CN1926130A - 用于抗微生物剂的双－吲哚吡咯 - Google Patents

用于抗微生物剂的双－吲哚吡咯 Download PDF

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CN1926130A
CN1926130A CN 200580003055 CN200580003055A CN1926130A CN 1926130 A CN1926130 A CN 1926130A CN 200580003055 CN200580003055 CN 200580003055 CN 200580003055 A CN200580003055 A CN 200580003055A CN 1926130 A CN1926130 A CN 1926130A
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CN 200580003055
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Inventor
斯科特·S.·米切尔
金·S.·兰姆
芭芭拉·C.·波赐
吉因哥尔·特斯恩
珍妮弗·格罗得伯格
唐纳德·J.·怀特
凯瑟琳·安纳·里德
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Nereus Pharmaceuticals Inc
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Nereus Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明公开了通常被称作双－吲哚吡咯的通式(I)化合物，其包括具有抗微生物性质的分离的天然存在的化合物，其合成和半合成衍生物，以及包括公开的具有抗微生物性质的一种或多种双－吲哚吡咯及其衍生物或类似物的抗微生物组合物。还公开了含有这些化合物的药物组合物以及使用公开的化合物或公开的药物组合物治疗细菌感染的方法。

Description

用于抗微生物剂的双-吲哚吡咯
                        相关申请
本申请要求2004年1月23日提交的美国临时申请第60/539,053号和2004年11月12日提交的美国临时申请第60/627,235号的优先权，在此将其全部内容引入作为参考。
                        发明背景
发明领域
本发明涉及某些化合物及其制备方法以及某些化合物在化学和药物领域内的用途。更特别地，本发明涉及用于抗微生物剂的化合物及其制造和使用方法，还涉及包括这些化合物的药物剂型。
相关技术描述
抗微生物剂通常被用于破坏或抑制诸如细菌的微生物的生长或繁殖。抗微生物化合物能够通过多种方式作用于被靶向的微生物。例如，抗微生物化合物能够阻碍DNA或蛋白质的合成，通过改变细胞壁的通透性或改变细胞壁的合成和修复改变微生物的细胞壁。
虽然有许多已知的抗微生物化合物以及这些化合物的已知作用机理，但是对于早期和晚期细菌感染的抗生素治疗选择方案的可用性的关注最近还是不断增长。这种关注增长的原因有很多，但是主要原因涉及抗药分离物的生化武器工程的潜在性，以及对现有抗生素有抗药性的进化发展。因而，亟需新的抗微生物剂和抗微生物剂的新的来源而且其价值日益增长。
决定一种特定化合物能否用于抗微生物剂有许多特征是相关的。相关因素包括但不限于，化合物对特定微生物或微生物谱的相对功效，化合物的抗微生物活性在对入侵病原体与宿主有机体之间靶向的相对选择性。还有长期的关注，这包括微生物可能对一种或多种抗微生物化合物产生抗药性。还存在实际的关注，例如抗微生物化合物的成本及其商业可利用性。
海洋天然产物是抗微生物化合物的可能来源。海洋是巨大的复合体系，多种多样的微生物生活于其中，这些微生物在极端不同的压力、盐分以及温度的海洋环境中生存。海洋微生物已经发展了独特的新陈代谢和生理学特性，这不但保证它能在极端环境中生存，还能提供生产从陆地微生物观察不到的代谢产物的可能性(Okami，Y.1993 J MarBiotechnol 1：59.)。这种代谢产物的典型结构包括萜、肽、多聚乙酰、以及混有生物合成起源物的化合物。许多这些分子具有抗肿瘤，抗细菌，抗真菌，抗炎，或免疫抑制活性(Bull，A.T.et al.2000 Microbiol MolBiol Rev 64：573；Cragg，G.M.& D.J.Newman 2002 Trends PharmacolSci 23：404；Kerr，R.G.& S.S.Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9：1207；Moore，B.S 1999 Nat Prod Rep 16：653；Faulkner，D.J.2001 Nut Prod Rep18：1；Mayer，A.M.& V.K.Lehrnann 2001 Anticancer Res 21：2489)，这证明了该来源用于分离治疗剂的适用性。更进一步，新的代表与当前市场上具有不同机理类型的抗生素的分离将可能解决基于作用机理的抗药性，此类抗药性已经被工程化为用于生物恐怖用途的病原体。
在其他不相关的研究领域中，一种这类组化合物是双-吲哚吡咯，尤其是吡咯酸。Hoshino等人公开了这类分子的亚组(Biosci，Biotech，Biochem，57，775-781(1993))。Hoshino等人提示对称连在吡咯上的两个甲氧羰基的双取代吡咯的特定衍生物具有中等体外抗HSV-1病毒活性。该化合物及其类似物的功能性并不清楚。其他参考文献研究了这些化合物的类似衍生物(Frode et al.Tetrahedron Lett.35：1689-1690(1994))。
最近Sodeoka等人，在此将其引入作为参考，提示双-吲哚吡咯衍生物可以作为细胞死亡抑制剂的作用(U.S.Pat.No.6,589,977，July 8，2003)。Sodeoka等人研究了几种不同的具有细胞死亡抑制活性的双-吲哚吡咯衍生物。
                        发明概述
在一些方面。本发明提供具有通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药：
Figure A20058000305500171
                        通式I
环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；五个R3中的每一个和五个R4中的每一个代表吲哚环上2-，4-，5-，6-或7-位上的取代基，并且五个R3中的每一个和五个R4中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；R6代表吡咯环2-或5-位上的取代基，两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，酯，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；在一些实施方案中，条件为，如果R3和R4都是氢或羟基，5-位的R6和2-位的R6是不同的酯或羧酸。在一些实施方案中，进一步的限制条件为，当R3上取代基与R4上取代基相同时，5-位和2-位的R6取代基不同。
在另一方面，本发明提供具有通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药：
Figure A20058000305500181
                        通式I
环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，糖，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，氨基烷基(-(CH2)n-NR8R9)，和包括多卤代烷基的卤代烷基，其中n是1-6的整数；每一R7，R8和R9独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合；五个R3中的每一个和五个R4中的每一个代表吲哚环2-，4-，5-，6-或7-位上的取代基，并且五个R3中的每一个和五个R4中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基；两个R6的每一个代表吡咯环上2-或5-位上的取代基，两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，酰胺(-CO-NR8R9)，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，酯，烷氧羰基，芳氧羰基，CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基。在一些实施方案中，条件为，如果R3和R4都是氢或羟基，5-位的R6和2-位的R6是不同的。在一些实施方案中，进一步的限制条件为，如果1)R5是烷基且如果2)2-位和5-位的R6是氢或氧，那么R3和R4是不对称的。在一些实施方案中，进一步的限制条件，如果R1或R2是烷基胺，那么R6至少有一个非氢取代，或R3和R4至少有三个卤素。
在另一方面，本发明提供具有通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药：
                        通式I
环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，酰基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，碳水化合物，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，  -(CH2)n-NR8R9，和包括多卤代烷基的卤代烷基，其中n是1-6的整数；每一R7，R8和R9独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合；五个R3和五个R4代表吲哚环上2-，4-，5-，6-或7-位上的取代基，其中5个R3中的每一个和五个R4中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基；两个R6中的每一个代表吡咯环2-或5-位上的取代基，两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，-CO-NR8R9，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，芳烷氧基羰基氧基，烷氧羰基酰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，酯，-(CH2)n-NR8R9，烷氧羰基，芳烷氧基羰基和包括多卤代烷基的卤代烷基。在一些实施方案中，限制条件为5-位的R6和2-位的R6是不同的。在一些实施方案中，进一步的限制条件为如果R1或R2是烷基胺，那么R6至少有一个非氢取代，或R3和R6组合中至少有三个卤素。在另一些实施方案中，这些化合物环上的原子是未被修饰的。
在一些实施方案中，上述化合物的五个R3中的至少两个是氢原子，至少两个R4是氢原子。在一些实施方案中，上述化合物的五个R3中的至少一个是卤素原子，且所述吲哚环不含有其他杂原子，但含有吲哚氮。在一些实施方案中，上述化合物的五个R3中的至少一个是卤素原子并且五个R4中的至少一个是卤素原子。在一些实施方案中，上述化合物的五个R3中的至少两个是卤素原子。在一些实施方案中，上述化合物的五个R3中的至少一个是氯原子。在一些实施方案中，上述化合物的两个R6中的至少一个是烷氧羰基，R6中的一个是氢原子，五个R3中的至少一个是氯原子，以及R1，R2和R5分别是氢原子。在一些实施方案中，上述化合物的R6两个位置中的一个是烷氧羰基。在一些实施方案中，上述化合物的R6是甲氧羰基。在一些实施方案中，上述化合物具有选自通式II，V，III，IV，VI，VII，VIII，XI，XII，XIII，XV，XV，XV’，XVI，XVII，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI’，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVII-A，XXVII-B，XXVII-C，XXVIII，XXVIII-A，XXIX，XXIX-A，XXX，XXXI，XXXI-A和XXXI-B的结构，其药物可接受的盐及其酯类前药的结构。在一些实施方案中，上述化合物具有式II的结构，其药物可接受的盐及其酯类前药。
Figure A20058000305500211
                           式II
在一些实施方案中，十个R3和R4中的至少两个是卤素原子。在一些实施方案中，上述化合物的十个R3和R4中的至少三个是卤素原子。在一些实施方案中，上述化合物的十个R3和R4中的至少两个是氯原子。在一些实施方案中，上述化合物的十个R3和R4中的至少两个是溴原子。在一些实施方案中，上述化合物的十个R3和R4中的至少三个是溴原子。
在某些方面，上述化合物是药物组合物的一部分。在一些实施方案中，上述化合物具有抗微生物剂。在一些实施方案中，上述化合物在固体单元剂型中。
在某些方面，提供治疗微生物感染的方法。所述方法包括使用具有通式I结构的化合物，及其药物可接受盐，其酯类前药进行给药：
Figure A20058000305500221
                        通式I
环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；每一R1，R2，五个R3中的每一个，五个R4中的每一个，R5和两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素，糖，氨基烷基，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-CO-NR8R9，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，-(CH2)n-NR8R9，酯，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，其中n是1-6的整数；每一R7，R8和R9独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合。
在一些实施方案中，R1，R2，五个R3，五个R4，R5和两个R6中至少一个不对称的。在一些实施方案中，两个R6取代中是不对称的。
在一些实施方案中，五个R4和5个R3取代是不对称的。在一些实施方案中，五个R3中的至少一个是卤素原子且至少一个R4是卤素原子，所述吲哚环不含有其他的杂原子，但含有吲哚氮。在一些实施方案中，R8是-(CH2)2-，R9是-(CH2)2-，R8和R9直接相互连接形成五元环。在一些实施方案中，R8是-(CH2)2-，R9是-(CH2)2-，R8和R9通过R10相互连接形成六元环，且R10选自CH2，NH，O和S。在一些实施方案中，两个R6中的一个是烷氧羰基，R6的另一个是氢原子，5个R3中的至少一个是氯原子，R1，R2和R5各自是氢原子。在一些实施方案中，所述烷氧羰基是甲氧羰基。在一些实施方案中，上述方法还包括识别会从抗微生物剂的给药中受益的个体的步骤，以及在所述个体上实施该方法的步骤。在一些实施方案中，所述微生物感染是至少一种革兰阳性菌的感染。在一些实施方案中，所述微生物感染是至少一种万古霉素敏感的粪肠球菌（E.faecalis-Vans)的感染。在一些实施方案中，微生物感染是至少一种流感嗜血杆菌(H.influenzae)的感染。在一些实施方案中，上述化合物或此处公开的化合物中的任意一种能够用于治疗微生物感染。
另一方面，本发明提供治疗微生物感染的方法。所述方法包括使用选自式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV’，XVI，XVII，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI，XXI’，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVII-A，XXVII-B，XXVII-C，XXVIII，XXVIII-A，XXIX，XXIX-A，XXX，XXXI，XXXI-A，和XXXI-B的结构的化合物，以及其1)药物可接受盐或者2)其酯类前药给药。在一些实施方案中，化合物具有选自式II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV’，XVI，XVII，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI，XXI’，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVII-A，XXVII-B，XXVII-C，XXVIII，XXVIII-A，XXIX，XXIX-A，XXX，XXXI，XXXI-A和XXXI-B的结构。
在某些方面，提供制备上述化合物的方法。该方法包括在培养中使菌株NPS012745生长，从所述培养中回收通式I的化合物。在一些实施方案中，所述方法还包含分离单一的双吲哚吡咯化合物类似物。在一些实施方案中，该单一化合物是以上描述的化合物。
在一些实施方案中，本领域的技术人员应理解，任何一种上述化合物都能够用于任何一种治疗方法。同样地，在一些实施方案中，任何一种该公开方法的化合物都可以使用。
公开的方法还能够包含本发明进一步详细描述的获得和纯化上述化合物的步骤。还公开了半合成和合成方法。
在某些方面，本发明提供具有通式I结构的化合物在制备治疗微生物感染的药物中的用途。
                             通式I
环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；其中每一R1，R2，五个R3中的每一个，五个R4中的每一个，R5和两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素，糖，氨基烷基，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-CO-NR8R9，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，  -(CH2)n-NR8R9，酯，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，其中n是1-6的整数；每一R7，R8和R9各自独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合。
在一些实施方案中，R1，R2，五个R3，五个R4，R5和两个R6中至少一个不对称的。在一些实施方案中，两个R6取代中是不对称的。在一些实施方案中，R8是-(CH2)2-，R9是-(CH2)2-，R8和R9直接相互连接形成五元环。在一些实施方案中，R8是-(CH2)2-，R9是-(CH2)2-，R8和R9通过R10相互连接形成六元环，R10选自CH2，NH，O和S。
在某些方面，本发明提供作为药物的具有通式I结构的化合物：
Figure A20058000305500251
                      通式I
环上可以含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及可以含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；其中每一R1，R2，五个R3中的每一个，五个R4中的每一个，R5和两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素，糖，氨基烷基，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-CO-NR8R9，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，-(CH2)n-NR8R9，酯，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，且n是1-6的整数；每一R7，R8和R9独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合。
其他实施方案涉及使用本发明公开的某些化合物和含有本发明公开的化合物的组合物治疗个体的方法。
                       附图简要说明
在此引入并作为说明书的一部分的附图仅仅是说明本发明的某些优选实施方案。它们与说明书的剩余部分用于对本领域技术人员解释制造本发明的化合物的方法。附图中：
图1描述了本发明化合物的HPLC色谱，表明不同结构的不同点。
图2A-E描述了本发明某些化合物的UV光谱。在乙腈/水中得到光谱。
图3A描述了式XI化合物的1H NMR图谱。
图3B描述了式XIII化合物的1H NMR图谱。
图3C描述了式XIV化合物的1H NMR图谱。
图3D描述了式XV’化合物的1H NMR图谱。
图3E描述了式XVI化合物的1H NMR图谱。
图3F描述了式XVII化合物的1H NMR图谱。
图3G描述了式XVIII化合物的1H NMR图谱。
图3H描述了式XX化合物的1H NMR图谱。
图3I描述了式XXII化合物的1H NMR图谱。
图3J描述了式XXIII化合物的1H NMR图谱。
图3K描述了式XXIV化合物的1H NMR图谱。
图3L描述了式XXV化合物的1H NMR图谱。
图3M描述了式XXVI化合物的1H NMR图谱。
图4描述了涉及Negishi偶联反应的方案-I。
优选实施方案的详细说明
本发明引用了许多参考文献。包括引用的美国专利在内的本发明引用的参考文献被认为将其全部内容引入本说明书作为参考。本文提供的定义控制引入作为参考的参考文献中任何有冲突定义。
本发明的实施方案包括例如但并不局限于：提供包括新的化合物的化合物的制备方法，包括双-吲哚吡咯及其类似物，提供生产药物可接受抗微生物组合物的方法。该方法包括相对高产率的组合物，其中所述化合物和/或其衍生物是这些组合物中活性成分。其他实施方案涉及提供不从现有方法得到新的化合物。更进一步，实施方案涉及治疗感染疾病的方法，尤其是人类感染疾病，尤其是由微生物引起的感染疾病，其包含给予有效量的新的化合物族的成员的步骤。优选实施方案涉及化合物以及生产和使用本发明公开化合物的方法，但是不必在本发明的所有实施方案中满足这些目的。
实施方案提供化合物，制造这族化合物的方法，其中化合物由通式I表示：
Figure A20058000305500271
                      通式I
所公开的化合物具有上述通式I的结构。在某些实施方案中，该环含有一个或多个附加杂原子，并能包含氮位置处的杂原子。环结构能够按照本领域技术人员意愿被自由取代。在更优选实施方案中，虽然多取代是允许的，但是只有明确的R1-R6位置被取代。
在某些实施方案中，R1-R6取代能包括氢原子取代，卤素原子取代，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，以及能包括酯，烷氧羰基，芳氧羰基，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，酰胺，烷基酰胺，糖，-CO-O-R7，和羰基-CCO-R7，其中R7选自氢原子，卤素原子，饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基酰基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，取代芳香基，杂芳基，取代杂芳基，氨基，取代氨基，硝基，叠氮基，取代硝基，苯基，取代苯基等等。在某些优选实施方案中，如果R3和R4都是氢或羟基，那么5-位的R6和2-位的R6是不同的酯或羧酸基团，或者如果R3和R4都是氢或羟基，那么5-位的R6和2-位的R6不相同，或者5-位的R6和2-位的R6不相同。
在一些实施方案中，作为可能的R1至R6取代包括酰胺(-CO-NR8R9)。在一些实施方案中，酰胺只是R6的取代基。在一些实施方案中，当存在酰胺时，在R3和R4组合上至少有三个卤化物。R8和R9能够独立地选自氢，饱和的C1-C6烷基，不饱和的C1-C6烯基，环烷基，环烯基，羟基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，取代芳香基，杂芳基，取代杂芳基，苯基和取代苯基。在一些实施方案中，R8和R9选自R7的可能取代基。在一些实施方案中，NR8R9含有环。即，当在一起时，R8和R9能形成环。例如-(CH2)2-或-(CH2)2-R10-(CH2)2-与N原子一起形成五元或六元环，其中R10选自CH2，NH，O和S。
在一些实施方案中，R1至R6取代基包括糖，例如取代或未取代，单，双，或多糖或氨基糖。在一些实施方案中，当有糖时，R3和R4上至少包括三个卤素。在一些实施方案中，在通式I中的R1，R2和R5是包括糖或诸如-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，氨基烷基(-(CH2)n-NR8R9)及其盐的取代烷基。在这些实施例中，n是1-6的整数，R7选自上述可能的R7取代基。
在一些实施方案中，所述抗微生物剂含有任何双-吲哚吡咯。在优选实施方案中，通式I中在R1-R6任何位置可以是上述任何取代基。在优选实施方案中，当R1-R5可以被任何上述可能的取代基取代时，每一R6独立地选自烷基氧基羰基和羰基。在优选实施方案中，两个R6是两个甲氧基羰基。在优选实施方案中，R6是单一甲氧基羰基。在另一些实施方案中，R6是两个羧基。在优选实施方案中，R6是单一羧基。
在一实施方案中，双-吲哚吡咯和双-吲哚吡咯的类似物的通类包括在R1，R2，R3，R4和R5上能够独立地选自上述取代的任一取代，包括多取代，其中允许的前提条件是R6的取代限于非对称取代。换言之，吡咯2位和5位的取代不能相同。在更优选实施方案中，非对称取代包括烷氧基羰基。在甚至更优选取代中，烷氧基羰基位于吡咯环的2位。在更优选实施方案中，烷基氧基羰基是甲氧羰基。在可选实施方案中，R6取代是单一羧基。在可选实施方案中，当R6取代限制为非对称取代时，两个吲哚2位间不能有键。在甚至更优选实施方案中，通式I所示的基本结构除了R1-R6明确指出的以外，不应不相同。
在另一实施方案中，在R1，R2，R5和R6上能够独立地选自上述取代的任一取代，包括多取代，其中允许的前提条件是R3和R4取代包括至少一个卤素。在另一实施方案中，仅在R3和R4上的仅非氢取代是Cl原子。在另一实施方案中，R3表示吲哚基的5位和6位的两个氯原子取代，而吡咯2位是烷基氧基羰基。在另一实施方案中，R3和R4的取代是包含至少一个卤素原子的非对称取代。在另一实施方案中，R3和R4的取代是非对称取代，但是取代选自包括Cl，F，Br和I的卤素。在另一实施方案中，当取代是对称时，每一吲哚基上的取代身份是不同的。例如，在一实施方案中，吲哚环的5位上的R3可以是Cl原子，而吲哚环的5位上的R4可以是F原子。更进一步，吲哚上的R3和R4可以是对称或非对称取代。
在另一实施方案中，R3和R4上的至少一个取代包括一个卤素原子以及R6是非对称取代。在优选的实施方案中，至少一个R3和/或R4含有一个卤素原子，R6包括具有选择性附加取代的非对称酰基。在另一优选实施方案中，当至少一个R3和/或R4包括卤素时，R4包括羧基。在另一优选实施方案中，当至少一个R3和/或R4包括卤素时，R6包括烷基氧基羰基。在另一实施方案中，在前述化合物中，R1，R2和R5优选氢原子。
每一个环如下编号。对于吡咯的取代，氮是1位，顺时针旋转的第一个碳是2位；因此，如通式I所示氮左侧的碳是5位。对于通式I所示结构右侧的吲哚，氮是1’位，以吡咯为中心顺时针方向的第一个碳是2’位。3’位与吡咯成键，相邻碳是3a’碳，而接下来的4个碳是4’-7’，最后一个碳是7a’。左侧的吲哚编号除了逆时针方向编号外，与右侧的类似，如通式I所示分子，从氮1”到碳7a”。当引用特定吡咯时，符号“’”可能被排除，因为作为参照它并不需要。
在另一实施方案中，化合物具有式II的结构：
Figure A20058000305500301
                    式II
对于式II的化合物和其他的一个或更多吲哚环具有一个或更多卤素原子取代基的化合物(例如，式III，IV，VI，VII，VIII，XI，XII，XIII，XV，XV，XV’，XVI和XVII)，只要分子式不变，卤素原子的位置(尤其是当卤素原子是氯或溴原子时)可以改变。式II化合物的分子式为C22H14Cl3N3O2，分子量为458.73478。
在另一实施方案中，化合物具有式III的结构：
                         式III
式III化合物的分子式为C22H15Cl2N3O2，分子量为424.28975。
在另一实施方案中，化合物具有式IV的结构：
Figure A20058000305500312
                         式IV
通式IV化合物的分子式为C20H11Cl4N3，分子量为435.14277。
在另一实施方案中，化合物具有式VI的结构：
Figure A20058000305500313
                         式VI
式VI化合物的分子式为C24H17Cl2N3O4，分子量为482.32679。
在另一实施方案中，化合物具有式VII的结构：
Figure A20058000305500321
                         式VII
式VII化合物的分子式为C21H13Cl2N3O2，分子量为410.26266。
在另一实施方案中，化合物具有式VIII的结构：
                         式VIII
式VIII化合物的分子式为C22H13Cl2N3O4，分子量为454.27261。
在另一实施方案中，化合物具有式IX的结构：
Figure A20058000305500323
                         式IX
式IX化合物的分子式为C24H19N3O4，分子量为413.43673。
在另一实施方案中，化合物具有式X的结构：
Figure A20058000305500331
                         式X
式X化合物的分子式为C20H15N3，分子量为297.36265。
在另一实施方案中，化合物具有式XI的结构：
Figure A20058000305500332
                         式XI
式XI化合物的分子式为C24H18ClN3O4，分子量为447.88176。
在另一实施方案中，化合物具有式XII的结构：
Figure A20058000305500333
                         式XII
式VI化合物的分子式为C21H12Cl3N3O2，分子量为444.70769。在另一实施方案中，化合物具有式XIII的结构：
Figure A20058000305500341
                         式XIII
式XIII化合物的分子式为C23H17ClN4O4，质量为448.0938，分子量为448.8583。
在另一实施方案中，化合物具有式XIV的结构：
                         式XIV
式XIV化合物的分子式为C21H14Cl2N4O2，质量为424.04938，分子量为425.26702。
在另一实施方案中，化合物具有式XV的结构：
                         式XV
式XV化合物的分子式为C22H12BrClN3O2，质量为467.00362，分子量为468.73022。
在另一实施方案中，化合物具有式XVI的结构：
Figure A20058000305500351
                         式XVI
式XVI化合物的分子式为C22H15Br2N3O2，质量为510.95310，分子量为513.18152。
在另一实施方案中，化合物具有式XVII的结构：
                         式XVII
式XVII化合物的分子式为C22H14Cl2FN3O2，质量为441.04471，分子量为442.26938。
在另一实施方案中，化合物具有式XVIII的结构：
Figure A20058000305500353
                         式XVIII
式XXIII化合物的分子式为C24H17F2N3O4，质量为449.11871，分子量为449.40641。
在另一实施方案中，化合物具有式XIX的结构：
                         式XIX
式XIX化合物的分子式为C22H15ClFN3O2，质量为407.08368，分子量为407.82462。
在另一实施方案中，化合物具有式XX的结构：
Figure A20058000305500362
                         式XX
式XX化合物的分子式为C24H17ClFN3O4，质量为465.08916，分子量为465.86070。
在另一实施方案中，化合物具有式XXI的结构：
                         式XXI
式XXI化合物的分子式为C22H14Cl2FN3O2，质量为441.04471，分子量为442.26938。
在另一实施方案中，化合物具有式XXII的结构：
                         式XXII
式XXII化合物的分子式为C24H16Cl2FN3O4，分子量为500.3055。
在另一实施方案中，化合物具有式XXIII的结构：
                         式XXIII
式XXIII化合物的分子式为C24H18FN3O4，分子量为431.4159。
在另一实施方案中，化合物具有式XXIV的结构：
Figure A20058000305500373
                         式XXIV
式XXIV化合物的分子式为C22H14ClF2N3O2，分子量为425.8151。
在另一实施方案中，化合物具有式XXV的结构：
                         式XXV
式XXV化合物的分子式为C24H18FN3O4，分子量为431.4159。
在另一实施方案中，化合物具有式XXVI的结构：
                         式XXVI
式XXVI化合物的分子式为C23H18N4O4，分子量为414.4136。
在一些实施方案中，化合物具有式XXVII的结构或对应的盐：
Figure A20058000305500383
                         式XXVII
在一些实施方案中，式XXV的R8和R9是，例如乙基，且n＝2。例如，化合物能够具有下列式XXVII-A的结构：
                       式XXVII-A
在一些实施方案中，式XXVII的R8和R9是，例如乙基，且n＝3。例如，化合物能够具有下列式XXVII-B的结构：
Figure A20058000305500392
                       式XXVII-B
在一些实施方案中，式XXVII的R8和R9是，例如-(CH2)2-O-(CH2)2-，与胺氮形成环，且n＝2。例如，化合物能够具有下列式XXVII-C的结构：
Figure A20058000305500393
                       式XXVII-C
在一些实施方案中，化合物具有式XXVIII的结构或对应的盐：
                       式XXVIII
在另一实施方案中，式XXVIII的R8和R9是，例如乙基，且n＝2。例如，化合物能够具有下列式XXVIII-A的结构：
Figure A20058000305500402
                       式XXVIII-A
在一些实施方案中，化合物具有式XXIX的结构或对应的盐：
                       式XXIX
在一些实施方案中，式XXIX的R8和R9是，例如乙基，且n＝2。例如，化合物能够具有下列式XXIX-A的结构：
                       式XXIX-A
在另一实施方案中，化合物具有式XXX的结构：
Figure A20058000305500412
                       式XXX
在另一实施方案中，化合物具有式XXXI的结构：
Figure A20058000305500413
                       式XXXI
在一些实施方案中，式XXXI的R8和R9是，例如分别为乙基和氢。例如，化合物能够具有下列式XXXI-A的结构：
                       式XXXI-A
在一些实施方案中，式XXXI的R8和R9是，例如-(CH2)2-O-(CH2)2-，与胺氮形成环，且n＝2。例如，化合物能够具有下列式XXXI-B的结构：
                       式XXXI-B
在一实施方案中，化合物具有式V的结构：
Figure A20058000305500423
                       式V
某些实施方案还提供药物可接受盐和通式I的酯类前药化合物，包括式II-IV，VI-XXI，式XXII-XXVI，式XXVII-XXXI和式V的化合物，还提供通过此处公开的方法得到和纯化这些化合物的方法。
术语“酯类前药”，尤其当指的是通过本发明公开的方法合成通式I的化合物的酯类前药时，该术语指的是所述化合物的化学衍生物，该衍生物在体内快速转化，例如在血液中或组织内被水解，生成所述化合物。该术语“酯类前药”指的是本发明公开的所述化合物的衍生物，该衍生物是通过形成酯的若干个基团的任何一个的加成而形成的，该形成酯或硫酯的基团在生理条件下被水解。酯类前药基团的例子包括pivoyloxymethyl，乙酸基甲基，2-苯并[c]呋喃酮亚基，2，3-二氢化茚基，和甲氧基甲基，和硫酯，以及其它本领域已知的这类基团，包括(5-R-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团。其他前药能够通过制备化合物相应的硫酯来制备，例如，通过与合适的硫醇反应，例如硫代苯酚，半胱氨酸，或其衍生物，或丙硫醇。酯类前药基团的其它例子可参见在下列文献：例如，T.Higuchi and V.Stella，in″Pro-drugs asNovel Delivery Systems″，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，AmericanChemical Society(1975)(T.Higuchi和V.Stella，在“作为新颖的递药系统的前药”，第14卷，A.C.S.学术讨论会丛刊，美国化学会(1975))；和″Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory andApplication″，edited by E.B.Roche，Pergamon Press：New York，14-21(1987)(“药物设计中生物可逆性载体：原理和应用”，E.B.罗氏编辑，Pergamon印刷：纽约，14-21(1987))(提供了用作包含羧基的化合物前药的酯类的例子)。在此引入以上所述参考文献的全部内容作为参考。
本发明使用的术语“酯类前药”也指的是在体内快速转化，例如，在血液中被水解，生成所述化合物的该化合物的化学衍生物。
本发明使用的术语“药物可接受的盐”，且当特别指的是包括通式(I)化合物以及通过本发明公开的方法合成通式(I)的化合物的药物可接受的盐时，该术语指的是该化合物的任何药物可接受的盐，且优选指的是该化合物的酸加成盐。药物可接受的盐的优选例子是碱金属盐(钠或钾)，碱土金属盐(钙或镁)，或从氨中或从药物可接受的有机胺中衍生的铵盐，例如C1-C7烷基胺，环己胺，三乙醇胺，乙二胺或三(羟甲基)氨基甲烷。就通过此实施方案的方法合成的且为碱性胺的化合物而言，药物可接受的盐的优选例子为药物可接受的无机酸或有机酸的酸加成盐，例如，氢卤酸，硫酸，磷酸或脂肪族的或芳香族的羧酸或磺酸，例如乙酸，琥珀酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，烟酸，甲磺酸，对甲苯磺酸或萘磺酸。
本发明公开的优选药物组合物包括通过本发明公开的方法获得和纯化的通式(I)化合物的药物可接受的盐及其酯类前药。因此，如果药物制剂的制造涉及药物赋形剂与以其盐形式存在的活性成分的直接混合，那么优选使用的药物赋形剂为非碱性，也就是酸性赋形剂或中性赋形剂。
也可以理解，短语“化合物和包含该化合物的组合物”或任何相似短语具有包含适合药物递送的任何形式的化合物的含意，本发明另外详细讨论该化合物。例如，在某些实施方案中，所述的化合物或包含该化合物的组合物可包括该化合物的药物可接受的盐。在一实施方案中，所述的化合物可用于治疗微生物疾病。疾病广泛地解释为涵盖了感染性疾病，和自身免疫性疾病，非感染性疾病和慢性疾病状态。在优选的实施方案中，疾病是由微生物引起的，例如细菌。使用方法也可包括向有感染性疾病或癌症的个体进行化合物或包含该化合物的组合物的给药步骤。感染性疾病可以是，例如，由诸如炭疽杆菌和蜡状芽孢杆菌的杆菌引起的，或者由诸如大肠杆菌的革兰阴性菌引起的疾病。它还可能是由肺炎链球菌或化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、表皮葡萄球菌或金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌引起的。所述的化合物或组合物可以与药物可接受的载体，稀释剂，赋形剂等等一同给药。
本发明所使用的术语“卤素原子”是指元素周期表的第7栏的非放射性原子，即氟、氯、溴或碘，溴和氯是优选的。
本发明所使用的术语“烷基”是指任何直链的或支链的、取代的或未取代的饱和烃，优选含C1-C6的直链、饱和、未取代的烃，最优选甲基、乙基、异丁基和叔-丁基丙基和戊基。在所述取代的饱和烃中，优选C1-C6的一卤代、二卤代和全卤代的饱和烃和氨基取代的烃，最优选全氟甲基、全氯甲基、全氟-叔丁基和全氯-叔丁基。
术语“取代的”为其普通的含意，如同相关领域内的众多同时期专利中所述的含意。例如，见美国专利第6,509,331；6,506,787；6,500,825；5,922,683；5,886,210；5,874,443和6,350,759号。所有在此引入作为参考。特别的是，取代的定义同美国专利第6,509,331号中提供的定义一样宽泛，美国专利第6,509,331号定义的术语“取代的烷基”，使其指的是烷基，该烷基优选具有1到10个碳原子，含有1到5个的取代基，优选1到3个的取代基，选自烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基，氨酰基氧基，氧酰氨基，氰基，卤素，羟基，羧基，羧基烷基，酮基，硫酮基，巯基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳香基，芳基氧基，杂芳基，杂芳香基氧基，杂环基，杂环基氧基，羟氨基，烷氧基氨基，硝基，--SO-烷基，--SO取代的烷基，--SO芳香基，--SO杂芳香基，--SO2-烷基，--SO2-取代的烷基，--SO2-芳香基和--SO2-杂芳香基。其它上述所列的专利也提供了术语“取代的”的标准的定义，该定义被本领域中的技术人员充分理解。
术语“环烷基”指的是任何非芳香烃环，优选含有五到十二个原子构成的环。术语“酰基”指的是从酮酸中衍生出的烷基或芳香基，优选乙酰基。
本发明使用的术语“烯基”是指任何直链的或支链的、取代的或未取代的、不饱和烃，包括多不饱和烃，优选含C1-C6无支链的、单不饱和的和双不饱和的、未取代的烃，且最优选单不饱和的、二卤代的烃。在结构(I)的化合物的R1和R4位，尤其优选z-异戊二烯部分。术语“环烯基”指的是任何非芳香烃环，优选含有五到十二个原子构成的环。
本发明使用的术语“芳香基”，“取代的芳香基”，“杂芳基”和“取代的杂芳基”指的是芳烃环，优选含有五个、六个或七个原子，最优选六个原子构成的环。“杂芳香基”和“取代的杂芳香基”指的是其中含有至少一个杂原子的芳香烃环，例如，氧，硫或氮原子，该杂原子在环中连同至少一个碳原子。所述的取代的芳香基和杂芳香基可以被任何取代基取代，该取代基包括如上所述的取代基和本领域中所知的取代基。
术语“烷氧基”指的是任何无支链的或支链的、取代的或未取代的、饱和的或不饱和醚类，含C1-C6无支链的、饱和的、未取代的醚类是优选的，甲氧基是优选的，且二甲基、二乙基、甲基-异丁基和甲基-叔丁基醚类也是优选的。术语“环烷氧基”指的是任何非芳香烃环，优选含有五到十二个原子构成的环。术语“烷氧基羰基”指的是与羰基相连的任何直链的、支链的、环状的、饱和的、不饱和的、脂肪族的或芳香族的烷氧基。例子包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙基氧基羰基，异丙基氧基羰基，丁氧基羰基，仲-丁氧基羰基，叔-丁氧基羰基，环戊基氧基羰基，环己基氧基羰基，苄氧羰基，烯丙基氧基羰基，苯基氧基羰基，吡啶基氧基羰基等等。
术语“酰胺”指的是具有“-CONR2”结构的任何化合物。R基团(分别指的是“R8”和“R9”)可以相同或不同。R基团包括氢原子，饱和的C1-C6烷基，不饱和的C1-C6烯基，环烷基，环烯基，羟基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，取代芳香基，杂芳基，取代杂芳基，苯基，取代苯基。在一些实施方案中，“-NR2”含有环。例如，一个R可以是-(CH2)2-，另一R可以是-(CH2)2-，两个R的其他自由端相互连接形成五元环。类似地，两个R不直接相连，它们可以通过基团相连，例如R10，以形成六元环。R10可以选自CH2，NH，O和S。这样的例子如式XXXI-B所示。
术语“烷基胺”和“氨基烷基”指的是与胺相连的烷基。因此，氨基烷基可以用式(CH2)nNR8R9表示，其中n是整数，例如1-6。基团(R8和R9)可以相同或不同。R基团包括氢原子卤素原子取代，饱和的C1-C6烷基，不饱和的C1-C6烯基，环烷基，环烯基，羟基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，取代芳香基，杂芳基，取代杂芳基，苯基，取代苯基。在一些实施方案中，如上所述，“-NR8R9”包括环。这样的例子如式XXXII-C所示。
术语碳水化合物是本领域公知的并且包括许多糖类。例子包括：葡甘露聚糖，黄单胞菌胶，果胶，半乳甘露聚糖(guar)，琼脂，葡萄糖胺聚糖，壳多糖，纤维素，葡萄糖，淀粉，淀粉酶，支链淀粉，麦芽糖，乳糖，蔗糖，海藻糖，纤维二糖，氨基糖，糖醛酸，山梨醇，葡糖胺，葡糖醛酸，D-葡萄糖，β-D-葡萄糖，α-D-葡萄糖，呋喃糖，吡喃糖，D-景天庚酮糖，己糖，D-塔盖糖，D-果糖，果糖，半乳糖，甘露糖，D-阿洛糖，D-阿卓糖，D-葡萄糖，D-甘露糖，D-古洛糖，D-艾杜糖，D-半乳糖，D-塔罗糖，戊糖，例如，D-核糖，D-阿拉伯糖，D-木糖，D-来苏糖，以及丁糖，例如，D-赤鲜糖和D-苏糖。术语“糖”指的是糖类，例如单，双或三糖。若干上述示例性的糖列于碳水化合物下。
术语“非对称取代”指的是通过吡咯的氮和通过吡咯基的碳3和碳4形成的键而得到的对称点。在确定化合物是否对称时，不考虑化合物的实际三维结构。因此，例如，如果吡咯的5位和2位取代不同，R6取代是非对称的。作为另一例子，化合物两个吲哚环2位不同的R3和R4取代也将是非对称的。
短语“其中环包括一个或更多添加杂原子”或类似的短语表示在包括环结构的原子上的取代。因此，这可以包括构成吲哚环或吡咯环的原子的取代。除非另有定义，“环”应定义为吲哚和/或吡咯环。
术语“纯的”，“纯化的”，“基本上纯化的”和“分离的”指的是实施方案中所述的化合物游离于其它的与之不同的化合物，如果该化合物以其自然状态存在，则该化合物将与其自然状态相关联。在某些实施方案中所述的化合物被描述为“纯的”，“纯化的”，“基本上纯化的”和“分离的”，则该化合物可包括给定样品的至少0.5％-1％，1％-5％，5％-10％，10％-20％，20％-50％，50％-70％，70％-90％，90％-95％，95％-99％，以及99％-100％。在某些实施方案中，化合物的量将是给定样品质量的至少50％或70％。在某些实施方案中，如果样品中最终的双-吲哚吡咯比起始的双-吲哚吡咯多，那么最终的双-吲哚吡咯产品可以认为是纯化的。因此，如果样品中起始没有双-吲哚吡咯，在该实施方案中，任何量的双-吲哚吡咯都将足够量。“功能纯度”是样品或产品中特定化合物相对于样品中对该化合物有不良作用的其他化合物的量的衡量。因此，样品中其他的不干扰化合物活性(例如水)的化合物将不用于确定样品或产品的纯度。
在某些实施方案中，包括用本发明公开的方法获得产品。因此，在某些实施方案中，具有给定的重要的通式结构的分子并不存在，但是存在产生有所需性质的产品的公开的方法。
除非明确指出，短语“(通)式#化合物”和“化合物#”是可以互换的。
术语“衍生物”，“变体”或其它的相似术语指的是其它化合物类似物的化合物。
通式(I)的某些化合物能够从本发明给出的纯化的实施方案中通过半合成得到并纯化。
生产有机体
用于生产双-吲哚吡咯的微生物是从加利福尼亚的Mission Bay保藏的海洋沉积样品中分离的。培养物(菌种NPS012745)于2004年1月7日被存放于在Rockville，MD的美国典型培养物保藏中心(AmericanType Culture Collection)(ATCC)并ATCC专利存放号被指定为PTA-5748。ATCC的存放满足布达佩斯条约的所有要求。所述的培养物也维持并可从在10480 Wateridge Circle，San Diego，CA 92121的Nereus制药培养物保藏中心(Pharmaceutical Culture Collection)获得。除了本发明描述的特异微生物外，应理解，突变体，例如通过化学的或包括X-射线等物理的诱变剂的使用产生的突变体，和有机体-其遗传结构通过分子生物学技术被改变也可以被培养产生双-吲哚吡咯化合物。
菌种NPS012745的发酵
式II，III，IV，VI和XI的双-吲哚吡咯化合物可以通过在合适的营养培养基中在此处描述的条件下培养菌株NPS012745生产，优选在浸没需氧条件(subumerged aerobic condition)直至在发酵中检测到基本量的化合物为止；通过使用合适的溶剂从发酵液中提取活性组分来进行收集；浓缩含有所需组分的溶液；然后将浓缩材料进行色谱分离，从也在培养基中存在的其他代谢产物中分离所述化合物。
在适合所述的产生有机体生长的温度下可完成化合物的产生，例如从16℃到40℃，但是优选的进行发酵的温度是22℃到32℃。孵育水性培养基一段时间，该时间对完成经高效液相色谱(HPLC)监测的化合物的产生是必要的，例如，优选的时间段为大约2到10天，在旋转振荡器上以大约50rpm到300rpm运转，优选为150rpm到250rpm。
本领域的普通技术人员可通过使用合适的培养基完成所述的微生物的生长。广泛地说，碳源包括葡萄糖、果糖、甘露糖、麦芽糖、半乳糖、甘露醇和甘油、其它的糖和糖醇、淀粉和其它碳水化合物、或者诸如葡聚糖、结晶葡萄糖的碳水化合物的衍生物、以及复杂的营养素例如燕麦粉，玉米面粉，谷子，玉米等等。应用于所述培养基中的碳源的确切量部分依赖于培养基中的其它成分，但是例如，可满意地使用0.5％到25％培养基的重量比的碳水化合物量。例如，可单独使用这些碳源或在同一培养基中可联合使用几个这样的碳源。优选使用下文给出的某些碳源。
氮源包括氨基酸，例如甘氨酸、精氨酸、苏氨酸、蛋氨酸等等，铵盐以及复杂来源，例如酵母提取液、玉米浸液、可溶的蒸馏液、大豆粉、棉花种子粉、鱼粉、蛋白胨等等。例如，可单独使用或者联合使用0.5％到25％培养基的重量比量的各种氮源。
在可加入到培养基中的营养无机盐中，常用的无机盐能产生钠、钾、镁、钙、磷、硫、氯、碳酸盐和相似离子，也包括微量金属例如钴、锰、铁、钼、锌、镉等等。
以下是示例性的发酵实验设计，它可以用来制备10L批次的含有式II，III，IV，VI和XI的双-吲哚吡咯有机体：
1.将起始培养物或冷冻培养物接种在10mL接种培养基中并在28℃，250rpm孵育3天。
2.将约5mL上述接种培养物转移至500mL烧瓶中的100mL接种培养基中。在28℃，250rpm的旋转振荡器上孵育这些烧瓶2天。
3.将5mL每一第二接种物接种在10个500mL的含有100mL接种培养基的烧瓶中。在28℃，250rpm的旋转振荡器上孵育这些烧瓶2天。
4.将5mL每一第三接种物接种在100个500mL的含有100mL产物培养基的烧瓶中。在28℃，250rpm的旋转振荡器上孵育这些烧瓶7天。
5.用500mL丙酮振荡培养液15分钟，然后用10L乙酸乙酯萃取。萃取物在真空中干燥为双-吲哚吡咯的分离作准备。
通过下述的高效液相色谱(HPLC)获得通式II，III，IV，VI和XI的纯化合物：
色谱柱：                           ACE 5 C18-HL
尺寸：                             15cm×21mm ID
流速：                             14.5ml/min
检测器：                           290nm
溶剂：                             60％甲醇40％H2O-100％甲醇的梯
                                   度(15min)
将粗提取物50mg溶于DMSO中(900μl)并将该溶液注入HPLC色谱柱中。溶液注入上述条件的HPLC色谱柱中，目的化合物按照图1的顺序洗脱。含有双-吲哚吡咯的部分能够使用下述的半制备HPLC进一步纯化：
色谱柱                             ACE 5 C18-HL
尺寸                               10cm×250mm ID
流速                               3ml/min
检测器                             UV DAD
溶剂                               60％甲醇40％H2O-100％甲醇的梯
                                   度(20min)或者含有0.1％醋酸铵的
                                   60％甲醇40％H2O的等度洗脱
通式II，III，IV，VI和XI的部分纯化双-吲哚吡咯天然产物能够作为纯的材料使用上述条件得到。
                     直接生物合成
一个实施方案提供通过产生通式I化合物的有机体或其突变体的直接生物合成，生产新的抗生素化合物，或其药物可接受的盐，即通式I化合物的脱氯盐、溴化盐、氟化盐，或氮杂色氨酸类似物。发酵过程在浸没需氧条件在含有碳和氮营养物的液体培养基中进行足够时间来生产例如式IX，XV，XV’，XVI，XVII，XXII，XXV，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI，XXI’，XXIII，XXIV，XIII，XIV，XXVI的新的抗生素和其他类似化合物。
         通过半合成衍生物的碱性水解生成
一个实施方案提供新的抗生化合物，或其药物可接盐，它们是通过取代基之一是酯的通式I的碱性水解产生的通式I的羧酸衍生物。该方法能够生产例如式VII，VIII和XII的化合物，它们的盐和其他类似化合物。
结构的确定
纯化的或其他衍生化合物的结构可以通过包括NMR，MS和UV的许多方法阐明。图2A-E提供从这些方法得到的光谱数据。图2描述了在乙腈/水中化合物的UV光谱。图2A描述了式III化合物的UV光谱。图2B描述了式II化合物的UV光谱。图2C描述了式VI化合物的UV光谱。图2D描述了式IX化合物的UV光谱。图2E描述了式XII化合物的UV光谱。
表1给出了这些化合物的每一个的1H NMR数据。除此之外，图3描述了一些不同化合物的1H NMR图谱。图3A描述了式XI化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3B描述了式XIII化合物在DMSO-d6中的1H NMR图谱。图3C描述了式XIV化合物在DMSO-d6中的1HNMR图谱。图3D描述了式XV’化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3E描述了式XVI化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3F描述了式XVII化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3G描述了式XVIII化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3H描述了式XX化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3I描述了式XXII化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3J描述了式XXIII化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3K描述了式XXIV化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3L描述了式XXV化合物在CD2Cl2中的1H NMR图谱。图3M描述了式XXVI化合物在DMSO-d6中的1H NMR图谱。
表2给出了每一式II，III，IV，VI和XII化合物的13C NMR数据。
                                     1H NMR测定表1
  Pos *δ1H(ppm)int.，mult，J(Hz) *δ1H(ppm)int.，mult，J(Hz) *δ1H(ppm)int.，mult，J(Hz)
式III 式II 式XII
  1571’2’4’6’7’1’2”4”6”7” NH       9.436 1H，br7.309    1H，d，3.13.687    3H，sNH       8.363 1H，br7.183    1H，d，2.57.192    1H，dd，2.5，0.67.069    1H,dd，8.5，2.57.312    1H，dd，8.5，0.6NH 8.130 1H，br6.791    1H，d，2.57.472    1H，ddd，1.9，0.6，0.67.077    1H，dd，8.5，2.57.251    1H，dd，8.5，0.6 9.398 1H，br7.284 1H，d，3.53.693 3H，s8.348 1H，br7.171 1H，d，2.57.187 1H，dd，2.0，0.57.070 1H，ddd，8.5，2.0，0.57.306 1H，dd，8.5，058.121 1H，br6.830 1H，d，2.57.510 1H，d，0.67.426 1H，d，0.6 9.506 1H，br7.369 1H，d，3.18.435 1H，br7.244 1H，d，2.57.230 1H，d，1.97.109 1H，dd，8.6，2.07.335 1H，d，8.68.1l4 1H，br6.806 1H，d，2.57.539 1H，s7.432 1H，s
*在5.320ppm固有溶剂CD2Cl2的δ1H值
  Pos *δ1H(ppm)int.，mult，J(Hz) *δ1H(ppm)int，mult，J(Hz) *δ1H(ppm)int.，mult，J(Hz)
式IV   式VI   式IX
    1571’2’4’5’6’7’ NH 8.539  1H，br7.082     2H，d，3.0NH 8.180  2H，br7.000     2H，d，2.57.567     2H，s7.489，2H，s   10.011  1H，br3.734   6H，s8.243   2H，br7.042   2H，d，2.77.149   2H，d，1.87.028   2H，dd，8.6，2.07.239，2H，d，8.6   9.979  1H，br3.703，6H，s8.145，2H，br6.972，2H，d，2.07.198，2H，d，8.06.904，2H，dd，7.57.072，2H，dd，7.5，8.07.287，2H，d，8.0
*在5.320ppm固有溶剂CD2Cl2的δ1H值
                                  表2
                              13C NMR测定表
  式III     式II     式IV     式XII     式Vi
  Pos δ13C*(ppm)   δ13C*(ppm) δ13C*(ppm)   δ13C*(ppm)   δ13C*(ppm)
    2345672’3’3a’4’5’6’7’7a’2”3”3a”4”5”6”7”7a”  120.897121.573120.314120.997161.43751.441126.237110.017129.153120.052125.399122.186112.465134.532124.191110.491128.235119.438125.631122.390112.480134.55     120.973121.597119.869120.949161.34351.464126.250109.864129.052119.996125.454l22.257l12.504134.522124.693110.705126.954121.139125.719123.848112.840134.954     117.682115.691l24.794111.959127.474121.585125.761123.794112.880135.278     119.475121.443119.652121.390162.045125.616108.353128.125119.055125.159122.021111.958133.881123.860109.576126.070120.272125.061123.188112.100134.154     124.48**122.96**160.8251.96126.47109.02129.05119.86125.49122.19112.39134.23
*在53.800ppm固有溶剂CD2Cl2的δ13C值
**由于测定缺少HMBC关联，信号可以互换
更进一步，使用UV光谱和质谱结构测定能够对有关化合物的不同实施方案进行阐明。以下部分包括从几种不同双-吲哚吡咯化合物的数据和相关数据得到的结构的实例。
对于式II化合物：
                             式II
UV光谱(乙腈/水)λmax＝231，292nm。
质谱：HRESI MS M+Na＝480.0059，ΔcalcC22H14Cl3N3O2Na(480.0059)＝1.9ppm。
对于式III化合物：
                      式III
UV光谱(乙腈/水)：λmax＝230，290nm。
质谱：HRESI MS M+H＝424.0612，Δcalc C22H16N3O2Cl2(424.0620)＝0.7ppm。
对于式IV化合物：
Figure A20058000305500542
                      式IV
UV光谱(乙腈/水)λmax＝239，299nm。
质谱：HRESI MS M+H＝433.9771，Δcalc C20H12N3Cl4(433.9785)＝3.4ppm。
对于式VI化合物：
                      式VI
UV光谱(乙腈/水)λmax＝229，262，sh 300。
质谱：HRESI MS M+H＝482.0657，Δcalc C24H18N3O4Cl2(482.0674)＝3.7ppm.
对于式VII化合物：
                        式VII
UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，290
质谱：HRESI MS M+H＝410.0453，Δcalc C21H14N3O2Cl2(410.0463)＝-2.4ppm。
对于式VIII化合物：
Figure A20058000305500552
                        式VIII
UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，260，sh 300
质谱：HRESI MS M+H＝454.0355，Δcalc C22H14N3O4Cl2(454.0361)＝-1.5ppm。
对于式IX化合物：
Figure A20058000305500553
                        式IX
UV光谱(乙腈/水)λmax＝225，269，sh 321。
质谱：HRESI MS M+H＝414.1449，Δcalc C24H20N3O4(414.1454)＝1.2ppm。
对于式XI化合物：
Figure A20058000305500561
                    式XI
UV(乙腈/水，0.05％甲酸)λmax＝224，266nm。HRESI MSM+H＝448.1068，Δcalc C24H19N3O4Cl(448.1064)＝0.7ppm。
对于式XII化合物：
                    式XII
UV光谱(乙腈/水)λmax＝231，291。
质谱：HRESI MS M+H＝444.0085，Δcalc C21H13N3O2Cl3(444.0073)＝2.7ppm。
对于式XIII化合物：
Figure A20058000305500563
                    式XIII
UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，292 sh 245
质谱：HRESI MS M+H＝449.1018，Δcalc C23H18N4O4Cl(449.1017)＝0.3ppm。
对于式XIV化合物：
Figure A20058000305500571
                      式XIV
UV光谱(乙腈/水)λmax＝229，290。
质谱：HRESI MS M+H＝425.0567，Δcalc C21H15N4O2Cl2(425.2670)＝1.2ppm。
对于式XV’化合物：
Figure A20058000305500572
                      式XV’
UV光谱(乙腈/水)λmax＝231，291。
质谱：HRESI MS M+H＝468.0132，Δcalc C22H16N3O2ClBr(468.0114)＝3.8ppm。
在式XV’中，R10可以是单一溴或单一氯，而R11将是另一溴或氯。例如在一实施方案中，在式XV中显示了通式XV’：
Figure A20058000305500573
                      式XV
对于式XVI化合物：
Figure A20058000305500581
                     式XVI
UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，290。
质谱：HRESI MS M+H＝511.9616 Δcalc C22H16N3O2Br2(511.9609)＝1.4ppm
对于式XVII化合物：
Figure A20058000305500582
                     式XVII
UV光谱(乙腈/水)λmax＝231，291。
质谱：HRESI MS M+H＝442.0541 Δcalc C22H15N3O2FCl2(442.0525)＝3.5ppm
对于式XVIII化合物：
Figure A20058000305500583
                     式XVIII
UV光谱(乙腈/水)λmax＝224，268，sh 338。
质谱：HRESI MS M+H＝450.1279 Δcalc C24H18N3O4F2(450.1265)＝3.1ppm
对于式XIX’化合物：
                     式XIX’
UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，291。
质谱：HRESI MS M+H＝408.0907 Δcalc C22H16N3O2ClF(408.0915)＝2.1ppm
在通式XIX’中，R12可以是单一氟，单一氯，氟和氯，或者没有取代基，而R13将对应地是氯，氟，氯，没有取代基，或者氟和氯。例如在一实施方案中，在式XIX中显示了通式XIX’：
                     式XIX
对于式XX化合物：
                     式XX
UV光谱(乙腈/水)λmax＝228，268，sh 340。
质谱：HRESI MS M+H＝466.0966 Δcalc C24H18N3O4ClF(466.0970)＝0.9ppm
对于通式XXI’化合物：
Figure A20058000305500601
                        通式XXI’
UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，291。
质谱：HRESI MS M+H＝442.0510 Δcalc C22H15N3O2FCl2(442.0525)＝3.4ppm
在通式XXI’中，R14可以是两个氯，单一氟，全部三个取代基，或者没有卤素取代基，而R15将是氟，两个氯，没有取代基，或两者都有。例如在一实施方案中，式XXI中显示了通式XXI’：
Figure A20058000305500602
                        式XXI
或者，通式XXI的化合物的合成还可以得到含有其他物质和通式XXI’物质的组合物。
对于式XXII化合物：
Figure A20058000305500603
                        式XXII
UV光谱(乙腈/水)λmax＝229，262，sh 300。
质谱：HRESI MS M+H＝500.0588 Δcalc C24H17N3O4FCl2(500.0580)＝1.5ppm
对于式XXIII化合物：
Figure A20058000305500611
                     式XXIII
UV光谱(乙腈/水)λmax＝223，268，sh 321。
质谱：HRESI MS M+H＝432.1350 Δcalc C24H19N3O4F(432.1360)＝-2.1ppm
对于式XXIV化合物：
Figure A20058000305500612
                     式XXIV
UV光谱(乙腈/水)λmax＝227，290nm。
质谱：HRESI MS M+H＝426.0819 Δcalc C22H15N3O2F2Cl2(426.0821)＝-0.3ppm
对于式XXV化合物：
                     式XXV
UV光谱(乙腈/水)λmax＝224，270，sh 320
质谱：HRESI MS M+H＝432.1349 Δcalc C24H19N3O4F(432.1360)＝-2.4ppm
对于式XXVI化合物：
                    式XXVI
UV光谱(乙腈w/0.05％甲酸/水w/0.05％甲酸)λmax＝223，272。
质谱：HRESI MS M+H＝415.1402 Δcalc C23H19N4O4(415.1406)＝-1.0ppm
所述化合物可用上述特性来表征并且具有使用上述和实施例中的数据阐明的结构。
药物组合物
在一个实施方案中，本发明公开的所述化合物用于药物组合物中。该化合物任选或优选地可通过本发明公开的方法制造。该化合物可用于，例如，药物的组合物，该组合物包含制备成贮藏和后续给药的药物可接受的载体。实施方案也涉及在药物可接受的载体或稀释剂中含有药物有效量的上述公开的所述产物和化合物。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在制药领域中是公知的，且例如如《雷明顿制药学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，Mack出版公司(A.R.Gennaro编辑.1985)所述。防腐剂、稳定剂、染料和甚至调味剂可用在所述的药物组合物中。例如，苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸酯可作为防腐剂被添加。另外，也可使用抗氧化剂和悬浮剂。
双-吲哚吡咯和类似物组合物，可按配方制造且作为以下剂型使用：供口服给药的片剂、胶囊或酏剂；供直肠给药的栓剂；供注射给药的无菌溶液，悬浮液；供透皮给药的贴片以及皮下沉积物等等。注射剂可以下列常规形式制备：溶液或悬浮液、在注射前适合制成溶液或悬浮液的固体剂型、或乳剂。适合的赋形剂是，例如，水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等等。另外，如果需要，所述的注射用药物组合物可包含较少量的无毒性辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等等。如果需要，也可使用吸收增强剂(例如，脂质体)。
用于非肠道给药的制剂包括以水溶性形式存在的所述活性化合物的水溶液。另外，所述活性化合物的悬浮液可制备成合适的油状注射悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括诸如芝麻油的脂肪油，或其它诸如大豆油、柚油或杏仁油的有机油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成的脂肪酸酯，或脂质体。水性注射悬液可包含增加所述悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述的混悬液可包含适合的稳定剂或提高所述化合物的溶解性的试剂，使得可制备高浓度的溶液。
用于口服的药物制剂可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂结合，任选地碾磨所得的混合物，以及加工该颗粒混合物，如果需要，在加入适合的辅助剂后得到了片剂或糖衣剂核。适合的赋形剂是，具体而言，诸如糖的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和\或者聚乙烯吡咯酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或诸如藻酸钠的藻酸盐。对糖衣剂核进行适合的包被。为了这个目的，可使用浓缩的糖溶液，该溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和\或二氧化钛、紫胶漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表示活性化合物剂量的不同组合的特征，可向片剂或糖衣剂包衣中加入染料或色素。使用本领域中公知的方法可制造这些制剂(见例如，美国专利号5,733,888(注射用组合物)；5,726,181(难溶于水的化合物)；5,707,641(治疗有效的蛋白质或肽)；5,667,809(亲脂性试剂)；5,576,012(增溶的聚合试剂)；5,707,615(抗病毒制剂)；5,683,676(微粒药剂)；5,654,286(局部制剂)；5,688,529(口服悬浮剂)；5,445,829(缓释制剂)；5,653,987(液体制剂)；5,641,515(控释制剂)和5,601,845(球形制剂))。本发明将其全部引入作为参考。
本发明还公开了在制药领域中公知的用于包括眼内的、鼻内的和耳内的输送的各种药物组合物。药物配方包括所述活性化合物的水性眼用溶液，其可以诸如滴眼剂的水溶性形式存在，或以结冷胶(gellangum)(Shedden et al.，Clin.Ter.，23(3)：440-50(2001))或水凝胶(Mayeret al.，Ophthalmologica，210(2)：101-3(1996))；眼用软膏；眼用混悬液，例如微粒，悬浮在液体载体介质中的包含药物的小聚合粒子(Joshi，A.1994 J Ocul Pharmacol 10：29-45)，脂溶性制剂(Alm et al.，Prog Clin.Biol.Res.，312：447-58(1989))，和微球(Mordenti，Toxicol.Sci.，52(1)：101-6(1999))；以及眼用嵌入剂。所有上述文献均将其全部引入作为参考。为了稳定性和舒适性，这些合适的药物制剂最经常和优选地制造成无菌的、等渗的和缓冲的制剂。药物组合物也包括滴剂和喷雾剂，其常在许多方面模拟鼻分泌物来确保正常纤毛作用的维持。正如在《雷明顿制药学》(Mack出版，第十八版)(本文将其引入作为参考)公开的和本领域的技术人员公知的那样，合适的制剂最常和优选地是等渗的，保持pH值5.5到6.5的轻度缓冲的，且最经常和优选地包括抗菌性防腐剂和适当的药物稳定剂。用于耳内转运的药物制剂包括悬浮液和在耳内局部应用的软膏。用于这些耳用制剂的普通溶剂包括甘油和水。
当作为抗微生物的化合物使用时，通式(I)的化合物或包括通式(I)的组合物可通过口服或非口服途径给药。当口服给药时，它可以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这些剂型给药。当非口服给药时，它可以以水性悬浮液、油性制剂等等或以滴剂、栓剂、油膏剂、软膏剂等等给药，当注射给药时，通过皮下、腹膜内、静脉内、肌内等等方式给药。
在一个实施方案中，所述的抗微生物剂可与加强它们效果的附加的物质混合。在一实施方案中，所述的抗微生物剂与其它的抗微生物剂组合。在另外的实施方案中，所述的抗微生物剂与对正服用抗微生物剂的患者有益的药物或药剂联合。
给药方法
在可选的实施方案中，所公开的化合物和所公开的药物组合物作为抗微生物剂通过特殊的方法给药。在其它方法中，这些方法包括(a)通过口服途径给药，该给药方式包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这样的剂型给药；(b)通过非口服途径给药，该给药方式包括作为水性悬浮液、油性制剂等等或作为滴剂、栓剂、油膏剂、软膏剂等等给药；通过皮下、腹膜内、静脉内、肌内、皮内等等方式注射给药；以及(c)局部给药，(d)经直肠给药，或(e)阴道内给药，本领域中的技术人员认为适当的使本实施方案的所述化合物与活组织接触的形式；以及(f)通过缓释制剂、长效(depot)制剂、和输注泵传输给药。作为所述给药模式的另外例子和作为另外公开的给药方式，本发明公开了关于所述的公开化合物和药物组合物的给药的多种方法，包括通过眼内的、鼻内的和耳内途径的给药方式。
作为剂量要求的双-吲哚吡咯和类似物组合物的药物有效量，依赖于给药途径、包括人的治疗的动物的类型，以及特定动物的物理特征都是要考虑的。可调整所述的剂量来完成预期效果，但是将依赖例如体重、饮食、同时给药的药物的因素以及在医药领域的技术人员公认的其它因素。
在实施所述方法的实施方案中，所述的产物或组合物可单独使用或互相联合使用，或与其它的治疗试剂或诊断试剂联合使用。这些产物可在体内，通常在哺乳动物体内，优选在人体内，或在体外应用。在体内应用它们时，所述产物或组合物以各种方式对所述哺乳动物给药，包括非肠道、静脉内、皮下、肌内、结肠、直肠、阴道、鼻或腹膜内应用各种剂型进行给药。这些方法也可以在体内应用测试化学活性。
正如本领域的技术人员所显而易见的，所述的用于体内给药剂量和所述具体给药方式将依赖下列因素而变化：年龄、体重和治疗的哺乳动物种类，应用的具体化合物和这些被应用化合物的特殊用途。有效剂量水平即到达所述预期结果所必需的剂量水平的确定可通过本领域的技术人员使用常规药理学方法实现。通常，以较低剂量水平开始进行对人的产物的临床应用，随着剂量水平的增加直到实现所述的预期效应。可选择地，利用可接受的体外研究，通过利用已建立的药理学方法的现有的方法，可确定所述组合物的有用剂量和给药途径。
在非人类的动物研究中，潜在产物的应用以高剂量水平开始，随着减少剂量直到所述的预期效应不再实现或不良副作用消失。所述的剂量范围可较宽泛，依赖于所述的预期效应和所述的治疗学指征。通常，剂量可以为约10微克/公斤体重至100毫克/公斤体重，优选为约100微克/公斤体重至10毫克/公斤体重。可选择地，正如本领域的技术人员理解的，剂量可基于和按照所述患者的表面积计算。优选地以每天一次或每天两次口服给药。
所述的确切的制剂、给药方式和剂量可由各个医师根据所述患者的情况来选择。参见例如，Fingl等，治疗学的药理学基础，1975，此处引入其全部内容作为参考。要注意的是，因为毒性或器官功能紊乱，主治医师将知道如何且何时终止、中断或调整给药。相反，如果所述的临床反应不充分(排除毒性)，该主治医师也知道调整治疗到更高的水平。在控制目标病症的给药剂量的量值将随欲治疗的所述疾病状态的严重性和给药途径而变化。该疾病状态的严重性可以，例如，部分通过标准预测评价法评价。此外，所述剂量和可能的剂量频率也依照年龄、体重和所述各个患者的反应而变化。与上述讨论方案相当的方案可用于兽医学中。
依赖于治疗的特殊疾病状态，这些试剂可配制以及全身地或局部地给药。用于制剂和给药的各种技术可参见《雷明顿制药学》，第十八版，Mack出版公司，Easton，PA(1990)，其全部引入作为参考。适合的给药途径也包括口服、直肠、透皮、阴道、透膜或肠内给药；非肠道输送，包括肌肉、皮下、髓内注射，鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼球内注射。
对于注射，所述实施方案的试剂可以组方在水溶液中，优选在诸如Hanks’溶液，Ringer’s溶液，或生理盐水的生理学相容的缓冲液中。对于所述的透膜给药，在所述制剂中使用通透屏障的恰当的渗透剂。所述的渗透剂在本领域中广泛公知。在所述实施方案的范围内可使用药物可接受的载体将用于实施所述实施方案的本发明公开的所述化合物组方成适合全身用药的剂型。由于选择适合的载体和适合的制造方法，本发明公开的所述组合物，具体而言，作为溶液组方的组合物可经非肠道给药，例如通过静脉注射。利用本领域公知的药物可接受的载体将所述化合物组方成适合口服给药的剂型。所述载体使实施方案中的所述化合物组方成片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬液等，用于待治疗患者的口服摄取。
意欲细胞内给药的试剂可利用本领域所属技术人员公知的技术给药。例如，所述试剂可包囊成脂质体，然后按上述方法给药。在脂质体形成的时候存在于水制溶液中的所有分子结合在所述的水性内部中。所述脂质体的内含物不仅被保护不受外部微小环境的影响，而且因为脂质体与细胞膜融合，该内含物有效地转输入所述细胞质中。另外，由于它们的疏水性，小的有机分子可直接进行细胞内给药。
对有效量的确定是本领域所属技术人员公知的，尤其是根据本发明提供的详细公开的内容来确定。除所述的活性成分外，这些药物组合物可包含包括赋形剂和辅助剂的适当的药物可接受的载体，其促进所述的活性化合物加工成可药用的制剂。组方的口服给药的制剂可以是片剂、糖衣片、胶囊或溶液的剂型。所述药物组合物可以以其自身公知的方式加工，例如，通过常规混合、溶解、粒化、制成糖衣剂、悬浮、乳化、装入胶囊、捕收或冻干法。
应用公知的方法可对本发明公开的化合物药效和毒性进行评价。例如，可以通过测定对诸如哺乳动物的且优选人的细胞株的细胞株的体外毒性来建立具体的化合物的毒理学分析，或共享某些化学部分的该化合物的子集的毒理学分析。所述研究的结果可预测动物体内，例如哺乳动物或更明确地是人体内的毒性。可选择地，利用公知的方法测定具体化合物在动物模型体内，例如小鼠、大鼠、家兔、狗或猴子体内的毒性。可利用多种本领域公认的方法来确定具体的化合物的有效性，例如体外方法、动物模型或人的临床试验。几乎存在每一类疾病状态的本领域公认的体外模型，包括通过本发明公开的所述化合物减轻的所述疾病状态，包括癌症、心血管疾病和各种免疫功能紊乱和传染性疾病。相似地，可接受的动物模型可用于确定治疗所述疾病状态的化学药物的有效性。当选择模型来确定有效性时，本领域所属技术人员可在本领域的知识指导下选择合适的模型、剂量、和给药途径及方案。当然，人的临床试验也可以用于测定化合物在人体内的有效性。
当作为抗微生物剂使用时，本发明公开的所述化合物可通过口服或非口服途径给药。当口服给药时，它可以以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它所述剂型给药。当非口服给药时，当注射、皮下、腹膜内、静脉内、肌内、皮内等等给药时，它可以作为水性悬浮液、油性制剂等等或作为滴剂、栓剂、油膏剂、软膏剂等等给药。同样考虑控释制剂、长效(储存)制剂和输注泵传输。
药物组合物中的本发明公开的所述组合物也可包括药物可接受的载体。所述组合物可制备用于贮存和后续给药。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在药物领域是公知的，且例如，在《雷明顿制药学》，Mack出版公司(A.R.Gennaro编辑1985)一书中描述。例如，所述组合物可按配方制造且作为下列剂型使用：供口服给药的片剂、胶囊或溶液；供直肠或阴道给药的栓剂；供注射给药的灭菌溶液或悬浮液。注射剂可制备成常规形式，如溶液或悬浮液、在注射前适合制成溶液或悬浮液的固体剂型，或乳剂。适合的赋形剂包括但不限于盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。另外，如果要求，所述的可注射的药物组合物可包含较少量的无毒性辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等等。如果要求，也可利用吸收增强制剂(例如，脂质体)。
作为剂量所要求的所述组合物的药物有效量将依赖于所述给药途径、治疗的动物类型且也考虑具体动物的物理特征。调整所述剂量来实现预期效应，但是将依赖于下列因素：例如体重、饮食、同时给药的药物和在医药领域的技术人员公认的其他因素。
上述的所述实施方案的产物或组合物可单独使用或互相联合使用，或与其它的治疗试剂或诊断试剂联合使用。这些产物可在体内或体外利用。所述的有用剂量和最有用的给药模式将依赖于年龄、体重和处理的动物、使用的具体的化合物和使用的这些组合物或多种组合物的具体用途而变化。在具体病症的控制或治疗中的剂量的量值将随要治疗的疾病状态的严重性和给药途径而变化，且依赖于所述疾病状态及其严重性，所述组合物可组方成全身或局部给药形式。关于制剂和给药的各种技术可参见《雷明顿制药学》，Mack出版公司，Easton，PA(1990)。
为了制备作为抗微生物的通式(I)的所述化合物，可使用公知的表面活性剂、赋形剂、光滑剂、混悬剂和药物可接受的成膜的物质和包衣辅助剂等等。醇类、酯类、硫酸化的脂肪醇类等等可优选地作为表面活性剂使用；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶的纤维素、甘露醇、轻的无水硅酸盐、铝酸镁、甲基硅酸铝酸镁、合成的硅酸铝、碳酸钙、酸式碳酸钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等等可作为赋形剂使用；硬脂酸镁、滑石、硬化油等等可作为光滑剂使用；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油可作为混悬剂或润滑剂使用；作为诸如纤维素或糖的碳水化合物的衍生物的醋酸邻苯二甲酸纤维素，或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-异丁烯酸共聚物可作为混悬剂使用；且诸如邻苯二甲酸酯等等的增塑剂可作为混悬剂使用。除了前述的优选的配料外，增甜剂、芳香剂、着色剂、防腐剂等等也可添加到通过所述实施方案的方法产生的所述化合物的给药制剂配方中，特别是所述化合物是口服给药制剂。
所述化合物和组合物可按下列剂量对人类患者进行口服或非口服给药：约0.001mg/kg/天到约10,000mg/kg/天的所述活性成分，且更优选为约0.1mg/kg/天到约100mg/kg/天的活性效成分，优选为以每天一次给药，较其次优选为以超过每天两次到约十次给药。可选择地且也优选地，通过所述实施方案制造的所述化合物可优选地通过例如静脉滴注按照所述量连续给药。因此，对于体重70公斤的患者，所述活性的或抗感染的成分的优选每天剂量为约0.07mg/day到约700g/天，且更优选为7mg/天到大约7g/天。但是，本领域所属技术人员可理解，在某些情形中，进行其剂量超过或甚至远远超过上述剂量的所述实施方案的所述的抗癌或抗感染的化合物的给药可以是必需的，优选的剂量范围有效地且强势地治疗特殊的晚期癌症或传染病。
当所述实施方案的方法产生的抗微生物剂作为生化实验反应物使用时，通过所述实施方案的方法产生的所述化合物溶于有机溶剂或含水的有机溶剂中时且当它直接应用到任何不同的培养细胞系统中时，它抑制所述疾病的进展。可用的有机溶剂包括，例如，甲醇、二甲基亚砜等。所述制剂可以是，例如，粉剂、颗粒剂或其它固体抑制剂，或应用有机溶剂或含水的有机溶剂制备的液体抑制剂。通过所述实施方案的方法产生的所述化合物作为抗微生物、抗癌或抗肿瘤的化合物使用时的优选浓度通常在大约1到大约100μg/ml范围内，最适当的使用量依赖于培养细胞系统的类型和使用目的而变化，而且是本领域所属普通技术人员能够理解的。在某些应用中，也可必需的或优选的是本领域所属普通技术人员可使用前述范围外的剂量。
在一个实施方案中，作为抗微生物剂的通式I的化合物的使用方法包括给予有效量的双-吲哚吡咯。在优选的实施方案中，所述方法包括向需要抗微生物剂的患者给予式II代表的化合物，直到该需要被有效地减少或更优选地消除。
本领域所属技术人员应理解，“需要”不是绝对的术语且只含有所述患者可从使用的所述抗微生物剂的治疗中受益的意思。“患者”的含意是通过所述抗微生物剂的使用受益的有机体。例如，肺炎嗜血杆菌或者大肠杆菌微生物的任何有机体可从所述抗微生物剂的应用中受益，该微生物剂从而减少存在于所述患者中的所述微生物的数量。在一个实施方案中，所述患者的健康状态可以不需要抗微生物剂，然而，该患者可依然从存在于患者中的微生物的水平的减少获得一些益处，因而需要。在一个实施方案中，所述的抗微生物剂在抗一种类型的微生物方面是有效的，但是抗其它类型的微生物是无效的；因此允许在所述患者的治疗中有高度选择性。在所述的抗微生物剂的选择中，可使用所述实施例中公开的方法和结果。在可选择的实施方案中，所述的抗微生物剂对宿主有机体中的广谱微生物是有效的，优选为广谱的外来细菌，且更优选为有害细菌。在另外的实施方案中，所述的抗微生物在抗所有的微生物，甚至是所述宿主天生的微生物方面是有效的。可以是抗微生物剂靶标的微生物的例子包括但不局限于炭疽杆菌(B.anthracis)，蜡状芽孢杆菌(B.cereus)，大肠杆菌(E.coli)，肺炎链球菌(S.pneumoniae)，化脓性链球菌(S.pyogenes)，流感嗜血杆菌(H.influenzae)，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，金黄色葡萄球菌(S.aureus)，粪肠球菌(E.faecalis)，屎肠球菌(E.faecium)等等。
“治疗有效量”“药物有效量”或相似的术语指所述药物或药用试剂的量，将导致细胞的、组织的、全身的、动物的或人的正寻求的生物或医学反应。在优选的实施方案中，所述的医学反应是被研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师寻求的反应。
“抗微生物剂”指的是减少微生物的存活可能性的化合物。在一实施方案中，所述的存活可能性以个体微生物的函数来确定；因此，所述抗微生物剂将增加个体微生物死亡的可能性。在一实施方案中，所述的存活可能性以微生物群体的函数来确定，因此所述抗微生物剂将增加所述微生物群体减少的可能性。在一实施方案中，抗微生物剂意思是抗生素或其它相似术语。所述抗微生物剂具有破坏或抑制诸如细菌的所述微生物的生长或复制能力。例如，所述的抗菌药物或其它抗微生物剂在《用于疾病控制的抗菌素，化学疗法和抗菌剂》(M.Grayson，编辑，1982)，和E.Gale等，《抗菌素作用的分子基础》，第二版(1981)书中被叙述。在另外的实施方案中，抗微生物剂将不改变所述的存活可能性，但是改变所述微生物以某一方式对所述宿主有害的可能性。例如，如果所述微生物分泌对所述宿主有害的物质，所述抗微生物剂可作用于该微生物使其停止分泌。在一个实施方案中，虽然抗微生物剂增加了所述微生物死亡的可能性，但其对周围、非微生物、细胞是最低限度地有害的。在可选择的实施方案中，所述抗微生物剂对周围、非微生物、细胞是如何地有害是不重要的，只要它减少所述微生物的存活的可能性。
在一实施方案中，如果双-吲哚吡咯可影响10％的所述微生物，就认为双-吲哚吡咯是有效的抗微生物剂。在更优选的实施方案中，如果双-吲哚吡咯可影响10％-50％的所述微生物，则双-吲哚吡咯是有效的。在甚至更优选的实施方案中，如果双-吲哚吡咯可影响50％-80％的所述微生物，则双-吲哚吡咯是有效的。在甚至更优选的实施方案中，如果双-吲哚吡咯可影响80％-95％的所述微生物，则双-吲哚吡咯是有效的。在甚至更优选的实施方案中，如果双-吲哚吡咯可影响95％-99％的所述微生物，则双-吲哚吡咯是有效的。通过每个化合物的作用机理定义“影响”。因此，例如，如果化合物阻止所述微生物的复制，则影响是测定阻止复制。同样地，如果化合物破坏微生物，则影响是测定微生物死亡。并非所有的作用机理需要相同作用的百分比。在可选择的实施方案中，如果该作用的较低百分比被其它因素弥补，例如该化合物的特异性，则低的作用百分比可以是需要的。因此，例如，化合物只有10％的效果，但是对宿主无任何有害副作用、或是无害微生物，仍可以仍认为该化合物是有效的。
在一个实施方案中，本发明描述的化合物直接给药来消除微生物，且无需向患者给药。例如，在微生物出现问题的某些情形中，例如在食品中，本发明描述的化合物可直接应用于该食品减少微生物在该食品中的危险。可选择地，所述化合物可用于减少存在于周围环境中的所述微生物水平，例如操作表面。在所述化合物给药后，它们可任选地被移除。这在某些情况中是特别适合的，该情况是操作表面或食品可能与有被所述化合物破坏风险的其它表面或有机体接触时。在可选择的实施方案中，考虑到更多的保护，所述化合物可遗留在所述食品中或操作表面上。是否进行这种选择，则依赖于情况的相对需要以及与所述化合物相关的风险，这在下面叙述的实施例中部分确定。
下列非限制性实施例是对所述方法优选实施方案的描述。本领域所属技术人员应确信无疑，存在有具体实施方法的细节以及所获得的精确化学组合物的变体。
                      实施例1
           式II，III，IV，VI和XI化合物的生产
发酵。将菌株NPS012745生长在含有10ml营养培养基的40ml试管中，该培养基由每升海水中的下列成分组成：淀粉，10g；酵母提取液，4g；蛋白胨，2g。培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育3天。该营养培养物与每升去离子水中含有500g甘油的低温防护溶液2ml混合。将1.5ml该混合物转移至无菌低温试管中(容量2ml)。所得到的营养培养物在-80℃下冷冻并储藏。
通过将1.5ml低温防护培养物转移至40ml试管中制备用于NPS012745化合物生产的种子培养物，该试管中含有10ml上述相同组合物的无菌营养培养基。该种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育3天。将5ml该种子培养物接种在含有100ml营养培养基的500ml烧瓶中。该第二种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育2天。将5ml每一第二种子培养物接种在含有100ml营养培养基的10只500ml烧瓶中。该第三种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育2天。该5ml每一第三种子培养物接种在与营养培养基具有相同组合的生产培养基中。该生产培养基在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育7天。该培养液首先用500ml丙酮振荡15分钟，然后用10L乙酸乙酯萃取，萃取物在真空中干燥。干燥萃取物处理回收式II，III，IV，VI和XI的化合物。
纯化。通过下述的高效液相色谱(HPLC)获得式II，III，IV，VI和XI的纯化合物：
色谱柱：                           ACE 5 C18-HL
尺寸：                             15cm×21mm ID
流速：                             14.5ml/min
检测器：                           290nm
溶剂：                             60％甲醇40％H2O-100％甲醇的梯
                                   度(15min)
将粗萃取物50mg溶于DMSO中(900μl)并将该溶液注入HPLC色谱柱中。溶液注入上述条件的HPLC色谱柱中，目的化合物按照图1的顺序洗脱。含有双-吲哚吡咯的部分能够使用下述的半制备HPLC进一步纯化：
色谱柱                             ACE 5 C18-HL
尺寸                               10cm×250mm ID
流速                               3ml/min
检测器                             UV DAD
溶剂                               60％甲醇40％H2O-100％甲醇的梯
                                   度(20min)或者含有0.1％醋酸铵的
                                   65％甲醇35％H2O的等度洗脱
式II，III，IV，VI和XI的部分纯化双-吲哚吡咯天然产物能够作为纯材料使用上述条件得到。部分纯化产品具有下列光谱性质。
式II化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝231，292nm。质谱：HRESIMS M+Na＝480.0059 Δcalc C22H14Cl3N3O2Na(480.0049)＝1.9ppm。1HNMR(CD2Cl2)见表1；13C NMR(CD2Cl2)见表2。
式III化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，290nm质谱：HRESIMS M+H＝424.0612，Δcalc C22H16N3O2Cl2(424.0620)＝0.7ppm。1HNMR(CD2Cl2)见表1；13C NMR(CD2Cl2)见表2。
式IV化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝239，299。质谦：HRESI MSM+H＝433.9771，Δcalc C20H12N3Cl4(433.9785)＝3.4ppm 1H NMR(CD2Cl2)见表1；13C NMR(CD2Cl2)见表2。
式VI化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝229，262，sh 300。质谱：HRESI MS M+H＝482.0657，Δcalc C24H18N3O4Cl2(482.0674)＝3.7ppm。1HNMR(CD2Cl2)见表1；13C NMR(CD2Cl2)见表2。
式XI化合物：UV(乙腈/水，0.05％甲酸)λmax＝224，266nm。HRESIMS M+H＝448.1068，Δcalc C24H19N3O4Cl(448.1064)＝0.7ppm。1HNMR(CD2Cl2)图3A。
                     直接生物合成
一个实施方案提供通过与通式I化合物产生有机体或其突变体的直接生物合成，生产新的抗生化合物，或其药物可接受的脱氯、溴化、氟化盐，或通式I化合物的氮杂色氨酸类似物。发酵过程在浸没需氧条件在含有碳和氮营养物的液体培养基中以足够时间来生产新的抗生素。
                       实施例2
             式IX的脱氯NPS012745化合物的生产
发酵。通过将1.5ml所述低温防护培养物转移至40ml试管中制备菌株NPS012745的种子培养物，该试管中含有10ml无菌营养培养基，该培养基由每升海水中的下列成分组成的：淀粉，10g；酵母提取液，4g；蛋白胨，2g。该种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育3天。将5ml该种子培养物接种在含有100ml营养培养基的500ml烧瓶中。该第二种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育2天。将5ml每一第二种子培养物接种在含有100ml营养培养基的500ml烧瓶中，该培养基由每升海水中的下列成分组成：淀粉，10g；酵母提取液，4g；蛋白胨，2g。该生产培养基在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育7天。该培养液用等体积的乙酸乙酯萃取。萃取物在真空中干燥。含有脱氯NPS012745化合物的干燥萃取物处理回收式IX的新的脱氯NPS012745类似物。
通过使用Gilson HPLC反相HPLC得到式IX化合物，该HPLC配有215分段收集器使用在214nm的UV吸收检测。将粗萃取物溶解在10ml无水DMSO中。将该溶液的部分(900μl)注入使用40％丙烯腈/60％水-100％丙烯腈经过15分钟流速为14.5ml/min梯度的反相HPLC色谱柱中(ACE 5μC18-HL，长150mm内径21mm)。式IX化合物在10.5分钟处被洗脱，收集从连续流中得到含有纯化合物的部分，得到纯度＞97％的化合物5.6mg。
使用通过半制备反相HPLC的附加纯化步骤去除样品中的棕色污点。将该样品(5.6mg)以1.0mg/ml浓度溶于100％DMSO中，将250μl载入含有Eclipse XDB-C18载体的内径9.4mm，长250mm的HPLC色谱柱上。溶剂梯度以3ml/min的流速在16分钟内从60％甲醇40％H2O-100％甲醇线性增长。溶剂组合物在回到起始溶剂混合物前保持100％甲醇3分钟。式IX化合物在9.5分钟被洗脱，得到最终纯度为98.7％的白色固体。式IX化合物的光谱性质如下：UV光谱(乙腈/水)λmax＝225，269，sh 321；质谱：HRESI MS M+H＝414.1449，ΔcalcC24H20N3O4(414.1454)＝1.2ppm；1H NMR(CD2Cl2)见表1。
                       实施例3
                氟化NPS012745化合物的生产
发酵
通过将1.5ml所述低温防护培养物转移至40ml试管中制备NPS012745菌株的种子培养物，该试管中含有10ml无菌营养培养基，该培养基由每升海水中的下列成分组成的：淀粉，10g；酵母提取液，4g；蛋白胨，2g。该种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育3天。5ml该种子培养物接种在含有100ml营养培养基的500ml烧瓶中。该第二种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育2天。5ml每一该第二种子培养物接种在含有100ml营养培养基的500ml烧瓶中，该培养基由每升海水中的下列成分组成：淀粉，10g；酵母提取液，4g；蛋白胨，2g以及合成海盐(Instant Ocean，AquariumSystems)，30g。该生产培养基在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育2天。向该生产培养物中加入5-氟色氨酸(25mg在8ml 0.01％NaOH)或6-氟色氨酸(25mg在8ml 0.01％NaOH)。该生产培养基进一步在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育5天。该培养液用等体积的乙酸乙酯萃取。萃取物在真空中干燥。含有氟化NPS012745化合物的干燥萃取物处理回收式IX的新的氟化NPS012745类似物。
6-氟类似物的纯化
为了从合成的粗萃取物(2.28g)中分离6-氟类似物，使用反相制备HPLC起始纯化步骤。将该粗萃取物溶于36ml的5∶4 DMSO/甲醇溶剂混合物中，将该溶液的900μl小份注入Gilson HPLC系统的反相HPLC色谱柱中(ACE 5μC18-HL，长150mm内径21mm)。溶剂梯度从50％甲醇/50％H2O开始，15分钟线性增加至80％甲醇/20％H2O，然后2分钟内以流速14.5ml/min继续增加至100％甲醇。使用在214nm的UV吸收检测化合物的洗脱，使用215分段收集器每0.5分钟收集一次。使用分析HPLC方法分析在10.5分钟至17分钟洗脱的期望化合物以及这些部分以确定其组分。
使用带有L-7150制备泵的Hitachi HPLC系统的正相HPLC等度方法实现个别化合物的进一步纯化。将式XVII化合物中富集的部分(91.0mg)溶于乙酸乙酯中得到最终浓度为10mg/ml，300μl小份加入正相硅色谱柱中(Phenomenex Luna Si 10μ，100；长250mm内径21.2mm)。使用流速为14.5ml/min含有62％Hex/38％乙酸乙酯等度溶剂系统的45分钟HPLC方法从其他组分中分离期望的式XVII化合物。由在210nm的UV吸收监视色谱仪，手工收集峰。25分钟后式XVII化合物洗脱，纯度＞90％。使用上述同样的方法和参数处理式XXII化合物中富集的另一部分(32.3mg)。通式XXII化合物在38分钟洗脱，得到5.3mg相对纯的化合物。
将等度正相方法转移至Gilson HPLC，其配有最大流速为200ml/minD泵头和使用在214nm的UV吸收检测的Gilson 215分段收集器。将从粗萃取物的部分纯化和含有式XXV化合物的部分(8.8mg)溶于乙酸乙酯中得到最终浓度为1 mg/ml，将350μl小份加入正相硅色谱柱中(Phenomenex Luna Si 10μ，100；长250mm内径21.2mm)。使用流速为14.5ml/min，62％己烷/38％乙酸乙酯溶剂混合物的等度溶剂梯度的分离的式XXV化合物，该化合物在27分钟后洗脱成为相对纯的化合物。
上述产品的UV光谱和NMR数据如下。
式XVII化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝231，291。质谱：HRESI MSM+H＝442.0541 Δcalc C22H15N3O2FCl2(442.0525)＝3.5ppm。1H NMR(CD2Cl2)见图3F。13C NMR(CD2Cl2)161.36(C6)，154.70，JCF239 Hz(C6″)，134.52(C7a’)，134.36JCF 11Hz(C7a”)，129.08(C3a’)，126.27(C5’)，124.80(C5”)，124.12JCF 15Hz((C5”)124.08(C2”)，122.23(C6’)，120.93，120.93(重叠)，120.01，113.67JCF 20Hz(C3a”)，112.48，110.61(C3”)，109.91(C3’)，98.8JCF 26 Hz(C7”)，51.46(C7)。
通式XXII化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝229，262，sh 300。HRESI MS M+H＝500.0588 Δcalc C24H17N3O4FCl2(500.0580)＝1.5ppm；1HNMR(CD2Cl2)见图3I。
通式XXV化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝224，270，sh 320。HRESI MS M+H＝432.1349 Δcalc C24H19N3O4F(432.1360)＝-2.4ppm；1HNMR(CD2Cl2)见图3L。
5-氟类似物的纯化
用于分离含有5-氟类似物的粗萃取物组分的最初反相纯化步骤与上述6-氟类似物的最初纯化相同。使用HPLC-MS分析在10分钟至17分钟洗脱产生的部分以确定每一部分的组分。
从上述粗萃取物的部分纯化得到的部分进一步纯化得到纯化合物。其中一个部分含有式XVIII和XXIII化合物的混合物。使用62％己烷/38％乙酸乙酯，流速为14.5ml/min的等度正相HPLC方法分离两种化合物。将该部分(24.8mg)溶于乙酸乙酯中得到最终浓度为6mg/ml，350μl小份加入正相硅色谱柱中(Phenomenex Luna Si 10μ，100；长250mm内径21.2mm)。相对纯的式XXIII和XVIII化合物在29分钟和35分钟后分别洗脱。
从粗萃取物的部分纯化得到的另一部分使用上述式XXIII和XVIII化合物的同样方法进一步处理得到式XX，XXI’和XXIV类似物。式XX化合物在35分钟后洗脱，纯度＞98％。式XXI’在25分钟后洗脱。然而，样品似乎含有约30％的式II化合物。式XXIV化合物在26分钟后洗脱；该化合物通过溶于750μl的2∶1 H2O/甲醇(6.2mg化合物)，载入C-18 Sep-pak，使用10ml的70％甲醇/30％H2O洗脱进一步纯化。上述各式化合物的光谱数据如下。
式XVIII化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝224，268，sh 338。HRESIMS M+H＝450.1279 Δcalc C24H18N3O4F2(450.1265)＝3.1ppm；1HNMR(CD2Cl2)见图3G。
式XX化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝228，268，sh 340。HRESIMS M+H＝466.0966 Δcalc C24H18N3O4ClF(466.0970)＝0.9ppm。
式XXI’化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，291。HRESI MSM+H＝442.0510 Δcalc C22H15N3O2FCl2(442.0525)＝3.4ppm。
式XXIII化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝223，268，sh 321。HRESMS M+H＝432.1350 Δcalc C24H19N3O4F(432.1360)＝-2.1ppm；1HNMR(CD2Cl2)见图3J。
式XXIV化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝227，290nm。质谱：HRESI MS M+H＝426.0819 Δcalc C22H15N3O2F2Cl2(426.0821)＝-0.3ppm；1H NMR(CD2Cl2)见图3K。
                           实施例4
                7-氯杂色氨酸NPS012745化合物的生产
发酵
通过将1.5ml所述低温防护培养物转移至40ml试管中制备NPS012745菌株的种子培养物，该试管中含有10ml无菌营养培养基，该培养基由每升海水中的下列成分组成的：淀粉，10g；酵母提取液，4g；蛋白胨，2g。该种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育3天。5ml该种子培养物接种在含有100ml营养培养基的500ml烧瓶中。该第二种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育3天。将5ml每一该第二种子培养物接种在含有100ml营养培养基的500ml烧瓶中，该培养基由每升海水中的下列成分组成：淀粉，10g；酵母提取液，4g；蛋白胨，2g以及合成海盐(Instant Ocean，Aquarium Systems)，30g。该生产培养基在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育2天。向生产培养物中加入7-氮杂色氨酸(25mg在0.15mlDMSO)。该生产培养基在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育5天。用等体积的乙酸乙酯萃取该培养液。在真空中干燥该萃取物。处理含有7-氮杂色氨酸NPS012745化合物的干燥萃取物回收式XIII，XIV和XXVI的新的7-氮杂色氨酸NPS012745类似物。
纯化
含有7-氮杂色氨酸类似物的粗萃取物的最初纯化是通过在硅胶上的减压柱液相色谱法(VLC)完成的。将该粗萃取物(1g)溶于二氯甲烷(5ml)中，并载入正相硅胶VLC色谱柱上(直径25mm，长70mm)。将色谱柱干燥包裹，并在100ml的下列流动相下进行步进梯度洗脱：
1.30％乙酸乙酯/70％己烷
2.35％乙酸乙酯/65％己烷
3.40％乙酸乙酯/60％己烷
4.45％乙酸乙酯/55％己烷
5.50％乙酸乙酯/50％己烷
6.55％乙酸乙酯/45％己烷
7.60％乙酸乙酯/40％己烷
8.70％乙酸乙酯/30％己烷
9.80％乙酸乙酯/20％己烷
10.90％乙酸乙酯/10％己烷
11.100％乙酸乙酯
大部分7-氮杂色氨酸类似物在梯度的第10步作为XIII，XIV和XXVI混合物洗脱(总质量17.1mg)。使用配有Gilson 215分段收集器的Gilson HPLC的反相半制备HPLC(Eclipse Zorbax XDB C-18，250mm内径10mm，5微米)进一步纯化该混合物。将该样品溶于20％DMSO/80％甲醇中得到浓度为1mg/ml，100μl小份注入HPLC中，用流速为3ml/min的下列流动相梯度洗脱20分钟：含有0.1％TFA的50％甲醇/H2O至100％甲醇。在254nmUV检测器监视纯化。式XXVI，XIII和XIV化合物在这些条件下洗脱。这些化合物的光谱数据如下：
式XIII化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，292 sh 245。质谱：HRESI MS M+H＝449.1018，Δcalc C23H18N4O4Cl(449.1017)＝0.3ppm；1HNMR(DMSO-d6)见图3B。
式XIV化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝229，290；质谱：HRESIMS M+H＝425.0567，Δcalc C21H15N4O2Cl2(425.2670)＝1.2ppm；1HNMR(DMSO-d6)见图3C。
通式XXVI化合物：UV光谱(乙腈w/0.05％甲酸/水 w/0.05％甲酸)λmax＝223，272。质谱：HRESI MS M+H＝415.1402 Δcalc C23H19N4O4(415.1406)＝-1.0ppm；1H NMR(DMSO-d6)见图3M。
                          实施例5
                式XV，XV’和XVI溴化类似物的生产
发酵
通过将1.5ml所述低温防护培养物转移至40ml试管中制备NPS012745菌株的种子培养物，该试管中含有10ml无菌营养培养基，该培养基由每升海水中的下列成分组成的：淀粉，10g；酵母提取液，4g；蛋白胨，2g。该种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育3天。该种子培养物(5ml)接种在含有100ml营养培养基的500ml烧瓶中。该第二种子培养物在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育2天。该第二种子培养物(5ml)接种在含有100ml营养培养基的500ml烧瓶中，该培养基由每升去离子水中的下列成分组成：葡萄糖，20g；L-精氨酸，2g；KH2PO4，1g，MgSO4·7H2O，1g；硫酸铵，1g；CaCO3，2g和NaBr，10g。该生产培养基在28℃，以250rpm工作的旋转振荡器中孵育7天。该培养液用等体积的乙酸乙酯萃取。在真空中干燥萃取物。
纯化
从该粗萃取物中(376mg)通过两轮Gilson HPLC反相HPLC得到式XV，XV’和XVI溴化类似物，该HPLC配有在214nm的UV吸收检测的215分段收集器。每次运行将该粗萃取物溶解在9ml无水DMSO中，将500μl样品注入反相HPLC色谱柱中(ACE 5μC18-HL，长150mm内径21mm)。使用60％甲醇/40％水-100％甲醇经过22分钟流速为14.5ml/min的浅线性梯度从接近的洗脱的式II化合物中分离式XV，XV’和XVI化合物。
从XVI中分离式XV’化合物需要附加的制备反相HPLC。将含有上述两种化合物的样品溶于1∶1的DMSO/甲醇中得到浓度为1.0mg/ml，将500μl载入HPLC色谱柱中(ACE 5μC18-HL，长150mm内径21mm)。使用流速为14.5ml/min含有35％H2O/65％甲醇的等度溶剂体系，式XV’和XVI化合物在18分钟和20.5分钟分别洗脱。在这些条件下两化合物与式VI化合物共同洗脱并且用1H NMR检测到了混合物的存在。对于式XV’化合物，式VI化合物有5％。在式XVI化合物中有类似的百分比。以下给出上述式的每种化合物的合成产物的光谱性质。
式XV’化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝231，292。质谱：HRESIMS M+H＝468.0120，Δcalc C22H16N3O2ClBr(468.0114)＝1.2ppm；1HNMR(CD2Cl2)见图3D。
式XVI化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，290。质谱：HRESIMS M+H＝511.9616 Δcalc C22H16N3O2Br2(511.9609)＝1.4ppm；1HNMR(CD2Cl2)见图3E。
                       实施例6
             碱性水解半合成衍生物的生成：
            酯水解产物VII，VIII和XII的制备
水解式II和VI化合物的混合物得到如下对应的羧酸。将所述固体样品(24mg)溶于丙烯腈(6ml)中，加入2N氢氧化钠溶液(5ml)碱化。得到两性混合物。加入1ml甲醇和5ml水以形成可混合的溶液。所得溶液在室温下搅拌60小时，然后加入20ml 5％盐酸溶液酸化。使用乙酸乙酯(40ml，X3)萃取该溶液，用MgSO4干燥混合有机萃取物，并在真空中干燥。使用上述相同条件水解式III化合物的独立的样品。
使用250×10nm ACE 5μ色谱柱和用甲醇/水梯度的化合物洗脱的反相HPLC纯化含有式VIII和XII化合物的有机萃取物。在这些条件下，式VIII化合物(式VI化合物的水解产品)在11.5分钟洗脱，而式XII化合物在16.5分钟洗脱。类似地纯化式VII化合物(式III的水解产品)，在15.5分钟洗脱。上述式的化合物的光谱数据如下。
式VII化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，290；ESI MSM+H＝410.1；HRESI MS M+H＝410.0453，Δcalc C21H14N3O2Cl2(410.0463)＝-2.4ppm。
式VIII化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝230，265，sh 300；ESI MSM+H＝453.8；HRESI MSM+H＝454.0355，Δcalc C22H14N3O4Cl2(454.0361)＝-1.5ppm。
式XII化合物：UV光谱(乙腈/水)λmax＝231，291。HRESI MSM+H＝444.0085，Δcalc C21H13N3O2Cl3(444.0073)＝2.7ppm；1H NMR见表1；13CNMR见表2。
                         生物分析
                         实施例7
                       抗微生物分析
根据国家临床实验标准委员会(NCCLS)敏感试验原则M7-A5(Ferraro，M.2001 Methods for Dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria that Grow Aerobically；Approved Standard(NCCLS).National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)，Villanova)确定最低抑菌浓度(MIC)以量化本发明实施方案化合物对不同致病菌的抗微生物活性。根据国家临床实验标准委员会(NCCLS)原则使用液体培养基微稀释法进行敏感试验。该步骤必须将测试化合物与标准化数量的细胞混合，在适于每种特定有机体的温度和时间内孵育，并真实记录测试孔中没有生长出现的浓度。板包括药物敏感的和耐药的革兰阳性和革兰阴性菌的分离物，包括：金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA))，肺炎链球菌(野生型和青霉素耐药型)，万古霉素敏感的粪肠球菌，万古霉素耐药的屎肠球菌，大肠杆菌和绿脓杆菌。
根据国家临床实验标准委员会(NCCLS)进行敏感试验。表3，4和5给出了式II，III，IV，VI，VII，VIII，IX，XII，XIII，XIV，XV’，XV，XVI，XVII，XVIII，XXI’，XXII，XXIII，XXIV和XXV化合物的抗微生物数据。表5给出了双-吲哚吡咯对大肠杆菌imp的MIC值μg/mL
                                表3
生物体                     MIC(μg/ml)
式III化合物 式II化合物 式IV化合物 式VI化合物
金黄色葡萄球菌-MSSA 1.8 0.8 1.1 3
金黄色葡萄球菌-MRSA 2 1 1.5 3
表皮葡萄球菌-ATCC 700578 4 1 1 4
表皮葡萄球菌-ATCC 700582 4 1 1 4
肺炎链球菌-青霉素敏感 24 8 20 24
肺炎链球菌-青霉素耐药 24 8 20 20
粪肠球菌-万古霉素敏感 8 1.5 2.5 8
屎肠球菌-万古霉素耐药 8 2 2 8
大肠杆菌-imp     16     6     6     ＞32
大肠杆菌-ATCC 25922 ＞32 ＞32 ＞32 ＞32
流感嗜血杆菌-ATCC 49766 12 6 6 8
流感嗜血杆菌-ATCC 49247 16 2 4 5
                                                         表4
 形式# MSSA29213MIC MRSA43300MIC 表皮葡萄球菌700578MIC 表皮葡萄球菌700582MIC 肺炎链球菌49619青霉素敏感MIC 肺炎链球菌51915青霉素耐药MIC 万古霉素敏感的粪肠球菌29212MIC 万古霉素耐药的屎肠球菌700221MIC 流感嗜血杆菌49247 流感嗜血杆菌49766
 VII 12* 16* 16* 16* ＞32* ＞32* ＞32* ＞32* ＞32* ＞32*
 VIII ＞16 ＞16 ＞16 ＞16 ＞16 ＞16 ＞16 ＞16 ＞16 ＞16
 IX ＞32 ＞32 16 16 32，＞32 ＞32 ＞32 ＞32 ＞32 ＞32
 XII 4 6 3 6 ＞32 ＞32 8 8 8 10
 XIII 3* 4* 8* 8* ＞32* ＞32* 16* 32* ＞32* ＞32*
 XIV 6 6 8* 8* 32* 24* 12 6 ＞32* ＞32*
 XV’ 1* 1* 1* 1* 16* 16* 4* 4* ＞32* ＞32*
 XVI 1.4 2.5 2.5 2.5 20 24 5 6 ＞32 16，＞32
 XVII 1* 1* 1* 1* 16* 24* 4* 4* ＞32* 16*
 XVIII 8* 12* 16* 16* ＞32* ＞32* ＞32* ＞32* ＞32* ＞32*
 XX 4 5 8 8 32 ＞32，32 24 ＞32  16，4 ＞32
XXI’** 0.5* 0.75* 1* 1* 16* 16* 2* 4* ＞32* 16*
 XXII 1.25 1.5 2.5 2 32 32 6 16，＞32 4，＞32 4
 XXIII 16* ＞32* ＞32* 16* ＞32* ＞32* ＞32* ＞32* ＞32* ＞32*
 XXIV 1* 1.5* 2* 2* 23* 16* 4* 8* 16* 16*
 XXV 4* 8* 8* 8* 32* ＞32* ＞32* ＞32* 8* 16*
除了标有(*)或当两个值相差＞2倍时，所有数据均为两次实验的平均值。后一种情况，分别给出两个数值。
*一次实验结果的数据。
**含有约30％式II化合物。
              表5
  式# 大肠杆菌imp MIC(μg/mL)
  VII ＞32
  VIII ＞16
  IX ＞32
  XII 20
  XIII ＞32
  XV(XV’) 8
  XVI ＞32，32
  XVII 8
  XVIII ＞32
  XX ＞32
  XXII ＞32
  XVIII ＞32
  XXIV 8
  XXV ＞32
许多上式化合物对药物敏感的和耐药的葡萄球菌和肠球菌有效，对流感嗜血杆菌和大肠埃希杆菌的一个分离物有较好活性，这表明它是有效的广谱抗生素。通过上述数据可以看出，卤化作用对抗微生物活性有益。数据还表明氯的存在对抗微生物活性有益。此外，在这些双-吲哚吡咯中溴取代能够很好耐受并产生高有效抗微生物剂。
                       实施例8
                       杀菌力
在敏感有机体上使用时间-杀菌动力学(Hoellman，D.B.et al.1998Antimicrob Agents Chemother 42：857)评价杀菌力，敏感有机体优选但不限于炭疽杆菌，金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，粪肠球菌，流感嗜血杆菌，大肠杆菌。
                      实施例9
                  药物协同或拮抗作用
通过棋盘格杀菌(Eliopoulos，G.M.& C.B.Wennersten 2002Antimicrob Agents Chemother 46：1319)或时间-杀菌技术评价与当前抗微生物治疗(环丙沙星，强力霉素，氨比西林，氯霉素，氟哌酸，克林霉素和万古霉素)的药物协同或拮抗作用。
                      实施例10
                 固有或获得性耐药性
通过确定自发耐性频率(Adrian，P.V.et al.2000 Antimicrob AgentsChemother 44：3101)以及在亚MIC化合物浓度下金黄色葡萄球菌长期连续传代所获得的耐药性(Choe，C.H.et al.2000 Antirnicrob AgentsChemotherr 44：1766)评价固有或获得性耐药性。本实施方案的化合物表现出很低或没有耐药性(自发耐药性频率＜1×10-8或10-9；在亚致死量的药物浓度下超过22连续传代MIC稀释偏移＜2)。
                      实施例11
                 最大耐受剂量(MTD)的测定
在实验小鼠身上用1mg/kg至可以最高达到的但不超过50mg/kg的试验浓度进行急性MTD研究。制备约10mg材料用于这些研究。根据单剂量给药的微生物模型途径引入化合物。这些探索性研究以每剂量组10-15只小鼠开始，如果小鼠还活着，将当前浓度提高一倍。＞75％小鼠存活且无不良应激的最高浓度为MTD。
                      药物制剂
                      实施例12
              通过滴注、注射等静脉给药制剂
向每一含有5g粉末葡萄糖的药瓶中无菌地加入由实施方案的方法合成的化合物10mg并密封。在充入氮气，氦气或其他惰性气体后，将药瓶储存在阴冷黑暗处。使用前，将其溶于乙醇并加入100ml 0.85％的生理盐水。所得溶液以约10ml/天至约1000ml/天给药抑制被诊断患有肿瘤的人体中癌瘤的生长，给药方法为本领域技术人员认为合适的静脉滴注或通过皮下或腹腔内注射。
                      实施例13
                    口服等给药制剂
使用任何常规方法将所得的并使用实施方案的方法纯化的1g化合物，98g乳糖和1g羟丙纤维素完全混合得到的混合物制成颗粒。将颗粒充分干燥并筛分得到适于瓶装或热封的颗粒制剂。所得颗粒制剂依照症状口服给药，为本领域技术人员认为治疗人类癌瘤合适的剂量，其约100ml/天至约1000ml/天。
                      实施例14
      从式II化合物制备式XXVII，XXVIII和XXIX化合物
式II化合物可以在诸如K2CO3，Cs2CO3或NaH等碱的存在下通过不同的氨基烷卤素化合物衍生产生不同的通式为XXVII，XXXVIII和XXIX的化合物。取代可以是发生在式II的一个或更多氮原子处。混合物可以使用色谱法分离得到纯化合物。
                          实施例15
                 从式II化合物制备式XXXI化合物
式II化合物的酰胺衍生物能够由甲酯水解制备以产生式XII的羧酸，然后由肽偶联形成式XXXI相应的酰胺：
Figure A20058000305500892
                          实施例16
                 从式II化合物制备式XXX化合物
式II化合物可以在PPh3(三苯膦)，DEAD(二硫代氨基甲酸二乙铵)的存在下通过不同的糖(带有全部保护的，部分保护的，或未保护的羟基)在低温衍生产生不同的糖衍生物，例如式XXX化合物。取代可以是优选或不优选发生在式II的一个或更多氮原子处。混合物可以使用色谱法分离得到纯化合物。
                     实施例17
制备式II，III，VII，XII，XV，XVI，XVII，XIX，XXI，XXIV和V
                  化合物的总合成方法
式II，III，VII，XII，XV，XVI，XVII，XIX，XXI，XXIV和V化合物可以通过已知的诸如Stelle，Suzilti和Negish偶联反应等在溴代吡咯上与各种卤代吲哚结构单元偶联反应合成。图4的方案-I是使用Negishi偶联反应的一般方法。在方案-I中使用3-溴-5，6-二氯吲哚作为结构单元可以合成式V化合物。NBS是N-溴代琥珀酰亚胺，TIPS是三异丙基硅烷，PhLi是苯基锂，THF是四氢呋喃，PPh3是三苯膦，TBAF是氟化四丁铵。
上述给出的实施例仅为了有助于所述实施方案的理解。因此，本领域所属技术人员应理解，所述方法可提供化合物的衍生物。
本领域所属的技术人员容易理解，本发明很好地适合实现所述目的并且到达所述目标和优势，以及其它内在固有特性。本发明描述的方法和操作仅是代表优选实施方案，并且是示例性的不能理解为对本发明范围的限制。本领域所属技术人员能够对本发明的作出改变和其它应用，这均包含在本发明的精神中。
本领域所属技术人员显而易见，在不偏离本发明的范围和精神下，可对本发明公开的所述实施方案作出不同的替换和修改。
本说明书中提到的所有专利和出版物预示着本发明所属技术领域的技术人员的水平。所有专利和出版物在此处引入同样的范围作为参考，如同每一出版物明确地和独立地引入作为参考一样。
本文适当的示例性描述的本发明可以不在本发明没有特别公开的任何要素或多种要素、任何限制或多种限制的条件下实践。所用术语和表达方式均用于说明目的而非限制目的，并且没有意向表明使用该术语和表达方式意味着排除所显示的或所描述的特征或其部分的等价物。公认的是在本发明的范围内可进行各种修改。因此，应理解虽然本发明通过优选的实施方案和任选的特征进行特定地公开，但是本领域的技术人员可采用本发明公开的概念的修饰和变换，并且这种修饰和变换应属于本发明实施方案的范围内。

Claims (48)

1.具有以下通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药：
                         通式I
其中环上可以含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；并能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；以及
其中每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，以及上述的一些组合；
其中五个R3中的每一个和五个R4中的每一个代表吲哚环2-，4-，5-，6-或7-位上的取代基，且五个R3中的每一个和五个R4中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；
其中R6代表吡咯环2-或5-位上的取代基，两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或C2-C24炔基，酰基，酰氧基，酯，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，包括多卤代烷基的卤代烷基，及上述的一些组合；
条件为如果R3和R4都是氢或羟基，那么5-位的R6和2-位的R6是不同的酯或羧酸。
2.具有以下通式I结构的化合物、其药物可接受的盐、及其酯类前药：
                        通式I
其中环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；以及
其中每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，糖，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，氨基烷基(-(CH2)n-NR8R9)，和包括多卤代烷基的卤代烷基，其中n是1-6的整数；
其中每一R7，R8和R9各自独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合。
其中五个R3中的每一个和五个R4中的每一个代表吲哚环2-，4-，5-，6-或7-位上的取代基，且五个R3中的每一个和五个R4中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基；
其中两个R6中的每一个代表吡咯环2-或5-位上的取代基，且所述两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，酰胺(-CO-NR8R9)，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，酯，烷氧羰基，芳氧羰基，CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基；
条件为如果R3和R4都是氢或羟基，那么5-位的R6和2-位的R6是不同的，且另外的条件为如果1)R5是烷基且如果2)2-位和5-位的R6是氢或氧，那么R3和R4是不对称的。
3.具有以下通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药：
                    通式I
其中环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；以及
其中每一R1，R2和R5独立地选自氢原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，酰基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，碳水化合物，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，-(CH2)n-NR8R9，和包括多卤代烷基的卤代烷基，其中n是1-6的整数；
其中每一R7，R8和R9各自独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合；
其中五个R3中的每一个和五个R4中的每一个代表吲哚环2-，4-，5-，6-或7-位上的取代基，并且五个R3中的每一个和5个R4中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基；
其中两个R6中的每一个代表吡咯环2-或5-位上的取代基，两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，-CO-NR8R9，烷氧羰基酰基氧基，芳烷氧基羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，-(CH2)n-NR8R9，酯，烷氧羰基，芳烷氧基羰基和包括多卤代烷基的卤代烷基；
条件为5-位的R6和2-位的R6是不同的，条件为如果R1或R2是烷基胺，那么R6至少有一个非氢取代，或R3和R4组合中至少有三个卤素；且所述环上的原子是未被修饰的。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述五个R3中的至少两个是氢原子，且至少两个R4是氢原子。
5.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述五个R3中的至少一个是卤素原子，且所述吲哚环不含有其他杂原子但含有吲哚氮原子。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述五个R3中的至少一个是卤素原子，且所述五个R4中的至少一个是卤素原子。
7.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述五个R3中的至少两个是卤素原子。
8.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述五个R3中的至少一个是氯原子。
9.如权利要求8所述的化合物，其中
所述两个R6中的一个是烷氧羰基；
所述R6中的一个是氢原子；
所述五个R3中的至少一个是氯原子；以及
R1，R2和R5分别是氢原子。
10.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述R6两个位置中的一个是烷氧羰基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述R6是甲氧羰基。
12.权利要求2所述的化合物具有选自式II，III，IV，V，VI，VII，VIII，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV’，XVI，XVII，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI’，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVII-A，XXVII-B，XXVII-C，XXVIII，XXVIII-A，XXIX，XXIX-A，XXX，XXXI，XXXI-A和XXXI-B的结构、其药物可接受盐及其酯类前药的结构。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有以下式II，及其药物可接受的盐、其酯类前药的结构：
                         式II。
14.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述十个R3和R4中至少两个是卤素原子。
15.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述十个R3和R4中至少三个是卤素原子。
16.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述十个R3和R4中至少两个是氯原子。
17.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述十个R3和R4中至少三个是氯原子。
18.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述十个R3和R4中至少两个是溴原子。
19.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述十个R3和R4中至少三个是溴原子。
20.包含权利要求1、2、3或12所述的化合物的药物组合物。
21.如权利要求20所述的药物组合物，还包含抗微生物剂。
22.如权利要求21所述的药物组合物，为固体单位剂型。
23.如权利要求21所述的药物组合物，包含权利要求13所述的化合物。
24.治疗微生物感染的方法，包括给予具有以下通式I结构的化合物、其药物可接受的盐及其酯类前药：
Figure A2005800030550009C1
                    通式I
其中环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；
其中每一R1，R2，5个R3中的每一个，5个R4中的每一个，R5和两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素，糖，氨基烷基，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-CO-NR8R9，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，-(CH2)n-NR8R9，酯，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，其中n是1-6的整数；
其中每一R7，R8和R9分别选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述R1，R2，五个R3，五个R4，R5和两个R6取代中的至少一个是非对称的。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述两个R6取代是非对称的。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述五个R3和五个R4取代是非对称的。
28.如权利要求24所述的方法，其中所述五个R3至少是卤素原子，至少一个R4是卤素原子，且所述吲哚环不含有其他杂原子但含有所述吲哚氮原子。
29.如权利要求24所述的方法，其中R8是-(CH2)2-、R9是-(CH2)2-，其中R8和R9直接相互连接形成五元环。
30.如权利要求29所述的方法，其中R8是-(CH2)2-、R9是-(CH2)2-，其中R8和R9通过R10直接相互连接形成六元环，其中R10选自CH2，NH，O和S。
31.如权利要求28所述的方法，其中
所述两个R6中的一个是烷氧羰基；
所述R6中的一个是氢原子；
所述五个R3中的至少一个是氯原子；以及
R1，R2和R5分别是氢原子。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述烷氧羰基是甲氧羰基。
33.如权利要求24所述的方法，还包括以下步骤：
识别会从抗微生物剂的给药中受益的个体；
在所述个体上实施所述方法。
34.如权利要求24所述的方法，其中所述微生物感染是至少一种革兰氏阳性菌的感染。
35.如权利要求24所述的方法，其中所述微生物感染是至少一种万古霉素敏感的粪肠球菌(E.faecalis)的感染。
36.如权利要求24所述的方法，其中所述微生物感染是至少一种流感嗜血杆菌(H.influenzae)的感染。
37.治疗微生物感染的方法，包括使用具有选自式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV’，XVI，XVII，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI，XXI’，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVII-A，XXVII-B，XXVII-C，XXVIII，XXVIII-A，XXIX，XXIX-A，XXX，XXXI，XXXI-A，XXXI-B和V的结构的化合物，1)上述的药物可接受的盐或者2)上述的酯类前药的给药。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述化合物具有选自式II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XV’，XVI，XVII，XVIII，XIX，XIX’，XX，XXI，XXI’，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVII-A，XXVII-B，XXVII-C，XXVIII，XXVIII-A，XXIX，XXIX-A，XXX，XXXI，XXXI-A和XXXI-B的结构。
39.制造权利要求1、2或3所述化合物的方法，包括以下步骤：
在培养中生长菌株NPS012745；以及
从所述培养中回收所述通式I的化合物。
40.如权利要求39所述的方法，还包含分离单一的双吲哚吡咯化合物类似物的步骤。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述单一化合物是权利要求12所述的化合物。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述单一化合物是权利要求13所述的化合物。
43.具有通式I结构的化合物在治疗微生物感染的药物制备中的用途：
                       通式I
其中环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；以及
其中其中每一R1，R2，五个R3中的每一个，五个R4中的每一个，R5和两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素，糖，氨基烷基，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-CO-NR8R9，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，-(CH2)n-NR8R9，酯，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，其中n是1-6的整数；
其中每一R7，R8和R9分别选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合。
44.如权利要求43所述的用途，其中所述R1，R2，五个R3，五个R4，R5和两个R6取代中的至少一个是非对称的。
45.如权利要求43所述的用途，其中所述两个R6取代是非对称的。
46.如权利要求43所述的用途，其中R8是-(CH2)2-、R9是-(CH2)2-，其中R8和R9直接相互连接形成五元环。
47.如权利要求43所述的用途，其中R8是-(CH2)2-、R9是-(CH2)2-，其中R8和R9通过所述R10相互连接形成六元环，其中R10选自CH2，NH，O和S。
48.作为药物的具有通式I结构的化合物：
                      通式I
其中环上能够含有一个或更多个诸如氮、硫或氧的附加杂原子；以及能够含有取代通式I中氮的诸如硫或氧的非氮杂原子；以及
其中其中每一R1，R2，五个R3中的每一个，五个R4中的每一个，R5和两个R6中的每一个独立地选自氢原子，卤素，糖，氨基烷基，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，-CO-O-R7，羰基-CCO-R7，-CO-NR8R9，-(CH2)n-COOR7，-CO-(CH2)n-COOR7，-(CH2)n-NR8R9，酯，烷氧羰基，芳烷氧基羰基，其中n是1-6的整数；
其中每一R7，R8和R9分别选自氢原子，卤素原子，下列残基的单取代、多取代或未取代变体：饱和的C1-C24烷基，不饱和的C2-C24烯基或者C2-C24炔基，酰基，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，芳香基，杂芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，叠氮基，苯基，羟基，烷硫基，芳硫基，含氧磺酰基，羧基，氰基，和包括多卤代烷基的卤代烷基，五元环，六元环，或上述的组合。
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