CN1823041A - 1,4－二氢吡啶和吡啶化合物作为钙通道阻滞剂 - Google Patents

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Abstract

本发明部分地涉及用吡啶或1，4－二氢吡啶基化合物调节钙通道功能的方法。此外，本发明描述通过本发明鉴定的化合物预防和治疗生物的心血管疾病或神经障碍的方法。此外，本发明涉及吡啶或1，4－二氢吡啶基化合物和包括这些化合物的药物组合物。

Description

1，4-二氢吡啶和吡啶化合物作为钙通道阻滞剂
本发明所属技术领域
本发明涉及某些可以调节钙通道活性的1，4-二氢吡啶和吡啶化合物。这些化合物也可用于治疗与钙通道有关的疾病，如心血管疾病或神经障碍。
与本发明相关的背景技术
文献资料已很好证明钙拮抗剂或钙通道阻滞剂的药理功能和重要性。参见，例如，R.A.Janis和D.J.Triggle的“New developmentsin Ca2+ channel antagonists”(“钙通道拮抗剂的最新进展”)Journal ofMedicinal Chemistry(医药化学杂志)，26，775-785(1983)。在钙拮抗剂之中，硝苯吡啶型的4-芳基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二酯(DHPs)对于治疗心血管疾病已变得几乎是必需的。关于构效关系(SAR)的综述，参见S.Goldmann和J.Stoltefuss的“1，4-Dihydropyridine：Effec of of chirality and conformation on thecalcium antagonist and calcium agonist activities”(“1，4-二氢吡啶：手性和构象对钙拮抗剂和钙激动剂活性的影响”)AngewandteChemie International Edition(English)30，1559-1578(1991)。文献资料已充分证明在4-苯基环上的取代作用对于药理活性是非常关键的。在邻位或间位的取代基改善活性，而对位取代必定降低活性。下述结果也已公开：邻位取代基的松散性可改善钙拮抗剂活性。B.Loev，M.M.Goodman，K.M.Snader，R.Tedeschi，E.Macko，“Hantzsch-Type Dihydropyridine hypotensive Agents”(“汉栖型二氢吡啶降血压药”)，Journal of Medicinal Chemistry(医药化学杂志)17，956-965(1974)。
电压门控钙通道是较大的调节细胞内钙离子浓度的跨膜蛋白质。根据它们被激活时的膜电位，将它们分成高(HVA)和低(LVA)电压激活通道。E.Carbone和H.D.Lux.的“A low voltage activated，fully inactivating Ca channel in vertebrate sensory neurons”(“在脊椎感觉神经元中低电压激活、完全灭活的钙通道”)Nature(自然)，310，501-502，(1984)；B.Nilius，P.Hess，J.B.Lansman和R.W.Tsien的“ANovel type of cardiac calcium channel in ventricular cells”(“在室壁细胞中一种新型的心脏钙通道”)，Nature(自然)，316，443-446(1985)；M.C.Nowycky，A.P.Fox，R.W.Tsien的“Three types ofneuronal calcium channels with different calcium agonist sensitivity”(“三种类型的具有不同钙激动剂敏感性的神经元钙通道”)Nature(自然)316，440-443(1985)。LVA通道的开通和灭活非常快，但失活比HVA钙通道慢大约10-100倍。HVA通道需要更强的膜去极化以激活并可以基于其药理性能进一步分成N、P/Q、R和L型。在各种组织中可以检测LVA通道，如心脏、脑、背根神经节和肾上腺。对哺乳动物表达的序列标记cDNAs或线虫Caenorhabditis(新杆状线虫)elegans的类似序列使用不同检查规则系统导致识别几种基因，其中的三种编码LVA钙通道(T型通道)并且将它们命名为α1G、α1H、α1I；参见综述，L.Lacinova，N.Klugbauer，F.Hofmann “Lowvoltage activated calcium channes：from genes to functions”(“低电压激活的钙通道：从基因到功能”)Gen.Physiol.Biophys.，19，121-136，(2000)。在上述类型的钙通道中，L型通道受到广泛的关注。在L型通道阻滞剂之中，二氢吡啶(DHP)得到最广泛的研究。但是，大多数DHP并不是选择性阻止T型通道而抑制T型通道的DHP仍然是稀少的。
在许多细胞类型中电压门控钙通道是钙流入的重要调节器。通过这些通道进入的钙激活过多的细胞内活动：从基因表达的广泛刺激、钙依赖性第二信使级联、以及细胞增殖、到神经系统内神经递质的特异性释放、以及平滑和心肌的收缩(Tsien等，1988)(Wheeler等，1994)；(Dunlap等，1995)；(Tsien等，1991)。在天然组织中已识别许多不同类型的钙通道并且基于其生物物理图分成低电压激活(LVA)和高电压激活(HVA)通道(Nowycky等，1985)；(Tsien等，1991)。LVA通道首先在相对超极化电位激活然后迅速灭活(Akaike等，1989)；(Takahashi等，1991)。相反，HVA通道需要更强的膜去极化以激活并可以基于其药理性能进一步分成N、P/Q、R和L型(关于综述，参见(Stea等，1995)；(Zamponi，1997))。分子克隆已揭示，HVA通道是杂多聚体，其由成孔α1亚单位加上辅助α2-δ、β和可能是γ亚单位组成(Pragnell等，1994)；(Klugbauer等，1999)；(Klugbauer等，2000)；关于综述，参见(Catterall，2000)，而LVA通道似乎仅含有α1亚单位(Lacinova等，2000)。到目前为止，已经识别10种不同类型的钙通道α1亚单位并显示出可编码先前识别的天然钙通道同种型(isoforms)。表达研究表明，α1A的可替换的剪接作用产生P和Q型钙通道(Bourinet等，1999)，α1B编码N型通道(Dubel等，1992)，α1C、α1D和α1F是L型通道(Williams等，1992b)；(Bech-Hansen等，1998)，α1G、α1H和α1I形成T型通道(即，McRory等，2001)而α1E可以编码R型通道(Soong等，1993)；(Tottene等，1996)，以及α1S编码骨骼肌L型通道同种型(Tanabe等，1987)。
L型钙通道的二氢吡啶(DHP)拮抗剂被广泛用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化、以及大脑和外周血管障碍(Janis和Triggle，1990，CRC Press，Cleveland)。DHP倾向于选择性地阻断和增强天然L型钙通道活性。B.P.(Bean，1984)；B.Z.(Peterson和Catterall，1995)。除L型通道活性之外，某些DHP对T型通道活性敏感。N.Akaike，H.Kanaide，T.Kuga，M.Nakamura，J.Sadoshima和Tomoike“Low Voltage ActivatedCalcium Current in rat Aorta Smooth Muscle Cells In Primary Cultur”J.Physiol.416，141-160，(1989)。
发明简述
本发明披露化学式I和II的化合物
Figure A0380418700201
或其药用盐、酰胺、酯、或前药，
其中
a)R1是具有大于8个碳原子的直链、支链、或环状烷基；
b)R2-R9每个独立地选自由氢、卤素、全卤代烷基、硝基、氨基、重氮盐、可选取代的低级烷基、可选取代的低级亚烷基、可选取代的低级烷氧基、可选取代的低级烷氧基烷基、可选取代的低级烷氧基烷氧基、可选取代的低级巯基、可选取代的低级巯基烷基、可选取代的低级巯基巯基、-C(O)OH、-OC(O)H、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(S)OR、-OC(S)R、-C(O)SR、-SC(O)R、-C(S)SR、-SC(S)R、C-酰氨基、N-酰氨基、以及可选取代的5个或6个原子的杂芳基环或可选取代的6个原子的芳基或杂芳基环组成的组，
其中低级烷基和低级亚烷基部分每个独立地和可选地用一个或多个取代基取代，而取代基选自由卤素、全卤代烷基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、硫氢基、硫醚、氰基、酰氨基、酯、以及
Figure A0380418700211
组成的组，
其中A是选自由氧、硫、以及-NH组成的组，而R12是选自由氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、氨基、以及重氮盐组成的组，而n是在0-4之间；以及
其中环部分每个独立地和可选地用一个或多个取代基取代，而取代基选自由低级烷基、低级亚烷基组成的组，
c)在化学式I的化合物中R10和R11每个独立地选自由氢和低级烷基组成的组。
本发明还披露了调节细胞中钙通道的活性的方法，包括用如上所述的化合物接触细胞的步骤。
此外，本发明披露了一种治疗与细胞钙通道有关的疾病的方法，包括鉴别需要这种治疗的受治疗者以及给予受治疗者有效治疗剂量的如上所述的化合物。
此外，本发明还披露了药物组合物，包括如上所述的化合物、以及生理用(phsiologically acceptable)载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合。
优选实施例的详细描述
在这里，我们报道一系列新型DHP衍生物(二烷基1，4-二氢-4-(2’-烷氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯)。这些化合物将显示作为钙通道拮抗剂的活性，并且可用于各种目的，对其这些类型的化合物是已知的。
I.本发明的化合物
因而，本发明的一个方面涉及化学式I或化学式II的化合物
或其药用盐、酰胺、酯、或前药，
其中
a)R1是具有大于8个碳原子的直链、支链、或环状烷基；
b)R2-R9每个独立地选自由氢、卤素、全卤代烷基、硝基、氨基、重氮盐、可选取代的低级烷基、可选取代的低级亚烷基、可选取代的低级烷氧基、可选取代的低级烷氧基烷基、可选取代的低级烷氧基烷氧基、可选取代的低级巯基、可选取代的低级巯基烷基、可选取代的低级巯基巯基、-C(O)OH、-OC(O)H、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(S)OR、-OC(S)R、-C(O)SR、-SC(O)R、-C(S)SR、-SC(S)R、C-酰氨基、N-酰氨基、以及可选取代的5个或6个原子的杂芳基环或可选取代的6个原子的芳基或杂芳基环组成的组，
其中低级烷基和低级亚烷基部分每个独立地和可选地用一个或多个取代基取代，而取代基选自由卤素、全卤代烷基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、硫氢基、硫醚、氰基、酰氨基、酯、以及
Figure A0380418700231
组成的组，
其中A是选自由氧、硫、以及-NH组成的组，而R12是选自由氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、氨基、以及重氮盐组成的组，而n是在0-4之间；以及
其中环部分每个独立地和可选地用一个或多个取代基取代，而取代基选自由低级烷基、低级亚烷基组成的组，
c)在化学式I的化合物中R10和R11每个独立地选自由氢和低级烷基组成的组。
在另一个方面，本发明涉及化学式I或化学式II的化合物
或其药用盐、酰胺、酯、或前药，
其中
a)R1是具有大于8个碳原子的直链、支链、或环状烷基；
b)R2-R9每个独立地选自由氢、卤素、全卤代烷基、硝基、氨基、重氮盐、可选取代的低级烷基、可选取代的低级亚烷基、可选取代的低级烷氧基、可选取代的低级烷氧基烷基、可选取代的低级烷氧基烷氧基、可选取代的低级巯基、可选取代的低级巯基烷基、可选取代的低级巯基巯基、-C(O)OH、-OC(O)H、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(S)OR、-OC(S)R、-C(O)SR、-SC(O)R、-C(S)SR、-SC(S)R、C-酰氨基、N-酰氨基、以及可选取代的5个或6个原子的杂芳基环或可选取代的6个原子的芳基或杂芳基环组成的组，
其中低级烷基和低级亚烷基部分每个独立地和可选地用一个或多个取代基取代，而取代基选自由卤素、全卤代烷基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、硫氢基、硫醚、氰基、酰氨基、酯、以及
Figure A0380418700241
组成的组，
其中A是选自由氧、硫、以及-NH组成的组，而R12是选自由氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、氨基、以及重氮盐组成的组，而n是在0-4之间；以及
其中环部分每个独立地和可选地用一个或多个取代基取代，而取代基选自由低级烷基、低级亚烷基组成的组，
c)在化学式I的化合物中R10和R11每个独立地选自由氢和低级烷基组成的组；
假如：
当R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R4是C(O)OCH(CH3)2、以及R6是OCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2时，那么R5不是C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、或C(O)OCH(CH3)2；或
当R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R4是C(O)OCH2CH3、以及R6是OCH3或OCH2CH3时，那么R5不是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3；或
当R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R6是OCH(CH3)2、以及R4是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3时，那么R5不是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3。
术语“药用盐”指化合物的剂型，其对于被给予该剂型的生物不会产生明显的刺激作用并且不会中止化合物的生物活性和性能。药用盐可通过本发明的化合物与无机酸的反应而获得，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。药用盐也可通过本发明的化合物与碱反应以形成盐而获得，如铵盐，碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；有机碱的盐如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺；以及与氨基酸的盐如精氨酸、赖氨酸等等。
术语“酯”指具有化学式-(R)n-COOR’的化学部分，其中R和R’是可选取代的并独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环上碳结合)以及杂脂环(通过环上碳结合)组成的组，并且其中n是0或1。
术语“酰胺”是具有化学式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化学部分，其中R和R’是可选取代的并独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环上碳结合)以及杂脂环(通过环上碳结合)组成的组，并且其中n是0或1。酰胺可以是连接于本发明的分子的氨基酸或肽分子，从而形成前药。
在本发明的化合物上的胺、羟基、或羧基侧链可以被酯化或酰胺化。用来达到该目的的步骤和特定基团是本领域技术人员已知的并可以容易地在参考资料中找到，如Greene和Wuts的ProtectiveGroups in Organic Synthesis(“有机合成中的保护基”)，第三版，JohnWiley & Sons，New York，NY，1999。
“前药”指在体内转换成母体药物的制剂。前药经常是有用的，因为在某些情况下它们可以比母体药物更容易地给予。例如，通过口服它们可以是可生物利用的而母体药物则不是。相对于母体药物，前药在药物组合物中也可以具有改善的溶解性。前药的一个实例(而不是限制)是本发明的化合物，其作为酯(“前药”)给予以促进传输穿过细胞膜(在那里水溶性对迁移度是有害的)但一旦在细胞内(在那里水溶性是有利的)其则被代谢水解成羧酸：活性实体。前药的另外的实例可以是连接于酸基的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢以显示活性部分。
术语“芳族”指芳基，其具有至少一个有共轭π电子系统的环并包括碳环芳基(例如，苯基)和杂环芳基(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环(即，共享相邻碳原子对的环)基。术语“碳环”指含有一个或多个共价闭环结构的化合物，并且形成该环主链的原子都是碳原子。因而该术语将碳环和杂环区别开来，在杂环中环主链含有至少一个与碳不同的原子。术语“杂芳族”指含有至少一个杂环的芳基。
如在本文中所使用的，术语“烷基”指脂族烃基。烷基部分可以是“饱和烷基”，其意味着它不含有任何烯烃或炔部分。烷基部分也可以是“不饱和烷基”部分，其意味着它含有至少一个烯烃或炔部分。“烯烃”部分指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基，而“炔”部分指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基。烷基部分，不管是饱和或不饱和，可以是支链、直链、或环状。
烷基可以具有1至40个碳原子(当它在本文中出现时，数目范围如“1至40”指在给定范围内的每个整数；例如，“1至40个碳原子”指烷基可以包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等，直到和包括40个碳原子，虽然本定义还包括术语“烷基”的情况，其中未指明数目范围)。烷基还可以是具有1至20个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至5个碳原子的低级烷基。本发明的化合物的烷基可以叫做“C1-C4烷基”或类似的名称。仅举例来说，“C1-C4烷基”表示在烷基链中有1至4个碳原子，即，该烷基链是选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基组成的组。
烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基是一个或多个基团，其单独地和独立地选自：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫、芳基硫、氰基、卤基(halo)、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基、以及氨基(包括单或双取代的氨基)、以及其被护衍生物。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。在取代基被描述为是“可选取代”的任何地方，该取代基可以用上述取代基之一取代。
取代基“R”或“R’”，当独自出现且没有数目标志时，是指可选取代的取代基，其选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环上碳结合)以及杂脂环(通过环上碳结合)组成的组。
“烷氧基”指RO-基，其中R是如在本文中所限定。
“烷氧基烷基”指R’OR-基，其中R和R’是如在本文中所限定。
“烷氧基烷氧基”指ROR’O-基，其中R是如在本文中所限定。
“巯基(mercaptyl)”指RS-基，其中R是如在本文中所限定。
“巯基烷基”指R’SR-基，其中R和R’是如在本文中所限定。
“巯基巯基”指RSR’S-基，其中R是如在本文中所限定。
“O-羧基”指RC(＝O)O-基，其中R是如在本文中所限定。
“C-羧基”指-C(＝O)OR基，其中R是如在本文中所限定。
“乙酰基”指-C(＝O)CH3基。
“三卤代甲磺酰基”指X3CS(＝O)2-基，其中X是卤素。
“氰基”指-CN基。
“异氰酰”基指-NCO基。
“氰硫基”指-CNS基。
“异氰硫基”指-NCS基。
“亚硫酰基”指-S(＝O)-R基，其中R如在本文中所限定。
“S-亚磺酰氨基”指-S(＝O)2NR基，其中R如在本文中所限定。
“N-亚磺酰氨基”指RS(＝O)2NH-基，其中R如在本文中所限定。
“三卤代甲基亚磺酰氨基”指X3CS(＝O)2NR-基，其中X和R如在本文中所限定。
“O-氨基甲酰基”指-OC(＝O)-NR基，其中R如在本文中所规定。
“N-氨基甲酰基”指ROC(＝O)NH-基，其中R如在本文中所限定。
“O-硫代氨基甲酰”基指-OC(＝S)-NR基，其中R如在本文中所限定。
“N-硫代氨基甲酰”基指ROC(＝S)NH-基，其中R如在本文中所限定。
“C-酰氨基”指-C(＝O)-NR2基，其中R如在本文中所限定。
“N-酰氨基”指RC(＝O)NH-基，其中R如在本文中所限定。
术语“全卤代烷基”指烷基，其中所有氢原子被卤素原子所代替。
除非另有说明，当取代基被认为是“可选取代的”，它是指该取代基是可以用一个或多个基取代的基，其中一个或多个基是单独地和独立地选自：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫、芳基硫、氰基、卤基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基、以及氨基(包括单或双取代的氨基)、以及其被护衍生物。可形成上述取代基的保护衍生物的保护基是本领域技术人员已知的并可以在如上述的Greene和Wuts的参考资料中找到。
在某些具体实施例中，在化学式I或II的化合物中，R1是具有大于或等于10个碳原子的可选取代的烷基。在其它具体实施例中，R1具有大于或等于12个碳原子，而在其它具体实施例中，R1具有大于或等于15个碳原子。在某些具体实施例中，R1是C10直链烷基、或C11直链烷基、或C12直链烷基、或C13直链烷基、或C14直链烷基、或C15直链烷基。在某些具体实施例中
在某些具体实施例中，R2和R3每个独立地是可选取代的烷基。在某些具体实施例中，R2和R3是相同的，而在其它具体实施例中，它们是不同的。在某些具体实施例中，R2和R3是低级烷基。在化学式I或II的某些化合物中，R2和R3每个独立地选自甲基、乙基、或异丙基。本发明的具体实施例包括那些具体实施例，其中R2和R3是相同的并它们均是甲基。
在某些具体实施例中，R4是 其中A是选自由氧、硫、以-NH组成的组，而R12是选自由氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、氨基、以及重氮盐组成的组，而n是在0-4之间。
“重氮盐”是化学式为-NH+X-的基，其中X是卤素。在某些具体实施例中，卤素是氯，而在其它具体实施例中，卤素是氟、或溴。
在某些具体实施例中A是氧，而在其它具体实施例中A是硫，以及在另外的其它具体实施例中A是-NH。
R4和R5可以是相同或不同。在某些具体实施例中，R4和R5是选自由下述组成的组：
a)可选取代的烷基；
b)化学式为-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中
X1是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X2是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n1是0或1；以及
c)化学式为-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中
X3是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X4是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n3是0或1；
d)化学式为-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中
X5是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
n5是0或1；以及
e)化学式为-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化学式为-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中
X6是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
X7是选自由氢、低级烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9组成的组，其中X8和X9每个独立地选自由氢、烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n6是0或1。
在某些具体实施例中，R4和R5每个独立地是低级烷基。在某些具体实施例中，R4和R5是选自由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、以及叔丁基组成的组。
在其它具体实施例中，其中在上述化学式中n1、n3、n5、或n6每个独立地是1，那么X1、X3、X5、以及X6每个独立地是亚甲基(-CH2-)。在某些具体实施例中，X2、X4、以及X7每个独立地是低级烷基。该低级烷基可以选自由甲基、乙基、以及异丙基组成的组。
在某些具体实施例中，E和E’每个独立地是氧，而在其它具体实施例中E可以是硫以及E’(如果存在的话)是氧。
在某些具体实施例中，R4和R5每个独立地选自由-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、以及-CH2OCH(CH3)2组成的组。
在某些具体实施例中，R6是选自由下述组成的组：
a)氢；
b)可选取代的烷基；
c)化学式为-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中
X1是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X2是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n1是0或1；以及
d)化学式为-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中
X3是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X4是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n3是0或1；
e)化学式为-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中
X5是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
n5是0或1；以及
f)化学式为-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化学式为-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中
X6是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
X7是选自由氢、低级烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9组成的组，其中X8和X9每个独立地选自由氢、烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n6是0或1。
在某些具体实施例中，上述的烷基是低级烷基。在这些具体实施例的一些具体实施例中，烷基是选自由甲基、乙基、以及异丙基组成的组。在某些其它具体实施例中，R6是烷氧基，其选自由甲氧基、乙氧基、以及异丙氧基组成的组。
在某些具体实施例中R7-R9每个独立地选自由下述组成的组：
a)氢；
b)可选取代的烷基；
c)化学式为-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中
X1是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X2是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n1是0或1；以及
d)化学式为-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中
X3是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X4是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n3是0或1；
e)化学式为-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中
X5是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
n5是0或1；
f)化学式为-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化学式为-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中
X6是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
X7是选自由氢、低级烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9组成的组，其中X8和X9每个独立地选自由氢、烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n6是0或1；
g)化学式为-(X10)n10-NX11X12的胺，其中
X10是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
其中X10和X11每个独立地选自由氢、烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n10是0或1；
h)NO2；
i)卤素或全卤代烷基；以及
j)CN。
在某些具体实施例中，上述烷基是低级烷基。在这些具体实施例的一些具体实施例中，烷基是选自由甲基、乙基、以及异丙基组成的组。在某些其它具体实施例中，R7-R9每个独立地是氢、羟基、氰基(CN)、硝基(NO2)、氨基(NH2)、甲基、乙基、异丙基、氟基、以及氯基。应当明白，在某些具体实施例中，R7-R9是相同的，而在其它具体实施例中，R7-R9是不同的。
在某些具体实施例中R10和R11每个独立地选自由氢和烷基组成的组。在某些具体实施例中，烷基是低级烷基。在这些具体实施例的一些具体实施例中，烷基是选自由甲基、乙基、以及异丙基组成的组。
本文显示了本发明的化合物而没有指明任何特定的立体化学性质。本发明的某些化合物具有手性中心并呈现旋光异构现象。应当明白，本发明的范围，除本文披露的化合物的单个S和R异构体以外，还包括异构体的外消旋混合物。从外消旋混合物分离旋光异构体可以利用本领域技术人员已知的方法来完成。
在某些具体实施例中，本发明涉及化学式I或II的化合物，其中化合物是选自由下述化合物组成的组：
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-羧基吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯；
1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-甲基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯；
1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-异丙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯；
1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯；
1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-疏基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-甲基(5’-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；以及
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-甲基(5’-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。
本发明的一些化合物列于下面的表I中，并且被称为DHP-1至DHP-655。
表I
Figure A0380418700431
  化合物的编号   R1   R2   R3   R4   R5   R6   R7   R8   R9
  DHP-1   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH3   OCH3   H   H   H
  DHP-2   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH2CH3   OCH3   H   H   H
  DHP-3   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH3   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-4   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH2CH3   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-5   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH3   C(O)OCH3   OCH(CH3)2   H   H   H
  DHP-6   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH3   OCH(CH3)2   H   H   H
  DHP-7   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH2CH3   OCH(CH3)2   H   H   H
  DHP-8   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH(CH3)2   C(O)OCH3   OCH3   H   H   H
  DHP-9   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH(CH3)2   C(O)OCH2CH3   OCH3   H   H   H
  DHP-10   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH(CH3)2   C(O)OCH(CH3)2   OCH3   H   H   H
  DHP-11   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH(CH3)2   C(O)OCH3   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-12   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH(CH3)2   C(O)OCH2CH3   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-13   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH(CH3)2   C(O)OCH(CH3)2   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-14   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH(CH3)2   C(O)OCH3   OCH(CH3)2   H   H   H
  DHP-15   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH(CH3)2   C(O)OCH2CH3   OCH(CH3)2   H   H   H
  DHP-16   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH(CH3)2   C(O)OCH(CH3)2   OCH(CH3)2   H   H   H
  DHP-17   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH2CH3   OCH3   H   H   H
  DHP-18   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH2CH3   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-19   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH3   C(O)OCH3   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-20   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH3   C(O)OCH3   OCH3   H   H   H
  DHP-22   C15H31   CH3   A*   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH2H3   OCH3   H   H   H
  DHP-22   C15H31   CH3   A   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH3   OCH3   H   H   H
  DHP-23   C15H31   CH3   A   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH(CH3)2   OCH3   H   H   H
  DHP-24   C15H31   CH3   A   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH2CH3   OCH(CH3)2   H   H   H
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    DHP-519DHP-520DHP-521DHP-522DHP-523DHP-524DHP-525DHP-526DHP-527DHP-528DHP-529DHP-530DHP-531DHP-532DHP-533DHP-534DHP-535DHP-536DHP-537DHP-538DHP-539DHP-540DHP-541DHP-542DHP-543DHP-544DHP-545DHP-546DHP-547DHP-548DHP-549DHP-550DHP-551DHP-552DHP-S53DHP-554DHP-555DHP-556DHP-557DHP-55BDHP-559DHP-560DHP-561DHP-562DHP-563DHP-564DHP-565DHP-566DHP-567DHP-568DHP-569DHP-570DHP-571DHP-572DHP-573DHP-574DHP-575DHP-576DHP-577DHP-578DHP-579  C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3 CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3  C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OH  C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OCH2CH3C(O)OCH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH2CH3C(O)OCH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH2CH3C(O)OCH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OH  OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH2)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2  NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHNO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  化合物的编号  R1 R2  R3  R4  R5  R6  R7  R8  R9
  DHP-580DHP-581DHP-582DHP-583DHP-584DHP-585DHP-586DHP-587DHP-588DHP-589DHP-590DHP-591DHP-592DHP-593DHP-594DHP-595DHP-596DHP-597DHP-598DHP-599DHP-600DHP-601DHP-602DHP-603DHP-604DHP-605DHP-606DHP-607DHP-608DHP-609DHP-610DHP-611DHP-612DHP-613DHP-614DHP-615DHP-616DHP-617DHP-618DHP-619DHP-620DHP-621DHP-622DHP-623DHP-624DHP-625DHP-626DHP-627DHP-628DHP-629DHP-630DHP-631DHP-632DHP-633DHP-634DHP-635DHP-636DHP-637DHP-638DHP-639DHP-640  C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21C10H21 CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3C#CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC  C(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2  C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OCH2CH3C(O)OCH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH2CH3C(O)OCH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH2CH3C(O)OCH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OCH3C(O)OCH2CH3C(O)OCH(CH3)2C(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OHC(O)OH  OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH2CH3OCH3OCH3OCH3OCH(CH3)2OCH(CH3)2OCH(CH3)2  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2NO2HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
  化合物的编号   R1   R2   R3   R4   R5   R6   R7   R8   R9
  DHP-641   C10H21   CH3   C   C(O)OCH3   C(O)OH   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-642   C10H21   CH3   C   C(O)OCH2CH3   C(O)OH   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-643   C10H21   CH3   C   C(O)OCH(CH3)2   C(O)OH   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-644   C10H21   CH3   CH3   CH2OCH3   CH2OCH3   OCH3   H   H   H
  DHP-645   C10H21   CH3   CH3   CH2OCH3   CH2OCH2CH3   OCH3   H   H   H
  DHP-646   C10H21   CH3   CH3   CH2OCH3   CH2OCH(CH3)2   OCH3   H   H   H
  DHP-647   C10H21   CH3   CH3   CH2OCH2CH3   CH2OCH3   OCH(CH3)2   H   H   H
  DHP-648   C10H21   CH3   CH3   CH2OCH2CH3   CH2OCH2CH3   OCH(CH3)2   H   H   H
  DHP-649   C10H21   CH3   CH3   CH2OCH2CH3   CH2OCH(CH3)2   OCH(CH3)2   H   H   H
  DHP-650   C10H21   CH3   CH3   CH2OCH(CH3)2   CH2OCH3   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-651   C10H21   CH3   CH3   CH2OCH(CH3)2   CH2OCH2CH3   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-652   C10H21   CH3   CH3   CH2OCH(CH3)2   CH2OCH(CH3)2   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-653   C15H31X   CH3   CH3   C(O)OCH2CH2OC3   C(O)OCH2CH3   OCH2CH3   H   H   H
  DHP-654   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH2CH3   OCH2CH2OCH3   H   H   H
  DHP-655   C15H31   CH3   CH3   C(O)OCH2CH3   C(O)OCH2CH3   OCH2CH3   H   NH2   H
在所有上述化合物中，R10＝R11＝H。
**：B＝-CH2-O-CH2CH2NH2
类似于表1中化合物的四个其它系列的化合物也设想为本发明的一部分。这些系列由后缀-11、-12、-13、以及-14指明。它们和DHP-1至DHP-326以及DHP-653至DHP-655是一样的，只是：在每个-11系列化合物中R1是C11H23；在每个-12系列化合物中R1是C12H25；在每个-13系列化合物中R1是C13H27；以及在每个-14系列化合物中R1是C14H29。因而，本发明者特别地设想DHP-1-11至DHP-326-11和DHP-653-11至DHP-655-11、DHP-1-12至DHP-326-12和DHP-653-12至DHP-655-12、DHP-1-13至DHP-326-13和DHP-653-13至DHP-655-13、以及DHP-1-14至DHP-326-14和DHP-653-14至DHP-655-14的每一个，好像每个的准确化学式在本文中单独地进行了阐述。
II.治疗方法
在另一个方面，本发明涉及一种调节细胞中钙通道活性的方法，包括用化学式I的化合物接触所述细胞的步骤，如上所述。被调节的钙通道可以是低电压激活的钙通道或高电压激活的钙通道。
在另外的方面，本发明涉及一种治疗与细胞钙通道有关的疾病的方法，包括鉴别需要这种治疗的受治疗者以及给予受治疗者有效治疗剂量的化学式I的化合物，如上所述。在某些具体实施例中，受治疗者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以选自由小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、羊、山羊、奶牛、灵长类动物(如猴子、猩猩、以及猿)、以及人类组成的组。在一些具体实施例中，受治疗者是人。本发明的具体实施例包括那些具体实施例，其中要治疗的疾病是心血管疾病或神经障碍。
III.药物组合物
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，包括化学式I或II的化合物，如上所述，以及生理用载体、稀释剂、或赋形剂、或其组合。
术语“药物组合物”指本发明的化合物与其它化学成分的混合物，如载体、稀释剂、或赋形剂。药物组合物促进将化合物给予生物。在本技术领域有多种给予化合物的技术，包括但不限于：静脉内给药、口服、气雾剂给药、胃肠外给药、眼部给药、肺部给药、以及局部给药。药物组合物也可以通过化合物与无机酸的反应而获得，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等。
术语“载体”限定无毒化合物，其促进将化合物引入细胞或组织。例如，人血白蛋白(HSA)通常使用的载体，因为它促进许多有机化合物摄取进入生物的细胞或组织。
术语“稀释剂”限定化合物，其用于在递送之前稀释所关心的化合物。稀释剂也可以用来稳定化合物，因为它们可提供更稳定的环境。可使用溶解在缓冲溶液(提供pH值控制)中的盐作为本技术领域的稀释剂。一种通常使用的缓冲溶液是磷酸缓冲盐水。它是在血液系统中天然发现的缓冲液。因为缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH值，因而缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。
术语“生理用”限定载体或稀释剂，其不会废除化合物的生物活性或性能，并且是无毒的。
本文描述的化合物本身可以给予病人，或以药物组合物的形式，其中它们与其它活性组分(如在联合疗法中)、或适当的载体或赋形剂进行混合。本申请的化合物的剂型和给药技术可以在Alfonso Gennaro编辑的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(“Remington的药物科学”)第20版(2000年)中找到。
a)给药途径
适当的给药途径可以，例如，包括：口服、直肠给药、转化粘液质给药、肺部给药、眼部给药或肠部给药；胃肠外给药，包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射、或眼内注射。
可替换地，人们可以用局部而不是全身方式给予化合物，例如，经化合物直接注射到器官，经常以长效制剂或缓释剂型。此外，人们可以用靶向给药系统给药，例如，用涂布以器官特异性抗体的脂质体。这些脂质体将靶向该器官并由该器官选择性地吸收。
b)组合物/剂型
本发明的药物组合物可以本身已知的方式进行制备，例如，通过传统的混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、研磨、乳化、包胶、裹住(entrapping)、或压缩方法。
因而根据本发明使用的药物组合物可以利用一个或多种生理用载体用传统方式进行配制，其中生理用载体包括赋形剂和助剂(辅助物)，其促进活性化合物进入可以药用的制剂。适当的剂型取决于选定的给药途径。任何熟知的技术、载体、以及赋形剂可以用作合适的并如在本技术领域所理解的，例如，在上述的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington的药物科学)。
对于静脉注射而言，本发明的药剂可以在水溶液中进行配制，优选在生理可配伍缓冲液中，如Hanks’s溶液、林格氏液、或生理盐水缓冲液。对于转化粘液质给药而言，在剂型中使用了适合于要穿透的屏障的渗透剂。这类渗透剂在本技术领域通常是已知的。对于其它胃肠外注射而言，本发明的药剂可以在水溶液或非水溶液中进行配制，优选用生理可配伍缓冲液或赋形剂。这类赋形剂在本技术领域通常是已知的。
对于口服来说，通过结合活性化合物和本领域熟知的药用载体或赋形剂就可以容易地配制这些化合物。这类载体使本发明的化合物可以配制成片剂、散剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、结晶浆液、混悬剂等等，用于待治疗患者的口服摄取。用于口服的药物制剂可以通过下述步骤来获得：将一种或多种固态赋形剂和本发明的一种或多种化合物进行混合，可选地研磨生成的混合物，以及在加入适当的助剂后(如果需要的话)，加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸核。适当的赋形剂是(特别是)填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨糖醇；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚乙烯吡咯酮)或磷酸钙。如果需要的话，可以加入崩解剂，如交联甲羧纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐如海藻酸钠。
糖衣丸核具有适当的包衣。为此目的，可以使用浓糖溶液，其可以可选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆用溶液、以及适当的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以加入片剂或糖衣丸包衣用于识别或说明活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊剂，以及由明胶和增塑剂制成的软的密封胶囊剂，如甘油或山梨糖醇。推入配合胶囊剂可以包括与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁、以及可选的稳定剂进行混合的活性组分。在软胶囊剂中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当的液体中，如脂肪油、液状石蜡、或液体聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。所有用于口服的剂型应具有适合于这种给药的剂量。
对于口腔或舌下给药，这些组合物可以采取片剂、锭剂、或凝胶剂的形式，其以传统方式进行配制。
对于通过吸入法给药，根据本发明使用的化合物是方便地以来自气溶胶包装或喷雾器的喷雾剂的形式递送，同时使用适当的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以输送测量的量来确定。可以配制供吸入器或吹入器使用，例如，明胶的胶囊剂和药筒，其含有化合物和适当粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可以配制这些化合物用于通过注射进行胃肠外给药，例如，通过灌注或连续输注。用于注射的剂型可以单位剂量的形式提供，例如，一次用量的针剂或多次剂量容器，且具有添加的防腐剂。这些组合物可以采取这样的形式，如在油溶性或水溶性载体中的混悬剂、溶液、或乳剂，并且可以含有配方制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠道给药的药物剂型包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的混悬剂可以制备成适当的油溶性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水溶性注射混悬剂可以含有增加混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、或右旋糖酐(葡聚糖)。可选地，混悬剂还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解性的试剂以便于制备高浓度的溶液。
可替换地，活性组分可以是粉末形式，以便在使用前用合适的载体构型(constitution)，例如，无菌无热原水。
化合物也可以配制成通过直肠的组合物如栓剂或滞留型灌肠剂，例如，含有传统的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
除先前描述的剂型以外，化合物也可以配制成长效制剂。这样的长效剂型可以通过植入法(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给予。因而，例如，化合物可以与适当的聚合或疏水材料(例如作为在可用油中的乳剂)或离子交换树脂、或作为微溶衍生物(例如，作为微溶盐)进行配制。
用于本发明的疏水化合物的药物载体是共溶剂系统，其包括苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶有机聚合物、以及水相。该共溶剂系统可以是10％乙醇、10％聚乙二醇300、10％聚乙二醇40蓖麻油(PEG-40蓖麻油)、和70％水溶液。该共溶剂系统很好地溶解疏水化合物，并且自身对全身给药产生低毒性。当然，共溶剂系统的比例可以有相当的变化而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，共溶剂组分的比率可以变化：例如，其它低毒性非极性表面活性剂可用来代替聚乙二醇40蓖麻油，聚乙二醇300的百分率大小可以改变；其它生物相容聚合物可以代替聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖类或多糖可能包括在水溶液中。
可替换地，可以采用疏水药物化合物的其它给药系统。脂质体和乳浊液是疏水药物的给药载体的熟知实例。也可以使用某些有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮，虽然通常以更大的毒性为代价。此外，化合物可以利用缓释系统进行递送，如含有治疗药剂的固态疏水聚合物的半透基质。已经确定了各种缓释材料并且是本领域技术人员熟知的。缓释胶囊剂可以，取决于其化学特性，释放化合物几周直到超过100天。取决于治疗试剂的化学特性和生物稳定性，可以采用用于蛋白质稳定的补充方法。
本发明的许多化合物可以提供为与药物可配伍抗衡离子的盐。药物可配伍盐可以和许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等等。盐倾向于比相应的游离酸或碱形式更可溶于水溶剂或其它质子溶剂。
c)有效剂量
适用于本发明的药物组合物包括含有有效量的活性组分以达到其预期目的的组合物。更具体地说，有效治疗量是指化合物的量，其有效地预防、减轻或改善疾病的症状或延长受治疗者的生存期。确定有效治疗量是在本领域技术人员的能力范围之内，尤其根据本文提供的详细的披露内容。
对于在本发明的方法中使用的任何化合物，有效治疗剂量可以从细胞培养分析结果进行初步估计。例如，在动物模型中可以配制剂量以达到循环浓度范围，其包括如在细胞培养中确定的IC50。这类信息可用于更准确地确定用于人的有效剂量。
本文描述的化合物的毒性和治疗效力可以通过标准的在细胞培养或实验动物中的药物程序来确定，例如，用于确定LD50(对50％的种群致死的剂量)和ED50(对50％的种群治疗有效的剂量)。毒性和治疗效应之间的剂量比率是治疗指数并且它可以表示为LD50和ED50之间的比率。呈现较高治疗指数的化合物是优选的。获自这些细胞培养分析和动物研究的数据可用于提出用于人的剂量范围。这类化合物的剂量优选处于循环浓度的范围内，其包括ED50且具有很少或没有毒性。剂量可以在此范围内变化，其取决于采用的剂量形式和使用的给药途径。根据患者的状况，各个医师可以选择恰当的剂型、给药途径以及剂量。(参见，例如，Fingl等，1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”(“治疗学的药理基础”)，第1章第1页)。通常，给予患者的组合物的剂量范围可以从约0.5至1000mg/kg患者体重。剂量可以是单剂量或一系列两个或更多剂量，其在一天或更多天内给予(当患者需要时)。
成年患者的日剂量方案可以是，例如，0.1mg和500mg之间的口服剂量，优选1mg和250mg之间，例如，5至200mg；或0.01mg和100mg之间的静脉、皮下、或肌内剂量，优选0.1mg和60mg之间，例如，1至40mg化学式(I)的化合物或其药用盐(作为游离碱进行计算)，该化合物是每天给予1至4次。可替换地，本发明的化合物可以通过连续静脉输注给予，优选每天剂量高达400mg。因而，口服的总日剂量将是在1至2000mg的范围内，而胃肠外给药的总日剂量将是在0.1至400mg的范围内。适当地，这些化合物将给予连续治疗周期，例如一周或更长时间。
剂量和间隔可以单独地调节以提供活性部分的血浆水平，其足以维持调节效应、或最低有效浓度(MEC)。对于每种化合物MEC是变化的但可以从体外数据进行估计；例如，利用本领域熟知的分析技术，估计达到50-90％的钙通道阻断所需要的浓度。达到MEC所需要的剂量将取决于个人特征和给药途径。然而，HPLC分析或生物测定可用来确定血浆药物浓度。
剂量间隔也可以利用MEC值来确定。化合物的给予应利用给药方案，其维持血浆水平在MEC之上10-90％的时间，更好在30-90％之间，并且最好在50-90％之间。
在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆药物浓度无关。
当然，给予的组合物的量将取决于受治疗者、受治疗者的体重、痛苦的严重性、给药方式、以及开处方医师的判断。
d)包装
组合物可以(如果需要的话)提供在包裹物或分送器中，其可以容纳含有活性组分的一个或多个单位剂量形式。该容器可以例如包括金属或塑料薄片，如多孔容器(blister pack)。包裹物或分送器可以附有给药的说明。包裹物或分送器也可以附有与该容器有关的以由政府机构(管理药物的制造、使用、或出售)规定的形式的注意事项，该注意事项反映了该机构批准药物用于人或兽医给药的形式。这样的注意事项，例如，可以是由美国食品和药物管理局批准的用于处方药物或批准的产品嵌入物的标签。也可以制备包括本发明的化合物并配制在可配伍药物载体中的组合物，以及放置在适当的容器中，并且注明对指定疾病的治疗。
IV.本发明的化合物的合成
本发明的某些化合物可以利用在下面方案1-12中阐述的一般合成步骤进行合成。
Figure A0380418700631
                        方案1
试剂：(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(ii)H2O2，HCOOH；(iii)NaIO4，四氢呋喃(THF)-水，5℃，2小时；(iv)R1CH＝PPh3，叔丁醇钾，二氯甲烷，12小时；(v)Pd/C，H2，甲醇，3小时；(vi)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(vii)PCC，二氯甲烷，室温(rt.)(rt.)3小时；(viii)CH3COCH2COOR2/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(ix)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR3)，正丁醇，回流10小时。
Figure A0380418700641
                     方案2
试剂：(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(ii)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(iii)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(iv)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(v)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小时。
Figure A0380418700642
                     方案3
试剂：(i)H2SO4/HNO3，5℃，2小时；(ii)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(iii)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(iv)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(v)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(vi)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小时。
Figure A0380418700651
                     方案4
试剂：(i)H2SO4/HNO3，5℃，2小时；(ii)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(iii)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(iv)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(v)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(vi)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小时；(vii)Sn，浓HCl。
                     方案5
试剂：(i)H2SO4/HNO3，5℃，2小时；(ii)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(iii)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(iv)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(v)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(vi)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小时；(vii)Sn，浓HCl；(viii)NaNO2/浓HCl，2小时；(ix)Cu(I)CN，二氯甲烷，3小时。
Figure A0380418700671
                     方案6
试剂：(i)H2SO4/HNO3，5℃，2小时；(ii)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(iii)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(iv)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(v)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(vi)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小时；(vii)Sn，浓HCl；(viii)NaNO2/浓HCl，2小时；(ix)水30分钟。
                     方案7
试剂：(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(ii)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(iii)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(iv)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(v)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小时；(vi)NaOH，甲醇，回流4小时。
Figure A0380418700681
                     方案8
试剂：(i)H2SO4/HNO3，5℃，2小时；(ii)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(iii)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(iv)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(v)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(vi)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小时；(vii)Sn，浓HCl；(viii)NaNO2/浓HCl，2小时；(ix)SbF6，二氯甲烷，3小时。
                     方案9
试剂：(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(ii)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(iii)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(iv)CH3COCH2C(S)OR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(v)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小时。
Figure A0380418700692
                     方案10
试剂：(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(ii)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(iii)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(iv)CH3COCH2C(O)SR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(v)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小时。
Figure A0380418700701
                     方案11
试剂：(i)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(ii)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(iii)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(iv)CH3COCH2CH2OR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(v)(CH3)(NH2)C＝CH(CH2OR2)，正丁醇，回流10小时。
                     方案12
试剂：(i)2C10H21Li，四氢呋喃，3小时；(ii)CO2，4小时；(iii)HI/P，二氯甲烷，回流6小时；(iv)R2SO4/K2CO3，丙酮，回流3小时；(v)LiAlH4，四氢呋喃，回流3小时；(vi)PCC，二氯甲烷，室温3小时；(vii)CH3COCH2COOR1/哌啶，醋酸，正丁醇，室温3小时；(viii)(CH3)(NH2)C＝CH(COOR2)，正丁醇，回流10小时。
通式I或II的某些化合物是通过熟知的汉栖(Hantzsch)二氢吡啶合成法进行制备。在该方法中，适当的醛与适当的β酮酯进行缩合，像乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸异丙酯、4-氯乙酰乙酸乙酯等，缩合反应是在下述溶剂中进行：惰性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；醚溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃(THF)；酰胺溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；亚砜溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜；芳烃溶剂如苯、甲苯或二甲苯(在存在哌啶和醋酸的情况下)。如果需要的话，诺文葛耳产物通过柱层析进行提纯并与适当的氨基巴豆酸酯起反应，像甲基-3-氨基巴豆酸酯、乙基3-氨基巴豆酸酯、异丙基3-氨基巴豆酸酯。该反应通常在室温至200℃的温度下进行，优选60至140℃，时间为1-100小时，优选6至40小时。相应的汉栖产物通过柱层析并利用硅胶(100-200目)进行提纯和/或利用适当的有机溶剂进行结晶，像己烷、石油醚(40-60℃)、乙醇等。底物像2-巯基苯并咪唑、(5-甲基)2-巯基苯并咪唑、2-氨基乙醇以及如权利要求1所述的类似物被用于对二氢吡啶环的取代作用。
对于上述方法而言，可以使用参与反应的物质的任何所需要的比率。然而，该方法通常用反应物的摩尔量来进行。
化合物的合成包括通过一些方法获得的对映体纯形式，如：通过用通常的方法从对映体纯手性醇分离通式I或II的化合物的非对映体混合物，接着制备对映体纯羧酸，和/或用于分离对映体的任何方法，例如，由S.Goldmann和J.Stoltefuss论述的方法[S.Goldmann和J.Stoltefuss的“1，4-Dihydropyridine：Effects of chirality andconformation on the calcium antagonist and calcium agonist activities”(“1，4-二氢吡啶：手性和构象对钙拮抗剂和钙激动剂活性的影响”)Angewandte Chemie International Edition(English) 30，1559-1578(1991)]。
如上所述，本发明的化合物和组合物可用作钙通道阻滞剂，因而具有广泛药理效用，因为它们显示(i)显著和长效的血管舒张效应并伴随有对心脏代谢的能量节省效应；(ii)对心肌的抗心律失常和抗心绞痛作用；(iii)血管解痉作用；(iv)抗高血压作用；(v)对胃肠道和尿生殖道的平滑肌以及脑血管和呼吸系统的解痉作用；(vi)作为抗高胆固醇血症药和抗血脂药；(vii)保护缺血性心肌；(viii)抑制过敏性肠综合征和食管痉挛；(ix)抑制偏头痛；以及(x)癫痫。其中一些也是有用的强心剂。该清单还包括任何与低电压激活(LVA)和高电压激活(HVA)钙通道有关的心血管问题。
本发明的代表性化合物可以抑制血管钙收缩，降低心脏收缩力，抑制钙间介气管收缩，抑制垂体细胞中的钙摄取，或从膜排出氚化尼群地平。
实施例
下面的实施例仅说明本发明的某些具体实施例，而不应看作是限制权利要求的保护范围。
实施例1：从溶剂提取的CNSL提取漆树酸(2-羟基-6-十五烷 基苯甲酸)的烯混合物
将工业上可获得的溶剂提取的腰果壳液(CNSL)(100g)溶解于5％的含水甲醇(600mL)。在该甲醇溶液中加入活性炭(20g)，搅拌15分钟，然后经过硅藻土床过滤以除去任何不溶材料。将澄清滤液转移到装有双面回流冷凝器和机械搅拌器的三颈圆底烧瓶。在室温下分批加入氢氧化钙(50g)，然后将反应物料温度提高到50℃并允许保持3小时。反应的进行是通过薄层色谱法(TLC)进行监测，其中利用己烷-乙酸乙酯(8∶2)作为流动相。反应完成后，过滤沉淀的漆酸钙并用甲醇(200mL)充分洗涤。在真空和45-50℃下干燥生成的滤饼2小时以获得漆酸钙(120g)。
将干饼(120g)悬浮在蒸馏水(440mL)中，加入浓盐酸(33％，60mL)并搅拌1小时。用乙酸乙酯(2×150mL)提取生成的溶液。用蒸馏水(2×150mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩以产生漆树酸的烯混合物。(产量：60g)。
实施例2：漆树酸烯混合物的加氢
将漆树酸烯混合物(30g)溶解于甲醇(120mL)。缓慢加入5％的Pd/C(0.75g，2.5％)，然后将该溶液转移到250-mL加氢烧瓶。先用氮气再用氢气冲洗溶液。加氢作用是用2.5kg/cm2氢气压进行2小时。然后溶液通过硅藻土床进行过滤以获得无催化剂的溶液。其在真空下蒸发以得到粗饱和漆树酸。它然后从石油醚再结晶(产量：25g)。
实施例3：乙基2-乙氧基-6-十五烷基-苯甲酸酯的合成
漆树酸(10.11g，29mmol)溶解于丙酮(60mL)并加入碳酸钾(4.0g，29mmol)。在搅拌下缓慢加入硫酸二乙酯(8.93g，58mmol)。然后将该溶液转移到装有回流冷凝器和机械搅拌器的三颈烧瓶，并回流4小时。反应的进行是通过TLC进行监测(流动相：己烷∶乙酸乙酯(EtOAc)9∶1)。反应完成后，将其进行过滤并在真空下蒸发丙酮。粗制品溶解于二氯甲烷(50mL)并用水(2×50mL)、5％碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和盐水(50mL)以及最后用蒸馏水(2×50mL)进行洗涤。有机层用无水硫酸钠进行干燥，并在真空下蒸发以给出作为油状物的乙基2-乙氧基-6-十五烷基-苯甲酸酯。然后将其溶解于最小量的石油醚(40-60℃)并冷却到0℃以得到浅棕色晶体(产量：12g)。
实施例4：异丙基2-异丙氧基-6-十五烷基-苯甲酸酯的合成
漆树酸(10.11g，29mmol)溶解于异丁基甲基酮(60mL)。在其中加入细粉末碳酸钾(4.0g，29mmol)和苄基三丁基氯化铵(1g)。缓慢地加入异丙基溴(7.13g，58mmol)并回流8小时。用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)检查TLC。过滤溶液并在真空下蒸发以得到粘性液体。粗制品溶解于二氯甲烷(50mL)并用水(2×50mL)、5％碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和盐水(50mL)以及最后用水(2×50mL)进行洗涤。有机层用无水硫酸钠进行干燥并在真空下蒸发以得到作为油状物的异丙基2-异丙氧基-6-十五烷基-苯甲酸酯(产量：12g)。
实施例5：2-乙氧基-6-十五烷基-苯甲醇的合成
乙基2-乙氧基-6-十五烷基-苯甲酸酯(10.9g，27mmol)溶解于无水四氢呋喃(60mL)。将该溶液转移到装有回流冷凝器、机械搅拌器的干燥的250mL三颈圆底烧瓶并在整个反应过程中保持在氮气氛下。在其中缓慢加入氢化铝锂(2.04g，54mmol)。反应是高度放热的。在加入后，溶液缓慢回到回流温度然后保持在该温度大约2小时并用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)检查TLC。反应完成后，通过滴加乙酸乙酯(80mL)分解过量的氢化铝锂。在其中加入5M HCl(100mL)并分离有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩以得到浅棕色固体。它从石油醚(40-60℃)再结晶以得到白色固体。产量：8g。
实施例6：2-乙氧基-6-十五烷基-苯甲醛的合成
在装有回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中加入在无水二氯甲烷(100mL)中的氯铬酸吡啶(PCC)(16.1g，75mmol)。将一份在二氯甲烷(10mL)中的2-乙氧基-6-十五烷基-苯甲醇(18.1g，50mmol)加入磁性搅拌的溶液。1.5小时后，加入干醚(100mL)并从美国紫树(black gum)滗析上层清液。用乙醚(3×25mL)充分洗涤不溶残留物，随后它变成黑色粒状固体。使有机溶液通过硅藻土的短垫板，然后通过蒸馏除去溶剂以获得带褐色的低熔固体(产量：15g)。
实施例7：二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-4)的合成
将2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.08g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室温搅拌3-4小时。然后加入乙基-3-氨基丁烯酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小时。蒸发正丁醇，然后用蒸馏水洗涤反应混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发有机层，然后通过柱层析提纯化合物，其中利用硅胶(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶剂系统，以得到作为白色粉末的二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。
实施例8：乙基异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯 基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-12)的合成
Figure A0380418700761
将2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和乙酰乙酸异丙酯(1.19g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室温搅拌3-4小时。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小时。蒸发正丁醇，然后用蒸馏水洗涤反应混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发有机层，然后通过柱层析提纯化合物，其中利用硅胶(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶剂系统，以得到作为粘性液体的乙基异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。
实施例9：二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基) -2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-5)的合成
Figure A0380418700771
将2-异丙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3.1g，8.3mmol)和乙酰乙酸甲酯(0.96g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室温搅拌3-4小时。然后加入甲基-3-氨基巴豆酸酯(0.97g，8.3mmol)并回流10小时。蒸发正丁醇，然后用蒸馏水洗涤反应混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发有机层，然后通过柱层析提纯化合物，其中利用硅胶(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶剂系统，以得到作为粘性液体的二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。
实施例10：二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基) -6-甲基-2-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯 (DHP-27)的合成
Figure A0380418700772
将2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和4-氯乙酰乙酸乙酯(1.36g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室温搅拌3-4小时。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小时。蒸发正丁醇，然后用蒸馏水洗涤反应混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发有机层，然后通过柱层析提纯化合物，其中利用硅胶(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶剂系统，以给出二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-6-甲基-2-氯甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。将该化合物(0.6g，1.2mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)然后加入2-巯基-1H-苯并咪唑(0.18g，1.2mmol)和NaOH(0.048g，1.2mmol)。加入催化量的溴化四丁铵并在室温下磁性搅拌2小时。最后的化合物通过柱层析进行提纯，如实施例7所述。
实施例11：乙基2-甲氧乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷 基苯基)-2，6-二甲基-3，5吡啶二羧酸酯(DHP-653)的合成
Figure A0380418700781
将2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和乙酰乙酸甲氧基乙酯(1.32g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室温搅拌3-4小时。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小时。蒸发正丁醇，然后用蒸馏水洗涤反应混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发有机层，然后通过柱层析提纯化合物，其中利用硅胶(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶剂系统，以得到乙基2-甲氧乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5吡啶二羧酸酯。
实施例12：二乙基1，4-二氢-4-(2’-(2”甲氧基)乙氧基-6’-十 五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-654)的合成
将2-(2’-甲氧乙氧基)-6-十五烷基苯甲醛(3.2g，8.3mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.08g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室温搅拌3-4小时。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小时。蒸发正丁醇，然后用蒸馏水洗涤反应混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发有机层，然后通过柱层析提纯化合物，其中利用硅胶(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶剂系统，以得到二乙基1，4-二氢-4-(2’-(2”甲氧基)乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。
实施例13：二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基) -2-((2’-氨基乙氧基)甲基)-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-84) 的合成
Figure A0380418700792
将2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和4-氯乙酰乙酸乙酯(1.36g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室温搅拌3-4小时。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小时。蒸发正丁醇，然后用蒸馏水洗涤反应混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发有机层，然后通过柱层析提纯化合物，其中利用硅胶(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶剂系统，以得到二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-氯甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。将该化合物(0.6g，1mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)然后加入2-氨基乙醇(0.061g，1mmol)和KOH(0.06g，1mmol)并磁性搅拌15分钟。然后加入催化量的二苯并-18-冠醚-6和溴化四丁铵并搅拌1小时。然后通过柱层析对产物进行提纯，如实施例7所述。
实施例14：二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十 五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-132)的合成
Figure A0380418700801
将2-乙氧基-3，5-二硝基-6-十五烷基苯甲醛(3.73g，8.3mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.08g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室温搅拌3-4小时。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小时。蒸发正丁醇，然后用蒸馏水洗涤反应混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发有机层，然后通过柱层析提纯化合物，其中利用硅胶(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶剂系统，以给出二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。
实施例15：二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’-氨基-6’-十五烷 基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯(DHP-655)的合成
Figure A0380418700811
将2-乙氧基-3-(N-乙酰苯氨基)-6-十五烷基苯甲醛(3.46g，8.3mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.08g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室温搅拌3-4小时。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小时。蒸发正丁醇，然后用蒸馏水洗涤反应混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发有机层，然后水解化合物并通过柱层析进行提纯，其中利用硅胶(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶剂系统，以给出二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’-氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶。
实施例16：二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基) -6-甲基-2-(5”-甲基-2’-巯基-1’H-苯并味唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸 酯(DHP-276)的合成
Figure A0380418700812
将2-乙氧基-6-十五烷基苯甲醛(3g，8.3mmol)和4-氯乙酰乙酸乙酯(1.36g，8.3mmol)溶解于正丁醇(20mL)。加入醋酸(0.5g，8.3mmol)和哌啶(0.7g，8.3mmol)并室温搅拌3-4小时。然后加入乙基-3-氨基巴豆酸酯(1.08g，8.3mmol)并回流10小时。蒸发正丁醇，然后用蒸馏水洗涤反应混合物并用二氯甲烷(10mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发有机层，然后通过柱层析提纯化合物，其中利用硅胶(100-200目)和己烷∶乙酸乙酯(94∶6)溶剂系统，以得到二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-6-甲基-2-氯甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。将该化合物(0.6g，1mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)然后加入(5’-甲基)2-巯基-1H-苯并咪唑(0.164g，1mmol)和NaOH(0.04g，1mmol)。加入催化量的溴化四丁铵和二苯并-18-冠醚-6并在室温下磁性搅拌2小时。通过柱层析对最后的化合物进行提纯，如实施例7所述。
实施例17：用FeCl3 /醋酸对汉栖1，4-二氧吡啶进行芳构化
                     方案13
本发明的任何1，4-二氢吡啶化合物可以转化成相应的吡啶化合物，如方案13所示，其中利用下述步骤：在室温下对汉栖1，4-二氢吡啶(10mL)和氯化铁(21mmol)在醋酸(30mL)中的混合物搅拌适当的时间(20分钟至2小时)。反应的进行通过TLC进行监测，完成后，通过将其注入水(300mL)中对反应进行骤冷。沉淀的油状物用乙酸乙酯(3×50mL)进行提取。分离有机层然后用NaHCO3溶液(2M，2×100mL)中和，并用饱和盐水溶液(100mL)、然后用蒸馏水(100mL)进行洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩以产生吡啶类似物。生成的粗产物通过硅胶柱层析(100-200目，乙酸乙酯/己烷，7∶3)进行提纯以提供相应的吡啶。
实施例18：在哺乳动物细胞中T型通道的表达
T型钙通道(α1G)在HEK293细胞中被稳定地表达并在DMEM中保持37℃。利用胰蛋白酶和EGTA或Accutase从皿释放细胞并在分离后的4小时内进行研究。单个细胞被放置在倒置显微镜的载物台上并用由硅酸氧化铝玻璃毛细管拉制的移液管进行修补，其具有0.8-1.5兆欧姆的电阻。电流利用Axopatch 200(Axon Instruments公司)和pClamp数据采集软件(8.1)进行记录。移液管溶液含有(单位：mM)：KCl 130，EGTA 11，HEPES 10，MgATP 5，pH＝7.4。槽液含有(单位：mM)：NaCl140，CaCl21，HEPES 10，pH＝7.4。将试验化合物从储液(3或10mM，在DMSO中)稀释到槽液并达到所需要的浓度(100nM-10μM)。电流测量是在20-23℃下进行。细胞保持在-110mV以使关闭状态的占有率最大并去极化100ms到各种电势。电流是利用16-64个次阈值响应(10或20mV的电压步骤)和减去的漏电进行校正的电容，其中基于保持电势的电流和0mV之间的线内插法性内推。将细胞从对照室移到具有试验化合物的室并利用电压电平固定记录估计药物的效应，其每5s从-110mV的保持电势跃变到-30mV，时间为100ms。每个10-13分钟后，打断连串记录并获得全电流电压关系。通常对每个化合物，研究四个细胞最少13分钟，两个在500nM的药物中并且两个在1μM的药物中。在某些情况下还研究了其它浓度。利用Matlab(Mathworks，Natick，MA)对数据进行了分析。利用下述关系评估了药物效力：
阻断的分数＝[药物]/(IC50+[药物])
将结果列于下表：
化合物编号           被阻断的钙通道的％
  500nM的化合物   1μM的化合物
  DHP-5   80
  DHP-12   5   77
  DHP-338   30   95
  DHP-331   80
  米贝拉地尔   75   90
  硝苯地平   0   15
参考文献：
用于测试化合物药理活性的方法：
1.对抗钙T-型通道(低电压激活钙通道)(Against calciumT-type channels(low voltage activated calcium channels))：
a)L.Lacinova，N.Klugbauer，F.Hofmann“Regulation of thecalcium channel α1G subunit by divalent cations and organic blockers”Neuropharmacology，39，1254-1266(2000).
b)J.P.Clozel，E.A.Ertel，S.I.Ertel“Discovery and mainpharmacological properties of mibefradil(Ro 40-5967)，the firstselective T-type calcium channel blocker”Journal of hypertension 15，S17-S25(1997).
c)G.Mehrke，X.G.Zong，V.Flockerzi，F.Hofmann“The Ca2+channel blocker Ro 40-5967 blocks differently T-type and L-type Ca2+channels”Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，271，1483-1488(1994).
d)S.Richard，S.Diochot，J.Nargeot，M.Baldy-Moulinier，J.Valmier“Inhibition of T-type calcium currents by dihydropyridines inmouse embryonic dorsal root ganglion neurons”Neuroscience Lettersl32，229-234(1991).
e)R.S.I.Chaung，H.Jaffe，L.Cribbs，E.Perez-Reyes，K.J.Swartz“Inhibition of T-type voltage gated calcium channel by a new scorpiontoxin”Nature Neuroscience，1，668-674(1998).
2.对抗钙L-型通道(高电压激活钙通道)(Against calciumL-type channels(high voltage activated calcium channels))：
a)B.Z.Peterson，C.D.DeMaria，D.T.Yue“Calmodulin is theCa2+ sensor for Ca2+-dependent inactivation of L-type calciumchannels”Neuron，22，549-558(1999).
b)G.C.Rovnyak，S.D.Kimball，B.Beyer，G.Cucinotta，J.D.DiMarcoo，J.Gougoutas，A.Hedberg，M.Malley，J.P.McCarthy，R.Zhang，S.Moreland “Calcium Entry Blockers and Activators：Conformational and Structural Determinants of DihydropyrimidineCalcium Channel Modulators”Journal of Medicinal Chemistry，38，199-129(1995).
3.对抗N-，P/Q-，以及R-型的钙通道(Against N-，P/Q-，andR-types of calcium channels)：
a)Stea，A.；Soong，T.W.；Snutch，T.P.“Voltage gated calciumchannels，”in Handbook of Receptors and Channels；Ligand- andVoltage-Gated Ion Channels(North RA ed.)，1995，113-152，CRCPress Inc.，Boca Raton，Florida.
b)Zamponi，G.W.“Antagonist sites of voltage dependent calciumchannels，”Drug Development Research，1997，42，131-l43.
c)Neelands，T.R.；King，A.P.；Macdonald，R.L.“Functionalexpression of L-，N-，P/Q-，and R-type calcium channels in the humanNT2-N cell line，”J.Neurophysiol.2000，84(6)，393-401.
4.有关1，4-二氢吡啶的参考文献(References on1，4-dihydropyridines)：
a)Goldmann，S.；Stoltefuss，J.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1991，30，1559.
b)Loev，B.；Goodman，M.M.；Snader，K.M.；Tedeschi，R.；Macko，E.J.Med.Chem.1974，17，956.
                        结论
因而，本领域技术人员将明白，本文披露的化合物和应用可用作钙通道阻滞剂，从而提供治疗效应。
本领域技术人员将明白，这些方法和化合物可适合于实现目标和获得所述的以及那些其中固有的结果和优点。本文描述的方法、步骤、以及化合物目前是优选具体实施例的代表并且是示范性的而不是限制本发明的范围。本领域技术人员会想到其中的变化和其它应用，其包括在本发明的精神之内并由权利要求书的范围所限定。
对本领域技术人员来说，下述是显而易见的：对本文披露的发明可以进行各种替代和改进而不偏离本发明的范围和精神。
本领域技术人员认识到，本文阐述的本发明的方面和具体实施例可以彼此分开实施或彼此一起实施。因而，单独的具体实施例的结合是在本发明的范围内，如本文对权利所要求的。
所有在说明书中所述的专利和出版物是表示与本发明有关系的本领域技术人员的水平。
本文说明性地描述的发明可以适当地在没有任何要素或多个要素、限制或多个限制的情况下进行实施，其在本文中没有具体地披露。因而，例如，在本文的每个情况中，“包含”、“基本上包括”、以及“包括”的任何术语可以用其它两个术语的任一个进行替换。这些已使用的术语和措辞是用作描述的术语而不是限制，并且在使用这类术语和措辞时无意表示排除所说明和描述的特点的等同物或其部分。应当认识到，在本发明的范围内各种改进是可能的。因而，应当明了：虽然本发明是通过优选的具体实施例和可选的特点进行具体披露，但本领域技术人员可以利用本文披露概念的改进和变化；以及这样的改进和变化被认为是在如所附权利要求所限定的本发明的范围内。
此外，在本发明的特点或方面通过Markush(马库什)组进行描述的情况下，本领域技术人员会认识到，本发明也因此可以通过Markush组的任何单个成员或成员的亚组进行描述。例如，如果将X描述为选自由溴、氯、以及碘组成的组，那么对X是溴的权利要求以及对X是溴和氯的权利要求则被完全描述。
其它具体实施例是在下述权利要求中。

Claims (54)

1.化学式I或II的化合物
Figure A038041870002C1
或其药用盐、酰胺、酯、或前药，
其中
a)R1是具有大于8个碳原子的直链、支链、或环状烷基；
b)R2-R9每个独立地选自由氢、卤素、全卤代烷基、硝基、氨基、重氮盐、可选取代的低级烷基、可选取代的低级亚烷基、可选取代的低级烷氧基、可选取代的低级烷氧基烷基、可选取代的低级烷氧基烷氧基、可选取代的低级巯基、可选取代的低级巯基烷基、可选取代的低级巯基巯基、-C(O)OH、-OC(O)H、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(S)OR、-OC(S)R、-C(O)SR、-SC(O)R、-C(S)SR、-SC(S)R、C-酰氨基、N-酰氨基、以及可选取代的5个或6个原子的杂芳基环或可选取代的6个原子的芳基或杂芳基环组成的组，
其中所述低级烷基和所述低级亚烷基部分每个独立地和可选地用一个或多个取代基取代，而取代基选自由卤素、全卤代烷基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、硫氢基、硫醚、氰基、酰氨基、酯、以及
Figure A038041870002C2
组成的组，
其中A是选自由氧、硫、以及-NH组成的组，而R12是选自由氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、氨基、以及重氮盐组成的组，而n是在0-4之间；以及
其中环部分每个独立地和可选地用一个或多个取代基取代，而取代基选自由低级烷基、低级亚烷基组成的组，
c)在化学式I的化合物中R10和R11每个独立地选自由氢和低级烷基组成的组；
假如：
当R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R4是C(O)OCH(CH3)2、以及R6是OCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2时，那么R5不是C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、或C(O)OCH(CH3)2；或
当R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R4是C(O)OCH2CH3、以及R6是OCH3或OCH2CH3时，那么R5不是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3；或
当R1是C15H31、R2和R3均是CH3、R6是OCH(CH3)2、以及R4是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3时，那么R5不是C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是具有大于或等于10个碳原子的可选取代的烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1具有大于或等于12个碳原子。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1具有大于或等于15个碳原子。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是可选取代的C10直链烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是可选取代的C11直链烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是可选取代的C12直链烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是可选取代的C13直链烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是可选取代的C14直链烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是可选取代的C15直链烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3每个独立地是可选取代的烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2和R3是相同的。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R2和R3是不同的。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中所述烷基是低级烷基。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中R2和R3是每个独立地选自由甲基、乙基、或异丙基组成的组。
16.根据权利要求11所述的化合物，其中R2和R3是相同的并且它们均是甲基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是
Figure A038041870005C1
其中A是选自由氧、硫、以及-NH组成的组；
R12是选自由氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、氨基、以及重氮盐组成的组，以及
n是在0-4之间。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中A是氧。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中A是硫。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中A是-NH。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5是每个独立地选自由下述组成的组：
a)可选取代的烷基；
b)化学式为-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中
X1是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X2是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n1是0或1；以及
c)化学式为-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中
X3是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X4是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n3是0或1；
d)化学式为-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中
X5是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
n5是0或1；以及
e)化学式为-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化学式为-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中
X6是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
X7是选自由氢、低级烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9组成的组，其中X8和X9每个独立地选自由氢、烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及n6是0或1。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5每个独立地是低级烷基。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R4和R5是选自由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、以及叔丁基组成的组。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中n1、n3、n5、以及n6每个独立地是1，而X1、X3、X5、以及X6每个独立地是亚甲基。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中X2、X4、以及X7每个独立地是低级烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述低级烷基是选自由甲基、乙基、以及异丙基组成的组。
27.根据权利要求21所述的化合物，其中E和E’每个独立地是氧。
28.根据权利要求21所述的化合物，其中E是硫，而E’，如果存在的话，是氧。
29.根据权利要求21所述的化合物，其中在某些具体实施例中，R4和R5每个独立地选自由-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、以及-CH2OCH(CH3)2组成的组。
30.根据权利要求21所述的化合物，其中R4和R5是相同的。
31.根据权利要求21所述的化合物，其中R4和R5是不同的。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是选自由下述组成的组：
a)氢；
b)可选取代的烷基；
c)化学式为-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中
X1是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X2是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n1是0或1；以及
d)化学式为-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中
X3是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X4是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n3是0或1；
e)化学式为-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中
X5是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
n5是0或1；以及
f)化学式为-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化学式为-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中
X6是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
X7是选自由氢、低级烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9组成的组，其中X8和X9每个独立地选自由氢、烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n6是0或1。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述烷基是低级烷基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述低级烷基是选自由甲基、乙基、以及异丙基组成的组。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中R6是烷氧基，选自由甲氧基、乙氧基、以及异丙氧基组成的组。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中R7-R9是每个独立地选自由下述组成的组：
a)氢；
b)可选取代的烷基；
c)化学式为-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中
X1是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X2是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n1是0或1；以及
d)化学式为-(X3)n3-S-X4的硫醚或硫醇，其中
X3是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
X4是选自由氢、低级烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n3是0或1；
e)化学式为-(X5)n5-C(＝E)-E’H的羧酸，其中
X5是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
n5是0或1；
f)化学式为-(X6)n6-C(＝E)-E’X7或化学式为-(X6)n6-E’-C(＝E)-X7的酯，其中
X6是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
E和E’每个独立地选自由氧和硫组成的组；
X7是选自由氢、低级烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、以及-NX8X9组成的组，其中X8和X9每个独立地选自由氢、烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n6是0或1；
g)化学式为-(X10)n10-NX11X12的胺，其中
X10是选自由低级亚烷基、低级亚链烯基、低级亚炔基、芳基、以及杂芳基组成的组；
其中X10和X11每个独立地选自由氢、烷基、芳基、以及杂芳基组成的组；以及
n10是0或1；
h)NO2；
i)卤素或全卤代烷基；以及
j)CN。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中所述烷基是低级烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述低级烷基是选自由甲基、乙基、以及异丙基组成的组。
39.根据权利要求36所述的化合物，其中R7-R9是每个独立地选自由氢、羟基、氰基(CN)、硝基(NO2)、氨基(NH2)、甲基、乙基、异丙基、氟基、以及氯基组成的组。
40.根据权利要求36所述的化合物，其中R7-R9是相同的。
41.根据权利要求36所述的化合物，其中R7-R9是不同的。
42.根据权利要求1所述的化合物，其中R10和R11是每个独立地选自由氢和烷基组成的组。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述烷基是低级烷基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述低级烷基是选自由甲基、乙基、以及异丙基组成的组。
45.根据权利要求42所述的化合物，其中R10和R11都是氢。
46.一种化合物，选自由下述化合物组成的组：
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(2’-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯，
1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-甲基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯，
1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-异丙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯，
1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯，
1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3-乙基-5-(甲氧乙基)吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-(2’-氨基乙氧基)甲基-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二硝基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-3’，5’-二氨基-6’-十五烷基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-乙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-甲氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二乙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-(5”-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，
二甲基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-甲基(5’-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，以及
二异丙基1，4-二氢-4-(2’-异丙氧基-6’-十五烷基苯基)-2-甲基-6-甲基(5’-甲基-2-巯基-1’H-苯并咪唑基)甲基-3，5-吡啶二羧酸酯。
47.一种化合物，选自由DHP-21至DHP-655、DHP-1-11至DHP-326-11、DHP-653-11至DHP-655-11、DHP-1-12至DHP-326-12、DHP-653-12至DHP-655-12、DHP-1-13至DHP-326-13、DHP-653-13至DHP-655-13、DHP-1-14至DHP-326-14、以及DHP-653-14至DHP-655-14组成的组。
48.一种调节细胞中钙通道活性的方法，包括用根据权利要求1所述的化合物接触所述细胞的步骤。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述钙通道是低电压激活钙通道或高电压激活钙通道。
50.一种治疗与细胞钙通道有关的疾病的方法，包括以下步骤：
a)鉴别需要这类治疗的受治疗者；
b)给予所述受治疗者有效钙通道对抗量的根据权利要求
1所述的化合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述受治疗者是哺乳动物
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述受治疗者是人。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述疾病是心血管疾病或神经障碍。
54.一种药用组合物，包括根据权利要求1所述的化合物，以及生理用载体、稀释剂、或赋形剂、或其结合。
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