ）Ｒ1が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、
Ｒ7がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シのどちらかである時に限り、
ＣＨ2−；Ｒ’’がメチル；Ｒ’’’がメチル；Ｒyがヒ
ドロキシ；Ｒがヒドロキシ；であって ａ）Ｒ1がヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ7がヒドロ
キシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シであるか、または ｂ）Ｒ1が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、
Ｒ7がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シのどちらかである時に限り、
【００１２】Ｒ2は、ｉ）次式の基ではなく
【化１７】
（ここに、Ｒ3が−Ｏ−（ＣＨ2）m−［Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキルで、ｐ＝０）； ｉｉ）次式の基でもなく
Ｈ2）n］p−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキルで、ｐ＝０）； ｉｉ）次式の基でもなく
【化１８】
（ここに、Ｚが炭素炭素間結合または−Ｏ−で、Ｒ4が
Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ） ｉｉｉ）Ｒ4で置換されたナフトイルでもない（ここで
は、Ｒ4は、水素、フェニル、またはＣ1〜Ｃ12アルコキ
シ）ものとする。更に、本発明の化合物を用いて寄生体
および真菌の活動を阻止する組成物と方法およびこの化
合物のジデオキシ体の製造法も提供する。
Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ） ｉｉｉ）Ｒ4で置換されたナフトイルでもない（ここで
は、Ｒ4は、水素、フェニル、またはＣ1〜Ｃ12アルコキ
シ）ものとする。更に、本発明の化合物を用いて寄生体
および真菌の活動を阻止する組成物と方法およびこの化
合物のジデオキシ体の製造法も提供する。
【００１３】詳細な説明
用語「Ｃ1〜Ｃ12アルキル」は、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデ
シル基のような、直鎖または分枝鎖のアルキル炭化水素
基を示す。用語「Ｃ2〜Ｃ12アルケニル」は、 ビニル、
１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−
ペンテン−５−イル、１−ブテン−１−イルなどのよう
な基を示す。
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデ
シル基のような、直鎖または分枝鎖のアルキル炭化水素
基を示す。用語「Ｃ2〜Ｃ12アルケニル」は、 ビニル、
１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−
ペンテン−５−イル、１−ブテン−１−イルなどのよう
な基を示す。
【００１４】用語「Ｃ2〜Ｃ12アルキニル」は、エチニ
ル、プロピニル、ペンチニル、ブチニルなどのような基
を示す。用語「Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ」は、メチルチ
オ、エチルチオ、ｔ−ブチルチオなどのような基を示
す。用語「Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ」は、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘプトキシ、オ
クチルオキシ、ドデシルオキシなどのような直鎖または
分枝鎖のオキシアルキル基を示す。用語「Ｃ3〜Ｃ12シ
クロアルコキシ」は、シクロプロポキシ、シクロブトキ
シなどのような基を示す。用語「Ｃ3〜Ｃ12シクロアル
ケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シク
ロペンテニルなどのような基を示す。
ル、プロピニル、ペンチニル、ブチニルなどのような基
を示す。用語「Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ」は、メチルチ
オ、エチルチオ、ｔ−ブチルチオなどのような基を示
す。用語「Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ」は、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘプトキシ、オ
クチルオキシ、ドデシルオキシなどのような直鎖または
分枝鎖のオキシアルキル基を示す。用語「Ｃ3〜Ｃ12シ
クロアルコキシ」は、シクロプロポキシ、シクロブトキ
シなどのような基を示す。用語「Ｃ3〜Ｃ12シクロアル
ケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シク
ロペンテニルなどのような基を示す。
【００１５】用語「Ｃ1〜Ｃ12置換アルキル」、「Ｃ2〜
Ｃ12置換アルケニル」 、と「Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニ
ル」は、上記が、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、アミノ、保護アミノ、Ｃ1〜Ｃ7アシルオキシ、ニト
ロ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、カル
バモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、フ
ェニル、置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ12アルコキシで
一重または二重に置換されたものを意味する。用語「置
換フェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ア
ルコキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメ
チル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリ
フルオロメチルまたはＮ−（メチルスルホニルアミノ）
から選んだ基１個、２個または３個で置換されたフェニ
ルを表す。
Ｃ12置換アルケニル」 、と「Ｃ2〜Ｃ12置換アルキニ
ル」は、上記が、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、アミノ、保護アミノ、Ｃ1〜Ｃ7アシルオキシ、ニト
ロ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、カル
バモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、フ
ェニル、置換フェニル、またはＣ1〜Ｃ12アルコキシで
一重または二重に置換されたものを意味する。用語「置
換フェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12ア
ルコキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメ
チル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリ
フルオロメチルまたはＮ−（メチルスルホニルアミノ）
から選んだ基１個、２個または３個で置換されたフェニ
ルを表す。
【００１６】用語「Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル」は、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルのような基を示す。用語
「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチル
アミノ、ｎ−ブチルアミノなどのような基を示す。用語
「ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ」は、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ
−ブチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル−ｎ−ブ
チルアミノなどの３級アミノ基のような基を示す。用語
「Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルアミノ」は、Ｃ1〜Ｃ12カルボ
ン酸から誘導されるアシルアミノ基のような基を示し、
ホルムアミド、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノなどが例示される。用語「Ｃ3〜Ｃ12シ
クロアルキルメチル」は、前記Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
が更にメチルに置換したものを示す。
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロヘプチルのような基を示す。用語
「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチル
アミノ、ｎ−ブチルアミノなどのような基を示す。用語
「ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ」は、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ
−ブチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル−ｎ−ブ
チルアミノなどの３級アミノ基のような基を示す。用語
「Ｃ1〜Ｃ12アルカノイルアミノ」は、Ｃ1〜Ｃ12カルボ
ン酸から誘導されるアシルアミノ基のような基を示し、
ホルムアミド、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノなどが例示される。用語「Ｃ3〜Ｃ12シ
クロアルキルメチル」は、前記Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
が更にメチルに置換したものを示す。
【００１７】用語「Ｃ7〜Ｃ10ビシクロアルキル」と
「Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル」は、ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘ
プト−４−エン−２−イル、ビシクロ［３．３．１］ノ
ナ−３−イル、ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イ
ル、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル、ビシク
ロ［２．２．２］オクト−２−イル、ビシクロ［２．
２．２］オクト−５−エン−２−イル、アダマンチルな
どのような基を示す。用語「ジデオキシ」は、式（１）
で、Ｒ＝Ｈの化合物を示す。寄生体および真菌活性阻止
方法に関して使われるような用語「阻止」は、その正常
の定義、すなわち、停止、遅延または予防的な阻害また
は予防を意味する。寄生体および真菌の活動に関して使
われるような用語「活動」は、その成長および特性の表
現およびその寄生体または真菌の存在による結果を含
む。用語「接触」は、本発明の化合物と寄生体または真
菌とを接触させて寄生体および真菌の活動を阻止する方
法に関して使われるものであるが、その正常の定義を意
味する。しかし、この用語は、阻止機構のようなこれ以
上の方法上の限定は暗示しない。そしてこの方法は、寄
生体および真菌の活動をこの化合物とその特有の抗寄生
体性および抗真菌性の働きで阻止すると言うこの発明の
本質を含むように定義される。言い換えれば、この方法
で使われる化合物は、そのような阻止を引き起こす薬で
ある。
「Ｃ7〜Ｃ14トリシクロアルキル」は、ビシクロ［２．
２．１］ヘプト−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘ
プト−４−エン−２−イル、ビシクロ［３．３．１］ノ
ナ−３−イル、ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−イ
ル、ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル、ビシク
ロ［２．２．２］オクト−２−イル、ビシクロ［２．
２．２］オクト−５−エン−２−イル、アダマンチルな
どのような基を示す。用語「ジデオキシ」は、式（１）
で、Ｒ＝Ｈの化合物を示す。寄生体および真菌活性阻止
方法に関して使われるような用語「阻止」は、その正常
の定義、すなわち、停止、遅延または予防的な阻害また
は予防を意味する。寄生体および真菌の活動に関して使
われるような用語「活動」は、その成長および特性の表
現およびその寄生体または真菌の存在による結果を含
む。用語「接触」は、本発明の化合物と寄生体または真
菌とを接触させて寄生体および真菌の活動を阻止する方
法に関して使われるものであるが、その正常の定義を意
味する。しかし、この用語は、阻止機構のようなこれ以
上の方法上の限定は暗示しない。そしてこの方法は、寄
生体および真菌の活動をこの化合物とその特有の抗寄生
体性および抗真菌性の働きで阻止すると言うこの発明の
本質を含むように定義される。言い換えれば、この方法
で使われる化合物は、そのような阻止を引き起こす薬で
ある。
【００１８】式（１）中、Ｒ2で表されるアシル基の例
は、たとえば、２−メトキシエトキシ（ｐ＝０、ｍ＝
１）、２−エトキシエトキシ、２−（２−エトキシエト
キシ）エトキシ（ｍ＝２、ｐ＝１、ｎ＝２）、３−（２
−エトキシエトキシ）−プロポキシ、３−（２−メトキ
シエトキシ）ブトキシ基などのようなポリオキサ−アル
キル基で置換されたベンゾイル基である。Ｒ2が不飽和
炭化水素基−Ｙ−（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）で置換され
たベンゾイルであるＲ3基の例は、たとえば、アセチレ
ン性基−Ｃ＝Ｃ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）およびシス型
またはトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ12アルキ
ル）を含み、たとえば、プロペニル、ブテニル、ヘキセ
ニル、デセニルなど；プロピニル、ブチニル、ヘキシニ
ル、ウンデセニルなどのアルキレンを含む。
は、たとえば、２−メトキシエトキシ（ｐ＝０、ｍ＝
１）、２−エトキシエトキシ、２−（２−エトキシエト
キシ）エトキシ（ｍ＝２、ｐ＝１、ｎ＝２）、３−（２
−エトキシエトキシ）−プロポキシ、３−（２−メトキ
シエトキシ）ブトキシ基などのようなポリオキサ−アル
キル基で置換されたベンゾイル基である。Ｒ2が不飽和
炭化水素基−Ｙ−（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）で置換され
たベンゾイルであるＲ3基の例は、たとえば、アセチレ
ン性基−Ｃ＝Ｃ−（Ｃ1〜Ｃ12アルキル）およびシス型
またはトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ12アルキ
ル）を含み、たとえば、プロペニル、ブテニル、ヘキセ
ニル、デセニルなど；プロピニル、ブチニル、ヘキシニ
ル、ウンデセニルなどのアルキレンを含む。
【００１９】Ｒ2が次式で表される基であるアシル基の
例は、
例は、
【化１９】
ジフェニルエーテル（Ｚ＝−Ｏ−）、ジフェニルアセチ
レン（Ｚ＝−Ｃ＝Ｃ−）、スチルベン（Ｚ＝−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）およびビフェニル（Ｚ＝炭素−炭素結合）であ
る。Ｚが炭素炭素間結合、すなわち、フェニルフェニル
間結合であるこのビフェニルの例の中には、４−［４−
（ブチルオキシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−
（シクロブチルメトキシ）フェニル］ベンゾイル、４−
［４−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］ベンゾイ
ル、４−［４−（シクロヘキシルエトキシ）フェニル］
ベンゾイル、４−［４−（ｎ−ヘキシルオキシ）−フェ
ニル］ベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、４−［４
−（１１−アミノ−ウンデシルオキシ）フェニル］ベン
ゾイル、４−［４−（１１−ホルムアミドウンデシルオ
キシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（イソペンチ
ルオキシ）フェニル］ベンゾイルなどがある。Ｚが酸素
原子である上式のジフェニルエーテルアシル基Ｒ２の例
は、４−（４−ブチルオキシフェノキシ）ベンゾイル、
４−（４−ヘキシルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４
−（４−エトキシフェノキシ）ベンゾイル、４−（４−
ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４−［４−
（３−クロロブチルオキシ）フェノキシ］ベンゾイル、
４−（４−ドデシルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４
−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニノキ
シ］ベンゾイルなどである。Ｚがアセチレン性結合また
はエチレン結合であるジフェニルアセチレンおよびスチ
ルベンアシル基Ｒ２の例は、４−スチリルベンゾイル、
４ −（４−メトキシスチリル）ベンゾイル、４−（４
−ブチルオキシスチリル）ベンゾイル、４−（フェニル
エチニル）ベンゾイル、４−（４−エトキシフェニルエ
チニル）ベンゾイル、４−（シクロヘキシルオキシフェ
ニルエチニル）ベンゾイルなどである。Ｚが炭素炭素間
結合で、Ｒ４が式−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰ’−Ｗ−Ｒ５
で表される上式で表されるアシル基Ｒ２の例は、４−
［４−［２−（Ｎ−シクロ ヘキシルピペリジン−４−
イル）エトキシ］フェニル］ベンゾイル、４−［４−
［２−（Ｎ−ヘキシルピペリジン−４−イル）エトキ
シ］フェニル］ベンゾイル、４−［４−［２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイル、
４−［４−［２−（４−シクロヘキシルピペリジノ）エ
トキシ］フェニル］ベンゾイルなどのジフェニルアシル
基である。Ｒ４が式−Ｙ−Ｒ６で表されるアシル基の例
は、４−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ベンゾ
イル、４−［４−（フェニルエチニル）フェノキシ］ベ
ンゾイル、４−［４−（ヘキシニル）フェニル］ベンゾ
イル、４−［４−（スチリル）フェノキシ］ベンゾイ
ル、４−［４−（４−ベンジルフェニルエチニル）フェ
ニル］ベンゾイル、４−［４−（４−（４−メチルピペ
リジノ）エトキシ］フェニル］エチニル］フェニル］ベ
ンゾイルなどのアシル基を含む。Ｒ４が式−Ｏ−（ＣＨ
２）ｐＰ’−Ｗ−Ｒ５で表されるア シル基は、ピペリ
ジンおよびピペラジンヘテロ環基の塩基性アミノ基が塩
酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸および
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、酢酸、クロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、安息香酸、イソフタル酸、サリチル酸、クエン
酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸などの酸のような有
機酸などと共に塩を作る。
レン（Ｚ＝−Ｃ＝Ｃ−）、スチルベン（Ｚ＝−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）およびビフェニル（Ｚ＝炭素−炭素結合）であ
る。Ｚが炭素炭素間結合、すなわち、フェニルフェニル
間結合であるこのビフェニルの例の中には、４−［４−
（ブチルオキシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−
（シクロブチルメトキシ）フェニル］ベンゾイル、４−
［４−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］ベンゾイ
ル、４−［４−（シクロヘキシルエトキシ）フェニル］
ベンゾイル、４−［４−（ｎ−ヘキシルオキシ）−フェ
ニル］ベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、４−［４
−（１１−アミノ−ウンデシルオキシ）フェニル］ベン
ゾイル、４−［４−（１１−ホルムアミドウンデシルオ
キシ）フェニル］ベンゾイル、４−［４−（イソペンチ
ルオキシ）フェニル］ベンゾイルなどがある。Ｚが酸素
原子である上式のジフェニルエーテルアシル基Ｒ２の例
は、４−（４−ブチルオキシフェノキシ）ベンゾイル、
４−（４−ヘキシルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４
−（４−エトキシフェノキシ）ベンゾイル、４−（４−
ベンジルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４−［４−
（３−クロロブチルオキシ）フェノキシ］ベンゾイル、
４−（４−ドデシルオキシフェノキシ）ベンゾイル、４
−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニノキ
シ］ベンゾイルなどである。Ｚがアセチレン性結合また
はエチレン結合であるジフェニルアセチレンおよびスチ
ルベンアシル基Ｒ２の例は、４−スチリルベンゾイル、
４ −（４−メトキシスチリル）ベンゾイル、４−（４
−ブチルオキシスチリル）ベンゾイル、４−（フェニル
エチニル）ベンゾイル、４−（４−エトキシフェニルエ
チニル）ベンゾイル、４−（シクロヘキシルオキシフェ
ニルエチニル）ベンゾイルなどである。Ｚが炭素炭素間
結合で、Ｒ４が式−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰ’−Ｗ−Ｒ５
で表される上式で表されるアシル基Ｒ２の例は、４−
［４−［２−（Ｎ−シクロ ヘキシルピペリジン−４−
イル）エトキシ］フェニル］ベンゾイル、４−［４−
［２−（Ｎ−ヘキシルピペリジン−４−イル）エトキ
シ］フェニル］ベンゾイル、４−［４−［２−（４−ベ
ンジルピペリジノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイル、
４−［４−［２−（４−シクロヘキシルピペリジノ）エ
トキシ］フェニル］ベンゾイルなどのジフェニルアシル
基である。Ｒ４が式−Ｙ−Ｒ６で表されるアシル基の例
は、４−［４−（フェニルエチニル）フェニル］ベンゾ
イル、４−［４−（フェニルエチニル）フェノキシ］ベ
ンゾイル、４−［４−（ヘキシニル）フェニル］ベンゾ
イル、４−［４−（スチリル）フェノキシ］ベンゾイ
ル、４−［４−（４−ベンジルフェニルエチニル）フェ
ニル］ベンゾイル、４−［４−（４−（４−メチルピペ
リジノ）エトキシ］フェニル］エチニル］フェニル］ベ
ンゾイルなどのアシル基を含む。Ｒ４が式−Ｏ−（ＣＨ
２）ｐＰ’−Ｗ−Ｒ５で表されるア シル基は、ピペリ
ジンおよびピペラジンヘテロ環基の塩基性アミノ基が塩
酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸および
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、酢酸、クロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、安息香酸、イソフタル酸、サリチル酸、クエン
酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸などの酸のような有
機酸などと共に塩を作る。
【００２０】以下の表は、式（１）で表される他の環状
ペプチドの例を含む。表１は、アシル基Ｒ２が次式のも
のである環状ペプチドの例を含む。
ペプチドの例を含む。表１は、アシル基Ｒ２が次式のも
のである環状ペプチドの例を含む。
【表１】
次の表２は、Ｒ２が次式で表される式（１）の化合物を
掲載する。
掲載する。
【表２】
次の表３は、Ｒ２が表２で示される式のもので、Ｒ４が
式−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−Ｒ５で表される式（１）の
化合物を例示する。
式−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−Ｒ５で表される式（１）の
化合物を例示する。
【表３】
【００２１】式（１）で表されるアシルシクロヘキサペ
プチドは、抗寄生体活性を示す。例えば、特に病原性真
菌カンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・パラプシロ
シスに対して活性である。また、アスペルギルス・フミ
ガタスに対しても顕著な活性を示す。これらは、試験管
内でも生体内でも活性であるから、全身性真菌感染症の
撲滅に有効である。本発明の化合物は、また免疫不全症
の患者における日和見感染症の第一次的な原因となる微
生物の生育を阻止する。例えば、本発明の化合物は、エ
イズ患者のニュウモシティス肺炎の原因菌であるニュウ
モシスティス・カリニの生育を阻止する。本発明の化合
物の抗真菌活性は、試験管内では、標準的寒天希釈試験
とデイスク拡散試験で測定され、被検化合物の最小阻止
濃度が得られる。全身性真菌感染症の処置における被検
化合物の有効用量を測定するためには、マウスにおける
標準的生体内試験を用いる。
プチドは、抗寄生体活性を示す。例えば、特に病原性真
菌カンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・パラプシロ
シスに対して活性である。また、アスペルギルス・フミ
ガタスに対しても顕著な活性を示す。これらは、試験管
内でも生体内でも活性であるから、全身性真菌感染症の
撲滅に有効である。本発明の化合物は、また免疫不全症
の患者における日和見感染症の第一次的な原因となる微
生物の生育を阻止する。例えば、本発明の化合物は、エ
イズ患者のニュウモシティス肺炎の原因菌であるニュウ
モシスティス・カリニの生育を阻止する。本発明の化合
物の抗真菌活性は、試験管内では、標準的寒天希釈試験
とデイスク拡散試験で測定され、被検化合物の最小阻止
濃度が得られる。全身性真菌感染症の処置における被検
化合物の有効用量を測定するためには、マウスにおける
標準的生体内試験を用いる。
【００２２】下記表４Ａ〜Ｅは、本発明化合物のカンジ
ダ・アルビカンスおよびカンジダ・パラプシロシスに対
する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）をミリリットル当りミ
クログラム（ｍｃｇ／ｍｌ）で、そしていくつかの化合
物については、マウスにおける有効用量ＥＤ５０を含
む。表４Ａ〜Ｅでは、Ｒ’＝ＣＨ３、Ｒ’’＝ＣＨ３、
Ｒ’’’＝ＣＨ３、Ｒｙ＝ＯＨ、Ｒ７＝ＯＨ、Ｒ１＝Ｈ
である。表４Ａ〜Ｄでは、Ｒ＝ＯＨであるが、表Ｅで
は、Ｒ＝ Ｈである。表４Ａでは、Ｒ２は、下式のもの
である。
ダ・アルビカンスおよびカンジダ・パラプシロシスに対
する最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）をミリリットル当りミ
クログラム（ｍｃｇ／ｍｌ）で、そしていくつかの化合
物については、マウスにおける有効用量ＥＤ５０を含
む。表４Ａ〜Ｅでは、Ｒ’＝ＣＨ３、Ｒ’’＝ＣＨ３、
Ｒ’’’＝ＣＨ３、Ｒｙ＝ＯＨ、Ｒ７＝ＯＨ、Ｒ１＝Ｈ
である。表４Ａ〜Ｄでは、Ｒ＝ＯＨであるが、表Ｅで
は、Ｒ＝ Ｈである。表４Ａでは、Ｒ２は、下式のもの
である。
【化２０】
（Ｒ３は、表４に示されている）表４Ｂでは、Ｒ２は、
下式の基である。
下式の基である。
【化２１】
（Ｚは−Ｏ−で、Ｒ４は、前記と同意義）表４Ｃでは、
Ｚが炭素炭素間結合である以外は表４Ｂと同じである。
表４Ｄでは、前記定義のＲ２を持つ化合物の活性を示
す。表４Ｅでは、前記のＲ２を持つジデオキシ（Ｒ＝
Ｈ）化合物を例示する。
Ｚが炭素炭素間結合である以外は表４Ｂと同じである。
表４Ｄでは、前記定義のＲ２を持つ化合物の活性を示
す。表４Ｅでは、前記のＲ２を持つジデオキシ（Ｒ＝
Ｈ）化合物を例示する。
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【００２３】ジデオキシ化合物以外の本発明の化合物
（式（１））は、Ｒ２が水素である式（１）で表される
環状ヘキサペプチドのアミノ骨格で製造される。このア
ミノ骨格は公知の天然物からその天然化合物の脂肪酸側
鎖を除去する公知の酵素的脱アシル化によって得られ
る。例えば、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝メチル、Ｒ＝Ｏ
Ｈ、Ｒｙがヒドロキシ、Ｒ１がＨ、Ｒ７がＯＨでＲ２が
リノレオイルである式（１）によっ て表すことのでき
るエチノカンジンＢは、米国特許第４２９３４８２号と
第４３０４７１６号に記載の微生物アクチノプラネス・
ユタヘンシスが生産する脱アシル化酵素で脱アシル化さ
れてエチノカンジンＢ骨格（Ｒ２＝Ｈ）を提供する。
（式（１））は、Ｒ２が水素である式（１）で表される
環状ヘキサペプチドのアミノ骨格で製造される。このア
ミノ骨格は公知の天然物からその天然化合物の脂肪酸側
鎖を除去する公知の酵素的脱アシル化によって得られ
る。例えば、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝メチル、Ｒ＝Ｏ
Ｈ、Ｒｙがヒドロキシ、Ｒ１がＨ、Ｒ７がＯＨでＲ２が
リノレオイルである式（１）によっ て表すことのでき
るエチノカンジンＢは、米国特許第４２９３４８２号と
第４３０４７１６号に記載の微生物アクチノプラネス・
ユタヘンシスが生産する脱アシル化酵素で脱アシル化さ
れてエチノカンジンＢ骨格（Ｒ２＝Ｈ）を提供する。
【００２４】Ｎ−脱アシル化されてアミノ骨格出発物質
を提供する公知天然環状ヘキサペプチドには、エチノカ
ンジンＢ（別名Ａ−３０９１２Ａ）、アクレアシン（パ
ルミトイル側鎖）、テトラヒドロエチノカンジンＢ（ス
テアロイル側鎖）、ムルンドカンジン（分枝Ｃ１５側
鎖）、Ｌ−６７１３２９（Ｃ１６分枝側鎖）、Ｓ３１７
９４／Ｆ１（テトラデカノイル側鎖）、スポリオフンジ
ン（Ｃ１５分枝側鎖）およびＦＲ９０１３７９（パルミ
トイル側鎖）を含む。Ｎ−脱アシル化で得られるアミノ
骨格は、次に公知のアミノアシル化操作を用いてアシル
化され、Ｒ２が前記定義 のアシル基を表す式（１）で
表されるＮ−アシル環状ヘキサペプチドを提供する。ア
シル化剤はカルボン酸ＲＣＯＯＨの、好ましくは２，
４，５−トリクロロフェニルエステルのような活性エス
テルである。Ｒ２ＣＯＯＨ前駆体は、ニトリル Ｒ２Ｃ
ＮまたはエステルＲ２ＣＯＯＣ１〜Ｃ４アルキルの加水
分解によって製造される。これらのニトリルおよびエス
テル中間体は、公知の方法で製造される。
を提供する公知天然環状ヘキサペプチドには、エチノカ
ンジンＢ（別名Ａ−３０９１２Ａ）、アクレアシン（パ
ルミトイル側鎖）、テトラヒドロエチノカンジンＢ（ス
テアロイル側鎖）、ムルンドカンジン（分枝Ｃ１５側
鎖）、Ｌ−６７１３２９（Ｃ１６分枝側鎖）、Ｓ３１７
９４／Ｆ１（テトラデカノイル側鎖）、スポリオフンジ
ン（Ｃ１５分枝側鎖）およびＦＲ９０１３７９（パルミ
トイル側鎖）を含む。Ｎ−脱アシル化で得られるアミノ
骨格は、次に公知のアミノアシル化操作を用いてアシル
化され、Ｒ２が前記定義 のアシル基を表す式（１）で
表されるＮ−アシル環状ヘキサペプチドを提供する。ア
シル化剤はカルボン酸ＲＣＯＯＨの、好ましくは２，
４，５−トリクロロフェニルエステルのような活性エス
テルである。Ｒ２ＣＯＯＨ前駆体は、ニトリル Ｒ２Ｃ
ＮまたはエステルＲ２ＣＯＯＣ１〜Ｃ４アルキルの加水
分解によって製造される。これらのニトリルおよびエス
テル中間体は、公知の方法で製造される。
【００２５】表５〜１０のアルコキシ芳香族（すなわ
ち、フェニルおよびビフェニル）化合物は、下記二操作
の一つによって製造される： Ａ．ヒドロキシ芳香族化合物（１当量）をアセトニトリ
ル（２００〜３００ｍｌ）にとかし、カリウムｔ−ブト
キシド、炭酸カリウムのような塩基（１当量）を加え
る。アルキル基の臭化物、ヨウ化物またはトルエンスル
ホニル化物（１当量）を次に加え、溶液を６時間還流す
る。溶媒を減圧蒸発し、残渣をエーテルと２Ｎ−水酸化
ナトリウムに溶かす。エーテル層を硫酸マグネシウム上
乾燥し、蒸発してアルコキシ芳香族生成物を得る。
ち、フェニルおよびビフェニル）化合物は、下記二操作
の一つによって製造される： Ａ．ヒドロキシ芳香族化合物（１当量）をアセトニトリ
ル（２００〜３００ｍｌ）にとかし、カリウムｔ−ブト
キシド、炭酸カリウムのような塩基（１当量）を加え
る。アルキル基の臭化物、ヨウ化物またはトルエンスル
ホニル化物（１当量）を次に加え、溶液を６時間還流す
る。溶媒を減圧蒸発し、残渣をエーテルと２Ｎ−水酸化
ナトリウムに溶かす。エーテル層を硫酸マグネシウム上
乾燥し、蒸発してアルコキシ芳香族生成物を得る。
【００２６】Ｂ．ヒドロキシ芳香族化合物（１当量）、
アルキルアルコール（１当量）およびトリフェニルホス
フィン（１当量）をテトラヒドロフラン（２００〜３０
０ｍｌ）に溶かし、アゾジカルボン酸ジエチル（１当
量）を室温で１０分間に滴加する。１７時間後、溶媒を
減圧除去し、残渣をエーテルに溶かす。有機層を２Ｎ−
水酸化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して生成物を得、これをエーテル／ペンタン
から結晶化するか、もし生成物が三級アミンを含むとき
は、塩酸塩を造り、メタノール／酢酸エチルから結晶化
させる。
アルキルアルコール（１当量）およびトリフェニルホス
フィン（１当量）をテトラヒドロフラン（２００〜３０
０ｍｌ）に溶かし、アゾジカルボン酸ジエチル（１当
量）を室温で１０分間に滴加する。１７時間後、溶媒を
減圧除去し、残渣をエーテルに溶かす。有機層を２Ｎ−
水酸化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して生成物を得、これをエーテル／ペンタン
から結晶化するか、もし生成物が三級アミンを含むとき
は、塩酸塩を造り、メタノール／酢酸エチルから結晶化
させる。
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【００２７】表１１〜１４に含まれるアルキニルおよび
アルケニル芳香族化合物は下記操作によって製造され
る：芳香族基の臭化物、ヨウ化物またはトリフルオロメ
タンスルホニル化物を窒素気下、アセトニトリル（６０
０ｍｌ／芳香族反応物０．１モル）に溶かす。アルキン
またはアルケン（１当量）、トリエチルアミン（２当
量）、塩化パラジウム（０．０５当量）、トリフェニル
ホスフィン（０．１当量）およびヨウ化第一銅（０．０
２５当量）を加え、溶液を１７時間還流する。溶媒を減
圧除去し、残渣をエーテル（３００ｍｌ）中、かきまぜ
る。固体を濾去し、濾液を１Ｎ−塩酸溶液で洗う。有機
層を硫酸マグネシウム上乾燥し、蒸発して生成物を得
る。
アルケニル芳香族化合物は下記操作によって製造され
る：芳香族基の臭化物、ヨウ化物またはトリフルオロメ
タンスルホニル化物を窒素気下、アセトニトリル（６０
０ｍｌ／芳香族反応物０．１モル）に溶かす。アルキン
またはアルケン（１当量）、トリエチルアミン（２当
量）、塩化パラジウム（０．０５当量）、トリフェニル
ホスフィン（０．１当量）およびヨウ化第一銅（０．０
２５当量）を加え、溶液を１７時間還流する。溶媒を減
圧除去し、残渣をエーテル（３００ｍｌ）中、かきまぜ
る。固体を濾去し、濾液を１Ｎ−塩酸溶液で洗う。有機
層を硫酸マグネシウム上乾燥し、蒸発して生成物を得
る。
【表１７】
【表１８】
【００２８】表１５に掲載する芳香族ホウ素酸は、下記
操作によって製造した。芳香族ハロゲン化物（１当量）
をテトラヒドロフラン溶媒中、−７８℃に冷却する。ブ
チルリチウム（１．２当量）を加える。１５分後、ホウ
酸トリイソプロピル（２当量）を加え、１０分間撹拌
後、冷浴を除く。反応物を室温まで温め、水を加えて反
応を止め、続いて１Ｎ−ＨＣｌを加える。有機層を減圧
濃縮すると固体の沈殿が生じ、これを濾取する。この固
体をヘキサンで洗えば、純ボロン酸を得る。
操作によって製造した。芳香族ハロゲン化物（１当量）
をテトラヒドロフラン溶媒中、−７８℃に冷却する。ブ
チルリチウム（１．２当量）を加える。１５分後、ホウ
酸トリイソプロピル（２当量）を加え、１０分間撹拌
後、冷浴を除く。反応物を室温まで温め、水を加えて反
応を止め、続いて１Ｎ−ＨＣｌを加える。有機層を減圧
濃縮すると固体の沈殿が生じ、これを濾取する。この固
体をヘキサンで洗えば、純ボロン酸を得る。
【００２９】表１６に掲載するターフェニルエステル
は、下記の方法で作った。芳香族ボロン酸（１当量）、
４−ヨード安息香酸メチル（１当量）および炭酸カリウ
ム（１．５当量）を、窒素を通じておいたトルエン溶媒
中で混合した。或るいは、ヨードソ安息香酸のトリクロ
ロフェニルエステルを使ってもよい。テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０．０３当量）を加
え、７時間還流した。溶液のデカンテーションで炭酸カ
リウムを除き、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルと
かきまぜ、生成物の固体を濾取した。
は、下記の方法で作った。芳香族ボロン酸（１当量）、
４−ヨード安息香酸メチル（１当量）および炭酸カリウ
ム（１．５当量）を、窒素を通じておいたトルエン溶媒
中で混合した。或るいは、ヨードソ安息香酸のトリクロ
ロフェニルエステルを使ってもよい。テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０．０３当量）を加
え、７時間還流した。溶液のデカンテーションで炭酸カ
リウムを除き、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルと
かきまぜ、生成物の固体を濾取した。
【表１９】
【００３０】表５〜１６に記載する芳香族ニトリルまた
はカルボン酸エステルは、下記二種の加水分解操作の一
つでカルボン酸に変換できる。 Ａ．芳香族ニトリルをエタノールと過剰の５０％水酸化
ナトリウム溶液に溶かし、２時間還流する。固体が沈殿
するまで水を加える。沈殿を濾取し、ジオキサンと６Ｎ
−塩酸溶液に加え、１７時間還流する。水を加え、結晶
するカルボン酸生成物を濾取し、減圧下に乾燥する。 Ｂ．カルボン酸メチルエステルをメタノ−ルにとかし、
過剰の２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加え、溶液を５時
間還流する。溶液を過剰の塩酸で酸性化し、沈殿が生じ
るまで水を加える。カルボン酸を濾取し、減圧乾燥す
る。
はカルボン酸エステルは、下記二種の加水分解操作の一
つでカルボン酸に変換できる。 Ａ．芳香族ニトリルをエタノールと過剰の５０％水酸化
ナトリウム溶液に溶かし、２時間還流する。固体が沈殿
するまで水を加える。沈殿を濾取し、ジオキサンと６Ｎ
−塩酸溶液に加え、１７時間還流する。水を加え、結晶
するカルボン酸生成物を濾取し、減圧下に乾燥する。 Ｂ．カルボン酸メチルエステルをメタノ−ルにとかし、
過剰の２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加え、溶液を５時
間還流する。溶液を過剰の塩酸で酸性化し、沈殿が生じ
るまで水を加える。カルボン酸を濾取し、減圧乾燥す
る。
【００３１】カルボン酸を表１７〜２５に示す下記一般
操作によって、２，４，５−トリクロロフェニルエステ
ルに変換する：芳香族酸（１当量）、２，４，５−トリ
クロロフェノール（１当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１当量）を塩化メチレンに溶
かす。混合物を１７時間撹拌後、濾過する。濾液を蒸発
乾固し、残渣をエーテルに溶かし、濾過し、結晶化が始
まるまでペンタンを加える。結晶性生成物を濾取し、減
圧乾燥する。
操作によって、２，４，５−トリクロロフェニルエステ
ルに変換する：芳香族酸（１当量）、２，４，５−トリ
クロロフェノール（１当量）およびＮ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１当量）を塩化メチレンに溶
かす。混合物を１７時間撹拌後、濾過する。濾液を蒸発
乾固し、残渣をエーテルに溶かし、濾過し、結晶化が始
まるまでペンタンを加える。結晶性生成物を濾取し、減
圧乾燥する。
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【００３２】式（１）のジデオキシ化合物は、ベンジル
性およびアミナール性ヒドロキシ基を除去によって製造
する。この方法は、ジデオキシ以外の式（１）の化合物
（ここにＲ2は水素またはアシル）とトリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素エーテレート、
好適なのはトリフルオロ酢酸、のような強酸および水素
化シアノボロンまたはトリエチルシラン、好適なのはト
リエチルシラン、のような還元剤との反応を含む。反応
は、−５と７０℃の間の温度で塩化メチレン、クロロホ
ルムまたは酢酸、好適なのはジクロロメタン、のような
適当な溶媒中で起きる。基質１モル当り、酸は、２から
６０モル量、還元剤は、２から６０モル量存在させるの
がよい。この方法は、アミナールおよびベンジル性水酸
基の選択的除去をもたらす。
性およびアミナール性ヒドロキシ基を除去によって製造
する。この方法は、ジデオキシ以外の式（１）の化合物
（ここにＲ2は水素またはアシル）とトリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素エーテレート、
好適なのはトリフルオロ酢酸、のような強酸および水素
化シアノボロンまたはトリエチルシラン、好適なのはト
リエチルシラン、のような還元剤との反応を含む。反応
は、−５と７０℃の間の温度で塩化メチレン、クロロホ
ルムまたは酢酸、好適なのはジクロロメタン、のような
適当な溶媒中で起きる。基質１モル当り、酸は、２から
６０モル量、還元剤は、２から６０モル量存在させるの
がよい。この方法は、アミナールおよびベンジル性水酸
基の選択的除去をもたらす。
【００３３】式（１）で表される化合物は、以前に知ら
れているＮ−アシルヘキサペプチド抗真菌剤よりも優れ
た性質を持つ。例えば、一般にこの化合物は、全身性抗
真菌剤にとって重要な性質である経口生物学的利用能を
示す。また、式（１）のＮ−アシル化合物の多くは、強
化された抗真菌作用と強化された水溶性を持つ。
れているＮ−アシルヘキサペプチド抗真菌剤よりも優れ
た性質を持つ。例えば、一般にこの化合物は、全身性抗
真菌剤にとって重要な性質である経口生物学的利用能を
示す。また、式（１）のＮ−アシル化合物の多くは、強
化された抗真菌作用と強化された水溶性を持つ。
【００３４】式（１）で表されるＮ−アシルヘキサペプ
チドのあるものの中には、本発明の好適な態様がある。
Ｒ２が下式のジフェニルアシル基である化合物は、好適
な抗真菌剤である。
チドのあるものの中には、本発明の好適な態様がある。
Ｒ２が下式のジフェニルアシル基である化合物は、好適
な抗真菌剤である。
【化２２】
ここに、Ｚは、炭素炭素間結合で、Ｒ4は、アルコキ
シ、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアルコキシ
基 また、Ｚが炭素炭素間結合、Ｒ4が−Ｙ−Ｒ6、Ｒ6がＣ1
〜Ｃ12アルキルフェニルまたは置換フェニル、Ｙがアセ
チレン性結合であるもので表される時も、好適な化合物
である。Ｚが炭素炭素間結合、Ｒ4が−Ｏ−（ＣＨ2）p
−Ｗ−Ｒ5、ここではＷはピペリジン基、で表される時
は、Ｎ−アシルヘキサペプチドの別の好適な群である。
シ、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアルコキシ
基 また、Ｚが炭素炭素間結合、Ｒ4が−Ｙ−Ｒ6、Ｒ6がＣ1
〜Ｃ12アルキルフェニルまたは置換フェニル、Ｙがアセ
チレン性結合であるもので表される時も、好適な化合物
である。Ｚが炭素炭素間結合、Ｒ4が−Ｏ−（ＣＨ2）p
−Ｗ−Ｒ5、ここではＷはピペリジン基、で表される時
は、Ｎ−アシルヘキサペプチドの別の好適な群である。
【００３５】上記で第一に指摘した基の好適化合物の例
は、４−（４−アルコキシフェニル）ベンゾイル、この
アルコキシ基は、好ましくはＣ5〜Ｃ10アルコキシ基ま
たはＣ3〜Ｃ7アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキ
シ、を含む。この種の好適化合物の例は、Ｒ2が４−
（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）ベンゾイル、４−
（４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）ベンゾイル、４−
（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）ベンゾイル、４−
［４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］ベンゾ
イル、４−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）フェ
ニル］ベンゾイルおよび４−［４−（２−シクロヘキシ
ルオキシエトキシ）フェニル］ベンゾイルである式１で
表される。
は、４−（４−アルコキシフェニル）ベンゾイル、この
アルコキシ基は、好ましくはＣ5〜Ｃ10アルコキシ基ま
たはＣ3〜Ｃ7アルキルで置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキ
シ、を含む。この種の好適化合物の例は、Ｒ2が４−
（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）ベンゾイル、４−
（４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）ベンゾイル、４−
（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）ベンゾイル、４−
［４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェニル］ベンゾ
イル、４−［４−（２−シクロペンチルエトキシ）フェ
ニル］ベンゾイルおよび４−［４−（２−シクロヘキシ
ルオキシエトキシ）フェニル］ベンゾイルである式１で
表される。
【００３６】上記で第二に指摘した、Ｒ4が−Ｙ−Ｒ6で
ある好適化合物の例は、４−［４−（フェニルエチニ
ル）フェニル］ベンゾイルおよび４−［４−（ｎ−ブチ
ルエチニル）フェニル］ベンゾイルを含む。Ｒ4が−Ｏ
−（ＣＨ2）p−Ｗ−Ｒ5を表す本発明の好適な化合物の
例は、Ｒ2が下式を持つ時に表される。
ある好適化合物の例は、４−［４−（フェニルエチニ
ル）フェニル］ベンゾイルおよび４−［４−（ｎ−ブチ
ルエチニル）フェニル］ベンゾイルを含む。Ｒ4が−Ｏ
−（ＣＨ2）p−Ｗ−Ｒ5を表す本発明の好適な化合物の
例は、Ｒ2が下式を持つ時に表される。
【化２３】
ここに、Ｗ−Ｒ5は、ピペリジノ、４−ｎ−プロピルピ
ペリジノ、４−ベンジルピペリジノ、４−シクロヘキシ
ルピペリジノ、４−シクロヘキシルメチルピペリジノ、
および塩酸塩、硫酸塩または燐酸塩のような医薬的に受
容し得る酸付加塩
ペリジノ、４−ベンジルピペリジノ、４−シクロヘキシ
ルピペリジノ、４−シクロヘキシルメチルピペリジノ、
および塩酸塩、硫酸塩または燐酸塩のような医薬的に受
容し得る酸付加塩
【００３７】好適なシクロヘキシルペプチド化合物は、
Ｒ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が前記の好適
なアシル基である式１で表される。表２６には、もっと
も好適なＲ2置換基を掲載する、ここで、Ｒ＝Ｒ7＝Ｒy
＝ＯＨ、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｈであ
る。
Ｒ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が前記の好適
なアシル基である式１で表される。表２６には、もっと
も好適なＲ2置換基を掲載する、ここで、Ｒ＝Ｒ7＝Ｒy
＝ＯＨ、Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｒ’’’＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｈであ
る。
【表２４】
【００３８】この発明が提供するＮ−アシルヘキサペプ
チドは、全身性感染および皮膚感染両真菌感染症の治療
に有用である。それ故、この発明は、また宿主に抗真菌
的に有効で無毒な量の式１で表されるＮ−アシルシクロ
ヘキサペプチドを投与することからなるヒトおよび動物
の真菌感染症の治療法をも提供する。好適な抗真菌法
は、式１でＲ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素でＲ2が前
記の好適なアシル基である Ｎ−アシルヘキサペプチド
化合物を投与することを含む。
チドは、全身性感染および皮膚感染両真菌感染症の治療
に有用である。それ故、この発明は、また宿主に抗真菌
的に有効で無毒な量の式１で表されるＮ−アシルシクロ
ヘキサペプチドを投与することからなるヒトおよび動物
の真菌感染症の治療法をも提供する。好適な抗真菌法
は、式１でＲ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素でＲ2が前
記の好適なアシル基である Ｎ−アシルヘキサペプチド
化合物を投与することを含む。
【００３９】抗真菌化合物は、たとえば、筋肉内、腹腔
内または皮下など非経口的に、または経鼻腔的に、経口
的にまたは皮膚感染では局所的に、投与できる。投与量
は、もちろん感染症の性状と重篤度、宿主の年齢や一般
健康状況、および特定の宿主の特定の抗真菌剤に対する
耐性のような要因に依存して変化する。同様に、特定の
治療用量は、そのような要因によって変化するであろう
し、単回日用量または日に多数回投与してもよい。その
治療は、約２〜３日から約２〜３週間またはそれ以上続
けてもよい。
内または皮下など非経口的に、または経鼻腔的に、経口
的にまたは皮膚感染では局所的に、投与できる。投与量
は、もちろん感染症の性状と重篤度、宿主の年齢や一般
健康状況、および特定の宿主の特定の抗真菌剤に対する
耐性のような要因に依存して変化する。同様に、特定の
治療用量は、そのような要因によって変化するであろう
し、単回日用量または日に多数回投与してもよい。その
治療は、約２〜３日から約２〜３週間またはそれ以上続
けてもよい。
【００４０】この発明は、また、本発明の抗真菌化合物
を投与するのに有用な医薬的組成物をも提供する。この
組成物は、式１で表されるＮ−アシルヘキサペプチドま
たはその医薬的に受容し得る、無毒な塩および医薬的に
受容し得る担体を含む。
を投与するのに有用な医薬的組成物をも提供する。この
組成物は、式１で表されるＮ−アシルヘキサペプチドま
たはその医薬的に受容し得る、無毒な塩および医薬的に
受容し得る担体を含む。
【００４１】非経口投与には、この組成物は、式１の化
合物と脱イオン水、生理的食塩水、５％デキストローズ
および他の常用の希釈剤のような生理学的に受容し得る
希釈剤を含む。組成物は、ポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコールまたは他の公知の溶解剤のよう
な溶解剤を含有してもよい。この組成物は、乾燥粉末剤
または凍結乾燥粉剤の形の抗真菌剤と添加物を含む無菌
バイヤル剤としてもよい。使用前に、生理的に受容し得
る希釈剤を加え、溶液を注射筒に取り、患者に投与す
る。経口投与には、抗真菌化合物をゼラチンカプセルに
詰めるか、錠剤とする。この錠剤は、また結合剤、分散
剤または式１の特定の抗真菌剤とその用量のために適す
る大きさの錠剤を製造するために適当な添加剤を含む。
小児科や老人科用には、抗真菌化合物を芳香性の液体懸
濁液、溶液または乳液として製剤化してもよい。好適な
経口担体系はリネオール酸、クレモフォルＲＨ−６０お
よび水で、好ましくは量（容）で８％リネオール酸、５
％クレモフォールＲＨ−６０および８７％滅菌水であ
る。この系に、２．５〜４０ｍｇ／ｍｌ量の化合物を加
える。
合物と脱イオン水、生理的食塩水、５％デキストローズ
および他の常用の希釈剤のような生理学的に受容し得る
希釈剤を含む。組成物は、ポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコールまたは他の公知の溶解剤のよう
な溶解剤を含有してもよい。この組成物は、乾燥粉末剤
または凍結乾燥粉剤の形の抗真菌剤と添加物を含む無菌
バイヤル剤としてもよい。使用前に、生理的に受容し得
る希釈剤を加え、溶液を注射筒に取り、患者に投与す
る。経口投与には、抗真菌化合物をゼラチンカプセルに
詰めるか、錠剤とする。この錠剤は、また結合剤、分散
剤または式１の特定の抗真菌剤とその用量のために適す
る大きさの錠剤を製造するために適当な添加剤を含む。
小児科や老人科用には、抗真菌化合物を芳香性の液体懸
濁液、溶液または乳液として製剤化してもよい。好適な
経口担体系はリネオール酸、クレモフォルＲＨ−６０お
よび水で、好ましくは量（容）で８％リネオール酸、５
％クレモフォールＲＨ−６０および８７％滅菌水であ
る。この系に、２．５〜４０ｍｇ／ｍｌ量の化合物を加
える。
【００４２】局所投与には、抗真菌化合物を皮膚表面へ
の適用のために乾燥粉末と共に、または溶解性水性液体
または非水性液体、たとえばアルコールやグリコールを
含む液体組成物に製剤化してもよい。この組成物は、こ
こで提供される抗真菌方法で使用するのに有用な剤型で
ある。
の適用のために乾燥粉末と共に、または溶解性水性液体
または非水性液体、たとえばアルコールやグリコールを
含む液体組成物に製剤化してもよい。この組成物は、こ
こで提供される抗真菌方法で使用するのに有用な剤型で
ある。
【００４３】ここで提供されるＮ−アシルシクロヘキサ
ペプチドを上記のようにバイヤル当り約５０ｍｇと約５
００ｍｇの間を含む注射用単位用量製剤に、製剤化して
もよい。経口用には、カプセルまたは錠剤当り約１００
ｍｇと約５００ｍｇの間を含むゼラチンカプセルまたは
錠剤として提供できる。本発明の好適な組成物は、Ｒ’
＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が４−［４ −
（フェニルエチニル）−フェニル］ベンゾイルである式
１で表される活性成分をゼラチンカプセルに含むか、ま
たは活性成分抗真菌剤として式１でＲ’＝Ｒ’’ ＝メ
チル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が４−［４−［２−（４−シク
ロヘキシルピペリジノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイ
ルまたはその塩酸塩型を錠剤またはゼラチンカプセルに
含む。別の好適な組成物は、上記好適化合物が用いられ
ているものである。
ペプチドを上記のようにバイヤル当り約５０ｍｇと約５
００ｍｇの間を含む注射用単位用量製剤に、製剤化して
もよい。経口用には、カプセルまたは錠剤当り約１００
ｍｇと約５００ｍｇの間を含むゼラチンカプセルまたは
錠剤として提供できる。本発明の好適な組成物は、Ｒ’
＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が４−［４ −
（フェニルエチニル）−フェニル］ベンゾイルである式
１で表される活性成分をゼラチンカプセルに含むか、ま
たは活性成分抗真菌剤として式１でＲ’＝Ｒ’’ ＝メ
チル、Ｒ1が水素で、Ｒ2が４−［４−［２−（４−シク
ロヘキシルピペリジノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイ
ルまたはその塩酸塩型を錠剤またはゼラチンカプセルに
含む。別の好適な組成物は、上記好適化合物が用いられ
ているものである。
【００４４】本発明のさらに別の側面では、ニューモシ
ティス肺炎罹患患者の処置法が提供される。この方法
は、微生物ニューモシティス・カリニによる感染症の発
症を阻止するために予防的に用いることができる。この
Ｎ−アシル環状ペプチドは、非経口的に、たとえば、筋
肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、または腹腔内
（ｉ．ｐ．）注射に、または経口的に、または肺への気
管に直接吸入によって、投与できる。環状ペプチドをこ
の化合物のエアロゾルスプレー製剤の吸入によって投与
するのも好ましい。
ティス肺炎罹患患者の処置法が提供される。この方法
は、微生物ニューモシティス・カリニによる感染症の発
症を阻止するために予防的に用いることができる。この
Ｎ−アシル環状ペプチドは、非経口的に、たとえば、筋
肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、または腹腔内
（ｉ．ｐ．）注射に、または経口的に、または肺への気
管に直接吸入によって、投与できる。環状ペプチドをこ
の化合物のエアロゾルスプレー製剤の吸入によって投与
するのも好ましい。
【００４５】環状ペプチドの有効量は、患者体重の約３
ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間であろう。投与
量は、治療期間を通じて単回日用量または一日複数回、
たとえば一日２回、３回または４回でもよい。個々の用
量、投与経路、投与回数および治療期間は、感染症の重
さと程度、患者の年齢と一般状況、患者の治療に対する
反応および患者がこの医薬に対する耐性のような要因に
よって変るであろう。ＡＩＤＳ患者のＰＣＰ感染症は、
感染の性質により、高度に難治性であることが知られて
いる。例えば、重症の進行感染症では、気管の内腔表面
が感染物で詰まり、肺組織に広く寄生体の生育が起き
る。進行感染症の患者は、それ故、長期間高用量を要す
るであろう。反対に、感染が重くない免疫不全患者でＰ
ＣＰ感受性の患者は、低用量で少回数の予防的用量で処
置できる。
ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間であろう。投与
量は、治療期間を通じて単回日用量または一日複数回、
たとえば一日２回、３回または４回でもよい。個々の用
量、投与経路、投与回数および治療期間は、感染症の重
さと程度、患者の年齢と一般状況、患者の治療に対する
反応および患者がこの医薬に対する耐性のような要因に
よって変るであろう。ＡＩＤＳ患者のＰＣＰ感染症は、
感染の性質により、高度に難治性であることが知られて
いる。例えば、重症の進行感染症では、気管の内腔表面
が感染物で詰まり、肺組織に広く寄生体の生育が起き
る。進行感染症の患者は、それ故、長期間高用量を要す
るであろう。反対に、感染が重くない免疫不全患者でＰ
ＣＰ感受性の患者は、低用量で少回数の予防的用量で処
置できる。
【００４６】式１で表される環状ペプチドの活性は、免
疫抑制ラットで実証される。検査は一般に以下のように
行った。免疫抑制開始１週後、ラット気管内に寄生体を
接種し、残りの試験期間中、免疫抑制に保った。予防的
処置は、寄生体接種１日後から開始し、治療的処置は、
適当なＰＣＰ発症３または４週後に開始した。動物８ま
たは１０匹を次の群に分けた：被検化合物投与動物；非
処置ニューモシスティス感染対照動物；トリメトプリム
−スルファメトキサゾール（ＴＭＰ−ＳＭＸ）処置動
物；と非処置、非感染対照動物。種々の処置の効果は、
体重と研究期間中における生存の観察および剖検でのＰ
ＣＰの重篤度の測定によって評価した。肺の染色塗沫標
本と染色肺ホモジェネートを評価してＰ．カリニ感染症
の重篤度を判定した。
疫抑制ラットで実証される。検査は一般に以下のように
行った。免疫抑制開始１週後、ラット気管内に寄生体を
接種し、残りの試験期間中、免疫抑制に保った。予防的
処置は、寄生体接種１日後から開始し、治療的処置は、
適当なＰＣＰ発症３または４週後に開始した。動物８ま
たは１０匹を次の群に分けた：被検化合物投与動物；非
処置ニューモシスティス感染対照動物；トリメトプリム
−スルファメトキサゾール（ＴＭＰ−ＳＭＸ）処置動
物；と非処置、非感染対照動物。種々の処置の効果は、
体重と研究期間中における生存の観察および剖検でのＰ
ＣＰの重篤度の測定によって評価した。肺の染色塗沫標
本と染色肺ホモジェネートを評価してＰ．カリニ感染症
の重篤度を判定した。
【００４７】検査で使った免疫不全ラットは、以下のよ
うに作った。体重各１２０〜１４０ｇの雌ルイスラット
をメチルプレドニゾロンアセテート第１週４ｍｇ／１０
０ｇ、第２週３ｍｇ／１００ｇ、以後２ｍｇ／１００ｇ
の用量で免疫抑制した。非感染対照ラットを除く全ラッ
トに重症感染動物（感染評点６）の肺から得、低温保存
（液体窒素）接種物として保持したＰ．カリニ（栄養
型、前嚢子および嚢子）＞１０5から１０6個の間を含む
ダルベコの修飾イーグル培地０．１ｍｌから０．２ｍｌ
を気管ないに接種した。ラットを免疫抑制に維持し、被
検化合物での治療開始３から４週前にＰＣＰを発症させ
た。各週体重を記録し、動物間で体重減少百分率の分布
が近似するように処置群分けをした。ラットを２から３
週被検化合物で処置後、剖検した。予防研究には、被検
化合物の摂取を気管内摂取の１日後から始め、ラット剖
検まで続けた。
うに作った。体重各１２０〜１４０ｇの雌ルイスラット
をメチルプレドニゾロンアセテート第１週４ｍｇ／１０
０ｇ、第２週３ｍｇ／１００ｇ、以後２ｍｇ／１００ｇ
の用量で免疫抑制した。非感染対照ラットを除く全ラッ
トに重症感染動物（感染評点６）の肺から得、低温保存
（液体窒素）接種物として保持したＰ．カリニ（栄養
型、前嚢子および嚢子）＞１０5から１０6個の間を含む
ダルベコの修飾イーグル培地０．１ｍｌから０．２ｍｌ
を気管ないに接種した。ラットを免疫抑制に維持し、被
検化合物での治療開始３から４週前にＰＣＰを発症させ
た。各週体重を記録し、動物間で体重減少百分率の分布
が近似するように処置群分けをした。ラットを２から３
週被検化合物で処置後、剖検した。予防研究には、被検
化合物の摂取を気管内摂取の１日後から始め、ラット剖
検まで続けた。
【００４８】被検化合物の評価期間に続き、ラットを解
剖し、検査結果をギムザ染色、銀メテナミン染色印象
（スタンプ）塗沫および／または銀メテナミン染色肺ホ
モジェネート（下記参照）で評価した。解剖は以下に従
って行った。被検ラットをケタミン塩酸塩とキシラジン
の混合物で麻酔し、次に右心胞から放血した。腹腔と胸
腔内の内蔵の巨視的病変を調べた。各ラットの左葉から
の肺組織の一部を取り、下記の印象塗沫標本を作成し
た。ギムザ染色印象塗沫標本を寄生体（栄養型、前嚢子
および嚢子）の総数を計数した。処置が抗ニューモシス
ティス活性を示した群（ギムザ染色スライドからの感染
評点で判断して）中のラットと対照群のラットからの印
象塗沫標本を微生物の嚢子壁に特有の染色であるメタミ
ン銀染色をした。印象塗沫標本を乱数化し、番号を付
け、次に評価した。感染評点は、以下の通り。
剖し、検査結果をギムザ染色、銀メテナミン染色印象
（スタンプ）塗沫および／または銀メテナミン染色肺ホ
モジェネート（下記参照）で評価した。解剖は以下に従
って行った。被検ラットをケタミン塩酸塩とキシラジン
の混合物で麻酔し、次に右心胞から放血した。腹腔と胸
腔内の内蔵の巨視的病変を調べた。各ラットの左葉から
の肺組織の一部を取り、下記の印象塗沫標本を作成し
た。ギムザ染色印象塗沫標本を寄生体（栄養型、前嚢子
および嚢子）の総数を計数した。処置が抗ニューモシス
ティス活性を示した群（ギムザ染色スライドからの感染
評点で判断して）中のラットと対照群のラットからの印
象塗沫標本を微生物の嚢子壁に特有の染色であるメタミ
ン銀染色をした。印象塗沫標本を乱数化し、番号を付
け、次に評価した。感染評点は、以下の通り。
【表２５】
評点６は、＞１０００微生物／視野（多数のため計数不
能）を含む印象塗沫標本を示す感染のために残しておい
た。ギムザ染色スライドは、顕微鏡で最大１００８×ま
での倍率で調べた。メテナミン銀染色スライドは、最大
倍率４００×で調べた。
能）を含む印象塗沫標本を示す感染のために残しておい
た。ギムザ染色スライドは、顕微鏡で最大１００８×ま
での倍率で調べた。メテナミン銀染色スライドは、最大
倍率４００×で調べた。
【００４９】ラット肺組織中の嚢子は、次のように数え
た。前記のように各ラットの左葉からの肺組織の一部で
印象塗沫標本を作製した。各肺の残りを秤量し、ハンク
ス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（４０×肺重量）を満たした
管中に入れ、ブリンクマン型組織ホモゲナイザーでホモ
ゲナイズした。この肺ホモジェネート標本２ミクロリッ
トル（ＨＢＳＳ中１：４希釈）をテフロン被覆１２孔ス
ライドの孔中に入れ、メテナミン銀で染色し、嚢子数を
印象塗沫標本に関して記したように評点した。被検動物
における好適なＮ−アシル環状ヘキサペプチド２個の活
性と効力を以下に示す。式１でＲ’＝Ｒ’’＝メチル、
Ｒ1が水素で、Ｒ2が４−［４−（フェニ ルエチニル）
フェニル］ベンゾイルである化合物を５ｍｇ／ｍｌの濃
度の溶液を１時間づつ週２回５週間エアロゾルとして投
与した時、肺のＰ．カリニ嚢子は、９０％減少した。１
０ｍｇ／ｋｇを１日２回３週間経口的に投与した時、肺
嚢子数は、感染対照と比べて９９％以上減少した。
た。前記のように各ラットの左葉からの肺組織の一部で
印象塗沫標本を作製した。各肺の残りを秤量し、ハンク
ス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（４０×肺重量）を満たした
管中に入れ、ブリンクマン型組織ホモゲナイザーでホモ
ゲナイズした。この肺ホモジェネート標本２ミクロリッ
トル（ＨＢＳＳ中１：４希釈）をテフロン被覆１２孔ス
ライドの孔中に入れ、メテナミン銀で染色し、嚢子数を
印象塗沫標本に関して記したように評点した。被検動物
における好適なＮ−アシル環状ヘキサペプチド２個の活
性と効力を以下に示す。式１でＲ’＝Ｒ’’＝メチル、
Ｒ1が水素で、Ｒ2が４−［４−（フェニ ルエチニル）
フェニル］ベンゾイルである化合物を５ｍｇ／ｍｌの濃
度の溶液を１時間づつ週２回５週間エアロゾルとして投
与した時、肺のＰ．カリニ嚢子は、９０％減少した。１
０ｍｇ／ｋｇを１日２回３週間経口的に投与した時、肺
嚢子数は、感染対照と比べて９９％以上減少した。
【００５０】好適なＮ−アシル環状ペプチドを経口また
は腹腔内注射で投与した時、この化合物は重症感染ラッ
トの肺からＰ．カリニ嚢子を除去するのに有効であっ
た。例えば、この化合物１０または４０ｍｇ／ｋｇを１
日２回４、８または１２日間投与した時、重症感染ラッ
トの肺に確認できる嚢子数を９９％以上減らした。同様
な効果は、この化合物を腹腔内に１ｍｇ／ｋｇ投与した
時に観察された。予防活性を経口的に検定した時、この
好適な化合物を感染動物に１ｍｇ／ｋｇの用量で投与し
た時と高用量の５または４ｍｇ／ｋｇで投与した時の２
回の実験の１回では、＞９９％の嚢子減少を示した。
は腹腔内注射で投与した時、この化合物は重症感染ラッ
トの肺からＰ．カリニ嚢子を除去するのに有効であっ
た。例えば、この化合物１０または４０ｍｇ／ｋｇを１
日２回４、８または１２日間投与した時、重症感染ラッ
トの肺に確認できる嚢子数を９９％以上減らした。同様
な効果は、この化合物を腹腔内に１ｍｇ／ｋｇ投与した
時に観察された。予防活性を経口的に検定した時、この
好適な化合物を感染動物に１ｍｇ／ｋｇの用量で投与し
た時と高用量の５または４ｍｇ／ｋｇで投与した時の２
回の実験の１回では、＞９９％の嚢子減少を示した。
【００５１】Ｒ’＝Ｒ’’＝メチル、Ｒ1が水素で、Ｒ2
が４−［４−［２−（４−シクロヘキ シルピペリジ
ノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイル塩酸塩である式１
で表される本発明の別の好適な化合物もまたＰＣＰの治
療に有効である。エアロゾル予防法（６０分処置２回、
週２回５週）は、感染免疫不全ラットのＰＣＰ予防に高
度に効果的であった。５、１０、２５または５０ｍｇ／
ｍｌのエアロゾル溶液によるエアロゾル治療法は、対照
に比べて肺嚢子数を＞９９％減少させた。同様な効果が
腹腔内投与でも得られた。
が４−［４−［２−（４−シクロヘキ シルピペリジ
ノ）エトキシ］フェニル］ベンゾイル塩酸塩である式１
で表される本発明の別の好適な化合物もまたＰＣＰの治
療に有効である。エアロゾル予防法（６０分処置２回、
週２回５週）は、感染免疫不全ラットのＰＣＰ予防に高
度に効果的であった。５、１０、２５または５０ｍｇ／
ｍｌのエアロゾル溶液によるエアロゾル治療法は、対照
に比べて肺嚢子数を＞９９％減少させた。同様な効果が
腹腔内投与でも得られた。
【００５２】以下の本発明化合物とその製造法の実施例
は、本発明をさらに記述する。環状ヘキサペプチド骨格のＮ−アシル化 Ａ３０９１２Ａ骨格の誘導体製造は、以下の一般法で行
った。この誘導体は、表２７に掲載する。Ａ３０９１２
Ａ骨格と２，４，５−トリクロロフェノールエステルを
ジメチルホルムアミド（２５〜５０ｍｌ）にとかし、室
温で１７〜６５時間撹拌する。溶媒を減圧下に除き、残
渣をエーテル中でかきまぜ、濾取する。生成物固体を塩
化メチレンで洗い、次にメタノールかアセトニトリル水
（１：１ｖ／ｖ）かに溶かす。溶液をウォータース６０
０Ｅセミ分取クロマトグラフィー装置に注入し、ライニ
ンダイナマックス−６０ＡのＣ18逆相カラムを用いた。
カラムを２０〜４０％アセトニトリル水から始め、０．
５％第二燐酸アンモニウム水（ｗ／ｖ）で未反応のＡ３
０９１２Ａ骨格が流出するまで展開（ＵＶ２３０ｎｍで
観察、流速２０ｍｌ／分）し、次に緩衝液を除き、アセ
トニトリル水で生成物を流出した。生成物含有画分を減
圧濃縮し、凍結乾燥して純粋な化合物を与える。生成物
は、同じＨＰＬＣ装置とウォータースＣ18ミクロボンダ
パックカラムを用い、ＵＶ２３０ｎｍで観察しつつ、
０．５％第二燐酸アンモニウム（ｗ／ｖ）を含む４０％
アセトニトリル水で流速２ｍｌ／分で展開した。生成物
は、また高速原子衝撃質量分析スペクトル術（ＦＡＢＭ
Ｓ）でも分析した。（使用化合物では、Ｒ’＝Ｒ’’
＝Ｒ’’’＝ＣＨ3、Ｒ＝ＯＨ、Ｒy＝ＯＨ、Ｒ1＝Ｈ、
Ｒ7＝ＯＨで、Ｒ2は、記載の通り）。
は、本発明をさらに記述する。環状ヘキサペプチド骨格のＮ−アシル化 Ａ３０９１２Ａ骨格の誘導体製造は、以下の一般法で行
った。この誘導体は、表２７に掲載する。Ａ３０９１２
Ａ骨格と２，４，５−トリクロロフェノールエステルを
ジメチルホルムアミド（２５〜５０ｍｌ）にとかし、室
温で１７〜６５時間撹拌する。溶媒を減圧下に除き、残
渣をエーテル中でかきまぜ、濾取する。生成物固体を塩
化メチレンで洗い、次にメタノールかアセトニトリル水
（１：１ｖ／ｖ）かに溶かす。溶液をウォータース６０
０Ｅセミ分取クロマトグラフィー装置に注入し、ライニ
ンダイナマックス−６０ＡのＣ18逆相カラムを用いた。
カラムを２０〜４０％アセトニトリル水から始め、０．
５％第二燐酸アンモニウム水（ｗ／ｖ）で未反応のＡ３
０９１２Ａ骨格が流出するまで展開（ＵＶ２３０ｎｍで
観察、流速２０ｍｌ／分）し、次に緩衝液を除き、アセ
トニトリル水で生成物を流出した。生成物含有画分を減
圧濃縮し、凍結乾燥して純粋な化合物を与える。生成物
は、同じＨＰＬＣ装置とウォータースＣ18ミクロボンダ
パックカラムを用い、ＵＶ２３０ｎｍで観察しつつ、
０．５％第二燐酸アンモニウム（ｗ／ｖ）を含む４０％
アセトニトリル水で流速２ｍｌ／分で展開した。生成物
は、また高速原子衝撃質量分析スペクトル術（ＦＡＢＭ
Ｓ）でも分析した。（使用化合物では、Ｒ’＝Ｒ’’
＝Ｒ’’’＝ＣＨ3、Ｒ＝ＯＨ、Ｒy＝ＯＨ、Ｒ1＝Ｈ、
Ｒ7＝ＯＨで、Ｒ2は、記載の通り）。
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【００５３】表２７に掲載したような化合物は、さらに
フェノール性水酸基を修飾すれば、Ｒ7＝−ＯＰＯ3ＨＮ
ａである表２８の化合物を与える。製法は、下記の通
り。リポペプチド（１当量）とピロ燐酸テトラベンジル
（２当量）をあらかじめ１３％モレキュラー・シーブス
で乾燥しておいたジメチルホルムアミドに溶かした。水
酸化リチウム一水和物（５当量）を加え、次に溶液を撹
拌しながらＨＰＬＣで観察した。０．５時間目と１時間
目に水酸化リチウム（５当量）を加えた。１時間と２時
間の間に、氷酢酸で反応を止め、溶媒を減圧下に除去
し、残渣をセミ分取Ｃ18逆相カラム上、アセトニトリル
水溶出液を用いて精製した。精製された生成物を酢酸ナ
トリウム（１当量）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を含む酢酸／
水（１：１）に溶かした。溶液を水素ガス気下に置き、
１時間撹拌した。濾過して触媒を除き、溶液を凍結乾燥
して、純粋の最終生成物を得た。純度を分析用ＨＰＬＣ
で測定し、生成物を高速原子衝撃質量スペクトル（ＦＡ
ＢＭＳ）で分析した。
フェノール性水酸基を修飾すれば、Ｒ7＝−ＯＰＯ3ＨＮ
ａである表２８の化合物を与える。製法は、下記の通
り。リポペプチド（１当量）とピロ燐酸テトラベンジル
（２当量）をあらかじめ１３％モレキュラー・シーブス
で乾燥しておいたジメチルホルムアミドに溶かした。水
酸化リチウム一水和物（５当量）を加え、次に溶液を撹
拌しながらＨＰＬＣで観察した。０．５時間目と１時間
目に水酸化リチウム（５当量）を加えた。１時間と２時
間の間に、氷酢酸で反応を止め、溶媒を減圧下に除去
し、残渣をセミ分取Ｃ18逆相カラム上、アセトニトリル
水溶出液を用いて精製した。精製された生成物を酢酸ナ
トリウム（１当量）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を含む酢酸／
水（１：１）に溶かした。溶液を水素ガス気下に置き、
１時間撹拌した。濾過して触媒を除き、溶液を凍結乾燥
して、純粋の最終生成物を得た。純度を分析用ＨＰＬＣ
で測定し、生成物を高速原子衝撃質量スペクトル（ＦＡ
ＢＭＳ）で分析した。
【表２９】
【００５４】ジデオキシシクロヘキサペプチドの製造
ジデオキシ化合物の製造は以下の操作で行ってもよい。
表２９に誘導体を列挙する。非デオキシシクロヘキサペ
プチド（式（１）でＲ＝ＯＨでＲ2は水素またはアシ
ル）のジクロロメタン懸濁液に還元剤トリエチルシラン
のジクロロメタン溶液を加えた。溶液を撹拌、揮発性成
分を減圧除去、残渣をジエチルエーテル中、撹拌した。
化合物をＨＰＬＣを用いて精製し、生成物を凍結乾燥し
た。
表２９に誘導体を列挙する。非デオキシシクロヘキサペ
プチド（式（１）でＲ＝ＯＨでＲ2は水素またはアシ
ル）のジクロロメタン懸濁液に還元剤トリエチルシラン
のジクロロメタン溶液を加えた。溶液を撹拌、揮発性成
分を減圧除去、残渣をジエチルエーテル中、撹拌した。
化合物をＨＰＬＣを用いて精製し、生成物を凍結乾燥し
た。
【実施例】実施例 ジデオキシシロファンジン
シロファンジン（１０．００ｇー９．７１ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁し、トリエチルシ
ラン（９６ｍｌ、６０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（５０ｍｌ）溶液を加えた。これにトリフルオロ酢酸
（４６．４ｍｌ、６０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）溶液として１５分間に加えた。溶液を室温
で２時間撹拌した。揮発物反応成分を減圧除去、残渣を
ジエチルエーテル中でかきまぜた。化合物を逆相ＨＰＬ
Ｃで、「プレプＬＣ／システム５００」ユニット（ウォ
ータース社、マサチューセッツ州ミルフォード）によ
り、プレプパック５００／Ｃ18カラム（ウオータース
社）を固定相に用いて精製した。カラムは、傾斜濃度移
動相としてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１０：９０〜２０：８０
ｖ／ｖ）を５００ｐｓｉで展開した。生成物を含む画分
を集め、減圧濃縮し、ｐ−ジオキサンから凍結乾燥し
て、ジデオキシシロファンジン（６．６６ｇ、６８．７
％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚＣ49Ｈ72Ｎ7Ｏ15と
して計算値，９９８．５０８６；実験値，９９８．５１
２。ＵＶλ（ＥｔＯＨ）ｎｍ（ε）２０２．６０（６１
０１２）、２５６．２０（１８５６９）
ジクロロメタン（１００ｍｌ）に懸濁し、トリエチルシ
ラン（９６ｍｌ、６０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（５０ｍｌ）溶液を加えた。これにトリフルオロ酢酸
（４６．４ｍｌ、６０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（５０ｍｌ）溶液として１５分間に加えた。溶液を室温
で２時間撹拌した。揮発物反応成分を減圧除去、残渣を
ジエチルエーテル中でかきまぜた。化合物を逆相ＨＰＬ
Ｃで、「プレプＬＣ／システム５００」ユニット（ウォ
ータース社、マサチューセッツ州ミルフォード）によ
り、プレプパック５００／Ｃ18カラム（ウオータース
社）を固定相に用いて精製した。カラムは、傾斜濃度移
動相としてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（１０：９０〜２０：８０
ｖ／ｖ）を５００ｐｓｉで展開した。生成物を含む画分
を集め、減圧濃縮し、ｐ−ジオキサンから凍結乾燥し
て、ジデオキシシロファンジン（６．６６ｇ、６８．７
％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚＣ49Ｈ72Ｎ7Ｏ15と
して計算値，９９８．５０８６；実験値，９９８．５１
２。ＵＶλ（ＥｔＯＨ）ｎｍ（ε）２０２．６０（６１
０１２）、２５６．２０（１８５６９）
【００５５】表２９は、上記のように製造したジデオキ
シ化合物のＲ2、環状ヘキサペプチドと試薬の量、およ
びジデオキシ化合物の収率を示す。（Ｒ’＝Ｒ’’＝
Ｒ’’’＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ＝Ｒy＝Ｒ7＝ＯＨ）；
Ｔ．Ｅ．Ｓ．＝トリエチルシラン；ＴＦＡ＝トリフルオ
ロ酢酸；数字は重量（グラム）。
シ化合物のＲ2、環状ヘキサペプチドと試薬の量、およ
びジデオキシ化合物の収率を示す。（Ｒ’＝Ｒ’’＝
Ｒ’’’＝ＣＨ3、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ＝Ｒy＝Ｒ7＝ＯＨ）；
Ｔ．Ｅ．Ｓ．＝トリエチルシラン；ＴＦＡ＝トリフルオ
ロ酢酸；数字は重量（グラム）。
【表３０】
【００５６】以下の式：
【化２４】
で示される化合物（表２７の直前でその製法を説明し
た）は、表２８の直前の２つのパラグラフで示した様
に、そのフェノール性水酸基を修飾してＲ7＝−ＯＰＯ3
ＨＮａである化合物を与える。製造される化合物は以下
の式：
た）は、表２８の直前の２つのパラグラフで示した様
に、そのフェノール性水酸基を修飾してＲ7＝−ＯＰＯ3
ＨＮａである化合物を与える。製造される化合物は以下
の式：
【化２５】
で表わされる。この生産物は、ＦＡＢＭＳ（Ｌｉｔ使
用）により分析すると１２２６．４８５３にピークを与
える（計算値：Ｃ58Ｈ74Ｎ7Ｏ20ＰＬｉ＝１２２６．４
８８６）。また、Ｃ１８逆相カラムを使用し、０．５％
の酢酸を加えた５５％水性アセトニトリルを用いて２ｍ
ｌ／分で溶出し、２８０ｎｍのＵＶでモニターするＨＰ
ＬＣにかけたところ、この化合物の保持時間は１．７２
分であった。
用）により分析すると１２２６．４８５３にピークを与
える（計算値：Ｃ58Ｈ74Ｎ7Ｏ20ＰＬｉ＝１２２６．４
８８６）。また、Ｃ１８逆相カラムを使用し、０．５％
の酢酸を加えた５５％水性アセトニトリルを用いて２ｍ
ｌ／分で溶出し、２８０ｎｍのＵＶでモニターするＨＰ
ＬＣにかけたところ、この化合物の保持時間は１．７２
分であった。
【発明の効果】式（１）で表される化合物は、公知のＮ
−アシルヘキサペプチド抗真菌剤よりも優れた性質を持
つ。例えば、全身性抗真菌剤にとって重要な性質である
経口生物学的利用能を示す。また、式（１）のＮ−アシ
ル化合物の多くは、強化された抗真菌作用と強化された
水溶性を持つ。
−アシルヘキサペプチド抗真菌剤よりも優れた性質を持
つ。例えば、全身性抗真菌剤にとって重要な性質である
経口生物学的利用能を示す。また、式（１）のＮ−アシ
ル化合物の多くは、強化された抗真菌作用と強化された
水溶性を持つ。
フロントページの続き
(72)発明者 マニュエル・デボノ
アメリカ合衆国46208インディアナ州イ
ンディアナポリス、ハイネスレイ・アベ
ニュー5257番
(72)発明者 ジェフリー・スコット・ニッセン
アメリカ合衆国46217インディアナ州イ
ンディアナポリス、サンダルウッド・ド
ライブ7377番
(72)発明者 ウィリアム・ウィルソン・ターナー・ジ
ュニア
アメリカ合衆国47401インディアナ州ブ
ルーミントン、サラトガ・ドライブ4000
番
(56)参考文献 特開 昭56−115756（ＪＰ，Ａ)
特開 昭56−115755（ＪＰ，Ａ)
英国特許出願公開2241956（ＧＢ，Ａ)
欧州特許出願公開448353（ＥＰ，Ａ
１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07K 7/54
A61K 38/00
A61P 31/10
ＢＩＯＳＩＳ／ＣＡ／ＭＥＤＬＩＮＥ／Ｒ
ＥＧＩＳＴＲＹ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 ［式中、 Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−； Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水素； ＲとＲｙは、独立にヒドロキシまたは水素； Ｒ１は、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニル
オキシ； Ｒ７は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキ
シまたはホスホノオキシ；そして Ｉ）Ｒ２は、式 【化２】 で表される置換ベンゾイル基（式中、 Ａ）Ｒ３は、式 −Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル） （ここに、ｍとｎは、２から４までの整数、ｐは、０ま
たは１）で表されるポリオキサアルキル基；または Ｂ）Ｒ３は、式 −Ｙ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル） （ここに、Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−）で
表される不飽和炭化水素基；または ＩＩ）Ｒ２は、式 【化３】 で表されるアシル基（式中、 Ｚは、−Ｏ−または炭素炭素間結合； Ａ）Ｒ４は、水素、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ２〜Ｃ
１２置換アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ
７〜Ｃ１０ビシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４トリシクロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シク
ロアルコキシ、ナフチル、ピリジル、チエニル、ベンゾ
チエニル、キノリルまたはフェニル；または Ｂ）Ｒ４は、置換フェニルであって、置換基がアミノ、
Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキ
ニル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２置換ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２置換アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２
アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェ
ニル、式 −Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）で表される
ポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるも
の；または Ｃ）Ｒ４は、置換フェニルであって、置換基が、フルオ
ロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置換されたＣ１〜Ｃ
６アルコキシであるもの；または Ｄ）Ｒ４は、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシであって、置
換基がＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１０ビシ
クロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４トリシクロアルキル、Ｃ２
〜Ｃ１２アルキニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２ア
ルカノイルアミノ、式 −Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル） （ここに、ｍ、ｎ、ｐは、前記定義の通り）で表される
ポリオキサアルキル基で置換されたフェニルであるも
の；または Ｅ）Ｒ４は、式 −ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８ （ここに、Ｒ８は、フェニルで置換されていてもよいＣ
１〜Ｃ６アルコキシ）の基で置換されたＣ１〜Ｃ１２ア
ルコキシ；または Ｆ）Ｒ４は、式 −Ｏ−（ＣＨ２）ｐ’−Ｗ−Ｒ５ ここに、ｐ’は、２から４の整数；Ｗは、ピロリジノ、
ピペリジノまたはピペラジノ；Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ
１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジ
ル、またはＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルメチルで表され
る基；または Ｇ）Ｒ４は、式 −Ｙ−Ｒ６ ここに、Ｙは、前記と同意義； Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２置換アル
キル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１０ビシ
クロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４トリシクロアルキル、フェ
ニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、ナフチル、ベン
ゾチアゾリル、チエニル、（アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アル
キルチオ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ
１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ
１２アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｐ’−Ｗ−Ｒ５、またはフッ素、ブロモ、ヨー
ド、またはクロロで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ）
で置換されたフェニルであるか Ｒ６は、式 −Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｐ−Ｏ−
（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル） （ここに、ｍ、ｎとｐは、前記と同意義）で表されるポ
リオキサアルキル基で置換されたフェニル）であるか；
または ＩＶ）Ｒ２は、式 【化５】 （ここに、Ｒ９は、フェニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルま
たはＣ１〜Ｃ１２アルコキシ）で表される基；または Ｖ）Ｒ２は、Ｒ４で置換されたナフトイルである。但
し、 Ｒ’がメチルまたはＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−； Ｒ’’がメチル； Ｒ’’’がメチル； Ｒｙがヒドロキシ； Ｒがヒドロキシ；であって ａ）Ｒ１がヒドロキシスルホニルオキシで、Ｒ７がヒド
ロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオ
キシであるか、または ｂ）Ｒ１が水素またはヒドロキシスルホニルオキシで、
Ｒ７がヒドロキシスルホニルオキシまたはホスホノオキ
シである時には、 Ｒ２は、 ｉ）式 【化６】 （ここに、Ｒ3は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−［Ｏ−（ＣＨ
２）ｎ］ｐ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）（ここで、
ｐ＝０である）で示される基ではなく、 ｉｉ）式 【化７】 （ここに、Ｚは炭素炭素結合または−Ｏ−、Ｒ４は、Ｃ
１〜Ｃ１２アルコキシ）で示される基でもなく、そして ｉｉｉ）Ｒ４で置換されたナフトイル（ここに、Ｒ４は
水素、フェニル、またはＣ１〜Ｃ１２アルコキシ）でも
ない。］で示される化合物およびその医薬的に無毒な
塩、 ただし、該化合物は、以下の式で表される化合物ではな
い： 【化３１】 （ここで、Ｒ ｘ’は、−Ｏ（ＣＨ ２） ３ＣＨ ３、−Ｏ
（ＣＨ ２） ４ＣＨ ３、−Ｏ（ＣＨ ２） ５ＣＨ ３、−Ｏ
（ＣＨ ２） ２Ｏ（ＣＨ ２） ３ＣＨ ３または−Ｏ（Ｃ
Ｈ ２） ２ＯＣ（ＣＨ ３） ３である）。 - 【請求項２】 式（１）： 【化８】 ［式中、 Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−； Ｒ’’とＲ’’’は、独立にメチルまたは水素； ＲとＲｙは、独立にヒドロキシまたは水素； Ｒ１は、ヒドロキシ、水素またはヒドロキシスルホニル
オキシ； Ｒ７は、ヒドロキシ、水素、ヒドロキシスルホニルオキ
シまたはホスホノオキシ；そして Ｉ）Ｒ２は、式 【化９】 （Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、メチル；Ｒ１は水
素、Ｒ７とＲｙはヒドロキシ）を示す］で示される化合
物及びその医薬的に許容し得る塩、 ただし、該化合物は、以下の式で表される化合物ではな
い： 【化３２】 （ここで、Ｒ ｘ’は、−Ｏ（ＣＨ ２） ３ＣＨ ３、−Ｏ
（ＣＨ ２） ４ＣＨ ３、−Ｏ（ＣＨ ２） ５ＣＨ ３、−Ｏ
（ＣＨ ２） ２Ｏ（ＣＨ ２） ３ＣＨ ３または−Ｏ（Ｃ
Ｈ ２） ２ＯＣ（ＣＨ ３） ３である）。 - 【請求項３】 活性成分として請求項１または２のいず
れかの化合物を医薬的に許容し得る担体、添加物または
希釈剤の一以上と共に含む、寄生体の活動、真菌の活
動、または免疫不全症の患者における日和見感染症の原
因となる生物の生育を阻止するための医薬的組成物。 - 【請求項４】 式（１−ＯＨ）の化合物を強酸と還元剤
の存在下に溶媒中で処理する工程を含む下式（１−
Ｈ）： 【化１０】 （ここで、Ｒ’は、水素、メチルまたはＮＨ２Ｃ（Ｏ）
ＣＨ２−；Ｒ’’とＲ’’’は、メチルまたは水素；Ｒ
ｙは、ヒドロキシまたは水素；Ｒ１は、ヒドロキシまた
は水素；Ｒ７は、ヒドロキシまたは水素；そしてＲ
２は、水素またはアシル）の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 下記式： 【化１１】 で示される化合物。
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| GB2241956A (en) | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merck & Co Inc | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
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