JPH04217696A - リポペプチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は構造式：

【化２】 を有する化合物を対象とする。本構造式及び後出の式中
で、Ｘは水素又は水酸基であり、そして、Ｒは、（ａ）
　　　直鎖又は分枝鎖のＣ５　−Ｃ２３アルキル；（ｂ
）　　　直鎖又は分枝鎖のＣ５　−Ｃ２３アルケニル；
（ｃ）　　　アリール、好ましくはフェニル、及び置換
基がＣ１　−Ｃ１０アルキル、Ｃ１　−Ｃ１０アルコキ
シ、Ｃ１　−Ｃ１０アルキルアミノ又はＣ１　−Ｃ１０
チオアルコキシから選択される置換フェニル；及び、 （ｄ）　　　ヘテロアリール、好ましくはピリル（ｐｙ
ｒｒｙｌ）　、チオフェニル、フリル、インドリル、ベ
ンゾチオフェニル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、又はピリジニルである。

【０００２】代表的なアルキルは、直鎖及び分枝鎖のヘ
プタデシル、ノニル、ノナデシル、ヘプチル、トリデシ
ル、ペンタデシル等である。

【０００３】Ｒがアルケニルの場合の代表的なＲ基は、
８，１１−ヘプタデカジエニル、２−ペンテニル、４−
ヘプテニル、７−ペンタデケニル、８−ヘプタデケニル
、１０−ヘプタデケニル等である。

【０００４】Ｒがアリール及び置換アリールの場合の代
表的なＲ基は、フェニル、トリル、キシリル、２−エチ
ルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフ
ェニル、４−イソオクチルフェニル、４−ｔ−ブチルフ
ェニル、４−デシルフェニル、３−エトキシフェニル、
４−イソプロポキシフェニル、４−（ｎ−ノニロキシ）
フェニル、４−（ｎ−オクチロキシ）フェニル、４−（
ｎ−デシロキシ）フェニル、２，４−ジメトキシフェニ
ル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、２−メチルチオフ
ェニル、４−（ｎ−ノニルチオ）フェニル、４−（ｎ−
オクチルチオ）フェニル、メシチル等である。

【０００５】Ｒがヘテロアリールの場合の代表的なＲ基
は、２−ピリル、３−ピリル、２−フリル、３−フリル
、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、
２−インドリル、２−ベンゾフリル、２−ベンゾイミダ
ゾリル、２−イミダゾリル、チオフェン−２−イル等で
ある。

【０００６】望ましい化合物は、ＲがＣ９　　−Ｃ１７
のアルキル及びアルケニル、Ｃ４　−Ｃ１０アルキルで
置換されたフェニル、アルコキシ、アルキルアミノ又は
チオアルコキシである化合物である。とくに望ましい化
合物は、ＸがＨであり、Ｒが９，１１−ジメチルトリデ
シルで、構造式：

【化３】 で表わすことのできる化合物である。

【０００７】本発明の生成物は、以下に詳説するように
、抗真菌及び抗寄生虫活性を持つことが知られている。 それらは、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．　　ａｌｂｉｃａｎ
ｓ）、Ｃ．パラプシロシス（Ｃ．　ｐａｒａｐｓｉｌｏ
ｓｉｓ）及び他のカンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）生物に
よる真菌症感染の治療、として同様に免疫的に感染しや
すい患者がとくに感染するニューモシスチス・カリニ（
Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）　の予防
及び治療にとりわけ有用である。

【０００８】本発明の化合物は、真菌症感染をおこす生
物の抑制及びニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏ
ｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）　感染中に形成される
嚢胞の消滅に有用であることが知られているが、水性媒
質中で分解してしまうためにその有用性が限定されるあ
る種の他のリポペプチドに関する。しかし、本発明の化
合物は、水性媒質、とくに生理的ｐＨ範囲の媒質に適し
ている。この特性が本化合物を、好ましい治療方法であ
る静脈内注射用の組成物においていっそう有用にする。

【０００９】化合物は白色又は淡色の固体で、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル水溶液、ピリジン、テトラヒドロフラン水溶液、酢酸
等の多くの有機溶媒に溶解することができる。

【００１０】本発明の化合物は、以下の反応式に従って
、後述するようにして得られる化合物Ａを還元剤及び強
酸と十分に混ぜあわせることによって得られる。

【化４】

【００１１】還元剤は、酸性溶液中で安定なものから選
択する。代表的かつとくに適したものは、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ケイ素、及び水素
化ホウ素ナトリウムである。反応は強酸の存在下に行な
う。適当な強酸には、トリフルオロ酢酸及びトリクロロ
酢酸がある。還元生成物はビス還元生成物又はモノ還元
生成物であってもよい。モノ還元生成物、すなわち式（
Ｉ）のＸがＯＨの生成物（化合物Ｉｂ）を得たい場合に
は、溶媒を用いる。この溶媒はプロトン性又は非プロト
ン性でもよい。モノ還元生成物を得るのに望ましい溶媒
は氷酢酸である。式（Ｉ）のＸがＨであるビス還元生成
物（化合物Ｉａ）を得たい場合は、他の溶液は必要ない
。強酸が適当な反応媒質としての役目をする。

【００１２】反応を以下のようにまとめることができる
。すなわち： モノ還元の副産物（Ｉｃ）、すなわち以下の構造式：

【
化５】 で表わされる化合物もまた得られる。化合物Ｉｃは、化
合物Ｉａ及びＩｂのように水性溶媒中で望ましい安定性
を示さない。

【００１３】化合物Ｉａを得るための反応を行なう場合
、リポペプチドを強酸に溶かし、得られた溶液を室温で
かくはんしながら還元剤を加える。通常、反応はただち
に起こるが、反応及び化合物Ｉａの生成の完了を確実に
するために、かくはんを約０．５〜４時間続ける。これ
が終わった時点で減圧下に揮発成分をとりのぞいて残留
物を得て、これを水／アセトニトリルを用いた逆相クロ
マトグラフィーで精製して純粋な生成物を得る。

【００１４】モノ還元生成物を得たい場合には、反応物
質であるリポペプチドを最初に氷酢酸に溶かすことをの
ぞいて、ほとんど同様の手順を用いる。その後酸を加え
て、つづいてモノ還元生成物が形成するまで還元剤を加
える。これはＮＭＲ定量と組み合わせた高速液体クロマ
トグラフィーアッセイで決定できる。生成物のビス還元
生成物と同じ方法で回収及び精製できる。

【００１５】本発明の化合物は繊維状菌及びイーストの
双方に対する抗真菌剤として有用であり、又抗寄生虫剤
としてとくに原虫寄生虫に対しても有用である。抗真菌
剤としてのこの化合物は以下によりくわしく説明するカ
ンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）科に対してとくに有用であ
るが、又、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガー
ツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）
、クロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ）、
イネごま葉枯病菌（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ　ｍｉｙ
ａｂｅａｎｕｓ）等の繊維状菌に対しても活性がある。 抗寄生虫剤としては、それらの化合物は、赤痢アメーバ
（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ　ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）のよ
うなアメーバ症をひきおこす生物、マラリア病原虫（Ｐ
ｌａｓｍｏｄｉｕｍ）　科のようなマラリアをおこす生
物、あるいは睡眠病病原虫（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）
種等のような他の生物の抑制にも有用であり得る。それ
らは、とくにニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏ
ｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）　感染の予防及び緩和
に有用である。このような用途においては、化合物Ｉ又
は化合物Ｉを含む組成物を、ニューモシスチス・カリニ
（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）　に感
染したか又は感染しやすい対象に対して、治療又は予防
効果を有する量の投与をする。

【００１６】ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏ
ｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）　の治療又は予防を目
的とした本発明の化合物の有効性は、免疫抑制したラッ
トに対する研究で示すことができる。代表的な研究で化
合物Ｉａの有効性が決定した。ＳＤラット（体重約２５
０グラム）を飲用水中のデキサゾン（ｄｅｘａｓｏｎｅ
）　（２．０ｍｇ／ｌ　）で免疫抑制し、低タンパクの
エサで５週間飼育して、潜伏感染の状態からニューモシ
スチス肺炎を発現させた。薬物治療の前に、２匹のラッ
トを殺してニューモシスチス　　カリニ（Ｐｎｅｕｍｏ
ｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）　肺炎（ＰＣＰ）が生
じているのを確かめたところ、２匹ともに感染している
ことがわかった。５匹のラット（体重約１５０グラム）
に、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．２５
ミリリットル中の化合物Ｉａを、一日２回４日間腹膜内
注射して、体重１ｋｇあたり０．６、１．２、及び２．
５ｍｇの割合で薬品を供給した。対照動物には１０％Ｄ
ＭＳＯのみを与えた。 処置期間中、すべての動物に飲用水中のデキサゾン及び
低タンパクのエサを与えた。処置終了後にすべての動物
を殺して、肺をとり出して処理し、染色した切片を顕微
鏡で分析して疾患の程度を決定した。研究の結果、化合
物Ｉａは０．６〜１．２ｍｇ／ｋｇのＥＤ９０で４日間
でＰ．カリニ（Ｐ．　ｃａｒｉｎｉｉ）　嚢胞をとりの
ぞく効果があることが示された。

【００１７】抗真菌剤としての、とくに真菌症感染の治
療に関するこの化合物の有用性は、カンディダ・アルビ
カンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンデ
ィダ・トリピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ　ｔｒｏｐｉｃａ
ｌｉｓ）　及びカンディダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄ
ｉｄａ　Ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）　に対する試験に
おける化合物Ｉａの最小殺菌濃度（ＭＦＣ）の結果で示
すことができる。

【００１８】活性は、１０％デキストロースを含んだ　
Ｙｅａｓｔ　Ｎｉｔｒｏｇｅｎ　Ｂａｓｅ　（Ｄｉｆｃ
ｏ）の培地（ＹＮＢＤ）を用いた微量希釈ブロス・アッ
セイ（ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ　ｂｒｏｔｈ　ａｓ
ｓａｙ）で見ることができる。アッセイを行なう際に、
化合物Ｉａを１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
で可溶化して、２５６０μｇ　／ｍｌに希釈した。その
後化合物を２５６μｇ　／ｍｌのＹＮＢＤ溶液に希釈し
た。０．１５ｍｌの懸濁液を（各穴（ｗｅｌｌ）　に０
．１５ｍｌのＹＮＢＤを入れた）９６穴のプレート（９
６−ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ）　の上一列に分配した結果
、薬物濃度は１２８μｇ　／ｍｌであった。その後最上
列から２倍希釈を行なって、最終的に１２８ないし０．
０６μｇ／ｍｌの範囲にわたる薬物濃度を得た。

【００１９】サブロー・デキストロース寒天培地（Ｓａ
ｂｏｕｒａｕｄ　ｄｅｘｔｒｏｓｅ　ａｇａｒ）で培養
したイースト培養菌をＹＭブロス（Ｄｉｆｃｏ）に移し
て、振とうしながら（２５０ｒｐｍ　）３５℃で一晩イ
ンキュベートした。インキュベーション後に各培養を滅
菌した水で希釈して、最終的に１〜５×１０６　コロニ
ー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの濃度にした。９６穴微量
プレート（９６−ｗｅｌｌ　ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ）
　に、ひと穴あたり１．５μｌ　を放出するＭＩＣ−２
０００（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）　を用いて接種を行ない、
最終的にひと穴あたりの接種材料は細胞１．５〜７．５
×１０３　個となった。 この微量プレートを、３５℃で２４時間インキュベート
した。最小抑制濃度（ＭＩＣ）を、成長が観察されない
最低の薬物濃度として記録した。

【００２０】ＭＩＣの記録後にプレートを振って細胞を
再び懸濁させた。その後９６穴微量プレートの穴から１
．５μｌのサンプルを、サブロー・デキストロース寒天
培地を入れたひと穴のトレイに移した。接種したトレイ
を２８℃で２４時間インキュベートした後に観察した。 ＭＦＣは、全く成長のない、もしくは１スポットあたり
４コロニー未満の成長しか示さない最低の薬物濃度とし
て定義した。その結果は以下のようである：　　　　　
　　　　　　　菌　　類　　株　　番　　号　　　　　
　　　　　　　　　最小殺菌濃度（μｇ　／ｍｌ）　　
　　　　　　カンディダ・アルビカンス　　　　　　　
　　　（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）　　　　
　　　　　　ＭＹ　　１０５５　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．２５　　　　　　　　
　　ＭＹ　　１２０８　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．２５　　　　　　　　　　ＭＹ
　　１０２８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．２５　　　　　　　　カンディダ・トロ
ピカリス　　　　　　　　　　（Ｃａｎｄｉｄａ　ｔｒ
ｏｐｉｃａｌｉｓ）　　　　　　　　　　ＭＹ　　１０
１２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．５　　　　　　　　カンディダ・パラプシロシス
　　　　　　　　（Ｃａｎｄｉｄａ　Ｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）　　　　　　　　　　　ＭＹ　　１０１０　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．
０

【００２１】化合物Ｉは、抗真菌剤として効果はある
が、赤血球に対して溶血作用を有するために有用性が制
限される既知の抗真菌剤の代用物とすることが可能であ
る。有害で致命的となる可能性がある副作用である赤血
球の溶解は、治療投与量に接近した濃度の多くの化合物
に見られて、この特性がこれらの化合物の医薬品として
の適応性を制限している。本発明の化合物が、赤血球の
溶解を生ずるには、治療投与量をはるかに上まわる濃度
を必要とするだろう。

【００２２】本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、エ
アゾル剤、注射用組成物、及び経口用液剤組成物を含め
た多様な新規の薬剤組成物の形態で効果的に利用できる
。しかし、これまでの化合物にはない、水性媒質中での
この化合物のきわだった安定性が、本発明の化合物をと
くに注射用組成物又は経口用液剤組成物の形態で使用す
るのに適したものとしている。

【００２３】抗真菌剤として用いる場合にも抗ニューモ
シスチス剤として用いる場合にも、化合物Ｉを静脈内又
は腹腔内注射液に処方できる。組成物を、必要ならば保
存剤を添加して、アンプル又は複数の投与量が得られる
容器に入れて服用量単位で提供してもよい。又、組成物
は、油性賦形剤又は０．８５パーセント塩化ナトリウム
あるいは５パーセントデキストロース水溶液のような水
性賦形剤中の懸濁液、溶液又は乳液として服用できるが
、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような形成剤を含
有してもよい。緩衝剤の他に、溶液を等張にするために
塩類又はグルコースのような添加物を加えてもよい。ま
た点滴静注投与に用いるために、薬剤をアルコール／プ
ロピレングリコール又はポリエチレングリコールで可溶
にしてもよい。局所適用のためには、薬剤を白色ワセリ
ン、無水ラノリン、セチルアルコール、コールドクリー
ム、グリセリル／モノステアリン酸塩等のような通常の
クリーム及び軟膏中に処方してもよい。あるいは活性成
分を粉末状にして、投与する前に適当な賦形剤で液状に
戻してもよい。

【００２４】明細書及び請求項中に用いた「単位服用量
の形態」（ｕｎｉｔ　ｄｏｓｅ　ｆｏｒｍ）　という用
語は、物理的に別個にした単位形態であり、各ユニット
は薬剤用の担体とともに所望の治療効果を生ずるように
計算した所定量の活性成分を含有する。このような単位
服用量の形態の例としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、
粉末薬包、カシェ剤、アンプル又は複数の投与量が得ら
れる容器に計量して入れた服用単位等がある。本発明の
単位服用量は一般的に、一化合物の１００ないし２００
ｍｇを含むものである。

【００２５】化合物をニューモシスチス感染の抑制に用
いる場合には、肺及び気管支を直接に治療するのが望ま
しい。このために、吸入法が望ましい。吸入による投与
のためには、通常はネブライザーのパックの圧力を加え
てエアゾル噴霧を生じさせる形態で、本発明の化合物を
送りこむ。又、化合物を、処方し得る粉末として送りこ
んでもよく、粉末組成物を吸入粉末用吸入装置を使って
吸入してもよい。好ましい吸入剤の送りこみのシステム
は、計量服用量吸入（ＭＤＩ）エアゾルであり、これは
フッ化炭素又は炭化水素のような適当な噴射剤中の化合
物Ｉの懸濁液又は溶液であってよい。以下の例は本発明
を説明するものであるが、本発明を限定するものと考え
てはならない。

【００２６】実施例１

【化６】 純度７７パーセント（１７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）
　の化合物Ａ−１（Ｒ＝９，１１−ジメチルトリデシル
）のサンプルを、１．０ミリリットルのトリフルオロ酢
酸に溶かした。これに７５ミリグラム（１．２ｍｍｏｌ
）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えて、溶液を室
温で３０分かくはんした。これを終えた後に、真空減圧
で輝発性分をとりのぞいて固体を生じさせた。この固体
を分速１０ミリリットルで水／アセトニトリル（４５／
５５）を用いて逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８「Ｚｏｒｂａｘ」）
で溶離して、８０ｍｇ（純度９８％、収率６０％）の白
色固体として化合物Ｉａ−１又はＩＡ（Ｒ＝９，１１−
ジメチルトリデシル）を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ　（３０
０　ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ　７．０２　（ｄ，　Ｊ
＝８　Ｈｚ，　２Ｈ）　　２．９９　（ｄｄ，　Ｊ＝１
５，　３Ｈｚ，　１Ｈ），　　質量スペクトル（ＦＡＢ
）　：　１０３３（Ｍ＋１）。

【００２７】実施例２

【化７】 ４０３ミリグラム（０．３８ｍｍｏｌ）の化合物Ａ−１
（Ｒ＝９，１１−ジメチルトリデシル）を１０ミリリッ
トルの氷酢酸に溶かした。これに２．０ミリリットル（
２６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸、つづいて２５０ミ
リグラム（３．９９ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムを加えて、得られた混合物を数時間室温でかく
はんした。その後、この混合物をロータリー・エバポレ
ータで濃縮して、分取用ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル
（５０：５０）、１０ｍｌ／分、Ｃ８「Ｚｏｒｂａｘ」
）で精製して凍結乾燥して、前記の構造（Ｉｂ，Ｒ＝９
，１１−ジメチルトリデシル）を有する白色固体として
所望の生成物を得る。生成物の分子量は１０４８である
。

【００２８】実施例３ 実施例１に述べたのと同様な方法で以下の化合物を製造
することができる。すなわち：

【化８】

【化９】

【００２９】実施例４ 以下の処方の注射用薬剤２５０ミリリットルを通常の手
順で製造する。 　　　　　　デキストロース　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１２．５グラム　　　　　　水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２５０ミリリットル　　　　　　化合物ＩＡ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４００ミリグラム
成分を混合した後に、使用に際して滅菌する。

【００３０】実施例５ 以下のものを混合して注射用薬剤を製造する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ　　　　　　化合物Ｉｂ，
Ｒ＝９，１１−ジメチルトリデシル　　　　　　　　　
　１０　　　　　　メチルセルロース　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５．０　　　　　　トゥイーン８０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．５　　　　　　ベンジルア
ルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　９．０　　　　　　塩
化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０水を加え
て１ｍｌとする

【００３１】出発物質 出発物質である化合物Ａは、Ｒが９，１１−トリデシル
の場合、次のように得ることができる。すなわち、ザレ
リオン・アルボリコラ（Ｚａｌｅｒｉｏｎ　ａｒｂｏｒ
ｉｃｏｌａ）ＡＴＣＣ２０８６８又はＡＴＣＣ２０９５
７を、炭素、窒素及び無機塩類の供給源となる栄養培地
中で、望ましくはポリオールを有する培地中で、振とう
しつつ又は振とうせずに７日ないし１４日間培養し、そ
の後にメタノールを加えることによって、そして望まし
くは酢酸エチルのような酸素添加した溶媒に分配するこ
とによって所望の代謝物質を回収し、その後に溶媒をと
りのぞいて、残留物を１つ又はそれ以上のクロマトグラ
フィーによる分離に適した溶媒に溶かす。これについて
は又、１９８９年６月３０日出願の出願番号第３７４，
４１６号、及び出願番号第０７／４９２，０２５　号、
第０７／４９２，０２６　号及び第０７／４９２，０２
４　号にも述べられているが、参考としてここに組み入
れる。

【００３２】化合物ＡのＲが９，１１−ジメチルトリデ
シル以外の場合には、次のように製造することができる
。すなわち、Ｒが９，１１−ジメチルトリデシルである
化合物Ａのジメチルスルホキシド溶液を、ｐＨ６．５の
リン酸塩緩衝液中の洗浄したシュードモナス・アシドボ
ランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｃｉｄｏｖｏｒａ
ｎｓ）の細胞の静置した懸濁液に加えて、２０℃から６
０℃の温度範囲で２４時間以上インキュベートすること
により化合物Ａを脱アシル化して、その後に通常の方法
で発酵ブロスから分離して、遠心分離を行なって細胞を
分離して、上ずみをクロマトグラフィーのカラムにかけ
て、メタノールで溶離し、さらに濃縮して脱アシル化し
たシクロヘキサペプチドを得る。その後脱アシル化した
シクロヘキサペプチドをＸが塩化物のような適当な脱離
基である活性エステル

【化１０】 とジメチルホルムアミドのような溶媒中でよく接触させ
て、室温で１６〜２０時間よく接触させることによって
アシル化し、その後適当なＲでアシル化された化合物（
化合物Ａ）を通常の手順で回収することができる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　構造式： 【化１】 （式中、ＸはＨ又はＯＨ、 Ｒは（ａ）　　　直鎖又は分枝鎖Ｃ５　−Ｃ２３アルキ
   ル、（ｂ）　　　直鎖又は分枝鎖Ｃ５　−Ｃ２３アルケ
   ニル、（ｃ）　　　フェニル、及び置換基がＣ１　−Ｃ
   １０アルキル、Ｃ１　−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１　−Ｃ
   １０アルキルアミノ又はＣ１　−Ｃ１０チオアルコキシ
   である置換フェニル；もしくは、 （ｄ）　　　ピリル、チオフェニル、フリル、インドリ
   ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、イミダゾリル
   、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルから成るグループ
   より選択されるヘテロアリールである。）を有する化合
   物。
2. 【請求項２】　　ＸがＨであり、Ｒが９，１１−ジメチ
   ルトリデシルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　ＸがＯＨであり、Ｒが９，１１−ジメ
   チルトリデシルである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】　　薬剤用担体とよく混ぜあわせた混合中
   に請求項１の化合物を含有する組成物。
5. 【請求項５】　　水性薬剤用担体とよく混ぜあわせた混
   合中に請求項１記載の化合物を含有する、真菌症感染の
   治療に適した組成物。
6. 【請求項６】　　カンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）の感染
   の治療に有用な請求項５記載の組成物。
7. 【請求項７】　　水性薬剤用担体との混合中に請求項１
   記載の化合物を含有する原虫症感染の治療に適した組成
   物。
8. 【請求項８】　　ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕ
   ｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）　の感染の治療に
   有用な請求項７記載の組成物。