KR20040072733A - 칼슘채널 차단제로서의 1,4-디하이드로피리딘 및 피리딘화합물 - Google Patents

칼슘채널 차단제로서의 1,4-디하이드로피리딘 및 피리딘화합물 Download PDF

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KR20040072733A KR10-2004-7011196A KR20047011196A KR20040072733A KR 20040072733 A KR20040072733 A KR 20040072733A KR 20047011196 A KR20047011196 A KR 20047011196A KR 20040072733 A KR20040072733 A KR 20040072733A
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파라마쉬바빠 랑가빠
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Abstract

본 발명은 부분적으로 피리딘 또는 1,4-디하이드로피리딘 화합물로 칼슘채널의 기능을 조절하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 의하여 확인된 화합물로 생체의 심혈관계 질환 또는 신경계 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 더 나아가, 본 발명은 피리딘 또는 1,4-디하이드로피리딘 화합물 및 전기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

칼슘채널 차단제로서의 1,4-디하이드로피리딘 및 피리딘 화합물{1,4-DIHYDROPYRIDINE AND PYRIDINE COMPOUNDS AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
칼슘 길항제 또는 칼슘채널 차단제의 약리학적 기능 및 중요성은 널리 공지되어 있다(참조: R. A. Janis and D. J. Triggle, "New developments in Ca2+channel antagonist", Journal of Medicinal Chemistry, 26:775-785, 1983). 칼슘 길항제 중, 니페디핀(Nifedipine) 유형의 4-아릴-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실릭 디에스테르(DHPs)는 이미 심혈관계 질환의 치료에 있어서 불가결한 존재가 되었다. 이에 대한 구조활성 관계(SAR: Structure Activity Relations)도 상세히 리뷰되어 있다(참조: S. Goldmmann and J. Stoltefuss, "1,4-Dihydropyridine: Effects of chirality and conformation on the calcium antagonist and calciumagonist activities", Angewandte Chemie International Edition (English), 30:1559-1578, 1991). 4-페닐환의 치환이 약리학적 활성에 중요하다고 상세히 보고되었다. 오르토 또는 메타 위치의 치환은 활성을 향상시키는 반면, 파라 위치의 치환은 항상 활성을 감소시킨다. 오르토 위치의 치환기의 부피가 클 경우 칼슘 길항제로서의 활성이 향상된다는 보고도 있다(참조: B. Loev, M. M. Goodman, K. M. Snader, R. Tedeschi, E. Macko, "Hantzsch-Type Dihydropyridine hypotensive Agents", Journal of Medicinal Chemistry, 17:956-965, 1974).
전압개폐(voltage-gated) 칼슘채널은 세포내 칼슘이온을 조절하는 대형 막투과성 단백질이다. 이들은 활성화에 필요한 막전위에 따라 고전압 활성화(HVA: high voltage activated) 및 저전압 활성화(LVA: low voltage activated) 채널로 구분된다(참조: E. Carbone and H. D. Lux, "A low voltage activated, fully inactivating Ca channel in vertebrate sensory neurons", Nature, 310:501-502, 1984; B. Nilius, P. Hess, J. B. Lansman and R. W. Tsien, "A novel type of cardiac calcium channel in ventricular cells", Nature, 316:443-446, 1985; M. C. Nowycky, A. P. Fox and R. W. Tsien, "Theree types of neuronal calcium channels with different calcium agonist sensitivity", Nature, 316:440-443, 1985). LVA 채널은 매우 빠르게 열리고 불활성화되는 반면, HVA 칼슘채널보다 10 내지 100배 느리게 재활성화된다. HVA 채널은 활성화되기 위하여 더 강한 막 탈분극을 필요로 하며, 약리학적 특성에 따라 N, P/Q, R 및 L-형으로 더욱 세분화된다. LVA 채널은 심장, 뇌, 배근신경절(dorsal root ganglia) 및 부신과 같은 다양한 조직에서 검출된다. 포유동물의 EST(expressed sequence tag) cDNA나 선형동물인Caenorhabditis elegans의 유사서열에 대한 다른 탐색 알고리즘을 사용하여 LVA 칼슘채널(T-형)을 암호화하는 세 종류의 유전자를 동정할 수 있었는데, 이들은 각각 α1G, α1H및 α1I로 명명되었다(참조: L. Lacinova, N. Klugauer and F. Hofmann, "Low voltage activated cacium channels: from genes to function", Gen, Physiol. Biophys., 19:121-136, 2000). 상기 유형의 칼슘채널 중, L-형 채널은 폭넓은 관심의 대상이 되었으며, L-형 채널 차단제로서 디하이드로피리딘(DHP)은 가장 광범위하게 연구되었다. 그러나, 대부분의 DHP는 T-형 채널에 대하여는 선택적으로 작용하지 않으며, DHPs로 T-형 채널을 차단하는 것에 대한 연구는 아직까지 미진한 실정이다.
전압개폐(voltage-gated) 칼슘채널은 많은 세포유형에서 칼슘유입의 중요한 조절자이다. 이러한 채널을 통한 칼슘의 유입은 유전자 발현의 광범위한 자극, 칼슘-의존적 이차 신호전달 캐스케이드(second messenger cascade) 및 세포증식으로부터 신경계 내에서 특정 신경전달물질의 방출 및 평활근 및 심장근에서의 수축에 이르는 수많은 세포내의 반응을 활성화시킨다(참조: Tsien et al, 1988; Wheeler et al., 1994; Dunlap et al., 1995; and, Tsien et al., 1991). 일부 다른 유형의 칼슘채널이 자연조직으로부터 동정되었는데, 이들은 생리학적 특성에 따라, 저전압 활성화(LVA) 및 고전압 활성화(HVA) 채널로 구분된다(참조: Nowycky et al, 1985; Tsien et al., 1991). LVA 채널은 상대적으로 과분극된 전위에서 활성화되며 급속히 불활성화된다(참조: Akaike et al., 1989; Takahashi et al., 1991). 반면, HVA 채널은 활성화를 위하여 더욱 강한 탈분극을 필요로 하며, 약리학적 특성에 따라 N, P/Q-, R 및 L-형으로 더욱 세분화된다(참조: Stea et al., 1995; Zamponi, 1997). 분자생물학적 클로닝을 통하여, HVA 채널은 구멍을 형성하는 α1소단위체와 이의 부속 소단위체인 α2-δ, β및 가능하게는 γ로 구성된 이형다중체(heteromultimer)인 반면(참조: Pragnell et al., 1994; Klugbauer et al., 1999; Klugbauer et al., 2000; and, Ctterall, 2000), LVA 채널은 오직 α1소단위체만을 포함하고 있는 것으로 밝혀졌다(참조: Lacinova et al., 2000). 현재까지, 10개의 다른 유형의 칼슘채널 α1소단위체가 동정되었으며, 이전에 동정되었던 자연형 칼슘채널의 동종체(isoform)를 암호화하고 있는 것으로 밝혀졌다. 발현에 관한 연구를 통해, α1A의 선택적 스플라이싱에 의하여 P- 및 Q-형 칼슘채널이 형성되며(참조: Bourinet et al., 1999), α1B는 N-형 채널을 암호화하고(참조: Dubel et al., 1998), α1C, α1D및 α1F는 L-형 채널을을 형성하며(참조: Williams et al., 1992b; Bech-Hansen et al., 1998), α1G, α1H및 α1I는 T-형 채널을 형성하고(참조: McRory et al., 2001), α1E는 R-형 채널을 암호화할 수 있으며(참조: Soong et al, 1993; Tottene et al., 1996), α1S는 골격근 L-형 채널 동종체(isoform)를 암호화함이 밝혀졌다(참조: Tanabe et al., 1987).
L-형 채널에 대한 디하이드로피리딘(DHP) 길항제는 고혈압, 후두염, 부정맥, 충혈성 심장장애, 심근병증, 죽상동맥경화증 및 대뇌 및 말초혈관 장애의 치료제로 광범위하게 사용되었다(참조: Janis and Triggle, 1990, CRC Press, Cleverland). DHP는 자연형 L-형 칼슘채널의 활성을 선택적으로 차단하는 경향을 가졌다(참조: B. P. Bean, 1984; B. Z. Peterson and Catterall, 1995). 일부 DHP는 L-형 채널 활성은 물론, T-형 채널 활성에도 민감하다(참조: N. Akaike, H. Kanaide, T, Kuga, M, Nakamura, J. Sadoshima and Tomoike, "Low Voltage Activated Calcium Current in rat Aorta Smooth Muscle Cells In Primary Culture", J. Physiol., 416:141-160, 1989).
본 발명은 칼슘채널의 활성을 조절할 수 있는 특정 1,4-디하이드로피리딘 및 피리딘 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 또한 칼슘채널과 관련된 심혈관계 질환 또는 신경계 장애와 같은 질병의 치료에 사용될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아마이드, 에스테르 또는 전구약물(prodrug)에 관한 것이다:
(Ⅰ) (Ⅱ)
상기 식에서,
a) R1은 8을 초과하는 탄소수를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬기이고;
b) R2내지 R9는 각각 수소, 할로겐, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노, 디아조 염, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알킬렌, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시알콕시, 선택적으로 치환된 저급 머캡 틸, 선택적으로 치환된 저급 머캡토알킬, 선택적으로 치환된 저급 머 캡토머캡틸, -C(O)OH, -OC(O)H, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(S)OR, -OC(S)R, -C(O)SR, -SC(O)R, -C(S)SR, -SC(S)R, C-아미도, N-아미도 및 선택적 으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴환 또는 선택적으로 치환된 6 원의 아릴 또는 헤테로아릴환으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며[이때, 저급 알킬 및 저급 알킬렌 부분이 각각 할로겐, 퍼할로 알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 설피드릴, 티오에테 르, 시아노, 아미도, 에스테르 및(이 때, A는 산소, 황 및 -NH로 구성된 그룹으로부터 선택되 고, R12는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노 및 디아조 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n은 0 내지 4이다)으 로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치 환기로 독립적이고 선택적으로 치환되고,
환 부분은 각각 저급 알킬 및 저급 알킬렌으로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 독립적이고 선택 적으로 치환된다]; 및,
c) 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물에서의 R10및 R11는 각각 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명의 세포내 칼슘채널의 활성을 조절하는 방법은 전기 화합물을 세포에 처리하는 단계를 포함한다.
아울러, 본 발명의 세포내 칼슘채널과 연관된 질병을 치료하는 방법은 치료가 필요한 개체를 확인하는 단계; 및, 칼슘채널을 효과적으로 차단할 수 있는 정도의 전기 화합물을 전기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
더 나아가, 본 발명의 약제학적 조성물은 전기 화합물 및 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 또는 이들의 조합을 포함한다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
본 명세서에서, 본 발명자들은 신규한 일련의 DHP 유도체(디알킬1,4-디하이드로-4-(2'-알콕시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트)를 개시하였다. 이들 화합물들은 칼슘채널 길항제로서 활성을 보이며, 이런 유형의 화합물들의 공지된 다양한 목적을 위하여 사용될 수 있다.
Ⅰ. 본 발명의 화합물
결국, 본 발명의 일측면은 하기의 일반식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아마이드, 에스테르 또는 전구약물(prodrug)에 관한 것이다:
(Ⅰ) (Ⅱ)
상기 식에서,
a) R1은 8을 초과하는 탄소수를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬기이고;
b) R2내지 R9는 각각 수소, 할로겐, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노, 디아조 염, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알킬렌, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시알콕시, 선택적으로 치환된 저급 머캡 틸, 선택적으로 치환된 저급 머캡토알킬, 선택적으로 치환된 저급 머 캡토머캡틸, -C(O)OH, -OC(O)H, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(S)OR, -OC(S)R, -C(O)SR, -SC(O)R, -C(S)SR, -SC(S)R, C-아미도, N-아미도 및 선택적 으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴환 또는 선택적으로 치환된 6 원의 아릴 또는 헤테로아릴환으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며[이때, 저급 알킬 및 저급 알킬렌 부분이 각각 할로겐, 퍼할로 알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 설피드릴, 티오에테 르, 시아노, 아미도, 에스테르 및(이 때, A는 산소, 황 및 -NH로 구성된 그룹으로부터 선택되 고, R12는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노 및 디아조 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n은 0 내지 4이다)으 로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치 환기로 독립적이고 선택적으로 치환되고,
환 부분은 각각 저급 알킬 및 저급 알킬렌으로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 독립적이고 선택 적으로 치환된다]; 및,
c) 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물에서의 R10및 R11는 각각 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 아마이드, 에스테르 또는 전구약물에 관련된다:
(Ⅰ) (Ⅱ)
상기 식에서,
a) R1은 8을 초과하는 탄소수를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬기이고;
b) R2내지 R9는 각각 수소, 할로겐, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노, 디아조 염, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알킬렌, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시알콕시, 선택적으로 치환된 저급 머캡 틸, 선택적으로 치환된 저급 머캡토알킬, 선택적으로 치환된 저급 머 캡토머캡틸, -C(O)OH, -OC(O)H, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(S)OR, -OC(S)R, -C(O)SR, -SC(O)R, -C(S)SR, -SC(S)R, C-아미도, N-아미도 및 선택적 으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴환 또는 선택적으로 치환된 6원의 아릴 또는 헤테로아릴환으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선 택되며[이때, 저급 알킬 및 저급 알킬렌 부분이 각각 할로겐, 퍼할로 알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 설피드릴, 티오에테 르, 시아노, 아미도, 에스테르 및(이 때, A는 산소, 황 및 -NH로 구성된 그룹으로부터 선택되 고, R12는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노 및 디아조 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n은 0 내지 4이다)으 로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치 환기로 독립적이고 선택적으로 치환되고,
환 부분은 각각 저급 알킬 및 저급 알킬렌으로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 독립적이고 선택 적으로 치환된다]; 및,
c) 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물에서의 R10및 R11는 각각 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
단, R1이 C15H31이고, R2및 R3모두가 CH3이며, R4가 C(O)OCH(CH3)2이고, R6가 OCH3, OCH2CH3또는 OCH(CH3)2중의 하나일 때, R5는 C(O)OCH3,C(O)OCH2CH3또는 C(O)OCH(CH3)2가 아니거나;
R1이 C15H31이고, R2및 R3모두가 CH3이며, R4가 C(O)OCH2CH3이고, R6가 OCH3또 는 OCH2CH3일 때, R5는 C(O)OCH3또는 C(O)OCH2CH3이 아니거나; 또는,
R1이 C15H31이고, R2및 R3모두가 CH3이며, R6가 OCH(CH3)2이고, R4가 C(O)OCH3또는 C(O)OCH2CH3중 어느 하나일 때, R5는 C(O)OCH3또는C(O)OCH2CH3가 아니다.
“약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)”이란 용어는 투여대상이 되는 개체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 화합물의 형태를 의미한다. 약제학적 염은 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 및 이와 유사한 것 같은 무기산과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 약제학적 염은 또한 본 발명의 화합물을 염기와 반응시킴으로써 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기염기의 염 및 아르기닌, 리신 및 이와 유사한 것과 같은 아미노산을 포함한 염의 형태로 수득될 수 있다.
“에스테르(ester)”라는 용어는 -(R)n-COOR'의 일반식을 갖는 화학적 부분을 지칭하는데, 여기서 R 및 R'는 선택적으로 치환되고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환내의 탄소를 통하여 결합되는) 및 헤테로사이클릭(환 내의 탄소를 통하여 결합되는)으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 및, n은 0 또는 1이다.
“아마이드(amide)”는 -(R)n-C(O)NHR' 또는 -(R)n-NHC(O)R'의 일반식을 갖는 화학적 부분으로, 여기서 R 및 R'는 선택적으로 치환되고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환내의 탄소를 통하여 결합되는) 및 헤테로사이클릭(환 내의 탄소를 통하여 결합되는)으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 및, n은 0 또는 1이다. 아마이드는 본 발명의 분자에 결합된 아미노산 또는 펩티드 분자일 수 있으며, 이렇게 함으로써 전구약물을 형성한다.
본 발명의 화합물에서 아민, 히드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화하거나 아마이드화될 수 있다. 상기의 과정 및 이러한 목적을 달성할 수 있는 특정 그룹은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 이미 공지되어 있으며, 참고문헌에서 용이하게 찾을 수 있다(참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY. 1999).
“전구약물(prodrug)”은 생체 내에서 모약물로 전환되는 약제를 의미한다. 전구약물은 종종 유용한데, 왜냐하면, 특정 상황에서 모약물(parent drug)보다 쉽게 투여될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 전구약물은 경구투여에 의하여 생체이용가능한데 반하여 모약물은 그렇지 않은 경우가 있다. 전구약물은 또한 모약물에 비하여 약제학적 조성물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 전구약물의 일 예는, 이에 특별히 제한되는 것은 아니나, 수용성 성분이 이동하기 어려운 세포막을 통한 전달을 촉진하도록 에스테르(전기 “전구약물”) 형태로 투여된 다음, 활성을 갖는 물질인 카르복시산으로 대사에 의하여 가수분해되는 본 발명의 화합물일 수 있는데, 일단 세포내에서는 수용성인 것이 유리하다. 전구약물의 또 다른 예는 산 그룹에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)로서 이들 펩티드는 대사되어 활성을 갖는 물질로 전환된다.
“방향족(aromatic)”이라는 용어는 파이 전자 시스템과 결합된 적어도 하나의 환을 갖는 방향성 그룹을 의미하며, 카르복실릭 아릴기(예, 페닐기) 및 헤테로사이클릭 아릴기(예, 피리딘) 모두를 포함한다. 전기 용어는 모노사이클릭기 또는 융합환 폴리사이클릭(예, 인접한 탄소쌍을 공유하고 있는 환)기를 포함한다. “카르보사이클릭(carbocyclic)”이란 용어는 하나 또는 그 이상의 공유결합으로 연결된 폐쇄된 환구조를 포함하는 화합물을 의미하며, 환의 골격을 형성하는 원자는 모두 탄소이다. 전기 용어는 이로써 카보사이클릭을 환의 골격에 적어도 하나 이상의 탄소 외의 원자를 포함하는 헤테로사이클릭환과 구별된다. “헤테로방향족(heteroaromatic)”이라는 용어는 적어도 하나 이상의 헤테로사이클릭환을 포함하는 방향족 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, “알킬(alkyl)”이라는 용어는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 전기 알킬부분은 어떠한 알켄 또는 알킨 부분을 포함하지 않는 “포화 알킬기(saturated alkyl)”일 수 있다. 전기 알킬부분은 또한 적어도 하나 이상의 알켄 또는 알킨부분을 포함하고 있는 “불포화 알킬기(unsaturated alkyl)”일 수 있다. “알켄(alkene)” 부분은 적어도 두 개 이상의 탄소원자로 구성되고 적어도 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 가지고 있는 그룹을 의미하며, “알킨(alkyne)” 부분은 적어도 두 개 이상의 탄소원자로 구성되고 적어도 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 가지고 있는 그룹을 의미한다. 전기 알킬부분은, 포화이건 불포화이건, 분지쇄, 직쇄 또는 환형일 수 있다.
전기 알킬기는 1 내지 40개의 탄소원자를 가질 수 있다(본 명세서에서는 언제나, “1 내지 40”과 같은 숫자범위는 당해 범위에서의 각각의 정수를 지칭한다; 예를 들면, “1 내지 40 탄소원자”는 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자 등 40개의 탄소원자까지 포함하는 탄소원자로 구성된 알킬기를 의미하나, 이는 숫자범위가 명시되지 않은 “알킬”이라도 동일하다). 전기 알킬기는 1 내지 20개의 탄소원자를 가진 중간크기의 알킬기일 수 있다. 전기 알킬기는 1 내지 5개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬일 수 있다. 본 발명의 화합물에서 전기 알킬기는“C1-C4알킬” 또는 유사한 명칭으로 명명될 수 있다. 오직 예를 들기 위하여, “C1-C4알킬”은 알킬사슬 내에 1 내지 4개의 탄소원자가 있음을 가리키며, 즉, 알킬사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
전기 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되었을 때, 치환기는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴록시, 머캡토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로케탄설포닐 및 단일 또는 이중-치환된 아미노기를 포함하는 아미노 및 그것들의 보호된 유도체로부터 개별적이고 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹이다. 전형적인 알킬기는, 이에 특별히 제한되지는 않으나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 이와 유사한 것을 포함한다. 치환기가 “선택적으로 치환된(optionally substituted)”이라고 기재된 경우에는 언제나, 해당 치환기는 전기 치환기 중의 하나로 치환될 수 있다.
숫자의 표시없이 그 자체로 표시되는 치환기 “R” 또는 “R'”는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환을 구성하는 탄소를 통해 결합된) 및 헤테로알리사이클릭(환을 구성하는 탄소를 통해 결합된)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 치환기를 의미한다.
“알콕시(alkoxy)”기는 RO-기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“알콕시알킬(alkoxyalkyl)”기는 R'OR-기를 의미하며, R 및 R'은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“알콕시알콕시(alkoxyalkoxy)”기는 ROR'O-기를 의미하며, R 및 R'은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“머캡틸(mercaptyl)”기는 RS-기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“머캡토알킬(mercaptoalkyl)”기는 R'SR-기를 의미하며, R 및 R'은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“머캡토머캡틸(mercaptomercaptyl)”기는 RSR'S-기를 의미하며, R 및 R'은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“O-카르복시(O-carboxy)”기는 RC(=O)O-기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“C-카르복시(C-carboxy)”기는 -C(=O)OR기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“아세틸(acetyl)”기는 -C(=O)CH3기를 의미한다.
“트리할로메탄설포닐(trihalomethanesulfonyl)”기는 X3CS(=O)2-기를 의미하며, X는 할로겐이다.
“시아노(cyano)”기는 -CN기를 의미한다.
“이소시아나토(isocyanato)”기는 -NCO기를 의미한다.
“티오시아나토(thiocyanato)”기는 -CNS기를 의미한다.
“이소티오시아나토(isothiocyanato)”기는 -NCS기를 의미한다.
“설포닐(sulfonyl)”기는 -S(=O)-R기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“S-설폰아미도(S-sulfonamido)”기는 -S(=O)2NR기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“N-설폰아미도(N-sulfonamido)”기는 RS(=O)2NH-기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“트리할로메탄설폰아미도(trihalomethanesulfonamido)”기는 X3CS(=O)2NR-기를 의미하며, X 및 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“O-카르바밀(O-carbamyl)”기는 -OC(=O)-NR기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“N-카르바밀(N-carbamyl)”기는 ROC(=O)NH-기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“O-티오카르바밀(O-thiocarbamyl)”기는 -OC(=S)-NR기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“N-티오카르바밀(N-thiocarbamyl)”기는 ROC(=S)NH-기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“C-아미도(C-amido)”기는 -C(=O)-NR2기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“N-아미도(N-amido)”기는 RC(=O)NH-기를 의미하며, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
“퍼할로알킬(perhaloalkyl)”이란 용어는 모든 수소원자가 할로겐족 원자로 치환된 알킬기를 의미한다.
다른 표시가 없으면, 하나의 치환기가 “선택적으로 치환된” 것으로 간주될 때, 이는 전기 치환기는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴록시, 머캡토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐 및 단일 및 이중-치환된 아미노기를 포함하는 아미노 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적이고 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 그룹이라는 의미이다. 전기 치환기의 보호되는 유도체로부터 형성될 수 있는 보호기는 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있으며, 상기의 참고문헌(참조: Greene and Wuts, 1999)에서 찾을 수 있다.
특정 실시태양에서, 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물에서, R1은 10 이상의 탄소원자를 갖는 선택적으로 치환된 알킬기이다. 다른 실시태양에서, R1은 12 이상의 탄소원자를 갖는 반면, 다른 실시태양에서, R1은 15 이상의 탄소원자를 갖는다. 일부 실시태양에서, R1은 C10직쇄 알킬기이거나, C11직쇄 알킬기이거나, C12직쇄 알킬기이거나, C13직쇄 알킬기이거나, C14직쇄 알킬기이거나, 또는, C15직쇄 알킬기이다.
특정 실시태양에서, R2및 R3는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬기이다. 일부 실시태양에서, R2및 R3는 모두 동일한 반면, 다른 실시태양에서, 이들은 서로 다르다. 특정 실시태양에서, R2및 R3는 저급 알킬이다. 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 특정 화합물에서, R2및 R3는 각각 메틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 본 발명의 실시태양은 R2및 R3가 동일하고 모두 메틸인 경우를 포함한다.
특정 실시태양에서, R4는으로, 이때, A는 산소, 황 및 -NH로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R12는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노 및 디아조 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n은 0 내지 4이다.
“디아조 염(diazo salt)”은 -NN+X-의 일반식을 가진 그룹으로, X는 할로겐이다. 일부 실시태양에서, 할로겐은 염소인 반면, 다른 실시태양에서 할로겐은 불소 또는 브롬이다.
일부 실시태양에서, A는 산소인 반면, 다른 실시태양에서 A는 황이고, 또 다른 실시태양에서 A는 -NH이다.
R4및 R5는 동일하거나 다를 수 있다. 일부 실시태양에서, R4및 R5는 다음의 치환기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
a) 선택적으로 치환된 알킬기;
b) -(X1)n1-O-X2의 일반식을 갖는 알콕시기(이때, X1은 저급 알킬렌, 저 급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그 룹으로부터 선택되고, X2는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아 릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n1은 0 또는 1이다);
c) -(X3)n3-S-X4의 일반식을 갖는 티오에테르 또는 티올기(이때, X3은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아 릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, X4는 수소, 저급 알킬, 아 릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n3는 0 또는 1이다):
d) -(X5)n5-C(=E)-E'H의 일반식을 갖는 카르복실산(이때, X5는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 및, n5는 0 또는 1 이다); 및,
e) -(X6)n6-C(=E)-E'X7또는 -(X6)n6-E'-C(=E)-X7의 일반식을 갖는 에스 테르[이때, X6은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립 적으로 선택되며, X7은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아 릴, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 -NX8X9로 구성된 그룹으 로부터 선택되고(이때, X8및 X9는 각각 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로선택된다), 및,
n6은 0 또는 1이다].
일부 실시태양에서, R4및 R5는 각각 독립적으로 저급 알킬이다. 특정 실시태양에서, R4및 R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 상기 식에서 n1, n3, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1이고, X1, X3, X5및 X6은 각각 독립적으로 메틸렌(-CH2)-이다. 특정 실시태양에서, X2, X4및 X7은 각각 독립적으로 저급 알킬이다. 전기 저급 알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시태양에서, E 및 E'은 각각 독립적으로 산소인 반면, 다른 실시태양에서, E는 황일 수 있으며, E'은 존재한다면 산소이다.
특정 실시태양에서, R4및 R5는 각각 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3및 -CH2OCH(CH3)2으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시태양에서, R6은 다음의 치환기로 구성되 그룹으로부터 선택된다:
a) 수소;
b) 선택적으로 치환된 알킬기;
c) -(X1)n1-O-X2의 일반식을 갖는 알콕시기(이때, X1은 저급 알킬렌, 저 급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되 고, X2는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으 로부터 선택되며, 및, n1은 0 또는 1이다);
d) -(X3)n3-S-X4의 일반식을 갖는 티오에테르 또는 티올기(이때, X3은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아 릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, X4는 수소, 저급 알킬, 아 릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n3은 0 또는 1이다);
e) -(X5)n5-C(=E)-E'H의 일반식을 갖는 카르복실산(이때, X5는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 및, n5는 0 또는 1 이다);
f) -(X6)n6-C(=E)-E'X7또는 -(X6)n6-E'-C(=E)-X7의 일반식을 갖는 에스 테르[이때, X6는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, X7은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아 릴, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 -NX8X9로 구성된 그룹으 로부터 선택되고(이때, X8및 X9는 각각 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다), 및,
n6은 0 또는 1이다].
특정 실시태양에서, 전기 알킬은 저급 알킬이다. 일부 실시태양에서, 알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 특정 다른 실시태양에서, R6는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시로 구성된 그룹으로부터 선택된 알콕시이다.
특정 실시태양에서, R7내지 R9는 각각 다음의 치환기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
a) 수소;
b) 선택적으로 치환된 알킬기;
c) -(X1)n1-O-X2의 일반식을 갖는 알콕시기(이때, X1은 저급 알킬렌, 저 급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로 아릴로부터 선택 되고, X2는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n1은 0 또는 1이다);
d) -(X3)n3-S-X4의 일반식을 갖는 티오에테르 또는 티올기(이때, X3은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아 릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, X4는 수소, 저급 알킬, 아 릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n3은 0 또는 1이다);
e) -(X5)n5-C(=E)-E'H의 일반식을 갖는 카르복실산(이때, X5는 저급알 킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구 성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 및, n5는 0 또는 1 이다);
f) -(X6)n6-C(=E)-E'X7또는 -(X6)n6-E'-C(=E)-X7의 일반식을 갖는 에스 테르[이때, X6은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립 적으로 선택되며, X7은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아 릴, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 -NX8X9로 구성된 그룹으 로부터 선택되고(이때, X8및 X9는 각각 수소, 알킬, 아릴및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다), 및, n6은 0 또는 1이다];
g) -(X10)n10-NX11X12의 일반식을 갖는 아민(이때, X10은 저급 알킬렌, 저 급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그 룹으로부터 선택되고, X10및 X11은 각각 수소, 알킬, 아릴 및 헤 테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 및, n10 은 0 또는 1이다);
h) NO2;
i) 할로겐 또는 퍼할로알킬기; 및,
j) CN.
특정 실시태양에서, 전기 알킬은 저급 알킬이다. 일부 실시태양에서, 알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, R7내지 R9는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 시아노(CN), 니트로(NO2), 아미노(NH2), 메틸, 에틸, 이소프로필, 불소 및 염소이다. 일부 실시태양에서, R7내지 R9은 동일한 반면, 다른 실시태양에서, R7내지 R9는 서로 다르다.
특정 실시태양에서, R10및 R11은 각각 수소 및 알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시태양에서, 알킬은 저급 알킬이다. 일부 실시태양에서, 알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 특정 입체화학적 구조로 표시되지 않은 채 여기에 나타나있다. 본 발명의 화합물 중 일부는 키랄중심을 가졌으며, 광학이성질현상을 보인다. 본 발명의 범위는 본 명세서에 개시된 개별적인 S 및 R 이성질체은 물론, 광학이성질체의 라세미체 혼합물을 포함한다. 라세미체 혼합물로부터 광학이성질체의 분리는 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 달성될 수 있다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물과 관련된 것으로, 이때, 전기 화합물은 다음과 같이 구성된 그룹으로부터 선택된다.
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3-에틸-5-(메톡시 에틸)피리딘 디카르복실레이트,
l,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3-메틸-5-(메톡시 에틸)피리딘 디카르복실레이트,
1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3-이소프로필-5-(메톡시 에틸)피리딘 디카르복실레이트,
1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3-에틸-5-(메톡시 에틸)피리딘 디카르복실레이트,
1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3-에틸-5-(메톡시 에틸)피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 l,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 l,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 l,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 1,4'디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4'디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 l,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 l,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 l,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 l,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5' -디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 l,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 l,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 l,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
디메틸 l,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-메틸 (5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트, 및,
디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-메틸 (5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트.
본 발명의 일부 화합물은 하기 표 1에 열거되어 있으며, DHP-1 내지 DHP-655로 명명되었다.
또한, 본 발명의 일부분으로 고려되는 것은 전기 표 1에 기재된 것과 유사한 네가지 다른 일련의 화합물들이다. 이들은 접미사 -11, -12, -13 및 -14를 붙임으로써 명명된다. 이들은 각각의 -11 시리즈 화합물에서 R1이 C11H23; 각각의 -12 시리즈 화합물에서 R1이 C12H25; 각각의 -13 시리즈 화합물에서 R1이 C13H27; 및, 각각의 -14 시리즈 화합물에서 R1이 C14H29인 점을 제외하고는, DHP-1 내지 DHP-326 및 DHP-653 내지 DHP-655와 동일하다. 이와 같이, 본 발명자는 마치 이들 각각의 정확한 구조식이 여기에 개별적으로 표시된 것처럼, 이를 특별히 각각 DHP-1-11 내지 DHP-326-11 및 DHP-653-11 내지 DHP-655-11; DHP-1-12 내지 DHP-326-12 및 DHP-653-12내지 DHP-655-12; DHP-1-13 내지 DHP-326-13 및 DHP-653-13 내지 DHP-655-13; 및, DHP-1-14 내지 DHP-326-14 및 DHP-653-14 내지 DHP-655-14로 명명하였다.
II. 치료방법
다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 일반식 (I)의 화합물을 세포에 투여하는 단계를 포함하는 세포 내에서 칼슘채널을 조절하는 방법에 관련된다. 조절되는 칼슘채널은 저전압 활성화 칼슘채널 또는 고전압 활성화 칼슘채널일 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 치료가 필요한 개체를 확인하고 전기 개체에 치료효과가 있는 양의 전기 일반식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 세포내 칼슘채널과 관련된 질환의 치료방법에 관련된다. 특정 실시태양에서, 전기 개체는 포유동물일 수 있다. 전기 포유동물은 마우스, 랫트, 기니아 피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 원숭이, 침팬지, 유인원 및 인간과 같은 영장류로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시태양에서, 전기 개체는 사람이다. 본 발명의 실시태양에는 심혈관계 질환 또는 신경계 장애가 치료대상의 질환으로 포함된다.
Ⅲ. 약제학적 조성물
다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관련된다.
“약제학적 조성물(pharmaceutical composition)”이라는 용어는 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 다른 화학적 성분과의 혼합물을 의미한다. 전기 약제학적 조성물은 생체에 전기 화합물의 투여를 촉진시킨다. 화합물을 투여하는 다음과 같은 다양한 방법이 본 명세서에 포함되어 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다: 정맥내 투여, 경구투여, 에어로졸(aerosol), 비경구적 투여, 안구투여, 폐투여 및 국소투여. 약제학적 조성물은 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 및 그와 유사한 유기산과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
“담체(carrier)”라는 용어는 화합물을 세포 또는 조직으로 침투시키는 것을 촉진시키는 비독성 화합물을 의미한다. 예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA: human serum albumin)은 생체의 세포 또는 조직으로 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진시키는 담체로 통상적으로 사용된다.
“희석제(diluent)”라는 용어는 전달에 앞서 관심의 대상이 되는 화합물을 희석하는데 이용되는 화합물을 의미한다. 희석제는 보다 안정적인 환경을 제공함으로써 화합물을 안정화하는데 사용할 수 있다. pH 조절을 제공하는 완충용액에 용해된 염은 당해 기술분야에서 희석제로 사용된다. 통상적으로 사용되는 완충용액 중 하나는 인산완충식염수(PBS: phosphate buffered saline)이다. 이는 혈액계통에서 자연적으로 발견되는 완충용액이다. 완충염은 저농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있으므로, 완충 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변화시키지 않는다.
“생리학적으로 허용되는(physiologically acceptable)”이란 용어는 전기 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 손상시키지 않고 독성이 없는 담체 또는 희석제를 의미한다.
본 명세서에 기재된 전기 화합물은 인간 환자에 그 자체로 투여되거나, 복합 치료를 위한 다른 유효성분 또는 적합한 담체 또는 부형제와 혼합된 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 조성 및 즉각적으로 사용될 화합물의 투여에 관한 방법은 참고문헌에서 찾을 수 있다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 20thed. Edited by Alfonso Gennaro, 2000).
a) 투여경로
적절한 투여경로에는 예를 들어, 경구투여, 항문투여, 점막투여, 폐투여, 안구투여 또는 소장투여; 및, 경막내, 뇌실내, 복강내, 비강내 또는 안구내로의 직접 주사뿐만 아니라 극육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사를 포함하는 비경구투여가 포함된다.
이와는 달리, 전신투여방식(예를 들어, 종종 데포(depot) 또는 서방형 제제의 형태로 기관에 직접 화합물을 주입하는) 대신 국소적으로 화합물을 투여할 수있다. 더 나아가, 표적 약물전달 시스템으로 전기 제제를 투여할 수 있는데, 이러한 예로는 기관-특이적 항체로 코팅된 리포좀을 들 수 있다. 전기 리포좀은 전기 기관을 표적으로 하고 전기 기관에 의하여 선택적으로 흡수될 것이다.
b) 조성/제제화
본 발명의 약제학적 조성은 자체로 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있는데, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정화, 수파제화(levigating), 유탁액화, 캡슐화, 포획화(entrapping) 또는 압축공정을 들 수 있다.
본 발명에 적합한 사용을 위한 약제학적 조성물은 이렇듯, 활성 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 촉진하는 보조제 및 부형제를 포함하는 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 이용하는 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다. 바람직한 조성물은 선택된 투여경로에 의존적이다. 공지된 기술, 담체 및 부형제 중의 어느 하나가 전기 참고문헌(Remington's Pharmaceutical Science)에서 나와 있듯이, 당해 기술분야에서 적합하고 잘 이해된 대로 사용될 수 있다.
정맥내 주사를 위하여, 본 발명의 제제는 수용액상으로 제제화될 수 있는데, 바람직하게는 Hank's 용액, 링거액 또는 생리식염수와 같은 생리학적으로 적합한 완충용액상에서 조성된다. 점막투여를 위하여, 침투되어야 할 장벽에 적합한 침투제가 전기 조성에 사용된다. 그러한 침투제는 당해 기술분야에서 잘 알려져 있다. 다른 침투 주사를 위하여, 본 발명의 제제는 수용액상 또는 비수용액상으로 제제화될 수 있으며, 바람직하게는, 생리학적으로 적합한 완충액 또는 부형제와 함께 조성된다. 그러한 부형제는 당해 기술분야에서 일반적으로 공지되어 있다.
경구투여를 위하여, 전기 조성물은 약제학적으로 허용되는 당해 기술분야에서 잘 알려진 담체 또는 부형제와 함께 활성 화합물을 혼합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 그러한 담체는 치료대상이 되는 환자에 의하여 경구 흡수되기 위하여 본 발명의 화합물이 정제, 산제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 엘릭시르제, 슬러리제, 현탁제 및 그와 유사한 것으로 조성된다. 경구투여를 위한 약제학적 제제는 하나 또는 그 이상의 고형 부형제와 하나 또는 그 이상의 본 발명의 혼합물을 혼합함으로써 수득될 수 있으며, 필요에 따라 정제나 당의정의 핵을 수득하기 위하여 적합한 보조제를 첨가한 다음 전기 혼합물을 분쇄하고 과립의 혼합물을 가공할 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 유당, 설탕, 마니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당류; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 검 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제제; 또는, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 프로비돈) 또는 인산칼슘 등의 기타 제제와 같은 충전제(filler)이다. 필요에 따라, 교차결합된 크로스카렐로오스 소디움, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨 등의 이들의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정제의 핵은 적절한 코팅에 의하여 제공된다. 상기 목적을 위하여, 농축 당 용액이 사용될 수 있는데, 여기에는 선택적으로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티타늄, 라커 용액, 및, 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물이 함유될 수 있다. 활성 화합물의 투여량의 다른 조합을 특징짓거나 확인하기 위하여 정제 또는 당의정의 핵에 안료 또는 색소를 첨가할 수 있다.
경구투여에 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴 및 글리세린 또는 솔비톨과 같은 가소제로 구성된 연질의 봉합캡슐제는 물론, 젤라틴으로 구성된 푸쉬-핏 캡슐제(push-fit capsule)를 포함한다. 전기 푸쉬-핏 캡슐제는 유당과 같은 충전제, 녹말과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정제와 함께 혼합된 활성성분을 함유할 수 있다. 연질캡슐제에서, 활성 화합물은 지방유, 유동 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 부가적으로, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구투여를 위한 모든 조성물은 당해 투여에 대한 적절한 투여량 내에서 제제화되어야 한다.
구강 또는 설하투여를 위하여, 전기 조성물은 정제, 함당정제(lozenges) 또는 통상적인 방법으로 조성된 겔제의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따른 사용을 위한 화합물은 압력팩 또는 분무기로부터 배출되는 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달될 수 있는데, 이때, 적합한 포사제(propellant)로 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클롤플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 사용한다. 압축된 에어로졸의 경우에 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기위하여 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기(inhaler) 또는 공기흡입기(insufflator)에 사용되는, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 약포(cartridges)는 전기 화합물과 유당 또는 전분과 같은 적절한 분말상의 분말혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
전기 화합물은 주사에 의한 비경구적 투여를 위하여 제제화될 수 있는데, 전기 주사의 예로는 순간주사(bolus injection) 또는 연속적인 주입을 들 수 있다. 주사를 위한 조성물은 첨가된 보존제와 함께, 예를 들어, 앰퓰 또는 다중분량 용기와 같은 단위투여량 형태로 제공될 수 있다. 전기 조성물은 현탁액, 용액 또는 오일상 또는 수용성 부형액(vehicle)상의 유탁액과 같은 형태를 취할 수 있으며 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 조성제를 함유할 수 있다.
비경구적 투여를 위한 약제학적 조성은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 덧붙여, 활성 화합물의 현탁제는 적절한 오일상의 주사용 현탁제으로 제조할 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 부형제에는 참깨기름, 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀 등의 합성 지방산 에스테르와 같은 지방유를 포함된다. 수용성 주사용 현탁제는 전기 현탁제의 점성을 증가시킬 수 있는 물질로 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 전기 현탁제는 또한 적합한 안정제 또는 고농도의 용액의 제제화가 가능하도록, 전기 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있는 제제를 함유할 수 있다.
선택적으로, 활성성분은 사용전에 예를 들어, 멸균된 무발열원 물(pyrogen-free water)과 같은 적합한 부형제와 함께 구성하기 위해 분말상을 취할 수 있다.
전기 조성물은 또한 좌약 또는 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약의 주성분을 함유하는 정체관장제(retention anema)와 같은 항문투여 조성물로 제제화될 수 있다.
전기 조성물에 덧붙여, 전기 화합물은 또한 데포(depot) 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장기 지속성 조성물은 예를 들어 피하 또는 근육내 이식과 같은 이식 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 이렇듯, 전기 화합물은 적합한 다중체 또는 소수성 물질(예로, 허용가능한 오일의 유탁액) 또는 이온교환 수지 또는 난용성 염과 같은 난용성 유도체와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물을 위한 약제학적 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 물과 혼화될 수 있는 유기 중합체, 및 수용액상을 포함하는 공용매계(cosolvent system)이다. 전기 공용매계는 수용액 70%와 10% 에탄올, 10% 폴리에틸렌 글리콜 300, 10% 폴리에틸렌 글리콜 40 캐스터 오일(PEG-40 캐스터 오일)의 혼합액일 수 있다. 전기 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키며 자체로 전신 투여시 낮은 독성을 나타낸다. 당연히, 공용매계의 비율은 용해성과 독성 특성의 손상 없이 상당부분 변화될 수 있다. 더욱이, 공용매의 구성요소 자체가 변화될 수 있는데, 예를 들어, 다른 저독성 비극성 계면활성제가 PEG-40 캐스터 오일 대신에 사용될 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜 300의 분획 크기도 변화될 수 있으며, 다른 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈과 같은 생체친화적 중합체로 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있으며, 및, 수용액에 다른 당 또는 다당류가 포함될 수 있다.
선택적으로, 소수성 약제학적 화합물에 대한 다른 전달 시스템을 사용할 수있다. 리포좀 및 유탁액은 소수성 약물의 전달수단(delivery vehicle) 또는 담체의 예로 잘 알려져 있다. 통상적으로 보다 큰 독성을 가진다는 단점에도 불구하고, N-메틸피롤리돈과 같은 특정 유기용매도 사용될 수 있다. 덧붙여, 전기 화합물은 치료제를 함유하는 고형의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스과 같은 서방형 제제를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 제제가 이미 확립되어 왔으며, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 화학적 특성에 따라, 수 주로부터 100일 넘게까지 전기 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라 단백질의 안정화를 위한 부가적인 수단을 강구할 수 있다.
본 발명의 많은 화합물들은 약제학적으로 적합한 상대이온과 함께 염으로 제공될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 특별히 이에 제한되지는 않지만, 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등의 다양한 산을 이용하여 제조할 수 있다. 염은 그에 상응하는 자유산 또는 염기 형태보다 수용액 또는 다른 양성자성 용매에 보다 잘 용해되는 경향이 있다.
c) 유효 투여량
본 발명의 사용에 적합한 약제학적 조성물은 유효성분이 의도하는 목적을 효과적으로 달성할 정도의 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 좀더 구체적으로, 치료적 유효량이란 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 투여대상의 생존을 연장하는 데에 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 본 발명이속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구나 결정할 수 있으며, 특히 본 명세서의 상세한 설명의 기재에 따라 결정할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 어떠한 화합물에 대하여, 치료적 유효량은 최초 세포배양 분석을 통해 결정될 수 있다. 예를 들어, 세포배양을 통해 결정된 IC50을 포함하는 범위의 순환농도(circulating concentration)가 모델동물에서 달성되도록 투여량이 정해질 수 있다. 이와 같은 정보는 사람에게 효과적인 투여량을 좀더 정확하게 결정하는 데에 이용될 수 있다.
여기서 기술된 화합물들의 독성 및 치료 유효도는 세포배양이나 실험동물에서의 표준 약제학적 과정, 예를 들어 LD50(개체군의 50%에 치명적인 투여량) 및 ED50(개체군의 50%에 치료적으로 유효한 투여량)의 결정에 의하여 정해질 수 있다. 독성 및 치료효과 사이에 대한 투여량 비율이 치료지수이며, 이는 LD50과 ED50사이의 비율로써 나타내어질 수 있다. 높은 치료지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이러한 세포배양 분석 및 동물실험을 통해 얻어진 데이터는 사람에게 적용할 투여량의 범위를 정하는 데에 유용하다. 이와 같은 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환농도의 범위내에서 정해진다. 투여량은 전기 범위내에서 적용된 투여형태 및 이용된 투여경로에 따라 다양할 수 있다. 적절한 제제형태, 투여경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 의사에 개개인이 결정할 수 있다(참조: Fingl et al., in "The PharmacologicalBasis of Therapeutics", Chapter 1, page 1, 1975). 대개 환자에게 투여될 조성물의 투여량 범위는 환자의 체중 kg당 0.5 내지 1000mg의 범위이다. 투여는 환자의 필요에 따라서 1회일 수도 있고 하루 또는 며칠동안 2회 또는 그 이상의 연속된 횟수로 이루어질 수 있다.
성인환자에 대한 일일 투여계획은, 매일 1 내지 4회 투여시, 자유염기로서 산출했을 때 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을, 예를 들어, 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 250mg, 좀 더 바람직하게는, 5 내지 200mg 내의 경구 투여, 또는 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 60mg, 좀더 바람직하게는 1 내지 40mg 내의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여하는 것이 될 수 있다. 다른 방법으로 본 발명의 화합물은 연속적인 정맥내 주입, 바람직하게는 하루 최대 400mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 경구투여에 의한 전체 일일투여량은 1 내지 2000mg의 범위내에, 비경구 투여에 의한 전체 일일투여량은 0.1 내지 400mg 범위내에 해당된다. 필요에 따라, 화합물은 연속적인 치료기간 동안, 예를 들어 일주일 또는 그 이상으로 투여될 수 있다.
투여량 및 투여간격은 조절효과 또는 최소 유효농도(minimal effective concentration; MEC)를 유지하기에 충분한 활성성분의 혈장농도를 제공하도록 개인별로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물별로 달라지겠지만, 예를 들어 칼슘채널을 50-90% 억제시키는 데 필요한 농도와 같이, 해당 기술분야에서 잘 알려진 분석법을 사용한 생체외 데이터를 통하여 산출될 수 있다. MEC를 달성하기 위한 투여방법은 개인별 특성 및 투여경로에 따라 달라진다. 그러나, HPLC 분석법이나 생분석법이혈장농도를 결정하는 데에 사용될 수 있다.
투여간격 또한 MEC 수치를 이용하여 결정될 수 있다. 화합물은 투여기간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC보다 높은 혈장내 농도로 유지되도록 투여되어야 한다.
국소투여 또는 선택적 섭취의 경우에, 의약의 효과적인 국소농도는 혈장농도와 관계가 없게 된다.
투여될 화합물의 양은, 치료대상, 개체의 체중, 고통의 정도, 투여방법 및 처방의사의 판단에 따라 당연히 달라진다.
d) 포장
바람직하게는, 화합물은 활성성분을 포함하는 하나 또는 그 이상의 투여단위 형태로 상자 또는 분배기를 통해 제공된다. 예를 들어, 상자는 발포제 상자처럼 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 상자 또는 분배기에는 투여에 대한 안내문이 첨부될 수 있다. 상자 또는 분배기에는 또한 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부기관에서 지정된 형태로서 용기에 부착된 주의문구가 첨부될 수 있으며, 이러한 주의문구에는 인간 또는 동물투여 의약 형태에 대한 정부기관의 승인이 반영될 수 있다. 예를 들어, 이러한 주의문구는 미국 FDA에서의 처방 의약 또는 허가된 제조삽입물에 대한 승인표시일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 담체에 조성된 본 발명의 화합물을 포함하고 있는 조성물은, 적절한 용기 내에 제조 및 포장되어, 해당 조건에 따른 치료를 위한 라벨이 붙여질 수 있다.
IV. 본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물 중 일부는 하기의 반응도식 1 내지 12에 나와 있는 일반적 합성공정을 이용하여 합성할 수 있다.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅱ) H2O2, HCOOH; (ⅲ) NaIO4, THF-물, 5℃, 2시간; (ⅳ) R1CH=PPh3, 포타슘-t-부톡사이드, 디클로로메탄, 12시간; (ⅴ) Pd/C, H2, 메탄올, 3시간; (ⅵ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅶ) PCC, 디클로로메탄, 상온, 3시간; (ⅷ) CH3COCH2COOR2/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온, 3시간; (ⅸ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR3), n-부탄올, 환류냉각, 10시간.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅱ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅲ) PCC, 디클로로메탄, 상온, 3시간; (ⅳ) CH3COCH2COOR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온, 3시간; (ⅴ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) H2SO4/HNO3, 5℃, 2시간; (ⅱ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅲ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅳ) PCC, 디클로로메탄, 상온, 3시간; (ⅴ) CH3COCH2COOR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온, 3시간; (ⅵ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) H2SO4/HNO3, 5℃, 2시간; (ⅱ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅲ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅳ) PCC, 디클로로메탄, 상온 3시간; (ⅴ) CH3COCH2COOR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온 3시간; (ⅵ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간; (ⅶ) 주석, 농축염산.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) H2SO4/HNO3, 5℃, 2시간; (ⅱ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅲ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅳ) PCC, 디클로로메탄, 상온, 3시간; (ⅴ) CH3COCH2COOR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온, 3시간; (ⅵ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간; (ⅶ) 주석, 농축염산; (ⅷ) Cu(I)CN, 디클로로메탄, 3시간.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) H2SO4/HNO3, 5℃, 2시간; (ⅱ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅲ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅳ) PCC, 디클로로메탄, 상온, 3시간; (ⅴ) CH3COCH2COOR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온, 3시간; (ⅵ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간; (ⅶ) 주석, 농축염산; (ⅷ) NaNO2/농축염산, 2시간; (ⅸ) H2O, 30분.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅱ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅲ) PCC, 디클로로메탄, 상온, 3시간; (ⅳ) CH3COCH2COOR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온, 3시간; (ⅴ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간; (ⅵ) NaOH, 메탄올, 환류냉각, 4시간.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) H2SO4/HNO3, 5℃, 2시간; (ⅱ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅲ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅳ) PCC, 디클로로메탄, 상온, 3시간; (ⅴ) CH3COCH2COOR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온, 3시간; (ⅵ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간; (ⅶ) 주석, 농축염산; (ⅷ) NaNO2/농축염산, 2시간; (ⅸ) SbF6, 디클로로메탄, 3시간.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅱ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅲ) PCC, 디클로로메탄, 상온 3시간; (ⅳ) CH3COCH2C(S)OR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온, 3시간; (ⅴ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅱ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅲ) PCC, 디클로로메탄, 상온, 3시간; (ⅳ) CH3COCH2C(O)SR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온, 3시간; (ⅴ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅱ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅲ) PCC, 디클로로메탄, 상온, 3시간; (ⅳ) CH3COCH2CH2OR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온, 3시간; (ⅴ) (CH3)(NH2)C=CH(CH2OR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간.
반응물 및 반응조건: (ⅰ) 2 C10H21Li, THF, 3시간; (ⅱ) CO2, 4시간; (ⅲ) HI/P, 디클로로메탄, 환류냉각, 6시간; (ⅳ) R2SO4/K2CO3, 아세톤, 환류냉각, 3시간; (ⅴ) LiAlH4, 테트라히드로푸란, 환류냉각, 3시간; (ⅵ) PCC, 디클로로메탄, 상온 3시간; (ⅶ) CH3COCH2COOR1/피페리딘, 아세트산, n-부탄올, 상온 3시간; (ⅷ) (CH3)(NH2)C=CH(COOR2), n-부탄올, 환류냉각, 10시간.
일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 특정 화합물은 잘 알려진 한치(Hantzsch) 디하이드로피리딘 합성에 의하여 제조된다. 상기 방법에서 적절한 알데히드는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-부탄올과 같은 불활성 용매, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 에테르 용매, 디메틸 포름아마이드(DMF), 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드 용매, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 설포란과 같은 설폭사이드 용매, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소 용매에서, 피페리딘 및 아세트산 존재시에 메틸 아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 이소프로필 아세토아세테이트, 에틸 4-클로로 아세토아세테이트 및 이와 유사한 것과 같은 적절한 베타 케토 에스테르와 응축된다, 필요에 따라, 노에베네갈(Knoevenegal) 반응산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸-3-아미노 크로토네이트, 에틸-3-아미노 크로토네이트 또는 이소프로필-3-아미노 크로토네이트와 같은 적절한 아미노 크로토네이트와 반응시킨다. 전기 반응은 통상적으로 상온으로부터 200℃까지, 바람직하게는 60 내지 140℃의 조건으로 1 내지 100시간 바람직하게는 6 내지 40시간 동안 수행된다. 상응하는 한치 반응산물을 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 및/또는, 헥산, 석유 에테르(40 내지 60℃), 에탄올 등과 같은 적절한 유기용매를 이용하여 결정화시킨다. 2-머캡토 벤즈이미다졸, (5-메톡시)2-머캡토 벤즈이미다졸, 2-아미노 에탄올 및 제 1항에 기재된 것과 같은 물질들이 디하이드로피리딘환의 치환에 사용되었다.
전기 공정을 위하여, 반응에 참여하는 물질의 어떠한 반응 비율도 사용될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 전기 공정은 전기 반응물의 몰 비율로 수행되었다.
본 발명의 화합물의 합성은 예를 들어, 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물의 부분입체이성질체(diastereomer) 혼합물을 광학적으로 순수한 키랄 알콜로부터 분리함에 의하여, 통상적인 방법에 의하여, 이어서, 광학적으로 순수한 카르복시산을 제조하고, 및/또는 거울상 이성질체의 분리에 사용되는 그 어떠한 방법에 의하여 수득되는 광학적으로 순수한 형태의 거울상 이성질체를 포함하는데, 전기 방법들은, 예를 들어, 골드만(S. Goldmann) 및 스톨테푸스(J. Stoltefuss)에 의하여 논의되었다(참조: S. Goldmmann and J. Stolteffuss, “Effects of chirallity and conformation on the calcium antagonist and calcium agonist activities" Angewandte Chemie International Edition 30:1559-1578, 1991).
상술한 바와 같이, 본 발명의 전기 화합물 및 조성물은 칼슘 흡수 차단제로서 유용하고, 이러한 이유로, (ⅰ) 심장대사에 대한 에너지-공유 효과에 수반되는 현저하고도 장기간 지속되는 혈관확장 효과; (ⅱ) 심장근에 대한 항부정맥 및 항협심증 작용; (ⅲ) 혈관 진경작용(spasmolytic action); (ⅳ) 항고혈압 작용; (ⅴ) 위장관 및 비뇨생식기관의 평활근 및 대뇌혈관계 및 호흡계에 대한 진경작용; (ⅵ) 항고콜레스테롤증제 및 항지혈증제; (ⅶ) 허혈성 심근증의 예방; (ⅷ) 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrom) 및 식도경련(esophagel spasm)의 방지; (ⅸ) 편두통의 방지; 및 (ⅹ) 간질에 대한 예방 효과가 있다는 점에서 광범위한 약리학적 용도를 가지고 있다. 본 발명의 화합물 중 일부는 또한 유용한 강심제이기도 하다. 상기 목록에는 저전압 활성화(LVA) 및 고전압 활성화(HVA) 칼슘채널과 관련있는 어떠한 심혈관계 질환이 모두 포함된다.
본 발명의 대표적인 화합물들은 칼슘에 의한 혈관수축을 억제하거나, 심장 수축력을 완화하거나, 칼슘에 의하여 매개되는 기관수축을 억제하거나, 뇌하수체 세포에서 칼슘흡수를 억제하거나, 또는, 막으로부터 삼중수소화되어 있는 니트렌디핀을 교체시킬 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 실시태양의 일부만을 묘사하며 본 실시예에 의하여 특허청구범위가 제한되지 않음은 자명하다.
실시예 1: 용매 추출 CNSL로부터 아나카딘산(2-히드록시-6-펜타데실 벤조산)의 엔(ene) 혼합물의 추출
시판되는 용매로 추출된 캐쉬넛 외피액(CNSL: cashew nut shell liquid) 100g을 5%(v/v) 메탄올 수용액 600mL에 용해시켰다. 전기 메탄올 용액에 활성탄 20g을 가하고, 15분간 교반한 다음, 불용성 성분을 제거하기 위하여 셀라이트 베드(celite bed)로 여과하였다. 여과액을 두배의 면적을 가진 환류냉각기와 교반기를 갖춘 3구 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 칼슘 히드록사이드 50g을 상온에서 분할하여 첨가하고, 반응물의 온도를 50℃까지 상승시킨 채 3시간동안 유지하였다. 반응의 진행은 이동상으로 헥산-에틸 아세테이트(hexane:EtOAc=8:2)를 사용한 박막 크로마토그래피(TLC: thin layer chromatography)를 이용하여 모니터링하였다. 반응이 종료된 다음, 침전된 칼슘 아나카르데이트를 여과하고 메탄올 200mL로 완전하게 세척하였다. 생성된 칼슘 아나카르데이트 단괴(cake)를 45 내지 50℃에서 2시간동안 진공건조시켜 칼슘 아나카르데이트 120g을 수득하였다.
전기 건조된 칼슘 아나카르데이트 단괴 120g을 증류수 440mL에 현탁시킨 다음 농축 염산(33%(v/v)) 60mL를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트(2×150mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 증류수(2×500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압조건에서 농축하여 아나카르딘산의 엔(ene) 혼합물 60g을 수득하였다.
실시예 2: 아나카르딘산 엔(ene) 혼합물의 수소첨가
아나카르딘산 엔(ene) 혼합물 30g을 메탄올 120mL에 용해시켰다. 5% Pd/C (0.75g, 2.5%)를 천천히 가하고 이 용액을 250-mL 수소첨가 플라스크로 옮겼다. 먼저, 전기 용액을 질소 및 수소의 순서로 함께 흘려주었다. 수소첨가는 2시간동안 2.5kg/cm2의 수소가스 압력으로 수행하였다. 그런 다음, 전기 용액을 셀라이트 베드를 통해 여과하여 무촉매 용액을 수득하였다. 전기 무촉매 용액을 진공으로 증발시켜 조생성물인 농축 아나카르딘산을 수득하였다. 전기 농축 아나카르딘산을 석유 에테르로부터 재결정화하여 25g을 수득하였다.
실시예3: 에틸 2-에톡시-6-펜타데실-벤조에이트의 합성
아나카르딘산 10.11g(29mmol)을 아세톤 60mL에 용해시키고 탄산칼륨 4.0g(29mmol)을 가한 다음, 1시간동안 교반하였다. 디에틸 설페이트 8.93g(58mmol)을 교반하면서 천천히 가하였다. 전기 용액을 환류냉각기와 교반기를 갖춘 3구 플라스크로 옮기고 4시간동안 환류냉각시켰다. 반응과정은 TLC(이동상, 헥산:EtOAc=9:1)로 모니터링하였다. 반응이 종결된 다음, 반응액을 여과하고 아세톤을 진공으로 증발시켰다. 조생성물을 디클로로메탄 50mL에 용해시키고, 물(2×50mL), 5%(v/v) 중탄산염 나트륨용액 50mL, 농축함수 50mL 및 증류수(2×50mL)를 사용하여 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공으로 증발시켜 오일상인 에틸 2-에톡시-6-펜타데실-벤조에이트를 수득하였다. 그런 다음, 전기 2-에톡시-6-펜타데실-벤조에이트를 미량의 석유 에테르(40-60℃)에 용해시키고, 0℃로 냉각하여 연갈색의 결정 12g을 수득하였다.
실시예 4: 이소프로필 2-이소프로프록시-6-펜타데실-벤조에이트
아나카르딘산 10.11g(29mmol)을 이소부틸 메틸 케톤 60mL에 용해시켰다. 여기에, 탄산칼륨 미세분말 4.0g(29mmol) 및 벤질 트리부틸 염화 암모늄 1g을 가하였다. 브롬화 이소프로필 7.13g(58mmol)을 천천히 가하고 8시간동안 환류냉각시켰다. 헥산:EtOAc(9:1)으로 TLC 분석을 수행하였다. 용액을 여과하고 진공으로 증발시켜 점성의 액상물질을 수득하였다. 조생성물을 디클로로메탄 50mL에 용해시키고 물(2×50mL), 5% 중탄산염 나트륨 용액 50mL, 농축 함수 50mL로 세척하였으며, 최종적으로 물 50mL로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공으로 증발시켜 오일상인 이소프로필 2-이소프로폭시-6-펜다데실-벤조에이트 12g을 수득하였다.
실시예 5: 2-에톡시-6-펜타데실-벤질 알콜의 합성
에틸 2-에톡시-6-펜타데실-벤조에이트 10.9g(27mmol)을 건조 테트라히드로푸란 60mL에 용해시켰다. 전기 용액을 건조된 250mL 크기의 환류냉각기, 교반기를 갖추고 반응내내 질소기체에서 유지되도록 한 3구 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 여기에 리튬 알루미늄 수소화물 2.04g(54mmol)을 천천히 가하였다. 상기 반응은 매우 발열성이었다. 그런 다음, 전기 용액을 환류온도로 조정하고 2시간 정도 동안 전기 온도에서 유지하였으며, 헥산:EtOAc(8:2) 이동상을 이용한 TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응이 종결된 다음, 과량의 리튬 알루미늄 수소화물을 에틸아세테이트 80mL을 적가함으로써 분해시켰다. 여기에 5M 염산용액 100mL을 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 진공농축시켜 연한 갈색의 고체를 수득하였다. 전기 수득한 고체를 40 내지 60℃의 석유 에테르로 재결정하여 흰색 고체 8g을 수득하였다.
실시예 6: 2-에톡시-6-펜타데실-벤즈알데히드의 합성
환류냉각기를 갖춘 250mL 용량의 둥근바닥 플라스크에 100mL의 무수 디클로로메탄을 넣고 피리디늄 클로로 크로메이트(PCC: pyridinium chloro chromate) 16.1g(75mmol)을 가하였다. 디클로로메탄 10mL에 용해된 2-에톡시-6-펜타데실-벤질 알콜 18.1g(50mmol)을 자석에 의해 교반되고 있는 용액에 일부를 가하였다. 1.5시간 후에, 건조 에테르 100을 가하고 검정색 검(gum)으로부터 상층액을 제거하였다. 불용성 잔류물을 디에틸 에테르 25mL로 3회에 걸처 충분히 세척하여 검정색 알갱이가 용해되도록 하였다. 이렇게 용해된 유기용액을 셀라이트의 짧은 패드를 통과하도록 하고, 용매를 증류하여 제거하고 갈색의 저온 융해 고체 15g을 수득하였다.
실시예 7: 디에틸 1,4-디히드로-4- (2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트(DHP-4)의 합성
2-에톡시-6-펜타데실 벤즈알데히드 3g(8.3mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 1.08g(8.3mmol)을 n-부탄올 20mL에 용해시켰다. 아세트산 0.5g(8.3mmol) 및 피페리딘 0.7g(8.3mmol)을 가한 다음, 상온에서 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸-3-아미노 크로토네이트 1.08g(8.3mmol)을 가하고 10시간동안 환류냉각시켰다. n-부틸을 증발시키고 반응 혼합물을 증류수로 세척하였으며, 디클로로메탄 10mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨 다음, 화합물을 헥산:EtOAc(94:6) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 분말상인 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 8: 에틸 이소프로필 1,4-디하이드로-4- (2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-2,5-피리딘 디카르복실레이트(DHP-12)의 합성
2-에톡시-6-펜타데실 벤즈알데히드 3g(8.3mmol)과 이소프로필 아세토아세테이트 1.19g(8.3mmol)을 n-부탄올 20mL에 용해시켰다. 여기에 아세트산0.5g(8.3mmol) 및 피페리딘 0.7g(8.3mmol)을 가하고 상온에서 3 내지 4시간동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸-3-아미노 크로토네이트 1.08g(8.3mmol)을 가하고 10시간동안 환류냉각시켰다. n-부탄올을 증발시키고 반응 혼합물을 증류수로 세척하였으며, 디클로로메탄 10mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음, 화합물을 헥산:EtOAc(94:6) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 점성의 액상물질인 에틸 이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-에틸-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 9: 디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트(DHP-5)의 합성
2-이소프로폭시-6-펜타데실 벤즈알데히드 3.1g(8.3mmol)과 메틸 아세토아세테이트 0.96g(8.3mmol)을 n-부탄올 20mL에 용해시켰다. 여기에 아세트산 0.5g(8.3mmol) 및 피페리딘 0.7g(8.3mmol)을 가하고 상온에서 3 내지 4시간동안 교반하였다. 그런 다음, 메틸-3-아미노 크로토네이트 0.97g(8.3mmol)을 가하고 10시간동안 환류냉각시켰다. n-부탄올을 증발시키고 반응 혼합물을 증류수로 세척하였으며, 디클로로메탄 10mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음, 화합물을 헥산:EtOAc(94:6) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 점성의 액상물질인 디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 10: 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-6-메틸-2-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트(DHP-27)의 합성
2-에톡시-6-펜타데실 벤즈알데히드 3g(8.3mmol)과 4-클로로 에틸 아세토아세테이트 1.36g(8.3mmol)을 n-부탄올 20mL에 용해시켰다. 여기에 아세트산 0.5g(8.3mmol) 및 피페리딘 0.7g(8.3mmol)을 가하고, 상온에서 3 내지 4시간동안교반하였다. 그런 다음, 에틸-3-아미노 크로토네이트 1.08g(8.3mmol)을 가하고 10시간동안 환류냉각시켰다. n-부탄올을 증발시키고 반응 혼합물을 증류수로 세척하였으며, 디클로로메탄 10mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음, 화합물을 헥산:EtOAc(94:6) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-6-메틸-2-클로로메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트를 수득하였다. 전기 화합물 0.6g(1.2mmol)을 디클로로메탄 10mL에 용해시키고 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸 0.18g(1.2mmol) 및 NaOH 0.048g(1.2mmol)을 가하였다. 적량의 촉매인 테트라부틸 브롬화 암모늄을 가한 다음, 상온에서 2시간동안 자석에 의하여 교반하였다. 최종 화합물은 전기 실시예 7에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
실시예 11: 에틸 2-메톡시에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트(DHP-653)의 합성
2-에톡시-6-펜타데실 벤즈알데히드 3g(8.3mmol)과 메톡시 에틸 아세토아세테이트 1.32g(8.3mmol)을 n-부탄올 20mL에 용해시켰다. 여기에 아세트산 0.5g(8.3mmol) 및 피페리딘 0.7g(8.3mmol)을 가하고, 상온에서 3 내지 4시간동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸-3-아미노 크로토네이트 1.08g(8.3mmol)을 가하고 10시간동안 환류냉각시켰다. n-부탄올을 증발시키고 반응 혼합물을 증류수로 세척하였으며, 디클로로메탄 10mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음, 화합물을 헥산:EtOAc(94:6) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 에틸 2-메톡시에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 12: 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-(2"-메톡시)에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트(DHP-654)의 합성
2-(2'-메톡시에톡시)-6-펜타데실 벤즈알데히드 3.2g(8.3mmol)과 에틸 아세토아세테이트 1.08g(8.3mmol)을 n-부탄올 20mL에 용해시켰다. 여기에 아세트산0.5g(8.3mmol) 및 피페리딘 0.7g(8.3mmol)을 가하고, 상온에서 3 내지 4시간동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸-3-아미노 크로토네이트 1.08g(8.3mmol)을 가하고 10시간동안 환류냉각시켰다. n-부탄올을 증발시키고 반응 혼합물을 증류수로 세척하였으며, 디클로로메탄 10mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음, 화합물을 헥산:EtOAc(94:6) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-(2"-메톡시)에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 13: 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2((2'-아미노 에톡시)메틸)-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트(DHP-84)의 합성
2-에톡시-6-펜타데실 벤즈알데히드 3g(8.3mmol)과 4-클로로 에틸 아세토아세테이트 1.36g(8.3mmol)을 n-부탄올 20mL에 용해시켰다. 여기에 아세트산 0.5g(8.3mmol) 및 피페리딘 0.7g(8.3mmol)을 가하고, 상온에서 3 내지 4시간동안교반하였다. 그런 다음, 에틸-3-아미노 크로토네이트 1.08g(8.3mmol)을 가하고 10시간동안 환류냉각시켰다. n-부탄올을 증발시키고 반응 혼합물을 증류수로 세척하였으며, 디클로로메탄 10mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음, 화합물을 헥산:EtOAc(94:6) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-클로로메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트를 수득하였다. 전기 화합물 0.6g(1mmol)을 디클로로메탄 10mL에 용해시키고 2-아미노 에탄올 0.061g(1mmol) 및 KOH 0.06g(1mmol)을 가하고 15분동안 자석에 의하여 교반하였다. 그런 다음, 적량의 촉매인 디벤조-18-크라운-6 및 테트라부틸 브롬화 암모늄을 가하고 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 최종산물을 전기 실시예 7에서 사용된 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 14: 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트(DHP-132)의 합성
2-에톡시-3,5-디니트로-6-펜타데실 벤즈알데히드 3.73g(8.3mmol)과 에틸 아세토아세테이트 1.08g(8.3mmol)을 n-부탄올 20mL에 용해시켰다. 여기에 아세트산 0.5g(8.3mmol) 및 피페리딘 0.7g(8.3mmol)을 가하고, 상온에서 3 내지 4시간동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸-3-아미노 크로토네이트 1.08g(8.3mmol)을 가하고 10시간동안 환류냉각시켰다. n-부탄올을 증발시키고 반응 혼합물을 증류수로 세척하였으며, 디클로로메탄 10mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음, 화합물을 헥산:EtOAc(94:6) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 15: 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3'-아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트(DHP-655)의 합성
2-에톡시-3-아세타닐리도-6-펜타데실 벤즈알데히드 3.46g(8.3mmol)과 에틸아세토아세테이트 1.08g(8.3mmol)을 n-부탄올 20mL에 용해시켰다. 여기에 아세트산 0.5g(8.3mmol) 및 피페리딘 0.7g(8.3mmol)을 가하고, 상온에서 3 내지 4시간동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸-3-아미노 크토네이트 1.08g(8.3mmol)을 가하고 10시간동안 환류냉각시켰다. n-부탄올을 증발시키고 반응 혼합물을 증류수로 세척하였으며, 디클로로메탄 10mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음, 화합물을 헥산:EtOAc(94:6) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3'-아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 16: 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-6-메틸-2-(2'-메틸-2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트(DHP-276)의 합성
2-에톡시-6-펜타데실 벤즈알데히드 3g(8.3mmol)과 4-클로로 에틸 아세토아세테이트 1.36g(8.3mmol)을 n-부탄올 20mL에 용해시켰다. 여기에 아세트산 0.5g(8.3mmol) 및 피페리딘 0.7g(8.3mmol)을 가하고, 상온에서 3 내지 4시간동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸-3-아미노 크로토네이트 1.08g(8.3mmol)을 가하고, 10시간동안 환류냉각시켰다. n-부탄올을 증발시키고 반응 혼합물을 증류수로 세척하였으며, 디클로로메탄 10mL로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음, 화합물을 헥산:EtOAc(94:6) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-6-메틸-2-클로로메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트를 수득하였다. 전기 화합물 0.6g(1mmol)을 디클로로메탄 10mL에 용해시키고 (5'-메틸) 2-머캡토-1H-벤즈이미다졸 0.164g(1mmol) 및 NaOH 0.04g(1mmol)을 가하였다. 그런 다음, 적량의 촉매인 테트라부틸 브롬화 암모늄 및 디벤조-18-크라운-6을 가하고, 상온에서 2시간동안 교반하였다. 그런 다음, 최종산물을 전기 실시예 7에서 사용된 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 17: FeCl3/아세트산을 이용한 한치 1,4-디하이드로리리딘의 방향족화
본 발명의 1,4-디하이드로피리딘 화합물 중 어느 하나라도 상기 반응도식 13에 개시된 바와 같이, 다음의 과정을 통하여 상응하는 피리딘 화합물로 변환시킬 수 있다: 상온에서 아세트산 30mL에 한치 1,4-디하이드로피리딘 혼합물 10mmol 및 페릭 클로라이드 21mmol을 가하고 적절한 기간(20분 내지 2시간)동안 교반하였다. 반응과정은 TLC로 모니터링하였으며, 반응이 종결된 다음, 반응물을 300mL의 물에 담가 반응을 정지시켰다. 침전된 오일을 에틸 아세테이트 50mL로 3회에 걸쳐 추출하였다. 유기층을 분리하고 2M NaHCO3용액 100mL로 2회에 걸쳐 중화시켰으며, 차례로 농축 함수 100mL과 증류수 100mL로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 피리딘 유사체를 수득하였다. 생성된 조생성물을 EtOAc:헥산(7:3) 용매 시스템과 100 내지 200 메쉬크기의 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 피리딘을 수득하였다.
실시예 18: 포유동물세포에서 T-형 채널의 발현
T-형의 칼슘채널(α1G)를 HEK293세포에서 지속적으로 발현시키고, 37℃에서 DMEM으로 유지시켰다. 세포는 트립신 및 EGTA 또는 Accutase를 처리하여 배양접시로부터 분리시키고 이로부터 4시간 이내에 분석에 사용하였다. 개별세포를 도립현미경 위에 위치시키고 알루미나실리케이트 유리 모세관 튜브로부터 뽑아낸 피펫으로 0.8 내지 1.5 MΩ의 저항으로 팻치하였다. 전류는 Axopatch 200(Axon Instruments, Inc) 및 pClamp 데이터 분석 소프트웨어(8.1)로 측정하였다. 피펫 용액의 조성은 KCl 130mM, EGTA 11mM, HEPES 10mM, MgATP 5mM, pH 7.4이었으며, 전해조(bath) 용액의 조성은 NaCl 140mM, CaCl21mM, HEPES 10mM, pH 7.4이었다. 분석 대상 화합물은 원액(DMSO에 3 또는 10 mM으로 용해된 것)으로부터 전해조 용액에 원하는 농도(100nM 내지 10μM)로 희석하였다. 전류 측정은 20 내지 23℃에서 수행되었다. 폐쇄기 상태의 차지비율을 최대로 하기 위하여 세포를 -100mV로 유지하였고, 100ms 동안 다양한 전위로 탈분극시켰다. 전류를 보유 전위에서의 전류와 0mV 사이의 선형 내삽법(linear interpolation)에 기초한 16 내지 64 서브쓰레숄드 반응(subthreshold response, 10 또는 20mV의 전압간격) 및 누전전압의 삭감을 이용하여 전기용량으로 교정하였다. 세포들을 대조 전해조에서 분석대상 화합물이 있는 전해조로 옮겼으며, 전기 화합물의 효과를 5초마다 -110mV의 보유 전위로부터100ms동안 -30mV 간격을 둔 전압클램프 프로토콜을 이용하여 측정하였다. 각각 10 내지 13분 후에, 트레인 프로토콜을 중단하고 전체 전류 전압 관계를 측정하였다. 각 화합물에서 일반적으로, 네 개의 세포들을 최소 13분 동안 분석하였는데, 두 개는 500nM의 농도로 약물을 처리하였고, 두 개는 1μM의 농도로 처리하였다. 다른 경우에는 다른 농도의 화합물을 사용하여 분석하였다. 데이터는 Matlab(Mathworks, Natick, MA)을 이용하여 분석하였다. 약물효율(drug efficiency)은 다음의 공식을 이용하여 예측하였다:
차단된 비율=[약물]/(IC50+[약물])
각 결과는 하기의 표에 나타나 있다.
각종 화합물의 칼슘채널 차단효과
화합물 번호 차단된 칼슘채널의 비율(%)
500nM 처리시 1μM 처리시
DHP-5 80
DHP-12 5 77
DHP-338 30 95
DhP-331 80
미베프라딜(Mibefradil) 75 90
니페디핀(Nifedipine) 0 15
참고문헌
화합물의 약리학적 활성의 조사방법에 관한 참고문헌:
1. T-형 칼슘채널(저전압 활성화 칼슘채널)에 대한 억제능력
a) L. Lacinova, N. Klugbauer and F. Hofmann, "Regulation of the calcium channel αIGsubunit by divalent cations and organic blockers", Neuropharmacology, 39:1254-1266, 2000.
b) J. P. Clozel, E. A. Ertel and S. I. Ertel, "Discovery and main pharmacological properties of mibefradil(Ro 40-5967), the first selective T-type calcium channel blocker", Journal of Hypertension, 15:S17-S25, 1997.
c) G. Mehrke, X. G. Zong, V. Flockerzi and F. Hofmann "The C2+channel blocker Ro 405967 blocks differently T-type and L-type Ca2+channels", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 271:1483-1488, 1994.
d) S. Richard, S. Diochot, J. Nargeot, M. Baldy-Moulinier and J. Vahnier, "Inhibition of T-type calcium currents by dibydropyridines in mouse embryonic dorsal root ganglion neurons", Neuroscience Letters, 132:229-234, 1991.
e) R. S. I. Chaung, H. Jaffe, L. Cribbs, E. Perez-Reyes and K. J. Swartz, "Inhibition of T-type voltage gated calcium channel by a new scorpiontoxin", Nature Neuroscience, 1:668-674,1998.
2. L-형 칼슘채널(고전압 활성화 칼슘채널)에 대한 억제능력
a) B. Z. Peterson, C. D. DeMaria and D. T. Yue, "Calmodulin is the Ca2+sensor for Ca2+-dependent inactivation of L-type calcium channels", Neuron, 22:549-558, 1999.
b) G. C. Rovnyak, S. D. Kimball, B. Beyer, G. Cucinotta, J. D. DiMarco, J. Gougoutas, A. Hedberg, M. Malley, J. P. McCarthy, R. Zhang and S. Moreland, "Calcium Entry Blockers and Activators: Conforniational and Structural Determinants of Dihydropyrimidine Calcium Channel Modulators", Journal of Medicinal Chemistry, 38:199-129, 1995.
3. N-, P/Q-, 및 R-형 칼슘채널에 대한 억제능력
a) Stea, A., Soong, T. W. and Snutch, T. P., "Voltage gated calcium channels," in Handbook of Receptors and Channels; Ligand- and Voltage-Gated Ion Channels (North RA ed.), 1995; 113-152, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida.
b) Zamponi, G. W., "Antagonist sites of voltage dependent calcium channels", Drug Development Research, 42:131-143, 1997.
c) Neelands, T. R. King, A. P. and Macdonald, R. L., "Functional expression of L-, N-, P/Q-, and R-type calcium channels in the human NT2-N cell line", J. Neurophysiol., 84(6):393-401, 2000.
4. 1,4-디하이드로피리딘에 대한 참고문헌
a) Goldmann, S. Stoltefuss and J Angew., Chem. Int. Ed., Engl., 30:1559-1578, 1991.
b) Loev, B., Goodman, M. M., Snader, K. M., Tedeschi, R. and Macko, E. J. Med. Chem., 17:956-965, 1974.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 상기의 화합물 및 방법을 치료적 효과를 제공하는 칼슘채널 차단제로 사용할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 상기의 방법 및 화합물들이 그 자체뿐만 아니라, 목적을 달성하고 상기에서 언급한 목적 및 장점을 얻을 수 있도록 변형될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 상기 방법, 공정 및 화합물은 바람직한 실시태양을 나타내는데 불과하며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되지 않음은 자명하다. 본 발명의 변형 및 다른 용도는 당해 기술분야의 통상의 지식을가진 자에게 있어서 본 발명의 기술적 사상에 포함되며, 본 발명의 청구의 범위에 의하여 한정된다.
당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 다양한 치환 및 변형으로 본 발명의 기술적 사상에서 벗어나지 않고 여기 개시된 발명을 완성할 수 있음은 자명할 것이다.
당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는, 본 명세서에 개시된 본 발명의 여러가지 측면 및 실시태양들이 각각 분리되어 또는 함께 사용될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 개별적 실시태양의 조합은 청구된 바와 같이 본 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에 개시된 모든 특허와 문헌은 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 기술을 가진 자의 수준에 대한 척도이다.
본 발명은 본 명세서에 특별히 개시되지 않은 어느 구성요소(들), 한정(들) 없이도 실시될 수 있다. 이는, 예를 들어, 본 명세서에서 각각의 경우에 “포함된(comprising)”, “필수적으로 구성된(consisting essentially of)” 및 “구성된(consisting of)”과 같은 용어를 다른 두 용어들 중의 어느 하나로 교체할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 및 표현은 단지 설명의 목적으로로 사용된 것이지 한정을 위해 사용된 것이 아니며, 이러한 용어 및 표현의 사용은 본 명세서에 기재된 구성요소 또는 그의 일부분에 대한 등가물을 배제하려는 의도에서 비롯된 것이 아니다. 본 발명은 바람직한 실시예와 선택적 구성요소들에 의하여 특별하게 개시되어 있으나, 본 명세서에 개시된 개념에 대한 변형과 다양성은 당해 기술분야의통상의 지식을 가진 자에게 용이하게 채용될 수 있으며, 그러한 변형과 다양성은 첨부된 청구항에 의하여 정의된 바와 같이 본 발명의 범위내로 간주될 것이다.
아울러, 본 발명의 여러가지 구성요소들과 측면들은 마커쉬 그룹의 용어로 기재되었으며, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 이미 개별 구성원 또는 마커쉬 그룹의 구성원의 서브그룹 중에 어느 하나에 관하여 기재되어 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, X는 브롬, 염소 및 요오드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것으로 기재되어 있다면, X가 브롬인 청구항들 및 X가 브롬 및 염소인 청구항들이 모두 기재되어 있는 것이다.
다른 실시태양들은 다음의 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (54)

  1. 하기 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 아마이드, 에스테르 또는 전구약물(prodrug):
    (Ⅰ) (Ⅱ)
    상기 식에서,
    a) R1은 8을 초과하는 탄소수를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 알킬기이고;
    b) R2내지 R9는 각각 수소, 할로겐, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노, 디아조 염, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알킬렌, 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 저급 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 저급 알콕시알콕시, 선택적으로 치환된 저급 머캡 틸, 선택적으로 치환된 저급 머캡토알킬, 선택적으로 치환된 저급 머캡토머캡틸, -C(O)OH, -OC(O)H, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(S)OR, -OC(S)R, -C(O)SR, -SC(O)R, -C(S)SR, -SC(S)R, C-아미도, N-아미도 및 선택적 으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴환 또는 선택적으로 치환된 6 원의 아릴 또는 헤테로아릴환으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선 택되며[이때, 저급 알킬 및 저급 알킬렌 부분이 각각 할로겐, 퍼할로 알킬, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 설피드릴, 티오에테 르, 시아노, 아미도, 에스테르 및(이 때, A는 산소, 황 및 -NH로 구성된 그룹으로부터 선택되 고, R12는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노 및 디아조 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n은 0 내지 4이다)으 로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치 환기로 독립적이고 선택적으로 치환되고,
    환 부분은 각각 저급 알킬 및 저급 알킬렌으로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 독립적이고 선택 적으로 치환된다]; 및,
    c) 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물에서의 R10및 R11은 각각 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    단, R1이 C15H31이고, R2및 R3모두가 CH3이며, R4가 C(O)OCH(CH3)2이고, R6가 OCH3, OCH2CH3또는 OCH(CH3)2중의 하나일 때, R5는 C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3또는 C(O)OCH(CH3)2가 아니거나;
    R1이 C15H31이고, R2및 R3모두가 CH3이며, R4가 C(O)OCH2CH3이고, R6가 OCH3또 는 OCH2CH3일 때, R5는 C(O)OCH3또는 C(O)OCH2CH3이 아니거나; 또는,
    R1이 C15H31이고, R2및 R3모두가 CH3이며, R6가 OCH(CH3)2이고, R4가 C(O)OCH3또는 C(O)OCH2CH3중 어느 하나일 때, R5는 C(O)OCH3또는C(O)OCH2CH3가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 탄소수 10 이상을 가진 선택적으로 치환된 알킬기인 것을 특징으 로 하는
    화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    R 1 은 탄소수 12 이상인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    R1은 탄소수 15 이상인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 C10직쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 C11직쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 C12직쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 C13직쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 C14직쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  10. 제 1항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 C15직쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  11. 제 1항에 있어서,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬기인 것을 특징으 로 하는
    화합물.
  12. 제 11항에 있어서,
    R2및 R3은 동일한 것을 특징으로 하는
    화합물.
  13. 제 11항에 있어서,
    R2및 R3은 서로 다른 것을 특징으로 하는
    화합물.
  14. 제 11항에 있어서,
    전기 알킬기는 저급 알킬기인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  15. 제 11항에 있어서,
    R2및 R3은 각각 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성된 그룹으로부터 독 립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물.
  16. 제 11항에 있어서,
    R2및 R3은 동일하고 모두 메틸기인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  17. 제 1항에 있어서,
    R4는(이때, A는 산소, 황 및 -NH로 구 성된 그룹으로부터 선택되고, R12는 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 할로알킬, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노 및 디아조 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n은 0 내지 4이다)인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  18. 제 17항에 있어서,
    A는 산소인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  19. 제 17항에 있어서,
    A는 황인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  20. 제 17항에 있어서,
    A는 -NH인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  21. 제 1항에 있어서,
    R4및 R5는 각각 다음과 같은 치환기로 구성된 그룹으로부터 독립적 으로 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물:
    a) 선택적으로 치환된 알킬기;
    b) -(X1)n1-O-X2의 일반식을 갖는 알콕시기(이때, X1은 저급 알킬렌, 저 급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그 룹으로부터 선택되고, X2는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아 릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n1은 0 또는 1이다);
    c) -(X3)n3-S-X4의 일반식을 갖는 티오에테르 또는 티올기(이때, X3은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아 릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, X4는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n3은 0 또는 1이다):
    d) -(X5)n5-C(=E)-E'H의 일반식을 갖는 카르복실산(이때, X5는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 및, n5는 0 또는 1이다); 및,
    e) -(X6)n6-C(=E)-E'X7또는 -(X6)n6-E'-C(=E)-X7의 일반식을 갖는 에스 테르[이때, X6은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립 적으로 선택되며, X7은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아 릴, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 -NX8X9로 구성된 그룹으 로부터 선택되고(이때, X8및 X9는 각각 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다), 및,
    n6은 0 또는 1이다].
  22. 제 1항에 있어서,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 저급 알킬인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  23. 제 21항에 있어서,
    R4및 R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물.
  24. 제 21항에 있어서,
    n1, n3, n5 및 n6은 각각 독립적으로 1이고, X1, X3, X5및 X6은 각각 독립적으로 메틸렌인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  25. 제 21항에 있어서,
    X2, X4및 X7은 각각 독립적으로 저급 알킬인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  26. 제 25항에 있어서,
    전기 저급 알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물.
  27. 제 21항에 있어서,
    E 및 E'은 각각 독립적으로 산소인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  28. 제 21항에 있어서,
    E는 황이고, E'은 존재할 경우 산소인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  29. 제 21항에 있어서,
    R4및 R5는 각각 -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3및 -CH2OCH(CH3)2으로 구성된 그룹으로부터 독립 적으로 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물.
  30. 제 21항에 있어서,
    R4및 R5는 동일한 것을 특징으로 하는
    화합물.
  31. 제 21항에 있어서,
    R4및 R5는 서로 다른 것을 특징으로 하는
    화합물.
  32. 제 1항에 있어서,
    R6은 다음과 같은 치환기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징 으로 하는
    화합물:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬기;
    c) -(X1)n1-O-X2의 일반식을 갖는 알콕시기(이때, X1은 저급 알킬렌, 저 급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되 고, X2는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으 로부터 선택되며, 및, n1은 0 또는 1이다);
    d) -(X3)n3-S-X4의 일반식을 갖는 티오에테르 또는 티올기(이때, X3은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아 릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, X4는 수소, 저급 알킬, 아 릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n3은 0 또는 1이다);
    e) -(X5)n5-C(=E)-E'H의 일반식을 갖는 카르복실산(이때, X5는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 및, n5는 0 또는 1 이다);
    f) -(X6)n6-C(E)-E'X7또는 -(X6)n6-E'-C(E=)-X7의 일반식을 갖는 에스 테르[이때, X6은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립 적으로 선택되며, X7은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아 릴, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 -NX8X9로 구성된 그룹으 로부터 선택되고(이때, X8및 X9는 각각 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로선택된다), 및,
    n6은 0 또는 1이다].
  33. 제 32항에 있어서,
    전기 알킬은 저급 알킬인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  34. 제 33항에 있어서,
    전기 저급 알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물.
  35. 제 32항에 있어서,
    R6은 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 알콕시인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  36. 제 1항에 있어서,
    R7내지 R9는 다음과 같은 치환기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물:
    a) 수소;
    b) 선택적으로 치환된 알킬기;
    c) -(X1)n1-O-X2의 일반식을 갖는 알콕시기(이때, X1은 저급 알킬렌, 저 급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로 아릴로부터 선택 되고, X2는 수소, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹 으로부터 선택되며, 및, n1은 0 또는 1이다);
    d) -(X3)n3-S-X4의 일반식을 갖는 티오에테르 또는 티올기(이때, X3은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아 릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, X4는 수소, 저급 알킬, 아 릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및, n3은 0 또는 1이다);
    e) -(X5)n5-C(=E)-E'H의 일반식을 갖는 카르복실산(이때, X5는 저급알 킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구 성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 및, n5는 0 또는 1 이다);
    f) -(X6)n6-C(=E)-E'X7또는 -(X6)n6-E'-C(=E)-X7의 일반식을 갖는 에스 테르[이때, X6은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, E 및 E'은 각각 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 독립 적으로 선택되며, X7은 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아 릴, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 -NX8X9로 구성된 그룹으 로부터 선택되고(이때, X8및 X9는 각각 수소, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다), 및,
    n6는 0 또는 1이다];
    g) -(X10)n10-NX11X12의 일반식을 갖는 아민(이때, X10은 저급 알킬렌, 저 급 알케닐렌, 저급 알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그 룹으로부터 선택되고, X10및 X11은 각각 수소, 알킬, 아릴 및 헤 테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 및, n10 은 0 또는 1이다);
    h) NO2;
    i) 할로겐 또는 퍼할로알킬기; 및,
    j) CN.
  37. 제 36항에 있어서,
    전기 알킬은 저급 알킬인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  38. 제 37항에 있어서,
    전기 저급 알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물.
  39. 제 36항에 있어서,
    R7내지 R9는 각각 수소, 히드록시, 시아노(CN), 니트로(NO2), 아미노 (NH2), 메틸, 에틸, 이소프로필, 불소 및 염소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물.
  40. 제 36항에 있어서,
    R7내지 R9은 동일한 것을 특징으로 하는
    화합물.
  41. 제 36항에 있어서,
    R7내지 R9는 서로 다른 것을 특징으로 하는
    화합물.
  42. 제 1항에 있어서,
    R10및 R11은 각각 수소 및 알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물.
  43. 제 42항에 있어서,
    전기 알킬은 저급 알킬인 것을 특징으로 하는
    화합물.
  44. 제 43항에 있어서,
    전기 저급 알킬은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 구성된 그룹으로부터선택되는 것을 특징으로 하는
    화합물.
  45. 제 42항에 있어서,
    R10및 R11은 각각 수소인것을 특징으로 하는
    화합물.
  46. 다음과 같이 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(2'-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3-에틸-5-(메톡시 에틸)피리딘 디카르복실레이트,
    l,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3-메틸-5-(메톡시 에틸)피리딘 디카르복실레이트,
    1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3-이소프로필-5-(메톡시 에틸)피리딘 디카르복실레이트,
    1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3-에틸-5-(메톡시 에틸)피리딘 디카르복실레이트,
    1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3-에틸-5-(메톡시 에틸)피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 l,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-(2'-아미노 에톡시)메틸-6-메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 l,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 l,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 1,4'디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4'디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 l,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 l,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 l,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5'-디니트로-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 l,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5' -디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 l,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-3',5'-디아미노-6'-펜타데실페닐)-2,6-디메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-에톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 l,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 l,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-메톡시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디에틸 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-(5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트,
    디메틸 l,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-메틸 (5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트, 및,
    디이소프로필 1,4-디하이드로-4-(2'-이소프로폭시-6'-펜타데실페닐)-2-메틸-6-메틸 (5'-메틸-2-머캡토-1'H-벤즈이미다졸릴)메틸-3,5-피리딘 디카르복실레이트.
  47. DHP-21 내지 DHP-655, DHP-1-11 내지 DHP-326-11, DHP-653-11 내지 DHP-655-11, DHP-1-12 내지 DHP-326-12, DHP-653-12 내지 DHP-655-12, DHP-1-13 내지 DHP-326-13, DHP-653-13 내지 DHP-655-13, DHP-326-14 내지 DHP-653-14 및 DHP-653-14 내지 DHP-655-14로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제 1항의 화합물을 세포에 처리하는 단계를 포함하는 세포내 칼슘채널의 활성을 조절하는 방법.
  49. 제 48항에 있어서,
    전기 칼슘채널은 저전압 활성화 칼슘채널 또는 고전압 활성화 칼슘 채널인 것을 특징으로 하는
    세포내 칼슘채널의 활성을 조절하는 방법.
  50. 다음의 각 단계를 포함하는 세포내 칼슘채널과 연관된 질병을 치료하는 방법:
    ⅰ) 치료가 필요한 개체를 확인하는 단계; 및,
    ⅱ) 칼슘채널을 효과적으로 차단할 수 있는 양의 제 1항의 화합물을 전기 개체에 투여하는 단계.
  51. 제 50항에 있어서,
    개체는 포유동물인 것을 특징으로 하는
    세포내 칼슘채널과 연관된 질병을 치료하는 방법.
  52. 제 51항에 있어서,
    개체는 사람인 것을 특징으로 하는
    세포내 칼슘채널과 연관된 질병을 치료하는 방법.
  53. 제 50항에 있어서,
    질병은 심혈관계 질환 또는 신경계 장애인 것을 특징으로 하는
    세포내 칼슘채널과 연관된 질병을 치료하는 방법.
  54. 제 1항의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
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