HU211562A9 - Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof - Google Patents

Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
HU211562A9
HU211562A9 HU95P/P00378P HU9500378P HU211562A9 HU 211562 A9 HU211562 A9 HU 211562A9 HU 9500378 P HU9500378 P HU 9500378P HU 211562 A9 HU211562 A9 HU 211562A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
phenyl
substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
HU95P/P00378P
Other languages
English (en)
Inventor
William Wilson Turner
Jeffrey Scott Nissen
Frederick Joseph Burkhardt
Manuel Debono
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU211562A9 publication Critical patent/HU211562A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/66—Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B, C; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

A találmány gyűrűs peptideket tartalmazó gombaellenes szerekre és a hatóanyagok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány különösen ciklusos peptideket tartalmazó gombaellenes szerek echinocandin-osztályának acil-származékaira, antifungális és parazita fertőzések kezelésére szolgáló módszerekre, valamint a módszereknél alkalmazott készítményekre terjed ki.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek félszintetikus gombaellenes hatóanyagok, amelyek olyan gombaellenes hatású ciklusos peptidekből származnak, amelyeket különböző mikroorganizmusok tenyészetei szolgáltatnak. Ezek közé tartoznak az echinocandin B (A30 912A), az aculeacin, a mulundocandin, a sporiofungin, az L-671 329, az FR901 379 és az S31 794/F1. Valamennyi ilyen gombaellenes hatóanyagot szerkezetileg egy ciklusos hexapeptid mag (nucleus) jellemzi, és a ciklusos aminosavak egyikének az aminocsoportja egy zsírsav-acilcsoportot hord, amely oldalláncot alkot a magból (nukleusból) kiindulva. Például az echinocandin B egy linoleoil-oldallánccal, míg az aculeacin egy palmitoil-oldallánccal rendelkezik. A ciklusos hexapeptideknek ezek a zsírsav-oldalláncai enzimes dezacilezéssel eltávolíthatók és így szabad gyűrű keletkezik [(I) képlet ezután, amelyben R2 hidrogénatom]. A gyűrű aminocsoportjának az újraacilezése félszintetikus gombaellenes vegyületeket szolgáltat, így például az echinocandin B gyűrű számos gombaellenes hatóanyagot szolgáltat akkor, amikor újraacilezik bizonyos nem-természetes oldallánc-részekkel (Debono, 4 293 489. számú USA-beli szabadalmi leírás). Ilyen gombaellenes hatású vegyületek között van a cilofungin, amelyet olyan (I) általános képletű vegyület képvisel, amelyben R metilcsoport. R] hidrogénatom és R2 p-(n-oktil-oxi)-benzoil-csoporl.
A ciklusos hexapeptidek enzimes dezacilezését dezacilázzal végzik, amelyet az Actinoplanes utahesis és rokon mikroorganizmusok termelnek, ahogy Abbott et al. ismertetik a 4 293 482. számú USA-beli szabadalmi leírásban.
A találmány szerinti eljárással olyan acilezett ciklusos hexapeptideket állítunk elő, amelyek egyedülálló oldalláncú acilcsoportokat tartalmaznak, és ezek többek között fokozott gombaellenes és parazitaellenes képességet biztosítanak, például a Candida albicans kórokozó (patogén) törzsek ellen. A találmány olyan eljárásra is kiterjed, amellyel aminális és benziles hidroxicsoportokat távolítunk el, és amelynek eredményeként (I) általános képletnek megfelelő didezoxi-vegyületet kapunk (R = H).
A találmány szerinti gyűrűs peptideket tartalmazó gombaellenes hatóanyagok az (I) általános képletnek felelnek meg.
Ebben a képletben
R' hidrogénatom, metil- vagy NH2C(O)CH2-csoport; R” és R’” jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy hidrogénatom;
R és R> jelentése egymástól függetlenül hidroxicsoport vagy hidrogénatom;
Rí hidroxicsoport. hidrogénatom vagy hidroxi-szulfonil-oxi-c söpört;
R7 hidroxicsoport, hidrogénatom, hidroxi-szulfoniloxi-csoport vagy foszfonooxi-csoport; és
/) R2 jelentése valamely (I) általános képletű helyettesített benzoil-csoport, amelyben
A) R3 jelentése valamely polioxa-alkil-csoport, amely az -0-(CH2)m-[0-(CH2)n]p-0-(C]-C12-alkil)-csoportnak felel meg és amelyben n értéke 2-4 szám, és p értéke 0 vagy 1; vagy
B) R3 valamely telítetlen szénhidrogéncsoport, amely az -Y-(C]-C12-alkil)csoportnak felel meg, és amelyben Y jelentése
-C=C- vagy -CH=CH-csoport; vagy
C) R3 egy -O-(CH2)m-G- csoport, amelyben m értéke a fenti és G jelentése 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport vagy 7-14 szénatomos tricikloalkil-csoport; vagy
D) R3 kinolilcsoport, vagy
ΙΓ) R2 valamely (2) általános képletű acilcsoport, amelyben
Z jelentése -O-. -C=C- -CH=CH- -CH2-CH2-, -CH2- csoport vagy egy szén-szén kötés;
A) R4 hidrogénatom, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 2-12 szénatomos helyettesített alkinilcsoport, 312 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport. 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport. 1-12 szénatomos alkoxicsoport, 3-12 szénatomos cikloalkoxicsoport, naftil-, piridil-, tienil-, benzotienil-, kinolin- vagy fenilcsoport; vagy
B) R4 olyan fenilcsoport, amely aminocsoporttal, 1-12 szénatomos alkiltiocsoporttal, halogénatommal, 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkinilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, 1-12 szénatomos helyettesített alkilcsoport, 2-12 szénatomos helyettesített alkenilcsoport, 2-12 szénatomos helyettesített alkinilcsoport, 112 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport és
-ο-^Η,ΐΗ,-ιο-ίεΗ,Μρ-ο-ίε,-σ,^ΐΜΐ)általános képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenil-csoport, amelyben m, n és p értéke a fent megadott szám; vagy
C) R4 olyan 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, amely alkoxicsoport fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal van helyettesítve; vagy
D) R4 olyan 1-12 szénatomos alkoxicsoport, amely 3-12 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoporttal, 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkinilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-aminocsoporttal, di-( 1—4 szénatomos alkilj-aminocsoporttal, 1-12 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal van helyettesítve, továbbá valamely
-O-(CH2ini-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C,2-alkil) általános képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyben m, n és p értéke a fent megadott; vagy
E) R4 olyan 1-12 szénatomos alkoxicsoport, amely
O
II
-NH-CR8
HU 211 562 A9 általános képletű csoporttal van helyettesítve, ahol Rg adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy
F) R4 jelentése valamely
-O-(CH2)p—W-Rs általános képletű csoport, amelyben p’ értéke 2-4 szám; W jelentése pirrolidino-, piperidino- vagy piperazinocsoport és Rs hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport vagy 3-12 szénatomos cikloalkil-metilcsoport; vagy
G) R4 jelentése valamely
-Y-R6 általános képletű csoport, amelyben Y jelentése az előzőekben megadott: és
R6 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénatomos helyettesített alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport, fenilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkenilcsoport, naftilcsoport, benzotiazolilcsoport, tienilcsoport, indanilcsoport, fluorenilcsoport, olyan fenilcsoport, amely aminocsoporttal, 1-12 szénatomos alkiltiocsoporttal, halogénatommal, 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, 1-12 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkinilcsoporttal, 1-12 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, valamely -O-(CH2)p -W-Rj csoporttal van helyettesítve. vagy 1-6 szénatom alkoxicsoport, amely fluor-, bróm-, jód- vagy klóratommal van helyettesítve; vagy
R6 olyan fenilcsoport, amely valamely
-O-(CH2)in-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoporttal van helyettesítve, amelyben m, n és p értéke az előzőekben megadott; vagy ///) R2 valamely (3) általános képletű csoport, amelyben
Rx jelentése 1-12 szénatomos alkoxicsoport vagy valamely
-O-(CH2)in-[O-(CH2)I,]p-O-(C1-CI2-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoport, amelyben m, n és p jelentése az előzőekben megadott; vagy
IV) R2 jelentése (4), (5), (6), (7) vagy (8) képletű csoport, ahol
R9 fenilcsoport, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 112 szénatomos alkoxicsoport; vagy
V) R2 olyan naftoilcsoport, amely R4 szubsztituenssel van helyettesítve; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható nem-toxikus sói, azzal a feltétellel, hogy abban az esetben, ha
R’ metilcsoport vagy NH2C(O)CH2-csoport;
R” metilcsoport;
R”' metilcsoport;
Ry hidroxicsoport;
R hidroxicsoport; és akár a), akár b):
a) R, hidroxi-szulfoniloxi-csoport és R7 hidroxicsoport, hidroxi-szulfoniloxi- vagy foszfonooxi-csoport;
b) R, hidrogénatom vagy hidroxi-szulfoniloxi-csoport és
R7 hidroxi-szulfoniloxi- vagy foszfonooxi-csoport; akkor
R2 nem lehet
i) olyan (la) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése olyan
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C]-C12-alkil)csoport, amelyben p = 0; sem olyan ii) (2a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése szén-szén kötés vagy -O-, és R4 jelentése 1-12 szénatomos alkoxicsoport; sem olyan iii) naftoilcsoport, amely R4 csoporttal van helyettesítve, ahol R4 hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport.
A találmány oltalmi köre kiterjed azokra a készítményekre, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként, a parazita és gombásodást okozó hatás gátlására, amelyhez a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket használjuk, továbbá a vegyület didezoxi-formájának az előállítására szolgáló eljárásra.
A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészekre, tömegszázalékokra és tömegarányokra vonatkoznak, amennyiben másként nem adjuk meg.
Az „1-12 szénatomos alkilcsoport” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, ilyenek például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, pentil-, heptil-, oktil-, nonil-. decil-, undecil- és a dodecil-csoport. valamint hasonló csoportok.
A „2-12 szénatomos alkenilcsoport” megjelölés vinil-, l-propen-2-il-, l-buten-4-il-, l-penten-5-il-, 1-buten- 1-il-csoportra és hasonló csoportokra vonatkozik.
A „2-12 szénatomos alkinilcsoport” megjelölés etinil-. propinil-, pentinil-, butinilcsoportot és hasonló csoportokat képvisel.
A „2-12 szénatomos alkiltiocsoport” megjelölés metiltio-, etiltio-, terc-butiltio-csoportot és hasonló csoportokat jelent.
Az „1-12 szénatomos alkoxicsoport” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú oxialkil-csoportokat jelöl, ilyenek például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, heptoxi-, oktoxi-, dodeciloxi-csoportok és hasonló csoportok.
A „3-12 szénatomos cikloalkoxicsoport” megjelölés ciklopropoxi- és ciklobutoxicsoportot, valamint hasonló csoportokat jelent.
A „3-12 szénatomos cikloalkenilcsoport” megjelölés ciklopropenil-, ciklobutenil-, ciklopentenilcsoportra és hasonlókra vonatkozik.
Az „1-12 szénatomos helyettesített alkilcsoport” megjelölés és a „2-12 szénatomos helyettesített alkenilcsoport” és a ,,2—12 szénatomos helyettesített alkinilcsoport” megjelölések olyan csoportokat képviselnek, amelyek egyszer vagy kétszer helyettesítve vannak halogénatommal, hidroxicsoporttal védett hidroxicsoporttal, aminocsoporttal, védett aminocsoporttal, 1-7 szénatomos aziloxicsoporttal, nitrocsoporttal, karboxicsoporttal, védett karboxicsoporttal, karbamoilcsoporttal, karbamoi3
HU 211 562 A9 loxicsoporttal, cianocsoporttal, metil-szulfonil-aminocsoporttal, fenilcsoporttal, helyettesített fenilcsoporttal vagy J-l2 szénatomos alkoxicsoporttal.
A „helyettesített fenilcsoport” megjelölés olyan fenilcsoportot képvisel, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve van halogénatommal, hidroxicsoporttal, védett hidroxicsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, 1-12 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxicsoporttal, védett karboxicsoporttal, karboxi-metil-csoporttal, hidroxi-metoil-csoporttal, aminocsoporttal, aminometil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy N-(metil-szulfonil-amino)-csoporttal.
A „3-12 szénatomos cikloalkilcsoport” megjelölés ciklo-propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-csoportot jelent.
Az „1—4 szénatomos alkil-aminocsoport” megjelölés metil-amino-, etil-amino-, n-butil-aminocsoportot és hasonló csoportokat képvisel.
A „di-( 1—4 szénatomos alkil (-aminocsoport” megjelölés dimetil-amino-. dietil-amino-, di-n-propil-amino-, di-n-butilamino-, metil-etil-amino-, metil-n-butil-amino-csoportra és hasonló tercier aminocsoportokra vonatkozik.
Az „1-12 szénatomos alkanoil-aminocsoport” megjelölés olyan acilaminocsoportokat képvisel, amelyek az 1-12 szénatomos karbonsavakból származnak, így például a formamido-, acetil-amino-, propionilamino-, butiril-aminocsoport és hasonló csoportok.
A „3-12 szénatomos cikloalkil-metil-csoport” megjelölés olyan 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokra vonatkozik, amelyeket fent leírtunk tovább helyettesítve metilcsoporttal.
A „7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport” megjelölés és a „7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport” megjelölés biciklo(2.2.1.)hept-2-il-, a biciklo(2.2.1.)hept-4en-2-il-, a biciklo(3.3.1 ,)nona-3-il-, a biciklo(3.3.1.)nona-2-il-. a biciklo(3.2.1.)okt-2-il-, a biciklo(2.2.2.)okt2-il-. a biciklo(2.2.2.)okt-5-en-2-il és az adamantilcsoportra, valamint hasonló csoportokra terjed ki.
A „didezoxicsoport” olyan (I) általános képletű vegyület esetén kerül alkalmazásra, amelyben R = H.
A „gátlás (gátlóhatás)” megjelölés olyan módszerekkel kapcsolatban kerül alkalmazásra, amelyek parazita és fungicid hatás gátlására szolgálnak a szokásos meghatározásoknál, például ilyen hatások akadályozására, késleltetésére vagy megelőző gátlására vagy teljes gátlására alkalmasak.
Az „aktivitás” megjelölés parazita és fungicid hatással kapcsolatban használatos, ide számítva ezek fejlődését és kísérő jellemzőit, amelyek a parazita vagy gomba létezéséből erednek.
Az „érintkezés vagy érintkeztetés” megnevezést parazita és fungicid hatások gátlására alkalmazzuk olymódon, hogy (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot érintkezésbe hozzuk a parazitával vagy a gombakártevővel a normál meghatározás szerint. A meghatározás azonban nem foglal magában semmiféle további gátlást az eljárás vonatkozásában, így a gátlómechanizmust illetően. A módszerek megfelelnek a találmány szellemének, amely a paraziták és gombakártevők gátlására irányul e vegyületek parazitaellenes és gombaellenes tulajdonságai következtében, vagy más szavakkal e vegyületek a tényleges hordozói az ilyen gátlásoknak az alkalmazott módszereknél.
Az (I) általános képletű vegyületeknél az R2 által képviselt acilcsoportok az olyan benzoilcsoportok, amelyek polioxa-alkil-csoportokkal, például metoxi-etoxi-csoporttal (p = 0, és m = 1), 2-etoxi-etoxi-csoporttal, 2-(2-etoxietoxi)-etoxi-csoporttal (m = 2, p = 1, n = 2), 3-(2-etoxietoxi)-propoxi-csoporttal, 3-(2-metoxi-etoxi)-butoxi-csoporttal és hasonló csoportokkal vannak helyettesítve.
Olyan R3 csoportok, amelyekben R2 jelentése olyan benzoil-csoport, amely -Y-íCpC^-alkil) telítetlen szénhidrogén csoportokkal van helyettesítve, például -CsC-(Ci-C12-alkil)-acetilénes csoportok és -CH2=CH2-(C1-Ci2-alkil)-csoport, amelyek ciszvagy transz-helyzetűek lehetnek, például propenil-, butenil-, hexenil-, decenilcsoportok és hasonlók; propinil, butinil-, hexinil-, undecinilcsoport és hasonló alkinek.
Az olyan acilcsoportok, amelyekben R2 valamely (2a) általános képletű csoport, például a difenil-éterek (Z=-O-), difenil-acetilének (Z=-C=C-), stilbének (Z=-CH=CH-) és a bifenilek (Z=szén-szén kötés). Olyan difenilcsoportok, amelyekben Z jelentése szénszén kötés, például egy fenil-fenil-kötés, a 4-[4-(butiloxi)-fenil]-benzoil-csoport, a 4-[4-(ciklopentil-metoxi)fenilj-benzoil-csoport, a 4-[4-(ciklohexil-etoxi)-feniljbenzoil-csoport, 4-[4-(n-hexiloxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-fenil-benzoil-csoport, 4-(4-( 11-amino-undeciloxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-(4-(11-formamidoundeciloxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-[4-(izopentiloxi)fenilj-benzoil-csoport és hasonló csoportok. Olyan R2 általános képletű difenil-éter-acil-csoportok, amelyekben Z oxigénatom, például a 4-(4-butiloxi-fenoxi)-benzoil-csoport, a 4-(4-hexiloxi-fenoxi)-benzoil-csoport, 4-(4-etoxi-fenoxi)-benzoil-csoport, a 4-(4-benziloxifenoxi)-benzoil-csoport, a 4-(4-(3-klór-butiloxi)-fenoxi]-benzoil-csoport, 4-(4-dodeciloxi-fenoxi)-benzoilcsoport. 4-[4-(dimetil-aminopropoxi)-fenoxi]-benzoilcsoport és hasonló csoportok. Olyan R2 általános képletű difenil-acetilén- és sztilbén-acil-csoportok, amelyekben Z jelentése egy acetilénes kötés vagy egy etilénes kötés, a 4-sztiril-benzoil-csoport, a 4-(4-metoxi-sztiril)-benzoil-csoport, a 4-(4-butiloxi-sztiril)-benzoil-csoport, a 4-(fenil-etinil)-benzoil-csoport, a 4-(4etoxi-fenil-etinil)-benzoil-csoport, a 4-(4-ciklohexiloxi-fenil-etinil)-benzoil-csoport és hasonló csoportok. Olyan előző képletű R2 acilcsoportok, amelyekben Z jelentése szén-szén kötés és R4 jelentése -O-(CH2)p— W-R5 általános képletű csoport, a 4-{4-[2-(N-ciklohexil-piperidin-4-il)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport,4-{4(2-(N-hexil-piperidin-4-il)-etoxi]-fenil}-benzoil-csop őrt, 4-{4-[2-(4-benzil-piperidino)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport, 4-{4-[2-(4-ciklohexil-piperidino)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport és hasonló difenil-acil-csoportok.
Olyan acilcsoportok például, amelyekben R4 jelentése egy -Y-R6 általános képletű csoport, a 4-[4-(feniletinil)-fenil]-benzoil-csoport, 4-[4-(hexinil)-fenil]-benzoil-csoport, a 4-[4-(sztiril)-fenoxi]-benzoil-csoport, a 4-[4-(4-benzil-fenil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport, a 44
HU 211 562 A9 {4-[4-(4-metil-piperidino)-etoxi]-fenil-etinil}-fenilbenzoil-csoport és hasonló csoportok. Olyan acilcsoportok, amelyekben R4 jelentése -O-(CH2)p-W-R5 általános képletű csoport a piperidin és piperazin heterociklusos csoportok bázikus aminocsoportjai sókat alkotnak mind szerves, mind szervetlen savakkal. Ilyen savak a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav a szervetlen savak közül, és a szulfonsavak, a benzol-szulfonsav, a toluol-szulfonsav, a metán-szulfonsav, az ecetsav, a klór-ecetsav, a trifluor-ecetsav, a benzoesav, az izoftálsav, a szalicilsav, a citromsav, az almasav, a szukcinsav, a malonsav és hasonló savak a szerves savak közül.
A következő táblázatok az (I) általános képlettel ábrázolt ciklusos peptídek további példáit tartalmazzák. Az 1. táblázat a ciklusos peptidek olyan példáit tartalmazza, amelyekben az R2 acilcsoport az (la) általános képletnek felel meg.
1. táblázat r2 (lb) csoport (le)csoport (ld) csoport (le) csoport (1 f) csoport (lg) csoport (1 h) csoport (li) csoport
A 2. táblázat olyan (I) képletű vegyületeket szemléltet. amelyekben R2 jelentése (2a) képletnek felel meg.
2. táblázat
R2 (2b) csoport (2c)csoport (2d) csoport (2e)csoport (2f) csoport (2g) csoport (2h) csoport (2i) csoport (2j) csoport (2k) csoport (21) csoport (2m) csoport (2n) csoport (2o) csoport (2p) csoport (2q) csoport (2r) csoport (2s) csoport
A 3. táblázat olyan (I) képletű vegyületeket képvisel, amelyekben R2 a 2. táblázatban megadott jelentésű és R, az -O-(CH2)p-W-R5 általános képletnek felel meg.
3. táblázat
R2 (2t) csoport (2u) csoport (2v) csoport (2w) csoport (2x)csoport (2y) csoport (2z) csoport (2xx) csoport (2yy)csoport
Az (I) általános képletű ciklopeptidek parazitaellenes hatással rendelkeznek, például hatásosak a Candida albicans és a Candida parapsilosis fertőző gombák ellen. Ezenkívül jelentős hatást fejtenek ki Aspergillus fumigatus ellen is. Ezek a vegyületek aktívak mind in vitro, mind in vivő alkalmazásnál és hatásosak szisztémás gombás fertőzések megszüntetésére.
A találmány szerinti vegyületek gátolják olyan organiznusok fejlődését is, amelyek elsődlegesen felelősek alkalmazkodó fertőzésekért immunvisszaszorító egyéneknél. így például a találmány szerinti vegyületek gátolják a Pneumocystis carinii fejlődését, amely a pneumocystis pneumonia okozati anyaga AIDS-betegeknél.
A találmány szerinti vegyületek gombaellenes hatását in vitro szabványos agar-hígításos vizsgálatok és korong-diffúziós vizsgálatok segítségével határozzuk meg, amelynek során a vizsgált vegyületeknek a legkisebb gátlókoncentrációit kapjuk. Szabványos in vivő vizsgálatokat egerekben végzünk a vegyületek hatásos mennyiségének a meghatározása céljából. Ilymódon megállapítjuk, hogy mekkora mennyiségű hatóanyag szükséges a gombás fertőzések megszüntetéséhez.
A 4A-E. táblázatokban megadjuk azokat a legkisebb gátlókoncentrációkat (MIC) mikrogramm/milliliterben (mcg/ml) a találmány szerinti vegyületekre, amelyek szükségesek a Candida albicans és a Candida parapsilosis ellen, és bizonyos vegyületekre megadjuk az ED50 hatásos adagot is egerek esetében.
A 4A-E. táblázatokban R’ = CH3, R” = CH3, R’” = CH3, R> = OH, R7 = H. A 4A-D. táblázatokban R = OH, míg a 4E. táblázatban R = H.
A 4A. táblázatban R2 az (la) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése a 4. táblázatban megadott.
A 4B. táblázatban R2 a (2a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése -C- és R4 jelentése a megadottakkal egyezik.
A 4D. táblázat azoknak a vegyületeknek az aktivitását tartalmazza, amelyekben R2 jelentése a megadottakkal egyezik.
A 4E. táblázatban a didezoxi-vegyületeket (ahol R = H) mutatjuk be R2 jelentésének a megadásával.
4A. táblázat
R.i MIC (mcg/ml) ED50 (mg/kg)
C. alb. C. parap.
—Ο—(ΟΙ^^-θ (CH2)2-C5Hj| >20 40 -
-O-(CH2)2-O-C5H|, >20 40 -
—O—C7H15 10 40 30,3
-O-(CH2)2-O-CgH|7 2,5 80 4,4
HU 211 562 A9
R.i MIC (mcg/ml) ed50 (mg/kg)
C. alb. C. parap.
-O-íCHjIj-O-CiqHji 0,625 5 9,5
-C=C-C5H„ 3,5 29 10,5
-ch=ch-c6h13 (transz) 0,312 20 4,4
-c=c-c8h17 0,156 10 -
4B. táblázat
r4 MIC (mcg/ml) ED50 (mg/kg)
C. alb. C. parap.
-o-c4h9 >20 40
-o-c6h13 1,25 20 22,9
4C. táblázat
r4 MIC (mcg/ml) ED50 (mg/kg)
C. alb. C. parap.
-O-C4H9 0,78 10 0,84
-O-CHj-ciklobutil 0,312 10 2,50
-O-CHj-ciklopentil 0,039 2,5 1,20
-O-C^H!] 0,156 0,625 1,86
-O-C6H]3 0,039 1,25 1,10
-O-CHiCHj-ciklohexi 1 0,039 20 1,6
-O-CHs-CH(C2H<;)- C2H5 0,039 2,5 4,6
-O-CHt-CH-.- CH(CH3)2‘ 0,309 5 2,00
-O-CH-i-CH-,- C(CH3)3 0,309 2,5 2,21
—O—(CH2)2-O-C5H 11 1,25 20 0,60
-C=C-C4H9 0,039 2,5 1,20
-c=c-c6h5 0,039 0,625 0,60
-c6h5 0,078 10 1,3
—O—(CFÍ2)2~N(CH2)2 >20 >20 -
(9) csoport >20 >20 -
(10) csoport 5 >20 3,0
(11) csoport 0,312 40 0,64
(12) csoport 0,039 5 0,24
4D. táblázat
r2 MIC (mcg/ml)
C. alb. C. parap.
(13) csoport 40 >80
(14) csoport 1,25 80
(15) csoport 0,0039 2,5
r2 MIC (mcg/ml)
C. alb. C. parap.
(16) csoport 5 >80
(17) csoport 80 >80
(18) csoport 80 >80
(19) csoport 10 >80
(20) csoport >80 >80
(21) csoport 20 >80
(22) csoport 10 >80
(23) csoport 20 >80
(24) csoport 20 >80
(25) csoport 0,039 5
(26) csoport 0,078 0,312
(27) csoport 0,5 80
(28) csoport 0,005 0,156
(29) csoport 0,039 0,156
(30) csopon 0,156 20
(31)csoport 0,005 0,312
(32) csoport 0,312 5
(33)csoport 0,312 >80
(34) csoport 0,078 >20
4E. táblázat
r7 MIC (mcg/ml)
C. alb. C. parap.
(35) csoport 0,039 5,0
(36) csoport 20 1,25
(37) csoport 0,039 2,5
(38) csoport >80 >80
(39) csoport 1,25 40
(40) csoport 0,005 2,5
(41) csoport 0,0098 0,625
(42) csoport >80 >80
(43) csoport 20 >80
(44) csoport 40 >80
(45) csoport 1,25 >80
(46) csoport >80 >80
(47) csoport 10 >80
(48) csoport 10 >80
(49) csoport 5,0 >80
(50) csoport 1,25 >80
(51) csoport 0,078 1,25
(52) csoport 0,039 0,125
(53) csoport 0,156 0,625
(54) csopon 0,156 5,0
(27)csoport 0,625 80
(28)csoport 0,005 0,156
(29) csoport 0,039 0,156
HU 211 562 A9
A találmány szerinti (I) általános képletű nem-didezoxi-vegyületeket olyan ciklusos hexapeptidek aminomagjaival állítjuk elő, amelyeket a képlet akkor ábrázol, ha R2 hidrogénatom. Ezeket az aminomagokat ismert természetes termékekből kapjuk ismert enzimes dezacilezéssel, amelynek során a természetes vegyület zsírsav-oldalláncait eltávolítjuk. így például az echinocandin B-t, amelyet olyan (I) általános képlet képvisel, amelyben R’ = R” = R’” = metilcsoport, R jelentése OH csoport, Ry hidroxicsoport, Rt hidrogénatom, R7 jelentése OH csoport és R2 lineoilcsoport, dezacilezzük az echinocandin B mag előállítására (R2 = H) a dezacilázzal, amelyet az Actinoplanes utahensis organizmus termel, ahogy le van írva a 4 293 482. számú és a 4 304 716. számú USA-beli szabadalmi leírásokban.
Az ismert természetes ciklusos hexapaptidek, amelyeket N-dezacilezünk az aminomaggal rendelkező kiindulási anyagok előállítása érdekében, az echinocandin B (ismert úgy is, mint A-30 912A), az auleacin (palmitoil-oldallánc), a tetrahidroechinocandin B (sztearoil-oldallánc), a mulundocandin (elágazott C]5 oldallánc), az L-671,329 (C)6 elágazott oldallánc), az S 31 794/F1 (tetradekanoil-oldallánc), a szporiofungin (C]5 elágazott oldallánc) és az FR901 379 (palmitoil-oldallánc). Az aminomagot, amelyet az N-dezacilezéssel kaptunk, ezután acilezzük, amelyhez ismert aminoacilező módszereket használunk, (I) általános képletnek megfelelő N-acil-ciklusos-hexapeptidek előállítása céljából, amelyekben R2 olyan acilcsoportokat képvisel, amelyeket az előzőekben megadtunk. Az acilező rész előnyösen az RCOOH karbonsav aktív észtere, így a 2.4.5-triklór-fenilészter. Az R2COOH prekurzorsavakat az R2CN általános képletű nitril vagy az R2COO(Cr C4-alkil)észter hidrolizálásával állítjuk elő. Ezeket a nitril és észter közbenső vegyületeket ismert módszerekkel állítjuk elő.
Az 5-10. táblázatokban megadott alkoxiaromás (például fenil- és bifenil-) vegyületeket az alábbi két módszer egyikével állítjuk elő:
A. 1 egyenértéknyi hidroxiaromás vegyületet feloldunk 200-300 ml acetonitrilben és valamely bázist, így kálium-terc-butoxidot vagy kálium-karbonátot adunk az oldathoz 1 egyenértéknyi mennyiségben. Ezt követően 1 egyenértéknyi alkil-bromidot, -jodidot vagy ptoluol-szulfonsavat adunk az oldathoz és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 6 óra hosszat. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk és a maradékot feloldjuk éterben és 2 normál nátrium-hidroxid-oldatban. Au éteres réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon az alkoxiaromás vegyületet kapjuk.
B. 1 egyenértéknyi hidroxiaromás vegyületet, 1 egyenértéknyi alkil-alkoholt és 1 egyenértéknyi trifenil-foszfint feloldunk 200-300 ml tetrahidrofuránban és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 1 egyenértéknyi dietilil-azodikarboxilátot 10 perc lefogása alatt szobahőmérsékleten. Az oldószert 17 óra elteltével vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterben feloldjuk. A szerves réteget 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket éter/pentán-elegyből kikristályosítjuk, vagy ha a termék tercier-amint tartalmaz, a hidrokloridsót képezzük és metanol/etil-acetátelegyből kikristályosítjuk.
5. táblázat
(II) általános képletű vegyületek
Alkil-halogenid vagy tozilát Menny, g Módszer R, r2 Menny, g
J(CH2)3CH3 9,4 A -(CH2)3CH3 CN 3,2
(II j) képletű vegyület 12,3 A (55) csoport CN 5,3
Br(CH2)2CH(CH2)2 7,7 A -(CH2)2CH(CH3)2 CN 9,2
(Il2) képletű vegyület 7,6 A -(CH2)2O(CH2)4CH3 CN 4,8
Br(CH2)4CH3 15,3 A -(CH2)4CH3 CN 20,3
(Il3) képletű vegyület 13,0 A (56) csoport cn 12,2
(II4) képletű vegyület 13,1 A -(CH2)2C(CH3)3 CN 11,8
BrCH2CH(CH2CH3)2 8,5 A CH2CH(CH2CH3)2 CN 3,0
J(CH2)5CH3 10,8 A -(CH2)5CH3 CN 11,4
(II5) képletű vegyület 4,2 A (57) csoport CO2CH3 4,5
6. táblázat
(III) általános képletű vegyületek
Alkohol Menny, g Módszer R Menny, g
(1110 képletű vegyület 3,6 B (58) csoport 6,2
(III2) képletű vegyület 6,1 B (59) csoport 4,3
(1II3) képletű vegyület 0,5 B (60) csoport 0,8
(II14) képletű vegyület 0,5 B (61) csoport 0,5
(ΙΙΙ5) képletű vegyület 2,3 B (62) csoport 1,3
(Ill6) képletű vegyület 9,3 B (63) csoport 9,6
HU 211 562 A9
7. táblázat
(IV) általános képletű vegyületek
Tozilát vagy alkohol Menny, (g) Módszer R Menny, (g)
(1V|) képletű vegyület 23,4 A -(CH2)2O(CH2)6CH3 20,9
(IV2) képletű vegyület 25,8 A -íCH2)2O(CH2)7CH3 7,9
(IV3) képletű vegyület 27,1 A -<CH2)2O(CH2)9CH3 21,0
(IV4) képletű vegyület 10,0 B (64) csoport 13,6
8. táblázat
(V) általános képletű vegyületek
Alkil-halogenid Menny, (g) Módszer R Menny, (g)
J(CH2)3CH3 6,1 A -(CH2)3CH3 12,3
J(CH2)5CH, 4,3 A -(CH2)5CH3 4,7
9. táblázat
i (VI) általános képletű vegyületek
Alkil-halogenid vagy tozilát Menny, (g) Módszer R Menny, (g)
J(CH2)2CH, 2.6 A -(CH2)2CH3 4,4
(VI]) képletű vegyület 2,7 A ~(CH2)2O(CH2)3CH3 2,6
(VI2) képletű vegyület 2,7 _ A -(CH2)2OC(CH3)3 2.6
10. táblázat
(Vll) általános képletű vegyületek
Alkil-halogenid vagy tozilát Menny, (g) Módszer R Menny, (g)
J(CH2)2CH? 3,8 A -(CH2)2CH3 1,4
(Vllj) képletű vegyület 3.6 A -(CH2)2O(CH2),CH3 5,1
(VII2) képletű vegyület 4,9 A -(CH2)2OC(CH3)3 5,2
A 11-14. táblázatokban megadott alkinil- és alkenil-aromás vegyületeket a következő módon állítjuk elő:
egyenértéknyi aromás bromidot, jodidot vagy trifluor-metán-szulfonátot feloldunk 600 ml/0,1 mólos acetonitril aromás reagensben nitrogéngáz légkörben. Ezután 1 egyenértéknyi alkint vagy álként, 2 egyenértéknyi trietil-amint, 0,05 egyenértéknyi trifenil-foszfint és 0,025 egyenértéknyi kuprojodidot adunk az oldathoz és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 17 óra hosszat. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot feliszapoljuk 300 ml éterben. A szilárd részeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet 1 normál hidroklorid-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így a kívánt terméket kapjuk.
11. táblázat
(Vili) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületek
Acetilén vagy olefin Menny, (g) Menny, (g) R Menny, (g)
(VIII |) képletű vegyület 12,1 28,8 (78) csoport 40,6
(V1I12) képletű vegyület 6.1 14,4 (79 ) csoport 26,2
(VIII,) képletű vegyület 15,2 28,8 (80) csoport 28,1
(VI1I4) képletű vegyület 1.9 5,1 (65) csoport 1,9
(Vlll5) kcpletű vegyület 4,3 11,5 (81) csoport 11,2
HU 211 562 A9 táblázat
(X) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyületek
Acetilén Menny, (g) Menny, (g) R Menny, (g)
(IXj) képletű vegyület 1,8 6,0 (65) csoport 2,6
(IX2) képletű vegyület 1,4 6,0 (82) csoport 5,1
(IX3) képletű vegyület 10,9 40,0 (81) csoport 23,3
13. táblázat
(XII) képletű vegyület (XIII) általános képletű vegyület
Acetilén Menny, (g) Menny, (g) R Menny, (g)
(IX4) képletű vegyület 7,6 11,3 (80) csoport 11,4
14. táblázat
Acetilén Menny, (g) Halogenid Menny, (g) Tennék Menny, (g)
(X]) képletű vegyület 10,5 (XI)) képletű vegyület 9,7 (XII,) képletű vegyület 10,2
(X2) képletű vegyület 22,2 (Xl2) képletű vegyület 34,4 (XII2) képletű vegyület 19,4
(X|) képletű vegyület 1,2 (XI3) képletű vegyület 1.2 (XII3) képletű vegyület 1,5
A 15. táblázatban felsorolt aromás bórsavakat a következő módon állítjuk elő:
egyenértéknyi aromás halogenidet -78 °C-ra hűtünk tetrahidrofurán oldószerben és az oldathoz hozzáadunk 1,2 egyenértéknyi butil-lítiumot, majd 15 perc elteltével 2 egyenértéknyi triizopropil-borátot viszünk az oldatba és 10 perces keverés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Amikor a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedett, hozzáadunk 1 normál HCl-oldatot. A szerves réteget csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradt szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot hexánnal mossuk és így tiszta bórsavat kapunk.
A 16. táblázatban megadott terfenil-észtereket a következő módon állítjuk elő:
egyenértéknyi aromás bórsavat, 1 egyenértéknyi metil-4-jódbenzoátot és 1,5 egyenértéknyi kálium-karbonátot nitrogénnel tisztított toluolos oldatban keverünk. Más változatban jódbenzoát-triklór-fenilészteit használhatunk. Az oldathoz hozzáadunk 0,03 egyenértéknyi tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiumot és az egé35 szét visszafolyatás közben melegítjük 7 óra hosszat. Ezt követően az oldatot dekantáljuk a kálium-karbonát eltávolítása végett és vákuumban redukáljuk a visszamaradt anyagot. A maradékot acetonitrillel trituráljuk és a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük.
75. táblázat
R = Br menny, (g) R = B(OH)2 menny, (g)
(XIII) képletű vegyület 10,6 6,1
(XIII,) képletű vegyület 31,0 12,0
(XIII2) képletű vegyület 10,9 4,1
(XIII3) képletű vegyület 13,6 5,7
(XIII4) képletű vegyület 5,0 1,9
16. táblázat
R (XIV) ált. képletű vegy. Menny, (g) (XV) ált. képletű vegy. Menny, (g) (XVI) ált. képletű vegy. Menny, (g)
-O(CH2)3CH3 5,0 3,2 4,2
-O(CH2)4CH, 6,0 3,7 5,2
-O(CH2)sCH3 3,4 2.8 3,5
-O(CH2)2O(CH2)3CH3 3,7 3,6 3,7
-O(CH2)2OC(CH3)3 1,8 1,5 2,2
HU 211 562 A9
Az 5-16. táblázatokban leírt aromás nitrileket vagy karboxilátésztereket karbonsavakká alakíthatjuk egy vagy kettő következő hidrolizáló eljárással:
A. Aromás nitrilt feloldunk etanolban és feleslegben hozzáadunk 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután addig adunk hozzá vizet, ameddig szilárd csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, utána hozzáadjuk dioxánhoz és 6 normál hidroklorid-oldathoz, majd az egészet visszafolyatás közben melegítjük 17 óra hosszat. Ezt követően vizet adunk a reakcióelegyhez, a karbonsav-termék kikristályosodik, amelyet szűréssel összegyűjtünk és vákuumban szárítunk.
B. Valamely karboxilát-metilésztert feloldunk metanolban, utána 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot feleslegben hozzáadunk az oldathoz és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 5 óra hosszat. Ezt követően az oldatot megsavanyítjuk hidroklorid-oldat feleslegben történő adagolása útján és addig adunk vizet az oldathoz, ameddig csapadék képződik. A karbonsavat szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk.
A karbonsavat átalakítjuk 2,4,5-triklór-fenilészterekké. amelyeket a 17-25. táblázatokban adunk meg. a következő általános eljárással:
egyenértéknyi aromás savat, 2,4,5-triklór-fenolt és 1 egyenértéknyi N,N’-diciklohexil-karbodiimidet feloldunk metilén-kloridban. Az oldatot 17 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, szűrjük az oldatot és pentánt adunk hozzá mindaddig. ameddig a kristályosodás meg nem kezdődik. A kristályos terméket összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk.
17. táblázat
íXVll) általános képletű vegyület 2,4,5-triklór- fenolészter
R Menny, (g) Menny, (g)
-iCH2),CH, l,9 1,8
(55) csoport 4,2 4,4
-(CH2)2CH(CH3)2 3,0 1,7
-(CH2)2O(CH2)4CH3 2,2 1,3
-<ch2)4ch3 5,7 5,1
(56) csoport 4,4 3,1
-(CH2)2C(CH3)3 2,3 2,6
-CH2CH(CH2CH3)2 1.5 0.8
-íCH2),CH3 5,3 4,8
(57) csoport 3,1 1,0
(58) csoport 3,3 1,5
(59) csoport 3,0 2,3
(60) csoport 1,0 1,0
(61) csoport 2,0 0,8
(62) csoport 7.2 0,8
(63) csoport 7.5 7.3
18. táblázat
(XVIII) általános képletű vegyületek 2,4,5-triklór- fenolészter
R Menny, (g) Menny, (g)
(65) csoport 2,0 0,6
(82) csoport 1,1 0,6
19. táblázat
(XIX) általános képletű vegyületek 2,4,5-triklór- fenolészter
R Menny, (g) Menny, (g)
-(CH2)2O(CH2)6CH3 5,6 2,9
-(CH2)2O(CH2)7CH, 7,8 6,6
-(CH2)2O(CH2)9CH3 6,4 1,3
(64) csoport 4,0 3,2
20. táblázat
(XX) általános képletű vegyületek 2,4,5-triklór- fenolészter
R Menny, (g) Menny, (g)
(78) csoport 4,6 3,5
(79) csoport 1,2 0,5
(80) csoport 11,1 13,2
(65) csoport 1,5 1,5
21. táblázat
(XXI) általános képletű vegyületek 2,4,5-triklór- fenolészter
R Menny, (g) Menny, (g)
-(CH2)3CH3 5,8 1.4
-<CH2)5CH3 3,8 1 2,4 _,
22. táblázat
Karbonsav Menny, (g) 2,4,5-triklórfenolészter Menny, (g)
(XXII) képletű vegyület 8,3 13,2
(XXIII) képletű vegyület 0,8 1,2
23. táblázat
R (XXIV) általános képletű vegyületek Menny, (g) 2,4,5-triklórfenolészter Menny, (g)
-O(CH2)3CH3 3,3 4,8
-O(CH2)4CH3 3,0 2,5
-O(CH2)5CH3 2,3 3,9
-O(CH2)2O(CH2)3CH3 3.3 4,4
-O(CH2)2OQCH3)3 1,3 1,9
HU 211 562 A9
24. táblázat
R (XXV) általános képletű vegyületek Menny, (g) 2,4,5-triklórfenolészter Menny, (g)
-O(CH2)3CH3 6,5 5,2
-O(CH2)2O(CH2)3CH3 4,9 5,2
-0(CH2)2OC(CH3)3 4,6 2,1
25. táblázat
R (XXVI) általános képletű vegyületek Menny, (g) 2,4,5-triklórfenolészter Menny, (g)
-O(CH2)3CH3 2,9 2,5
-O(CH2)2O(CH2)3CH3 2,0 1,5
-O(CH2)20C(CH3)3 2,0 1,3
Az (I) általános képletű didezoxi vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy eltávolítjuk a benziles és az aminális hidroxicsoportokat. Az előállítás abban áll, hogy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R2 hidrogénatom vagy acilcsoport lehet valamely erős sav hatásának, így triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav hatásának teszünk ki, illetve trifluor-ecetsav- és bór-trifluorid-ecetsav-terát hatásának, előnyösen trifluor-ecetsav hatásának hatásának, és redukáló szer, így nátrium-ciano-bórhidrid vagy trietil-szilán, előnyösen trietil-szilán, hatásának teszünk ki. A reakciót -5 ’C és 70 ’C közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban vagy ecetsavban, előnyösen diklór-metánban, vitelezzük ki. A sav 2-60 mól mennyiségben és a redukáló szer is 2-60 mól mennyiségben van jelen az anyagra számítva. Ezzel az eljárással szelektíven távolíthatjuk el az aminális és a benziles hidroxicsoportokat.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek kedvezőbb hatással rendelkeznek, mint a már ismert N-acil-hexapeptid gombaellenes hatóanyagok. Általában a találmány szerinti vegyületek például orálisan könnyen felvehetők, amely olyan tulajdonság, amely fontos minden szisztémás gombaellenes szer számára. Számos (I) általános képletű N-acil-vegyület is rendelkezik fokozott gombaellenes hatással és kedvező oldhatósággal.
Az (I) általános képletnek megfelelő N-acil-hexapeptidekből számosak előnyös megtestesítői a találmánynak. Azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése (2a) általános képletű difenil-acil-csoport, ahol Z szénszén kötést képvisel és R4 alkoxi-, cikloalkoxi- vagy cikloalkil-alkoxi-csoport, előnyös gombaellenes hatóanyagok. Szintén előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Z szén-szén kötés és R4 jelentése -Y-R6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése 1-12 szénatomos alkil-fenil-csoport, vagy helyettesített fenilcsoport és Y egy acetilénes kötés.
Az N-acil-hexapeptidek egy további előnyös csoportját képviselik azok a vegyületek, amelyekben Z egy szén-szén kötés és R4 valamely -O-(CH2)p-W-R5 általános képletű csoport és W piperidincsoport.
A fent elsőként említett előnyös vegyületek például 4-(4-alkoxi-fenil)-benzoil-csoportot foglalnak magukban, amelyben az alkoxicsoport előnyösen 5-10 szénatomos alkoxicsoport vagy olyan 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amely 3-7 szénatom akilcsoporttal van helyettesítve. Ilyen (I) általános képletnek megfelelő előnyös vegyületek azok, amelyekben R2 jelentése 4(4-n-heptiloxi-fenil)-benzoil-csoport, 4-(4-n-heptiloxifenil)-benzoil-csoport, 4-(4-n-oktiloxi-fenil)-benzoilcsoport, 4-[4-(3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-[4-(2-ciklopentil-etoxi)-fenil]-benzoil-csoport és a 4-[4-(2-ciklohexiloxi-etoxi)-fenil]-benzoil-csoport.
A fent másodikként említett előnyös vegyületek például azok, amelyekben R4 valamely -Y-Ré képletű csoport, így a 4-[4-(fenil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport és a 4-[4-(n-butil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport.
Olyan előnyös találmány szerinti vegyületek, amelyekben R4 valamely -O-(CH2)p-W-R5 általános képletű csoportot képvisel, azi a vegyületek, amelyekben R2 (2a,) általános képletnek felel meg, és e képletben W-R5 jelentése piperidino, 4-n-propil-piperidino-, 4benzil-piperidino-, 4-ciklohexil-piperidino-, 4-ciklohexil-metil-piperidinocsoport, valamint a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók, így a hidrokloridsók, a szulfátsók vagy a foszfátsók.
Az (I) általános képlet által képviselt előnyös ciklohexil-peptid-vegyületek azok, amelyekben R’ = R” = metilcsoport, R) hidrogénatom és R2 valamely előnyös acilcsoport, amelyet fent megadtunk.
A 26. táblázatban a legelőnyösebb R2 szubsztituenseket adjuk meg, amelyekben R = R7 = Ry =OH; R’ = R” = R’” = CH3; és R, = H.
26. táblázat
r2 Észter-reagens (g) A30912A mag (g) Termék (g) FABMS
(66) csoport 5,2 6,9 1,4 1142-4951**
(67) csoport 2,1 2,5 2,0 1200-5336**
(68) csoport 5,2 6,4 1,1 1194-5282*
(69) csoport 2,4 3,3 0,9 1136 4832*
(70) csoport 2,0 3,2 3,0 1194-5213+
(71) csoport 1,3 1,5 2,4 1194-5247*
(72) csoport 4,6 7,4 1,3 1126-5025*
(73) csoport 2,5 3,7 5,1 1140-5103*
(74) csoport 3,5 5,0 1,4 1154-5343*
(75) csoport 4,4 6,7 6,5 1170-5234*
(76) csoport 1,9 2,9 1,4 1170-5261*
(77) csoport 1,8 2,6 0,2 1166-4758*
+ m + 1; ** m + (Li)*
A találmány szerinti N-acil-hexapeptidek használhatók gombás fertőzések kezelésére mind szisztémiás, mind bőrön át történő fertőzések esetén. Ennek megfeII
HU 211 562 A9 lelően a találmány módszert szolgáltat gombás fertőzések kezelésére embereknél és állatoknál egyaránt, amely abban áll, hogy a fertőzött egyént vagy állatot hatásos mennyiségű nem-toxikus N-acil-ciklohexapeptiddel kezeljük, amely az (I) általános képletnek felel meg. A gombafertőzéses beteg kezelése abban áll, hogy hatásos mennyiségben olyan (1) általános képletnek megfelelő N-acil-hexapeptiddel kezeljük a beteget, amelyben R’ = R” = metilcsoport, R, hidrogénatom és R2 egy előnyös acilcsoport, amelyet az előzőekben megadtunk.
A gombaellenes vegyületet beadhatjuk parenterálisan, például i.m., i.p. vagy s.c. úton, nazálisán vagy topikálisan alkalmazhatjuk bőrfertőzés esetén. Az alkalmazott, illetve beadott mennyiség természetesen változik különböző tényezőktől függően, így a fertőzés természetétől és súlyosságától, a beteg korától és általános egészségi állapotától és a beteg tűrőképességétől, amelytől függően alkalmazzuk az adagot. Az adagok beadása törhénhet naponta egy adagban vagy több adagban a nap folyamán. A kezelés, illetve az adagolás legalább 2-3 naptól körülbelül 2-3 hétig tarthat, szükség esetén azonban az adagolási idő meghosszabítható.
A találmány oltalmi köre kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására is. Ezek a gyógyszerkészítmények az (I) általános képletnek megfelelő N-acil-hexapeptid hatóanyagot vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható nem-toxikus sóját tartalmazzák és gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot foglalnak magukban.
Parenterális beadásra a készítmény tartalmaz valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet és fiziológiailag elfogadható hígítószert, így ionmentesített vizet, fiziológiás sót. 5%-os dextrózt vagy más szokásosan használt hígítóanyagot. A készítmény tartalmazhat valamely szolubilizáló szert, így polietilénglikolt vagy polipropilén-glikolt vagy más ismert szolubilizáló szert. Ilyen készítmények előállíthatók steril ampullákban is, amelyek a gombaellenes hatóanyag mellett töltőanyagot, így száraz port vagy liofilizált port tartalmaznak. Használat előtt hozzáadjuk a fiziológiailag elfogadható hígítóanyagot a készítményhez és az oldatot fecskendőbe felszívjuk és ennek segítségével beadjuk a betegnek. Orális beadásra a gombaellenes vegyületet zselatonkapszulákba töltjük vagy tablettákká formáljuk. Ilyen tabletták tartalmaznak kötőanyagot, diszpergáló anyagot vagy más alkalmas töltőanyagokat is, megfelelő méretű tabletták készítésére az adagoláshoz, és természetesen valamely (1) általános képletnek megfelelő hatóanyagot. Gyermekgyógyászati és geriatriás használatra a gombaellenes vegyületet ízesített folyékony szuszpenzióként, oldatként vagy emulzióként formálhatjuk. Valamely előnyös orális vivőanyagrendszer a linolsav, cremophor RH-60 és víz, mégpedig előnyösen 8 térfogatszázalék linolsav, 5 térfogatszázalék cremophor RH-60 és 87 térfogatszázalék steril víz arányban. A hatóanyagot 2,5-40 mg/ml mennyiségben visszük be a rendszerbe.
Topikális használatra a gombaellenes vegyületet formálhatjuk száraz porral a bőrfelületre való alkalmazásra vagy formálhatjuk folyékony készítményként is, amely szolubilizáló vizes folyadékot vagy nem-vizes folyadékot, például alkoholt vagy glikolt tartalmaz. Az ilyen készítmények használható formák a gombaellenes alkalmazás számára.
Az N-acil-ciklohexapeptidek formálhatók - ahogy fent leírtuk - egységadag formákban is az injekciók számára körülbelül 50 mg és 500 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot fiolánként. Orális használatra a zselatinkapszulák vagy a tabletták körülbelül 100 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot kapszulánként vagy tablettánként.
A találmány szerinti előnyös készítmények az 1 általános képletnek megfelelő olyan hatóanyagot, amelyben R' = R” = metilcsoport, Rj hidrogénatom és R2 4-[4-(fenil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport a zselatinkapszulákban, vagy az olyan (I) általános képletnek megfelelő gombaellenes hatóanyagot, amelyben R’ = R” = metilcsoport, R, hidrogénatom és R2 4-{4-[2-(4ciklohexil-piperidino)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport vagy ezek hidroklorid sóformája tablettákban vagy zselatinkapszulákban tartalmazzák. További előnyös készítmények azok, amelyekben valamely előnyös vegyületet - ahogy fent leírtuk - alkalmazzuk.
A találmány kiterjed olyan módszerre is, amely a Pneumocystis pneumonia-tól származó betegség kezelésére szolgál. A módszer profilaktikusan használható olyan fertőzés megelőzésére, amelyet Pneumocystis carinii okoz. Az N-acil-ciklopeptidet beadhatjuk parenterálisan, például intramuszkuláris úton (i.m.), intravénásán (iv) vagy intraperitoneálisan (i.p.) injekció formában, vagy orálisan vagy inhalálással közvetlenül a tüdő levegőjárataiba. Előnyösen a ciklusos peptid hatóanyagok aeroszol-készítményének spray-formáját alkalmazzuk.
A ciklusos peptidek hatásos mennyisége körülbelül 3 mg/kg és 100 mg/kg között van a beteg testsúlyára vonatkoztatva. A mennyiséget beadhatjuk egyszeri napi adagban vagy több adagban, például kétszer, háromszor vagy négyszer naponta kezelés idején. Az egyes adagok mennyisége, a beadás módja, az adagolás gyakorisága és a terápia időtartama számos tényező függvénye, ilyenek a fertőzés erőssége és kiterjedése, a beteg kora és általános egészségi állapota, a beteg reakciója a terápiára és az, hogy a beteg hogyan viseli el a gyógyszert. Ismeretes, hogy a PCP fertőzések AIDS betegekben nagyon nehezen gyógyíthatók a fertőzés természetét figyelembe véve. Például súlyos, előrehaladott fertőzéseknél a levegőjáratok üreges felületét eltörni a fertőző anyag és kiterjedt élősdi-fejlődés megy végbe a tüdőszövetben. Az a beteg, akinél a fertőzés előrehaladt ennek megfelelően nagyobb adagokat igényel hosszabb ideig. Immunhiányos betegek ezzel szemben, akik nem fertőzöttek súlyosan és akik érzékenyek a PCP-re, kisebb megelőző adagokkal és ritkábban kezelhetők.
Az (I) általános képletnek megfelelő ciklopeptidek hatását immunvisszaszorított állapotú patkányokon vizsgáljuk.
HU 211 562 A9
A vizsgálatot általában a következő módon vitelezzük ki:
Egy héttel az immunvisszaszorítás kezdete után a patkányokat légcsövön keresztül beoltjuk parazitákkal és az immunvisszaszorított állapotot a vizsgálat ideje alatt fenntartjuk. A megelőző kezelést egy nappal a parazitával való beoltás előtt végezzük és a gyógyászati kezelést 3 vagy 4 héttel később közepes PCP kifejlődés után hajtjuk végre. Nyolc vagy tíz állatot kijelölünk a következő csoportokhoz: ilyen csoportok azok, amelyek Pneumocystis-szel fertőzött, nem-kezeit kontrollállatok. A különböző kezelések hatásait úgy értékeljük, hogy figyelemmel kísérjük az állatok súlyát és a túlélés idejét a vizsgálat alatt, továbbá megállapítjuk a PCP súlyosságát boncolásnál. A tüdők megfestett behatoló keneteit és a megfestett tüdő-homogenátumokat kiértékeljük ezután a P. carinii okozta fertőzés erősségének a meghatározása érdekében.
Az immunhiányos patkányokat, amelyeket a vizsgálatokhoz használunk, a következő módon készítjük elő: körülbelül 120-140 g súlyú Lewis-féle nősténypatkányoknál az immunhatást visszaszorítjuk metil-prednizolon-acetáttal, mégpedig 4 mg/100 g adaggal az első hétre, 3 mg/100 g adaggal a második hétre és ezután hetenként folyamatosan 2-2 mg/100 g adaggal. A nem-fertőzött, kontroli-patkányok kivételével minden patkányt beoltunk légcsövön keresztül 0,1-0,2 ml Dulbecco’s Modified Eagle Nedia-val, így >105 és 106 közötti mennyiségű P. carinii (trofozoit, preciszta és ciszta) kórokozókkal, amelyeket erősen fertőzött donor-állatok tüdejéből különítettünk el (6-os fertőzöttségi fok), és amelyeket konzerválunk mélyhűtött (folyékony nitrogénben) inokulumként. A patkányokat immunvisszaszorított állapotban tartjuk és a PCP-t 3 vagy 4 hétig kifejlődni hagyjuk még mielőtt megkezdenénk a terápiát a vizsgálandó vegyületekkel. A testsúlyokat hetenként feljegyezzük és a patkányokat kezelőcsoportokba osztjuk aszerint, hogy az egyes csoportok hasonló súlyveszteségeloszlással rendelkezzenek az állatok között. A patkányokat 2 vagy 3 hétig kezeljük a vizsgálandó vegyületekkel és utána boncoljuk azokat. Megelőző kezelési tanulmányok számára a vizsgálandó vegyület beadása után végezzük és a patkányok felboncolásáig folytatjuk.
A vizsgálandó vegyületekre vonatkozó értékelési időszakot követően a patkányokat felboncoljuk és a vizsgálati eredményeket Giemsa-festett, ezüst-meténamin festett, behatoló kenetek és/vagy ezüstmeténamin festett tüdőhomogenizátum által értékeljük, ahogy a következőkben ismertetjük.
Mindegyik patkány bal tüdőlebenyéből vett tüdőszövet kis részét használjuk a behatoló kenetek készítésére. Giemsa-festett behatoló keneteket alkalmazunk a paraziták (trofozoiták, preciszták és ciszták) teljes számának a meghatározására. Olyan csoportokban lévő patkányoktól, amelyeknek a kezelése bizonyos antiPneumocystis hatást mutat (amelyeket mint a Giemsafestett kénetekből származó fertőzési fokokat ítéltük meg) és a kontroli-csoportokban lévő patkányokból származó behatoló keneteket szintén megfestjük metamin-ezüsttel, egy olyan festékkel, amely az organizmus ciszta-falára nézve specifikus. A behatoló keneteket véletlenszerűen választjuk ki, számozzuk meg és értékeljük. Az alkalmazott fertőzési fokok a következők:
Fok Alap nem találtunk parazitákat
1 -5 parazita/10 olajos látótér körülbelül 1 parazita/látótér
2-10 parazita/látótér > 10, de < 100 parazita/látótér > 100, de <1000 parazita/látótér
A 6-os fokot azokra a fertőzésekre tartjuk fenn, amelyek >1000 organizmus/látótér behatoló kenetet tartalmaznak (nagyon sok számlálás). A Giemsa-festett tárgylemezeket mikroszkóposán vizsgáljuk, amelyekhez 1008X végső nagyítást használunk. A metén-aminos ezüsttel festett tárgylemezeket 400X végső nagyítással vizsgáljuk.
A patkány-tüdőszövetekben lévő ciszták mennyiségét a következő módon állapítjuk meg: Az egyes patkányok baloldali tüdőlebenyéből kis mennyiségű tüdőszövetet veszünk ki és ezt használjuk behatoló kénetekként, ahogy az előzőekben leírtuk. A tüdő megmaradt részét megmérjük és olyan csőbe helyezzük, amely Hanks-féle kiegyenlítő sóoldatot (HBSS) tartalmaz (a tüdő súlyának 40-szerese) és homogenizáljuk egy Brinkman-féle szövethomogenizátorral. A homogenizált tüdőmintákból 2 μΐ mintát veszünk (l:4-re hígítás HBSS-ben) és ezeket teflon-bevonatú tartályba, 12 tartályos tárgylemezre tesszük, metén-aminnal megfestjük és a ciszták számát feljegyezzük, ahogy az előzőekben megadtuk a behatoló kenetekre.
Két előnyös N-acil-ciklohexapeptid aktivitását és eredményességét az alábbiakban mutatjuk be. Az egyik (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R’ = R” = metilcsoport, R] hidrogénatom és R2 jelentése 4-[(4-fenil-etinil)-fenil]-benzoil-csoport, aeroszol-oldatként adjuk be 5 mg/ml koncentrációban egy óra hosszat és hetenként kétszer 5 héten át. Ezek a kezelések a P. carinii ciszták 90%-os csökkenését okozzák a tüdőben. Abban az esetben, ha 10 mg/kg mennyiségben alkalmazzuk a hatóanyagot - előnyösen 3 hétig - akkor a ciszták száma a tüdőben 99%-nál nagyobb mértékben csökken a fertőzött közvetítő kontrollokhoz viszonyítva.
Abban az esetben, ha az előnyös N-acil-ciklopeptideket orálisan vagy intraperitoneális injekció formájában adjuk be, akkor a találmány szerinti vegyület hatásosan eltávolítja a P. carinii cisztákat az erősen fertőzött patkányok tüdejéből. így például, ha a vegyületet 10 mg/kg vagy 40 mg/kg mennyiségben adjuk be, ajánlottan 4, 8 vagy 12 napon át, akkor az azonosítható ciszták száma az erősen fertőzött patkányok tüdejében 99%-nál nagyobb mértékben csökken. Hasonló hatást észlelünk akkor, ha a vegyületet i.p. adjuk be 1 mg/kg mennyiségben.
Abban az esetben, ha orálisan vizsgáljuk a megelőző aktivitást, akkor az előnyös vegyület 99%-nál nagyobb arányban csökkenti a cisztákat a két vizsgálat egyikénél, ha a fertőzött állatoknak 1 mg/kg mennyiségben adjuk be és különösen akkor, ha 5 mg/kg vagy 4 mg/kg mennyiségben adagoljuk.
HU 211 562 A9
Egy második előnyös (I) általános képletnek megfelelő vegyület az, amelyben R’ = R” = metilcsoport, R! = hidrogénatom és R2 jelentése 4-{4-[2-(4-ciklohexil-piperidino)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport, és a vegyület hidrokloridsóként szintén hatásos a PCP kezelésnél. Az aeroszolos kezelés (kétszer 60 perces kezelés hetenként 5 héten keresztül) szintén nagyon hatásos immunvisszaszorított patkányoknál. Olyan aeroszolos kezeléssel, amelynél 5,10,25 vagy 50 mg/ml aeroszollá alakított oldatot alkalmazunk, a tüdőben lévő ciszták számát 99%-nál nagyobb hányadban csökkentjük a kontrolihoz viszonyítva. Hasonló eredményeket érünk el i.p. adagolás esetén is.
A következő találmány szerinti vegyületek és az előállításukra szolgáló eljárás a találmányt közelebbről is bemutatják.
A leírásbn, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészeket, tömegszázalékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg.
A ciklohexapeptid-mag N-acilezése
Az A30 912A mag származékainak az előállítását a következő általános eljárással végezzük és a származékokat a 27. táblázatban soroljuk fel.
Az A30 912A magot és a 2,4,5-triklór-fenolésztert feloldjuk 25-50 ml dimetil-formamidban és az oldatot 1765 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterben szuszpendáljuk, majd szűréssel elkülönítjük. A szilárd terméket metilén-kloriddal mossuk és után 1:1 tf/tf arányú metanol vagy acetonitril/víz-elegyben oldjuk. Ezt az oldatot ráfecskendezzük egy Waters 600E szemi-preparatív kromatográfiás rendszerre, amely egy Rainin Dynamax-60ACl8 fordított tázisú oszlopot tartalmaz. Az oszlopot eluáljuk kezdve 20—10%-os vizes acetonitrillel és 0,5%-os monobázisos ammónium-foszfáttal (ellenőrzés UV-vel 230 nmnél és 20 ml/perc áramlási sebességnél) mindaddig, ameddig a reagálatlan A30 912A magot nem eluáltuk és utána eltávolítjuk a puffért, majd a terméket vizes acetonitrillel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciót vákuumban bepároljuk vagy liofilizáljuk és így a tiszta vegyületet kapjuk. A terméket megelemezhetjük ugyanazon HPLC készülékkel, amely egy Waters Cl8 Micro Bondapak oszlopot tartalmaz és a eluálást 40%-os vizes acetonitrillel végezzük, amely 0,5% monobázisos ammónium-foszfátot tartalmaz, 2 ml/perc áramlási sebességnél és UV-vel ellenőrizzük 230 nm-nél. A termékeket meg is elemezhetjük gyors atombombázó tömegspektrometriás úton (FABMS). Az alkalmazott vegyületekben R’ = R” = R’” = CH3, R = OH, Ry = OH, R, = H, R7 = OH és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik.
27. táblázat
R2 Észter rea- gens (mg) A30 912A mag (g) Ter- mék (mg) FABMS HPLC Tartóz- kodás (perc)
(2b) csoport 561 1,0 235 1072* 4,08
(2c) csoport 576 1,0 294 1062* 4,46
r2 Észter rea- gens (mg) A30 912A mag (g) Ter- mék (mg) FABMS HPLC Tartóz- kodás (perc)
(2d) csoport 579 1,0 355 1086* 5,75
(2e) csoport 634 1,0 359 1130* 5,79
(2f) csoport 289 0,5 81 1083* 6,08
(2g) csoport 594 1,0 295 1098+ 6,44
(2h) csoport 596 1,0 270 íKxr 8,15
(2i) csoport 596 1,0 359 1100* 9,13
(2j) csoport 596 1,0 301 1100* 10,24
(2k) csoport 629 1,0 180 1104**
(2t) csoport 683 1,0 384 1147** 1,92
(2u) csoport 1490 2,0 116 1195** 2,06
(2v) csoport 1000 1,2 194 1190** 2,41
(2w) csoport 734 0,9 303 1202+ 2,21
(2x) csoport 810 1,0 230 1187* 2,52
(2y) csoport 750 1,0 126 1201** 3,50
(21) csoport 596 1,0 190 1078** 6,30
(2m) csoport 571 1,0 295 1058** 7,91
(1b) csoport 287 0,5 110 1082* 4,52
(le) csoport 593 1,0 307 1096* 7,28
(1 d csoport 313 0,5 104 1124* 19,04
(le) csoport 579 1,0 293 1086* 6,14
(1 f) csoport 511 1,0 322 1032* 5,10
(lg) csoport 514 1,0 287 1034* 6,14
(lh) csoport 546 1,0 285 1060+ 12,48
(li) csoport 501 1,0 218 1002++ 2,53
(2n) csoport 291 0,5 98 1088* 3,96
(2o) csoport 616 1,0 341 1116* 11,56
(XXII,) csoport 534 1,0 215 1050+++ 7,59
(2p) csoport 566 1,0 81 1054** 3,89
+ (m-l + (Na)+; ++ (m + l): *** m + (Na)+
A 27. táblázatban felsorolt vegyületeket tovább módosíthatjuk a fenolos hidroxicsoportnál és így R7 = -OPOjHNa csoportot kapunk, ahogy a 28. táblázatban látható. A módszer a következő:
l egyenértéknyi lipopeptidet és 2 egyenértéknyi tetrabenzil-pirofoszfátot feloldunk olyan dimetil-formamidban, amelyet 13X molekulasziták felett szárítottunk. Ezután 5 egyenértéknyi lítium-hidroxid-monohidrátot adunk az oldathoz és a kevert oldatot HPLCvel ellenőrizzük. Az oldathoz ezt követően 0,5 óra és l óra után még 5 egyenértéknyi lítium-hidroxidot adunk, majd a reakciót l és 2 óra között jégecet adagolása útján megállítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szemi-preparatív Cl8 fordított fázisú oszlopon tisztítjuk vizes aceonitril eluálószer felhasználásával. A lesztított terméket feloldjuk l:l arányú ecetsav/víz-elegyben. hozzáadunk l egyenértéknyi nát14
HU 211 562 A9 rium-acetátot és 10% Pd/C katalizátort. Az oldatot hidrogéngáz légkörbe viszzük és 1 óra hosszat keverjük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot ezután liofilizáljuk és így a tiszta végterméket kapjuk. A tisztaságot analitikai HPLC-vel megállapítjuk és a terméket gyors atombombázó tömegspektrometriával (FABMS) megelemezzük.
28. táblázat
r2 Kiindu- lási anyag r7 Menny. (mg) Termék R7 Menny. (mg) FABMS
(2zz) csoport -OH 500 -OPO3HNa 140 1184
(72) csoport -OH 300 -OPO3HNa 62 1228.4472+
+ m + 1
A didezoxi-ciklohexapeptid előállítása
A didezoxi-vegyületek előállítását a következő eljárással végezzük a 29. táblázatban felsorolt származékokkal.
Valamely (I) általános képletnek megfelelő nem-didezoxo-ciklohexapeptid. amelyben R = OH és R2 hidrogénatom vagy acilcsoport, diklór-metánnal készített szuszpenziójához hozzáadjuk a trietil-szilán redukáló szert diklór-metánban. Az oldatot keverjük és az illékony alkotókat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot pedig dietil-éterrel trituráljuk. A vegyületet HPLC-vel tisztítjuk és a terméket liofilizáljuk.
Példa
Didezoxi-cilofungin
10,00 g (9,71 mmól) cilofungin 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenziőjához hozzáadjuk 96 ml (602 mmól) trietil-szilán 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. Ezután 46,4 ml (602 mmól) trifluor-ecetsav 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk 15 perc leforgása alatt az oldathoz, majd az egészet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Az illékony reakciókomponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel trituráljuk. A vegyületet fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk egy „Prep LC/System 500” egység (Waters Associates, Inc., Milford, Mass.) Prep Pák 500/C18 oszlop (Waters Associates, Inc ), mint állandó fázis használatával. Az oszlopot fokozatos mozgó fázissal eluáljuk, amelyhez CH3CN/H2O-t használunk (10:90-20:80 tf/tf) 35 kg/cm2 nyomáson. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és p-dioxánból liofilizáljuk és így 6,66 g diezoxi-cilofungint kapunk 68,7%-os kitermeléssel.
FAB-MS: m/z C49H72N7O15 képletre
Számított: 998,5086%
Talált: 998,512%.
UV (EtOH/nm) (202,60/61012), 256,20 (18569).
A 29. táblázatban megadjuk R2 értékeit a ciklusos hexapeptid és a reagensek mennyiségét, valamint az előállított didezoxi-vegyületek hozamát, ahogy fent leírtuk. (R’ = R” = CH3, R, = H és R = Ry = R7 = OH); TES = trietil-szilán; TFA = trifluor-ecetsav; a számok grammokat jelentenek.
29. táblázat
r2 Kiindulási anyag TES TFA Hozam
(78) csoport 0,500 0,256 0,251 0,095
(79) csoport 0,500 2,47 2,42 0,063
(80) csoport 0,500 2,63 2,57 0,392
(81) csoport 2,00 9,49 9,72 1,47
(82) csoport 0,500 3,50 3,44 0,291
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (21)

1.(1) általános képletű vegyületek, ahol
R’ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy NH2C(O)CH2 képletű csoport;
R” és R’” jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy hidrogénatom;
R és R jelentése egymástól függetelnül hidroxilcsoport vagy hidrogénatom;
R, jelentése hidroxilcsoport, hidrogénatom vagy hidroxi-szulfonil-oxi csoport;
R7 jelentése hidroxilcsoport, hidrogénatom, hidroxiszulfonil-oxi-csoport vagy foszfono-oxo-csoport; és
I) R2 egy (I) általános képletű helyettesített benzoilcsoport, ahol
A) R3 jelentése egy
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C,-C12-alkil)- általános képletű polioxa-alkil-csoport, ahol m és n értéke 2-4, és p értéke 0 vagy 1; vagy
B) R3 jelentése egy -Y-(Ci-C!2-alkil)-általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése -C=C- vagy -CH=CH- csoport; vagy
C) R3 jelentése -O-(CH2)m-G- általános képletű csoport, ahol m értéke a fenti és
G jelentése 7-10 szénatomos bicikloalkil-csoport vagy 7-14 szénatomos triciklo-alkil-csoport; vagy
D) R3 jelentése kinolilcsoport; vagy
II) R2 jelentése egy (2) általános képletű acilcsoport, amelyben
Z jelentése -O-, -OC-, -CH=CH-, CH2-CH2, -CH2- csoport vagy szén-szén kötés;
A) R4 jelentése hidrogénatom, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 2-12 szénatomos helyettesített alkinilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, 3-12 szénatomos cikloalkoxicsoport, naftil-, piridil-, tienil-, benzotienil-, kinolil- vagy fenilcsoport; vagy
HU 211 562 A9
B) R4 jelentése fenilcsoport, amelyet aminocsoport szubsztituál, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 1-12 szénatomos szubsztituált alkilcsoport, 2-12 szénatomos szubsztituált alkenilcsoport,
2- 12 szénatomos szubsztituált alkinilcsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, -O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C,-C12-alkil)képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol m, n és p értéke a fenti; vagy
C) K, olyan szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol az alkoxicsoportot fluor-, bróm-, klór- vagy jódatom helyettesíti; vagy
D) R4 olyan 1-12 szénatomos alkoxicsoport, amelyet 312 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport, di-( 1^1 szénatomos alkil )-amino-csoport helyettesít, továbbá -O^CH2)m-[O-(CH2)„]p-O-(C,-C,2-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyben m, n és p értéke a fenti; vagy
E) R4 jelentése olyan 1-12 szénatomos alkoxicsoport, amelyet egy
O
II
-NH-CR8 általános képletű csoport helyettesít, ahol
R8 jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy
F) R4 jelentése valamely -O-(CH2)p-W-R5 általános képletű csoport, amelyben p’ értéke 2-4;
W jelentése pirrolidino-, piperidino- vagy piperazinocsoport és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport,
3- 12 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport. vagy 3-12 szénatomos cikloalkil-metil-csoport; vagy
G) R4 jelentése valamely -Y-R6 általános képletű csoport, ahol Y jelentése a fenti; és
R$ jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénatomos szubsztituált alkil-csoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport, fenilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkenilcsoport, naftilcsoport, benzotiazolicsoport, tienilcsoport, aminocsoporttal, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoporttal, halogénatommal, 112 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkinilcsoporttal, 1-12 szénatomos alkoxicsoporttal. trifluor-metil-csoporttat, egy -O(CH2)p'-W-R5 általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport. vagy fluor-, bróm-, jódvagy klóratommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy
R6 olyan fenilcsoport, amelyet egy
-O-íCHz^-fO-fCHJJp-O-íC.-C^-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoport helyettesít, amelyben m, n és p értéke az előzőekben megadott; vagy
III) R2 jelentése valamely (3) általános képletű csoport, ahol
Rx jelentése 1-12 szénatomos alkoxicsoport, vagy valamely
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoport, ahol m, n és p jelentése megadott; vagy
IV) R2 jelentése (4), (5), (6), (7) vagy (8) képletű csoport, ahol
R9 jelentése fenilcsoport, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport; vagy
V) R2 olyan naftoilcsoport, amelyet egy R4 szubsztituens helyettesít, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható nem mérgező sói, azzal a feltétellel, hogy ha R' jelentése metil- vagy NH2C(O)CH2-csoport;
R” jelentése metilcsoport;
R’” jelentése metilcsoport,
R> jelentése hidroxilcsoport,
R jelentése hidroxilcsoport; és ha
a) R| jelentése hidroxi-szulfonil-oxi-csoport és
R7 jelentése hidroxilcsoport, hidroxi-szulfonil-oxi-csoport vagy foszfono-oxi-csoport, vagy
b) R| jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-szulfoniloxi-csoport és
R7 jelentése hidroxi-szulfonil-oxi-csoport vagy foszfono-oxi-csoport, akkor
R2 nem lehet
i) olyan (1 a) általános képletű csoport, amelyben R? jelentése olyan ^CH^-ICHCHJJp-O-^-Cn-alkil)általános képletű csoport, ahol p =0; sem olyan ii) (2a) általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése szén-szén kötés vagy -O- atom, és
R4 jelentése 1-12 szénatomos alkoxicsoport; sem olyan iii) naftoilcsoport, amelyet Rj csoport helyettesít, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport.
2. (I) általános képletű vegyületek, ahol R’ jelentése hidrogénatom, metil- vagy
NH2C(0)CH2-csoport;
R” és R’” jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy hidrogénatom;
R és Ry jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport vagy hidrogénatom;
R, jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom;
R7 jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom és I) R2 valamely (1) általános képletű helyettesített benzoilcsoport. amelyben
HU 211 562 A9
A) R3 jelentése
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(CI-C12-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoport, ahol m és n értéke 2-4, és p értéke 0 vagy 1; vagy
B) R3 valamely -Y-(Ci-C12-alkil) általános képletű telítetlen szénhidrogéncsoport, ahol
Y jelentése -CsC- vagy -CH=CH- csoport; vagy
C) R3 jelentése -O-(CH2)m-G általános képletű csoport, amelyben m értéke a fenti és
G jelentése 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport vagy 7-14 szénatomos triciklo-alkilcsoport; vagy
D) R3 jelentése kinolilcsoport; vagy
II) R2 jelentése valamely (2) általános képletű acilcsoport, ahol
Z jelentése -O-, -C=C-, -CH=CH-, -CH2-CH2csoport vagy szén-szén kötés;
A) R4 jelentése hidrogénatom, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, 2-12 szénatomos helyettesített alkinilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, 3-12 szénatomos cikloalkoxicsoport, naftil-, piridil-, tienil-, benzotienil-, kinolil- vagy fenilcsoport; vagy
B) R4 jelentése aminocsoporttal, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoporttal, halogénatommal, 1-12 szénatomos alkilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-12 szénatomos alkinilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. 1-12 szénatomos helyettesített alkilcsoport, 2-12 szénatomos helyettesített alkenilcsoport, 2-12 szénatomos helyettesített alkinilcsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, trifluormetil-csoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, és
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]-O-(C,-C12-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyben m, n és p értéke megadott; vagy
C) R4 jelentése olyan 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol az alkoxicsoportot fluor-, bróm-, klór- vagy jódatom helyettesíti; vagy
D) R4 olyan 1-12 szénatomos alkoxicsoport, amelyet
3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-12 szénatomos alkanoil-amino-csoport helyettesít, továbbá valamely
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(Cl-C12-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, amelyben m, n és p értéke a fenti; vagy
E) R4 olyan 1-12 szénatomos alkoxicsoport, amelyet
O
II
-NH-CR8 általános képletű csoport helyettesít, ahol
R8 jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy
F) R4 jelentése
-O-(CH2)p-w-r5 általános képletű csoport, amelyben p’ értéke 2-4;
W jelentése pirrolidino-, piperidino-, vagy piperazinocsoport és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport vagy 3-12 szénatomos cikloalkilmetil-csoport; vagy
G) R4 jelentése valamely
-Y-Re általános képletű csoport, amelyben
Y az előzőekben megadott jelentésű; és Re jelentése valamely 1—12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénatomos helyettesített alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-12 szénatomos bicikloalkilcsoport, 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport, fenilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkenilcsoport, naftilcsoport, benzo-tiazolilcsoport, tienilcsoport, olyan fenilcsoport, amelyet aminocsoport, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénatomos alkenilcsoport, 1-12 szénatomos alkinilcsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metilcsoport, valamely
-O-(CH2)p —W-R5 általános képletű csoport helyettesít, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amelyet fluor-, bróm-, jód- vagy klóratom helyettesít; vagy R6 olyan fenilcsoport, amelyet egy
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C,-C12-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoport helyettesít; vagy
III) R2 valamely (3) általános képletű csoport, amelyben
R* jelentése 1-12 szénatomos alkoxicsoport vagy valamely
-0-(CH2)m-[0-(CH2)n]p-0-(C1-C12-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoport, ahol m, n és p jelentése megadott; vagy
IV) R2jelentése (4), (5), (6), (7) vagy (8) képletű csoport, ahol lejelentése fenilcsoport, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport; vagy
V) R2 olyan naftoilcsoport, amelyet az R4 csoport helyettesít, valamint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható nem mérgező sói.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R’,R” és R’” jelentése metilcsoport,
R| jelentése hidrogénatom és
R7 és Ry jelentése hidroxilcsoport.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
HU 211 562 A9
R2 jelentése (2a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése szén-szén kötés; és
R4 1-12 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy -O-<CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C]-C,2-alkil)általános képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy
R4 jelentése -Y-R6 általános képletű csoport, ahol Y jelentése acetilén-kötés és lejelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, vagy
-O-(CH2)m-[0-(CH2)I,]p-O-(C1-C12-alkil) általános képletű polioxa-alkil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
R2 jelentése (2a) általános képletű csoport; és
Z jelentése -C=C- csoport, és
R4 olyan fenilcsoport, amelyet 1-12 szénatomos alkoxicsoport vagy
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C]-C12-alkil) általános képletű polioxa-alkil-csoport helyettesít.
6. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
Rí jelentése valamely (2a) általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése szén-szén kötés és
R4 jelentése
-O-(CH2)p-W-Rs általános képletű csoport, ahol W jelentése piperidincsoport.
7. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R jelentése hidrogénatom.
8. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Rí jelentése 4-(4-n-hexil-oxi-fenil)-benzoil-csoport, 4(4-n-oktil-oxi-fenil)-benzoil-csoport, 4-[4-(3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-[4-(2-ciklopentil-etoxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-[4-(2-ciklohexil-oxi-etoxi)-fenil]-benzoil-csoport, 4-[4-(feniletinil)-fenil]-benzoil-csoport. 4-[4-(n-butil-etinil)fenil]-benzoil-csoporl vagy 4-{4-[2-(4-ciklohexilpiperidino)-etoxi]-fenil}-benzoil-csoport.
9. (I) általános képletű vegyületek, ahol
R’ jelentése hidrogénatom, metil- vagy NH2C(O)CH2csoport;
R” és R’” jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy hidrogénatom;
R és Ry jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport vagy hidrogénatom;
R, jelentése hidroxilcsoport. hidrogénatom vagy hidroxi-szulfonil-oxi-csoport;
R7 jelentése hidroxilcsoport, hidrogénatom, hidroxiszulfonil-oxi-csoport vagy foszfono-oxi-csoport, és
I) Rí jelentése (66), (67), (68), (69), (70), (71). (72), (73), (74), (75), (76) képletű csoport.
R',R’ ’ és R’” jelentése metilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom és
R7 és Ry jelentése hidroxilcsoport, éa e vegyületek gyógszerészetileg elfogadható sói.
10. Olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
R’ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy NH2C(O)CH2-csoport;
R” jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom;
R jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom;
R, jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, vagy hidroxi-szulfonil-oxi-csoport;
R7 jelentése hidroxilcsoport, hidrogénatom, hidroxiszulfonil-oxi- vagy foszfono-oxi-csoport;
R2 jelentése (la) általános képletű benzoil-csoport, ahol
R3 jelentése
-Ó-(CH2)m-|O-(CH2)n]p-O-(CI-C12^lkil)képletű polioxa-alkil-csoport, ahol m és n értéke 2, 3 vagy 4, és p értéke 0 vagv 1; vagy
R3 jelentése
-Y-(C,-C|2-alkil) általános képletű telítetlen szénhidrogéncsoport, ahol
Y jelentése -CsC- vagy -CH=CH- csoport; vagy
R3 jelentése -O-(CH2)m-G általános képletű csoport, ahol m jelentése a fenti és
G jelentése 1-7 szénatomos bicikloalkilcsoport vagy 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport; vagy
R2 jelentése (2) általános képletű acilcsoport, ahol
Z jelentése -0-, -C^C-, -CH=CH- -CH2-CH2csoport vagy szén-szén kötés;
R4 jelentése hidrogénatom, 3-12 szénatomos cikloalkil-, 7-10 szénatomos bicikloalkil-, 7-14 szénatomos tricikloalkilcsoport, fenilcsoport, aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, fenil-csoport, vagy fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy
R4 jelentése 1-12 szénatomos alkoxi-, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-12 szénatomos alkoxicsoport, 7-10 szénatomos bicikloalkil-, 7-14 szénatomos tricikloalkil-, amino-, 1—4 szénatomos alkilamino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-12 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy
O
II
-NH-CR8 általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amelyet adott esetben fenilcsoport szubsztituál; vagy
R4 jelentése
-O-(CH2)p-W-R5 általános képletű csoport, ahol p értéke 2. 3 vagy 4;
W jelentése pirrolidino-, piperidino- vagy piperazinocsoport. és
HU 211 562 A9
R5 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil, 3-12 szénatomos cikloalkil-, benzil- vagy 312 szénatomos cikloalkil-metil-csoport; vagy
R4 jelentése -Y-R6 általános képletű csoport, ahol
Y jelentése megadott és lejelentése 1-12 szénatomos alkil-csoport, fenilcsoporttal szubsztituált 1-12 szénatomos alkilcsoport; 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, 3-12 szénatomos cikloalkenilcsoport, naftilcsoport, benzotiazol-2-il-csoport, vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, trifluormetil-csoport, -O-(CH2)p—W-R5 általános képletű csoport, vagy fluor-, bróm-, jód- vagy klóratommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy
R2 jelentése (4), (5), (6), (7) vagy (8) általános képletű csoport, amelyekben lejelentése fenilcsoport, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport; vagy
Rí jelentése R4 csoporttal szubsztituált naftoilcsoport; és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható nem mérgező sói.
azzal a kikötéssel, hogy ha
R' jelentése metilcsoport vagy NH2C(O)CH2 csoport; R jelentése metilcsoport;
R jelentése hidroxilcsoport; és
a) R, jelentése hidroxi-szulfonil-oxi-csoport és
R7 jelentése hidroxil-, hidroxi-szulfonil-oxi- vagy foszfono-oxi-csoport; vagy
b) R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-szulfoniloxi-csoport és
R7 jelentése hidroxi-szulfonil-oxi- vagy foszfono-oxicsoport, akkor
R2 nem jelenthet (i) (la) általános képletű csoportot, ahol R? jelentése
-O-{CH2)ni-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12-alkil)-csoport, ahol p = 0; sem pedig (ii) (2a) általános képletű csoportot, ahol
Z jelentése szén-szén kötés vagy -O- atom és
R, jelentése 1-12 szénatomos alkoxicsoport; sem pedig (iii) R4 csoporttal helyettesített naftoil-csoportot, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoport.
11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, ahol R] nem jelent hidroxi-szulfonil-oxi-csoportot és
R7 nem jelent hidroxi-szulfonil-oxi- vagy foszfonooxi-csoportot.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása paraziták aktivitásának gátlására.
13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása gomba aktivitásának gátlására.
14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása immunszuppresszált egyéneknél az alkalomszerű fertőzésekért felelős organizmusok növekedésének gátlására.
15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása Pneumocystis carinii növekedésének gátlására.
16. Gyógyászati készítmény, amely egy az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz, alkalmas gyógyszerészeti hordozóval együtt.
17. Eljárás valamely (I) általános képletű vegyület - ahol R’ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy
NH2C(0)CH2-csoport;
R” és R’” jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom;
R jelentése hidrogénatom;
Ry jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom;
R, jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom;
R7 jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport-előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű vegyületet - ahol
R jelentése hidrogénatom erős savval reagáltatjuk redukálószer jelenlétében, alkalmas oldószerben.
18. A (II) képletű vegyület.
19. Egy új vegyület, aminőt lényegében leírtunk.
20. Egy új gyógyászati készítmény, aminőt itt lényegében leírtunk.
21. Új eljárás egy vegyület előállítására, aminőt itt lényegében leírtunk.
HU95P/P00378P 1992-03-19 1995-06-22 Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof HU211562A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85411792A 1992-03-19 1992-03-19
US99239092A 1992-12-16 1992-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211562A9 true HU211562A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=27127211

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300785A HU225783B1 (en) 1992-03-19 1993-03-18 Process for preparation of antifungal cyclic peptides and pharmaceutical compositions containing thereof
HU95P/P00378P HU211562A9 (en) 1992-03-19 1995-06-22 Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300785A HU225783B1 (en) 1992-03-19 1993-03-18 Process for preparation of antifungal cyclic peptides and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0561639B1 (hu)
JP (3) JP3519754B2 (hu)
KR (1) KR100256036B1 (hu)
CN (1) CN1036715C (hu)
AT (1) ATE217635T1 (hu)
AU (2) AU3534193A (hu)
BR (1) BR9301232A (hu)
CA (1) CA2091663C (hu)
CZ (1) CZ288974B6 (hu)
DE (2) DE122008000006I2 (hu)
DK (1) DK0561639T3 (hu)
ES (1) ES2174843T3 (hu)
FI (1) FI118768B (hu)
HU (2) HU225783B1 (hu)
IL (3) IL122315A (hu)
LU (1) LU91406I2 (hu)
MX (1) MX9301457A (hu)
MY (1) MY136593A (hu)
NL (1) NL300334I2 (hu)
NO (1) NO930948L (hu)
NZ (3) NZ299314A (hu)
PT (1) PT561639E (hu)
RU (1) RU2129562C1 (hu)
TW (1) TW264477B (hu)
YU (1) YU49108B (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430018A (en) * 1991-10-17 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptide with basic nitrogen containing alkylamide groups
CZ288974B6 (cs) * 1992-03-19 2001-10-17 Eli Lilly And Company Acylový derivát echinocandinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití
US6743777B1 (en) 1992-03-19 2004-06-01 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof
US5378804A (en) * 1993-03-16 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
US5948753A (en) * 1993-05-04 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds
JPH09500103A (ja) * 1993-05-04 1997-01-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド シクロヘキサペプチジルアミノアルキルエーテル
AU7874494A (en) * 1993-09-22 1995-04-10 Merck & Co., Inc. Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use
US5516757A (en) * 1994-09-16 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use
US5514651A (en) * 1994-09-16 1996-05-07 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
ATE223226T1 (de) * 1994-09-16 2002-09-15 Merck & Co Inc Azazyklohexapeptid-verbindungen
HU228151B1 (en) * 1994-10-07 2012-12-28 Astellas Pharma Inc Cyclic hexapeptides
US5516756A (en) * 1994-10-31 1996-05-14 Merck & Co., Inc. Aza cyclohexapeptide compounds
DK0805685T3 (da) * 1995-01-26 2001-11-19 Merck & Co Inc Hidtil ukendte antifungale cyclohexapeptider
US5646111A (en) * 1995-04-07 1997-07-08 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal Agents
US5786325A (en) * 1995-05-26 1998-07-28 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents and methods of making and using
US5629290A (en) * 1995-05-26 1997-05-13 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
US5652213A (en) * 1995-05-26 1997-07-29 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
US5618787A (en) * 1995-05-26 1997-04-08 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
US5629289A (en) * 1995-07-25 1997-05-13 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
JP2001503015A (ja) * 1996-02-01 2001-03-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 環状ペプチド抗真菌剤
US5693611A (en) * 1996-02-01 1997-12-02 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
JPH09227422A (ja) * 1996-02-12 1997-09-02 Rolic Ag シクロペンチル誘導体
US5696084A (en) * 1996-08-16 1997-12-09 Abbott Laboratories Amino-lipopetide antifungal agents
AUPO381496A0 (en) * 1996-11-25 1996-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
FR2784993B1 (fr) * 1998-10-26 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides
UA72200C2 (uk) * 1997-12-10 2005-02-15 Авентіс Фарма С.А. Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція
AU2003200556B2 (en) * 1997-12-10 2005-12-01 Novexel Echinocandin derivative and their preparation method
EP1064299A1 (en) * 1998-03-16 2001-01-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclohexapeptide wf14573 or its salt, production thereof and use thereof
DE69923460T2 (de) 1998-08-20 2007-01-11 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur herstellung von ring-modifizierten zyklischen peptidanalogen
IL143563A0 (en) 1998-12-09 2002-04-21 Lilly Co Eli Purification of echinocandin cyclopeptide compounds
DE19907904A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von [1,1':4',1"]-Terphenylverbindungen
EP1157030B1 (en) 1999-03-03 2003-08-27 Eli Lilly And Company Echinocandin/carbohydrate complexes
JP4063497B2 (ja) 1999-03-03 2008-03-19 イーライ リリー アンド カンパニー エキノカンジンアンモニウム塩結晶の形成およびアニオン交換
WO2000051564A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Eli Lilly And Company Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants
AU771727B2 (en) 1999-03-03 2004-04-01 Eli Lilly And Company Processes for making pharmaceutical oral ECB formulations and compositions
EP1256575B1 (en) * 2000-02-18 2005-08-17 Meiji Seika Kaisha Ltd. Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists
FR2833596B1 (fr) * 2001-12-14 2005-02-18 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives d'echinocandine
US6991800B2 (en) 2002-06-13 2006-01-31 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Antifungal parenteral products
MXPA05011536A (es) * 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos carboxilicos substituidos con fenilo como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa-1b.
KR101551207B1 (ko) * 2008-09-04 2015-09-08 롬엔드하스전자재료코리아유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 발광재료로서 채용하고 있는 유기 발광 소자
CN102464704B (zh) * 2010-11-05 2013-12-11 上海医药工业研究院 一种化合物及其制备方法和用途
KR102236462B1 (ko) * 2012-03-19 2021-04-08 시다라 세라퓨틱스, 인코포레이티드 에키노칸딘 계열의 화합물에 대한 투여 용법
ES2694561T3 (es) 2015-02-23 2018-12-21 Selectchemie Ag Composición de anidulafungina
JP6866583B2 (ja) * 2016-07-05 2021-04-28 Dic株式会社 液晶化合物
CN116903706A (zh) * 2023-06-13 2023-10-20 深圳市祥根生物有限公司 一种棘白菌素类药物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE886576A (fr) * 1979-12-13 1981-06-10 Lilly Co Eli Derives de noyaux peptidiques cycliques, leur preparation et leur utilisation comme agents antifongiques
BE886575A (fr) * 1979-12-13 1981-06-10 Lilly Co Eli Derives de noyaux peptidiques cycliques, leur preparation et leur utilisation comme agents antifongiques
CA2037957A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-13 Merck & Co., Inc. N-acylated cyclohexapeptide compounds
GB2241956A (en) * 1990-03-16 1991-09-18 Merck & Co Inc N-acylated cyclohexapeptide compounds
US5330973A (en) * 1990-03-19 1994-07-19 Merck & Co., Inc. Lipopeptide derivatives
IL97347A0 (en) * 1990-03-19 1992-05-25 Merck & Co Inc Lipopeptide derivatives and antimicrobial compositions containing them
US5310726A (en) * 1990-03-19 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Lipopeptide compounds
CZ288974B6 (cs) * 1992-03-19 2001-10-17 Eli Lilly And Company Acylový derivát echinocandinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití

Also Published As

Publication number Publication date
NZ512085A (en) 2003-08-29
NO930948D0 (no) 1993-03-16
CA2091663C (en) 2007-10-30
HU9300785D0 (en) 1993-06-28
EP0561639B1 (en) 2002-05-15
FI931202A (fi) 1993-09-20
CZ288974B6 (cs) 2001-10-17
MX9301457A (es) 1994-02-28
AU6552996A (en) 1996-12-05
CN1080926A (zh) 1994-01-19
IL122315A (en) 2002-03-10
NO930948L (no) 1993-09-20
ES2174843T3 (es) 2002-11-16
LU91406I2 (fr) 2008-03-10
IL122315A0 (en) 1998-04-05
CN1036715C (zh) 1997-12-17
ATE217635T1 (de) 2002-06-15
FI931202A0 (fi) 1993-03-18
DK0561639T3 (da) 2002-06-17
HU225783B1 (en) 2007-09-28
PT561639E (pt) 2002-10-31
DE69331922T2 (de) 2002-08-29
TW264477B (hu) 1995-12-01
NL300334I1 (nl) 2008-03-03
RU2129562C1 (ru) 1999-04-27
EP0561639A1 (en) 1993-09-22
HUT63637A (en) 1993-09-28
KR930019694A (ko) 1993-10-18
JP3520071B2 (ja) 2004-04-19
NZ247149A (en) 1996-10-28
JP3519754B2 (ja) 2004-04-19
YU18593A (sh) 1996-10-09
IL105048A (en) 2001-06-14
DE69331922D1 (de) 2002-06-20
YU49108B (sh) 2004-03-12
KR100256036B1 (ko) 2000-05-01
NZ299314A (en) 2001-09-28
JPH0656892A (ja) 1994-03-01
CA2091663A1 (en) 1993-09-20
FI118768B (fi) 2008-03-14
CZ41693A3 (en) 1994-07-13
NL300334I2 (nl) 2008-05-01
JP2002226500A (ja) 2002-08-14
BR9301232A (pt) 1993-09-21
JP2004115540A (ja) 2004-04-15
MY136593A (en) 2008-10-31
AU689391B2 (en) 1998-03-26
AU3534193A (en) 1993-09-23
DE122008000006I2 (de) 2011-07-21
IL105048A0 (en) 1993-07-08
DE122008000006I1 (de) 2008-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211562A9 (en) Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof
US5965525A (en) Cyclic peptide antifungal agents
DE69629075T2 (de) Zyklische Peptide mit fungizider Wirkung
US6384013B1 (en) Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof
EP0736541B1 (en) Cyclic hexapeptide antifungal agents
US7790744B2 (en) Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof
US5786325A (en) Cyclic peptide antifungal agents and methods of making and using
JPH04217696A (ja) リポペプチド化合物
DE69923460T2 (de) Verfahren zur herstellung von ring-modifizierten zyklischen peptidanalogen
US5618787A (en) Cyclic peptide antifungal agents
US5629290A (en) Cyclic peptide antifungal agents

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ANIDULAFUNGIN; REG. NO/DATE:; FIRST REG.: BE EU/1/07/416/001 20070920

Spc suppl protection certif: S0800002

Filing date: 20080211

Expiry date: 20130315

Free format text: PRODUCT NAME: ECALTA; FIRST REGISTRATION NO/DATE: BE*EU/1/07/416/001/20070920

Spc suppl protection certif: S0800002

Filing date: 20080211

Expiry date: 20130315

Effective date: 20080215

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ANIDULAFUNGIN; REG. NO/DATE: EU/1/07/416/001 20070920

Spc suppl protection certif: S0800002

Filing date: 20080211

Expiry date: 20130315

Extension date: 20180315