CN1080926A - 环肽抗真菌剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(1)化合物,以及新颖制剂、抑制真
菌和寄生虫活性的方法、所述化合物的二脱氧物的制
备方法。式(1)化合物结构如上,其中取代基定义见
说明书。
Description
本发明涉及环肽抗真菌剂。具体地说,涉及环肽抗真菌剂的echinocandin类酰基衍生物;涉及治疗真菌和寄生虫感染的方法,以及用于该方法的制剂。
本发明化合物是半合成的抗真菌剂,因为它们是由培养各种微生物制得的环肽抗真菌剂衍生而来。许多环肽抗真菌剂是已知的。其中有echinocandin B (A30912A),阿库来菌素、mulundocandin、sporiofungin、L-671,329、FR901379和S31794/F1。所有这些抗真菌剂的结构特征是:有一个环六肽核,环氨基酸的一个氨基带有一个脂肪酰基,该脂肪酰基形成一个侧链。例如,echinocandin B有一个亚油酰基侧链,而阿库来菌素有一个棕榈酰基侧链。通过酶的脱酰基作用可以将环六肽的这些脂肪酸侧链除去,得到自由核。[见下文式(1),其中R2是氢]。将该核的氨基再酰化得到半合成抗真菌化合物。例如,当用特定的非天然侧基再酰化echinocandin B核时,可以得到多种抗真菌剂(见Debono,美国专利4293489号)。在这些抗真菌剂化合物中,有式(1)表示的cilofungin,其中R是甲基、R1是氢、R2是对(正辛氧基)苯甲酰基。
环六肽的酶脱酰基化作用在脱酰基酶存在下进行,所述脱酰基酶由生物Actinoplanes utahensis和有关的微生物(见Abbott等、美国专利4293482号)产生。
本发明提供带有独特的酰基侧链的酰基化环六肽,该侧链特别能增强抗真菌和抗寄生虫的效力,例如抗Candida albicans的致病菌株。本发明还提供除去氨基和苄基上的羟基制备式(1)化合物(R=H)的二脱氧物的方法。
本发明提供式(1)化合物及其药学上可接受的无毒盐
其中
R′是氢、甲基或NH2C(O)CH2-;
R″和R′′′分别是甲基或氢;
R和Ry分别是羟基或氢;
R1是羟基、氢或羟基磺酰氧基;
R7是羟基、氢、羟基磺酰氧基或膦酰基氧基;和
Ⅰ)R2是取代的苯甲酰基,用下式表示
其中
A)R3是多氧杂烷基,用下式表示
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m和n是2-4的整数,P是0或1;或
B)R3是不饱和烃基,用下式表示
-Y-(C1-C12烷基)
其中Y是-C≡C-或-CH=CH-;或
C)R3是式-O-(CH2)m-G基团,其中m的定义同前,G是C7-C10二环烷基或C7-C10三环烷基;或
D)R3是喹啉基;或
Ⅱ)R2是酰基,用下式表示
其中
Z是-O-、-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH-或碳-碳键;
A)R4是氢、C2-C12炔基、C2-C12取代的炔基、C3-C12环烷基、C7-C10二环烷基、C7-C14三环烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷氧基、萘基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基或苯基;或
B)R4是氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、卤素、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的链烯基、C2-C12取代的炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、下式多氧杂烷基取代的苯基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定义同前;或
C)R4是C1-C6烷氧基取代的苯基,所述烷氧基被氟、溴、氯或碘取代;或
D)R4是被下述基团取代的C1-C12烷氧基:C3-C12环烷基、C7-C10二环烷基、C7-C14三环烷基、C2-C12炔基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C12烷酰基氨基、下式多氧杂烷基取代的苯基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定义同前;或
E)R4是下式基团取代的C1-C12烷氧基
其中R8是C1-C6烷氧基,它可以被苯基取代;或
F)R4是下式基团
-O-(CH2)p′-W-R5
其中P′是2-4的整数;W是吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或哌嗪基,R5是氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、苄基或C3-C12环烷基甲基;或
G)R4是下式基团
-Y-R6
其中Y的定义同前;和R6是C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基;C3-C12环烷基、C7-C10二环烷基、C7-C14三环烷基、苯基、C3-C12环烯基、萘基、苯并噻唑基、噻吩基、2,3-二氢化茚基、芴基、氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、卤素、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、-O-(CH2)p′-W-R5、或氟、溴、碘或氯取代的C1-C6烷氧基;或
R6是下式多氧杂烷基取代的苯基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
其中m、n和P的定义同前;或
Ⅲ)R2是下式基团
其中Rx是C1-C12烷氧基或下式多氧杂烷基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
其中m、n和p的定义同前;或
Ⅳ)R2是下式基团
其中R9是苯基、C1-C12烷基、或C1-C12烷氧基;或
Ⅴ)R2和R4取代的萘甲酰基;
条件是当
R′是甲基或NH2C(O)CH2-;
R″是甲基;
R′′′是甲基
RY是羟基;
R是羟基;和
或者a)或者b)时
a)R1是羟基磺酰氧基,R7是羟基、羟基磺酰氧基或膦酰基氧基;
b)R1是氢或羟基磺酰氧基,R7是羟基磺酰氧基或膦酰基氧基;
R2不是
ⅰ)
其中R3是
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
其中P=0;也不是
ⅱ)
其中Z是碳-碳键或-O-,R4是C1-C12烷氧基;也不是
ⅲ)R4取代的萘甲酰基,其中R4是氢、苯基、或C1-C12烷氧基。
本发明还提供了用本发明化合物具抑制寄生虫和真菌活性的制剂和方法,以及所述化合物的二脱氧化合物的制备方法。
“C1-C12烷基”是指直链或支链烷烃基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基等。
“C2-C12链烯基”是指基团如乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等。
“C2-C12炔基”是指这类基团如乙炔基、丙炔基、戊炔基、丁炔基等。
“C1-C12烷硫基”是指这类基团如甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等。
“C1-C12烷氧基”是指直链或支链氧杂烷基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、庚氧基、辛氧基、十二烷氧基等。
“C3-C12环烷氧基”是指这类基团如环丙氧基、环丁氧基等。
“C3-C12环烯基”是指这类基团如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
“C1-C12取代的烷基”“C2-C12取代的链烯基”和“C2-C12取代的炔基”是指前述基团被下述基团取代一至两次:卤素、羟基、保护的羟基、氨基、保护的氨基、C1-C7酰氧基、硝基、羧基、保护的羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基、甲基磺酰基氨基、苯基、取代的苯基或C1-C12烷氧基。
“取代的苯基”是指苯基被下述基团取代一次、两次或三次:卤素,羟基、保护的羟基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、羟甲酰基、氨基、氨基甲基、三氟甲基或N-(甲磺酰基氨基)。
“C3-C12环烷基”是指这类基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“C1-C4烷基氨基”是指这类基团如甲氨基、乙氨基、正丁氨基等。
“二-(C1-C4烷基)氨基”是指这类基团如二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二-正丁基氨基、甲基乙基氨基、甲基正丁基氨基和叔氨基。
“C1-C12烷酰基氨基”是指这类基团如C1-C12羧酸衍生的酰氨基,例如,甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等。
“C3-C12环烷基甲基”是指上述的那些再被甲基取代的C3-C7环烷基。
“C7-C10二环烷基”和“C7-C14三环烷基”是指这类基团如二环[2.2.1]庚-2-基、二环[2.2.1]庚-4-烯-2-基、二环[3.3.1]壬-3-基、二环[3.3.1]壬-2-基、二环[3.2.1]辛-2-基、二环[2.2.2]辛-2-基、二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基、金刚烷基。
“二脱氧”是指其中R=H的式(1)化合物。
“抑制”,例如用在抑制寄生虫和真菌活性的方法中的“抑制”一词,其定义和其正常含义相同,即:停止、阻止、预防或防止。
“活性”,例如用在寄生虫和真菌活性中的“活性”一词,包括其生长以及由于寄生虫或真菌的存在而产生的特性和结果。
“接触”,例如用在将本发明化合物与寄生虫或真菌接触抑制寄生虫和真菌活性的方法中的“接触”一词,其定义与其正常含义相同。但是,该词并不隐含着对本发明方式(例如通过抑制机制)和方法的任何进一步限制,所述方法包括本发明精神,即通过本发明化合物的作用和其固有的抗寄生虫和抗真菌特性来抑制寄生虫和真菌活性,换句话说,本发明方法所使用的本发明化合物是这种抑制作用的主体。
式(1)中,R2代表的酰基的例子有:多氧杂烷基取代的苯甲酰基,所述多氧杂烷基如2-甲氧基乙氧基(P=0,m=1)、2-乙氧基乙氧基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基(m=2、P=1、n=2)、3-(2-乙氧基乙氧基)-丙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丁氧基等。
R2是不饱和烃基-Y-(C1-C12烷基)取代的苯甲酰基时的R3的例子包括:乙炔基-C≡C-(C1-C12烷基)和-CH2=CH2-(C1-C12烷基),它可以是顺式或反式,例如丙烯基、丁烯基、己烯基、癸烯基等;丙炔基、丁炔基、己炔基、十一炔基和类似的炔基。
其中R2是下式基团的酰基的例子有:
二苯醚(Z=-O-)、二苯基乙炔(Z=-C C-)、芪(Z=-CH=CH-)和联(二)苯基(Z=碳-碳键)。其中Z是碳-碳键,即苯基-苯基键的这类联(二)苯基的例子有4-[4-(丁氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(环丁基甲氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-环戊基甲氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(环己基乙氧基)苯基)苯甲酰基、4-[4-(正己氧基)苯基]苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基、4-[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(11-甲酰基十一烷氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(异戊氧基)苯基]苯甲酰基等。其中Z是氧原子、R2为上式二苯醚酰基的例子有:4-(4-丁氧基苯氧基)苯甲酰基、4-(4-己氧基苯氧基)苯甲酰基、4-(4-乙氧基苯氧基)苯甲酰基、4-(4-苄氧基苯氧基)苯甲酰基、4-[4-(3-氯丁氧基)苯氧基]苯甲酰基、4-(4-十二烷氧基苯氧基)苯甲酰基、4-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯氧基]苯甲酰基等。其中Z是乙炔键或乙烯键、R2为二苯基乙炔和芪酰基的例子有4-苯乙烯基苯甲酰基、4-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰基、4-(4-丁氧基苯乙烯基)苯甲酰基、4-(苯基乙烯基)苯甲酰基、4-(4-乙氧基苯乙烯基)苯甲酰基、4-(4-环己氧基苯基乙炔基)苯甲酰基等。Z为碳-碳键、R2为式-O-(CH2)p′-W-R5时,上式R2酰基的例子有:4-[4-[2-(N-环己基哌啶-4-基)乙氧基]苯基]苯甲酰基、4-[4-[2-(N-己基哌啶-4-基)乙氧基]苯基]苯甲酰基、4-[4-[2-(4-苄基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲酰基、4-[4-[2-(4-环己基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲酰基和类似的二苯基酰基。R4为式-Y-R的这类酰基的例子包括:4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(苯基乙炔基)苯氧基]苯甲酰基、4-[4-(己炔基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(苯乙烯基)苯氧基]苯甲酰基、4-[4-(4-苄基苯基乙炔基)苯基]苯甲酰基、4-[4-[4-(4-甲基哌啶子基)乙氧基]苯基乙炔基]苯基]苯甲酰基和类似的酰基。R4为式-O-(CH2)p′-W-R5的这类酰基的哌啶和哌嗪杂环基的碱性氨基可以与有机酸和无机酸形成盐,所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸,所述有机酸如磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、间苯二酸、水杨酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸等。
下表进一步列出式(1)环肽的例子。表1为其中酰基R2为下式基团的环肽的例子。
表1
表2
R2
表3
式(1)酰基环六肽具有抗寄生虫活性,例如,它们对于Candidaalbicans和Candida Parapsilosis真菌感染特别有效。它们对Asperqillus fumigatus也有显著活性。它们在体外和体内均有效,因而可以用于治疗周身的真菌感染。
在免疫抑制的个体中,本发明化合物也能抑制引起偶然感染的某些生物的生长。例如,本发明化合物能抑制卡氏肺囊虫的生长,它是受滋病患者中肺孢子中虫属肺炎(pneumocystis pneumonia)的致病生物。
本发明化合物的抗真菌活性用标准的体外琼脂稀释试验和圆盘扩散试验来测定,可以得到试验化合物的最小抑制浓度。标准的小鼠体内试验用来测定试验化合物控制周身真菌感染的有效剂量。
下表4A-E列出了小鼠试验中本发明化合物抑制Candida albicans和Candida Parapsilosis的最小抑制浓度(MIC),单位为每毫升微克(mcg/ml),以及某些化合物的有效剂量,ED50。
表4A-E中,R′=CH3,R″=CH3,R′′′=CH3、RY=OH,R7=OH,R1=H,在表4A-D中,R=OH,而在表E中,R=H。
在表4A中,R2是下式基团
其中R3见表4。
在表4B中,R2是下式基团
其中Z是-O-,R4见表。
除Z是碳-碳键外,表4C与表4B相同。
表4D列出了R2如表所示的化合物的活性。
在表4E中,列出的是二脱氧(其中R=H)化合物,其中R2见表。
表4A
MIC ED50
(mcg/ml) (mg/kg)
R3C.alb. C.parap.
-O(CH2)2-O-(CH2)2-O-C2H5>20 40 -
-O-(CH2)2-O-C5H11>20 40 -
-O-(CH2)2-OC7H1510 40 30.3
-O-(CH2)2-O-C8H172.5 80 4.4
-O-(CH2)2-O-C10H210.625 5 9.5
-C≡C-C5H112.5 29 10.5
-CH=CH-C6H13(反式) 0.312 20 4.4
-C≡C-C8H170.156 10 -
表4B
MIC ED50
(mcg/ml) (mg/kg)
R4C.alb. C.parap.
-O-C4H9>20 40 -
-O-C6H131.25 >20 22.9
表4C
MIC ED50
(mcg/ml) (mg/ml)
R4C.alb. C.parap.
-O-C4H90.78 10 0.84
-O-CH2-cyclobutyl 0.312 10 2.50
-O-CH2-cyclopentyl 0.039 2.5 1.20
-O-C5H110.156 0.625 1.86
-O-C6H130.039 1.25 1.10
-O-CH2CH2-cyclohexyl 0.039 20 1.6
-O-CH2-CH(C2H5)-C2H50.039 2.5 4.6
-O-CH2-CH2-CH(CH3)20.309 5 2.00
-O-CH2-CH2-C(CH3)30.039 2.5 2.21
-O-(CH2)2-O-C5H111.25 20 0.60
-C≡C-C4H90.039 2.5 1.20
-C≡C-C6H50.039 0.625 0.60
-C6H50.078 10 1.3
-C-(CH2)2-N(CH3)2>20 >20 -
续表4E
本发明式(1)非二脱氧化合物由其中R2是氢的式(1)环六肽氨基核制备。通过已知的酶脱酰基化作用,除去天然化合物的脂肪酸侧链,从而由已知的天然产物制得这类氨基核。例如,用脱酰基酶可以将echinocandin B脱酰基,制得echinocandin B核(R2=H),echinocandin B可以用式(1)表示,其中R′=R″=R′′′=甲基,R是OH、Ry是羟基,R1是H,R7是OH,R2是亚油酰基,所述脱酰基酶由生物Actinoplanes utahensis制得,详见美国专利4293482号和4304716号。
可由N-脱酰基化制备氨基核原料的已知天然环六肽包括:echinocandin B(也叫A-30912A)、阿库来菌素(棕榈酰基侧链)、四氢echinocandin B(硬脂酰基侧链)、mulundocandin(支化的C15侧链)、L-671,329(C16支化侧链)、S31794/F1(十四酰基侧链)、sporiofungin(C15支化侧链)和FR901379(棕榈酰基侧链)。然后,用已知的氨基酰化方法将经N-脱酰基化制得的氨基核再酰化,制得式(1)所示的N-酰基环六肽,其中R2代表上文定义过的酰基。酰基化部分最好是羧酸RCOOH的活性酯,如2,4,5-三氯苯酯。通过水解腈R2CN或酯R2COOC1-C4烷基可以制得前体酸R2COOH。这些腈和酯中间体按已知方法制备。
通过下述两种方法中的一种方法可以制得表5-10的烷氧芳基(即苯基和二苯基)化合物:
A.将羟芳基化合物(1当量)溶于乙腈(200-300ml)中,然后加入碱,如叔丁醇钾或碳酸钾(1当量)。然后加入烷基溴、烷基碘、或对甲苯磺酸烷基酯(1当量),得到溶液回流6小时。真空蒸去溶剂,剩余物溶于乙醚和2N氢氧化钠中。醚层用硫酸镁干燥,蒸发得到烷氧芳基产物。
B.将该羟芳基化合物(1当量)、烷醇(1当量)和三苯膦(1当量)溶于四氢呋喃(200-300ml)中,然后在室温下,用10分钟的时间滴加完二乙基偶氮二羧酸酯(1当量)。17小时后,真空除去溶剂,剩余物溶于乙醚中。该有机层用2N氢氧化钠溶液提取,用硫酸镁干燥,蒸发得到产物,产物用乙醚/戊烷结晶或者,如果产物含叔胺,制成盐酸盐,用甲醇/乙酸乙酯结晶。
表11-14所列的炔基芳基化合物和烯基芳基化合物可以按下述方法制备:
在氮气气氛下,将芳基溴、碘、或三氟甲烷磺酸酯(1当量)溶于乙腈(600ml/0.1mol芳基反应物)中。然后加入炔或烯(1当量)、三乙胺(2当量)、二氯化钯(0.05当量)、三苯膦(0.1当量)和碘化亚铜(0.025当量),得到的溶液回流17小时。真空除去溶剂,剩余物混合于乙醚(300ml)中。过滤除去固体,滤液用1N盐酸溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥,蒸发得到产物。
表15所列的芳族硼酸可以按下述方法制备:
在四氢呋喃溶剂中,将芳基囟化物(1当量)冷至-78℃。加入丁基锂(1.2当量)。15分钟后,加入硼酸三异丙酯(2当量),搅拌10分钟后移去冷却溶。反应物升温至室温时,加入水,随后加入1N HCl。减压除去有机层,过滤收集固体沉淀物。该固体用己烷洗涤,得到该纯的硼酸。
表16所列的三联苯酯可以按下述方法制备:
在通氮气的甲苯溶液中,将芳族硼酸(1当量)、4-碘苯甲酸甲酯(1当量)和碳酸钾(1.5当量)混合。也可以使用磺苯甲酸三氯苯酯。然后加入四(三苯膦)钯(0.03当量),回流7小时。倾滗溶液除去碳酸钾,真空处理。剩余物与乙腈研磨,过滤收集产物固体。
通过下述两种水解方法中的一种,可以将表5-16中的芳腈或羧酸酯转化成羧酸。
A.将芳腈溶于乙醇中,加入过量的50%氢氧化钠溶液,回流2小时。加入水直至固体沉淀析出。过滤收集沉淀,然后加入二噁烷和6N盐酸溶液中,回流17小时。加入水后,羧酸产物结晶,过滤收集,真空干燥。
B.将羧酸甲酯溶于甲醇中,加入过量的2N氢氧化钠溶液,溶液回流5小时。用过量的盐酸酸化溶液至酸性,然后加水直至沉淀形成。过滤收集该羧酸,真空干燥。
用下述通用方法,可以将该羧酸转化为表17-25中所列的2,4,5-三氯苯酯:
将该芳酸(1当量)、2,4,5-三氯苯酚(1当量)和N,N′-二环己基碳化二亚胺(1当量)溶于二氯甲烷中。混合物搅拌17小时,然后过滤。将滤液蒸发至干,剩余物溶于乙醚中,过滤,然后加入戊烷直至开始结晶。过滤收集结晶产物,真空干燥。
通过除去苄基和氨基上的羟基可以制得式(1)的二脱氧化合物。该方法包括:用强酸和还原剂处理非二脱氧式(1)化合物(式中R可以是氢或酰基),所述强酸如三氯乙酸、三氟乙酸或醚合三氟化硼,优选的是三氟乙酸,所述还原剂如氰基硼氢钠或三乙基硅烷,优选的是三乙基硅烷。反应在-5-70℃之间进行,适宜的溶剂如二氯甲烷、氯仿或乙酸,优选的是二氯甲烷。酸的用量为每摩基物2-60摩尔,还原剂的用量为每摩尔基物2-60摩尔。该方法能选择性地除去氨基和苄基上羟基。
式(1)化合物优于已知的N-酰基六肽抗真菌剂。例如,通常该化合物具有口服生物利用率,这一性能对任何周身抗真菌剂来说都是重要的。还有,多数式(1)的N-酰基化合物的抗真菌活性增强,水溶性增大。
在式(1)所示N-酰基六肽中,有些能更好地体现本发明。其中R2是二苯基酰基。
其中Z是碳-碳键,R4是烷氧基、环烷氧基或环烷基烷氧基的化合物是优选的抗真菌剂。优选的化合物还有:其中Z是碳-碳键,R4是-Y-R6,R6是C1-C12烷基苯基或取代的苯基,Y是乙炔键。
此外优选的N-酰基六肽为其中Z是碳-碳键,R4为-O-(CH2)p-W-R6,其中W是哌啶基。
上述第一类优选化合物的例子包括:4-(4-烷氧基苯基)苯甲酰基,其中烷氧基最好是C5-C6烷氧基或C3-C7烷基取代的C1-C4烷氧基。这类优选化合物表示为式(1),其中R2是4-(4-正己氧基苯基)苯甲酰基、4-(4-正庚氧基苯基)苯甲酰基、4-(4-正辛氧基苯基)苯甲酰基、4-[4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(2-环戊基乙氧基)苯基]苯甲酰基和4-[4-(2-环己氧基乙氧基)苯基]苯甲酰基。
其中R4是-Y-R6的上述第二类优选化合物的例子包括:4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲酰基和4-[4-(正丁基乙炔基)苯基]苯甲酰基。
其中R4表示为-O-(CH2)p-W-R5的本发明优选化合物的例子为:R如下式所示
其中W-R5是哌啶子基、4-正丙基哌啶子基、4-苄基哌啶子基、4-环己基哌啶子基、4-环己基甲基哌啶子基、和药学上可接受的酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
优选的环六肽化合物如式(1)所示,其中R′=R″=甲基,R1是氢,R2是前面定义过的优选酰基。
表26列出了最优选的R2取代基,其中R=R=R=OH;R′=R″=R′′′=CH3;和R1=H。
本发明的N-酰基六肽对治疗周身和皮肤真菌感染均是有效的。因而,本发明也提供治疗人和动物的真菌感染的方法,包括将式(1)N-酰基环六肽以抗真菌有效但无毒的剂量投药给所述患者。优选的抗真菌方法包括将式(1)的N-酰基六肽化合物给药,其中R′=R″=甲基,R1是氢,R2是如前定义过的优选酰基。
所述抗真菌化合物可以肠道外给药,例如,i.m.、i.p.或s.c.、经鼻、口服或局部用于皮肤感染。当然给药剂量将随诸如感染的性质和严重程度、患者年龄和一般健康状况、个别患者对个别抗真菌剂的耐受性等因素而变化。具体剂量同样可以随这些因素而变化,每日可以单剂或多剂给药。治疗时间可以从约2-3天到2-3周或更长。
本发明还提供含本发明抗真菌化合物的药用制剂。这些制剂包括式(1)所示的N-酰基六肽或其药学上可接受的无毒盐以及药学上可接受的载体。
用于肠道外给药的制剂包括:式(1)化合物和生理上可接受的稀释剂如去离子水、生理盐水、5%葡萄糖和其它常用稀释剂。制剂可含增溶剂如聚乙二醇或聚丙二醇或其它已知的增溶剂。这些制剂可以用无菌小瓶来包装,它含该抗真菌剂和干粉状或冻干干粉状赋形剂。使用前加入生理上可接受的稀释剂,然后用注射器抽出溶液投药给病人。对于口服给药,可以将该抗真菌化合物装入明胶胶囊中或制成片剂。这些片剂也含粘合剂、分散剂或其它适宜的赋形剂,以便于制成适宜尺寸的片剂来适应特定的剂量和具体的式(1)抗真菌化合物。对于儿科或老年用的该抗真菌化合物可以制成矫味的液体、混悬液、溶液或乳液。优选的口服载体体系是亚油酸、cremophor RH-60和水,优选的用量为(体积):8%亚油酸、5%cremophor RH-60和87%无菌水。加入该体系的该化合物的用量为2.5-40mg/ml。
对于局部使用,该抗真菌化合物可以与干粉一起配制用于皮肤表面,或者制成液体制剂,该制剂包括增溶水溶液或非水液体如醇或乙二醇。在本发明提供的抗真菌方法中,这些制剂是有用的形式。
本发明N-酰基环六肽可以按上述方法制成单剂制剂,包括每小瓶约50mg-500mg用于注射。对于口服使用的明胶胶囊或片剂,包括每胶囊或每片约为100mg-500mg。
本发明优选的制剂包括:在明胶胶囊中,活性成份是式(1)化合物,其中R′=R″=甲基,R1是氢,R2是4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲酰基,或者在片剂或明胶胶囊剂中,活性成分是式(1)化合物或其盐酸盐,其中R′=R″=甲基,R1是氢,R2是4-[4-[2-(4-环己基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲酰基。其它优选制剂是那些使用上述优选化合物的制剂。
本发明的另一个方面是提供肺孢子虫属肺炎患者的治疗方法。该方法可以用于预先防止由生物体卡氏肺囊虫引起的感染发作。N-酰基环六肽可以肠道外给药,例如,肌内注射(i.m)、静脉内注射(iv)或腹腔注射(i.p.)、或口服或直接吸入肺导气管。该环肽的给药方式以吸入该化合物的气溶胶喷雾制剂为好。
环肽的有效用量约为3mg-100mg/Kg病人体重。在整个治疗过程中,给药量可以是每天单剂或多剂,例如每天两次、三次或四次。每剂的用量、给药方式、给药频率和治疗期限将随诸如感染的程度和范围、患者的年龄和一般健康状况、患者对治疗的反应和患者对该药的耐受性等因素而变化。众所周知,由于感染的性质,爱滋病患者的肺孢子虫属肺炎(PCP)感染是很难治疗的。例如,在严重的晚期感染中,气管腔表面被传染物质堵塞,在肺组织中,大量的寄生虫繁殖。因而晚期感染的病人需要较大的剂量和较长的时间来治疗。而感染不严重、易感染PCP的免疫缺乏患者可以用较少和较低频次的预防剂量来治疗。
用免疫抑制的大鼠来证明式(1)环肽的活性。试验通常按下述方法进行,免疫抑制开始一周后,用寄生菌给大鼠气管内接种,并维持免疫抑制,这样得到的大鼠用于下面的研究。寄生菌接种一天后开始预防处理,PCP发展到中期3-4周开始治疗处理。将8-10个动物分配成下述各组:接受试验化合物;未治疗的卡氏肺囊虫感染的对照动物;用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑(TMP-SMZ)治疗的动物;或无治疗无感染的对照动物。通过检查研究期间动物的体重和存活情况以及验尸时测定PCP的严重程度来评价不同治疗的功效。评价肺的染色印模涂片和染色的肺组织匀浆来测定卡氏肺囊虫感染的程度。
试验用的免疫缺乏大鼠按下述方法制备。用醋酸甲强龙给体重为120-140g的雌性Lewis大鼠免疫抑制,第一周剂量为4mg/100g,第二周为3mg/100g,此后连续数周为2mg/100g。除无感染的对照大鼠外,所有大鼠均用0.1ml-0.2ml含>10-10卡氏肺囊虫(滋养体原虫、前囊胞和孢囊)的Dulbecco′s Modified Eagle Media在气管内接种,所述卡氏肺囊虫从严重感染的动物(6分感染)的肺中取得,然后作为接种物低温保存(液氮)。维持大鼠免疫抑制,并让PCP发展3或4周,然后开始用试验化合物治疗。每周记录体重,将大鼠划分为若干组,使得每一组中,大鼠的重量百分损失具有相似的分布。将大鼠用试验化合物治疗2-3周后验尸。对于预防研究,试验化合物的给药在进行寄生虫的气管内接种一天后开始,并一直持续到大鼠验尸。
接下来对大鼠验尸来评价试验化合物,试验结果通过吉姆萨氏染色剂染色、银-乌洛托品染色的印模涂片和/或用银-乌洛托品染色的肺匀浆来评价(见下文)。验尸按下述方法进行。试验大鼠用盐酸氯胺酮和甲苯噻嗪的混合物麻醉,然后经右房放血。检查腹部的内部器官和胸腔的肉眼损害。
从每个大鼠取一小部分左叶肺组织,按下述方法制成印模涂片。吉姆萨氏染剂染制的印模涂片用来测定寄生虫(滋养体原虫、前囊胞和孢囊)的总数经治疗显示了一些抗肺孢子虫活性(由吉姆萨氏染剂染制的涂片判定的感染分所定)的大鼠的印模涂片用银-乌洛托品染色,对照组大鼠的印模涂片也用银-乌洛托品染色,银-乌洛托品是该寄生虫的孢囊壁的特效染剂。随机抽取印模涂片,编号,然后进行评价。使用的感染分定义如下:
分
0 未发现寄生虫
1 1-5个寄生虫/10油视野(oil field)
2 约1个寄生虫/视野
3 2-10个寄生虫/视野
4 >10但<100个寄生虫/视野
5 >100但<1,000个寄生虫/视野
6分是指那类感染,其印模涂片含>1000寄生虫/视野(多得难以计数)。吉姆萨氏染剂染制的载片放大1008X显微检查。银-乌洛托品染色的载片放大400X检查。
大鼠肺组织的孢囊用下述方法计数。从每个大鼠左叶肺取一小部分组织,按上述方法制成印模涂片。每个肺的剩余部分称重,置于含Hanks平衡盐溶液(HBSS)(40倍于肺的重量)的试管中,然后用Brinkman型组织均化器均化。取2μl均化肺组织样品(1∶4稀释于HBSS中),置于涂有聚四氟乙烯的、12池载片的池中,用银-乌洛托品染色,然后用上述评价印模涂片的方法给孢囊的数量打分。
下面叙述两种优选的N-酰基环六肽在试验动物中的活性和效力。式(1)化合物其中R′=R″=甲基、R1是氢、R2是4[(4-苯基乙炔基)苯基]苯甲酰基以气溶胶溶液形式给药时,浓度为5mg/ml,1小时,每周两次,共5周,结果肺中的卡氏肺囊虫孢囊减少了90%。当口服给药,用量为10mg/Kg,每日两次,共3周,与感染的对照组相比,肺中孢囊数目减少了>99%。
将优选的N-酰基环六肽口服和复腔注射给药时,该化合物能从严重感染的大鼠的肺中有效地清除卡氏肺囊虫孢囊。例如,将该化合物按下述剂量给药:10mg/Kg或40mg/Kg,每日两次,治疗期为4、8或12天,结果严重感染的大鼠的肺中可辨认的孢囊的数目减少了99%。当化合物经腹腔注射给药时,用量为1mg/Kg,观察到了相似的效力。
当试验口服优选化合物的预防活性时,在两组研究中,有一组的孢囊减少了99%,所述两组研究分别为:感染动物的用药剂量为1mg/Kg和较高剂量5或4mg/Kg。
其它优选的本发明式(1)化合物其中R′=R″=甲基、R1是氢、R2是4-[4-[2-(4-环己基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲酰基的盐酸盐对治疗PCP也是有效的。气溶胶预防法(二次60分钟治疗,每周两次,连续5周)对预防感染的免疫抑制大鼠的PCP是很有效的。用5、10、25、或50mg/ml气溶胶化溶液进行气溶胶治疗,与对照组相比,肺中孢囊的数目下降了>99%。腹腔注射得到了相似的结果。
用本发明化合物的下述实施例及其制备方法进一步说明本发明。
环六肽核的N-酰基化
A30912A核的衍生物的制备按下述通用方法进行,表27列出了这些衍生物。
将A30912A核和2,4,5-三氯苯酚酯溶于二甲基甲酰胺(25-50ml)中,室温下搅拌17-65小时。真空除去溶剂,剩余物混合于乙醚中,然后过滤收集。固体产物用二氯甲烷洗涤,然后溶于甲醇或乙腈/水(1∶1 V/V)中。将该溶液打入waters 600E半制备色谱系统中,采用Rainin Dynamax-60A C反相柱。开始,该柱用20-40%乙腈水溶液和0.5%-碱价磷酸铵(W/V)洗脱(通过UV在230nm处监控,流速为20ml/min),直至未反应A30912A核被洗脱出来,然后除去缓冲液,继续洗脱,使产物的峰在乙腈水溶液中。将含有产物的部分真空蒸发或冷冻干燥,得到纯的化合物。该产物可以用相同的HPLC仪器来分析,采用waters C Micro Bondapak柱,用含0.5%-碱价磷酸铵(W/V)的40%乙腈水溶液洗脱,流速为2ml/min,用UV在230nm处监控;也可以用快速原子轰击质谱法(FABMS)来分析。(在使用的化合物中,R′=R″=R′′′=CH,R=OH,Ry=OH,R1=H,R7=OH,R2的定义同前)。
化合物,例如列在表27中的那些,可以在其酚式羟基上继续改进,使得R7=-OPO3HNa,见表28。方法如下:
将脂肽(1当量)和焦磷酸四苄基酯(2当量)溶于二甲基甲酰胺中,二甲基甲酰胺事先用13X分子筛干燥过。加入氢氧化锂-水合物(5当量),搅拌,溶液用HPLC监控。0.5小时和1小时后,加入更多的氢氧化锂(5当量)。在1-2小时之间,反应物用冰醋酸骤冷,真空除去溶剂,剩余物用半制备C18反相柱纯化,用乙腈水溶液洗脱。纯化过的产品溶于含有醋酸钠(1当量)和10%Pd/C催化剂的(1/1)乙酸/水中。溶液置于氢气气氛中,搅拌1小时。过滤除去催化剂后,将溶液冷冻干燥,得到纯的最终产物。纯度用分析用的HPLC来评价,产品用快速原子轰击质谱(FABMS)来分析。
二脱氧环六肽的制备
二脱氧化合物的制备可以按下述方法进行,这类衍生物列在表29中。
向非二脱氧环六肽[式(Ⅰ),其中R=OH,R2是氢或酰基]二氯甲烷的悬浮液中加入还原剂三乙基硅烷的二氯甲烷溶液。搅拌得到的溶液,减压除去挥发性成分,剩余物用乙醚研制。产物用HPLC纯化,冷冻干燥。
实施例
二脱氧cilofungin
向cilofungin(10.00g,9.71mmol)在二氯甲烷(100ml)的悬浮液中加入三乙基硅烷(96ml,602mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。用15分钟的时间加入三氟乙酸(46.4ml,602mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。溶液在室温下搅拌2小时。减压除去挥发性的反应成分。剩余物用乙醚研制。化合物用反相HPLC纯化,“Prep LC/System 500”单元(Waters Associates,Inc.,Mifford,Mass),用Prep Pak 500/C柱(Waters Associates,Inc.)作为固定相。色谱柱用梯度流动相CH CN/HO(10∶90-20∶80V/V)洗脱,500psi。收集含有产物的部分,减压蒸发,然后用对二噁烷冻干,得到二脱氧cilofungin(6.66g,68.7%)。FAB-MS:m/z计算值为C49H72N7O15,998.5086;实测值为998.512;UVλ(乙醇)nm(ε)202.60(61012),256.20(18569)。
表29列出了R,环六肽和试剂的用量,和按上述方法制备的二脱氧化合物的产率。(R′=R″=R′′′=CH,R1=H,R=Ry=R7=OH);T.E.S=三乙基硅烷;TFA=三氟乙酸;重量以克计)。
Claims (41)
1、式(1)化合物及其药学上可接受的无毒盐,
其中
R′是氢、甲基或NH2C(O)CH2-;
R″和R′″分别是甲基或氢;
R和Ry分别是羟基或氢;
R1是羟基或氢或羟基磺酰氧基;
R7是羟基,氢,羟基磺酰氧基或膦酰基氧基;和
Ⅰ)R2是取代的苯甲酰基,用下式表示
其中
A)R3是多氧杂烷基,用下式表示
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m和n是2-4的整数,P是0或1;或
B)R3是不饱和烃基,用下式表示
-Y-(C1-C12烷基)
其中Y是-C≡C-或-CH=CH-;或
C)R3是式-O-(CH2)m-G基团,其中m的定义同前,G是C7-C10二环烷基或C7-C14三环烷基;或
D)R3是喹啉基;或
Ⅱ)R2是酰基,用下式表示
其中
Z是-O-、-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-或碳-碳键;
A)R4是氢、C2-C12炔基、C2-C12取代的炔基、C3-C12环烷基、C7-C10二环烷基、C7-C14三环烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷氧基、萘基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基或苯基;或
B)R4是氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、卤素、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的链烯基、C2-C12取代的炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、下式多氧杂烷基取代的苯基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定义同前;或
C)R4是C1-C6烷氧基取代的苯基,所述烷氧基被氟、溴、氯或碘取代;或
D)R4是被下述基团取代的C1-C12烷氧基:C3-C12环烷基、C7-C10二环烷基、C7-C14三环烷基、C2-C12炔基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基,C1-C12烷酰基氨基、下式多氧杂烷基取代的苯基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定义同前;或
E)R4是下式基团取代的C1-C12烷氧基
其中R8是C1-C6烷氧基,它可以被苯基取代;或
F)R4是下式基团
-O-(CH2)p′-W-R
其中P′是2-4的整数;W是吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪基,R5是氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、苄基或C3-C12环烷基甲基;或
G)R4是下式基团
-Y-R6
其中Y的定义同前;和R6是C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基;C3-C12环烷基、C7-C10二环烷基、C7-C14三环烷基、苯基、C3-C12环烯基、萘基、苯并噻唑基、噻吩基、2,3-二氢化茚基、芴基、氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、卤素、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、-O-(CH2)p′-W-R5、或氟、溴,碘或氯取代的C1-C6烷氧基;或
R6是下式多氧杂烷基取代的苯基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
其中m、n和p的定义同前;或
Ⅲ)R2是下式基团
其中RX是C1-C12烷氧基或下式多氧杂烷基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
其中m、n和p的定义同前;或
Ⅳ)R2是下式基团
其中R9是苯基、C1-C12烷基、或C1-C12烷氧基;或
Ⅴ)R2是R4取代的萘甲酰基;
条件是当
R′是甲基或NH2C(O)CH2-;
R″是甲基;
R′″是甲基
Ry是羟基;
R是羟基;和
或者a)或者b)时
a)R1是羟基磺酰氧基,R7是羟基、羟基磺酰氧基或膦酰基氧基;
b)R1是氢或羟基磺酰氧基,R7是羟基磺酰氧基或膦酰基氧基;
R2不是
其中R3是
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
其中P=0;也不是
ⅱ)
其中Z是碳-碳键或-O-,R4是C1-C12烷氧基;也不是
ⅲ)R4取代的萘甲酰基,其中R4是氢、苯基、或C1-C12烷氧基。
2、按权利要求1的化合物,其中R′、R″和R′′′是甲基,R1是氢,和R7和Ry是OH。
5、按权利要求1的化合物,其中R2是下式基团
其中Z是碳-碳键,R4是下式基团
-O-(CH2)p-W-R5
其中W是哌啶基团。
6、按权利要求5的化合物,其中P是2。
7、按权利要求6的化合物,其中R5是氢、正丙基、4-苄基、4-环己基、或4-环己基甲基。
8、按权利要求1的化合物,其中R是氢。
9、按权利要求1的化合物,其中R是4-(4-正己氧基苯基)苯甲酰基、4-(4-正庚氧基苯基)苯甲酰基、4-(4-正辛氧基苯基)苯甲酰基、4-[4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(2-环戊基乙氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(2-环己氧基乙氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(正丁基乙炔基)苯基]苯甲酰基、或4-[4-[2-(4-环己基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲酰基。
11、式(1)化合物及其药学上可接受的无毒盐,
其中
R′是氢、甲基或NH2C(O)CH2-;
R″和R′′′分别是甲基或氢;
R和Ry分别是羟基或氢;
R1是羟基或氢;
R7是羟基或氢;和
Ⅰ)R2是取代的苯甲酰基,用下式表示
其中
A)R3是多氧杂烷基,用下式表示
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]-O-(C1-C12烷基)其中m和n是2-4的整数,P是0或1;或
B)R3是不饱和烃基,用下式表示
-Y-(C1-C12烷基)
其中Y是-C≡C-或-CH=CH-;或
C)R3是式-O-(CH2)m-G基团,其中m的定义同前,G是C7-C10二环烷基或C7-C14三环烷基;或
D)R3是喹啉基;或
Ⅱ)R2是酰基,用下式表示
其中
Z是-O-、-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-或碳-碳键;
A)R4是氢、C2-C12炔基、C2-C12取代的炔基、C3-C12环烷基、C7-C10二环烷基、C7-C14三环烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷氧基、萘基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基或苯基;或
B)R4是氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、卤素、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的链烯基、C2-C12取代的炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、下式多氧杂烷基取代的苯基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定义同前;或
C)R4是C1-C6烷氧基取代的苯基,所述烷氧基被氟、溴、氯或碘取代;或
D)R4是被下述基团取代的C1-C12烷氧基:C3-C12环烷基、C7-C10二环烷基、C7-C14三环烷基、C2-C14炔基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C12烷酰基氨基、下式多氧杂烷基取代的苯基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定义同前;或
E)R4是下式基团取代的C1-C12烷氧基
其中R8是C1-C6烷氧基,它可以被苯基取代;或
F)R4是下式基团
-O-(CH2)p′-W-R5
其中P′是2-4的整数;W是吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪基,R5是氢、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、苄基或C3-C12环烷基甲基;或
G)R4是下式基团
-Y-R6
其中Y的定义同前;和R6是C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基;C3-C12环烷基、C7-C10二环烷基、C7-C14三环烷基、苯基、C3-C12环烯基、萘基、苯并噻唑基、噻吩基、2,3-二氢化茚基、芴基、氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、卤素、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、-O-(CH2)p′-W-R5、或氟、溴,碘或氯取代的C1-C6烷氧基;或
R6是下式多氧杂烷基取代的苯基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
其中m、n和P的定义同前;或
Ⅲ)R2是下式基团
其中Rx是C1-C12烷氧基或下式多氧杂烷基
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
其中m、n和p的定义同前;或
Ⅳ)R2是下式基团
其中R9是苯基、C1-C12烷基、或C1-C12烷氧基;或
Ⅴ)R2和R4取代的萘甲酰基;
12、按权利要求11的化合物,其中R′、R″和R′′′是甲基,R1是氢,和R7和Ry是OH。
13、按权利要求11的化合物,其中R2是下式基团。
其中Z是碳-碳键;和
R4是C1-C12烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷氧基取代的C1-C6烷氧基;或
R4是C1-C12烷氧基取代的苯基或下式多氧杂烷基取代的苯基,
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基);或
R4是式-Y-R6的基团、其中Y是炔键,R6是C1-C6烷基、苯基或下式多氧杂烷基取代的苯基,
-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
16、按权利要求15的化合物,其中P是2。
17、按权利要求16的化合物,其中R5是氢、正丙基、4-苄基、4-环己基、或4-环己基甲基。
18、按权利要求11的化合物,其中R是氢。
19、按权利要求11的化合物,其中R2是4-(4-正己氧基苯基)苯甲酰基、4-(4-正庚氧基苯基)苯甲酰基、4-(4-正辛氧基苯基)苯甲酰基、4-[4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(2-环戊基乙氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(2-环己氧基乙氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(正丁基乙炔基)苯基]苯甲酰基、或4-[4-[2-(4-环己基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲酰基。
22、按权利要求21的化合物,其中R′、R″和R′′′是甲基,R1是氢,R7和Ry是羟基。
23、一种抑制寄生虫活性的方法,包括将权利要求1的化合物与所述寄生虫接触。
24、一种抑制寄生虫活性的方法,包括将权利要求11的化合物与所述寄生虫接触。
25、一种抑制寄生虫活性的方法,包括将权利要求21的化合物与所述寄生虫接触。
26、一种抑制寄生虫活性的方法,包括将权利要求1的化合物与所述真菌接触。
27、一种抑制真菌活性的方法,包括将权利要求21的化合物与所述真菌接触。
28、一种抑制真菌活性的方法,包括将权利要求11的化合物与所述真菌接触。
29、权利要求1的化合物用于抑制生物体生长的用途,所述生物体会引起免疫抑制个体的偶然感染。
30、权利要求11的化合物用于抑制生物体生长的用途,所述生体物会引起免疫抑制个体的偶然感染。
31、权利要求21的化合物用于抑制生物体生长的用途,所述生物体会引起免疫抑制个体的偶然感染。
32、一种抑制卡代肺囊虫生长的方法,包括将权利要求1的化合物与所述原虫接触。
33、一种抑制卡氏肺囊虫生长的方法,包括将权利要求11的化合物与所述原虫接触。
34、一种抑制卡氏肺囊虫生长的方法,包括将权利要求21的化合物与所述原虫接触。
35、一种药用制剂,包括权利要求1化合物和适宜的药用载体、赋形剂或释释剂。
36、一种药用制剂,包括权利要求11化合物和适宜的药用载体、赋形剂或稀释剂。
37、一种药用制剂,包括权利要求21化合物和适宜的药用载体、赋形剂或稀释剂。
39、按权利要求38的方法,其中所述酸是三氯乙酸、三氟乙酸或醚合三氟化硼。
40、按权利要求38的方法,其中所述还原剂是氰基氢硼化钠或三乙基硅烷。
41、按权利要求38的方法,其中所述溶剂是二氯甲烷。
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Cited By (1)
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5430018A (en) * | 1991-10-17 | 1995-07-04 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptide with basic nitrogen containing alkylamide groups |
US6743777B1 (en) | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
CZ288974B6 (cs) * | 1992-03-19 | 2001-10-17 | Eli Lilly And Company | Acylový derivát echinocandinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití |
US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
US5948753A (en) * | 1993-05-04 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
CA2161149A1 (en) * | 1993-05-04 | 1994-11-10 | James M. Balkovec | Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers |
AU7874494A (en) * | 1993-09-22 | 1995-04-10 | Merck & Co., Inc. | Antifungal and anti-pneumocystis compounds, compositions containing such compounds, and methods of use |
US5514651A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-07 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
EP0781141B1 (en) * | 1994-09-16 | 2002-09-04 | Merck & Co. Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
RU2165423C2 (ru) * | 1994-10-07 | 2001-04-20 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Полипептидное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция |
US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
EP0805685B1 (en) * | 1995-01-26 | 2001-09-26 | Merck & Co., Inc. | Novel antifungal cyclohexapeptides |
US5646111A (en) * | 1995-04-07 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal Agents |
US5629290A (en) * | 1995-05-26 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
US5618787A (en) * | 1995-05-26 | 1997-04-08 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
US5652213A (en) * | 1995-05-26 | 1997-07-29 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
US5786325A (en) * | 1995-05-26 | 1998-07-28 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and methods of making and using |
US5629289A (en) * | 1995-07-25 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
JP2001503015A (ja) * | 1996-02-01 | 2001-03-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 環状ペプチド抗真菌剤 |
US5693611A (en) * | 1996-02-01 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
JPH09227422A (ja) * | 1996-02-12 | 1997-09-02 | Rolic Ag | シクロペンチル誘導体 |
US5696084A (en) * | 1996-08-16 | 1997-12-09 | Abbott Laboratories | Amino-lipopetide antifungal agents |
AUPO381496A0 (en) * | 1996-11-25 | 1996-12-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
FR2784993B1 (fr) * | 1998-10-26 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'echinocandine, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
AU2003200556B2 (en) * | 1997-12-10 | 2005-12-01 | Novexel | Echinocandin derivative and their preparation method |
UA72200C2 (uk) * | 1997-12-10 | 2005-02-15 | Авентіс Фарма С.А. | Похідні ехінокандину, спосіб їх одержання, їх застосування, проміжні сполуки та фармацевтична композиція |
WO1999047551A1 (en) * | 1998-03-16 | 1999-09-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Wf14573 or its salt, production thereof and use thereof |
DK1107981T3 (da) | 1998-08-20 | 2005-05-30 | Lilly Co Eli | Syntese af ringmodificerede, cykliske peptidanaloger |
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AU767956B2 (en) | 1999-03-03 | 2003-11-27 | Eli Lilly And Company | Formation and anion-exchange of crystalline echinocandin ammonium salts |
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JP2002538097A (ja) | 1999-03-03 | 2002-11-12 | イーライ リリー アンド カンパニー | 薬学的経口ecb処方物および組成物の作製方法 |
AU2001232319B2 (en) * | 2000-02-18 | 2005-01-13 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Phenoxyalkylamine derivates useful as opioid delta receptor ligands |
FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
US6991800B2 (en) | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
EP1620422A2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-02-01 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b |
KR101551207B1 (ko) * | 2008-09-04 | 2015-09-08 | 롬엔드하스전자재료코리아유한회사 | 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 발광재료로서 채용하고 있는 유기 발광 소자 |
CN102464704B (zh) * | 2010-11-05 | 2013-12-11 | 上海医药工业研究院 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
EP3058958B1 (en) | 2015-02-23 | 2018-09-19 | Selectchemie AG | Anidulafungin composition |
JP6866583B2 (ja) * | 2016-07-05 | 2021-04-28 | Dic株式会社 | 液晶化合物 |
CN116903706B (zh) * | 2023-06-13 | 2024-05-17 | 深圳市祥根生物有限公司 | 一种棘白菌素类药物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE886576A (fr) * | 1979-12-13 | 1981-06-10 | Lilly Co Eli | Derives de noyaux peptidiques cycliques, leur preparation et leur utilisation comme agents antifongiques |
BE886575A (fr) * | 1979-12-13 | 1981-06-10 | Lilly Co Eli | Derives de noyaux peptidiques cycliques, leur preparation et leur utilisation comme agents antifongiques |
CA2037957A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-13 | Merck & Co., Inc. | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
GB2241956A (en) * | 1990-03-16 | 1991-09-18 | Merck & Co Inc | N-acylated cyclohexapeptide compounds |
US5310726A (en) * | 1990-03-19 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Lipopeptide compounds |
IL97347A0 (en) * | 1990-03-19 | 1992-05-25 | Merck & Co Inc | Lipopeptide derivatives and antimicrobial compositions containing them |
US5330973A (en) * | 1990-03-19 | 1994-07-19 | Merck & Co., Inc. | Lipopeptide derivatives |
CZ288974B6 (cs) * | 1992-03-19 | 2001-10-17 | Eli Lilly And Company | Acylový derivát echinocandinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití |
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Cited By (2)
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CN104507309A (zh) * | 2012-03-19 | 2015-04-08 | 奇达拉治疗公司 | 用于棘白菌素类化合物的给药方案 |
CN104507309B (zh) * | 2012-03-19 | 2017-05-03 | 奇达拉治疗公司 | 用于棘白菌素类化合物的给药方案 |
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