JPH05239095A - １−［４−ヒドロキシ−５−アミノエチルオキシ−ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシプロリン）エチノカンジンｂ - Google Patents
１−［４−ヒドロキシ−５−アミノエチルオキシ−ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシプロリン）エチノカンジンｂInfo
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- JPH05239095A JPH05239095A JP4277137A JP27713792A JPH05239095A JP H05239095 A JPH05239095 A JP H05239095A JP 4277137 A JP4277137 A JP 4277137A JP 27713792 A JP27713792 A JP 27713792A JP H05239095 A JPH05239095 A JP H05239095A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式
【化１】
を有する化合物およびその酸付加塩、ならびに治療量の
該化合物を含む眞菌感染症治療用の抗生物質組成物。 【効果】 本化合物はインビトロのみならずインビボで
も高い抗生物質活性を有し、さらに血球溶解活性を実質
的に持たない。
該化合物を含む眞菌感染症治療用の抗生物質組成物。 【効果】 本化合物はインビトロのみならずインビボで
も高い抗生物質活性を有し、さらに血球溶解活性を実質
的に持たない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優秀な諸性質の組合せ
を有する特定の抗生物質化合物に向けられる。
を有する特定の抗生物質化合物に向けられる。
【０００２】
【従来の技術】エチノカンジンＢおよび関連する発酵代
謝物は、インビトロで試験すると抗菌特性を有すること
が知られている。しかしながら、これら化合物の多くは
インビボでは効果が低く、大抵の場合ヒト赤血球に対す
るその溶解（ｅｙｔｉｃ）活性のため治療用途には望ま
しくない。ヒト治療用途に一層有用な化合物を見出す研
究において幾種かの誘導体が作成されている。大抵の誘
導体は、ヒドロキシオルニチン化合物もしくはエーテル
のヘミアミナール位置（天然エーテルの位置）における
α−アミノ−窒素に親油性直鎖を有する同族体である。
多数のアミノアルキルエーテルが作成され、ベルギー特
許第８５９，０６７号（１９７８）およびベルギー特許
第８５１，３１０号（１９７７）の主題となっている。
謝物は、インビトロで試験すると抗菌特性を有すること
が知られている。しかしながら、これら化合物の多くは
インビボでは効果が低く、大抵の場合ヒト赤血球に対す
るその溶解（ｅｙｔｉｃ）活性のため治療用途には望ま
しくない。ヒト治療用途に一層有用な化合物を見出す研
究において幾種かの誘導体が作成されている。大抵の誘
導体は、ヒドロキシオルニチン化合物もしくはエーテル
のヘミアミナール位置（天然エーテルの位置）における
α−アミノ−窒素に親油性直鎖を有する同族体である。
多数のアミノアルキルエーテルが作成され、ベルギー特
許第８５９，０６７号（１９７８）およびベルギー特許
第８５１，３１０号（１９７７）の主題となっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明により、アミノ
アルキルエーテルをエチノカンジンＢからではなく、核
アミノ酸の１つがスレオニンでなくグルタミンであるよ
うなシクロヘキサペプチド化合物から誘導すると、この
化合物はインビトロだけでなくインビボにおいても優秀
な抗生物質活性を有することが突き止められた。さら
に、この化合物はヒト血球に対し実質的に非溶解性であ
り、これにより従来は、たとえ活性であっても多くの化
合物が不適とされたヒト治療につきこの化合物を適応性
にする。
アルキルエーテルをエチノカンジンＢからではなく、核
アミノ酸の１つがスレオニンでなくグルタミンであるよ
うなシクロヘキサペプチド化合物から誘導すると、この
化合物はインビトロだけでなくインビボにおいても優秀
な抗生物質活性を有することが突き止められた。さら
に、この化合物はヒト血球に対し実質的に非溶解性であ
り、これにより従来は、たとえ活性であっても多くの化
合物が不適とされたヒト治療につきこの化合物を適応性
にする。
【０００４】本発明の化合物は式
【０００５】
【化２】
【０００６】（配列番号１）によって示すことができ、
その酸付加塩を包含する。
その酸付加塩を包含する。
【０００７】酸付加塩として医療上許容しうる塩は、た
とえば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、マレイン酸、ク
エン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、修酸、リンゴ酸、グ
ルタミン酸などの酸との塩であり、文献［Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，６６，２（１９７７）］に挙げられた医薬上許容
しうる塩に関する他の酸を包含する。
とえば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、マレイン酸、ク
エン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、修酸、リンゴ酸、グ
ルタミン酸などの酸との塩であり、文献［Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，６６，２（１９７７）］に挙げられた医薬上許容
しうる塩に関する他の酸を包含する。
【０００８】アミノエチルエーテルおよび出発物質の核
は、ペプチド核のアミノ酸が変化しないので同一であ
る。したがって、生成物および出発物質の両者は同じ配
列番号を有する。
は、ペプチド核のアミノ酸が変化しないので同一であ
る。したがって、生成物および出発物質の両者は同じ配
列番号を有する。
【０００９】本発明の化合物は次のスペクトル特性を有
する白色固体である：1 Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ１．１６（ｄ，３，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ3 −ｔｈｒ
ｅｏ），３．１２（ｍ，２，ＯＣＨ2 ＣＨ 2 ＮＨ2 ・Ｃ
Ｆ3 ＣＯＯＨ），３．７２（ｍ，ＯＣＨ 2 ＣＨ2 ＮＨ2
・ＣＦ3 ＣＯＯＨ），４．１０（ｍ，１，Ｈ４ ４，５
−（ｄｉ−ＯＨ）−ｏｒｎ），５．２４（ｄ，１，Ｊ＝
２．３Ｈｚ，Ｈ５ ４，５（ｄｉ−ＯＨ）−ｏｒｎ） ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ１１０８（Ｍ＋１）+ この化合物はたとえばメタノール、エタノール、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）などの各種の有機溶剤、並びに水に対し可溶性
である。
する白色固体である：1 Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ１．１６（ｄ，３，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ3 −ｔｈｒ
ｅｏ），３．１２（ｍ，２，ＯＣＨ2 ＣＨ 2 ＮＨ2 ・Ｃ
Ｆ3 ＣＯＯＨ），３．７２（ｍ，ＯＣＨ 2 ＣＨ2 ＮＨ2
・ＣＦ3 ＣＯＯＨ），４．１０（ｍ，１，Ｈ４ ４，５
−（ｄｉ−ＯＨ）−ｏｒｎ），５．２４（ｄ，１，Ｊ＝
２．３Ｈｚ，Ｈ５ ４，５（ｄｉ−ＯＨ）−ｏｒｎ） ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ１１０８（Ｍ＋１）+ この化合物はたとえばメタノール、エタノール、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）などの各種の有機溶剤、並びに水に対し可溶性
である。
【００１０】上記の抗生物質活性は特に、たとえばカン
ジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎ
ｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒ
ｏｐｉｃａｌｉｓ）などの病源性真菌（ｍｙｃｏｔｉ
ｃ）感染をもたらす真菌類に対し顕著である。化合物Ｉ
は、カンジダ・アルビカンスに感染したネズミの生存を
顕著に延長させると共に実験的に感染したネズミの腎臓
からカンジダ・アルビカンスを撲滅することが判明し
た。これらの性質はヒト真菌感染の治療に大きい能力を
持った新規な抗菌性薬剤に向けられる。さらにこの化合
物は免疫低下した患者に多く存在すると共に一般に致命
的になっているニューモシスチス・カリニイ（Ｐｎｅｕ
ｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）感染を阻止もしく
は軽減すべく使用するのに適する。
ジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎ
ｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒ
ｏｐｉｃａｌｉｓ）などの病源性真菌（ｍｙｃｏｔｉ
ｃ）感染をもたらす真菌類に対し顕著である。化合物Ｉ
は、カンジダ・アルビカンスに感染したネズミの生存を
顕著に延長させると共に実験的に感染したネズミの腎臓
からカンジダ・アルビカンスを撲滅することが判明し
た。これらの性質はヒト真菌感染の治療に大きい能力を
持った新規な抗菌性薬剤に向けられる。さらにこの化合
物は免疫低下した患者に多く存在すると共に一般に致命
的になっているニューモシスチス・カリニイ（Ｐｎｅｕ
ｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）感染を阻止もしく
は軽減すべく使用するのに適する。
【００１１】本発明の化合物は、非プロトン極性溶剤に
おける強酸の存在下での１−［４，５−ジヒドロキシ−
Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシ
ル）オルニチン］−５−（３−ヒドロキシ−グルタミ
ン）−６−（３−ヒドロキシプロリン）エチノカンジン
Ｂ（天然化合物）とエタノールアミン塩酸塩との反応に
より得ることができ、次いで好ましくは逆相高性能液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）技術を用いて反応混合
物から単離することができる。
おける強酸の存在下での１−［４，５−ジヒドロキシ−
Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシ
ル）オルニチン］−５−（３−ヒドロキシ−グルタミ
ン）−６−（３−ヒドロキシプロリン）エチノカンジン
Ｂ（天然化合物）とエタノールアミン塩酸塩との反応に
より得ることができ、次いで好ましくは逆相高性能液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）技術を用いて反応混合
物から単離することができる。
【００１２】適する酸は強有機酸もしくは鉱酸を包含す
る。強有機酸の例はカンファースルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸およびメタンスルホン酸である。鉱酸は塩
酸および臭化水素酸を包含する。塩酸およびカンファー
スルホン酸が好適である。
る。強有機酸の例はカンファースルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸およびメタンスルホン酸である。鉱酸は塩
酸および臭化水素酸を包含する。塩酸およびカンファー
スルホン酸が好適である。
【００１３】適する溶剤はＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１−メチ
ル−２−ピロリジノン、ヘキサメチル燐酸トリアミド
（ＨＭＰＡ）などを包含する。ジメチルスルホキシドが
好適である。
ル−２−ピロリジノン、ヘキサメチル燐酸トリアミド
（ＨＭＰＡ）などを包含する。ジメチルスルホキシドが
好適である。
【００１４】反応は、各反応剤を一緒に室温にて１日〜
数日間にわたり撹拌して行なうことができる。
数日間にわたり撹拌して行なうことができる。
【００１５】反応混合物は便利には、逆相カラムの利用
を含むＨＰＬＣ技術を用いて精製される。次いでＨＰＬ
Ｃからの溶出液を濃縮し、以下詳述するように凍結乾燥
する。溶出は約１５％のアセトニトリルから出発し、次
いでアセトニトリルの量を増大させるアセトニトリル／
水の種々の濃度を用いて行なわれる。溶出する溶液は一
般に０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくは酢
酸を含有し、単離に際し生成物は塩の形で得られる。
を含むＨＰＬＣ技術を用いて精製される。次いでＨＰＬ
Ｃからの溶出液を濃縮し、以下詳述するように凍結乾燥
する。溶出は約１５％のアセトニトリルから出発し、次
いでアセトニトリルの量を増大させるアセトニトリル／
水の種々の濃度を用いて行なわれる。溶出する溶液は一
般に０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくは酢
酸を含有し、単離に際し生成物は塩の形で得られる。
【００１６】
【作用】本発明の化合物は多くの真菌類および上記した
ように特にカンジダ菌に対し活性である。抗菌特性は、
１％デキストロースを含む酵母窒素ベース（ディフコ
社）培地（ＹＮＢＤ）で行なわれるミクロブロス希釈分
析にて、特定のカンジダ微生物に対する最小殺菌濃度
（ＭＦＣ）測定で示すことができる。
ように特にカンジダ菌に対し活性である。抗菌特性は、
１％デキストロースを含む酵母窒素ベース（ディフコ
社）培地（ＹＮＢＤ）で行なわれるミクロブロス希釈分
析にて、特定のカンジダ微生物に対する最小殺菌濃度
（ＭＦＣ）測定で示すことができる。
【００１７】この分析を行なう際、化合物Ｉを１０％ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、次いで２
５６０μｇ／ｍｌまで希釈した。次いで化合物をＹＮＢ
Ｄにて２５６μｇ／ｍｌまで希釈した。０．１５ｍｌの
懸濁物を９６穴プレート（各穴は０．１５ｍｌのＹＮＢ
Ｄを含有する）の最上列に分配して、１２８μｇ／ｍｌ
の薬剤濃度を与えた。次いで最上列から２倍ずつの希釈
を行なって１２８〜０．０６μｇ／ｍｌの範囲の最終薬
剤濃度を得た。
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、次いで２
５６０μｇ／ｍｌまで希釈した。次いで化合物をＹＮＢ
Ｄにて２５６μｇ／ｍｌまで希釈した。０．１５ｍｌの
懸濁物を９６穴プレート（各穴は０．１５ｍｌのＹＮＢ
Ｄを含有する）の最上列に分配して、１２８μｇ／ｍｌ
の薬剤濃度を与えた。次いで最上列から２倍ずつの希釈
を行なって１２８〜０．０６μｇ／ｍｌの範囲の最終薬
剤濃度を得た。
【００１８】サブローデキストロース寒天培地に維持し
た酵母培養物をＹＮブロス（ディフコ社）に移し、振と
う（２５０ｒｐｍ）しながら３５℃にて１晩培養した。
培養の後、各培養物を無菌水で希釈して１〜５×１０6
コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの最終濃度を得た。
た酵母培養物をＹＮブロス（ディフコ社）に移し、振と
う（２５０ｒｐｍ）しながら３５℃にて１晩培養した。
培養の後、各培養物を無菌水で希釈して１〜５×１０6
コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの最終濃度を得た。
【００１９】９６穴ミクロプレートには、穴１個当り
１．５ｍｌを供給して穴１個当り１．５〜７．５×１０
3 菌体の最終接種菌を与えるＭＩＣ−２００（ダイナテ
ク社）を用いて接種した。これらミクロプレートを３５
℃にて２４時間培養した。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、
目に見える増殖を示す薬剤の最小濃度として記録した。
１．５ｍｌを供給して穴１個当り１．５〜７．５×１０
3 菌体の最終接種菌を与えるＭＩＣ−２００（ダイナテ
ク社）を用いて接種した。これらミクロプレートを３５
℃にて２４時間培養した。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、
目に見える増殖を示す薬剤の最小濃度として記録した。
【００２０】ＭＩＣを記録した後、プレートを振とうし
て菌体を再懸濁させた。その後、９６穴ミクロプレート
における各穴からの１．５μｌ試料をサブローデキスト
ロース寒天を含有する単一の穴皿に移した。接種された
皿を２８℃にて２４時間培養し、次いで最小殺菌濃度
（ＭＦＣ）につき測定した。ＭＦＣは、増殖なし或いは
１スポット当り４個未満のコロニーを示す薬剤の最小濃
度として定義される。この結果は、カンジダ・アルビカ
ンスＭＹ１０５５に対し０．１２５μｇ／ｍｌおよびカ
ンジダ・アルビカンスＭＹ１０２８に対し０．２５μｇ
／ｍｌである最小殺菌濃度を示した。
て菌体を再懸濁させた。その後、９６穴ミクロプレート
における各穴からの１．５μｌ試料をサブローデキスト
ロース寒天を含有する単一の穴皿に移した。接種された
皿を２８℃にて２４時間培養し、次いで最小殺菌濃度
（ＭＦＣ）につき測定した。ＭＦＣは、増殖なし或いは
１スポット当り４個未満のコロニーを示す薬剤の最小濃
度として定義される。この結果は、カンジダ・アルビカ
ンスＭＹ１０５５に対し０．１２５μｇ／ｍｌおよびカ
ンジダ・アルビカンスＭＹ１０２８に対し０．２５μｇ
／ｍｌである最小殺菌濃度を示した。
【００２１】さらに、化合物Ｉは次の実験で見られるよ
うに真菌類に対しインビボの効果をも示す。
うに真菌類に対しインビボの効果をも示す。
【００２２】カンジダ・アルビカンスＭＹ１０５５の１
晩のＳＤＡ培養物から得られた増殖物を無菌塩水に懸濁
させ、菌体濃度をヘマチトメータでの計数により測定
し、菌体懸濁物を３．７５×１０5 菌体／ｍｌに調整し
た。次いで０．２ｍｌのこの懸濁物をネズミの尾静脈に
静脈投与して、最終接種菌が７．５×１０4 菌体／ネズ
ミとなるようにした。
晩のＳＤＡ培養物から得られた増殖物を無菌塩水に懸濁
させ、菌体濃度をヘマチトメータでの計数により測定
し、菌体懸濁物を３．７５×１０5 菌体／ｍｌに調整し
た。次いで０．２ｍｌのこの懸濁物をネズミの尾静脈に
静脈投与して、最終接種菌が７．５×１０4 菌体／ネズ
ミとなるようにした。
【００２３】次いで種々の濃度における化合物Ｉの水溶
液を腹腔内（Ｉ．Ｐ．）に毎日２回（ｂ．ｉ．ｄ）で４
日間連続して１８〜２０ｇの雌ＤＢＡ／２ネズミに投与
することにより分析を行ない、これらネズミには予め上
記したようにカンジダ・アルビカンス（ＭＹ１０５５）
を感染させた。蒸溜水を、カンジダ・アルビカンス感染
したネズミに対照として腹腔内投与した。７日間の後、
これらネズミを二酸化炭素ガスによって殺し、腎臓対を
無菌剔出し、５ｍｌの無菌塩水を含有する無菌ポリエチ
レン袋に入れた。これら腎臓を袋内でホモゲナイズし、
無菌塩水で順次に希釈し、これらの１部をＳＤＡプレー
トの表面に展延した。これらプレートを３５℃にて４８
時間培養し、酵母コロニーを計数して腎臓１ｇ当りのコ
ロニー形成単位（ＣＦＵ）を決定した。化合物Ｉは、毎
日２回として連続４日間にわたり０．４ｍｇ／ｋｇＩ．
Ｏ．投与したとき、９９％より大の確率でカンジダＣＦ
Ｕの減少を示した。
液を腹腔内（Ｉ．Ｐ．）に毎日２回（ｂ．ｉ．ｄ）で４
日間連続して１８〜２０ｇの雌ＤＢＡ／２ネズミに投与
することにより分析を行ない、これらネズミには予め上
記したようにカンジダ・アルビカンス（ＭＹ１０５５）
を感染させた。蒸溜水を、カンジダ・アルビカンス感染
したネズミに対照として腹腔内投与した。７日間の後、
これらネズミを二酸化炭素ガスによって殺し、腎臓対を
無菌剔出し、５ｍｌの無菌塩水を含有する無菌ポリエチ
レン袋に入れた。これら腎臓を袋内でホモゲナイズし、
無菌塩水で順次に希釈し、これらの１部をＳＤＡプレー
トの表面に展延した。これらプレートを３５℃にて４８
時間培養し、酵母コロニーを計数して腎臓１ｇ当りのコ
ロニー形成単位（ＣＦＵ）を決定した。化合物Ｉは、毎
日２回として連続４日間にわたり０．４ｍｇ／ｋｇＩ．
Ｏ．投与したとき、９９％より大の確率でカンジダＣＦ
Ｕの減少を示した。
【００２４】或る種の抗生物質的に活性なエチノカンジ
ン化合物を包含する多数の薬物の有害かつ致命的な副反
応は、赤血球溶解である。本発明の化合物は治療目的で
使用されるよりもずっと高い濃度においても、なお赤血
球溶解を示さないことが判明したことは特に興味があ
る。血球溶解特性は、次のように行なわれる測定で見る
ことができる。
ン化合物を包含する多数の薬物の有害かつ致命的な副反
応は、赤血球溶解である。本発明の化合物は治療目的で
使用されるよりもずっと高い濃度においても、なお赤血
球溶解を示さないことが判明したことは特に興味があ
る。血球溶解特性は、次のように行なわれる測定で見る
ことができる。
【００２５】用いた血液は、２ｍｌの血液を５ｍｌの無
菌５％デキストロースに添加することにより作成した新
たに抜き取ったヘパリン処理血液の４％懸濁物である。
菌５％デキストロースに添加することにより作成した新
たに抜き取ったヘパリン処理血液の４％懸濁物である。
【００２６】化合物Ｉを少量のジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に溶解させ、次いでこれを蒸溜水により５
％ＤＭＳＯの最終濃度まで希釈して４．０ｍｇ／ｍｌの
薬剤懸濁物を得た。０．２ｍｌ量の薬剤懸濁物を１．４
ｍｌの無菌５％デキストロースに添加して試験懸濁物を
得た。希釈剤対照も作成した。
（ＤＭＳＯ）に溶解させ、次いでこれを蒸溜水により５
％ＤＭＳＯの最終濃度まで希釈して４．０ｍｇ／ｍｌの
薬剤懸濁物を得た。０．２ｍｌ量の薬剤懸濁物を１．４
ｍｌの無菌５％デキストロースに添加して試験懸濁物を
得た。希釈剤対照も作成した。
【００２７】０．３５ｍｌの穴容積を有する９６穴ミク
ロタイマー板を分析に使用した。カラム２〜１２に１５
０ｍｌの無菌５％デキストロースを満した。次いで３０
０μｌの試験懸濁物をカラム１における各穴に分配し、
５％デキストロースにて順次２倍希釈して４００〜０．
２０μｇ／ｍｌの最終試験濃度を得た。３８μｌの赤血
球懸濁物を各穴に添加し、プレートを緩和に撹拌して穴
内容物を混合すると共に室温にて２時間培養し、次いで
完全もしくは部分透明化（溶解）によって示される血液
溶解程度を測定すべく観察した。
ロタイマー板を分析に使用した。カラム２〜１２に１５
０ｍｌの無菌５％デキストロースを満した。次いで３０
０μｌの試験懸濁物をカラム１における各穴に分配し、
５％デキストロースにて順次２倍希釈して４００〜０．
２０μｇ／ｍｌの最終試験濃度を得た。３８μｌの赤血
球懸濁物を各穴に添加し、プレートを緩和に撹拌して穴
内容物を混合すると共に室温にて２時間培養し、次いで
完全もしくは部分透明化（溶解）によって示される血液
溶解程度を測定すべく観察した。
【００２８】赤血球の完全もしくは部分溶解を生ぜしめ
る試験化合物の最小濃度として規定される最小溶解濃度
（ＭＬＣ）は４００ｍｇ／ｍｌであると判明した。
る試験化合物の最小濃度として規定される最小溶解濃度
（ＭＬＣ）は４００ｍｇ／ｍｌであると判明した。
【００２９】本発明の化合物はさらに、免疫低下した患
者におけるニューモシスティスカリニイ感染を阻止もし
くは軽減するにも有用である。治療目的または感染防止
目的の本発明による化合物の効能は、スプラグ・ドーリ
ー種ラット（体重約２５０ｇ）を飲料水におけるデキサ
ソン（２．０ｍｇ／ｌ）で免疫抑制して７週間にわたり
低蛋白質餌で維持して潜伏感染からニューモシスティス
肺炎の発生を誘発させる、免疫抑制ラットでの試験にて
示すことができる。薬剤処理する前に、２匹のラットを
殺してニューモシスティス・カリニイ肺炎（ＰＣＰ）の
存在を確認した。５匹のラット（体重約１５０ｇ）に、
毎日２回で４日間にわたり化合物Ｉを０．２５ｍｌのベ
ヒクル（蒸溜水）にて皮下（ｓｃ）注射した。ベヒクル
対照も行なった。全動物にはデキサソンを飲料水で与え
続け、処理期間にわたり低蛋白質餌を与え続けた。処理
が終了した後、全動物を殺し、肺を剔出すると共に処理
し、病気の程度をシストの存在につき染色スライドの顕
微鏡検査で決定した。シストの予防もしくは減少は、未
処理対照もしくは溶剤対照の肺におけるシストの個数と
比較する処理ラットの肺のスライドで見られる。
者におけるニューモシスティスカリニイ感染を阻止もし
くは軽減するにも有用である。治療目的または感染防止
目的の本発明による化合物の効能は、スプラグ・ドーリ
ー種ラット（体重約２５０ｇ）を飲料水におけるデキサ
ソン（２．０ｍｇ／ｌ）で免疫抑制して７週間にわたり
低蛋白質餌で維持して潜伏感染からニューモシスティス
肺炎の発生を誘発させる、免疫抑制ラットでの試験にて
示すことができる。薬剤処理する前に、２匹のラットを
殺してニューモシスティス・カリニイ肺炎（ＰＣＰ）の
存在を確認した。５匹のラット（体重約１５０ｇ）に、
毎日２回で４日間にわたり化合物Ｉを０．２５ｍｌのベ
ヒクル（蒸溜水）にて皮下（ｓｃ）注射した。ベヒクル
対照も行なった。全動物にはデキサソンを飲料水で与え
続け、処理期間にわたり低蛋白質餌を与え続けた。処理
が終了した後、全動物を殺し、肺を剔出すると共に処理
し、病気の程度をシストの存在につき染色スライドの顕
微鏡検査で決定した。シストの予防もしくは減少は、未
処理対照もしくは溶剤対照の肺におけるシストの個数と
比較する処理ラットの肺のスライドで見られる。
【００３０】化合物を慣用の医薬配合技術により医薬上
許容しうるキャリヤとの新規な医薬組成物に処方した
際、顕著な性質が最も効果的に利用される。
許容しうるキャリヤとの新規な医薬組成物に処方した
際、顕著な性質が最も効果的に利用される。
【００３１】これら新規な組成物は少なくとも治療的抗
菌もしくは抗ニューモシスティス量の活性化合物を含有
する。一般に、組成物は少なくとも１重量％の化合物Ｉ
または成分の１種を含有する。使用前に希釈するのに適
した濃厚組成物は９０重量％以上を含有することができ
る。これら組成物は経口、局部、非経口（腹腔内、皮
下、筋肉内および静脈内を含む）、鼻腔内、座薬での投
与または吸入に適した組成物を包含する。これら組成物
は、化合物Ｉを所望の媒体に適した成分と緊密混合して
作成することができる。経口投与用に処方される組成物
は液体組成物もしくは固体組成物とすることができる。
液体製剤については治療剤をたとえば水、グリコール、
油、アルコールなどの液体キャリヤと処方することがで
き、またたとえばカプセルおよび錠剤のような固体製剤
についてはたとえば澱粉、糖類、カオリン、エチルセル
ロース、炭酸カルシウムおよびナトリウム、燐酸カルシ
ウム、カオリン、タルク、乳糖のような固体キャリヤと
処方することができ、一般にステアリン酸カルシウムの
ような滑剤、並びに結合剤、崩壊剤などと処方すること
ができる。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが
最も有利な経口投与形態物を示す。投与の容易さおよび
投与量の均一性のため、これら組成物を単位投与形態物
（以下規定する）として処方するのが特に有利である。
単位投与形態物における組成物は本発明の一面を構成
し、注射用には油もしくは水性ベヒクルにおける懸濁
液、溶液もしくは乳液、たとえば水における０．８５％
塩化ナトリウムもしくは５％デキストロースのような形
態物とすることができ、さらにたとえば懸濁剤、安定剤
および／または分散剤のような処方剤を含有することも
できる。緩衝剤、並びにたとえば塩水もしくはグルコー
スのような添加剤も溶液を等張性にすべく添加すること
ができる。さらに、化合物を静脈内点滴投与のためアル
コール／プロピレングリコールもしくはポリエチレング
リコールに溶解することもできる。さらに組成物はアン
プルまたは複数投与型容器における単位投与形態物とし
て好ましくは保存料を添加して提供することもできる。
或いは、活性成分を投与前に適するベヒクルで再編成す
るよう粉末形態とすることもできる。
菌もしくは抗ニューモシスティス量の活性化合物を含有
する。一般に、組成物は少なくとも１重量％の化合物Ｉ
または成分の１種を含有する。使用前に希釈するのに適
した濃厚組成物は９０重量％以上を含有することができ
る。これら組成物は経口、局部、非経口（腹腔内、皮
下、筋肉内および静脈内を含む）、鼻腔内、座薬での投
与または吸入に適した組成物を包含する。これら組成物
は、化合物Ｉを所望の媒体に適した成分と緊密混合して
作成することができる。経口投与用に処方される組成物
は液体組成物もしくは固体組成物とすることができる。
液体製剤については治療剤をたとえば水、グリコール、
油、アルコールなどの液体キャリヤと処方することがで
き、またたとえばカプセルおよび錠剤のような固体製剤
についてはたとえば澱粉、糖類、カオリン、エチルセル
ロース、炭酸カルシウムおよびナトリウム、燐酸カルシ
ウム、カオリン、タルク、乳糖のような固体キャリヤと
処方することができ、一般にステアリン酸カルシウムの
ような滑剤、並びに結合剤、崩壊剤などと処方すること
ができる。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが
最も有利な経口投与形態物を示す。投与の容易さおよび
投与量の均一性のため、これら組成物を単位投与形態物
（以下規定する）として処方するのが特に有利である。
単位投与形態物における組成物は本発明の一面を構成
し、注射用には油もしくは水性ベヒクルにおける懸濁
液、溶液もしくは乳液、たとえば水における０．８５％
塩化ナトリウムもしくは５％デキストロースのような形
態物とすることができ、さらにたとえば懸濁剤、安定剤
および／または分散剤のような処方剤を含有することも
できる。緩衝剤、並びにたとえば塩水もしくはグルコー
スのような添加剤も溶液を等張性にすべく添加すること
ができる。さらに、化合物を静脈内点滴投与のためアル
コール／プロピレングリコールもしくはポリエチレング
リコールに溶解することもできる。さらに組成物はアン
プルまたは複数投与型容器における単位投与形態物とし
て好ましくは保存料を添加して提供することもできる。
或いは、活性成分を投与前に適するベヒクルで再編成す
るよう粉末形態とすることもできる。
【００３２】本明細書にて使用する「単位投与形態物」
という用語は物理的に分離した単位を意味し、各単位は
所望の治療効果を与えるよう計算された所定量の活性成
分を医薬キャリヤと共に含有する。この種の単位投与形
態物の例は錠剤、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェ
ファー、アンプルもしくは複数投与型容器における計量
された単位などである。本発明の単位投与量は一般に１
００〜２００ｍｇの化合物の１種を含有する。
という用語は物理的に分離した単位を意味し、各単位は
所望の治療効果を与えるよう計算された所定量の活性成
分を医薬キャリヤと共に含有する。この種の単位投与形
態物の例は錠剤、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェ
ファー、アンプルもしくは複数投与型容器における計量
された単位などである。本発明の単位投与量は一般に１
００〜２００ｍｇの化合物の１種を含有する。
【００３３】化合物を抗菌用途にする場合、任意の投与
方法を用いることができる。真菌感染を処置するには、
経口投与がしばしば好適である。
方法を用いることができる。真菌感染を処置するには、
経口投与がしばしば好適である。
【００３４】化合物をニューモシスティス感染の抑制に
用いる場合は、肺および気管支を直接処置することが望
ましい。この理由で、吸入法が好適である。吸入により
投与するには、本発明の化合物を加圧パックもしくは噴
霧器からエアロゾルスプレー製剤として供給するのが便
利である。吸入用の好適な供給系は計量された投与吸入
（ＭＤＩ）エアロゾルであって、たとえばフルオロカー
ボンもしくは炭化水素のような適する噴射剤における化
合物Ｉの懸濁液として処方することができる。
用いる場合は、肺および気管支を直接処置することが望
ましい。この理由で、吸入法が好適である。吸入により
投与するには、本発明の化合物を加圧パックもしくは噴
霧器からエアロゾルスプレー製剤として供給するのが便
利である。吸入用の好適な供給系は計量された投与吸入
（ＭＤＩ）エアロゾルであって、たとえばフルオロカー
ボンもしくは炭化水素のような適する噴射剤における化
合物Ｉの懸濁液として処方することができる。
【００３５】
【実施例】以下、限定はしないが実施例により化合物Ｉ
の製造および化合物Ｉの治療用途に有用な組成物につき
説明する。
の製造および化合物Ｉの治療用途に有用な組成物につき
説明する。
【００３６】実施例Ｉ ８ｍｌの無水ジメチルスルホキシドにおける２００ｍｇ
（０．１９ミリモル）の１−［４，５−ジヒドロキシ−
Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシ
ル）オルニチン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）
−６−（３−ヒドロキシプロリン）エチノカンジンＢ
（配列番号１）と１．８３ｇのエタノールアミン塩酸塩
（１９ミリモル）と４４ｍｇ（０．１９ミリモル）の
（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸との溶
液を、２５℃にて４日間にわたり撹拌した。この反応混
合物を１６ｍｌの水で希釈し、１５％アセトニトリル／
水で充填された「ＬＩＣＨＲＯＰＲＥＰ」（Ｅ．メルク
社）ＲＰ−１８（４０〜６３μｍ、８ｇ）カラムでフラ
ッシュクロマトグラフにかけた。次いで、このカラムを
先ず最初に１５％アセトニトリル／水（２×１００ｍ
ｌ）で溶出させ、次いで３５％アセトニトリル／水で溶
出させた。後者の溶出からのフラクションを合し、次い
で濃縮し、さらに凍結乾燥して６５ｍｇの生成物を得
た。これを調製用ＨＰＬＣ［「ＺＯＲＢＡＸ」（デュポ
ン社）Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、４０％アセトニ
トリル／水（０．１％ ＣＦ3 ＣＯＯＨ）］にて精製
し、溶出液を濃縮すると共に凍結乾燥して、１−［４−
ヒドロキシ−５−アミノエチルオキシ−Ｎ2 −（１０，
１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチ
ン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−
ヒドロキシプロリン）エチノカンジンＢトリフルオロ酢
酸塩（配列番号１）を得た。この生成物は上記のスペク
トル特性を有した。
（０．１９ミリモル）の１−［４，５−ジヒドロキシ−
Ｎ2 −（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシ
ル）オルニチン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）
−６−（３−ヒドロキシプロリン）エチノカンジンＢ
（配列番号１）と１．８３ｇのエタノールアミン塩酸塩
（１９ミリモル）と４４ｍｇ（０．１９ミリモル）の
（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸との溶
液を、２５℃にて４日間にわたり撹拌した。この反応混
合物を１６ｍｌの水で希釈し、１５％アセトニトリル／
水で充填された「ＬＩＣＨＲＯＰＲＥＰ」（Ｅ．メルク
社）ＲＰ−１８（４０〜６３μｍ、８ｇ）カラムでフラ
ッシュクロマトグラフにかけた。次いで、このカラムを
先ず最初に１５％アセトニトリル／水（２×１００ｍ
ｌ）で溶出させ、次いで３５％アセトニトリル／水で溶
出させた。後者の溶出からのフラクションを合し、次い
で濃縮し、さらに凍結乾燥して６５ｍｇの生成物を得
た。これを調製用ＨＰＬＣ［「ＺＯＲＢＡＸ」（デュポ
ン社）Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、４０％アセトニ
トリル／水（０．１％ ＣＦ3 ＣＯＯＨ）］にて精製
し、溶出液を濃縮すると共に凍結乾燥して、１−［４−
ヒドロキシ−５−アミノエチルオキシ−Ｎ2 −（１０，
１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチ
ン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−
ヒドロキシプロリン）エチノカンジンＢトリフルオロ酢
酸塩（配列番号１）を得た。この生成物は上記のスペク
トル特性を有した。
【００３７】実施例II それぞれ５００ｍｇの化合物Ｉを含有する１０００個の
硬質ゼラチンカプセルを次の処方により作成した： 化合物 ｇ 化合物Ｉ（配列番号１） ５００ 澱粉 ２５０ 乳糖 ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 各成分の均一混合物を配合により作成して、ツーピース
硬質ゼラチンカプセルに充填すべく用いた。
硬質ゼラチンカプセルを次の処方により作成した： 化合物 ｇ 化合物Ｉ（配列番号１） ５００ 澱粉 ２５０ 乳糖 ７５０ タルク ２５０ ステアリン酸カルシウム １０ 各成分の均一混合物を配合により作成して、ツーピース
硬質ゼラチンカプセルに充填すべく用いた。
【００３８】実施例III 次の処方を有するエアロゾル組成物を作成することがで
きる： キャニスタ１個当 化合物Ｉ（配列番号１） ２４ｍｇ レシチンＮＦ濃縮液 １．２ｍｇ トリクロルフルオロメタン、ＮＦ ４．０２６ｇ ジクロルジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ実施例IV それぞれ５００ｍｇの化合物Ｉを含有する１０００個の
圧縮錠を次の処方により作成した： 化合物 ｇ 化合物Ｉ（配列番号１） ５００ 澱粉 ７５０ 二塩基性燐酸 ５０００ カルシウム、水和物 ステアリン酸カルシウム ２．５ 微粉化した各成分を充分混合し、１０％澱粉ペーストで
粒状化させた。粒状物を乾燥すると共に錠剤まで圧縮し
た。
きる： キャニスタ１個当 化合物Ｉ（配列番号１） ２４ｍｇ レシチンＮＦ濃縮液 １．２ｍｇ トリクロルフルオロメタン、ＮＦ ４．０２６ｇ ジクロルジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ実施例IV それぞれ５００ｍｇの化合物Ｉを含有する１０００個の
圧縮錠を次の処方により作成した： 化合物 ｇ 化合物Ｉ（配列番号１） ５００ 澱粉 ７５０ 二塩基性燐酸 ５０００ カルシウム、水和物 ステアリン酸カルシウム ２．５ 微粉化した各成分を充分混合し、１０％澱粉ペーストで
粒状化させた。粒状物を乾燥すると共に錠剤まで圧縮し
た。
【００３９】出発物質の製造 出発物質１−［４，５−ジヒドロキシ−Ｎ2 −（１０，
１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチ
ン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−
ヒドロキシプロリン）エチノカンジンＢは、Ｚ．アルボ
リコラ（ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ）ＡＴＣＣ２０８６８
を、主たる炭素源としてマニトールが豊富な栄養培地に
て、１９９１年６月４日付けの米国特許第５，０２１，
３４１号に記載されたように培養して得ることができ
る。
１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチ
ン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−
ヒドロキシプロリン）エチノカンジンＢは、Ｚ．アルボ
リコラ（ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ）ＡＴＣＣ２０８６８
を、主たる炭素源としてマニトールが豊富な栄養培地に
て、１９９１年６月４日付けの米国特許第５，０２１，
３４１号に記載されたように培養して得ることができ
る。
【００４０】
配列番号：１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：環状 配列の種類：ペプチド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエイムス・エフ・ドロピンスキイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08817、エデイソン、リベンデル・ウエ イ・1714 (54)【発明の名称】 １−［４−ヒドロキシ−５−アミノエチルオキシ−Ｎ２−（10，12−ジメチル−１−オキソテト ラデシル）オルニチン］−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシプロリ ン）エチノカンジンＢ
Claims (4)
- 【請求項１】 式 【化１】 （配列番号１）を有する１−［４−ヒドロキシ−５−ア
ミノエチルオキシ−Ｎ2−（１０，１２−ジメチル−１
−オキソテトラデシル）オルニチン］−５−（３−ヒド
ロキシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシプロリン）
エチノカンジンＢ。 - 【請求項２】 治療量の請求項１に記載の化合物を医薬
上許容しうるキャリヤ中に含んでなる抗生物質組成物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物が１０〜２００
ｍｇの量で存在する単位投与形態物としての請求項２に
記載の組成物。 - 【請求項４】 治療量の請求項１に記載の化合物を投与
することを特徴とする真菌感染の処置方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77577391A | 1991-10-17 | 1991-10-17 | |
| US775773 | 1991-10-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05239095A true JPH05239095A (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=25105455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4277137A Pending JPH05239095A (ja) | 1991-10-17 | 1992-10-15 | １−［４−ヒドロキシ−５−アミノエチルオキシ−ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシプロリン）エチノカンジンｂ |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0539088B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05239095A (ja) |
| AT (1) | ATE140460T1 (ja) |
| CA (1) | CA2080756A1 (ja) |
| DE (1) | DE69212267T2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003505468A (ja) * | 1999-07-27 | 2003-02-12 | アヴェンティス ファルマ ドイチェラント ゲーエムベーハー | 新規なシクロヘキサペプチド化合物、それらの製造方法及びそれらの医薬品としての使用 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2271571A (en) * | 1992-10-19 | 1994-04-20 | Merck & Co Inc | Aminoalkyl ether of cyclohexapeptidylamine compounds |
| WO1994025045A1 (en) * | 1993-05-04 | 1994-11-10 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers |
| DE69513408T2 (de) * | 1994-08-23 | 2000-06-08 | Merck & Co Inc | Ein verbessertes verfahren für die herstellung von seitenketten-derivaten von cyclohexapeptidyl-lipopeptiden |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| CN102464704B (zh) * | 2010-11-05 | 2013-12-11 | 上海医药工业研究院 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
| CN117947021A (zh) * | 2024-03-27 | 2024-04-30 | 北京瑞贝怡可生物科技有限公司 | 核酸提取裂解结合液、核酸提取试剂盒及提取方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02288837A (ja) * | 1988-09-12 | 1990-11-28 | Merck & Co Inc | ニユーモシステイス・カリニの抑制方法 |
| JPH03163096A (ja) * | 1989-06-30 | 1991-07-15 | Merck & Co Inc | 抗生物質剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2037957A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-13 | Merck & Co., Inc. | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
| US5310873A (en) * | 1990-03-12 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptide compound |
| US5159059A (en) * | 1990-05-29 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds |
-
1992
- 1992-10-14 EP EP92309348A patent/EP0539088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-14 DE DE69212267T patent/DE69212267T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-14 AT AT92309348T patent/ATE140460T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 JP JP4277137A patent/JPH05239095A/ja active Pending
- 1992-10-16 CA CA002080756A patent/CA2080756A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02288837A (ja) * | 1988-09-12 | 1990-11-28 | Merck & Co Inc | ニユーモシステイス・カリニの抑制方法 |
| JPH03163096A (ja) * | 1989-06-30 | 1991-07-15 | Merck & Co Inc | 抗生物質剤 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2003505468A (ja) * | 1999-07-27 | 2003-02-12 | アヴェンティス ファルマ ドイチェラント ゲーエムベーハー | 新規なシクロヘキサペプチド化合物、それらの製造方法及びそれらの医薬品としての使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69212267D1 (de) | 1996-08-22 |
| EP0539088B1 (en) | 1996-07-17 |
| DE69212267T2 (de) | 1997-01-30 |
| EP0539088A1 (en) | 1993-04-28 |
| CA2080756A1 (en) | 1993-04-18 |
| ATE140460T1 (de) | 1996-08-15 |
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