CN1034506C - 含糖肽衍生物的药物组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的新的N-烷基和N-酰基衍生物。该新的糖肽衍生物对于治疗敏感的细菌感染，尤其对革兰氏阳性细菌引起的感染是有效的。
Description
本发明涉及式I新的糖肽衍生物或其可药用的盐，其中R为氢或(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基〔(4-epi-Vancosaminyl)-O-glucosyl〕(下式)，
或者为下列的葡糖基，
X为氢或氯；
Y为氢或氯；
R1、R2和R3独立地为氢、C1～C12烷基、C2～C9链烷酰基，或者为下式基团，
n为1～3；
R4为氢、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基，或者为下式基团，
R5和R6独立地为氢或C1～C3烷基；p为0～2；
m为2或3，并且r＝3-m；条件是，如果R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基，那么R1、R2和R3不都为氢，如果R为氢或葡糖基，那么R1和R3两者不都为氢。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物
其中R7为氢，(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基(下式)，
或葡糖基(下式)；
X为氢或氯；
Y为氢或氯；a)与下式的醛反应，生成中间体席夫氏碱，然后再进行还原，得到N-烷基衍生物，其中RX为H、C1～C11烷基或下式基团
n为1～3；
R4为氢、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基，或下式基团，
R5和R6独立地为氢或C1～C3烷基；
m为2或3，并且r＝3-m；b)另一方法是与所需要酰基的链烷酸衍生物的活性酯(下式)反应，其中Ry为C1～C8烷基，或下式，p为0～2，
Z为活性基团。
本发明还涉及治疗敏感细菌感染的组合物，该组合物包含式I化合物及可接受的药物载体。用式I的组合物治疗敏感细菌感染的方法也是本发明的一部分。
不断地需要新的改进的抗菌素，尤其是治疗人类疾病的抗菌素。改进的抗菌素其某些目的是提高效力、具有广谱抑制细菌的作用、增加在体内的效果以及改进药用性质。
肠球菌是重要的人病原体。治疗由肠球菌引起的感染通常是困难的。在肠球菌感染的治疗中，糖肽〔例如万古霉素和太古霉素(teicoplanin)〕成为重要的治疗剂。但是，近来分离得到的屎肠球菌(E.faecium)和粪肠球菌(E.faecalis)菌株，对万古霉素具有抗性〔R.Leclercq等，“Plasmid MediatedResistance to Vancomycin and Teicoplanin inEnterococcus Faecium，”The New EnglandJaurnal of Medicine，319(3)，157-61(1988)和A.H.C.Uttley等，“Vancomycin-ResistantEnterococci，”Lancet，1，57-58(1988〕。此外还发现，分离菌对于其他抗菌素也具有抗性。
糖肽类，例如万古霉素和太古霉素(teicoplanin)具有不同程度的血清蛋白结合能力。据报道，万古霉素和太古霉素对人血清蛋白结合的能力分别为55％和约90％。R.Moellering等，“Fharmacokinetics of Vancomycin in NormalSubjects and in Patients with Reduced RenalFunction，”Reviews of Infectious Disease，3(Supp.)，S230-S235(1981)及A.Assandri和A.Bernareggi，“Binding of Teicoplanin toHuman Serum Albumin，”Eur.J.ClinicalPharmacol.，33，191-195(1987)太古霉素的血清蛋白结合的百分比是高水平的，但是万古霉素的血清蛋白结合的水平是较低的。游离的或未结合的抗菌素形式是参与生物作用的形式。因此，抗菌素与血清蛋白的结合会影响抗菌素的药用性质。
在寻找新的抗菌素的研究中，只要有可能就努力进行已知抗菌素的结构改进。糖肽类抗菌素具有上述复杂的结构，因此即使进行微小的变化也是困难的。此外，预测上述变化在抗菌方面和生理学方面的效果是困难的。因此，按上述方法改变已知抗菌素和制备新的活性衍生物的方法仍然是十分重要的。
以前已经制得糖肽类万古霉素、A51568A、A51568B、M43A和M43D的N-烷基和N-酰基衍生物(美国专利4,639,433；4,643,987和4,698,327)。上述化合物中有几个对于抗万古霉素的分离菌具有微生物学的活性。T.Nicas等，Antimicrobial Agents andChemotherapy，33(9)，1477-1481(1989)。
本发明提供了新的糖肽类衍生物，它们对于抗万古霉素的分离菌具有所希望的强抗菌作用和较低的血清蛋白结合水平。
本发明还提供了制备式I新的糖肽类衍生物的方法。此外，本发明还提供了含有有效量的式I新的糖肽类衍生物和合适的药物载体的药物组合物。
式I化合物是新的糖肽类抗菌素。这些新化合物是已知糖肽类A82846(A、B和C)(EPO265,071A1)和PA-42867-A(EPO231,111A2)的N-烷基和N-酰基衍生物。典型的式I化合物对于抗万古霉素的菌株具有抗菌作用。此外，本发明的新化合物没有其他糖肽类化合物那样高的血清蛋白结合能力。式I化合物的血清蛋白结合水平与万古霉素类似。该水平明显低于其他高效力的糖肽类化合物，如太古霉素。
术语“N-烷基衍生物”是指A82846A、A82846B、A82846C或PA-42867-A的衍生物，其中氨基的1个或多个氢原子被烷基或取代的烷基取代。
术语“N-酰基衍生物”是指A82846A、A82846B、A82846C或PA-42867-A的衍生物，其中氨基的1个或多个氢原子被链烷酰基或取代的链烷酰基取代。
术语“烷基”是指C1～C12直链或支链的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基己基、3-甲基己基、正庚基、2-甲基庚基、正辛基、2-甲基辛基3-甲基辛基、正壬基、2-甲基壬基、正癸基、2-甲基癸基、正十一烷基、2-甲基十一烷基或正十二烷基。当以C1～C8烷基表示术语“烷基”时，该术语是指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基或正辛基。当以C8～C12烷基表示术语“烷基”时，该术语是指例如正辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、正壬基、2-甲基壬基、正癸基、正十一烷基、2-甲基十一烷基或正十二烷基。当以C8～C10烷基表示术语“烷基”时，该术语是指例如正辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、正壬基、2-甲基壬基或正癸基。当以C1～C3烷基表示术语“烷基”时，该术语是指甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2～C9链烷酰基”是指连有羰基的上面定义的直链或支链C1～C8烷基。
术语“C1～C8烷氧基”是指连有氧原子的上面定义的C1～C8烷基。C1～C8烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。
术语“卤素”是指卤族元素氟、氯、溴和碘。术语“卤素”最好包括氟、氯和溴。
式I化合物的可药用的加成盐是本发明的一部分。可药用的加成盐是用于温血动物化学治疗中的那些盐，并且该盐形式的毒性不大于非盐的形式。各个式I化合物都有羧基和1个或多个氨基，因此它们可以生成各种不同的盐。由式I化合物与有机酸或无机酸进行一般反应生成的酸加成盐是优选的盐。可药用的盐其实例是由式I化合物与盐酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、磷酸和乙酸反应所生成的盐。
其中R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基的式I化合物可以从抗菌素A82846(A、B和C)以及PA-42867-A制得。这些抗菌素的结构以式III表示。制备A82846A、A82846B和A82846C的方法见欧洲专利公开265,071A1。制备PA-42867-A的方法见欧洲专利公开231,111A2。式III化合物化合物号 化合物 X YIIIa A82846A H ClIIIb A82846B Cl ClIIIc A82846C H EIIId PA-42867-A Cl H
其中R为氢或葡糖基的式I化合物可以从A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的酸水解产物制得。该酸水解产物的结构以式IV和V表示。在欧洲专利231,111A2中叙述了PA-42867-A的酸水解产物，脱-(4-表-万古霉素的氨基糖基)-PA-42867-A(IVd)和脱-(4-表-万古霉素的氨基糖基-O-葡糖基)-PA-42867-A(Vd)的制备方法。使A82846A、A82846B或A82846C与三氟乙酸(TFA)于约-10℃～约80℃反应约1～60小时，可以制得A82846A、B和C的脱-(4-表-万古霉素的氨基糖基)和脱-(4-表-万古霉素的氨基糖基-O-葡糖基)衍生物(见美国专利4,552,701关于从糖肽类抗菌素中有选择地脱去糖基的方法的叙述)。缩短反应时间(例如为1～2小时)和低温(例如0℃)有利于生成A82846A、B和C的脱-(4-表-万古霉素的氨基糖基)衍生物(式IVa-c)。式IV和V化合物化合物号 R8 X YIVa 葡糖基 H ClIVb 葡糖基 Cl ClIVc 葡糖基 H HIVd 葡糖基 Cl HVa H H ClVb H Cl ClVc H H HVd H Cl H
本发明的N-烷基衍生物可以按下法制备：为了生成中间体席夫氏碱，使式II化合物与醛反应。该反应可以在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺中进行，或者在极性有机溶剂的混合液，例如二甲基甲酰胺和甲醇的混合液甲进行，反应温度为约25℃～约100℃。生成席夫氏碱的反应最好在二甲基甲酰胺和甲醇的混合液中，于约60℃～约70℃进行30分钟～2小时。
然后，最好不经分离将中间体席夫氏碱还原，得到N-烷基衍生物。席夫氏碱的还原反应可以用化学还原剂，例如金属硼氢化物(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)进行。该反应可以在极性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)，或者在极性有机溶剂的混合液(例如二甲基甲酰胺和甲醇)中进行。该还原反应可以在约25℃～约100℃进行1～5小时。该还原反应最好在二甲基甲酰胺和甲醇的混合液中，用过量的氰基硼氢化钠，在约60℃～约70℃进行1～2小时。
以下式表示可以用于本发明化合物制备方法中的醛，
其中Rx为氢、C1～C11烷基，或者为下式基团，
n为1～3；
m为2或3，r＝3-m；
R4为氢、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基，或者为下式基团，
R5和R6独立地为氢或C1～C3烷基；
p为0～2；
m为2或3，并且r＝3-m。
醛与式II化合物的比例以及反应条件决定反应的产物。应用稍过量的醛、较短的反应时间和较低的反应温度有利于生成单烷基化的衍生物。单烷基化的衍生物是其中1个氨基的氢原子由烷基或取代的烷基所取代的N-烷基衍生物。一般来讲，当存在(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基时，它的氨基首先被烷基化，结果制得其中R2为烷基或取代的烷基、R1和R3为氢的式I化合物。应用大量过量的醛有利于生成式III化合物的二烷基化和三烷基化衍生物，以及式IV和V化合物的二烷基化衍生物。二烷基化的衍生物是N-烷基衍生物，其中2个氨基的氢原子由烷基或取代的烷基所取代。一般来讲，式III化合物的该组衍生物包括其中R2和R1(或R3)为烷基或取代烷基、并且R为4-(表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基的式I化合物。式IV和V化合物的二烷基衍生物是其中R1和R3为烷基或取代烷基、并且R分别为葡糖基和氢的式I化合物。三烷基衍生物是其中R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基、并且R1、R2和R3为烷基或取代烷基的式I化合物。
本发明的N-烷基衍生物包括其中R1、R2和R3独立地为C1～C12烷基或氢的式I化合物。该组中较好的N-烷基衍生物是其中R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基、R1和R3为氢、R2为C8～C12烷基的那些化合物。较好的烷基衍生物的实例是其中R2为正辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、正壬基、2-甲基壬基、正癸基、2-甲基癸基、正十一烷基、2-甲基十一烷基或正十二烷基的那些化合物。X和Y为氯，R2为正辛基、正壬基或正癸基更好。
本发明的N-烷基衍生物还包括其中R1、R2和R3独立地为氢或下式取代烷基的式I化合物，
当n为1时，该取代烷基的实例有苄基、对-氟苄基、对-氯苄基、对-溴苄基、对-碘苄基、间-氟苄基、间-氯苄基、间-溴苄基、间-碘苄基、邻-氟苄基、邻-氯苄基、邻-溴苄基、邻-碘苄基、对-甲基苄基、对-乙基苄基、对-丙基苄基、对-异丙基苄基、对-丁基苄基、对-戊基苄基、对-己基苄基、对-庚基苄基、对-辛基苄基、间-甲基苄基、间-乙基苄基、间-丙基苄基、间-异丙基苄基、间-丁基苄基、间-戊基苄基、间-己基苄基、间-庚基苄基、间-辛基苄基、邻-甲基苄基、邻-乙基苄基、邻-丙基苄基、邻-异丙基苄基、邻-丁基苄基、邻-戊基苄基、邻-己基苄基、邻-庚基苄基、邻-辛基苄基、对-甲氧基苄基、对-乙氧基苄基、对-丙氧基苄基、对-异丙氧基苄基、对-丁氧基苄基、对-戊氧基苄基、对-己氧基苄基对-庚氧基苄基、对-辛氧基苄基、间-甲氧基苄基、间-乙氧基苄基、间-丙氧基苄基、间-异丙氧基苄基、间-丁氧基苄基、间-戊氧基苄基、间-己氧基苄基、间-庚氧基苄基、间-辛氧基苄基、邻-甲氧基苄基、邻-乙氧基苄基、邻-丙氧基苄基、邻-异丙氧基苄基、邻-丁氧基苄基、邻-戊氧基苄基、邻-己氧基苄基、邻-庚氧基苄基、邻-辛氧基苄基、对-氨基苄基、对-甲氨基苄基、对-二甲氢基苄基、对-乙氨基苄基、对-二乙氨基苄基、对-丙氨基苄基、对-二丙氢基苄基、间-氨基苄基、间-甲氨基苄基、间-二甲氨基苄基、间-乙氨基苄基、间-二乙氨基苄基、间-丙氨基苄基、间-二丙氯基苄基、邻-氨基苄基、邻-甲氨基苄基、邻-二甲氨基苄基、邻-乙氨基苄基、邻-二乙氨基苄基、邻-丙氨基苄基或邻-二丙氨基苄基。
R4为卤素、C6～C8烷基、C6～C8烷氧基或二(C1～C3)烷基氨基较好。该组较好的实例为对-溴苄基、对-氯苄基、对-氟苄基、间-氯苄基、邻-氯苄基、对-辛基苄基、对-辛氧基苄基和对-二乙氨基苄基。取代的烷基为对-溴苄基、对-辛基苄基、对-辛氧基苄基或二乙氨基苄基更好。
当R4为卤素、C6～C8烷基、C6～C8烷氧基或二(C1～C3)烷基氨基时，X和Y为氯较好。R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基，R1和R3为氢更好。R2为对-溴苄基、对-辛基苄基、对-辛氧基苄基或二乙氨基苄基最好。
当n为2时，该取代烷基的实例包括苯基乙基、(对-氟苯基)乙基、(对-氯苯基)乙基、(对-溴苯基)乙基、(对-甲基苯基)乙基、(对-乙基苯基)乙基、(对-甲氧基苯基)乙基和(对-二甲氨基苯基)乙基。取代的烷基为苯基乙基(R4为氢)较好。R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基，R2为苯基乙基，X和Y为氯，R1和R3为氢更好。
当n为3时，该取代烷基的实例包括苯基丙基、(对-氟苯基)丙基(对-氯苯基)丙基、(对-溴苯基)丙基、(对-甲基苯基)丙基(对-乙基苯基)丙基、(对-甲氧基苯基)丙基和(对-二甲氨基苯基)丙基。该取代的烷基为苯基丙基(R4为氢)较好。
本发明的N-烷基衍生物还包括其中烷基为下式取代烷基的式I化合物，该组的实例为二苯基乙基(m＝2。r＝1)和三苯基乙基(m＝3，r＝0)。X和Y为氯，R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基，R3为氢，R1和R2为氢或二苯基乙基较好。
本发明的N-酰基衍生物可以由式II化合物与所需酰基的链烷酸的活性酯反应制得。术语“活性酯”是指使上述所需酰基的羧酸具有活性的酯，以便使上述所需酰基与糖肽的氨基进行偶合。反应在极性有机溶剂(如二甲基甲酰胺)中，于约50℃～约110℃进行，反应时间为1～5小时。生成N-酰基衍生物的反应最好在约70℃～约80℃进行，反应时间约为2～4小时。
用活化基团(例如对硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2-氯-4，6-二甲氧基三嗪、N-氯琥珀酰亚胺、N-氯马来酰亚胺、N-氯苯二甲酰亚胺、1-羟基苯并三唑或1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑)将所需酰基的游离酸进行酯化，可以制得活性酯衍生物。活性酯衍生物可以用以下通式表示，其中Ry为C1～C8烷基，或者为下式基团，
p为0～2，并且Z为活化基团。较好的活性酯衍生物是2，4，5-三氯苯酚酯。
活性酯与式II化合物的比例以及反应条件决定反应的产物。应用稍过量的活性酯和较短的反应时间，有利于生成单酰化的衍生物。该单酰化的衍生物是N-酰基衍生物，其中1个氨基的氢原子由链烷酰基或取代的链烷酰基所取代。一般来讲，式III化合物的单酰化衍生物是其中R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基，R1、R2或R3中之一为链烷酰基或取代的链烷酰基的式I化合物。式IV或V化合物的单酰化衍生物是其中R1或R3为链烷酰基或取代的链烷酰基，R分别为葡糖基或氢的式I化合物。应用大量过量的活性酯制得式III化合物的二酰化和三酰化衍生物以及式IV和V化合物的二酰化衍生物。二酰化衍生物是N-酰基衍生物，其中2个氨基的氢原子由链烷酰基或取代的链烷酰基取代。一般来讲，式III化合物的该组衍生物包括其中R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基，R1、R2和R3中2个为链烷酰基残取代链烷酰基的式I化合物。式IV或V化合物的二酰化衍生物是其中R1和R3两者都为链烷酰基或取代的链烷酰基，R分别为葡糖基或氢的式I化合物。三酰化衍生物是其中R1、R2和R3为链烷酰基或取代的链烷酰基的式III化合物的衍生物。
本发明的N-酰基衍生物包括其甲R1、R2和R3独立地为C2～C9链烷酰基或氢的式I化合物。酰基衍生物的实例有例如乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、正戊酰基、正己酰基、正庚酰基、正辛酰基和正壬酰基。较好的酰基有正丁酰基、正戊酰基、正己酰基和正庚酰基。R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基，R3为氢，R1或R2为酰基是较好的。
本发明的N-酰基衍生物还包括其中R1、R2和R3独立地为氢或下式的取代链烷酰基的式I化合物，
上述取代酰基的实例有苯甲酰基、苯基乙酰基和苯基丙酰基。优选地R为(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基，R3为氢，R1或R2为取代酰基。
已经制得并为本发明一部分的式I化合物的实例化合物列于表I、II和III中。
表I 式I化合物的实例
X＝H、Y＝Cl、
R＝(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基化合物号 R1 R2 R31 H 正辛基 H2 H H 正辛基3 H 正辛基 正辛基4 正辛基 正辛基 正辛基5 H 正戊基 H6 H H 正戊基7 H 正戊基 正戊基8 正戊基 正戊基 正戊基9 H 正癸基 H10 H 苄基 H11 苄基 苄基 H12 苄基 苄基 苄基13 H 4-戊基苄基 4-戊基苄基14 4-戊基苄基 4-戊基苄基 4-戊基苄基15 H 4-辛基苄基 H16 H 4-辛氧基苄基 H17 H 4-二乙氨基苄基 H18 H 对溴苄基 H19 对溴苄基 对溴苄基 H20 H 对氯苄基 H21 对氯苄基 H H22 H H 对氯苄基23 对氯苄基 对氯苄基 H24 H 苯基乙基 H25 苯基乙基 H H
表I(续)26 H 二苯基乙基 H27 H 正庚酰基 H28 H 苯基丙酰基 H29 苯基丙酰基 H H30 H 正丁酰基 H31 H H 正丁酰基32 正丁酰基 H H33 正丁酰基 正丁酰基 H
表II 式III化合物的实例
X、Y＝ClR＝(4-表-万古霉素的氨基糖基)-O-葡糖基化合物号 R1 R2 R334 H 正戊基 H35 H H 正戊基36 H 正戊基 正戊基37 正戊基 正戊基 正戊基28 H 正辛基 H39 H H 正辛基40 正辛基 H 正辛基41 正辛基 正辛基 H42 H 正癸基 H43 H 苯基乙基 H44 苯基乙基 H H45 H 二苯基乙基 H46 二苯基乙基 H H48 H 苯基丙基 H49 H H 苯基丙基50 苯基内基 苯基丙基 H51 H 苄基 H52 H H 苄基53 苄基 苄基 H54 H 4-辛基苄基 H55 H 4-辛氧基苄基 H56 H 对二乙氨基苄基 H57 对二乙氨基苄基 对二乙氨基苄基 H58 H 对溴苄基 H59 对溴苄基 对溴苄基 H
表II(续)60 B 对氯苄基 H61 对氯苄基 对氯苄基 H62 H 邻氯苄基 H64 H 间氯苄基 H65 间氯苄基 间氯苄基 H66 对氟苄基 H H67 H 对氟苄基 H68 对氟苄基 对氟苄基 H69 正庚酰基 H H
表III 式I化合物的实例
(Y＝Cl)化合物号 R1 R3 R X70 苄基 H 葡糖基 H71 正戊基 H 葡糖基 H72 正戊基 正戊基 葡糖基 H73 苄基 H H H74 正戊基 H H H75 正戊基 正戊基 H H76 苄基 H 葡糖基 Cl77 正戊基 H 葡糖基 Cl78 正戊基 正戊基 葡糖基 Cl79 苄基 H H Cl
在体外和体内，式I化合物具有抗革兰氏阳性致病细菌活性。表IV给出了式I化合物抑制某些细菌的最小抑制浓度(MIC)。应用一般的琼脂稀释试验测定MIC。
表IV
式I化合物的体外活性细 菌 MIC(mcg/ml)
化合物号a
1 6 7 10 11 12金黄色葡萄球菌NRRL X1.1 1 .25 1 .25 .25 8金黄色葡萄球菌V41 1 .25 1 .25 .5 8金黄色葡萄球菌X400 1 .25 1 .5 .5 8金黄色葡萄球S13E .5 .25 1 .125 .25 4表皮葡萄球菌EPI270 1 .5 2 .25 1 8表皮葡萄球菌222 1 .5 1 .25 .5 8酿脓链球菌C203 .25 .125 .5 .25 .25 2肺炎链球菌Park1 .5 .125 .5 .125 .25 2屎肠球菌X66b 1 1 2 .25 .25 4粪肠球菌2041c 1 1 2 .5 1 8流感嗜血菌C.L. ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128流感嗜血菌76 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌N10 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌EC14 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌TEM ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X26 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X68 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌KAE ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128a表I、II和III的化合物号 b以前称屎链球菌X66 c以前称粪链球菌2041
表IN(续)
式I化合物的体外活性细 菌 MIC(mcg/ml)
化合物号a
13 17 18 21 22 24金黄色葡萄球菌NRRL X1.1 4 .5 1 .5 2 .5金黄色葡萄球菌V41 4 .5 1 .5 2 .5金黄色葡萄球菌X400 4 .5 1 .5 2 1金黄色葡萄球菌S13E 4 .5 1 .25 2 1表皮葡萄球菌EPI270 4 1 1 .5 2 .5表皮葡萄球菌222 4 .5 .5 .25 1 .5酿脓链球菌C203 2 .25 .125 .5 2 .25肺炎链球菌Parkl 1 .25 .25 .5 1 .25屎肠球菌X66b 2 1 1 .5 4 .5粪肠球菌2041c 4 1 1 .5 4 .5流感嗜血菌C.L. ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128流感嗜血菌76 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌N10 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌EC14 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌TEM ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X26 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X68 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌KAE ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128a表I、II和III的化合物号 b以前称屎链球菌X66 c以前称粪链球菌2041
表IV(续)
式I化合物的体外活性细 菌 MIC(mcg/ml)
化合物号a
27 34 35 38 42 43金黄色葡萄球菌NRRL，X1.1 1 .5 .5 .5 .5 .25金黄色葡萄球菌V41 1 .5 .25 1 .5 .5金黄色葡萄球菌X400 1 1 .5 1 .5 1金黄色葡萄球菌S13E 2 .5 .25 .5 1 1表皮葡萄球菌EPI270 2 2 1 1 1 1表皮葡萄球菌222 2 .5 .5 .5 .5 .25酿脓链球菌C203 .5 .5 .25 .06 .25 .5肺炎链球菌Park1 .25 .5 .25 .25 .25 .125屎肠球菌X66b 2 .5 .5 .25 .06 1粪肠球菌2041c 2 1 .5 .25 .5 .5流感嗜血菌C.L. ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128流感嗜血菌76 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞121 ＞128大肠埃希氏菌N10 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌EC14 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌TEM ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X26 ＞128 ＞121 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X68 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌KAE ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128a表I、II和III的化合物号 b以前称屎链球菌X66 c以前称粪链球菌2041
表IV(续)
式I化合物的体外活性细 菌 MIC(mcg/ml)
化合物号a
45 51 54 55 56 58金黄色葡萄球菌NRRL X1.1 .25 .25 32 8 .5 .5金黄色葡萄球菌V41 .5 .5 64 4 .5 .5金黄色葡萄球菌X400 .5 .5 64 16 1 1金黄色葡萄球菌S13E .5 .25 64 8 1 1表皮葡萄球菌EPI270 1 1 64 16 2 2表皮葡萄球菌222 .5 .5 64 8 5 .5酿脓链球菌C203 .125 .25 8 4 .5 .125肺炎链球菌Park1 .25 .125 4 2 .5 .125屎肠球菌X66b .5 .25 64 8 1 .25粪肠球菌2041c .5 .5 64 8 .5 .25流感嗜血菌C.L. ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128流感嗜血菌76 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌N10 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌EC14 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌TEM ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X26 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X68 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌KAE ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128a表I、II和III的化合物号 b以前称屎链球菌X66 c以前称粪链球菌2041
表IV(续)
式I化合物的体外活性细 菌 MIC(mcg/ml)
化合物号a
60 62 64 66 61 69金黄色葡萄球菌NRRL X1.1 .125 .5 .25 .5 .5 1金黄色葡萄球菌V41 .25 .5 .25 1 1 2金黄色葡萄球菌X400 .5 1 .5 1 1 4金黄色葡萄球菌S13E NT 1 .5 1 1 2表皮葡萄球菌EPI270 .5 1 .25 2 2 8表皮葡萄球菌222 .25 .5 .5 1 .5 2酿脓链球菌C203 .06 .125 .06 .5 .25 1肺炎链球菌Park1 .06 .125 .25 .25 .125 .5屎肠球菌X66b .25 .25 .25 1 .5 2粪肠球菌2041c .25 .5 .25 1 .5 1流感嗜血菌C.L. ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128流感嗜血菌76 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌N10 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌EC14 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌TEM ＞128 ＞128 ＞128 NG NG ＞128肺炎克雷伯氏菌X26 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X68 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌KAE ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞12Ba表I、II和III的化合物号 b以前称屎链球菌X66 c以前称粪链球菌2041
表IV(续)
式I化合物的体外活性细 菌 MIC(mcg/ml)
化合物号a
70 71 73 74金黄色葡萄球菌NRRL X1.1 2 2 1 4金黄色葡萄球菌V41 2 2 1 4金黄色葡萄球菌X400 2 4 1 4金黄色葡萄球菌S13E 2 2 1 4表皮葡萄球菌EPI270 2 4 1 4表皮葡萄球菌222 2 4 2 4酿脓链球菌C203 2 2 1 4肺炎链球菌Park1 2 2 1 4屎肠球菌X66b 2 8 1 8粪肠球菌2041c 2 8 2 8流感嗜血菌C.L. ＞128 ＞128 ＞128 ＞128流感嗜血菌76 ＞128 ＞128 ＞64 ＞128大肠埃希氏菌N10 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌EC14 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌TEM ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X26 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X68 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌KAE ＞128 ＞128 ＞128 ＞128a表I、II和III的化合物号 b以前称屎链球菌X66 c以前称粪链球菌2041
表IV(续)
式I化合物的体外活性
MIC(mcg/ml)细 菌 化合物 号a金黄色葡萄球菌NRRL X1.1 .25 .5 .25金黄色葡萄球菌V41 .25 .5 .25金黄色葡萄球菌X400 .25 1 .5金黄色葡萄球菌S13E .25 .5 .25表皮葡萄球菌EPI270 .5 2 1表皮葡萄球菌222 .5 1 .5酿脓链球菌C203 .5 .25 .25肺炎链球菌Park 1 1 .5 .25屎肠球菌X66b 1 2 1粪肠球菌2041c 1 2 1流感嗜血菌C.L. ＞128 128 ＞128流感嗜血菌76 ＞128 128 ＞128大肠埃希氏菌N10 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌EC14 ＞128 ＞128 ＞128大肠埃希氏菌TEM ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X26 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌X68 ＞128 ＞128 ＞128肺炎克雷伯氏菌KAE ＞128 ＞128 ＞128a表I、II和III的化合物号 b以前称屎链球菌X66 c以前称粪链球菌2041
在体内，式I化合物对于试验室动物的试验性感染也具有抗菌活性。当将试验化合物以2次剂量给予用试验细菌进行试验性感染的小白鼠时，测定其活性，并以ED50(保护50％试验动物的有效剂量，mg/kg)表示〔见W.Wick等，J.Bacteriol.，81，233～235(1961)〕。对典型化合物观测的ED50值列于表V。
表V
式I化合物的体内活性
ED50(mg/kg/2)a
化合物号b细 菌 1 2 5 6 7 8金黄色葡萄球菌 3.35 ＞5.0 0.92 0.88 4.09 ＞4.0酿脓链球菌 0.43 0.79 0.17 0.67 0.83 2.69肺炎链球菌 0.43 1.25 0.1 0.94 0.98 ＞4.0细 菌 9 10 11 13 17 18金黄色葡萄球菌 0.46 0.58 0.78 1.74酿脓链球菌 0.68 0.2 0.34 0.37 0.23 0.15肺炎链球菌 0.4 0.37 1.26 0.33 0.25a在感染后1和4小时给小白鼠皮下注射的剂量b表I、II和III的化合物号
表V(续)
式I化合物的体内活性
ED60(mg/kg/2)a
化合物号b细 菌 20 21 23 24 25 26金黄色葡萄球菌 ＞2.0 0.72 ＞1.0 ＞3.0酿脓链球菌 0.15 0.29 0.88 0.09 0.50 0.48肺炎链球菌 0.23 0.47 1.02 0.25 0.76 0.47细 菌 27 34 36 37 38 39金黄色葡萄球菌 ＞1.0 0.77 1.0 ＞5.0 0.43 1.22酿脓链球菌 0.5 0.44 0.38 1.09 0.11 0.18肺炎链球菌 0.71 0.44 0.29 0.88 0.062 0.34a在感染后1和4小时给小白鼠皮下注射的剂量b表I、II和III的化合物号
表V(续)
式I化合物的体内活性
ED50(mg/kg/2)a
化合物号b细 菌 41 42 43 44 45 46金黄色葡萄球菌 1.22 0.67 0.125 0.3 0.77 0.75酿脓链球菌 0.18 0.09 0.38 0.125 0.1 0.14肺炎链球菌 0.32 0.09 0.11 0.2 0.1 0.22细 菌 50 51 52 53 54 55金黄色葡萄球菌 ＞5.0 0.34 1.25酿脓链球菌 0.6 0.16 0.5 0.2 0.91 0.73肺炎链球菌 1.02 0.35 0.75 0.18a在感染后1和4小时给小白鼠皮下注射的剂量b表I、II和III的化合物号
表V(续)
式I化合物的体内活性
ED50(mg/kg/2)a
化合物号b细 菌 56 57 58 59 60 61金黄色葡萄球菌 0.65 0.38 3.16 0.25 1.83酿脓链球菌 .06 ＜0.62 0.05 0.25 0.06 0.10肺炎链球菌 .09 0.08 ＜0.31 0.08 0.08细 菌 62 63 64 65 66 67金黄色葡萄球菌 0.77 1.49 0.55 1.59 0.37 0.33酿脓链球菌 0.20 0.50 0.94 0.15 0.18 ＜0.12肺炎链球菌 0.17 0.18 0.10 0.11 0.22 ＜0.12a在感染后1和4小时给小白鼠皮下注射的剂量b表I、II和Ⅲ的化合物号
表V(续)
式I化合物的体内活性
ED50(mg/kg/)a
化合物号b细 菌 68 69 70 73 76 79金黄色葡萄球菌 0.80 4.10 ＞8.0 0.87 ＞4.0酿脓链球菌 0.09 ＜0.62 2.38 7.30 0.62 0.7 1肺炎链球菌 0.12 3.76 ＞8.0 0.42 0.71a在感染后1和4小时给小白鼠皮下注射的剂量b表I、II和III的化合物号
式I化合物抗菌作用的一个重要方面是它们对于抗万古霉素的肠球菌具有活性作用。该活性作用详细列于表VI中，表VI总结比较了应用一般的琼脂稀释法，测得试验化合物对于典型的抗万古霉素的肠球菌的活性，以及对于典型的对万古霉素敏感的肠球菌的活性。在培养24小时之后进行终点检查。用试验化合物对于对万古霉素敏感菌株的MIC平均值除试验化合物对于抗万古霉素菌株的MIC平均值，计算比值。高比值表示，该化合物对于抗万古霉素菌株的活性与对于对万古霉素敏感菌株的活性相比要低得多。一般来讲，式I化合物对于抗万古霉素的菌株是有效的，这可以由平均最小抑制浓度在约2～约10mcg/ml范围内来证明。
表VI
抗万古霉素(Vancor)以及对万古霉素敏感(Vancos)的屎肠球菌和粪肠球菌的敏感性
MIC几何平均数(mcg/ml)
Vancor菌株 Vancos菌株
化合物号 (n＝25) (n＝34) 比值
1 9.7 2.2 4.9
38 2.1 0.73 2.9
42 2.5 0.92 2.7
43 4.0 0.77 5.2
45 9.4 1.7 5.5
56 5.1 0.73 7.0
58 3.1 0.67 4.6
60 3.6 0.65 5.5
A82846B 9.4 0.51 18.4
与其他的糖肽类抗菌素相比，式I化合物的另一重要特点是该类化合物与血清蛋白结合的能力低。用经选择的化合物和6株对万古霉素敏感的葡萄球菌和肠球菌菌株，测定化合物的最小抑制浓度(MIC)。在没有人血清(-)和有人血清(+)(培养基补充人血清到40％)两种情况下测定MIC。用每毫升有约105细菌的0.2ml培养液以系列稀释试验测定MIC。结果列于表VII。已加入血清测得的MIC与未加入血清测得的MIC的比值，表示与血清结合的能力。比值约为1，表明有血清存在不影响体外抗菌活性，因此该化合物与血清结合能力不强。比值大于1，例如约为10，表明该化合物与血清结合能力强。
表VII
人血清对MIC的影响
化合物号 -a +b 比值
38 0.75 0.43 0.58
42 0.87 0.66 0.76
58 0.43 1.0 2.3
60 0.76 1.5 2.0
A82846B 0.5 0.75 1.5
太古霉素 0.25 3.8 12.6
a未加入血清测定MIC
b有人血清存在时测定MIC
式I化合物具有预料之外低的结合血清的能力。比值约为2(见表VII)，表明该化合物约有50％与血清结合。该结合水平与万古霉素的结合水平类似。以前发现，万古霉素的N-烷基衍生物具有较高的结合血清的能力，其比值范围为5～10，大于万古霉素的结合能力。万古霉素的1个或多个氨基的烷基化被认为是增加与血清蛋白结合的原因。然而，式I化合物却意外地具有与母体化合物(即A82846B)大约相同的结合血清的能力。
式I化合物的药物组合物也是本发明的部分。因此，可以将本发明化合物(优选可药用盐的形式)配制成口服或非经胃肠道给药的剂型，用于治疗或预防细菌感染。
例如，可以将本发明的化合物与一般的药用载体和赋形剂混合，以片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、水剂等形式应用。包含式I化合物的组合物可以含有约0.1～约90％(按重量计)的有效化合物，并且更通常含有约10～约30％(按重量计)的有效化合物。该组合物可以含有普通约载体和赋形剂，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。
本发明组合物中通常应用的崩解剂为croscarmellose、微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉羟基乙酸钠和藻酸。
片剂粘合剂可以包括有阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。
可以应用的润滑剂包括硬脂酸镁或其他金属硬脂酸盐、硬脂酸、硅油、滑石、蜡、油类和胶态二氧化硅。
可以应用的调味剂有薄荷、冬青油、樱桃香料或其类似物。
要求加入着色剂，以便使剂型外观有较强的吸引力，或者可以有助于识别该品。
对于静脉(IV)给药，可以将水溶性形式的抗菌素溶于一种常用的静脉给药的液体中，并且通过输注给药。可以应用的上述液体有例如生理盐水、林格氏溶液残5％葡萄糖溶液。
对于肌内给药制剂，可以将本发明化合物合适的可溶性盐(例如盐酸盐)的无菌组合物溶解在药用稀释剂〔例如无热原的水(蒸馏过的)、生理盐水或5％葡萄糖溶液〕中服用。可以制得本发明化合物合适的不可溶的形式，并且在水基质或药用油基质(例如长链脂肪酸的酯，如油酸乙酯)中以混悬剂形式服用。
对于口服应用，用稀释剂(例如蒸馏水或去离子水)配制合适盐形式的抗菌素(如盐酸盐)的无菌组合物是特别有益的。
另外，抗菌素的单位剂量形式可以是抗菌素(最好为其盐形式)在合适稀释剂中的无菌溶液，它们密封在安瓿内。单位剂量形式的抗菌素的浓度可以改变，例如可以从约1％～约50％，这取决于抗菌素的具体形式、它的溶解度以及医生所要求的剂量。
另一方面，本发明提供了治疗动物的感染性疾病，尤其是由革兰氏阳性细菌所引起的疾病的方法。本发明化合物在治疗由抗甲氧西林的葡萄球菌所引起的感染是特别有效的。此外，本发明化合物在治疗肠球菌的感染方面也是有效的。上述疾病的实例有严重的葡萄球菌感染，即葡萄球菌心内膜炎和葡萄球菌败血病。动物可以是对细菌易感的，或者是用细菌感染的。该方法包括给动物服用有效剂量的式I化合物。一般来说，式I化合物的有效剂量在约0.5和约100mg/kg之间。有效化合物优选的剂量是约1～约60mg/kg。成人每天常用的剂量是约50mg～约1.0g。
在实施上述方法中，可以将抗菌素以每日单次剂量服用，或者以每日多次剂量服用。治疗规范可以要求延长给药时间，例如给药时间可以延长到几天或1～6周。每次用药剂量或总的用药剂量取决于以下因素，例如感染的性质和严重程度、患者的年令和总体健康状况，患者对抗菌素的耐受能力以及感染所涉及到的一种或多种细菌。
实施上述治疗方法的简便办法是将抗菌素经静脉输注给患者。在该过程中，将抗菌素的合适可溶性盐的无菌组合物加到生理溶液(例如5％葡萄糖溶液)中，并将得到的溶液缓慢地由静脉输注。另外，也可以在上臂处应用静脉输注的方法。
为了更充分地说明本发明的操作方法，因此提供了下述实例。一般来讲，式III或IV化合物可以按制备1或2所述制得。按实例1和2所述制备N-烷基衍生物。此外，还可以按实例3和4所述制备N-酰基衍生物。
制备1
化合物IIIa和IVa的制备
将A82846A(500mg，0.32mmol)溶于含苯甲醚(10ml)的三氟乙酸(100ml)中。反应混合物在氮气流下于室温搅拌24小时。在真空下除去挥发性溶剂，得到灰褐色的残余物。将残余物和乙醚/氯仿(1∶1，50ml×2)一起研磨。得到的固体物质(三氟乙酸盐)溶于水(～50ml)中，用吡啶将该溶液的pH调节至6.2。过滤溶液，滤液经冷冻干燥得到426mg类白色粉末。经高效液相色谱法(hplc)分析显示二个主要的峰(约为总量的23％和43％)。
二个主要产物用Waters Prep-pak柱(Milford，Ma.)经制备型反相高效液相色谱法进行分离，用811％乙酸吡啶鎓水溶液至乙腈/1％乙酸吡啶鎓水溶液(1∶3)进行梯度洗脱，随后再用21乙腈/1％乙酸吡啶鎓水溶液(1∶3)进行洗脱。流速为250ml/min，收集洗脱液，每份250ml，用薄层层析法(tlc)和hplc进行分析。
将含IIIa(#10-16)的洗脱液合并并冷冻干燥，得到82mg化合物IIIa，为米色固体。FAB质谱(FAB-MS)(M+1)：1414(C88H77N9O24Cl，精确质量的计算值：1414.4770；实测值：1414.40)。
此外还将含化合物IVa(#27-29)的部分合并，经冷冻干燥得到128mg化合物IVa，为米色粉末。FAB-MS(M+1)：1252，1109(C80H87N9O19Cl，计算值：1252.4242；实测值：1252.4240)。
制备2
化合物IIIb和IVb的制备
将A82846B(1g)溶于含苯甲醚(10ml)的三氟乙酸(200ml)中。反应混合物在氮气流下于室温搅拌约2小时。
按制备1所述进行反应后处理，得到1.12g产物混合物。FAB-MS(M+1)：1448，1305，1286，1252，1142。经高效液相色谱分析表明，该物质含二个主要峰(分别约为总量的～42％和43％)。
按制备1所述的条件，用制备型反相高效液相色谱进行分离，得到283mg化合物IIIb。FAB-MS(M+1)：1448(C66H76N9O24Cl2，计算值：1448.4380；实测值：1448.4375)。
此外，经制备型反相高效液相色谱分离还得到270mg化合物IVb，FAB-HS(P+1)：1286(C60H66N9O19Cl2，计算值：E286 3852；实测值：1286.3879)。
实例1(方法A)
化合物1，2和3的制备
将A82846A游离碱(293.5mg，0.19mmol)溶于二甲基甲酰胺和甲醇(各10ml)的混合液中。溶液用正辛醛(44.8mg，0.35mmol)处理，并于70℃搅拌1.75小时。该溶液用氰基硼氢化钠(75mg，1.19mmol)处理，并于70℃再搅拌2小时。反应液经真空浓缩，残余物用水(25ml)稀释并将该溶液冷冻干燥。产物用Waters C18柱(19mm×150mm)经反相高效液相色谱进行分离，洗脱20分钟，用15％乙腈/0.05％三乙胺磷酸盐水溶液(pH3)至60％乙腈/0.05％三乙胺磷酸盐水溶液(pH3)进行线性梯度洗脱。含产物(经hplc分析所示的产物)的部分用HP20SS树脂脱盐，并用甲醇/0.1％乙酸(8∶2)洗脱。将洗脱液蒸发至干，用水处理，经冷冻干燥得36.6mg化合物1(产率：14.8％)、39.6mg化合物2(产率：16.0％)和11.7mg化合物3(产率：3.5％)。
实例2(方法B)
化合物38的制备
将A82846B游离碱(1.1g，0.69mmol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中。该溶液用正辛醛(195mg，1.52mmol)处理，并于70℃搅拌30分钟。该溶液用氰基硼氢化钠(162.6mg，2.5mmol)处理，并于70℃搅拌90分钟。待冷却至室温后，过滤反应溶液。将残余物溶于50ml 5％乙酸的甲醇溶液中，溶液于室温下搅拌过夜。该溶液在真空下蒸发至于，残余物用水(50ml)和正丁醇(几滴)处理，并冷冻干燥。产物用Rainin C18柱(5cm×35cm，Woburn，MA)经反相hplc纯化，洗脱20分钟，用20％乙腈/1％乙酸吡啶鎓水溶液至40％乙腈/1％乙酸吡啶鎓水溶液进行线性梯度洗脱，得120mg化合物38(产率：10％)。
实例3(方法C)
化合物28和29的制备
将A82846A游离碱(100.5mg，0.06mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)中。溶液用3-苯基丙酸2，4，5-三氯苯酯(75mg，0.23mmol)处理，并于70℃搅拌2小时。溶液在真空下蒸发至干，残余物用水处理，并冷冻干燥。得到的残余物和二氯甲烷一起研磨，以除去未反应的活性酯。产物用WatersC18柱(19mm×150mm)经反相hplc进行分离，洗脱30分钟，用15％乙腈/1％乙酸吡啶鎓水溶液至40％乙腈/1％乙酸吡啶鎓水溶液进行线性梯度洗脱，得4.0mg化合物28(产率：3.7％)和3.6mg化合物29(产率：3.3％)。
实例4(方法D)
化合物69的制备
将A82846B游离碱(195.4mg，0.12mmol)溶于二甲基甲酰胺和甲醇(各10ml)的混合液中。溶液用正庚酸2，4，5-三氯苯酯(53mg，0.17mmol)处理，并于110℃搅拌4小时。溶液在真空下蒸发至干，残余物用水处理，并冷冻干燥。得到的残余物和二氯甲烷一起研磨，以除去未反应的活性酯。产物用Waters C18柱(19mm×150mm)经反相hplc分离，洗脱20分钟，用15％乙腈/0.05％三乙胺磷酸盐水溶液(pH3)至35％乙腈/0.05％三乙胺磷酸盐水溶液(pH3)进行线性梯度洗脱。将含产物的部分合并，并用HP20SS树脂脱盐，得到7.6mg化合物69(产率：3.6％)。
实例5
表VIII和IX总结了举例化合物的制备方法和某些物理性质。以作为限量试剂的式II、III或IV化合物的量计算产物的产率。合成方法参照实例1-4所述的方法。试剂的当量数是指与式II、III或IV化合物用量有关的制备相应的N-烷基和N-酰基衍生物的醛或活性酯的摩尔当量数。用Waters μbondapak C18柱(4mm×300mm，P/N.27324)测定高效液相色谱(hplc)的保留时间(tR)，洗脱15分钟，用5％乙腈/0.2％三乙胺磷酸盐缓冲水溶液(pH＝3)至80％乙腈/0.2％三乙胺磷酸盐缓冲水溶液(pH＝3)进行线性梯度洗脱，流速为1ml/min，于280nm处进行紫外测定。
表VIII 合成方法和物理性质
Rxn.
产率 试剂a 时间b FAB-MS tR化合物号(％) 方法 (相当量)(min.) (M+H) (min.)1 14.8 A 1.8 105 1669 11.352 16.0 A 1.8 105 1669 11.603 3.5 A 1.8 105 1781 13.754 8.2 A 10.0 60c 1893 14.79
表VIII(续)
Rxn.
产率 试剂a 时间b FAB-MS tR化合物号(％) 方法 (相当量)(min.) (M+H) (min.)5 5.2 A 2.0 120c 1627 8.436 6.6 A 2.0 120c 1627 9.217 3.8 A 2.0 120c 1697 10.448 2.2 B 3.5 55 1767 15.109 8.0 B 3.8 90 1697 12.1710 11.4 B 3.5 30 1647 8.7111 42.5 B 5.0 80 1737 8.61d12 11.9 B 5.0 80 1827 11.30d13 29.0 B 2.9 20 1717 11.45d14 9.2 B 2.9 20 1877 13.19d15 20.9 A 1.2 150 1759 12.9016 ＜5.0 B 1.4 135 1775 12.8617 23.0 A 4.5 210 1718 12.8318 27.3 A 1.5 90 1726 9.5319 3.0 A 1.5 90 1895 11.37
表VIII(续)
Rxn.
产率 试剂a 时间b FAB-MS tR化合物号(％) 方法 (相当量) (min.) (M+H) (min.)20 9.4 B 2.6 45 1681 10.84e21 6.2 B 2.0 90 1681 9.10e22 2.9 B 2.6 45 1681 13.74e23 12.5 B 2.0 90 1805 10.0924 8.4 A 1.5 90 1661 8.6825 2.4 A 1.5 90 1661 9.0526 16.3 A 1.6 150 1737 10.6834 11.4 B 3.2 50 1661 8.9735 4.4 B 3.2 50 1661 9.7636 18.5 B 3.2 50 1731 10.5937 6.8 B 4.3 30 1801 11.7138 10.2 B 2.2 30 1703 11.3639 5.0 B 1.65 120 1703 15.65e40 1.0 B 2.0 105 1815 12.5441 4.4 B 2.2 60 1815 16.33e42 7.8 A 2.9 90 1731 11.9643 9.6 A 1.68 90 1695 9.0444 4.0 A 1.68 90 1695 9.24
表VIII(续)
Rxn.
产率 试剂a 时间b FAB-MS tR化合物号(％) 方法 (相当量) (min.) (M+H) (min.)45 15.2 A 1.5 150 1771 10.7246 2.3 A 1.5 150 1771 10.2747 4.6 A 2.0 90 1951 12.8848 5.1 B 1.3 90c 1709 9.6549 3.1 B 1.3 90c 1709 10.5150 11.9 B 2.5 25c 1827 11.8751 20.3 B 3.6 50 1681 8.4852 4.5 B 3.4 40 1681 8.6653 2.7 B 3.4 40 1771 9.5254 8.2 A 1.2 120 1793 12.6755 16.7 A 1.5 135 1809 12.6156 7.8 A 1.3 90 1752 8.7557 17.4 A 12.0 60 1913 10.1458 31.7 A 1.6 90 1760 9.7159 4.1 A 1.6 90 1928 11.47
表VIII(续)
产率 试剂a 时间b FAB-MS tR化合物号(％) 方法 (相当量) (min.) (M+H) (min.)
60 20.3 A 2.1 105 1715 9.58
61 20.2 A 2.1 105 1839 11.09
62 35.9 A 2.34 70 1715 9.27
63 7.7 A 2.34 70 1839 10.56
64 11.0 A 2.36 105 1715 9.64
65 7.1 A 2.36 105 1839 11.34
66 4.7 A 2.4 105 1699 11.02e
67 7.4 A 2.4 105 1699 10.79e
68 2.1 A 2.4 105 1807 13.32e
70 13.0 B 4.0 60 1504 10.90f
71 5.6 B 2.9 120 1484 9.43
72 11.7 B 2.9 120 1554 11.23
73 19.6 B 2.9 20 1341 13.22f
74 5.0 B 3.3 45 1321 10.97
75 17.2 B 3.3 45 1391 12.77
79 27.6 B 3.6 120 1376 14.11
76 59.4 B 4.8 90 1538 12.35
77 10.8 B 3.6 30 1518 9.53
78 28.9 B 3.6 30 1588 11.32a 与糖肽相关的醛的摩尔当量数。b 反应时间，反应于50°～70℃进行，除非另有说明。c 反应于室温进行。d 洗脱15分钟，以10％乙腈/0.2％三乙胺磷酸盐水溶液(pH3)至80％乙腈/0.2％三乙胺磷酸盐水溶液(pH3)进行线性梯度洗脱。e 洗脱25分钟，以5％乙腈/0.2％三乙胺磷酸盐水溶液(pH3)至80％乙腈/0.2％三乙胺磷酸盐水溶液(pH3)
进行线性梯度洗脱。f 洗脱15分钟，以5％乙腈/0.2％三乙胺磷酸盐水溶液(pH3)至50％乙腈/0.2％三乙胺磷酸盐水溶液(pH3)进行线性梯度洗脱。
表IX 合成方法和物理性质
产率 试剂a 时间b FAB-MS tR化合物号(％) 方法相 当量 (min.) (M+H) (min.)27 3.5 D 7.5 60c 1669 11.4128 3.7 C 3.5 120 1689 10.8829 3.3 C 3.5 120 1689 11.4730 11.0 C 3.7 180 1627 9.1731 2.7 C 2.3 270 1627 9.8332 5.3 C 3.7 180 1627 10.0233 3.4 C 3.7 180 1697 11.0269 3.6 A 6.0 300-360d 1703 11.19
a 与糖肽相关的活性酯的摩尔当量数。
b 反应时间，反应于60°～70℃进行，除非另有说明。
c 反应于80℃进行。
d 反应于100℃进行。
实例6
胶囊组合物
含250mg化合物38的胶囊由下列成分制备：
成分 重量化合物38盐酸盐 255.4mg玉米淀粉(可流动的粉末) 150mg玉米淀粉 144.6mg
将化合物38(盐酸盐，255.4mg)，玉米淀粉(可流动的粉末，150mg)和玉米淀粉(144.6mg)在合适的混合器内混合直至均匀。混合物装入硬明胶胶囊直至填充物净重量为550mg。
实例7
混悬液组合物
将无菌的不可溶的化合物38粉碎或过筛，使颗粒大小适用于混悬液。将该颗粒状物质悬浮于下列载体中：
成分 重量卵磷脂 1％柠檬酸钠 2％对羟苯甲酸丙酯 0.015％蒸馏水 适量，加至所需体积
实例8
片剂组合物
含250mg化合物38的片剂由下列成分制备：
成分 重量化合物38盐酸盐 255.4mg微晶纤维素 101.1mgCroscarmellose sodium 12.0mg聚乙烯吡咯烷酮 12.0mg硬脂酸镁 3.0mg硬脂酸 4.0mg纯化水 0.16ml
Claims (5)
1.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将下式I化合物与适当的药用载体混合，式中X为氢或氯；以及
R2为C8-C12烷基或下式基团
n为1-3；R4为氢、卤素、C1-C8烷基、C1-8烷氧基或下式基团
R5和R6独立地为氢或C1-C3烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中制备的是其中R2为C8-C12烷基的式I化合物的药物组合物。
3.根据权利要求2的方法，其中制备的是其中R2为正辛基的式I化合物的药物组合物。
4.根据权利要求1的方法，其中制备的是其中R2为下式基团的式I化合物的药物组合物，
5.根据权利要求4的方法，其中制备的是其中n为1而R4为氯的式I化合物的药物组合物。
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