CN1249081C - 糖肽衍生物或含有它们的药物组合物 - Google Patents

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CN1249081C CNB99809434XA CN99809434A CN1249081C CN 1249081 C CN1249081 C CN 1249081C CN B99809434X A CNB99809434X A CN B99809434XA CN 99809434 A CN99809434 A CN 99809434A CN 1249081 C CN1249081 C CN 1249081C
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Abstract

本发明公开了具有至少一个式-Ra-Y-Rb-(Z)x的取代基的糖肽化合物的衍生物，其中Ra、Rb、Y、Z和x如本申请定义，和含有所述糖肽衍生物的药物组合物。本申请公开的糖肽衍生物用作抗菌剂。

Description

糖肽衍生物或含有它们的药物组合物
               有关申请的交叉参考
本申请要求美国序列号60/113728(提交于1998.12.23)、美国序列号60/129313(提交于1999.4.14)、美国序列号60/164024(提交于1999.11.4)和美国序列号60/169978(提交于1999.12.10)的优先权；这些公开文献在此全文引入作为参考。
                   发明背景
发明领域
本发明涉及新的糖肽抗生素的衍生物。本发明还涉及含有上述糖肽衍生物的药物组合物，使用所述糖肽衍生物作为抗菌剂的方法，和制备所述糖肽衍生物的方法。
背景
糖肽化合物是由不同微生物产生的已知种类的抗生素。这些复杂的多环肽类化合物对于绝大多数革兰氏阳性菌而言是有效的杀菌剂。然而，半合成青霉素类、头孢菌素类和林可霉素已使糖肽化合物的应用相形见绌，因为观察到糖肽在哺乳动物中具有高水平的毒性作用。但在近年来，出现细菌对青霉素类、头孢菌素类等的耐药性，导致例如多重耐药性和抗甲氧苯青霉素的葡萄球菌(MRS)感染。糖肽化合物如万古霉素通常对此类微生物有效，并且万古霉素对于MRS和其他感染来说已经成为药物的最后胜地。糖肽可有效对抗此类耐药性微生物，因为它们具有不同于其他抗生素的作用模式。在这点上，与青霉素类抗生素不同的是，糖肽化合物有选择地抑制细菌细胞壁合成中的一个不同步骤。
具体而言，细菌细胞壁是由通过短肽交联的线型多糖链构成。交联多糖的这种排列赋予细胞壁以力学支持，由此防止细菌因其内部高渗透压而破裂。在细菌细胞壁的合成过程中，多糖的交联发生在脂质连接的二糖五肽在转糖基酶作用下掺入直链多糖内之后。随后的交联反应是细胞壁合成中的最后步骤并且通过称作肽聚糖转肽基酶的酶催化。
杀菌剂表现其杀菌活性的一种方法是通过抑制转糖基酶，由此干扰细菌细胞壁合成中的倒数第二步。虽然不希望受任何理论的制约，但可认为糖肽抗生素如万古霉素以高亲和力和特异性与肽聚糖前体(称作脂质中间体II)的N-末端序列(即万古霉素敏感性生物中的L-赖氨酰-D-丙氨酰-D-丙氨酸)结合。通过结合和多价螯合这些前体，万古霉阻止这些前体在细胞壁生物合成中的利用。因此，万古霉素抑制细菌转糖基酶，该酶负责将脂质中间体II亚基加入生长的肽聚糖链中。细菌细胞壁合成的这一步骤位于已知由β-内酰胺类抗生素抑制的交联转肽基酶步骤之前。还可以认为万古霉素抑制涉及D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的转肽基作用。然而，由于此步发生在转糖基化之后，所以无法直接观察到对转肽基的抑制作用。
现有技术中了解了多种万古霉素(Vancomycin)和其他糖肽化合物的衍生物。例如，参见美国专利号4639433、4643987、4497802、4698327、5591714、5840684和5843889。其他衍生物公开在EP0802199、EP 0801075、EP0667353、WO 97/28812、WO 97/28702、WO 98/52589、WO 98/52592；和《美国化学会志》(J.Amer.Chem.Soc.)1996，118，13107-13108；《美国化学会志》1997，119，12041-12047；和《美国化学会志》1994，116，4573-4590。本申请中提及的这些和其他公开文献在此全文引入作为参考。
然而，需要具有改进的活性、选择性和低哺乳动物毒性的糖肽衍生物。此外，某些微生物开始对万古霉素产生抗药性，例如抗万古霉素肠球菌(VRE)。所以，十分需要提供新的可有效对抗广谱细菌(包括耐药菌株如VRE)的糖肽衍生物。此外，特别适宜提供具有改进的抗菌活性和选择性以及低哺乳动物毒性的糖肽衍生物。
                     发明概述
本发明提供新的糖肽抗生素衍生物，与未取代糖肽相比它们具有改进的特性，其中包括提高的活性、选择性和低哺乳动物毒性。例如，本发明的某些万古霉素类衍生物证明与万古霉素本身相比抗菌活性大大提高。所述万古霉素类衍生物对于万古霉素抗性的肠球菌菌株也十分有效，同时具有低哺乳动物毒性。
所以，在其一个方面中，本发明提供一种具有至少一个下式的取代基的糖肽化合物：
                    -Ra-Y-Rb-(Z)x
其中：
各Ra独立地选自亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基和取代亚炔基；
各Rb独立地选自共价键、亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基和取代亚炔基，条件是当Z是氢时Rb不是共价键；
各Y独立地选自氧、硫、-S-S-、-NRC-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-OSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-和-NRcSO2NRc-；
各Z独立地选自氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环(heterocyclic)；
各Rc独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-C(O)Rd；
各Rd独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环；
x是1或2；
和它们的可药用盐；
条件是：
(i)当Y是-NRc-，Rc是1-4个碳原子的烷基，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少5个碳原子；
(ii)当Y是-C(O)NRc-，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少5个碳原子；
(iii)当Y是硫，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少7个碳原子；
(iv)当Y是氧，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少11个碳原子。
优选糖肽化合物被1至3个式-Ra-Y-Rb-(Z)x的取代基取代。
各Ra优选独立地选自具有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的亚烷基。在一个优选实施方案中，Ra是亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)或亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。特别优选Ra是亚乙基或亚丙基。
当Z是氢时，优选Rb是8-12个碳原子的亚烷基。所以，在此实施方案中，Rb和Z优选形成正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。当Z不是氢时，Rb优选地是共价键或1-10个碳原子的亚烷基。在这种实施方案中，Rb优选是共价键、亚甲基、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-或-(CH2)10-。
各Y优选独立地选自氧、硫、-S-S-、-NRC-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-和-SO2NRc-。更优选Y是氧、硫、-NRC-或-NRcSO2-。
优选各Z独立地选自氢、芳基、环烷基、杂芳基和杂环。更优选Z是氢或芳基。当Z是芳基时，优选的Z基团包括苯基、取代苯基、联苯基、取代联苯基和三联苯基。特别优选的Z基团是苯基、4-异丁基苯基、4’-氯联苯-4-基、4’-三氟甲基联苯-4-基、4-(萘-2-基)苯基、4-(2-苯基乙炔基)苯基、4-(3，4-二氯苄氧基)苯基和对-三联苯基。
优选x是1。
本发明特别优选的-Ra-Y-Rb-(Z)x基团选自：
-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；
-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；
-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；
-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；
-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；
-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；
-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；
-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；
-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；
-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；
-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；
-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；
-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；
-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；
-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；
-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；
-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；
-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-CH3)2CHCH2-]-Ph；
-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；
-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；
-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；
-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；
-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；
-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-)-Ph；
-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；
-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；
-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph；
-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；和
-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph.
其它优选的-Ra-Y-Rb-(Z)x基团如下表I-VI所示。
在其另一方面，本发明提供式I的化合物：
Figure C9980943400081
其中：
R1选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-Ra-Y-Rb-(Z)x；或被-Ra-Y-Rb-(Z)x任选取代的糖基；
R2是氢或被-Ra-Y-Rb-(Z)x任选取代的糖基(saccharide group)；
R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x、-NRcRe或-O-Re；
R4选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x、-C(O)Rd和被-Ra-Y-Rb-(Z)x任选取代的糖基；
R5选自氢、卤素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe和-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x；
R6选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x、-C(O)Rd和被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x任选取代的糖基；或R5和R6与它们所连接的原子-起相连形成被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x任选取代的杂环；
R7选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)x和-C(O)Rd；
R8选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环；
R9选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环；
R10选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环；或R8和R10连接成为-Ar1-O-Ar2-，其中Ar1和Ar2独立地是亚芳基或亚杂芳基；
R11选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环；或R10和R11与它们所连的碳和氮原子一起相连形成杂环；
R12选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd、-C(NH)NRcRc和-Ra-Y-Rb-(Z)x；或R11和R12与它们所连的氮原子一起相连形成杂环；
R13选自氢或OR14；
R14选自氢、-C(O)Rd和糖基；
各Ra独立地选自亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基和取代亚炔基；
各Rb独立地选自共价键、亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基和取代亚炔基，条件是当Z是氢时Rb不是共价键；
各Rc独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-C(O)Rd；
各Rd独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环；
Re是糖基；
X1、X2和X3独立地选自氢或氯；
各Y独立地选自氧、硫、-S-S-、-NRC-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-和-NRcSO2NRc-；
各Z独立地选自氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环；
n是0、1或2；
x是1或2；
和它们的可药用盐、立体异构体和前药；
条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R12中的至少一个具有式-Ra-Y-Rb-(Z)x的取代基；
并且进一步的条件是：
(i)当Y是-NRc-，Rc是1-4个碳原子的烷基，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少5个碳原子；
(ii)当Y是-C(O)NRc-，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少5个碳原子；
(iii)当Y是硫，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少7个碳原子；
(iv)当Y是氧，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少11个碳原子。
优选R1是被-Ra-Y-Rb-(Z)x任选取代的糖基。更优选R1是下式的糖基：
Figure C9980943400111
其中：
R15是-Ra-Y-Rb-(Z)x，其中Ra、Rb、Y、Z和x定义如上；和
R16是氢或甲基。
优选R2是氢。
R3优选是-ORc或-NRcRc；更优选R3是-OH。特别优选R3是表I-VI中如R22所示的那些。
优选地，R4，R6和R7各自独立地选自氢或-C(O)Rd。更优选地，R4，R6和R7各自是氢。
R5优选是氢、-CH2-NHRc、-CH2-NRcRe和-CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)x，其中Ra、Rb、Rc、Re、Y、Z和x定义如上。特别优选的R5包括氢、-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3；-CH2-NH-(CH2)5-COOH；和-CH2-N-(2-氨基-2-脱氧葡糖酸)。其它优选的R5是表III中如R23所示的那些。
优选R8是-CH2C(O)NH2、-CH2COOH、苄基、4-羟基苯基或3-氯-4-羟基苯基。更优选R8是-CH2C(O)NH2。
R9优选是氢或烷基。更优选R9是氢。
R10优选是烷基或取代烷基。更优选R10是天然氨基酸的侧链。尤其优选R10是异丁基。
R11优选是氢或烷基。更优选R11是氢或甲基。
R12优选是氢、烷基、取代烷基或-C(O)Rd。更优选R12是氢或-CH2COOH。其它优选的R12是表II中如R27所示的那些。
X1和X2优选是氯。X3优选是氢。
优选n是0或1。更优选n是1。
在其另一方面，本发明提供式II的化合物：
其中：
R21选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-Ra-Y-Rb-(Z)x；或被-Ra-Y-Rb-(Z)x任选取代的糖基；
R22是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)x或-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x；
R23选自氢、卤素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-Re和-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x；
R24选自氢和低级烷基；
R25选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环；
R26选自氢和低级烷基；或R25和R26与它们所连的碳和氮原子一起相连形成杂环；
R27选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd、-C(NH)NRcRc和-Ra-Y-Rb-(Z)x，或R26和R27与它们所连的氮原子一起相连形成杂环；
各Ra独立地选自亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基和取代亚炔基；
各Rb独立地选自共价键，亚烷基、取代亚烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基和取代亚炔基；条件是当Z是氢时Rb不是共价键；
各Rc独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-C(O)Rd；
各Rd独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环；
Re是氨基糖基；
各Y独立地选自氧、硫、-S-S-、-NRC-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-和-NRcSO2NRc-；
各Z独立地选自氢、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环；
n是0、1或2；
x是1或2；
和它们的可药用盐、立体异构体和前药；
条件是R21、R22、R23或R27中的至少一个具有式-Ra-Y-Rb-(Z)x的取代基；
并且进一步的条件是：
(i)当Y是-NRc-，Rc是1-4个碳原子的烷基，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少5个碳原子；
(ii)当Y是-C(O)NRc-，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少5个碳原子；
(iii)当Y是硫，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少7个碳原子；和
(iv)当Y是氧，Z是氢和Rb是亚烷基时，则Rb含有至少11个碳原子。
优选R21是下式的糖基(saccharide group)：
其中：
Figure C9980943400141
R15是-Ra-Y-Rb-(Z)x，其中Ra、Rb、Y、Z和x定义如上；和
R16是氢或甲基。
R22优选是-ORc或-NRcRc；更优选R22是-OH。特别优选R22是表I-VI中所示的那些。
R23优选是氢、-CH2-Re、-CH2-NHRc和-CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)x，其中Ra、Rb、Rc、Re、Y、Z和x定义如上。特别优选的R23包括氢、-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3；-CH2-NH-(CH2)5-COOH；和-CH2-N-(2-氨基-2-脱氧葡糖酸)。其它优选的R23是表III中所示的那些。
优选24是氢或烷基，更优选R24是氢。
R25优选是烷基或取代烷基。更优选R25是天然氨基酸的侧链。尤其优选R25是异丁基。
R26优选是氢或烷基。更优选R26是氢或甲基。
R27优选是氢、烷基、取代烷基或-C(O)Rd。更优选R27是氢或-CH2COOH。其它优选的R27是表II中所示的那些。
本发明最优选的上述通式II的化合物是：
其中R15是-Ra-Y-Rb-(Z)x-；R16是氢或甲基；R22是-OH；R23是氢；R24是氢；R25是异丁基；R26是氢或甲基；R27是氢；n是1；Ra是亚乙基、亚丙基或亚丁基；Rb是具有8-12个碳原子的亚烷基；Y是硫、-NH-或-NHSO2-；Z是氢；x是1。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括药用载体和治疗有效量的具有至少一个下式的取代基的糖肽化合物：
-Ra-Y-Rb-(Z)x
其中Ra，Rb，Y，Z和x如本文定义。
此外，本发明提供一种药物组合物，该组合物含有可药用载体和治疗有效量的式I或II的化合物。
本发明的化合物是高效抗菌剂。所以，在其一个方法方面中，本发明提供一种治疗患有细菌性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的具有至少一个下式的取代基的糖肽化合物：
               -Ra-Y-Rb-(Z)x-
其中Ra、Rb、Y、Z和x定义如上。
此外，本发明提供一种治疗患有细菌性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的式I或II的化合物。
本发明还提供用于制备糖肽衍生物的方法，所述方法在下文进一步说明。
在其另一方面，本发明涉及式I或式II的糖肽衍生物在制备医疗用制剂或药物中的应用。优选所述制剂或药物作为抗菌剂。
本发明的优选化合物是下表中如式III、IV、V、VI、VII和VIII所示的那些，和它们的可药用盐。
                       表I
Figure C9980943400161
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  1   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH
  2   -CH2CH2-N[(CH2)9CH3]2   -OH
  3   -CH2CH2-NH-(CH2)7CH3   -OH
  4   -CH2CH2-NH-(CH2)5CH3   -OH
  5   -CH2CH2-NH-CH2Ph   -OH
  6   -CH2CH2-NH-CH2-4-Ph-Ph   -OH
  7   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph   -OH
  8   -CH2CH2-NH-(CH2)8CH3   -OH
  9   -CH2CH2-NH-CH2-环己基   -OH
  10   -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3   -OH
  11   -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3   -OH
  12   -CH2CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)6CH3   -OH
  13   -CH2CH2-N(CH3)-(CH2)9CH3   -OH
  14   -CH2CH2-NH-(CH2)3CH＝CH(CH2)4CH3(反式)   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  15   -CH2CH2-NH-CH2CH＝C(CH3)(CH2)2-CH＝C(CH3)2(反式，反式)   -OH
  16   -CH2CH2-NH-(CH2)8CH(OH)CH3   -OH
  17   -CH2CH2-NH-(CH2)8CH＝CH2   -OH
  18   -CH2CH2-NH-CH2-环丙基   -OH
  19   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)3N(CH3)2
  20   -CH2CH2-N[(CH2)9CH3]2   -NH(CH2)3N(CH3)2
  21   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N-(D-葡糖胺)
  22   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2COOH
  23   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph   -N-(D-葡糖胺)
  24   -CH2CH2-NH-(CH2)8CH3   -N-(D-葡糖胺)
  25   -CH2CH2-NH-CH2CH＝C(CH3)(CH2)2-CH＝C(CH3)2(反式，反式)   -N-(D-葡糖胺)
  26   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3
  27   -CH2CH2-NH-(CH2)8CH(OH)CH3   -NHCH(COOH)CH2COOH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  28   -CH2CH2-NHC(O)-(CH2)6CH(CH3)CH3   -OH
  29   -CH2CH2-NHC(O)-(CH2)8CH3   -OH
  30   -CH2CH2-OC(O)-(CH2)8CH3   -OH
  31   -CH2-C(O)O-(CH2)9CH3   -OH
  32   -CH2-C(O)NH-(CH2)9CH3   -OH
  33   -CH2-C(O)O-(CH2)7CH3   -OH
  34   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3   -OH
  35   -CH2CH2-OSO2-(CH2)7CH3   -OH
  36   -CH2CH2-S-(CH2)9CH3   -OH
  37   -CH2CH2-NHC(O)-(CH2)6CH3   -OH
  38   -CH2CH2-NHC(O)-(CH2)7CH3   -OH
  39   -CH2CH2-NHC(O)-(CH2)9CH3   -OH
  40   -CH2-C(O)NH-(CH2)6CH3   -OH
  41   -CH2-C(O)NH-(CH2)7CH3   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  42   -CH2-C(O)NH-(CH2)8CH3   -OH
  43   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)3-吗啉-4-基
  44   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)3-NH-(CH2)2CH3
  45   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)2-哌啶-1-基
  46   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)4NHC(N)NH2
  47   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)2-N+(CH3)3
  48   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)(CH2)3NHC(N)NH2
  49   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH[(CH2)3NH-]3H
  50   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N[(CH2)3N(CH3)2]2
  51   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)3-咪唑-1-基
  52   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH2-4-吡啶基
  53   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)3CH3
  54   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)2OH
  55   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)5OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  56   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)2OCH3
  57   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH2-四氢呋喃-2-基
  58   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N[(CH2)2OH]2
  59   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)2N[(CH2)2OH]2
  60   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N-(葡糖胺)
  61   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH2COOH
  62   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2OH
  63   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)2COOH
  64   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)3SO3H
  65   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)(CH2)3COOH
  66   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)(CH2)2NH2
  67   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)(CH2)3NH2
  68   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-N+(CH3)3
  69   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2CO2-(CH2)2C(O)N(CH3)2
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  70   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2CO2-(CH2)3-吗啉-4-基
  71   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3
  72   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-N+(CH3)3
  73   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(CH3)2
  74   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-吗啉-4-基
  75   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3
  76   -CH2CH2-NH-(CH2)6Ph   -OH
  77   -CH2CH2-NH-(CH2)8Ph   -OH
  78   -CH2CH2-NH-CH2Ph   -OH
  79   -CH2CH2-NH-CH2-4-Cl-Ph   -OH
  80   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)2O-]Ph   -OH
  81   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)4O-]Ph   -OH
  82   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)6O-]Ph   -OH
  83   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)8O-]Ph   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  84   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)2-]Ph   -OH
  85   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)3-]Ph   -OH
  86   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)4-]Ph   -OH
  87   -CH2CH2-NH-CH2-4-(PhO-)Ph   -OH
  88   -CH2CH2-NH-CH2-4-(PhS-)Ph   -OH
  89   -CH2CH2-NH-CH2-3-(PhO-)Ph   -OH
  90   -CH2CH2-NH-CH2-4-(环己基-)Ph   -OH
  91   -CH2CH2-NH-CH2-4-{4-[CH3(CH2)4O-]-Ph}-Ph   -OH
  92   -CH2CH2-NH-CH2-4-CF3-Ph   -OH
  93   -CH2CH2-NH-CH2-4-(PhCH2O-)Ph   -OH
  94   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CH3-PhCH2O-)Ph   -OH
  95   -CH2CH2-NH-(CH2)7CH(CH3)2   -OH
  96   -(CH2)5-NH-(CH2)6CH3   -OH
  97   -(CH2)3-NH-(CH2)9CH3   -OH
No   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  98   -(CH2)4-NH-(CH2)9CH3   -OH
  99   -(CH2)5-NH-(CH2)9CH3   -OH
  100   -CH2CH2-NH-(CH2)7CH3   -OH
  101   -CH2CH2-NH-CH2-环己基   -OH
  102   -CH2CH2-S-(CH2)7CH3   -OH
  103   -CH2CH2-OC(O)-(CH2)6CH3   -OH
  104   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3   -OH
  105   -CH2CH2-OSO2-(CH2)9CH3   -OH
  106   -CH2CH2-NH-CH2CH＝CH-CH＝CH(CH2)4CH3(反式，反式)   -OH
  107   -CH2CH2-NH-CH2CH＝CH-CH＝CH(CH2)3CH3(反式，反式)   -OH
  108   -CH2CH2-NH-CH2CH＝CH-CH＝CHCH2CH3(反式，反式)   -OH
  109   -CH2CH2-NH-CH2CH＝CH-CH2CH2CH＝CHCH2CH3(反式，反式)   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  110   -CH2CH2-NH-CH2-4-Cl-Ph   -OH
  111   -CH2CH2-NH-CH2-4-(PhCH2O-)Ph   -OH
  112   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CH3-PhCH2O-)Ph   -OH
  113   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-PhCH2O-)Ph   -OH
  114   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)2O-]Ph   -OH
  115   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)4O-]Ph   -OH
  116   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)6O-]Ph   -OH
  117   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)8O-]Ph   -OH
  118   -CH2CH2-NH-CH2-4-[(CH3)2CHCH2-]Ph   -OH
  119   -CH2CH2-NH-CH2-4-(Ph-S-)Ph   -OH
  120   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph   -OH
  121   -CH2CH2-NH-CH2-4-{4-[CH3(CH2)4O-]-Ph}-Ph   -OH
  122   -CH2CH2-NH-(CH2)6Ph   -OH
  123   -CH2CH2-NH-(CH2)8Ph   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  124   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 R17＝-CH2COOH   -OH
  125   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 R17＝-CH2[CH(OH)]4COOH   -OH
  126   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 R17＝-CH2-(咪唑-4-基)   -OH
  127   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)3CH3
  128   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2OH
  129   -CH2CH2-NH-CH2CH2-(环丙基)   -OH
  130   -CH2-C(O)O-(CH2)7CH3   -OH
  131   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2CO2CH3
  132   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2N(CH3)2
  133   -CH2CH2-NH-CH2CH＝CH-CH＝CHCH3(反式，反式)   -OH
  134   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2
  135   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(CH2COOH)CO2CH2C(O)N(CH3)2
  136   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(CH2COOH)CO2CH3
  137   -CH2CH2-NHC(O)-CH2CH2-C(O)NHCH2CH2NH2   -NHCH2CH2CH2N(CH3)2
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  138   -CH2CH2-NHSO2-4-Ph-Ph   -OH
  139   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH2CH2CO2CH3
  140   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH[CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2]CO2CH2-C(O)-N(CH3)2
  141   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH2CO2CH3
  142   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N-(甲基3-氨基-3-脱氧氨基吡喃糖苷)
  143   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N-(甲基3-氨基-2，3，6-三脱氧己吡喃糖苷)
  144   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N-[2-氨基-2-脱氧-6-(磷酸二氢根)吡喃葡萄糖
  145   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N-(2-氨基-2-脱氧葡糖酸)
  146   -CH2CH2-N(C(O)CH2NHCH3)-(CH2)9CH3   -OH
  147   -CH2CH2-N(C(O)CH3)-(CH2)9CH3   -OH
  148   -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3   -OH
  149   -CH2CH2-NH-(CD2)9CD3   -OH
  15O   -CH2CH2-N(CH2COOH)-(CH2)9CH3   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  151   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)4COOH
  152   -CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph   -OH
  153   -CH2CH2-N(CH2CO2CH3)-(CH2)9CH3   -OH
  154   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  155   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)6COOH
  156   -CH2-C(O)O-CH2CH3   -OH
  157   -CH2CH2-S(O)-(CH2)7CH3   -OH
  158   -CH2CH2-NHSO2-3-(4-Cl-Ph)-Ph   -OH
  159   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3   -OH
  16O   -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-ph   -OH
  161   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-PhCH2O-)-Ph   -N-(D-葡糖胺)
  162   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-PhCH2O-)-Ph   -NHCH(COOH)CH2COOH
  163   -CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph   -OH
  164   -CH2CH2-NH-(CH2)11CH3   -OH
NO.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  165   -CH2CH2-N[C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2]-(CH2)9CH3(R异构体)   -OH
  166   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3   -O-(D-葡萄糖)
  167   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3   -N[(CH2)2OH]2
  168   -CH2CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph   -O-(D-葡萄糖)
  169   -CH2CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph   -N[(CH2)2OH]2
  170   -CH2CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph   -OH
  171   -CH2CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CH3O-Ph)-Ph   -OH
  172   -CH2CH2-NH-CH2-4-[(CH3)3CO]-Ph   -OH
  173   -CH2CH2-NH-CH2-3，4-二-(CH3CH2O)-Ph   -OH
  174   -CH2CH2-NH-CH2-4-[(CH3)2CH]-Ph   -OH
  175   -CH2CH2-NH-CH2-4-[CH3(CH2)3C≡C]-Ph   -OH
  176   -CH2CH2-NH-CH2-4-[(CH3)2CHO]-Ph   -OH
  177   -CH2CH2-NH-CH2-4-(PhC≡C)-Ph   -OH
  178   -CH2CH2-NH-CH2-4-[(CH3)3C]-Ph   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  179   -CH2CH2-NH-CH2-5-(phC≡C)-噻吩-2-基   -OH
  180   -CH2CH2-NH-CH2-4-(PhCH＝CH-)Ph(反式)   -OH
  181   -CH2CH2-NH-CH2-(CH＝CH)4-CH3(反式，反式，反式，反式)   -OH
  182   -CH2CH2-N(C(O)Ph)-(CH2)9CH3   -OH
  183   -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)3C-噻唑-2-基]-Ph   -OH
  184   -CH2CH2-N[(CH2)9CH3]-C(O)CH2-S-4-吡啶基   -OH
  185   -CH2CH2-N[(CH2)9CH3]-C(O)-2-[PhCH(CH3)NHC(O)-]Ph(R异构体)   -OH
  186   -CH2CH2-N[(CH2)9CH3]-C(O)-(1-PhCH2OC(O)-2-氧代咪唑烷-5-基)(S异构体)   -OH
  187   -CH2CH2-N[(CH2)9CH3]-C(O)-1-HO-环丙基   -OH
  188   -CH2CH2-N(C(O)CH2-萘-2-基)-(CH2)9CH3   -OH
  189   -CH2CH2-N[C(O)(CH2)9CH2OH]-(CH2)9CH3   -OH
  190   -CH2CH2-N[C(O)CH2(OCH2CH2)2OCH3]-(CH2)9CH3   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  191   -CH2CH2-N[C(O)CH2CH(Ph)2]-(CH2)9CH3   -OH
  192   -CH2CH2-N(C(O)CH2-3-HO-Ph)-(CH2)9CH3   -OH
  193   -CH2CH2-N(C(O)CH2-NHC(O)-3-CH3-Ph)-(CH2)9CH3   -OH
  194   -CH2CH2-N(C(O)CH2CH2-O-Ph)-(CH2)9CH3   -OH
  195   -CH2CH2-N(C(O)CH2CH2-3-吡啶基)-(CH2)9CH3   -OH
  196   -CH2CH2-N(C(O)(CH2)3-4-CH3O-Ph)-(CH2)9CH3   -OH
  197   -CH2CH2-N(C(O)-吲哚-2-基)-(CH2)9CH3   -OH
  198   -CH2CH2-N{C(O)-1-[CH3COC(O)-]-吡咯烷-2-基}-(CH2)9CH3   -OH
  199   -CH2CH2-N(C(O)CH2-NHC(O)-CH＝CH-呋喃-2-基-(CH2)9CH3(反式)   -OH
  200   -CH2CH2-N[C(O)-1-CH3CH2-7-CH3-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-基]-(CH2)9CH3   -OH
  201   -CH2CH2-N(C(O)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-(CH2)9CH3   -OH
  2O2   -CH2CH2-N(C(O)CH2-4-氧代-2-硫氧代噻唑烷-3-基)-(CH2)9CH3   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  203   -CH2CH2-N(C(O)-3，4，5-三-HO-环己-1-烯-1-基)-(CH2)9CH3(R，S，R异构体)   -OH
  204   -CH2CH2-N(C(O)CH2CH2C(O)NH2)-(CH2)9CH3   -OH
  205   -CH2CH2-N(C(O)CH2-5-CH3-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1-基)-(CH2)9CH3   -OH
  206   -CH2CH2-N(C(O)CH＝CH-咪唑-4-基)-(CH2)9CH3(反式)   -OH
  207   -CH2CH2-N[C(O)CH(CH2CH2C(O)NH2)-NHC(O)O-CH2Ph]-(CH2)9CH3(S异构体)   -OH
  208   -CH2CH2-N[C(O)CH(CH2OH)NHC(O)O-CH2Ph]-(CH2)9CH3(S异构体)   -OH
  209   -CH2CH2-N[C(O)CH[CH(OH)CH3]NH-C(O)O-CH2Ph]-(CH2)9CH3(S异构体)   -OH
  200   -CH2CH2-N(C(O)CH2NHSO2-4-CH3-Ph)-(CH2)9CH3   -OH
  211   -CH2CH2-N(C(O)(CH2)3-NH2)-(CH2)9CH3   -OH
  212   -CH2CH2-N(C(O)-吡咯烷-2-基)-(CH2)9CH3(R异构体)   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  213   -CH2CH2-N(C(O)-pyrrolidin-2-yl)-(CH2)9CH3(S异构体)   -OH
  214   -CH2CH2-N(C(O)CH(NH2)(CH2)4-NH2)-(CH2)9CH3(S异构体)   -OH
  215   -CH2CH2-N(C(O)CH(NH2)CH2-3-HO-Ph)-(CH2)9CH3   -OH
  216   -CH2CH2-N(C(O)CH(NH2)CH3)-(CH2)9CH3(R异构体)   -OH
  217   -CH2CH2-N[C(O)CH(CH2OH)NHC(O)-CH3]-(CH2)9CH3(S异构体)   -OH
  218   -CH2CH2-N[C(O)CH(NHC(O)CH3)-(CH2)3-NHC(NH)NH2]-(CH2)9CH3(S异构体)   -OH
  219   -CH2CH2-N(C(O)CH2NHC(O)CH3)-(CH2)9CH3   -OH
  220   -CH2CH2-N(C(O)CH(CH3)OC(O)CH-(NH2)CH3)-(CH2)9CH3(R，R异构体)   -OH
  221   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3
  222   -CH2CH2-N(C(O)-5-氧代吡咯烷-2-基)-(CH2)9CH3(R异构体)   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  223   -CH2CH2-NHC(O)-CH2CH(CH2CH2Ph)-{3-[4-(9H-芴-9-基CH2OC(O)NH(CH2)4-]-1，4-二氧代六氢-1，2-α-吡嗪-2-基}(S，S，S异构体)   -OH
  224   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NH(CH2)4CH(C(O)-2-HOOC-吡咯烷-1-基)NHCH(COOH)-CH2CH2Ph(S，S异构体)
  225   -CH2CH2-NHSO2-4-(2-Cl-Ph)-Ph   -OH
  226   -CH2CH2-NHSO2-4-[4-(CH3)3C-Ph]-Ph   -OH
  227   -CH2CH2-NHSO2-4-[4-(Ph)-Ph-]Ph   -OH
  228   -CH2CH2-NH-4-(4-CF3-Ph)-Ph   -OH
  229   -CH2CH2-S-(CH2)8Ph   -OH
  230   -CH2CH2-S-(CH2)3CH＝CH(CH2)4CH3(反式)   -OH
  231   -CH2CH2-S-CH2CH2(CF2)5CF3   -OH
  232   -CH2CH2-S-CH2-4-[(CH3)2CHCH2-]Ph   -OH
  233   -CH2CH2-S-(CH2)11CH3   -OH
  234   -CH2CH2-S-(CH2)8CH3   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  235   -CH2CH2-S-CH2-3，4-二-(PhCH2O-)Ph   -OH
  236   -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph   -OH
  237   -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3   -OH
  238   -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3   -OH
  239   -CH2CH2CH2-S-(CH2)6Ph   -OH
  240   -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3   -OH
  241   -CH2CH2-S-(CH2)6Ph   -OH
  242   -CH2CH2-S-(CH2)10Ph   -OH
  243   -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[(CH3)2CHCH2-]Ph   -OH
  244   -CH2CH2-S-(CH2)3CH＝CH(CH2)4CH3(反式)   -OH
  245   -CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]Ph   -OH
  246   -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]Ph   -OH
  247   -CH2CH2-SO-4-(4-Cl-Ph)-Ph   -OH
  248   -CH2CH2CH2-SO-4-(4-Cl-Ph)-Ph   -OH
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  249   -CH2CH2-S-(CH2)10CH3   -OH
  250   -CH2CH2CH2-S-(CH2)10CH3   -OH
  251   -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[CH3(CH2)4O-]Ph   -OH
  252   -CH2CH2CH2-S-CH2CH＝CH-CH＝CH(CH2)4CH3(反式，反式)   -OH
  253   -CH2CH2-S-CH2-4-[4-Cl-PhCH2O-]Ph   -OH
  254   -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[4-Cl-PhCH2O-]Ph   -OH
  255   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   四唑-5-基
  256   -CH2CH2-S-(CH2)9CH3   -N-(D-葡糖胺)
  257   -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-CF3-Ph-)Ph   -OH
  258   -CH2CH2-S-(CH2)9CH3   四唑-5-基
  259   -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-F-PhSO2NH-)Ph   -OH
  260   -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3   -OH
  261   -CH2CH2CH2-S(O)-(CH2)6Ph   -OH
  262   -CH2CH2-S(O)-(CH2)8Ph   -OH
No   R15(R17＝H，除非另外说明) R22
  263   -CH2CH2-S-(CH2)3-4-Cl-Ph   -OH
  264   -CH2CH2-S-(CH2)6-4-Cl-Ph   -OH
  265   -CH2CH2-SO2-(CH2)9CH3   -OH
  421   -H   -NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3
Ph＝苯基
                      表II
Figure C9980943400381
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R22 R27
  266   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-[CH(OH)]5CH2OH
  267   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2CH(OH)CH2OH
  268   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2CH2NH2
  269   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2C(O)OCH2CH3
  270   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2COOH
  271   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3R17＝-CH2COOH   -OH   -CH2COOH
  272   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-2-吡啶基
  273   -CH2CH2-NH-(CH2)8CH3   -OH   -CH2[CH(OH)]4COOH
  274   -H   -NHCH2C(O)CH2C(O)N(CH3)2   -H
  275   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-3-HOOC-Ph
  276   -CH2CH2-N(C(O)CH(NH2)-(CH2)4NH2)-(CH2)9CH3(R异构体)   -OH   -C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2(R异构体)
  277   -CH2CH2-NH-(CH2)11CH3   -OH   -CH2COOH
  278   -CH2CH2-N(C(O)Ph)-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)Ph
No.   R15(R17＝H，除非另外说明) R12 R27
  279   -CH2CH2-N(C(O)CH2NHC(O)CH3)-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2NHC(O)CH3
  28O   -CH2CH2-S-(CH2)3CH＝CH(CH2)4CH3(反式)   -OH   -CH2CH2-S-(CH2)3CH＝CH(CH2)4CH3(反式)
  281   -CH2CH2-NH(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH3
Ph＝苯基
                        表III
Figure C9980943400411
  No.   R15   R22   R23
  282   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  283   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)Ph   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  284   -CH2CH2-NH-(CH2)8CH(OH)CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  285   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N-(-D-葡糖胺)   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  286   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  287   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3
  288   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)Ph   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  289   -H   -NH-(CH2)3-N(CH3)2   -CH2-NH-CH2CH2-NHC(O)-(CH2)3COOH
  290   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-(CH2)9CH3
  291   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-COOH
  292   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-(CH2)5-COOH
  293   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-(吗啉-4-基)
  294   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH
  295   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-CH2CH(OH)CH2OH
  No.   R15   R22   R23
  296   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-N[CH2CH2OH]2
  297   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-(CH2)3-N(CH3)2
  298   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-N[(CH2)3-N(CH3)2]2
  299   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-(CH2)3-(咪唑-1-基)
  300   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-(CH2)3-(吗啉-4-基)
  301   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-(CH2)4-NHC(NH)NH2
  302   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  303   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  304   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2COOH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  305   -CH2CH2-NH-(CH2)7CH(OH)CH2CH3   -OH   -3，5-二-HO-4-[-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)]Ph
  306   -CH2CH2-NH-(CH2)10OH   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  307   -CH2CH2-NHSO2-4-Ph-Ph   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  308   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  309   -CH2CH2-NH-(CH2)7CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  No.   R15   R22   R23
  310   -CH2CH2-NH-(CD2)9CD3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  311   -CH2CH2-S-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  312   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-N-(2-氨基-2-脱氧葡糖酸)
  313   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)7CH3
  314   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NHCH(COOH)CH2COOH
  315   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3
  316   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3
  317   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3
  318   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)7CH3
  319   -CH2CH2-SO-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  320   -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-ph)ph   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  321   -CH2CH2-NH-CH2CH＝CH-CH＝CH(CH2)4CH3(反式，反式)   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  322   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH
  323   -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)Ph   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  No.   R15   R22   R23
  324   -CH2CH2-NH-CH2-4-[(CH3)2CHCH2-]Ph   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  325   -CH2CH2-NH-CH2-4-[(CH3)2CHCH2-]Ph   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH
  326   -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-Cl-PhCH2O-]Ph   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  327   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NHCH2CH2C(O)-N-(D-葡糖胺)
  328   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH
  329   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -NHCH(COOH)CH2COOH   -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH
  330   -CH2CH2-NH-(CH2)11CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  331   -CH2CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)Ph   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH
  332   -CH2CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)Ph   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  333   -CH2CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)Ph   -OH   -CH2-NH-(CH2)3-(咪唑-1-基)
  334   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-(6-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)
  335   -CH2CH2-NH-(CH2)8CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  336   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3   -OH   -CH2-NH-(CH2)3-(咪唑-1-基)
  337   -H   -N-(D-葡糖胺)   -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3
  No   R15   R22   R23
  338   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)7CH3
  339   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8CH3
  340   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH3
  341   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)9CH3
  342   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3
  343   -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)Ph   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  344   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)11CH3
  345   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3
  346   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)6Ph
  347   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8Ph
  348   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)10Ph
  349   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-S-CH2-4-(4-CF3-Ph)Ph
  350   -CH2CH2-S-(CH2)8Ph   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
  351   -H   -OH   -CH2-NH-CH2CH2-SO2-(CH2)11CH3
No. R15 R22 R23
  352   -CH2CH2-S-(CH2)8CH3   -OH   -CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)
Ph＝苯基
                        表IV
Figure C9980943400481
No.   R15(R23＝H，除非另外说明) R22 R27
  353   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -H
  354   -H   -OH   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3
  355   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3
  356   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3R23＝-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)   -OH   -H
  357   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -N-(D-葡糖胺)   -H
  358   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -(CH2)3CH(CH3)2
  359   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2CH2CH(CH3)2
  360   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2(R异构体)
  361   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2(S异构体)
  362   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)(CH2)2COOH(R异构体)
  363   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(NH)NH2
  364   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)CH2-(咪唑-4-基)(R异构体)
  365   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)CH2-COOH(R异构体)
No.   R15(R23＝H，除非另外说明) R22 R27
  366   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3(S异构体)
  367   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)NHCH2CH(CH3)2
  368   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(NH)CH2CH(CH3)2
  369   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)CH2-Ph(R异构体)
  370   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2NHCH3
  371   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)CH2-3-HO-Ph
  372   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)CH2-3-HO-Ph
  373   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-2-[PhCH(CH3)NHC(O)-]Ph(R异构体)
  374   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-[1-PhC(O)-2-氧代咪唑烷-5-基](S异构体)
  375   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2-(1-HO-环丙基-1-基)
  376   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2-(萘-2-基)
  377   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)(CH2)9-OH
  378   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-2，4-二-HO-Ph
  379   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-2，6-二-O-3-吡啶基
No.   R15(R23＝H，除非另外说明) R22 R27
  380   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2OCH3
  381   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2CH(Ph)2
  382   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2-3-HO-Ph
  383   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2-NHC(O)-3-CH3-Ph
  384   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2CH2-O-Ph
  385   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2CH2-3-吡啶基
  386   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2CH2CH2-4-CH3O-Ph
  387   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-(3H-苯并三唑-5-基)
  388   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-[1-(CH3)3COC(O)-吡咯烷-2-基)(S异构体)
  389   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2CH2CH2-环己基
  390   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-(1H-吲哚-2-基)
  391   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2NHC(O)-呋喃-2-基
  392   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NHC(O)CH3)CH2-4-HO-Ph(S异构体)
  393   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2NHC(O)CH＝CH-呋喃-2-基(反式)
No.   R15(R23＝H，除非另外说明) R22 R27
  394   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-(1-CH3CH2-7-CH3-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-基
  395   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-2，3，4，5，6-五-F-Ph
  396   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)
  397   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2-(4-氧代-2-硫氧代噻唑烷-3-基)
  398   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)-(3，4，5-三-HO-环己-1-烯基)
  399   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2CH2C(O)NH2
  400   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2-(5-CH3-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1-基)
  401   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)CH(CH3)2(R异构体)
  402   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)CH2C(O)-(2-H2N-Ph)
  403   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH2-NH2
  404   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NHCH3)CH2CH(CH3)2(S异构体)
  405   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3   -OH   -C(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2(S异构体)
Ph＝苯基
                           表V
Figure C9980943400531
和/或
Figure C9980943400541
  No.   R18
  406   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3
  407   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3
  408   -CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3
  409   -CH2CH2-S-(CH2)7CH3CH2
  410   -CH2CH2-S-(CH2)8CH3
  411   -CH2CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3
  412   -CH2CH2-S-(CH2)9CH3
  413   -CH2CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3
  414   -CH2CH2-S-(CH2)11CH3
  415   -CH2CH2-S-(CH2)6Ph
  416   -CH2CH2-S-(CH2)8Ph
  417   -CH2CH2-S-(CH2)10ph
  418   -CH2CH2-S-CH2-4-(CF3-Ph)-Ph
Ph＝苯基
                 表VI
  No.   R19
  419   -CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3
  420   -CH2C(O)OC(CH3)3
  422   -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3
                    发明详述
本发明涉及新的糖肽抗生素的衍生物和应用此类糖肽衍生物的药物组合物和方法。当描述本发明的化合物、组合物和方法时，下列术语具有以下含义，除非另有说明。
定义
术语“烷基”是指支链或直链饱和烃链的单价基团，优选其含有1-40个碳原子，更优选1-10个碳原子，并且尤其优选1-6个碳原子。该术语可例举的基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
术语“取代烷基”是指具有1-8个取代基，优选1-5个取代基且更优选1-3个碳原子的定义如上的烷基，所述取代基选自：烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基(oxyaminoacyl)、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基(thiol)、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚烷基”是指支链或直链饱和烃链的二价基团，优选地具有1-40个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子。该术语可例举的基团如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“取代亚烷基”是指具有1-5个取代基，优选1-3个取代基的定义如上的亚烷基，所述取代基选自：烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。此外，所示取代亚烷基包括其中位于该亚烷基上的2个取代基稠合形成-个或多个与该亚烷基稠合的环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂环或杂芳基的那些。此外，术语取代亚烷基包括其中1-5个的亚烷基碳原子被氧、硫或-NR-置换且其中R是氢或烷基的亚烷基。取代亚烷基的实例是氯代亚甲基(-CH(Cl))、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)等。
术语“烷芳基”是指-亚烷基-芳基和-取代亚烷基-芳基，其中亚烷基、取代亚烷基和芳基如本文定义。所述烷芳基例如是苄基、苯乙基等。
术语“烷氧基”是指烷基-O-、烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-和炔基-O-，其中烷基、烯基、环烷基、环烯基和炔基如本文定义。优选烷氧基是烷基-O-并且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
术语“取代烷氧基”是指取代烷基-O-、取代烯基-O-、取代环烷基-O-、取代环烯基-O-和取代炔基-O-的基团，其中取代烷基、取代烯基、取代环烷基、取代环烯基和取代炔基如本文定义。
术语“烷基烷氧基”是指亚烷基-O-烷基、亚烷基-O-取代烷基、取代亚烷基-O-烷基和取代亚烷基-O-取代烷基，其中烷基、取代烷基、亚烷基和取代亚烷基如本文定义。优选烷基烷氧基是亚烷基-O-且包括，例如亚甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亚乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、正亚丙基异丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亚甲基叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
术语“烷基硫代烷氧基”是指-亚烷基-S-烷基、亚烷基-S-取代烷基、取代亚烷基-S-烷基和取代亚烷基-S-取代烷基，其中烷基、取代烷基、亚烷基和取代亚烷基如本文定义。优选烷基硫代烷氧基是亚烷基-S-烷基且包括，例如亚甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、亚乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、正亚丙基异硫代丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亚甲基叔硫代丁氧基(-CH2SC(CH2)3)等。
术语“烯基”是指支链或直链不饱和烃基的单价基团，其优选具有2-40个碳原子，更优选2-10个碳原子和尤其优选2-6个碳原子且具有至少一个和优选1-6个位点的乙烯基不饱和度。优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
术语“取代烯基”是指具有1-5个取代基和优选1-3个取代基的定义如上的烯基，所述取代基选自：烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚烯基”是指支链或直链不饱和烃基的二价基团，其优选具有2-40个碳原子，更优选2-10个碳原子和尤其优选2-6个碳原子，同时具有至少一个和优选1-6个位点的乙烯基不饱和度。该术语可例举的基团如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
术语“取代亚烯基”是指具有1-5个取代基和优选1-3个取代基的定义如上的亚烯基，所述取代基选自：烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。此外，所述取代亚烯基包括其中位于该亚烯基上的2个取代基稠合形成一个或多个与该亚烯基稠合的环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂环或杂芳基的那些。
术语“炔基”是指不饱和烃基的单价基团，其优选具有2-40个碳原子，更优选2-20个碳原子和尤其优选2-6个碳原子，同时具有至少一个和优选1-6个位点的乙炔(三价键)不饱和度。该术语例如是乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
术语“取代炔基”是指具有1-5个取代基和优选1-3个取代基的定义如上的炔基，所述取代基选自：烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚炔基”是指不饱和烃的二价基团，其优选具有2-40个碳原子，更优选2-10个碳原子和尤其优选2-6个碳原子并且具有至少一个和优选1-6个位点的乙炔(三价键)不饱和度。优选的亚炔基包括亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(-CH2C≡C-)等。
术语“取代亚炔基”是指具有1-5个取代基和优选1-3个取代基的定义如上的亚炔基，所述取代基选自：烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“酰基”是指HC(O)-、烷基-C(O)-、取代烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-，其中烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环如本文定义。
术语“酰氨基”或“氨基羰基”是指-C(O)NRR，其中各R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基、杂环或其中两个R相连形成杂环基团(例如吗啉代)，其中烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文定义。
术语“氨基酰基”是指-NRC(O)R，其中各R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文定义。
术语“氨基酰氧基”或“烷氧基羰基氨基”是指-NRC(O)OR，其中各R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环如本文定义。
术语“酰氧基”是指烷基-C(O)O-、取代烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-，其中烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文定义。
术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个稠(稠合)环(例如萘基或蒽基)的6-20个碳原子的不饱和芳香碳环基团。优选芳基包括苯基、萘基等。
除非另外对芳基取代基进行限定，所述芳基可以被1-5个取代基，优选1-3个取代基任选取代，所述取代基选自：酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代烷氧基、取代烯基、取代炔基、取代环烷基、取代环烯基、氨基、取代氨基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰氧基、氧酰基氨基、磺酰胺、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤代甲基。优选的芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如上述定义，包括定义如上的任选取代芳基。
术语“亚芳基”是指衍生自定义如上的芳基(包括取代芳基)的二价基团并且例如是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代氨基”是指基团-NRR，其中各R独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、环烯基、取代环烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基和杂环，条件是R不同时为氢。
“氨基酸”是指任何的天然氨基酸，以及合成类似物及其衍生物。α-氨基酸含有一个与氨基、羧基、氢原子，和称为“侧链”的区别基团相连的碳原子。天然氨基酸的侧链是所属领域技术人员熟知的并且包括，例如氢(如在甘氨酸中)、烷基(如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代烷基(如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸中)、烷芳基(如在苯基丙氨酸和色氨酸中)、取代芳烷基(例如在酪氨酸中)，和杂芳基烷基(如在组氨酸中)。
术语“羧基烷基”或“烷氧基羰基”是指“-C(O)O-烷基”、“-C(O)O-取代烷基”、“-C(O)O-环烷基”、“-C(O)O-取代环烷基”、“-C(O)O-烯基”、“-C(O)O-取代烯基”、“-C(O)O-炔基”和“-C(O)O-取代炔基”，其中烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基如本文定义。
术语“环烷基”是指具有单环或多个稠环的3-20个碳原子的环状烷基。所述环烷基包括，例如单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，多环结构如金刚烷基等。
术语“取代环烷基”是指具有1-5个取代基和优选1-3个取代基的环烷基，所述取代基选自：烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“环烯基”是指具有单环和至少一个点的内不饱和度的4-20个碳原子的环状烯基。适当环烯基的实例包括，例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
术语“取代环烯基”是指具有1-5个取代基和1-3个取代基的环烯基，所述取代基选自：烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是指被1-4个定义如上的卤素基团取代的本文定义的烷基，卤素基团可相同或不同。代表性卤代烷基包括，例如三氟甲基、3-氟十二烷基、12，12，12-三氟十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。
术语“杂芳基”是指具有1-15个碳原子且在至少一个环内(如果有多个环)具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团。
除非另外对杂芳基取代基进行限定，所述芳基可以被1-5个取代基，优选1-3个取代基任选取代，所述取代基选自：酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代烷氧基、取代烯基、取代炔基、取代环烷基、取代环烯基、氨基、取代氨基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰氧基、氧酰基氨基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤代甲基。优选的芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。所述杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
“杂芳基烷基”是指(杂芳基)烷基-，其中杂芳基和烷基如本文定义。代表性实例包括2-吡啶基甲基等。
术语“杂芳基氧基”是指杂芳基-O-。
术语“亚杂芳基”是指衍生自定义如上的杂芳基(包括取代杂芳基)的二价基团，并且例如是2，6-亚吡啶基、2，4-亚吡啶基(pyridiylene)、1，2-亚喹啉基、1，8-亚喹啉基、1，4-亚苯并呋喃基、2，5-亚吡啶基(pyridnylene)、2，5-二氢吲哚基(indolenyl)等。
术语“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多个稠环的1-40碳原子和在环中含有1-10个，优选1-4个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子的二价饱和不饱和基团。
除非另外对杂环取代基进行限定，所述杂环基团可以被1-5个取代基，优选1-3个取代基任选取代，所述取代基选自：烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。所述杂环基团可以具有单环或多个稠环。优选的杂环包括吗啉代、哌啶基等。
氮杂环和杂芳基的例子包括但不限于：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等，以及N-烷氧基-含氮杂环。
另一类杂环也称作“冠状化合物”，其是指具有一个或多个式[-(CH2-)a-A]的重复单元的特定类型的杂环化合物，其中a等于或大于2，和在各种独立情况中A可以是O、N、S或P。冠状化合物的实例包括，例如[-(CH2)3-NH]3、[-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2]等。通常，所述冠状化合物可以具有4-10个杂原子和8-40个碳原子。
术语“杂环氧基”是指杂环-O-基团。
术语“硫代杂环氧基”是指杂环-S-基团。
术语“亚杂环”是指由如上定义的杂环形成的二价基团，并且例如2，6-吗啉代、2，5-吗啉代等。
术语“氧酰氨基”或“氨基羰氧基”是指-OC(O)NRR的基团，其中各R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文定义。
术语“糖基”是指通过糖基部分的任何原子，优选通过糖苷配基的碳原子与糖肽或其它化合物共价连接的氧化、还原或取代糖单价基团。代表性糖包括，例如己糖如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、万古胺(vancosamine)、3-脱甲基-万古胺、3-表-万古胺、4-表-万古胺、acosamine、actinosamine、道诺糖胺(daunosamine)、3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺(ristosamine)、N-甲基-D-葡糖胺、D-葡糖醛酸、N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰基-D-半乳糖胺、唾液酸、艾杜糖醛酸、L-岩藻糖等；戊糖如D-核糖或D-阿拉伯糖；酮糖如D-核酮糖或D-果糖；二糖如2-O-(α-L-万古糖氨基(vancosaminyl))-β-D-吡喃葡萄糖、2-O-(3-脱甲基-α-L-万古糖氨基)-β-D-吡喃葡萄糖、蔗糖、乳糖或麦芽糖；衍生物如缩醛类化合物，胺类化合物，酰化、硫酸化和磷酸化蔗糖；具有2-10个糖单元的低聚糖。对于该定义，这些糖类化合物参照使用常规的三个字母的命名法，并且糖类化合物可以是其开环形式或优选其吡喃糖形式。
术语“含氨基糖基”是指具有氨基取代基的糖基。代表性含氨基糖包括L-万古胺、3-脱甲基-万古胺、3-表-万古胺、4-表-万古胺、acosamine、actinosamine、道诺糖胺(daunosamine)、3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺(ristosamine)、N-甲基-D-葡糖胺等。
术语“螺环-相连的环烷基”是指与另一个环通过两个环所共用的碳原子相连的环烷基。
术语“磺酰胺”是指式-SO2NRR的基团，其中各R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文定义。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语“硫代烷氧基”是指基团-S-烷基。
术语“取代硫代烷氧基”是指基团-S-取代烷基。
术语“硫代芳氧基”是指基团芳基-S-，其中芳基如上述定义，包括定义如上的任选取代芳基。
术语“硫代杂芳氧基”是指基团杂芳基-S-，其中杂芳基如上定义，包括如上定义的任选取代芳基。
对于任何含有一个或多个取代基的上述基团，当然应理解，这些基团不含有任何在空间上不合实际和/或合成上无法实施的一种或多种取代模式。此外，本发明的化合物包括所有由这些化合物的取代所产生的立体化学异构体。
“糖肽”是指七肽抗生素，其特征在于被糖基任选取代的多环肽核，例如万古霉素。这种定义中包括的糖肽化合物实例可在Raymond C.Rao & Luise W.Crandall所著的“糖肽的分类、出现和发现”(“药物和药物科学”，第63卷，Ramakrishnan Nagarajan编辑，MarcalDekker，Inc.出版)，其在此全文引入作为参考。代表性糖肽化合物包括鉴定为A477、A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A80407、A82846、A83850、A84575、AB-65的那些，放线游菌素、类放线菌素、阿达星、阿沃菌素、远青霉素、balhimycin、chloroorientiein、氯多孢菌素、decaplanin、N-脱甲基万古霉素、伊兰霉素(eremomycin)、galacardin、helvecardin、伊肽菌素、凯勃孢囊菌素、LL-AM374、甘露糖肽素、MM45289、MM47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM55260、MM55266、MM55270、MM56597、MM56598、OA-7653、orenicin、寡子菌素、瑞斯托菌素、瑞斯托霉素、synmonicin、游壁菌素、UK-68597、UK-69542、UK-72051、万古霉素等。在此所用的术语“糖肽”也包括上述普通类型肽类化合物，其上不存在糖基，即糖苷配基系列的糖肽。例如，通过温和水解除去附加在万古霉素酚上的二糖部分，得到万古霉素糖苷配基。以类似于万古胺的方式进一步连接有附加糖基，尤其是氨基糖苷的糖肽化合物也属于本发明的范围中。
“万古霉素”是指具有下式的糖肽抗生素：
Figure C9980943400671
当描述万古霉素衍生物时，术语“Nvan_”是指共价连接在万古霉素的万古胺部分的氨基上的取代基。同样地，“Nleu_”是指通过共价连接在万古霉素的亮氨酸部分的氨基上的取代基。
“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且说明书包括其中该事件或情况发生的例子和其中不发生的例子。例如，“任选取代”是指基团可以被上述取代基取代或不被它们取代。
此处所用的“转糖基酶底物”代表转糖基酶的分子靶。此类底物与该酶结合并且最终导致细菌细胞壁的合成。这种酶的作用是由与该酶底物结合的配体结构域抑制。配体如万古霉素与这种底物结合并且有效“多价螯合”该底物，从而防止其被酶识别和随后用于构建细菌细胞壁。
此处所用的“效价(potency)”涉及一种化合物或配体能够获得预期生物或治疗效果时的最低浓度。化合物或配体的效价通常与其对其结合位点的亲和力成比例。在某些情况中，效价可以与其亲和力呈非线性相关。
在此所用术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”或“惰性稀释剂”是指在其中采用其作为溶剂或稀释剂的反应的条件下基本上是惰性的溶剂或稀释剂。可用作惰性溶剂或稀释剂的材料的代表性实例包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿(“CHCl3”)、二氯甲烷(或亚甲基氯或“CH2Cl2”)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作相反说明，本发明反应中所用的溶剂为惰性溶剂。
“可药用盐”是指那些保留发明化合物的生物有效性和性质且在给药时无生物学作用或无其它有害作用的盐。本发明的化合物能够形成酸性盐和碱性盐，因其存在分别存在氨基和羧基。
可药用碱加成盐可以由无机或有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于：钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于：伯、仲和叔胺的盐，包括天然取代胺的取代胺，和环状胺，包括亚丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨基三丁醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。还应理解，其它羧酸衍生物在本发明的实施中也适用，例如羧酸酰胺，包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺、二(低级烷基)甲酰胺等。
可药用酸加成盐可以由无机或有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生物有机酸的盐包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。
本发明的化合物通常含有一个或多个手性中心。所以，本发明还包括外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和富含一种或多种立体异构体的混合物。本发明所述和请求保护的范围囊括了该化合物的外消旋形式以及各个对映异构体及其非外消旋混合物。
此处所用术语“治疗”包括任何对动物，特别是哺乳动物，更特别是人体中的病症或疾病的治疗，并且包括：
(i)在有患病倾向但还未诊断患病的对象中用于预防疾病或病症发生；
(ii)抑制疾病或病症，即制止其恶化；减轻疾病或病症，即使病症衰退；或缓解疾病引起的病症，即疾病的症状。
在此所用的术语“利用广谱抗菌剂治疗可减轻的疾病状态”概括了所有所属技术领域已知的可用普通广谱抗菌剂有效治疗的疾病状态，和那些发现可用本发明的特定抗菌剂有效治疗的疾病状态。所述疾病状态包括但不限于治疗由病原菌，特别是葡萄球菌(二甲氧苯青霉素敏感和耐受)、链球菌(青霉素敏感和耐受)、肠球菌(万古霉素敏感和耐受)和难辨梭状芽胞杆菌致病的哺乳动物。
术语“治疗有效量”是指当施用给需此治疗的哺乳动物时足以有效治疗(如上定义)的量。治疗有效量应根据被治疗对象和疾病状态、疾患的严重性和给药发生而改变，并且可以由所属技术领域普通技术人员例行判断。
“保护基”或“封闭基团”是指任何在与化合物的一个或多个羟基、巯基、氨基、羧基或其它基团键合时可防止这些基团出现不需要的反应的基团，并且所述保护基可以通过常规的化学或酶促步骤脱除以便重建羟基、巯基、氨基、羧基或其它基团的基团。特别易脱除的保护基包括常规取代基如烯丙基、苄基、乙酰基、氯乙酰基、硫苄基、亚苄基、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基以及其它任何可通过化学方法引入至羟基官能度且随后通过化学或酶促方法在与产物性质相容的温和条件下有选择地脱除的基团。保护基详细地概括在T.W.Greene和P.G.M Wuts的“有机合成中的保护基”第二版，1991，John Wiley & Sons，N.Y.。
优选的可脱除氨基保护基包括常规取代基如叔丁氧基羰基(t-BOC)、苄氧基羰基(CBZ)、芴基甲氧基羰基(FMOC)、烯丙氧基羰基(ALOC)等，可以通过与产物性质相容的普通条件脱除它们。
优选的羧基保护基包括酯如甲酯、乙酯、丙基酯、叔丁基酯等，通过与产物性质相容的温和条件可脱去它们。
此处所用的“生物效应”包括但不限于提高的亲和力、提高的选择性、提高的效价、提高的效能、作用时间增长、降低的毒性等。
一般合成方法
本发明的糖肽化合物可以由易于获得的起始原料利用下列一般性方法和过程制备。应理解，其中给出的是典型或优选的处理条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比例、溶剂、压力等)，也可以采用其它处理条件，除非另有说明。最佳反应条件可随具体反应物或所用溶剂改变，但所属领域技术人员通过普通优化过程可以测定这些条件。
此外，对于所属领域技术人员很显然的是，为防止某些官能团发生不必要的反应需要常规保护基。为特定官能团选择适当的保护基以及选择保护和脱保护的适当条件是所属技术领域熟知的。例如，许多保护基及其引入或脱除公开在T.W.Greene和P.G.M Wuts的“有机合成中的保护基”第二版，Wiley  纽约，1991，并且在此引入作为参考。
在下列反应路线中，糖肽化合物以简化形式描述为方框内的“G”，其表示羧基末端标记为[C]，万古胺氨基末端标记[V]，“非糖”氨基末端(亮氨酸胺部分)标记[N]，和任选地间苯二酚部分标记为[R]，如下所示：
Figure C9980943400711
在一个优选实施方案中，本发明的糖肽化合物是按照下列反应通过还原烷基化糖肽制备：
Figure C9980943400712
其中A表示Ra减一个碳原子且Ra、Rb、Y、Z和x如本文定义。该反应通常首先通过将一当量的糖肽(如万古霉素)与过量的，优选1.1至1.3当量的所需的醛在过量，优选约2.0当量的叔胺存在下反应来进行，叔胺例如二异丙基乙胺(DIPEA)等。该反应一般在惰性溶剂如DMF中、在室温下进行1至2小时直至相应的亚胺和/或半缩醛胺(hemiaminal)的形成基本上完全。通常不分离所得的亚胺和/或半缩醛胺，而是就地与金属氢化物还原剂反应，如氰基硼氢化钠等，得到相应的胺。该反应一般通过亚胺和/或半缩醛胺与约1至1.2当量的还原剂在室温下在甲醇中在过量，优选3当量的三氟乙酸存在下接触进行。利用常规方法很容易稠环所得烷基化产物，例如反相HPLC。令人惊奇地，通过在三烷基胺的存在下形成亚胺和/或半缩醛胺，大大提高了该还原烷基化反应的选择性，即在糖(如万古胺)的氨基上的还原烷基化优先于在N-末端(例如亮氨酰基)进行还原烷基化至少10∶1，更优选20∶1。
如果需要，本发明的糖肽化合物还可以以分步方式制备，其中-Ra-Y-Rb-(Z)x的前体首先通过还原烷基化与糖肽相连，随后利用常规试剂和方法使相连的前体成为-Ra-Y-Rb-(Z)x基团，如下文所述。此外，在上述还原烷基化反应中还可以应用酮类化合物来生成α-取代胺。
在这些还原烷基化反应中可以采用任何具有氨基的糖肽。此类糖肽化合物在所属技术领域中公知且购得或用常规方法分离。适用的糖肽化合物公开在，例如美国专利号3067099、3338786、3803306、3928571、3952095、4029769、4051237、4064233、4122168、4239751、4303646、4322343、4378348、4497802、4504467、4542018、4547488、4548925、4548974、4552701、4558008、4639433、4643987、4661470、4694096、4698327、4782042、4914187、4935238、4946941、4994555、4996148、5187082、5912742、5312738、5451570、5591714、5721208、5750509、5840684和5843889；这些文献在此全文引入作为参考。上述反应优选采用的糖肽是万古霉素。
还原烷基化反应中所用的醛类化合物和酮类化合物也是所属技术领域公知的，并且可以购得或通过常规方法、利用市售起始原料和普通试剂制备。通常，所述原料是通过例如具有氨基、巯基、羟基、卤素或其它取代基的官能化缩醛与具有互补官能团的适当中间体的常规偶联，形成硫化物、醚、胺、磺胺等。随后水解缩醛得到需要的醛。此类反应为所属领域公知且公开在例如March的《高等有机化学》(第4版，John Wiley & Sons，纽约(1992))，并且引入本文作为参考。醛类化合物的代表性合成在反应路线1-5中举例说明：
反应路线1
Figure C9980943400731
反应路线2
Figure C9980943400732
反应路线3
反应路线4
Figure C9980943400734
其中R代表-Rb-(Z)x或-(Rb减一个碳原子)-(Z)x(其中Rb、Z和x如本文定义)。
通过进一步举例说明，下列反应路线描述了本发明的代表性起始原料和化合物的合成。例如，反应路线A举例说明一种由相应的氨基醇3制备Fmoc-氨基醛5的方法，其中A如本文定义。在这个反应中，利用常规技术保护氨基醇，例如通过在碱存在下用氯甲酸9-芴基甲酯处理，生成Fmoc-保护的氨基醇4。随后通过已知技术氧化得到醛5。
                      反应路线A
Figure C9980943400736
反应路线B举例说明了另一条生成Fmoc-保护氨基醛5的途径。该途径进一步详细公开在Sasake，Y.，Abe，的《化学和药学通报杂志》(J.Chem.Pharm.Bull.)(1997)，45(1)，13-17中。
                   反应路线B
式5的Fmoc-保护氨基醛随后可与糖肽如万古霉素反应，如反应路线C所示：
                   反应路线C
Figure C9980943400742
其中B代表-(Rb减一个碳原子)-(Z)x，其中Rb、Z和x如本文定义。
该反应是在还原烷基化条件下进行生成糖肽中间体11。用哌啶将11脱保护生成具有伯氨基的相应糖肽12。12与醛13在标准还原烷基化条件下反应得到糖肽衍生物14和相应的双加合物15，通过常规技术如HPLC可以分离它们。
反应路线D举例说明一种制备Fmoc保护氨基醛24的方法。在这条反应路线中，酰氯19与氨基酯20在常规酰胺偶联条件下反应得到酰胺酯21。利用金属氢化物还原剂如氢化锂铝(LAH)还原酯和酰胺部分得到氨基醇22。如反应路线A中保护和氧化，生成式24的醛。
                    反应路线D
Figure C9980943400751
此外，醛24可以如反应路线D’所示制备。在这个反应中，氨基醇3在常规的胺烷基化条件下直接烷基化得到氨基醇22，随后按照上述反应路线D所述使用。
                    反应路线D′
Figure C9980943400752
反应路线E举例说明另一种制备醛24的方法。在这个反应中，氨基乙缩醛6被还原烷基化生成25。随后保护氨基并且在常规条件下水解缩醛得到醛24。        反应路线E
Figure C9980943400753
Figure C9980943400761
反应路线F举例说明另一种还原烷基化糖肽的方法。在该反应路线中，如上制备的Fomc-保护醛24与糖肽10如万古霉素在还原烷基化条件下反应得到糖肽衍生物27。随后用哌啶脱保护得到糖肽衍生物14。
                    反应路线F
反应路线G举例说明糖肽衍生物如万古霉素的羧基向酰胺的转化。在这个反应中，胺28与糖肽衍生物如27在标准肽偶联条件下反应，如Py BOP和HOBT在DMF中，脱保护后得到酰胺29。
                    反应路线G
Figure C9980943400763
反应路线H举例说明在糖肽如万古霉素的间苯二酚部分通过曼尼希反应引入氨基烷基。在这个反应中，胺30和醛如福尔马林(甲醛的一种来源)与糖肽在碱性条件下反应得到糖肽衍生物31。
                     反应路线H
类似地，反应路线I举例说明在糖肽的间苯二酚部分通过曼尼希反应引入式-Ra-Y-Rb-(Z)x的取代基。在这些反应中，过量的醛如甲醛可以反应生成式VIIa和/或VIIIb的环化化合物。
                     反应路线I
Figure C9980943400772
Figure C9980943400773
反应路线J举例说明利用若干的上述反应合成糖肽衍生物。在这个反应路线中，利用反应路线H中所述的曼尼希反应在糖肽衍生物27在间苯二酚部分衍生化得到糖肽衍生物40。脱保护和在羧基位点酰胺偶联，如反应路线G所述，得到糖肽衍生物42。
Figure C9980943400781
反应路线L举例说明糖肽衍生物27生成糖肽衍生物44a的多还原烷基化反应。
制备本发明化合物的附加详情和其它方法在下文的实施例中描述。
药物组合物
本发明还涉及含有本发明的新糖肽化合物的药物组合物。所以，糖肽化合物，优选以可药用盐的形式，被配制为口服或非肠道给药用于治疗或预防性治疗细菌性感染。
例如，糖肽化合物可以与常规药用载体和赋形剂混合，并且成为片剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等。所述药物组合物应含有约0.1至约90％(重量)的活性化合物，并且更常见是约10至约30％(重量)。药物组合物可以含有普通载体和赋形剂，如玉米淀粉或凝胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。本发明制剂中常用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素(croscarmellose)、微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠和藻酸。
液体组合物一般是由所述化合物或可药用盐在适当液态载体中的混悬液或溶液与助悬剂、防腐剂、表面活性剂、湿润剂、矫味剂或着色剂构成，所述液态载体例如是乙醇、甘油、山梨糖醇，非水溶剂如聚乙二醇、油或水。此外，液体制剂可以由可重建粉末制备。
例如，含有活性化合物、助悬剂、蔗糖和甜味剂的粉末可以用水重建成为混悬液；并且糖浆剂可以由含有活性成分、蔗糖和甜味剂的粉末制备。
片剂形式的组合物可利用任何制备固体组合物所常用的适当药用载体制备。此类载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。片剂也可以以具有有色薄膜包衣或是载体一部分的颜色提供。此外，活性化合物可以配制为控释剂型成为含有亲水性或疏水性基质的片剂。
胶囊形式的组合物可以利用常规包囊方法制备，例如通过将活性化合物和赋形剂混合在硬明胶胶囊。另外，可以制备活性化合物和高分子聚乙二醇的半固体基质并且填充到硬明胶胶囊中；或可制备活性化合物在聚乙二醇中的溶液或在可食用油如液体石蜡或分馏椰子油中的混悬液，并且填充在软明胶胶囊中。
片剂粘合剂可以包括阿拉伯胶、甲基纤维素、、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。适用的润滑剂包括硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐、硬脂酸、聚硅氧烷液、滑石粉、蜡、油和胶体二氧化硅。
矫味剂例如薄荷、冬青油、樱桃矫味剂，或采用类似的物质。此外，可以加入着色剂以使剂型在外观上更有吸引力或有助于产品的识别。
本发明的化合物及其在非肠道给药时有活性的可药用盐可以配制为肌肉内、鞘内或静脉内给药。
肌肉内或鞘内给药的典型组合物是由活性成分在油(如花生油或芝麻油)中的混悬液或溶液构成。静脉内或鞘内给药的典型组合物是由含有例如活性成分和葡萄糖或氯化钠，或葡萄糖和氯化钠的混合物的灭菌等渗溶液构成。其它例子是乳酸盐化林格氏注射液、乳酸化林格氏加葡萄糖注射液、Normosol-M和葡萄糖、Isolyte E、乳酸盐化林格氏注射液等。制剂中任选地含有共溶剂如聚乙二醇、螯合剂如乙二胺四乙酸，和抗氧剂如焦亚硫酸钠。而且，溶液可以冷冻干燥且随后在给药之前用适当溶剂重建。
本发明的化合物及其在直肠给药时由活性的可药用盐可以配制为栓剂。典型的栓剂一般由活性成分与粘合剂和/或润滑剂如明胶或可可脂或其它低熔点植物或合成蜡或脂肪构成。
本发明的化合物及其在局部给药时有活性的可药用盐可以配制为经皮组合物或经皮给药装置(“贴剂”)。此类组合物包括，例如背层，活性化合物储库，控释膜，衬层和接触粘合层。此类经皮贴剂可用于以可控量提供本发明化合物的连续或间断输注。用于药剂给药的经皮贴剂的构造和应用是所属技术领域公知的。参见美国专利5023252，1991.6.11授权，该专利在此全文引入作为参考。此类贴剂被制成用于药剂的连续、脉动式或按需给药。
活性化合物在宽剂量范围内有效且一般以药学有效量施用。但应理解，化合物的给药量实际上是由医生考虑有关情况来作出决定，包括被治疗病症，选定的给药途径，给药的具体化合物及其相对活性，年龄，体重和患者个体的反应，患者症状的严重性等。
适当的剂量一般在0.01-100mg/kg/天，优选0.1-50mg/kg/天。对于平均70kg的人体来说，该用量是0.7mg至7g/天，或优选7mg至3.5g/天。
适用于本发明的其它制剂可在Remington氏药物科学(MacePublishing公司，Philadelphia，PA，第17版，(1985))中发现。
下列制剂举例说明本发明的代表性药物组合物。
                   制剂实施例A
本实施例举例说明用于本发明化合物口服给药的代表性药物组合物的制备：
组分                           每片的含量，(mg)
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活性化合物                     200
乳糖，喷雾干燥                 148
硬脂酸镁                       2
---------------------------------------------------
将上述活性成分混合且加入硬壳明胶胶囊中。
                     制剂实施例B
本实施例举例说明用于本发明化合物口服给药的代表性药物组合物的制备：
组分                           每片的含量，(mg)
----------------------------------------------------
活性化合物                     400
玉米淀粉                       50
乳糖                           145
硬脂酸镁                       5
-----------------------------------------------------
将上述活性成分紧密混合且压片为单刻线片剂。
                     制剂实施例C
本实施例举例说明用于本发明化合物口服给药的代表性药物组合物的制备。
制备一种具有以下组成的口服混悬液：
组分
------------------------------------------------
活性化合物                      1.0g
富马酸                          0.5g
氯化钠                          2.0g
对羟基苯甲酸甲酯                0.1g
砂糖                            25.5g
山梨糖醇(70％的溶液)            12.85g
Veegum K(Vanderilt Co.)         1.0g
矫味剂                          0.035ml
着色剂                          0.5mg
蒸馏水适量至                    100mL
------------------------------------------------
                    制剂实施例D
本实施例举例说明含有本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
制备具有以下组成的缓冲至pH 4的可注射制剂：
组分
------------------------------------------------
活性化合物                       0.2g
醋酸钠缓冲液(0.4M)               2.0mL
HCl(1N)                          适量至pH 4
水(蒸馏，灭菌)                   适量至20mL
------------------------------------------------
                     制剂实施例E
本实施例举例说明用于注射本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
通过向1g本发明的化合物加入20mL灭菌水制备重建溶液。使用之前，则将该溶液用200mL与活性化合物相容的静脉内液体稀释。此类液体选自5％葡萄糖溶液，0.9％氯化钠溶液，或5％葡萄糖和0.9％氯化钠的混合液。其它例子是乳酸盐化林格氏注射液，乳酸盐化林格氏加5％葡萄糖注射液，Normosol-M和5％葡萄糖，Isolyte E，和酰化林格氏注射液。
                   制剂实施例F
本实施例举例说明用于本发明化合物局部给药的代表性药物组合物的制备：
组分                              g
----------------------------------------------
活性化合物                        0.2-10
司盘                              602
吐温                              602
矿物油                            5
矿脂                              10
对羟基苯甲酸甲酯                  0.15
对羟基苯甲酸丙酯                  0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)             0.01
水                                适量至100
-----------------------------------------------
除了水以外，将上述所有组分混合并且在搅拌下加热至60℃。随后在剧烈搅拌下加入足够量的60℃的水以乳化组分，并且进而加入水至100g。
                     制剂实施例G
本实施例举例说明含有本发明化合物的代表性药物组合物的制备：
制备具有以下组成的总重2.5g的栓剂：
组分
-----------------------------------------
活性化合物                    500mg
Witpsol H-15*                 余量
-----------------------------------------
(*饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.的产品，纽约，N.Y.)
实用性
本发明的糖肽化合物及其可药用盐适用于临床治疗且具有生物活性，包括抗菌活性，通过实施例所述的试验可加以证实。所述试验为所属技术领域技术人员熟知，并且参考和公开在Lorian所著的“实验医学中的抗生素”(第4版，WIlliams & Wilkins(1991))中，该文献在此引入作为参考。
所以，本发明提供用于治疗动物中感染性疾病，尤其是那些由革兰氏阳性微生物引起的感染性疾病的方法。本发明的化合物特别适合治疗由抗甲氧苯青霉素(methicillin)葡萄球菌引起的感染。另外，所述化合物适用于治疗由肠球菌(包括抗万古霉素肠球菌(VRE))引起的感染。所述疾病的例子是严重葡萄球菌感染，如Staphylococcalendocarditis和staphylococcal septicemia。动物或对所述微生物敏感或感染了所述微生物。所述方法包括给动物施用有效实现此目的量的本发明化合物。通常，本发明化合物的有效量是约0.5至约100mg/kg的剂量。优选剂量是约1至约60mg/kg的活性化合物。对于成人来说，典型的日剂量是约50mg至约5g。
在实施这种方法时，抗生素可以每天给药1次或每天分次给药。治疗方案需要在一段时期内如若干天或1-6周内实施。每次给药的剂量或给药总量应取决于多种因素如感染的性质和严重性、患者的年龄和全身健康、患者对抗生素的耐受性和感染的微生物。
在其它性质中，还发现本发明的化合物在化学上比N-酰基糖肽衍生物更稳定。更具体而言，已经观察到酰化的万古霉素的万古胺的氨基使二糖部分的水解速率加快。相反，当本发明的化合物用-Ra-Y-Rb-(Z)x基取代万古霉素的万古胺的氨基时，观察二糖部分的水解速率不再加快。
下列合成和生物学实施例进一步举例说明本发明，但不以任何方式限定本发明的保护范围。
                      实施例
在下列实施例中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有温度为摄氏度。
BOC，Boc＝叔丁氧基羰基
DIBAL-H ＝二异丁基氢化铝
DIPEA   ＝二异丙基乙胺
DMF     ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    ＝二甲基亚砜
eq.     ＝当量
Et      ＝乙基
EtOAC  ＝乙酸乙酯
Fmoc    ＝9-芴基甲氧基羰基
HOBT    ＝1-羟基苯并三唑水合物
Me      ＝甲基
PyBOP   ＝苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷子基)鏻六氟
          磷酸盐
TEMPO   ＝2，2，6，6-四甲基-哌啶基氧基，自由基
TFA     ＝三氟乙酸
THF     ＝四氢呋喃
TLF，tlc＝薄层层析
下列实施例中，盐酸万古霉素半水合物购自Alpharma，Inc.Fort Lee，NJ 07024(Alpharma As，Oslo Norway)。其它试剂和反应物购自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI 53201。
                   一般方法A
              万古霉素的还原烷基化
向万古霉素(1eq.)和所需的醛(1.3eq.)在DMF中的混合物内加入DIPEA(2eq.)。室温下将反应搅拌1-2小时并且利用反相HPLC监测。向该溶液中加入甲醇和NaCNBH3(1eq.)，随后加入TFA(3eq.)。室温下再继续搅拌1小时。反应完全后，真空中除去甲醇。残余物在乙腈中沉淀。过滤得到粗产物，随后通过反相HPLC纯化。如果必要，本方法中可以采用其它糖肽化合物。
                    一般方法B
                糖苷配基烷基化方法I
室温下将万古霉素糖苷配基TFA盐(1.0eq.)、Cs2CO3(3.5eq.)在DMF中的白色混悬液搅拌30分钟。加入卤代烷(1.1eq.)。将反应混合物搅拌5-24小时，随后用乙酸终止。将所得褐色溶液滴加到水中得到白色沉淀。过滤得到一烷基化粗产物，如果需要，其可通过反相HPLC纯化。
                    一般方法C
              糖苷配基烷基化方法II
氮气下，将万古霉素糖苷配基的三氟乙酸盐(1eq.)溶解在DMF中并且再在室温下与碳酸钾(8-10eq.)剧烈搅拌1小时。加入卤代烷(1eq.)并且将混合物剧烈搅拌过夜。通过在乙醚中沉淀收集粗产物，用乙腈洗涤且溶解在10％乙酸水溶液中。可通过反相HPLC纯化得到一烷基化产物。
                    一般方法D
                 氨基取代醛的制备
将氨基乙缩醛(1eq.)(如2-氨基乙醛缩二甲醇)、一种醛(1.05eq.)和NaCNBH3(1eq.)在CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌1-4小时。该反应用TLC监测。0℃下向反应混合物中加入FmocCl(1eq.)和DIPEA(2eq.)。室温下继续搅拌1-2小时。真空中除去溶剂，并且通过闪式色谱纯化残余物，得到氨基取代乙缩醛。
向上述氨基取代乙缩醛在丙酮中的溶液内加入6N HCl(1.5eq.)。室温下将反应搅拌5-16小时。真空中除去溶剂且在高真空下干燥残余物，得到氨基取代醛粗产物，其通常不需进一步纯化即可使用。
                 一般方法E
               硫取代醛的制备
将溴乙缩醛(1eq.)(如二甲基2-溴乙醛(dimethyl 2-bromoacetaldehyde))和碘化钠(1eq.)在DMF中的溶液在室温下搅拌0.5小时。向该溶液中加入取代硫醇(1eq.)(如正癸基硫醇)，随后加入碳酸钾(1eq.)。在25-80℃下将该混合物搅拌4-16小时。随后反应溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤2次且用饱和氯化钠洗涤1次。有机层用MgSO4干燥且真空中除去溶剂。在闪式色谱上纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到相应的硫取代乙缩醛。
向硫取代乙缩醛在丙酮中的溶液内加入6N HCl(1.5eq.)。室温下将反应搅拌5-16小时。真空中除去溶剂且在高真空下干燥残余物，得到硫取代醛粗产物，其通常不需进一步纯化即可使用。
                   一般方法F
                 硫取代醛的制备
室温下将硫醇酯(1eq.)(例如硫代羟乙酸甲酯)、碘化钠(1eq.)、烷基溴(1eq.)和碳酸钾(1eq.)在DMF中的混合物搅拌4-16小时。反应中加入乙酸乙酯且用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空中除去溶剂。在闪式色谱上纯化，得到硫取代酯。
-78℃下，用DIBAL-H(1M，在环己烷中的溶液，1.3eq.)处理硫取代酯。随后该反应在-78℃下搅拌2-4小时。用TLC监测反应进程。反应完全后，加入甲酸乙酯(0.5eq.)终止反应。随后用10％乙酸、水和盐水洗涤该反应。有机层用硫酸镁干燥且除去溶剂，得到硫取代醛粗品，其通常无需进一步即可使用。
                   一般方法G
              烷氧基取代醛的制备
在0℃下羟基乙缩醛(1eq.)(如二甲基2-羟基乙醛)在THF中的溶液用氢化钠(1eq.)处理。停止放出氢气后，在0℃下加入烷基溴。随后室温下将反应搅拌1-4小时。该溶液中加入乙酸乙酯且用水和盐水洗涤。真空中除去溶剂且一般通过闪式色谱纯化残余物，得到烷氧基取代乙缩醛。
向烷氧基取代乙缩醛在丙酮中的溶液内加入6N HCl(1.5eq.)。室温下将该反应搅拌5-16小时。真空中除去溶剂且在高真空下干燥残余物，得到烷氧基取代醛粗品，其通常无需进一步纯化既可使用。
                   一般方法H
              磺酰氨基取代醛的制备
0℃下，氨基乙缩醛(1eq.)(如二甲基2-氨基乙醛)和二异丙基乙胺(2eq.)在THF中的溶液用磺酰氯(1eq.)处理。随后室温下将反应搅拌1-4小时。然后，该反应用乙酸乙酯溶解且用0.1N HCl、水和盐水洗涤。真空中除去溶剂且通过闪式色谱纯化残余物，得到磺酰氨基取代乙缩醛。
向磺酰氨基取代乙缩醛在丙酮中的溶液内加入6N HCl(1.5eq.)。室温下将该反应搅拌5-16小时。随后真空中除去溶剂且在高真空下干燥残余物，得到磺酰氨基取代醛粗品，其通常无需进一步纯化既可使用。
                     实施例A
               Fmoc-氨基乙醛的制备
由氨基乙醇通过常规技术(例如下列实施例B和C所述方法)制备Fmoc-保护的氨基乙醇。
0℃下，向Fmoc-氨基乙醇(37.64g，133mol，1.0eq.)、TEMPO(0.008m在CH2Cl2中，332.5mL，2.66mmol，0.02eq.)、KBr(0.5M在水中，53.2mL，26.6mmol，0.2eq.)和乙酸乙酯(1500ml)的混合物中加入NaOCl(0.35M，用NaHCO3缓冲至pH8.6，760mL，266mmol，2.0eq.)。采用机械搅拌以确保充分搅拌，反应用TLC监测。20分钟后，分离两层。水层用乙酸乙酯(2×250ml)提取，合并的有机层用饱和Na2S2O3、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩至约400ml。加入己烷(1600ml)得到白色沉淀。过滤后，收集白色粉末的Fmoc-氨基乙醛(Fmoc-aminoacetaldehyde)(25.2g 67％)。
                   实施例B
        N-Fmoc-2-(正癸基氨基)乙醛的制备
在冰/丙酮浴中向正癸酰氯(2.7ml，13mmol，1.0eq.)在二氯甲烷(20ml)中的溶液内滴加甘氨酸甲酯盐酸盐(2.0g，16mmol，1.2eq)和DIPEA(5.1mL，29mmol，2.2eq.)在二氯甲烷(20ml)中的混合物。加料完毕后将该反应进一步搅拌60分钟，随后用3N盐酸(50ml)洗涤2次，随后用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥且减压下除去溶剂。得到2-癸基酰氨基乙酸甲酯(3.0g，12mmol，95％)，其无需进一步纯化可用于下步反应。
氮气下，将2-癸基酰氨基乙酸甲酯(3.0g，12mmol，1eq.)溶解在无水四氢呋喃(25ml)中并且在冰浴中冷却。小心地加入氢化锂铝(1N，25ml，25mmol，2.0eq.)的溶液。所得溶液在氮气下回流过夜，随后在冰浴中冷却。加入四氢呋喃(50ml)，随后缓慢加入硫酸钠十水合物直至泡腾停止。令混合物升至室温，过滤，随后真空下浓缩。得到2-(正癸基氨基)乙醇(2.3g，11mmol，93％)，其无需进一步纯化既可使用。
将2-(正癸基氨基)乙醇(2.3g，11mmol，1.1eq.)和DIPEA(2.0ml，11mol，1.1eq)溶解在二氯甲烷(15ml)中且在冰浴中冷却。加入存在于二氯甲烷(15ml)中的氯甲酸9-芴基甲酯(2.6g，10mmol，1.0eq.)，将混合物搅拌30分钟，随后用3N盐酸(50ml)洗涤2次且用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压下除去溶剂。N-Fmoc-2-(癸基氨基)乙醇(4.6g，11mmol，108％)无需进一步纯化既可使用。
将N-Fmoc-2-(正癸基氨基)乙醇(4.6g，11mmol，1.0eq.)和DIPEA(7.6mL，44mol，4.0eq)溶解在二氯甲烷(30ml)中并且在冰/丙酮浴中冷却。加入三氧化硫吡啶复合物(6.9g，43mmol，4.0eq.)在二甲基亚砜(30ml)中的溶液，并且将该溶液搅拌20分钟。加入碎冰且令混合物分配。有机层用3N盐酸洗涤2次，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。用氯化镁干燥，并且真空下浓缩。N-Fmoc-2-(癸基氨基)乙缩醛(3.4g，8mmol，74％)无需进一步纯化既可使用(参见实施例5)。
                     实施例C
              2-(癸基氨基)乙醇的制备
65℃下将氨基乙醇(30.5g，500mmol，30.1mL)和1-溴癸烷)27.65g，125mmol，26mL)在乙醇中的溶液搅拌4小时。减压下除去溶剂。残余物用EtOAc(800ml)稀释并且有机溶液用H2O(2×200ml)、饱和Na2HCO3水溶液(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤；并且在减压下浓缩。所得粗产物2-(癸基氨基)乙醇无需进一步纯化既可使用。
                      实施例D
    N-Fmoc-2-(反式-癸-4-烯-1-基氨基)乙醛的制备
将反式-4-癸烯醛(7.2g，46.6mmol)与40ml(0.37mol)的氨基乙醛缩二甲醇在400ml甲醇中混合并且室温下搅拌30分钟。加入NaCNBH3(2.9g，46.6mmol)，将反应在冰浴中冷却，并且在5分钟内滴加27ml(0.35mol)的TFA。随后撤去冰浴且在室温下将该反应搅拌70分钟，浓缩至其体积的三分之一，在乙酸乙酯(250ml)和1NNaOH(200mL)间分配。有机层用水(3×75ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到11.1g(45.6mmol)的2-(反式-癸-4-烯-1-基氨基)乙醛缩二甲基醇，其为黄色油状物，可直接用于下步反应。
将2-(反式-癸-4-烯-1-基氨基)乙醛缩二甲醇(10.5g，43.2mmol)与二氯甲烷(300ml)和7.5ml(43.2mmol)二异丙基乙胺混合并且分次加入11.2g的(43.2mmol)的FMOC-Cl。室温下将反应搅拌3小时且随后倾入10％KHSO4(200ml)的溶液中。有机层用水(200ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且减压下浓缩。所得油状物在硅胶上在10％乙酸乙酯/己烷中层析，得到16.1g(34.6mmol)的N-Fmoc-2-(反式-癸-4-烯-1-基氨基)乙醛缩二甲醇，其为澄清油，可直接用于下步反应。
将N-Fmoc-2-(反式-癸-4-烯-1-基氨基)乙醛缩二甲醇(5g.10.7mmol)与30ml TFA混合且在室温下搅拌30分钟。将反应倾入水(140ml)中且离心，得到澄清油。倾析掉上清液，将油与40ml的水混合并且再次离心。倾析掉上清液，将油溶解在二氯甲烷(100ml)中，用硫酸镁干燥，过滤且减压下浓缩，得到5.2g(12.3mmol)的N-Fmoc-2-(反式-癸-4-烯-1-基氨基)乙醛，其为澄清油。
                    实施例E
式V的化合物(其中R22是OH和R23是-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺))的
                      制备
氮气和室温搅拌下，将万古霉素(9.0g，5.16mmol)加入N-甲基-D-葡糖胺(5.03g，25.8mmol)和37％甲醛(0.43ml，5.4mmol)在50％乙腈水溶液(60ml)中的溶液内。4小时后，真空中除去乙腈，加入水(30ml)，用10％三氟乙酸将pH调至～4。用反相HPLC纯化该反应。利用质谱鉴定含有预定产物的馏分，合并并且冷冻干燥，得到标题化合物，其为白色粉末。该中间体可进一步利用下列方法衍生化。
                    实施例F
式IV的化合物(其中R15和R16是H，R22是OH且R27是-CH2CH2-NH-Fmoc)
                   的制备
将万古霉素盐酸盐(4.00g，2.60mmol)悬浮在40ml的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮中且在70℃下加热15分钟。加入N-(9-芴基甲氧基羰基)氨基乙醛(720mg，2.6mmol)并且将混合物在70℃下加热1小时。加入存在于2ml甲醇中的氰基硼氢化钠(160mg，2.5mmol)并且将混合物在70℃下加热2小时，随后冷却至室温。将反应溶液滴加到20ml乙腈中，得到沉淀，通过离心收集。利用反相HPLC在Ranin C18 Dynamax柱(2.5cm×25cm，8μm粒度)上以10ml/分钟流量纯化该沉淀，采用含有0.045％TFA的水溶液作为缓冲液A并且用含有0.045％TFA的乙腈作为缓冲液B(HPLC的梯度为90分钟内10-70％B)，生成标题中间体，其是三氟乙酸盐。MS计算值：MH+，1715；实测值：1715。
该化合物可脱保护和进一步衍生，例如通过本文所述的还原烷基化。
                   实施例G
           O-乙基糖苷配基衍生物的制备
将万古霉素盐酸盐水合物(10g，6.4mmol)溶解在100ml的二甲基亚砜(DMSO)中并且加入3-(二甲基氨基)丙基胺(3.2ml，26mmol)。室温下滴加溶解在100ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的PyBOP(3.3g，6.4mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT，0.9g，6.4mmol)。将该反应搅拌1小时且滴加至乙腈中，得到白色沉淀，过滤且用乙腈、乙醚洗涤，真空下干燥，得到粗万古霉素3-(二甲基氨基)丙酰胺的浆液。
将一部分的上述浆液溶解在100ml三氟乙酸(TFA)中，在323K加热2小时，冷却至室温，滴加乙醚，得到绿色沉淀。过滤收集沉淀，真空下干燥，通过反相HPLC(2-50％乙腈，在含有0.1％TFA的水中)，得到万古霉素3-(二甲基氨基)丙酰胺糖苷配基，其为三氟乙酸盐。
作为三氟乙酸盐的糖苷配基(500mg，340umol)溶解在ml DMF中且加入碳酸钾(500mg，3.6mmol)。室温下将混合物搅拌15分钟，随后加入N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(77mg，340umol)。室温下将混合物搅拌24小时，随后加入另外的N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，310umol)室温下将混合物搅拌7小时，随后滴加到乙醚中，得到沉淀，离心收集，用乙腈洗涤且溶解在5∶1∶2的水/乙酸/乙腈中。该溶液通过反相HPLC纯化，得到万古霉素3-(二甲基氨基)丙酰胺O-2(N-叔-BOC-氨基)乙氧基糖苷配基的三氟乙酸盐，室温下用1ml TFA处理30分钟。反相HPLC纯化生成万古霉素3-(二甲基氨基)丙酰胺O-(2-氨基乙基)糖苷配基的三氟乙酸盐。该化合物脱保护且进一步衍生，例如通过如上所述的还原烷基化。
                     实施例1
式III的化合物(其中R15是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，R17是H和R22是
                    OH)的合成
向烘干的装有磁搅拌棒的1000ml圆底烧瓶中加入万古霉素(34.1g，23mmol，1eq)、N-Fmoc-氨基乙醛(6.5g，23mmol，1eq)、DIPEA(8.5ml，46mmol，2eq)和DMF(340ml)。室温下将混合物搅拌2小时，并且利用HPLC监测。该反应变均匀，观察到～90％转化为亚胺。向该溶液中加入甲醇(340ml)和NaCNBH3(4.3g，69mmol，3eq)，随后TFA(5.2ml，69mmol，3eq)。室温下再继续搅拌1小时。反应完全后，真空中除去甲醇。将含有粗产物和DMF的残余物缓慢倾入5L烧瓶中且与乙腈(3.5L)搅拌。形成白色沉淀。令该混悬液在室温下放置且倾去上清液。过滤出白色固体并且用乙醚(2ml)研制。过滤后，产物在高真空下干燥过夜。
将8×26cm色谱柱装入十八烷基键合硅胶。用800ml的90％Solvent B[乙腈存在于水中，含有0.1％TFA]洗涤且用800ml的10％Solvent B平衡。将粗产物(10g)溶解在30％溶解B(150ml，含有2ml的3N HCl)中并且装填在色谱柱上。随后用10％B(800ml×2)、40％B(800ml×3)和90％B(800ml)快速洗脱。利用分析HPLC检测馏分。冷冻干燥后，得到Nvan-Fmoc-氨基乙基万古霉素，其为TFA盐。
利用常规方法(例如实施例2和3所述方法)将Nvan-Fmoc-氨基乙基万古霉素脱保护得到Nvan-氨基乙基万古霉素三TFA盐。
向Nvan-氨基乙基万古霉素三TFA盐(15.5mg，8.4umol)在甲醇∶DMF∶THF(2∶1∶1，1.7ml)中的溶液内加入癸醛(93uL，59umol)和氰基硼氢化钠(0.1M，在甲醇中，45uL，4.5umol)。45分钟后，真空中除去溶剂，通过制备性HPLC纯化残余物。合并适当的馏分且冷冻干燥，得到Nvan-2-(正癸基氨基)乙基万古霉素(2.4mg)，其为白色粉末。还分离出Nvan，Nvan-双-2-(正癸基氨基)乙基万古霉素(2.9mg)。
                      实施例2
式III的化合物(其中R15是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，R17是H和R22是
                     OH)的合成
将万古霉素盐酸盐(12g，7.7mmol，1.0eq)、N-Fmoc-2-(正癸基氨基)乙醛(3.2g，7.6mmol，1.0eq)和DIPEA(2.6ml，14.9mmol，2.0eq)在室温下在DMF(120ml)中搅拌90分钟。加入氰基硼氢化钠(1.4g，22mmol，3.0eq)，随后加入甲醇(120ml)，再加入三氟乙酸(1.8mL，23mmol，3.0eq)。室温下将混合物搅拌60分钟，随后减压下除去甲醇。将所得溶液加入600ml乙醚中，得到沉淀，将其过滤，用乙醚洗涤，并且真空下干燥。粗产物在反相闪式色谱柱上纯化，用含10，20，30％乙腈的水溶液(含有0.1％三氟乙酸)洗脱除去极性杂质(例如残余的万古霉素)，随后用含70％乙腈的水(含0.1％三氟乙酸)洗脱得到9g的Nvan-(N-Fmoc-2-正癸基氨基乙基)万古霉素的三氟乙酸盐(4.3mmol，56％)。
将Nvan-(N-Fmoc-2-正癸基氨基乙基)万古霉素(100mg)溶解在1ml DMF中(1ml)并且用哌啶(200uL)处理30分钟。将混合物沉淀至乙醚中，离心并且用乙腈洗涤。反相制备型HPLC(在水中10-70％乙腈，含有0.1％三氟乙酸，在120分钟内)得到Nvan-2-(正癸基氨基)乙基万古霉素，其为TFA盐。
                    实施例3
式III的化合物(其中R15是-CH2CH2-NH-(CH3)3CH3，R17是H和R22是
             -N-(D-葡糖胺))的合成
将Nvan-(N-Fmoc-2-正癸基氨基乙基)万古霉素(100mg，48umol，1.0eq)溶解在1ml DMF中且加入葡糖胺盐酸盐(31mg，144umol，3.0eq)。将混合物剧烈搅拌30分钟(葡糖胺盐酸盐无法完全溶解)，加入DIPEA(60uL，344umol，7.2eq)并且将该混合物继续剧烈搅拌30分钟。在500uL DMF中制备苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP，50mg，96umol，2.2eq)和1-羟基苯并三唑(14mg，104umol，2.2eq)的溶液。以5分钟的间隔在60uL的5个批次中将PyBOP溶液加入剧烈搅拌的其它反应组分的混悬液中。将该反应继续搅拌30分钟，沉淀至乙腈中。离心收集固体，加入1ml N，N-二甲基甲酰胺并且用200uL沉淀处理30分钟。沉淀至乙醚中，随后离心，用乙腈洗涤固体。反相制备HPLC(在水中10-70％乙腈，含有0.1％三氟乙酸，在120分钟内)得到式III的化合物的三氟乙酸盐，其中R15是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，和R22是N-(D-葡糖胺。
                     实施例4
式III的化合物(其中R15是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，和R22是
              -NH-CH(COOH)CH2COOH)的合成
将HOBt(1.47g，10.9mmol)、PyBOP(7.57g，14.6mmol)和L-天冬氨酸的双-芴基甲酯(TFA，6.26g，10.4mmol)加入充分搅拌的Nvan-(N-Fmoc-2-正癸基氨基乙基)万古霉素(20mg，10.4umol)和DIPEA(5.44ml，31.2mmol)在DMF(440ml)中的溶液内。利用MS，该反应在1小时后完全。将混合物沉淀在CH3CN(4L)中并且离心。倾去上清液且将团块溶解在DMF(440ml)中。加入哌啶(44ml)且通过MS监测反应。反应1小时后完全。经滴加在乙醚(4L)中沉淀同时持续搅拌过夜。过滤收集该固体，并且真空中干燥。所得固体随后用CH3CN研制，通过过滤收集，真空中干燥，得到所需产物，其为米色固体，该固体通过反相HPLC纯化。
                    实施例5
式V的化合物(其中R15是H和R23是-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3)
                    的合成
向50％乙腈水溶液(1.0ml)中加入二氨基乙烷(30mg，0.5mmol)、37％福尔马林(7.6uL，0.20mmol)和万古霉素盐酸盐(140mg，0.10mmol)。搅拌3小时后，通过加入乙腈(12ml)沉淀产物。离心分离该固体，随后用乙醚(12ml)洗涤。将所得固体在真空中干燥，利用反相HPLC(5-15％B在40分钟内，流量50ml/分钟)纯化。通过质谱鉴定含有所需产物的馏分，合并并且冷冻干燥，得到式V的化合物，其中R23是-CH2-NH-CH2CH2NH2(85mg)，其为白色粉末。MS计算值(MH+)，1520；实测值：1520。
向上述步骤制备的化合物(80mg，0.040mmol)在乙醇(1.0ml)和DMF(1.0ml)中的溶液内加入正癸醛(6.3mg，0.040mmol)，并且将混合物搅拌45分钟。随后加入氰基硼氢化钠(0.1M，在甲醇中，400uL，0.040mmol)并且将该混合物搅拌3小时。真空中除去溶剂，并且通过制备HPLC纯化残余物。通过质谱鉴定含有所需产物的馏分，合并并且冷冻干燥，得到标题化合物，其为白色粉末。MS计算值(MH+)，1661；实测值：1661。
                    实施例6
式V的化合物(其中R15是-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，和R22是-N-(D-葡糖胺)和R23是-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺))的合成向50％乙腈水溶液(10ml)依次加入N-甲基-D-葡糖胺(975mg，5.0mmol)、37％福尔马林(84uL，1.1mmol)、DIPEA(348ul，2.0mmol)和Nvan-(N-Fmoc-2-正癸基氨基乙基)万古霉素(2.15g，1.030mmol)。搅拌16小时后，通过加入乙腈(80ml)沉淀产物。离心分离该固体，随后用乙腈(80ml)洗涤。将该固体溶解在DMF(6.0ml)和哌啶(2.0ml)中。30分钟后，通过加入乙腈(80ml)沉淀产物。离心分离该固体，随后用乙腈(80ml)洗涤。将所得固体在真空中干燥，并且通过反相HPLC(10-35％B)在40分钟内以50ml/分钟的流量纯化。通过质谱鉴定含有所需产物的馏分，合并且冷冻干燥，得到式V的化合物，其中R15是-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，和R23是-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)(1.34g)，其为白色粉末。MS计算值(MH+)，1839；实测值：1839。
将上述化合物(四TFA盐)(150mg，0.065mmol)溶解在DMF中。向该溶液中依次加入D-葡糖胺盐酸盐(35mg，0.16mmol)、DIPEA(65uL，0.32mmol)和PyBOP和HOBt在DMF(各溶液3.85ml，溶液分别为0.02M，分别0.077mmol)中的溶液。通过加入乙腈(40ml)沉淀产物。离心分离该固体，随后用乙腈(40ml)洗涤。将所得固体在真空中干燥，并且通过反相HPLC 10-35％B在40分钟内以50ml/分钟的流量纯化。通过质谱鉴定含有所需产物的馏分，合并且冷冻干燥，得到标题化合物，其为白色粉末。MS计算值(MH+)，2000；实测值：2000。
                    实施例7
式IV的化合物(其中R15是-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，R22是-OH和R27是-CH2C(0)OCH2CH3)的合成
万古霉素一盐酸盐(3.72g，2.5mmol)在DMF(35mL)中的溶液依次用二异丙基乙胺(0.87ml，5.0mmol)、N-Fmoc-正-癸基氨基乙醛(1.05g，2.5mmol)处理。所得反应混合物在室温下搅拌12小时。加入乙醛酸乙酯(2.5mmol，50％在甲醛中的溶液)并且在50℃下将该反应溶液搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温且依次用NaCNBH3(0.376g，6.0mmol)、TFA(0.58mL，7.5mmol)在MeOH(35mL)中的溶液处理。20分钟后，减压下除去甲醇，粗产物在乙腈(400ml)中沉淀。通过过滤收集固体。利用制备HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。MS(M+H)1939.2(M+，计算值1938.7)。
                   实施例8
式IV的化合物(其中R15是-CH2-C(O)OCH3，R22是-OH和R27是-CH2C(O)OCH3)的合成
室温下，万古霉素盐酸盐(7.43g，5.0mmol)在DMSO(100mL)中的溶液依次用二异丙基乙胺(1.74ml，10.0mmol)、溴乙酸甲酯(0.842g，5.5mmol)处理。将该反应混合物室温下搅拌过夜。粗产物用乙腈(1000ml)沉淀。收集粗产物并且利用制备HPLC纯化，得到标题产物，MS(M+H)1522.0(M+，计算值1519.45)。
                    实施例9
式VIII的化合物(其中R19是-CH2-C(O)OC(CH3)3)的合成
在氮气下，将万古霉素糖苷配基的三氟乙酸盐(385mg，310umol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中。加入碳酸钾(400mg，2.9mmol)并且在室温下将混合物剧烈搅拌55分钟。加入氯乙酸叔丁酯(44uL，310umol)并且将混合物剧烈搅拌过夜。粗反应混合物在乙醚(40ml)中沉淀，离心收集固体，用乙腈(40ml)洗涤且加入10％乙酸水溶液。通过反相HPLC纯化得到标题化合物(计算值：1256.4，观测值(M+H)：1257.7)。
                    实施例10
式VIII的化合物(其中R19是-CH2CH2CH2-NH-(CH2)9CH3)的合成
将万古霉素糖苷配基TFA盐(2.0gm 1.59mmol，1.0eq)、Cs2CO3(1.81g，5.56mmol，3.5eq)和DMF(34.0mL)的白色悬浮液在室温下搅拌30分钟。随后加入N-(3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.54g，1.9mmol，1.2eq)。将该反应化合物搅拌24小时，随后用乙酸终止。将所得褐色溶液滴加到水中得到白色沉淀。真空过滤得到1.5g白色结晶固体，其无需进一步纯化既可用于下步反应。
向上述化合物(1.05g，0.75mmol，1.0eq)、DIPEA(0.65ml，3.75mmol，5.0eq)和DMF(10ml)的混合物中分次加入Fmoc-Cl(0.19g，0.75mmol，1.05eq)。室温下搅拌4小时后，滴加TFA(0.6ml)终止该反应。随后将反应混合物滴加至500ml的水中得到白色沉淀。过滤得到1.1g的白色结晶固体，其无需进一步纯化既可用于下步反应。
将上述化合物(1.17g)溶解在5ml的TFA中，室温下搅拌2小时。随后将反应混合物滴加至200ml的水中得到白色沉淀。过滤得到0.95g的棕色固体，其无需进一步纯化既可用于下步反应。
向上述化合物(100mg，0.065mmol，1.0eq)和癸醛(26μl，0.13mmol，2.0eq)在DMF(1ml)中的混合物内加入DIPEA(34μl，0.20mmol，3.0eq)。室温下将该反应搅拌1小时。随后向该溶液中加入甲醇(1ml)和NaCNBH3(9mg，0.13mmol，2.0eq)，此后加入TFA(20μl，0.26mmol，4.0eq)。室温下持续搅拌1小时。反应完全后，将反应混合物沉淀在乙腈中。过滤得到白色结晶固体，其无需进一步纯化既可用于下步反应。
将上述化合物溶解在3ml的DMF中。加入0.5ml的哌啶，得到浅棕溶液。室温下搅拌2小时后，将反应混合物在乙腈中研制，得到白色固体，反相HPLC纯化得到标题化合物。MS(M+H)计算值：1342.3，观测值：1342.8
利用上述方法和适当的起始原料可以制备表I-VI的化合物。这些化合物的质谱数据如下所示：
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  1   1632.6   1632.7
  2   1772.9   1774.5
  3   1604.6   1605.6
  4   1576.5   1577.5
  5   1582.5   1583.4
  6   1658.6   1659.3
  7   1693.0   1693.1
  8   1618.6   1619.2
  9   1588.5   1589.1
  10   1632.6   1634.0
  11   1632.6   1633.1
  12   1632.6   1634.0
  13   1646.6   1647.2
  14   1630.6   1631.6
  15   1628.6   1626.9
  16   ---   ---
  17   1630.6   1631.9
  18   ---   ---
  19   1716.8   1718.2
  20   1857.0   1859.2(M+2H)
  21   1793.8   1794.9
  22   1747.7   1747.4
  23   1854.2   1854.0
  24   1779.7   1780.5
  25   1789.7   1789.0
  26   ---   ---
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  27   1763.7   1764.6
  28   1646.6   1646.0
  29   1646.6   1646.4
  30   1647.6   1646.7
  31   1647.6   1646.6
  32   1646.6   1645.5
33 1619.5 1618.5
  34   1668.6   1667.4
  35   1669.6   1669.2
  36   1649.7   1648.7
  37   1618.5   1619.9
  38   1632.6   1631.9
  39   1660.6   1661.6
  40   1604.5   1605.5
  41   1618.5   1619.9
  42   1632.6   1633.7
  43   1758.8   1760.1
  44   ---   ---
  45   ---   ---
  46   ---   ---
  47   ---   ---
  48   ---   ---
  49   ---   ---
  50   ---   ---
  51   1739.8   1739.4
  52   ---   ---
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  53   ---   ---
  54   1675.7   1676.6
  55   ---   ---
  56   ---   ---
  57   ---   ---
  58   1719.7   1720.5
  59   ---   ---
  60   ---   ---
  61   1689.7   1690.7
  62   ---   ---
  63   1703.7   1705.2
  64   ---   ---
  65   ---   ---
  66   ---   ---
  67   ---   ---
  68   ---   ---
  69   ---   ---
  70   ---   ---
  71   ---   ---
  72   ---   ---
  73   ---   ---
  74   ---   ---
  75   ---   ---
  76   ---   ---
  77   ---   ---
  78   1582.5   1583.4
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  79   ---   ---
  80   ---   ---
  81   ---   ---
  82   ---   ---
  83   ---   ---
  84   1624.5   1625.9
  85   1638.6   1639.4
  86   1652.6   1654.1
  87   1674.6   1676.0
  88   ---   ---
  89   1674.6   1676.0
  90   ---   ---
  91   ---   ---
  92   ---   ---
  93   ---   ---
  94   ---   ---
  95   1632.6   1633.7
  96   1632.6   1634.0
  97   1646.6   1646.9
  98   1660.7   1661.9
  99   1674.7   1675.7
  100   1604.6   1605.6
  101   1588.5   1589.1
  102   1621.6   1620.6
  103   1619.5   1619.1
  104   1696.7   1695.8
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  105   1697.7   1696.9
  106   1628.6   1627.2
  107   1614.6   1615.2
  108   1586.5   1587.2
  109   1614.6   1615.2
  110   1616.9   1617.8
  111   1688.6   1689.8
  112   1702.6   1703.9
  113   1723.0   1723.8
  114   1640.5   1641.8
  115   1668.6   1669.4
  116   1696.7   1697.6
  117   1724.7   1726.2
  118   1638.6   1640.0
  119   1690.6   1690.6
  120   1726.6   1728.3
  121   1744.7   1745.7
  122   1652.6   1653.2
  123   1680.7   1682.9
  124   1690.6   1691.3
  125   1810.8   1811.0
  126   1712.7   1713.4
  127   1687.7   1688.3
  128   1719.7   1719.2
  129   1546.4   1547.1
  130   1619.5   1618.5
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  131   1761.7   1761.2
  132   1818.8   1819.2
  133   1572.5   1571.1
  134   1832.8   1831.3
  135   1832.8   1833.0
  136   1761.7   1761.3
  137   1718.7   1719.9
  138   1708.6   1709.1
  139   ---   ---
  140   1917.9   1916.8
  141   1703.7   1704.8
  142   1807.8   1809.1
  143   1775.8   1776.9
  144   1873.7   1875.1
  145   1809.8   1810.8
  146   1703.7   1703.9
  147   1674.6   1675.7
  148   1665.7   1665.8
  149   1653.7   1654.7
  150   1690.6   1691.9
  151   1731.7   1732.8
  152   1743.0   1743.6
  153   1704.7   1703.6
  154   1809.8   1810.8
  155   1759.8   1761.0
  156   1535.4   1536.7
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  157   1637.6   1637.3
  158   1743.0   1743.6
  159   1696.7   1696.4
  160   1757.1   1757.5
  161   1884.2   1885.0
  162   1838.1   1838.7
  163   1758.7   1759.8
  164   1660.7   1661.5
  165   1760.8   1761.6
  166   1857.8   1858.6
  167   1783.8   1785.0
  168   1887.7   1888.3
  169   1813.7   1814.3
  170   1776.6   1777.5
  171   1738.6   1739.7
  172   1654.6   1655.6
  173   1670.6   1671.5
  174   1624.5   1625.6
  175   1662.6   1664.0
  176   1640.5   1641.5
  177   1682.6   1683.8
  178   1638.6   1639.7
  179   1688.6   1689.5
  180   1684.6   1685.9
  181   1624.5   1625.9
  182   1736.7   1737.6
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  183   1721.7   1721.7
  184   1783.8   1783.0
  185   1883.9   1885.0
  186   1878.8   1879.1
  187   1716.7   1717.0
  188   1800.8   1801.0
  189   1802.9   1804.4
  190   1792.8   1794.2
  191   1840.9   1841.9
  192   1766.7   1768.8
  193   1807.8   1808.8
  194   1780.8   1781.8
  195   1765.8   1766.9
  196   1808.8   1809.1
  197   1775.8   1776.8
  198   1829.8   1830.8
  199   1809.8   1810.9
  200   1844.9   1847.2
  201   1778.8   1781.5
  202   1803.9   1806.9
  203   1786.8   1789.8
  204   1729.7   1732.2
  205   1796.8   1799.5
  206   1750.7   1754.8
  207   1892.9   1896.5
  208   1851.9   1855.9
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  209   1865.9   1869.2
  210   1841.9   1846.2(M+2H)
  211   1717.7   1718.7
  212   1729.7   1731.0
  213   1729.7   1731.0
  214   1760.8   1761.0
  215   1795.8   1796.4
  216   1703.7   1705.1
  217   1761.7   1763.4
  218   1830.8   1830.9
  219   1731.7   1733.1
  220   1775.8   1777.5
  221   1760.8   1761.9
  222   1743.7   1744.8
  223   2098.1   2085(M+2H)
  224   2020.1   2022.2(M+2H)
  225   1743.0   1743.7
  226   1764.7   1765.6
  227   1784.7   1784.8
  228   1740.6   1740.8
  229   1697.7   1698.5
  230   1647.6   1648.7
  231   1855.5   1856.8
  232   1655.6   1656.5
  233   1677.7   1679.0
  234   1635.6   1636.7
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  235   1811.8   1812.6
  236   1711.7   1712.7
  237   1649.7   1649.5
  238   1663.7   1663.5
  239   1683.7   1684.4
  240   1649.7   1650.7
  241   1669.7   1669.9
  242   1725.8   1726.6
  243   1669.7   1670.6
  244   1661.7   1661.7
  245   1774.5   1774.6
  246   1788.6   1788.7
  247   1726.1   1726.6
  248   1740.1   1741.0
  249   1663.7   1664.5
  250   1667.7   1678.9
  251   1699.7   1700.5
  252   1659.7   1660.3
  253   1740.1   1740.7
  254   1754.1   1754.5
  255   1699.6   1700.5
  256   1810.8   1810.9
  257   1757.6   1759.6
  258   1716.7   1717.6
  259   1786.7   1786.4
  260   1665.7   1665.8
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  261   1699.7   1699.7
  262   1713.7   1714.6
  263   1722.1   1722.9
  264   1736.2   1736.8
  265   1681.7   1680.8
  266   1826.8   1826.1
  267   1706.7   1706.0
  268   1675.7   1674.2
  269   1718.7   1718.6
  270   1690.6   1691.3
  271   1748.7   1749.2
  272   1723.7   1722.2
  273   1810.8   1811.0
  274   1774.7   ---
  275   1766.7   1768.0
  276   1889.0   1898.8
  277   1718.7   1719.1
  278   1840.8   1842.0
  279   1830.8   1830.9
  280   1846.0   1846.8
  281   1674.6   1675.7
  282   1839.8   1840.4
  283   1900.2   1900.4
  284   1855.8   1857.1
  285   2001.0   2001.6
  286   1954.9   1954.5
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  287   1661.7   1662.7
  288   1857.2   1857.2
  289   1719.6   1720.4
  290   1801.9   1803.0
  291   1733.7   1735.8
  292   1775.8   1776.6
  293   1731.7   1732.8
  294   1749.8   1750.8
  295   1735.7   1736.7
  296   1749.8   1750.5
  297   1746.8   1747.8
  298   1832.0   1832.7
  299   1769.8   1771.2
  300   1788.8   1790.1
  301   1774.8   1776.3
  302   1875.8   1874.7
  303   1903.9   1901.9
  304   1954.9   1954.5
  305   1855.8   1857.1
  306   1855.8   1857.1
  307   1915.8   ---
  308   2047.1   2048.6(M+2H)
  309   1811.8   1813.2
  310   1861.0   1861.9
  311   1856.9   1856.6
  312   1839.8   1840.8
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  313   1633.6   1634.8
  314   1777.7   1779.0
  315   1697.7   1698.7
  316   1725.7   1726.6
  317   1753.8   1754.8
  318   1689.7   1690.9
  319   1872.9   1872.8
  320   1950.3   1951.1
  321   1835.8   1836.9
  322   1813.8   1813.6
  323   1964.3   1964.9
  324   1845.8   1846.8
  325   1755.7   1757.1
  326   1930.3   1931.5
  327   1894.9   1896.1
  328   1766.8   1766.3
  329   1864.8   1866.1
  330   1867.9   1868.6
  331   1857.7   1858.9
  332   1947.8   1948.9
  333   1877.8   1878.7
  334   1809.8   1811.1
  335   1825.8   1827.1
  336   1833.9   1834.8
  337   1914.9   1915.3
  338   1650.6   1651.6
  化合物序号   MW  (游离碱)   实测MH+
  339   1664.7   1665.7
  340   1739.7   1740.7
  341   1678.7   1679.2
  342   1711.7   1712.2
  343   1933.8   1935.2
  344   1706.8   1707.7
345 1767.8 1768.6
  346   1698.7   1699.0
  347   1726.7   1727.8
  348   1754.8   1755.4
  349   1772.7   1773.4
  350   1904.9   1905.8
  351   1738.8   1739.8
  352   1856.9   1856.6
  353   1505.4   1506.1
  354   1505.4   1506.7
  355   1688.8   1689.8
  356   1712.7   1713.9
  357   1666.6   1668.7
  358   1589.6   1590.8
  359   1603.6   1604.6
  360   1633.6   1635.1
  361   1633.6   1634.3
  362   1634.5   1635.5
  363   1547.5   1548.1
  364   1642.6   1643.6
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  365   1620.5   1621.7
  366   1618.6   1620.0
  367   1604.6   1605.5
  368   1588.6   1590.8
  369   1652.6   1653.5
  370   1576.5   1576.7
  371   1668.6   1669.7
  372   1668.6   1669.7
  373   1756.7   1758.2
  374   1751.6   1753.0
  375   1589.5   1590.5
  376   1673.6   1674.8
  377   1675.7   1676.1
  378   1641.5   1642.0
  379   1640.5   1640.7
  380   1665.6   1666.8
  381   1713.7   1714.2
  382   1639.6   1641.0
  383   1680.6   1682.0
  384   1653.6   1654.7
  385   1638.6   1638.9
  386   1681.6   1683.5
  387   1650.5   1651.9
  388   1688.6   1704.0
  389   1657.7   1659.0
  390   1648.6   1650.0
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  391   1656.5   1657.8
  392   1710.6   1711.4
  393   1682.6   1683.5
  394   1719.6   1720.7
  395   1699.5   1698.7
  396   1653.5   1654.7
  397   1678.6   1679.8
  398   1661.6   1661.8
  399   1604.5   1605.4
  400   1671.6   1672.0
  401   1604.6   1605.7
  402   1695.7   1696.7
  403   1562.5   1562.9
  404   1632.6   1634.0
  405   1618.6   1619.9
  406   1709.7   1710.7
  407   1737.7   1738.9
  408   1765.8   1766.8
  409   1662.7   1663.5
  410   1676.7   1676.8
  411   1751.8   1753.0
  412   1690.7   1691.2
  413   1723.7   1723.9
  414   1718.8   1719.7
  415   1710.7   1711.6
  416   1738.8   1738.9
  化合物序号   MW(游离碱)   实测MH+
  417   1766.8   1767.4
  418   1784.7   1784.4
  419   1313.3   1314.6
  420   1256.4   1257.7
  421   1631.6   1632.2
  422   1342.3   1342.8
                       实施例11
                     抗菌活性的测定
A. 体外抗菌活性的测定
1. 最小抑菌浓度(MIC)的测定
由“美国菌种保藏中心”(ATCC)、斯坦佛大学医院(SU)、Berkeley的Kaiser Permanente Regional Laboratory(KPB)、Massachusetts综合医院(MGH)、“疾病控制中心”(CDC)、旧金山退伍军人行政医院(SFVA)或加州旧金山大学医院(UCSF)得到菌种。基于其对游壁菌素的敏感性抗万古霉素肠球菌的表型为Van A或Van B。由Mayo Clinic得到某些基因型为Van A、Van B、Van C1或Van C2的抗万古霉素的肠球菌。
在NCCLS准则下在微量稀释液体培养法(microdilution brothprocedure)中测定最小抑菌浓度(MIC)。通常，将化合物连续稀释在96孔微量滴定平板中的Mueller-Hinton培养液内。基于在600nm的吸光度，稀释过夜培养的菌株，各孔中的最终浓度是5×106cfu/mL。将平板重新置于35℃的培养箱。次日(或在肠球菌菌株的情况中是24小时后)，通过目测的平板测定MIC。在初始筛选中常规试验的菌株包括甲氧苯青霉素敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌、甲氧苯青霉素敏感的表皮葡萄球菌(MSSE)、抗甲氧苯青霉素的表皮葡萄球菌(MRSE)、万古霉素敏感的屎肠球菌(VSE Fm)、万古霉素敏感的粪肠球菌(VSE Fs)、抗万古霉素也抗游壁菌素的屎肠球菌(VRE Fm Van A)、抗万古霉素但对游壁菌素敏感的屎肠球菌(VREFm Van B)、抗万古霉素也抗游壁菌素的粪肠球菌(VRE Fs Van A)、抗万古霉素但对游壁菌素敏感的粪肠球菌(VRE Fs Van B)、Van A基因型的鹑鸡肠球菌(VRE Gm Van A)、Van C-1基因型的鹑鸡肠球菌(VRE Gm Van C-1)、Van C-2基因型的铅黄肠球菌(VRE Cs Van C-2)、Van C-2基因型的黄色肠球菌(VRE Fv Van C-2)、青霉素敏感的肺炎链球菌(PSSP)和抗青霉素肺炎链球菌(PSRP)。因为PSSP和PSRP不能在Mueller-Hinton培养液中良好生长，所以利用补充有去纤维蛋白血的TSA培养液或血琼脂平板。在一大组的临床分离分离物中进一步测定对上述菌株具有显著活性的化合物的MIC值，所述临床分离物包含上述所列的菌种以及对甲氧苯青霉素敏感或耐受的非物种形成的凝固酶阴性葡萄球菌(MS-CNS和MR-CNS)。此外，测试它们对革兰氏阴性生物的MIC，例如大肠埃希氏菌和绿脓杆菌。
2. 杀菌时间的测定
按照Lorian“实验医学中的抗生素”(第4版)(Wiliams &Wilkins(1991))所述方法进行测定杀菌所需时间的实验，该文献在此全文引入作为参考。这些试验一般采用葡萄球菌和肠球菌菌株。
简单而言，由琼脂平板中选择若干菌落并且在35℃和恒定搅拌下生长直至浊度约为1.5和108CFU/mL。最后将样本稀释至约6×106CFU/mL且在35℃和恒定搅拌下继续培养。在不同的时间采集等份试样并且进行5次十倍连续稀释。采用倾注平板法测定菌落形成单位(CFU)的数量。
本发明的化合物在上述体外实验中具有活性并且证明具有广谱活性。
B. 体内抗菌活性的测定
1. 小鼠中的急性耐受性研究
在这些研究中，本发明的化合物通过静脉内或皮下给药且观察5-15分钟。如果没有副作用，则提高在第二组小鼠中的剂量。这种剂量的增量持续至出现死亡，或式剂量达到最大值。通常，以20mg/kg开始给药并且每次增加20mg/kg直至获得最大耐受剂量(MTD)。
2. 小鼠中生物利用度研究
以治疗剂量(通常，约50mg/kg)静脉内或皮下给小鼠施用部分的化合物。将多组动物置于代谢笼中，由此可收集和分析尿和粪便。在不同的时间(10分钟，1小时和4小时)处死不同组的动物(n＝3)。通过心脏穿刺术收集血样并且获取以下器官-肺、肝、心脏、脑、肾和脾。称作组织且备用于HPLC分析。对组织匀浆进行HPLC分析并且利用液体测定试验化合物或IiI存在的浓度。在此环节还测定由试验化合物变化而来的代谢产物。
3. 小鼠败血症(septecemia)模型
在此模型中，将细菌(最通常是金黄色葡萄球菌，或粪肠球菌或屎肠球菌)的适当强毒株腹膜内给予小鼠(每组N＝5或10只小鼠)。细菌与猪胃粘蛋白合用以提高致病力。细菌的剂量(通常105-107)足以在3天时间内使全部小鼠死亡。给予细菌后1小时，静脉内或皮下给予单剂量的本发明化合物。每个剂量施用给5-10只小鼠的组，所用剂量介于约20mg/kg的最大值至小于1mg/kg最小值的范围内。在各实验中存在阳性对照(通常是万古霉素和万古霉素敏感菌株)。由结果计算出约50％动物存活时的剂量。
4. 嗜中性白细胞减少症大腿模型
在此模型中，评价本发明的化合物对细菌的适当强毒株(最常见的是金黄色葡萄球菌、粪肠球菌或屎球菌，对万古霉素敏感或耐受)的抗菌活性。起始时通过在第0天和第2天给药200mg/kg的环磷酰胺使小鼠嗜中性白细胞减少症。在第4天通过IM注射单剂量细菌使左前大腿内感染。在注射细菌后1小时给予试验化合物，随后在不同的时间(通常1、2.5、4和24小时)处死小鼠(3个时间点)并且检查大腿，均化且通过平板接种测得CFU(菌落形成单位)的数目。再将血样铺平板测得血液中的CFU数。
5. 药代动力学研究
在大鼠或小鼠中测定本发明的化合物自血液中排出的速率。在大鼠中，在试验动物的颈静脉中插管。经尾静脉注射给予试验化合物，并且在不同的时间点(通常是5，15，30，60分钟和2，4，6和24小时)自插管采集血样。在小鼠中，同样经尾静脉注射给予试验化合物，并且在不同的时间点采集血样。一般通过心脏穿刺术获得血样。利用HPLC测定其余试验化合物的浓度。
本发明的化合物在上述体内试验中具有活性并且证实广谱活性。
虽然本发明参照其具体实施方案详细说明，但所属技术领域普通技术人员应理解，在不背离本发明的实质和范围下可作出许多改变且用等效方案代替。此外，为适应具体的情况、材料、组合物、制备方法、一个或多个制备步骤可对本发明的目标、实质和范围进行多种改进。所有这些改进都属于所附权利要求书的保护范围内。

Claims (8)

1.通式II的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中：
R21是下式的糖基：
Figure C998094340002C2
其中
R15是-Ra-Y-Rb-(Z)x-；
R16是氢或甲基；
R22是-OH；
R23是氢；
R24是氢；
R25是异丁基；
R26是氢或甲基；
R27是氢；
n是1；
Ra是亚乙基、亚丙基或亚丁基；
Rb是具有8-12个碳原子的亚烷基；
Y是硫、-NH-或-NHSO2-；
Z是氢；
x是1。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述Ra是亚乙基或亚丙基。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述Rb和Z形成正辛基、正壬基、正癸基、正十一基或正十二基。
4.根据权利要求3的化合物，其中所述Rb和Z形成正癸基。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述R16是甲基；R26是甲基；R27是氢而-Ra-Y-Rb-(Z)x-是-CH2-CH2-ZH-(CH2)9-CH3。
6.根据权利要求1的化合物，其中所述R16是甲基；R26是甲基；R27是氢而-Ra-Y-Rb-(Z)x-是-CH2-CH2-S-(CH2)9-CH3。
7.一种药物组合物，其中含有可药用载体和治疗有效量的权利要求1-6任一项的化合物。
8.权利要求1-6任一项的化合物用于制备治疗细菌感染的药物的用途。
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