MX2007002786A - Moduladores del canal de potasio kcnq st. laurent, quebec, h4s 1z94-arilespirocicloalquil-2-aminopirimidina carboxamida. - Google Patents

Moduladores del canal de potasio kcnq st. laurent, quebec, h4s 1z94-arilespirocicloalquil-2-aminopirimidina carboxamida.

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John E Starrett Jr
Dharmpal S Dodd
Kevin W Gillman
Danielle Bocchino
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Abstract

La invencion abarca compuestos de la Formula I, los cuales son bloqueados de los canales KCNQ. Los bloqueadores de los canales KCNQ son conocidos por aumentar la cognicion en animales de laboratorio. La invencion incluye, sales, solvatos, composiciones, y metodos de uso (ver Formula I).

Description

MODULADORES DEL CANAL DE POTASIO KCNQ ST. LAURENT, QUEBEC, H4S 1Z94-ARILESPIROCICLOALQUIL-2-AMINOPIRIMIDINA CARBOXAMIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales (K+) de potasio son una clase diversa de canales de iones y tienen varios papeles críticos en la función celular. Un papel es en las neuronas, donde los canales K+ son responsables, en parte, de determinar la excitabilidad celular al contribuir a la repolarización de la membrana después de la despolarización, restando potencial a la membrana, y regulación de la liberación del neurotransmisor. La corriente M, medida por métodos de registro electrofisiológicos y farmacología, se ha descrito como una conducta dominante para controlar la excitabilidad celular. La activación o supresión farmacológica de corrientes M por moléculas pequeñas podría tener efectos profundos para controlar la excitabilidad neuronal . Recientemente, Wang reporta que el co-ensamblado de los canales de potasio KCNQ2 y KCNQ3 subrayan la corriente M nativa en neuronas (Wang et al., Science 1998, 282, 1890-1893). Los compuestos que bloquean los canales KCNQ y corriente M, que incluyen linopirdina y XE-991, demuestran efectos en el aumento de cognición. Los compuestos actúan al incrementar la liberación evocada por el estímulo de un número de neurotransmisores en el sistema nervioso central . Ver Wang et al. Science 1998, 282, 1890; Lamas Eur. J. Neurosci. 1997, 9, Ref. : 180135 607; Schnee and Brown J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 286, 709; Zaczek et al. J. Pharmacol Exp. Ther. 1998, 285, 724 y las referencias citadas por estos documentos. En el momento en que la linopirdina y XE-991 se descubrieron, no se conocían por ser bloqueadores KCNQ y no se optimizaron para la inhibición o selectividad KCNQ. De esta manera, los bloqueadores KCNQ potentes y selectivos ofrecen una oportunidad prometedora para tratar fallas de la memoria o cognición. Las 2-amino-5-carboxamidopirimidinas se han descrito. Ver Suto et al. US 5,811,428. Nada en esta referencia describe o sugiere los compuestos novedosos de esta solicitud.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención abarca compuestos de la fórmula I, sus sales y solvatos, composiciones y métodos de uso de estos compuestos . Un aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula I en donde : Q es CH o N; X es un enlace, metileno, etileno, o propileno; R1 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, CH2Ar1, C^CHsAr1, CH(CH3)Ar1, CH2CH (CH3) Ar1, CH (CH2OH) CHzAr1 , CHzCHzCHzAr1, CHjjCHzOAr1 , CH2CH2N (R7) Ar1 , donde el grupo alquilo C?_6 es substituido o no substituido con 1-2 porciones seleccionadas del grupo que consiste de OR7, C02R7, N(R7) (R7) , CON(R7) (R7) , N(R7)COR7, y R8; R2 es hidrógeno o alquilo C?-6; o NR1R2 to ados juntos son R3 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-7, CH2Ar1, O^C^Ar1, CHÍCH^Ar1, CH2CH (CH3) Ar1, CH (CH2OH) CHzAr1 , H^CHííCHí?Ar1, C^C^OAr1, CH CHüSAr1, CH2CH2N (R7) Ar1 , CHzCHzCHzCHsAr1, CH^H^HzCHzC^Ar1 , CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ar1 , Ar2 , CH2Ar2, CH2CH2Ar2, ó CH(CH3)Ar2, en donde el grupo alquilo C?-6 es substituido o no substituido con 1-2 porciones seleccionadas del grupo que consiste de OR7, C02R7, N(R7) (R7) , CON(R7) (R7) , N(R7)COR7, y R8, R es hidrógeno o alquilo C?-6 , O N (R3 ) (R4 ) tomados juntos son R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C?-6, trifluorometilo, ciano, OR7, o N(R7)(R7), R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C?_6, R8 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y benzopirrolidinilo y es substituido o no substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de oxo, alquilo C?-6, hidroximetilo, bencilo, y C02R7; R9 es hidrógeno, alquilo C?-6, C02R7, o CON(R7) (R7) ; R10 es hidrógeno o fenilo; R11 es hidrógeno, alquilo C?_6, o hidroxialquilo C?-6; R12 es hidrógeno, alquilo C?_6, o COR7; Ar1 es fenilo, naftilo, piridinilo o benzodioxolanilo y es substituido o no substituido con 1-2 porciones seleccionadas del grupo que consiste de halo, alquilo C?_6, trifluorometilo, ciano, piridiniloxi , OR7, N(R1)(R2), o Ar2, y Ar2 es piridinilo, pirimidinilo, piridizinilo, o triazinilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo . Otro aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula I en donde X es un enlace. Otro aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula I en donde X es metileno. Otro aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula I en donde X es etileno. Otro aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula I en donde X es propileno. Algunos compuestos de la invención se enlistan en la sección de las modalidades específicas. "Alquilo" y otros substituyentes con una porción alquilo incluyen ambas configuraciones de cadena recta y ramificada. El arilo incluye ambas porciones aromáticas carbocíclicas y heterocíclicas. "Benzopirrolidinilo" significa un anillo de pirrolidina fusionado con una anillo de benceno en ya sea un sentido 1,2 o un sentido 2,3.
"Benzodioxolanilo" significa CO |-o "Piridiniloxi" significa La invención incluye todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos actuales. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las cuales el contador de iones no contribuye significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y tal función como equivalentes farmacológicos. En muchas instancias, la sales tienen propiedades físicas que hacen que el término sea deseable para la formulación, tales como solubilidad o cristalinidad. Las formas de sales iónicas adecuadas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromo, cloro, citrato, fumarato, glucouronato, bromohidrato, clorohidrato, yodohidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Las formas de sales cationicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexeilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y zinc. La invención también incluye todas las formas de solvatos de los compuestos actuales, particularmente hidratos. Los solvatos no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y como tal función como equivalentes farmacológicos. Los solvatos pueden formarse en cantidades estoiquimétricas o pueden formarse accidentalmente del solvente o una combinación de ambos. Un tipo de solvato es hidrato. Algunas formas de hidrato incluyen monohidrato, hemihidrato y dihidrato.
Métodos sintéticos Los compuestos de esta invención pueden hacerse por los métodos ilustrados en los esquemas de reacción A-E. Todos los reactivos son comercialmente disponibles o se hacen por métodos conocidos en el arte. Los compuestos adicionales pueden hacerse usando estos métodos.
Esquema de reacción A Esquema de reacción C 31 Esquema de reacción D F 38 39 44 Esquema de reacción E Q Métodos biológicos Los compuestos de esta invención se evalúan para canales KCNQ de bloqueo usando un ensayo. Los compuestos representativos se confirman que son bloqueadores KNCQ en un ensayo funcional que mide la corriente a través de los canales KCNQ transfectados en oocitos.
Ensayo de Fl ujo de Tal i o para bloqueadores del canal KCNQ. Aproximadamente 20,000 células/pozo de una línea de célula HEK-293 establemente transfectada con uno de los miembros de la familia KCNQ se colocaron en placas de ensayo de 384 pozos, recubiertas con poli-D-lisina, de pared negra, de fondo claro en 20 ml/pozo de medio de colocación de cloruro inferior. El medio de colocación de cloruro inferior se compuso de lo siguiente: gluconato de sodio, 109 mM; gluconato de potasio, 5.4 mM; gluconato de hemi-calcio, 3.6 mM; sulfato de magnesio, 0.8 mM; bicarbonato de sodio, 26.2 mM; fosfato monobásico de sodio, 1.2 M; glutamina, 2 mM; glucosa, 5 mM; HEPES (pH 7.3) 10 mM, 10 x de concentración de vitaminas (Gibco/LifeTechnologies catálogo #11120-052) y 1 x de concentración de aminoácidos (Gibco/LifeTechnologies catálogo #11130-051) . Después de la incubación durante la noche en un incubador de C02 al 5% a 37°C, las células en las placas se cargaron con 20 µl/pozo de una solución de carga de pigmento que contiene el éster de acetometoxi del pigmento fluorescente sensible al talio BTC, BTC-AM (2 µM) y ácido plurónico (0.02% p/v) en una solución amortiguadora libre de cloruro. La solución amortiguadora de ensayo libre de cloruro se compone de lo siguiente: gluconato de sodio, 140 mM; gluconato de potasio, 2.5 mM; gluconato de hemi-calcio, 6 m; gluconato de hemi-magnesio, 2 mM; glucosa; 5 mM; HEPES (pH 7.3) , 10 M. Después de la incubación en la solución de carga de pigmento desde 45-90 minutos a temperatura ambiente, la solución de carga de pigmento se removió por aspiración y se reemplaza con 40 µl/pozo de solución amortiguadora de ensayo libre de cloruro. Antes de la adición a las placas celulares, el compuesto de prueba y los compuestos estándar se disolvieron en DMSO hasta una concentración 3 mM. Los compuestos se diluyen entonces de la solución de reserva 3 mM hasta 100 veces sobre el final de la concentración de ensayo en DMSO. Finalmente, los compuestos en DMSO se diluyeron desde 100 veces sobre la concentración de ensayo final hasta 5 veces sobre la concentración de ensayo final en solución amortiguadora de ensayo libre de cloruro. Diez µl/pozo de los compuestos a 5 veces sobre la concentración de ensayo final se agregaron entonces a las placas celulares. Esto representa una dilución 1:5, proporcionando la concentración de prueba final. Los pozos usados para los compuestos de prueba fueron A1-P20. Los pozos A21-P22 contienen un 'bloqueador' estándar y una concentración completamente eficaz (control positivo) . Los pozos A23-P24 contienen una solución amortiguadora de ensayo libre de cloruro que contiene 1% DMSO (control negativo) . Después de la adición de los compuestos de prueba, las placas se cargaron en el Molecular Devices FLIPR. La línea 488 nm del láser de argón se usó para excitar el BTC y el filtro de emisión fue un 540( +/-30) nm. Las imágenes se colectaron a 1 Hz . Diez segundos de la línea base se colectaron y luego el FLIPR se usó para agregar 13 ml/pozo de solución amortiguadora de estímulo compuesta de T12S04, 25 mM; gluconato de sodio, 30 mM; sulfato de potasio, 50 mM; gluconato de hemi-calcio, 6 M; gluconato de hemi-magnesio, 2 mM; glucosa, 5 mM; HEPES (pH 7.3), 10 mM en solución amortiguadora de ensayo libre de cloruro. Las imágenes se colectaron durante 60 segundos adicionales. Para análisis de datos, la amplitud del promedio de controles negativos se substrajo de todos los pozos. Las amplitudes de los compuestos de prueba se compararon entonces al valor de cuatro desviaciones estándar de los pozos de control negativo. La concentración más baja del compuesto de prueba suficiente para generar una amplitud de señal mayor que o igual a cuatro desviaciones estándar de la amplitud de los controles negativos se definió como la concentración activa mínima. Para generar valores IC50, los compuestos se diluyeron en serie en 1:3 incrementos de volumen para producir una serie de concentración de 10 puntos. Los valores IC50 se calcularon al colocar las amplitudes resultantes en una ecuación lógica de sitio sencillo. El IC50 se definió como la concentración del compuesto de prueba requerido para proporcionar 50% de la respuesta del control positivo. La actividad biológica de varios compuestos de la Fórmula I se enlistan en las Tablas 1-3. Patch-clamp KCNQ. Oocitos de rana se cosecharon quirúrgicamente de Xenopus laevis maduros que se anestesiaron con éster de etilo del ácido 3-aminobenzoico al 0.15% (tricaína) . Sólo se seleccionaron los oocitos de la etapa V y VI tardía para inyección de ARNc, y las capas celulares de folículo de cubierta se removieron enzimáticamente. Cada oocito se inyectó con aproximadamente 60 ng del ARNc mKCNQ2. Después d la inyección, los oocitos se mantuvieron a 17°C en medio ND96 que consiste de (en mM) : NaCl, 90; KCl, 1.0; CaCl2, 1.0; MgCl2, 1.0; HEPES, 5.0; (pH 7.5) y se complementa con suero de caballo inactivado por calor (5%) y penicilina/estreptomicina (5%). Se usaron técnicas de abrazadera de voltaje de dos electrodos para registrar las corrientes de membrana; registrando el comienzo 3-7 días después de la inyección del ARNc (Gribkoff, V.K., et al., Mol. Pharmacol. 1996, 50(1), 206-217). Para registro y aplicación del compuesto, los oocitos se reemplazaron en una cámara de registro e incubaron en solución Barth modificada (MBS, por sus siglas en inglés) que consiste de (en mM) : NaCl, 88; NaHC03, 2.4; KCl, 1.0; HEPES, 10; MgS04 , 0.82; Ca(N03)2, 0.33; CaCl2, 0.41; (pH 7.5). Los protocolos de abrazadera de voltaje consisten de una serie de etapas de voltaje despolarizado de 4 segundos de duración desde un potencial de -90 mV hasta un potencial máximo de +40 mV en intervalos de lOmV. Una familia de corrientes de salida se generó bajo condiciones de control para comparación con corrientes que resultan en la presencia de un compuesto experimental. Las soluciones de control o fármaco se introducen continuamente en la cámara de registro usando un sistema de flujo de gravedad con una configuración de válvula electrónica en línea. Un mínimo de 5 oocitos se usó para cada concentración de fármaco; concentraciones de fármaco en el rango desde O.OOlmM hasta lOmM. Durante un experimento sencillo, un oocito se expuso tanto como a tres concentraciones de fármaco administradas secuencialmente durante 5 minutos cada una. Todos los experimentos terminan con una aplicación de 5 minutos de TEA (5mM) , un bloqueador no selectivo, pero efectivo de canales KCNQ. Típicamente, 5mM TEA produce un bloqueo máximo de la corriente de salida cuando se mide al voltaje de membrana de -40mV (94.6 +/-0.5%, de inhibición, n=112) . De esta manera, todos los efectos del fármaco podrán presentarse como un porcentaje del bloqueo TEA, controlado por los niveles variables de los canales de expresión, que controlan los niveles variables de la expresión de canal de oocito a oocito. La Tabla 1 describe datos para ejemplos representativos. Los datos se expresan como porcentaje de inhibición con relación al bloqueo TEA a un voltaje de miembro de -40mV: A> 50% de bloqueo TEA a 100 nM, B> 50% de bloqueo TEA a 1 mM, C< 50% TEA bloqueo a l.OmM.
A >50% de bloqueo TEA a 100 nM, B> 50% de bloqueo TEA a 1 µM, C<50% de bloqueo TEA a l.OµM.
Composición Farmacéutica y Métodos de Uso Los compuestos de esta invención bloquean canales KCNQ. Los compuestos que bloquean canales KCNQ y de esta manera modulan la corriente M, incluyendo linopiridina y XE-991, demuestran efectos que aumentan la cognición. Los compuestos actúan al aumentar la liberación que evoca el estímulo de un número de neurotransmisores en el sistema nervioso central . Ver Wang et al. Science 1998, 282, 1890; Lamas Eur. J. Neurosci. 1997, 9, 607, Schnee and Brown J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 286, 709; Zaczek et al., J. Pharmacol Exp. Ther. 1998, 285, 724 y referencias citadas por estos documentos. En consecuencia, otro aspecto de la invención es un método para bloquear los canales KCNQ que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un paciente que necesita de tal tratamiento.
Otro aspecto de la invención es un método para modular la corriente M que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable a un paciente caracterizado con corriente M aberrante. Otro aspecto de la invención es un método para aumentar la cognición, que comprende administrar una . cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable al paciente. Otro aspecto de la invención es una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente . "Terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de agente requerido para proporcionar un beneficio al paciente significante como se entiende por los practicantes en el campo. "Cognición" y términos relacionados a cognición y cognición aumentada se entienden por los practicantes en el campo. Los compuestos de esta invención se dan generalmente como composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable y puede contener excipientes convencionales. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores convencionalmente conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas comunes incluyendo cápsulas, tabletas, pastillas, y polvos así como suspensiones líquidas, jarabes, elíxires, y soluciones. Las composiciones se hacen usando técnicas de formulación comunes, y excipientes convencionales (tales como agentes de enlace y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) se usan genéricamente para composiciones. Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades e dosis y las composiciones que proporcionan desde alrededor de 1 hasta 1000 mg del ingrediente activo por dosis se prefieren. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, y 1000 mg. Las composiciones líquidas están usualmente en rangos de unidad de dosis. Generalmente, la composición líquida estará en un rango de dosis unitaria de 1-100 mg/mL. Algunos ejemplos de dosis son l g/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL, y 100 mg/mL. La invención abarca todos los modos convencionales de administración; se prefieren los métodos oral y parenteral. Típicamente, la dosis diaria será 1-100 mg/kg de peso corporal por día. Generalmente, se requiere más compuesto oralmente y menos parenteralmente. El régimen de dosificación específico, sin embargo, se determinará por un médico usando el juicio médico sólido.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Procedimiento general A A un matraz de fondo redondo de 500 ml que contiene ácido fenilciclopentan carboxílico 1 (14 g, 73 mmol) se agregó THF anhidro (200 ml) . Carbonildiimidazol (12.5g, 77 mmol) se agregó a la mezcla de reacción, la cual se permitió agitar durante 2hr a temperatura ambiente. Una mezcla de cloruro de magnesio (7.7'g, 81 mmol) y monometilmalonato de potasio (12.6 g, 81 mmol) se agregó, y la solución se calentó a 50°C y se agitó durante la noche. El sólido se filtró completamente y se lavó con THF. El filtrado se evaporó luego se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con 1N HCl (lx) y 5% bicarbonato de sodio acuoso (2x) Las capas orgánicas combinadas luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido amarillo pálido ceroso (11.7 g, 65% de rendimiento) el cual se usó sin purificación adicional. XH NMR (CDC13, 400 MHz) d = 7.34 (m, 2H) , 7.27 (m, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 3.28 (s, 2H) , 2.53-2.47 (m, 2H) , 1.98-1.90 (m, 2H) , 1.72 (m, 4H) . A un matraz de fondo redondo de 500 ml se agregó éster de metilo del ácido 3-oxo-3- (1-fenil-ciclopentil) -propiónico, 2, (10.8g, 44 mmol), dimetilformamida-dimetilacetal (7 L) , y tolueno anhidro (113 mL) La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se permitió agitar durante la noche. La reacción se monitoreo por RMN y se permitió agitar hasta que el singlete de metileno a 3.28 ppm desapareció. La mezcla de reacción luego se concentró para proporcionar un aceite café (12.83g, 96% de rendimiento) el cual se llevo a cabo en la siguiente etapa sin purificación. A un matraz de fondo redondo de 100 ml se agregó éster de metilo del ácido 3-dimetilamino-2- (1-fenil-ciclopetano carbonil) -acrílico 3 (442g, 13.6 mmol), acetato de sodio (1.36g, 16.5 mmol), sulfato de s-metiltiopseudourea (2.1g, 7.5 mmol), y DMF anhidro (27 mL) . La solución se calentó a 90°C y se permitió agitar durante la noche. La reacción se permitió enfriar y luego se diluyó con éter. La solución se extrajo con 1N HCl (2x) , 5% bicarbonato de sodio acuoso (2x) , H20 (2x) , y cloruro de sodio acuoso saturado (lx) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido amarillo ligero. La purificación por medio de cromatografía de columna (gel de sílice, 20% acetato de etilo en hexanos) proporcionó la tiopirimidina deseada 4 como un aceite amarillo pálido (3 68g, 68% de rendimiento). H RMN (CDC13, 400MHz) d 8.50 (s, ÍH) , 7.24 (m, 2H) , 7.16 (tt, ÍH, J= 7.3, 1.2Hz), 7.10 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.63-2.56 (m, 2H) 2.32-2.25 (M, 2H) 1.80-1.74 (m, 4H) . A un matraz de fondo redondo de 50 ml se agregó éster de metilo del ácido 2-metilsulfanil-4- (1-fenil-ciclopentil ) -pirimidina-5-carboxílico 4 (0.50 g, 1.4 mmol), 57-86% MCPBA (0.87g, 2.9 mmol), y diclorometano anhidro (5mL) . La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción luego se concentró y se purificó por medio de cromatografía de columna (gel de sílice, 30% acetato de etilo en hexanos) para producir el intermediario de sulfona deseado como un sólido blanco (0.47 g, 86% de rendimiento). A una matraz de fondo redondo de 50 ml que contiene sulfona (0.47 mg, 1.2 mmol) se agregó 4-metilpiperidina (0 36 mg, 3.7mmol) y THF anhidro (2mL) . La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente luego se removió. La purificación se completó por medio de cromatografía de columna (gel de sílice, 30% acetato de etilo en hexanos) , y proporcionó la aminopirimidina deseada 5 como un aceite claro e incoloro (0.37mg, 75% de rendimiento) . A un matraz de fondo redondo de 100 ml se agregó éster de metilo del ácido 2- (4-metil-piperidin-l-il) -4- (1-fenil-ciclopentil) -pirimidina-5-carboxílico 5 (0.7 g, 1.84 mmol) y THF anhidro (15 mL) . La solución se agitó hasta que el trimetilsilanoato de potasio se hizo homogéneo (0.26 g 2.03 mmol) luego se agregó, y la mezcla de reacción se permitió agitar a reflujo durante 6h. Una vez completada la mezcla de reacción se concentró in vacuo, luego se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con NHC1 saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar una espuma. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna (gel de sílice, 4:1 hexanos : acetato de etilo) para proporcionar el ácido deseado 6 como una espuma blanca (0.543 g, 81% de rendimiento) . A un vial de reacción que contiene amina (0 025 mmol) se agregó ácido 2- (4-metil-piperidin-l-il) -4- (1-fenil-ciclopentil) -pirimidina-5-carboxílico 6 (0.018 g, 0.05 mmol), EDC (0.009 g, 0.05 mmol) y diclorometano anhidro (1 mL) . La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (25% acetona en hexanos) para proporcionar el producto final.
Procedimiento general B Un matraz de 3 cuellos de 500 ml se agregó Resina Merrifield de 70-90 mallas (29.6 g, 0.0367 mol) y tiourea (4.54 g, 0.0597 mol) en 200 mL DMF seco. La reacción se agitó mecánicamente y se calentó a 75°C durante 24 hr . La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. La torta filtro se lavó con DMF (3xl00mL), diclorometano (3x250mL) y de THF (2x200mL) . La resina de tiourea deseada se secó in vacuo y se usó como en las reacciones subsecuentes IR (puro) 1657 cm'1. A un recipiente de péptido de 125 ml con un fondo de vidrio sinterizado se agregó resina de tiourea 14 (0.0126 mol) en DMF anhidro (50mL) . El exceso de éster de metilo del ácido 3-dimetilamino-2- (1-fenil-ciclopetanocarbonil) -acrílico (0.0378 mmol) se agregó seguido por una base Hunig (4.87 g, 0.0378 mol), y el recipiente se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La solución de reacción se filtró a través del fondo de vidrio sinterizado del recipiente de péptido. La torta filtro se lavó con DMF (3x50 mL) , THF (3x250 mL) y diclorometano (2x200 mL) . La resina de tiopirimidina deseada se secó in vacuo y se usó como en las reacciones subsecuentes IR (puro) 1736 cm"1. A un recipiente de péptido de 125 ml con un fondo de vidrio sinterizado se agregó resina de tiopirimidina 15 (0.0126 mol) en THF anhidro (50 mL) . El trimetilsilanolato de potasio (8.08 g, 0.063 mol) se agregó, y el recipiente se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La solución de reacción se filtró a través del fondo de vidrio sinterizado del recipiente de péptido. La torta filtro se lavó con THF (2x100 mL) , 5% solución HOAc en DMF (3x100 mL) , y diclorometano (3x100 mL) . La resina de ácido tiopirimidincarboxílico deseado se secó in vacuo y se usó como en las reacciones subsecuentes IR (puro) 1697 cm"1. A un recipiente de péptido de 125 ml con un fondo de vidrio sinterizado se agregó resina de ácido tiopirimidincarboxílico 16 (0.0126 mol) en DMF anhidro (50 ml) . Trifluoroacetato de pentaflurorfenilo (17.6 g, 0.063 mol) y piridina (4.97 g, 0.063 mol) se agregaron, y el recipiente se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La solución de reacción se filtró a través del fondo de vidrio sinterizado del recipiente de péptido. La torta filtro se lavó con DMF (2x 100 mL) , diclorometano (3x 100 mL) , y Et20 anhidro (3x 100 mL) . La resina de tiopirimidinpentafluorofeniléster deseado se secó in vacuo y se usó como en las reacciones subsecuentes IR (puro) 1776 cm"1. A un vial de 4 ml se agregó la resina de tiopirimidinpentafluorofeniléster 17 (0.050 mmol) en 1 mL DMF anhidro. La resina se agitó durante lmin y amina (0.50 mmol) se agregó. La resina se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró de la solución de reacción, y se lavó con diclorometano (4x5 mL) y Et20 (2 x 5 mL) . La resina de tiopirimidincarboxamida se llevó a cabo en la siguiente etapa como es . A un vial de 4 ml se agregó la resina de tiopirimidincarboxamida (0.050 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) . La resina se agitó durante 1 min., después de lo cual ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-86%) (0.30 mmol) se agregó. La resina se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina luego se filtró de la solución de reacción y se lavó con diclorometano (3x5 mL) , DMF (3x5 mL) , y nuevamente con diclorometano (3x5 mL) . La resina de sulfona deseada 18 se llevó a cabo en la siguiente etapa como es. A un vial de 4 ml se agregó resina de sulfona (0.050 mmol) en THF anhidro (lmL) . La resina se agitó durante 1 min. después de lo cual amina (0.50 mmol) se agregó. La resina se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina luego se filtró de la solución de reacción y se lavó con THF (1 mL) . El filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el producto deseado 19.
Procedimiento general C A un matraz de fondo redondo de 100 ml se agregó éster de metilo del ácido 2-metansulfonil-4- (1-fenil-ciclopentil) -pimiridina-5-carboxílico 29 (2.0 mmol), amina (6.1 mmol), y THF anhidro (20 ml) . La solución se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. Durante el termino de la reacción, el solvente se removió. La purificación por medio de cromatografía instantánea proporcionó el producto puro . A un matraz de fondo redondo de 100 ml se agregó amina (1.3 mmol), trimetilaluminio (2.2 mmol), y THF anhidro (4.6 mL) . La solución se permitió agitar a temperatura ambiente durante 10 min, después de lo cual el éster de metilo 30 (0.65 mmol) se agregó. La mezcla de reacción luego se calentó hasta reflujo y se permitió agitar durante 48 h. La reacción luego se apagó con NHC1 saturado, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de columna proporcionó el producto final deseado 31.
Procedimiento general D A una suspensión de polvo de zinc activado (1.62 g, 25 mmol) en THF anhidro a reflujo se agregó metilbromoacetato (4 gotas) . Después de la apariencia de un color verde 1-piridin-3-il-ciclopetanocarbonitrilo 36 (0.879 g, 5.1 mmol) se agregó. Metilbromoacetato (1.93 mL, 20.4 mmol) luego se agregó durante 45 min. La reacción se volvió color anaranjado oscuro y se permitió poner a reflujo durante 3.5 hr . La mezcla de reacción luego se diluyó con THF (46 mL) , y 50% carbonato de potasio acuoso (6.5 mL) se agregó. La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 15 min. , después de lo cual dos capas distintas podrían observarse. Las capas se separaron y la capa orgánica se filtró subsecuentemente a través de celite. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite café oscuro. El aceite resultante se re-disolvió en THF y 10% HCl acuoso (33 L) se agregó. La mezcla de reacción se permitió agitar durante la noche después de lo cual el solvente se removió. El residuo resultante se disolvió en diclorometano, y la mezcla luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto como un aceite café el cual se usó sin purificación adicional (4.69 g, 72% de rendimiento). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.58 (d, ÍH, J = 1.8 Hz), 8.52 (dd, ÍH, J = 3.2, 1.5 Hz), 7.58 (m, 1H) , 7.29 (m, ÍH) , 3.60 (s, 3H) , 3.30 (s, 2H) , 2.57-2.50 (m, 2H) , 1.97-1.90 (m, 2H) , 1.75-1.71 (m, 4H) ; CLEM: 248.2 [M+H] + ; tiempo de retención: 0.46 min. A un matraz de fondo redondo que contiene éster de metilo del ácido 3-oxo-3- (l-piridin-3-il-ciclopentil ) -propriónico 37 (0.954 g, 3.8 mmol) se agregó tolueno anhidro (9.7 mL) . Dimetilformamida-dimetilacetal (0.613 mL, 4.6 mmol) luego se agregó y la reacción se permitió agitar a 90°C durante 24 h. La reacción luego se concentró y se secó in vacuo. El producto se aisló como un aceite café (1.12 g, 97% de rendimiento) y se usó sin purificación adicional. H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.53 (d, ÍH, J = 1 8 Hz), 8.41 (dd, ÍH, J = 4.9, 1.6 Hz ) , 7.59 (m, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.19 (m, ÍH) , 3.29 (s, 3H) , 2.36 (s, 6H) , 2.47-2.40 (m, 2H) , 2.12-2.06 (m, 2H) , 1.79-1.72 (m, 2H) , 1.64-1.60 (m, 2H) , CLEM: 300.3 [M+H]+, Tiempo de retención: 1.07 min. A un vial que contiene resina de tiourea (1.15 g, 1.49 mmol) se agregó éster de metilo del ácido 3-dimetilamino-2- (l-piridin-3-il-ciclopetanocarbonil) -acrílico 38 (1.29 g, 4.3 mmol), diisopropiletilamina (0.65 mL, 4.3 mmol), y DMF (7 mL) La suspensión se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La resina luego se lavó con DMF (3x) , THF (3x) , y diclorometano (3x) . La resina de tiopirimidina deseada se secó in vacuo y se usó como en las reacciones subsecuentes. IR (puro) 1726 cm"1. A un vial que contiene resina de tiopirimidina 39 (0 15 mol) se agregó THF (1 mL) y trimetilsilanolato de potasio (0.098 g, 0.768 mmol). El vial se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La solución de reacción se filtró, y la torta filtro se lavó con THF (2x100 mL) , 5% HOAc solución en DMF (3x100 mL) , y diclorometano (3x100 mL) . La resina del ácido tiopirimidincarboxílico se secó in vacuo y se usó como en las reacciones subsecuentes. A un vial que contiene resina del ácido tiopirimidincarboxílico 40 (0.10 g, 0.134 mmol) se agregó DMF (1 mL) trifluoroacetato de pentafluorofenilo (0.114 mL, 0.668 mmol) y piridina (0.054 ml, 0.668 mmol) y el recipiente se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se filtró, y la torta filtro se lavó con DMF (2x100 ml), diclorometano (3x100 ml) y Et20 anhidro (3x 100 mL) . La resina de éster de tiopirimidinpentatluorofenilo se secó in vacuo y se usó como en las reacciones subsecuentes.
A un vial de 4 ml se agregó resina de éster de tiopirimidinpentafluorofenilo 41 (0.134 mmol) en DMF (lmL) . La resina se agitó durante 1 min. y amina (0.402 mmol) se agregó. La resina se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró de la solución de reacción y se lavó con diclorometano (4x5 mL) y Et20 (2 x 5 mL) . La resina de tiopirimidinacarboxamida deseada se llevó a cabo en la siguiente etapa como es. A un vial de 4 ml que contiene la resina 42 (0.13 mmol) se agregó el reactivo Davis (0.65mmol) y diclorometano (ImL) . La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. La resina luego se lavó con diclorometano (3x) , DMF (3x) y éter (3x), y se secó in vacuo. La resina deseada se llevó a cabo en la siguiente etapa como es. A un vial de 4 ml que contiene la resina 43 (0.242g, 0.306mmol) se agregó 4-metilpiperidina (0.091 g, 0.918mmol) y THF (2mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina luego se lavó con diclorometano (3x) , DMF (3x) , y éter (3x) , y el filtrado se colectó y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de columna (gel de sílice) proporcionó el producto deseado 44.
Procedimiento general E Un matraz de 3 cuellos de 500 ml se agregó Resina Merrifield de 70-90 mallas (29.6 g, 0.0367 mol) y tiourea (4.54 g, 0.0597 mol) en 200 mL de DMF seco. La reacción se agitó mecánicamente y se calentó a 75°C durante 24 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. La torta filtro se lavó con DMF (3x100 ml), diclorometano (3x250ml) y de THF (2x200ml) . La resina de tiourea deseada se secó in vacuo y se usó como es en las reacciones subsecuentes. IR (puro): 1657 cm"1. A un recipiente péptido de 125 mL con un fondo de vidrio sinterizado se agregó resina de tiourea 14 (0.0126 mol) en DMF anhidro (50mL) . El exceso del éster metilo del ácido 3-dimetilamino-2- (1-fenil-ciclopetanocarbonil ) -acrílico ( 0.0378 mmol) se agregó seguido por una base Hunig (4.87 g, 0.0378 mol) , y el recipiente se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La solución de reacción se filtró a través del fondo de vidrio sinterizado del recipiente de péptido. La torta filtro se lavó con DMF (3x50 mL) , THF (3x250 mL) y diclorometano (2x200 mL) . La resina de tiopirimidina deseada se secó in vacuo y se usó como en las reacciones subsecuentes IR (puro) 1736 cm"1. A un recipiente de péptido de 125 ml con un fondo de vidrio sinterizado se agregó la resina de tiopirimidina 15 (0.0126 mol) en THF anhidro (50 mL) . Tri etilsilanolato de potasio (8.08 g, 0.063 mol) se agregó, y el recipiente se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La solución de reacción se filtró a través del fondo de vidrio sinterizado del recipiente de péptido. La torta filtro se lavó con THF (2x100 mL) , 5% Solución HOAc en DMF (3x100 mL) , y diclorometano (3x100 mL) . La resina del ácido tiopirimidincarboxílico se secó in vacuo y se usó como en las reacciones subsecuentes IR (puro) 1697 cm"1. A un recipiente de péptido de 125 ml con un fondo de vidrio sinterizado se agregó la resina del ácido tiopirimidincarboxílico 16 (0.0126 mol) en DMF anhidro (50 mL) . Trifluoroacetato de pentafluorofenilo (17.6 g, 0.063 mol) y piridina (4.97 g, 0.063 mol) se agregaron, y el recipiente se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. La solución de reacción se filtró a través del fondo de vidrio sinterizado del recipiente de péptido. La torta filtro se lavó con DMF (2x100 mL) , diclorometano (3x100 mL) , y Et20 anhidro (3x100 mL) . La resina de éster de tiopirimidinpentafluorofenilo deseada se secó in vacuo y se usó como en las reacciones subsecuentes IR (puro) 1776 cm"1. A un vial de 4 ml se agregó la resina de éster tiopirmidinpentafluorofenilo 17 (0.050 mmol) en 1 ml de DMF anhidro. La resina se agitó durante 1 min. y amina (0.50 mmol) se agregó. La resina luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró de la solución de reacción, y se lavó con diclorometano (4x5 mL) y Et20 (2 x 5 mL) . La resina de tiopirimidincarboxamida deseada 18 se llevó a cabo en la siguiente etapa como es. A un vial de 4 ml se agregó la resina de tiopirimidincarboxamida 18 (0.050 mmol) en diclorometano anhidro (lmL) . La resina se agitó durante 1 min. , después de lo cual el reactivo Davis (0.25 mmol) se agregó. La resina se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina luego se filtró de la solución de reacción y se lavó con diclorometano (3x5 mL) , DMF (3x5 mL) , y nuevamente con diclorometano (3x5 mL) . La resina de sulfóxido deseada se llevó a cabo en la siguiente etapa como es. A un vial de 4 ml se agregó la resina de sulfóxido (0.050 mmol) en THF anhidro (lmL). La resina se agitó durante 1 min., después de lo cual amina (0.50 mmol) se agregó. La resina se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina luego se filtró de la solución de reacción y se lavó con THF (1 mL) . El filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el producto deseado 48. Ejemplo 1 [1 - (3-Piridin-3-il - fenil ) -etil ] -amida del ácido 2- (4-Metil-piperidin-1 -il ) -4- (1 -f enil - ciclopentil ) -pirimidin-5-carboxílico. Se prepara siguiendo el procedimiento A. El producto se aisló como un aceite opaco (0.0024 g, 18% de rendimiento). XK RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.78 (m, ÍH) , 8.59 (dd, ÍH, J = 3.2, 1.6 Hz), 8.24 (s, ÍH) , 7.82 (m, ÍH) , 7.43 (m, ÍH) , 7.38-7.34 (m, 2H) , 7.20-7.05 (m, 7H) , 5.14 (d, ÍH, J = 6.2 Hz), 4.88 (m, ÍH) , 4.82 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.91 (m, 2H) , 2.69 (m, ÍH) , 2.48 (m, ÍH) , 2.34 ( , ÍH) , 1.92 (m, ÍH) , 1.74-1.59 (m, 11H) , 1.17 (d, 3H, J = 10.5 Hz) , 0.97 (d, 2H, J = 7.1 Hz) . EMBR: 546 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 2.66 min.
Ejemplo 2 [1 - (3-Pirimidin-5-il -f enil ) -etil ] -amida del ácido 2- (4 -Met i 1 -piper idin- 1 -il ) -4- (1 -f enil -ciclopentil ) -pi r imidin- 5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento A. El producto se aisló como un aceite claro e incoloro (0.0024 g, 26%' de rendimiento). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 9.20 (s, ÍH) , 8.89 (s, 2H) , 8.24 (s, ÍH) , 7.41 (m, 2H) , 7.25-7.09 (m, 7H) , 5.13 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 4.89-4.80 (m, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 2.72 (m, ÍH) , 2.46 (m, ÍH) , 2.37 (m, ÍH) , 1.91 (m, ÍH) , 1.75-1.62 (m, 8H ), 1.16 (d, 4H, J = 5.2 Hz) , 0.97 (d, 3H, J = 8.3 Hz) ; EMBR: 547 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 2.97 min.
Ejemplo 3 [1 - (3-Pirazin-2-il- fenil ) -etil ] -amida del ácido 2- (4-Metil -piperidin-1 -il ) -4- (1 -fenil -ciclopentil ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento A. El producto se aisló como un aceite claro e incoloro (0.0035 g, 26% de rendimiento). lB. RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.98 (s, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.77 (s, ÍH) , 7.40, (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.22-7.15 (m, 5H) , 7.08 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 5.15 (d, ÍH, J = 6.9 Hz), 4.91-4.81 (m, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 2.66 (m, ÍH) , 2.49 (m, ÍH) , 2.32 (m, ÍH) , 1.95 (m, ÍH) , 1.75-1.55 (m, 8H ), 1.16 (m, 4H) , 0.97 (d, 3H, J = 8.3 Hz) ; EMBR: 547.3 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 1.99 min.
Ejemplo 4 [1- (3-Morfolin-4-il-fenil) -etil] -amida del ácido (S)-2- (4-Metil-piperidin-l-il) -4- (1-fenil-ciclopentil) -pirimidin-5-carboxílico. Se prepara siguiendo el procedimiento A. El producto se aisló como un aceite claro e incoloro (0.006 g, 61% de rendimiento). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.21 (s, ÍH) , 7.21-7.10 (m, 6H) , 6.76 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 6.67 (s, ÍH) , 6.52 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 5.07 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 4.83-4.76 (m, 3H) , 3.84 (m, 4H) , 3.11 (m, 4H) , 2.92 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.65 (m, ÍH) , 2.47 (m, ÍH) , 2.35 (m, ÍH) , 1.95 (m, ÍH) , 1.74-1.59 (m, 6H) , 1.21 (m, 2H) , 1.12(d, 3H, J = 7.2 Hz) , 0.97 (d, 3H, J = 7.2 Hz); EMBR: 554.3 [M+H]+.
Ejemplo 5 [1- (3-Morfolin-4-il- fenil) -etil] -amida del ácido (R)-2- (4-metil-piperidin-l-il) -4- (1-fenil-ciclopentil) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento A. El producto se aisló como un aceite claro e incoloro (0.055 g, 52% de rendimiento). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.21 (s, ÍH) , 7.21-7.10 (m, 6H) , 6.76 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 6.67 (s, ÍH) , 6.52 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 5.07 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 4.83-4.76 (m, 3H) , 3.84 (m, 4H) , 3.11 (m, 4H) , 2.92 (t, 2H, J = 12.5 Hz), 2.65 (m, ÍH) , 2.47 (m, 1H) , 2.35 (m, ÍH) , 1.95 (m, ÍH) , 1.74-1.59 (m, 6H) , 1.21 (m, 2H) , 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7.2 Hz) ; EMBR: 554.4 [M+H]+; Tiempo de retención CLAR 3.06 min.
Ejemplo 6 {1- [3- (Piridin-4-iloxi) -fenil] -etil} -amida del ácido (S) -2- (4-metil-piperidin-l-il) -4- (1-fenil-ciclopentil) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento A. El producto se aisló como un aceite claro e incoloro (0.003 g, 23% de rendimiento). 1H RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.47 (brs, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 7.30 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.23-7.09 (m, 5H) , 6.96 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 6.93 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 6.81 (m, ÍH) , 6.77 (t, ÍH, J = 2.0 Hz), 5.07 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 4.84-4.75 (m, 3H) , 2.92 (t, 2H, J = 12.8 Hz), 2.69 (m, ÍH) , 2.48 (m, ÍH) , 2.35 (m, ÍH) , 1.89 (m, ÍH) , 1.75-1.62 (m, 6H) , 1.16 (m, 2H) , 1.09 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7.2 Hz); EMBR: 562.3 [M+H]+.
Ejemplo 7 2 , 4-Diclorobencilamida del ácido 4- [1 - (4- fluoro- fenil ) -ciclopentil] -2- (4-metil -piperidin-l -il ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento B. El producto se aisla como un aceite claro (0.121 g, 13% de rendimiento total). H RMN (CDC1 , 400 MHz): d 8.13 (s, ÍH) , 7.32 (d, ÍH, 3.4 Hz), 7.16 (dd, ÍH, J = 5.6, 2.4 Hz), 7.11-7.07 (m, 3H) , 6.80 (t, 2H, J - 8.35 Hz) , 5.32 (m, ÍH) , 4.81 (d, 2H, J = 13.2 Hz) , 4.16 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 2.90 (m, 2H) , 2.55 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 1.74-1.63 (m, 7H) , 1.26-1.13 (m, 3H) , 0.97 (d, 3H, J = 11.3 Hz); EMBR: 541 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 2.26 min.
Ejemplo 8 2, 4-Diclorobencilamida del ácido 4- [1 - (4- fluoro- fenil ) -ciclopentil ] -2- (3-metil -piperidin-l -il ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento B. El producto se aisla como un aceite amarillo pálido (0.038 g, 14% de rendimiento total). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.15 (s, ÍH) , 7.33 (d, ÍH, 2.4 Hz), 7.19 (m, ÍH) , 7.13-7.09 (m, 3H) , 6.85 (m, 2H) , 5.22 (t, ÍH, J = 5.9 Hz) , 4.66 (m, 2H) , 4.17 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.96 (m, ÍH) , 2.65 (t, ÍH, J = 11.6 Hz), 2.60-2.53 (m, 2H) , 2.14-2.09 (m, 2H) , 1.86 (d, ÍH, J = 12.2 Hz), 1.73-1.62 (m, 7H) , 1.33-1.17 (m, ÍH) , 0.96 (d, 3H, J = 8.2 Hz); EMBR: 541 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 2.23 mm . Ej emplo 9 2 , 4-Dicloro-bencilamida del ácido 4- [1 - (4-cloro- fenil ) ciclopentil ] 2- (4-metil -piperidin-l -il ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento B. Un sólido blanco se aisló (0.057 g, 20% de rendimiento total). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.14 (s, ÍH) , 7.34 (d, ÍH, J = 2.5 Hz) , 7.19 (dd, ÍH, J = 5.8, 2.2 Hz), 7.09 (dd, 3H, J = 8.8, 4.7 Hz) , 5.21 (t, ÍH, J = 6.3 Hz), 4.83-4.79 (d, 2H, J = 13.8 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 2.91 (t, 2H, J = 13.9 Hz), 2.60-2.52 ( , 2H) , 2.14-2.07 (m, 2H) , 1.74-1.63 (m, 8H) , 1.15 ( , 3H) , 0.97 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ; EMBR: 557 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 2.33 min.
Ejemplo 10 (1 -Naftalen-l -il -etil ) -amida del ácido 4- [1 - (4-fluoro-fenil ) -ciclopentil ] -2- (4 -metil -piperidin- 1 -il ) -pirimidin- 5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento B. Se aisla como un sólido blanco (0.020 g, 5% de rendimiento total). 2H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.14 (s, ÍH) , 8.04 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.86 (m, 1H) , 7.79 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.55-7.47 (m, 2H) , 7.40 (t, ÍH, J = 6.9 Hz), 7.24 (t, ÍH, J = 5.1 Hz), 6.99 (m, 2H) , 6.75 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 5.77-5.70 (m, ÍH) , 5.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.78 (d, 2H, J = 15.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 12.7 Hz) , 2.65-2.58 ( , ÍH) , 2.50-2.43 (m, ÍH) , 2.39-2.32 (m, ÍH) , 1.90-1.84 (m, ÍH) , 1.73-1.62 (m, 7H) , 1.40 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18-1.09 (m, 2H) , 0.96 (d, 3H, J = 6.5 Hz) ; EMBR: 537 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM 2.10 min.
Ejemplo 11 (1 -Naftalen-l -il -etil ) -amida del ácido R-4- [l - (4-fluoro-fenil ) -ciclopentil] -2- ( 4-met il -piperidin-1 -il ) -pir imidin- 5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento B. Se aisla como un sólido amarillo ligero (0.018 g, 7% de rendimiento total). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.14 (s, ÍH) , 8.04 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.86 (m, ÍH) , 7.79 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.55-7.47 (m, 2H) , 7.40 (t, ÍH, J = 6.9 Hz) , 7.24 (t, ÍH, J = 5.1 Hz), 6.99 (m, 2H) , 6.75 (t, 2H, J = 8.9 Hz) , 5.77-5.70 (m, ÍH) , 5.16 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 4.78 (d, 2H, J = 15.2 Hz) , 2.90 (t, 2H, J = 12.7 Hz), 2.65-2.58 (m, ÍH) , 2.50-2.43 (m, ÍH) , 2.39-2.32 (m, ÍH) , 1.90-1.84 ( , ÍH) , 1.73-1.62 (m, 7H) , 1.40 (d, 3H, J = 6.7 Hz) , 1.18-1.09 (m, 2H) , 0.96 (d, 3H, J = 6.5 Hz); EMBR: 537 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 2.06 min.
Ejemplo 12 (l -Piridin-3-il -etil ) -amida del ácido 2- (4 -metil -piperazin-1 -il ) -4- (1 -f enil -ciclopentil ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento B. Se aisla como un sólido amarillo ligero (0.039 g, 26% de rendimiento total). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.48 (d, ÍH, J = 4.2 Hz), 8.35 (s, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 7.36 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.25-7.12 (m, 6H) , 5.09 (d, ÍH, J = 6.3 Hz) , 4.81 (m, ÍH) , 3.98 (m, 4H) , 2.63 (m, ÍH) , 2.54 (m, 4H) , 2.49 (m, ÍH) , 2.39 (s, 3H) , 2.30 (m, ÍH) , 1.95 (m, ÍH) , 1.76-1.62 ( , 4H) , 1.14 (d, 3H, J = 7.3 Hz) ; EMBR: 471.3 [M+H]+.
Ejemplo 13 (Naf talen-1 - ilmetil ) -amida del ácido 2- (metil -fenetil -amino) -4- (1 -fenil -ciclopentil ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento C. El producto se aisla como un aceite amarillo pálido (0.247 g, 70% de rendimiento). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.25 (s, ÍH) , 7.87-7.79 (m, 3H) , 7.52-7.48 (m, 2H) , 7.38 (t, ÍH, J = 7.4 Hz), 7.30-7.18 (m, 6H) , 7.04 (s, 5H) , 4.95 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 4.58 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.93 (s, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 2.95 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.64-2.58 (m, 2H) , 2.20-2.15 (m, 2H) , 1.71-1.66 (m, 4H) ; EMBR: 541 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 2.10 min. (1 -Naftalen-l -il -etil ) -amida del ácido S-4- [1 - (4-f luorofenil ) -ciclopentil ] -2- (4-metil -piperidin-l -il ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento C iniciando con ácido 4-fluorofenilciclopentan carboxílico. El producto se aisla como un aceite ligeramente color naranja (0.012 g, 35% de rendimiento). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.14 (s, ÍH) , 8.04 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.86 (m, ÍH) , 7.79 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.55-7.47 (m, 2H) , 7.40 (t, ÍH, J = 6.9 Hz), 7.24 (t, ÍH, J = 5.1 Hz), 6.99 (m, 2H) , 6.75 (t, 2H, J = 8.9 Hz) , 5.77-5.70 (m, ÍH) , 5.16 (d, ÍH, J = 8.2 Hz) , 4.78 (d, 2H, J = 15.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 12.7 Hz) , 2.65-2.58 (m, ÍH) , 2.50-2.43 (m, ÍH) , 2.39-2.32 (m, ÍH) , 1.90-1.84 (m, ÍH) , 1.73-1.62 (m, 7H) , 1.40 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18-1.09 (m, 2H) , 0.96 (d, 3H, J = 6.5 Hz); EMBR: 537 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 2.06 min.
Ejemplo 15 4-Trifluorometil -bencilamida del ácido 2- (4-metil -piperidin-1 -il ) -4- (1 -fenil -ciclopentil ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento C. El producto se aisla como sólido blanco (0.33 g, 73% de rendimiento). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.23 (s, ÍH) , 7.51 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.21-7.11 (m, 7H) , 4.99 (t, ÍH, J = 5.8 Hz), 4.84 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 2.98-2.90 (m, 2H) , 2.61-2.55 (m, 2H) , 2.17-2.12 (m, 2H) , 1.76-1.67 (m, 7H) , 1.24-1.13 (m, 2H) , 0.98 (d, 3H, J = 4.5 Hz); EMBR: 523 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 2.06 min. (l -Piridin-3-il -etil ) -amida del ácido 2- (4-metil -piperidin-1 -il ) -4- (1 -fenil -ciclopentil ) -pirimidin-5-carboxíli co . Se prepara siguiendo el procedimiento C. El producto se aisla como sólido blanco (0.33 g, 73% de rendimiento). 1H RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.47 (d, ÍH, J = 3.8 Hz), 8.35 (s, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) , 7.38 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.22-7.13 (m, 6H) , 5.08 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 4.85-4.77 (m, 3H) , 2.92 (t, 2H, J = 12.2 Hz), 2.64 (m, ÍH) , 2.50 (m, ÍH) , 2.27 (m, ÍH) , 1.92 (m, ÍH) , 1.74-1.65 (m, 8H) , 1.17 (m, ÍH) , 1.13 (d, 3H, J = 7.10), 0.98 (d, 3H, J = 6.4 Hz); EMBR: 470.1 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 2.58 min. Ejemplo 17 (l -Piridin-3-il -etil) amida del ácido 2- (4-metil-piperidin-1 -il ) -4- (l -piridin-3-il-ciclopentil) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento D. El producto se aisla como un sólido amarillo (0.017g, 12% de rendimiento total). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.48 (d, ÍH, J = 4.3 Hz) , 8.44 (s, ÍH) , 8.23 (d, ÍH, J = 3.8 Hz), 8.11 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.62 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.46 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.21 (dd, ÍH, J = 8.0, 4.6 Hz), 7.12 (dd, ÍH, J = 8.4, 4.9 Hz) , 6.29 (s, ÍH) , 4.8 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 4.71 (t, ÍH, J = 7.2 Hz) , 2.96-2.88 (m, 2H) , 2.79-2.72 (m, ÍH) , 2.54-2.47 (m, ÍH) , 2.39-2.32 (m, ÍH) , 1.98-1.91 (m, ÍH) , 1.76-1.59 (m, 7H) , 1.18 (d, 5H, J = 6.9 Hz) , 0.98 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ; EMBR: 471.3 [M+H] +; Tiempo de retención CLEM: 1.35 min.
Ejemplo 18 (l -Piridin-2-il -etil ) -amida del ácido 2- (4-metil -piperidin-1 -il ) -4- (l -piridin-3-il-ciclopentil ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento D. El producto se aisla como un aceite amarillo (0.035 g, 26% de rendimiento total). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.92 (d, ÍH, J = 6.5 Hz) , 8.68 (d, ÍH, J = 5.2 Hz), 8.63 (s, ÍH) , 8.55 (d, ÍH, J = 6.5 Hz) , 8.47 (s, ÍH) , 8.38 (t, ÍH, J = 7.2 Hz), 8.14 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.91 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.80 (t, ÍH, J = 6.7 Hz), 7.74 (dd, ÍH, J = 8.2, 5.7 Hz), 4.95 ( , ÍH, J = 7.4 Hz), 4.74 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 3.05 (t, 2H, J = 11.4 Hz), 2.73-2.64 (m, ÍH) , 2.46-2.39 (m, ÍH) , 2.18-2.11 (m, 2H) , 1.83-1.64 (m, 7H) , 1.54 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.28-1.18 (m, 2H) , 1.0 (d, 3H, J = 6.4 Hz) ; EMBR: 471.2 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 1.39 min.
Ejemplo 19 (Piridin-2-ilmetil ) -amida del ácido 2- (4-metil -piperidin-1 -il ) -4- (1 -fenil -ciclopentil ) -pirimidin-5-carboxíli co . Se prepara siguiendo el procedimiento E. El producto se aisla como un aceite amarillo (0.030 g, 26% de rendimiento total). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.41 (d, ÍH, J = 4.5 Hz) , 8.18 (s, ÍH) , 7.61 (t, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.20-7.07 (m, 5H) , 6.88 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 5.97 (t, ÍH, J = 3.8), 4.83 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 4.20 (d, 2H, J = 5.3 Hz) , 2.93 (dt, 2H, J = 12.8, 2.3 Hz), 2.66-2.57 (m, 2H) , 2.25-2.16 (m, 2H) , 1.76-1.65 (m, 7H) , 1.21 (dq, 2H, J = 12.1, 4.6 Hz) , 0.99 (d, 3H, J = 6.1 Hz); EMBR: 456.3 [M+H]+.
Ejemplo 20 (Piridin-3- ilmetil) -amida del ácido 2- ( 4 -Metil -piperidin- 1-il) -4- (1-fenil-ciclopentil) -pirimidin-5-carboxílico. Se prepara siguiendo el procedimiento E. El producto se aisla como un aceite amarillo (0.040 g, 35% de rendimiento total) . XH RMN (CDC13, 400 MHz) : d 8.51 (d, ÍH, J = 5.6 Hz) , 8.31 (d, ÍH, J = 2.5 Hz) , 8.23 (s, ÍH) , 7.42 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.23-7.12 (m, 7H) , 4.98 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 4.83 (d, 2H, J = 11.0 Hz) , 4.08 (d, 2H, J = 5.4 Hz) , 2.93 (dt, 2H, J = 13.0, 2.7 Hz) , 2.6-2.5 (m, 2H) , 2.17-2.10 (m, 2H) , 1.76-1.73 (m, 2H) , 1.71-1.66 (m, 5H) , 1.18 (dq, 2H, J = 11.8, 4.6 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.1 Hz) ; EMBR: 455 [M]+. Ejemplo 21 (Piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 2- (4-metil-piperidin-1-il) -4- (1-f enil -ciclopentil) -pir imidin- 5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento E. El producto se aisla como un aceite amarillo (0.035 g, 32% de rendimiento total). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.50 (d, 2H, J = 5.1 Hz) , 8.25 (s, ÍH) , 7.24-7.14 (m, 5H) , 6.98 (d, ÍH, J = 5.1 Hz), 5.09 (t, ÍH, J = 5.5 Hz), 4.85 (d, 2H, J = 11.0 Hz), 4.09 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 2.95 (dt, 2H, J = 12.4, 2.5 Hz), 2.63-2.55 (m, 2H) , 2.19-2.12 (m, 2H) , 1.77-1.74 (m, 2H) , 1.72-1.68 (m, 5H) , 1.19 (dq, 2H, J = 11.8, 4.2 Hz) , 0.99 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ; EMBR: 456.3 [M+H]+.
Ejemplo 22 (Pirazin-2- ilmetil ) -amida del ácido 2- (4-metil -piperidin-1 -il ) -4- (1 -f enil- ciclopentil ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento E. El producto se aisla como un aceite amarillo (0.003 g, 3% de rendimiento total). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.39-8.32 (m, 3H) , 8.12 (s, ÍH) , 7.11(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.83 (t, ÍH, J = 7.2 Hz) , 5.69 (m, ÍH) , 4.79 (d, 2H, J = 11.0 Hz) , 4.16 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 2.90 (m, 2H) , 2.57-2.52 (m, 2H) , 2.15-2.10 (m, 2H) , 1.71-1.60 (m, 7H) , 1.16 (dq, 2H, J = 11.8, 4.2 Hz) , 0.93 (d, 3H, J = 6.4 Hz) ; EMBR: 457.2 [M+H]+; Cuaderno #: 48148-043. Ejemplo 23 Piridin-3-ilamida del ácido 2- ( 4-me il-piperidin-1-il) -4- (1-fenil-ciclopentil) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento E. El producto se aisla como un aceite amarillo (0.006 g, 5% de rendimiento total) . 1H RMN (CDC13, 400 MHz) : d 8.39 (s, ÍH) , 8.27 (d, ÍH, J = 5.5 Hz) , 7.93(d, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.77 (d, 2H, J = 2.7 Hz) , 7.32-7.18 (m, 5H) , 6.51 (s, ÍH) , 4.88 (d, 2H, J = 12.7 Hz) , 2.98 (d, 2H, J = 12.7, 2.3 Hz), 2.62-2.55 (m, 2H) , 2.21-2.14 (m, 2H) , 1.80-1.67 (m, 7H) , 1.23 (dq, 2H, J = 12.3, 3.2 Hz) , 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz); EMBR: 442.2 [M+H]+.
Ejemplo 24 ( l-Piridin-2-il-etil ) -amida del ácido 2- ( 4-metil-piperidin-1 -il ) -4- ( 1 -fenil -ciclopentil ) -pirimidin-5-carboxílico . Se prepara siguiendo el procedimiento E. El producto se aisla como un aceite amarillo (0.056 g, 32% de rendimiento total) . 1K RMN (CDC13, 400 MHz) : d 8.41 (d, ÍH, J = 4.1 Hz), 8.18 (s, ÍH), 7.63 (t, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.17-7.03 (m, 5H), 6.82 (t, ÍH, J = 7.3 Hz), 6.33 (t, ÍH, J - 3.8), 4.84 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 4.74 (m, ÍH, J = 6.5 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 12.7 Hz), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 7H) , 1.17 (dq, 2H, J = 12.1, 4.6 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.1 Hz) ; EMBR: 470.3 [M+H]+; Tiempo de retención CLEM: 1.81 min. Algunos ejemplos de los compuestos de la fórmula I se enlistaron en las siguientes tablas 2-4.
Tabla 2 O Tabla 3 3 Tabla 4 5 10 Ejemplo 299 N- (1 , 3 -benzodioxol -5 -ilmetil ) -4- [1 -fenilciclohexil ] -2- (1 -pirrolidinil) -5-pir imidincarboxamida . Se preparó siguiendo el procedimiento B. El producto se aisló como un aceite amarillo (0.019 g, 6% de rendimiento). XH RM? (CDC13, 300 MHz): d 8.24 (s, ÍH) , 7.26-7.16 (m, 4H) , 7.11 (t, ÍH, J=8.1 Hz) , 6.68 (d, ÍH, J=6.5 Hz) , 6.51-6.48 (m, 2H) , 5.92 (s, 2H) , 4.71 (t, ÍH, J=5.3 Hz), 4.03 (d, 2H, J=5.6 Hz), 3.65-3.60 (m, 4H) , 2.63-2.58 (m, 2H) , 2.05-2.00 (m, 4H) , 1.96-1.83 (m, 2H) , 1.59-1.52 (m, 6H) ; EMAR: 485.3 [M+H]+; CLEM tiempo de retención: 1.95 min. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque: Q es CH o N; X es un enlace, metileno, etileno, o propileno; R1 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3.7, CH2Ar1, CH2CH2Ar1, CHÍCH^Ar1, CH2CH ( CH3 ) Ar1 , CH(CH2OH) CH2Ar1, CH2CH2CH2Ar1 , CH2CH2OAr1, CH2CH2SAr1, CH2CH2N(R7) Ar1, CH2CH2CH2CH2Ar1 , CH2CH2CH2CH2CH2Ar1, o CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ar1 en donde el grupo alquilo C?-6 es no substituido o substituido con 1-2 porciones seleccionadas del grupo que consiste de OR7 , C02R7 , N(R7) (R7) , CON(R7) (R7) , N(R7)COR7, y R8; R2 es hidrógeno o alquilo C?-6; R tomados juntos son R3 es hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo C3-7, CH2Ar1, , CH2CH2CH2Ar1 , CH2CH2N(R7) Ar1, CH^HzCHzO^Ar1, C^C^CHzCHzC^Ar1, CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ar1 , Ar2 , CH2Ar2, CH2CH2Ar2, o CH(CH3)Ar2, en donde el grupo alquilo C?-6 es no substituido o substituido con 1-2 porciones seleccionadas del grupo que consiste de OR7, C02R7, N(R7) (R7) , CON(R7) (R7) , N(R7)C0R7, y R8; R4 es hidrógeno o alquilo C?-6, o N(R3) (R4) tomados juntos son ' R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C?-6, trifluorometilo, ciano, OR7, o N(R7) (R7) ; R7 es independientemente hidrógeno o alrededor C?-6,- R8 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y benzopirrolidinilo y es no substituido o substituido con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste de oxo, alquilo C?-6, hidroximetilo, bencilo, y C02R7; R9 es hidrógeno, alquilo C?-6, C02R7, o CON(R7) (R7) ; R10 es hidrógeno o fenilo; R11 es hidrógeno, alquilo C?-6, o hidroxialquilo C?-6,- R12 es hidrógeno, alquilo C?-6, o COR7; Ar1 es fenilo, naftilo, piridinilo o benzodioxolanilo y es no substituido o substituido con 1-2 porciones seleccionadas del grupo que consiste de halo, alquilo C?-6, trifluorometilo, ciano, piridiniloxi, OR7, NÍR1) (R2) , o Ar2; y Ar2 es piridinilo, pirimidinilo, piridizinilo, o triazinilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un enlace. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de isoquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidro-2- [ [2- ( 3-metil-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopropil ) -5-pirimidinil] carbonil] - ; isoquinolina, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2- [ [2- (4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopropil) -5-pirimidinil] carbonil] - ; 5-pirimidincarboxamida, N-ciclohexil-N-etil-2- (4-metil-1-piperazinil) -4- (1-fenilciclopropil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -N-metil-4- (1-fenilciclopropil) -N- (2-feniletil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-2-[ (4-metilciclohexil) amino] -4- (1-fenilciclopropil) -N- (fenilmetil) -; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-2- (3-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopropil) -N- (fenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-2- (4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopropil) -N- (fenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4- ( 1-fenilciclopropil) -2- (1-pirrolidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2-[ (4-metilciclohexil) amino] -N- [ (IR) -1- (1-naftalenil) etil] -4- (1-fenilciclopropil) -; 5-pirimidincarboxamida, 2- (3-metil-l-piperidinil ) -N- [ (IR) -1- (1-naftalenil) etil] -4- (1-fenilciclopropil ) -; 5-pirimidincarboxamida, 2- (4-metil-l-piperidinil ) -N-[ (IR) -1- (l-naftalenil)etil]-4- (1-fenilciclopropil) 5-pirimidincarboxamida, 2- [ (4-metilciclohexil) amino] -N-(1-naftalenilmetil) -4- (1-fenilciclopropil ) 5-pirimidincarboxamida, 2- (3-metil-l-piperidinil) -N- (1-naftalenilmetil) -4- (1-fenilciclopropil) - ,- 5-pirimidincarboxamida, 2- (4-metil-l-piperidinil) -N- (1-naftalenilmetil) -4- (1-fenilciclopropil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -2-[ (4-metilciclohexil) amino] -4- (
1-fenilciclopropil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil ) metil] -
2-(
3 -metil-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopropil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil)metil] -2-
(4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopropil) -; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2, 4-difluorofenil) metil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -4- (1-fenilciclopropil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-difluorofenil) metil] -2- (4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopropil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] metil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -4- ( 1-fenilciclopropil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -4- (1-fenilciclopropil ) -2- (1-pirrolidinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] metil] -2- (4-metil-l-piperazinil) -4- (1-fenilciclopropil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] metil] -2- (3-metil-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopropil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] metil] -2- ( 4-metil-1-piperidinil ) -4- (1-fenilciclopropil )- ; 5-pirimidincarboxamida, N- [1- (4-fluorofenil ) etil] -2- [ (4-metilciclohexil ) amino] -4- (1-fenilciclopropil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-[l-(4-fluorofenil) etil] -2- (3-metil-l-piperidinil) -4- (1-f enilciclopropil )- ; y 5-pirimidincarboxamida, N- [1- (4-fluorofenil) etil] -2- (4-metil-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopropil) -; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es metileno. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -N,N-dietil-2- [ (1-metilpropil) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclobutil] -2- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -N,N-dietil- ; isoquinolina, 2- [ [4- [1- (4-clorofenil ) ciclobutil] -2- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -5-pirimidinil] carbonil] -1,2,3,4-tetrahidro-; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -2- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -N-metil-N- (2-feniletil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil ) -4- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -2- (1-pirrolidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-[1- (4-clorofenil) ciclobutil] -2- ( 4-metil-1-piperazinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil ) -4- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -2- ( 4-metil-1-piperidini1 ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil ) -4-[1- (4-clorofenil) ciclobutil] -2- [ (1-metilpropil) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -2- (ciclopropilamino) -N- (1-naftalenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -N- (1-naftalenilmetil) -2- (1-pirrolidinil) 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclobutil] -2- (3-metil-l-piperidinil) -N- (1-naftalenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -2- ( 3 -metil-1-piperidinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclobutil] -N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -2- (4-metil-l-piperidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -N- [ (2 , 4-difluorofenil) metil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] metil] -2- (3 -metil-1-piperidinil)-; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclobutil] -N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -2- (4-metil-l-piperidinil) - ; y 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclobutil] -N- [1- (4-fluorofenil) etil] -2- (3-metil-l-piperidinil ) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es etileno. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 5-pirimidincarboxamida, N-metil-4- (1-fenilciclopentil) -N- ( fenilmetil ) -2- (1-pirrolidinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-metil-2- (4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) -N- (fenilmetil) 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N-metil-4- ( 1-fenilciclopentil) -N- (fenilmetil) 5-pirimidincarboxamida, N,N-dietil-2- [ (4-metilciclohexil) amino] -4- (1-fenilciclopentil ) - ; isoquinolina, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2- [ [2- [ (4-metilciclohexil) armiio] -4- (1-fenilciclopentil ) -5-pirimidinil] carbonil] -; isoquinolina, 1,2,3, 4-tetrahidro-2- [ [2- (4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil ) -5-pirimidinil] carbonil] - • isoquinolina, 2- [ [2- (ciclopentilamino) -4- ( 1-fenilciclopentil) -5-pirimidinil] carbonil] -1,2,3, 4-tetrahidro-,• 5-pirimidincarboxamida, N-ciclohexil-N-etil-2- (4-metil-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) -; piperidina, 1- [ [2- (4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) -5-pirimidinil] carbonil] - ; piperidina, 3-metil-l- [ [2- (4-metil-l-piperidinil ) -4- (1-fenilciclopentil) -5-pirimidinil] carbonil] - ; 5-pirimidincarboxamida, N-metil-4- (1-fenilciclopentil) -N- (2-feniletil) -2- (1-pirrolidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-metil-2- (3-metil-l- piperidinil) -4- (1- fenilciclopentil) -N- (2-feniletil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-metil-2- (4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) -N- (2-feniletil) -; 5-pirimidincarboxamida, N,N-bis (1-metiletil) -2- (3-metil-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-N-metil-2- (3-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-2-[ (4-metilciclohexil) amino] -4- (1-fenilciclopentil) -N- (fenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-2- (3-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil ) -N- (fenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-2- (4-metil-l-piperidinil ) -4- (1-fenilciclopentil) -N- ( fenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-2- [ ( 1-metilpropil ) amino] -4- (1-fenilciclopentil) -N- (fenilmetil) -; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N-etil-4-( 1-fenilciclopentil) -N- (fenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-(ciclopropilamino) -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-[ (4-metilciclohexil) amino] -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-(4-metil-l-piperazinil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil ) -2-(3 -metil-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2- (4-metil-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2- [ (1-metilpropil) amino] -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- [ (4-metilciclohexil) amino] -N- [1- (1-naftalenil) etil] -4- (1-fenilciclopentil) -; 5-pirimidincarboxamida, N- [1- (1-naftalenil) etil] -4- (1-fenilciclopentil) -2- (1-pirrolidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (3-metil-l-piperidinil ) -N- [1- (1-naftalenil) etil] -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (4-metil-l-piperidinil ) -N- [1- (1-naftalenil) etil] -4- (1-fenilciclopentil) -; 5-pirimidincarboxamida, 2- [ (1-metilpropil) amino] -N- [1- (1-naftalenil) etil] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N- [1- (1-naftalenil) etil] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopropilamino) -N- (1-naftalenilmetil ) -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- [ (4-metilciclohexil ) amino] -N- (1-naftalenilmetil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (3-metil-l-piperidinil) -N- (1-naftalenilmetil) -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (4-metil-l-piperidinil) -N- (1-naftalenilmetil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- [ (1-metilpropil ) amino] -N- ( 1- naftalenilmetil) -4- (1-fenilciclopentil) - ,- 5-pirimidincarboxamida, N- [ (3 , 4-diclorofenil)metil] -2- [ (4-metilciclohexil)amino] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (3 , 4-diclorofenil) metil] -2- (3-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (3 , 4-diclorofenil)metil] -2- (4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) -; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopropilammo) -N- [ (2,4-diclorofenil)metil] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil ] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil ) metil] -4- ( 1-fenilciclopentil) -2- (1-pirrolidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil ) metil] -2-(3-metil-l-piperidinil ) -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil)metil] -2-(4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) - ,- 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -2-[ (1-metilpropil) amino] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-difluorofenil ) metil] -2-[ ( 4-metilciclohexil) amino] -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-difluorofenil ) metil] -4-(1-fenilciclopentil) -2- (1-pirrolidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-difluorofenil) metil] -2- (3-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-difluorofenil) etil] -2- (4-metil-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) -; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-difluorofenil) metil] -2- [ (1-metilpropil) amino] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N- [(2,4-difluorofenil Jmetil] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopropilamino) -N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] metil] -4- (1-fenilciclopentil) - ,- 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] metil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -4-( 1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-5-(trifluorometil ) fenil] metil ] -4- (1-fenilciclopentil) -2- (1-pirrolidinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-3- ( trifluorometil ) fenil] metil] -2- (4-metil-1-piperazinil ) -4- ( 1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] metil] -2- ( 3 -metil-1-piperidini1 ) -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] metil] -2- (4-metil-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ [3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil]metil] -2- [ (1-metilpropil ) amino] -4- (1-fenilciclopentil) -; 5-pirimidincarboxamida, 2- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -4- (1-fenilciclopentil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -4- (1-fenilciclopentil) -; 5-pirimidincarboxamida, N- [1- (4-fluorofenil) etil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [1- (4-fluorofenil) etil] -4- (1-fenilciclopentil) -2- (1-pirrolidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [1- (4-fluorofenil )etil]-2-(4-metil-1-piperazinil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [1- (4-fluorofenil) etil] -2- (4-meti1-1-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [1- (4-fluorofenil ) etil] -2- [ (1-metilpropil) amino] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N- [1- (4-fluorofenil) etil] -4- (1-fenilciclopentil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2-[ (4-metilciclohexil) amino] -4-( 1-fenilciclopentil) -N- [ [4- (trifluorometil) fenil]metil] 5-pirimidincarboxamida, 2- (4-metil-l-piperidinil) -4- (1-fenilciclopentil) -N- [ [4- (trifluorometil) fenil] metil] -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] - N-metil-2- (4-metil-1-piperazinil) -N- (fenilmetil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N-metil-2- (4-metil-1-piperidinil) -N- (fenilmetil) 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (ciclopentilamino) -N-metil-N- (fenilmetil) -; isoquinolina, 2- [ [4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- ( ciclopentilamino) -5-pirimidinil] carbonil] -1,2,3,4-tetrahidro-, 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] -N-ciclohexil-N-etil-2- [ (1-metilpropil) amino] - ; piperidina, 1- [ [4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (ciclopropilamino) -5-pirimidinil] carbonil] -3-metil- ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (ciclopropilamino) -N-metil-N- (2-feniletil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] -N-metil-2- [ (4-metilciclohexil) amino] -N- (2-feniletil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] • N-metil-N- (2-feniletil) -2- (1-pirrolidinil) 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (ciclopentilamino) -N-metil-N- (2-feniletil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] -2- (ciclopentilamino) -N-etil-N- (fenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil ) -4-[1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (ciclopropilamino) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- [ (4-metilciclohexil ) amino] -; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (1-pirrolidinil) -; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (3-metil-l-piperidinil ) 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-[1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-1-piperidini1 ) 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-[1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- [ (1-metilpropil) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-[1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (ciclopentilamino) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil ] -2- (ciclopropilamino) -N- [1- (1-naftalenil ) etil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [1- (1-naftalenil) etil] -2- (1-pirrolidinil ) -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-1-piperazinil) -N- [1- (1-naftalenil) etil] -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] • 2- (3-metil-l-piperidinil) -N- [1- (1-naftalenil ) etil] - ,- 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-l-piperidinil) -N-[l- (1-naftalenil) etil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] -2- [ (1-metilpropil) amino] -N- [1- (1-naftalenil) etil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -N- [1- (1-naftalenil) etil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (ciclopentilammo) -N- [1- (1-naftalenil) etil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] 2- (ciclopropilamino) -N- (1-naftalenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] 2- [ (4-metilciclohexil) amino] -N- (1-naftalenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] N- (1-naftalenilmetil) -2- (1-pirrolidinil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] 2- (4-metil-l-piperazinil) -N- (1-naftalenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] 2- (3 -metil-1-piperidinil) -N- (1-naftalenilmetil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] 2- (4-metil-1-piperidinil) -N- (1-naftalenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] 2- [ (1-metilpropil) amino] -N- (1-naftalenilmetil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] 2- (ciclopentilamino) -N- (1-naftalenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] N- [ (3, 4-diclorofenil) metil] -2- (4-metil-1-piperazinil ) -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] N- [ (3 , 4-diclorofenil) metil] -2- (3-metil-l-piperidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] N- [ (3 , 4-diclorofenil) metil] -2- (4-metil-1-piperidinil) - ,• 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] 2- (ciclopropilamino) -N- [ (2 , 4-diclorofenil)metil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [ (2 , 4-diclorofenil)metil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N-[ (2,4-diclorofenil)metil]-2- (1-pirrolidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -2- (4-meti1-1-piperazinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [ (2 , 4-diclorofenil Jmetil] -2- (3-metil-l-piperidinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [ (2, 4-diclorofenil) metil] -2- (4-metil-1-piperidini1 ) 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] -N- [ (2,4-diclorofenil)metil]-2- [metil (l-metil-4-piperidini1 ) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] -N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -2- [ (1-metilpropil) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] -N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -2- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (ciclopentilamino) -N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [ (2 , 4-difluorofenil) metil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [ (2 , 4-difluorofenil)metil] -2- (3-metil-l-piperidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] - N- [ (2 , 4-difluorofenil)metil] -2- (4-metil-l-piperidinil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (ciclopentilamino) -N- [ (2 , 4-difluorofenil)metil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -2- (1-pirrolidinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -2- (3-metil-l-piperidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -2- (4-metil-l-piperidinil)-; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -2- [metil (1-metil-4-piperidinil ) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] 2- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -N- [ [3-fluoro-5-( trifluorometil) fenil] metil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] 2- (ciclopentilamino) -N- [ [3-fluoro-5-( trifluorometil) fenil] metil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] N- [1- (4-fluorofenil) etil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [1- (4-fluorofenil)etil] -2- (3-metil-l-piperidinil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [1- (4-fluorofenil)etil] -2- (4-meti1-1-piperidinil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -N- [1- (4-fluorofenil) etil] -2- [ (1-metilpropil) amino] 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (ciclopentilamino) -N- [1- (4-fluorofenil ) etil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopenti] -2- (4-metil-l-piperazinil) -N- [ [4- (trifluorometil) fenil]metil] -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil) ciclopentil] -2- (4-meti1-1-piperidinil) -N- [ [4- (trifluorometil) fenil]metil] -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-clorofenil ) ciclopentil] -2- [metil (l-metil-4-piperidinil ) amino] -N- [ [4- ( trifluorometil) fenil] metil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil ) ciclopentil] -N-metil-2- (3-metil-l-piperidinil) -N- ( fenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil ) ciclopentil] -N-metil-2- (4-metil-l-piperidinil) -N- ( fenilmetil) - ; 5-?irimidincarboxamida, N-ciclohexil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -N-metil-2- [ (4-metilciclohexil) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, N-ciclohexil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -N-metil-2- (4-metil-l-piperidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-ciclohexil-2- (ciclopentilamino) -4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -N-metil- ; isoquinolina, 2- [ [4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil ] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -5-pirimidinil] carbonil] -1,2,3,4-tetrahidro-; isoquinolina, 2- [ [4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] -2- (3-metil-1-piperidinil) -5-pirimidinil] carbonil] -1,2,3,4-tetrahidro-; isoquinolina, 2- [ [4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] -2- (4-metil-1-piperidinil) -5-pirimidinil] carbonil] -1,2,3,4-tetrahidro-; 5-pirimidincarboxamida, N-ciclohexil-N-etil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (1-pirrolidinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-ciclohexil-N-etil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (3-metil-1-piperidinil) -,- 5-pirimidincarboxamida, N-ciclohexil-N-etil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil ] -2- (4-metil-1-piperidinil ) - ; 5-?irimidincarboxamida, N-ciclohexil-N-etil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (1-metilpropil) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, N-ciclohexil-2- (ciclopentilamino) -N-etil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] piperidina, 1- [ [4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-1-piperidinil ) -5-pirimidinil] carbonil] -3-metil- ; 7 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N-metil-2- [ (4-metilciclohexil) amino] -N- (2-feniletil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N-metil-N- (2-feniletil) -2- (1-pirrolidinil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil ) ciclopentil] -N-metil-2- (3-metil-l-piperidinil) -N- (2-feniletil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil ) ciclopentil] -N-metil-2- (4-metil-l-piperidinil ) -N- (2-feniletil) 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N-metil-2- [ (1-metilpropil) amino] -N- (2-feniletil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N,N-bis (1-metiletil) -2- ( 3-metil-1-piperidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -N-metil-2- [ (4-metilciclohexil ) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] -N-metil-2- (3-meti1-1-piperidinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] -N-metil-2- ( 4-metil-1-piperidinil ) - ; 8 5-pirimidincarboxamida, N-etil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -N-( fenilmetil) -; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (3-metil-l-piperidinil) -N-( fenilmetil) -; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-l-piperidinil) -N-( fenilmetil) -; 5-pirimidincarboxamida, N-etil-4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (1-metilpropil) amino] -N-( fenilmetil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N-etil-4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -N- (fenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2-( ciclopropilamino) -4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] - ; 5-pirimidincarboxamida, N- ( 1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil ) -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil ) -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- ( 1-pirrolidini1 ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3 -benzodioxol-5-ilmetil ) -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (3-metil-l-piperidinil) 5-pirimidincarboxamida, N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-l-piperidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (1-metilpropil) amino] -; 5-pirimidincarboxamida, N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopropilamino) -4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -N- [1- (1-naftalenil) etil] -; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -N- [1- ( 1-naftalenil ) etil ] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N- [1- (1-naftalenil) etil] -2- (1-pirrolidinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-l-piperazinil ) -N- [1- (1-naftalenil) etil] -; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (3-metil-l-piperidinil) -N- [1- (1-naftalenil ) etil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-l-piperidinil ) -N- [1- finaftalenil) etil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (1-metilpropil) amino] -N- [1- (1-naftalenil ) etil ] - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -4- [1- (4- fluorofenil) ciclopentil] -N- [1- (1-naftalenil) etil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -N- (1-naftalenilmetil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N- (1-naftalenilmetil) -2- (1-pirrolidinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (3-metil-l-piperidinil) -N- (1-naftalenilmetil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -2- ( 4-metil-1-piperidinil) -N- (1-naftalenilmetil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (1-metilpropil ) amino] -N- (1-naftalenilmetil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil ] -N- (1-naftalenilmetil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (3 , 4-diclorofenil ) metil] -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-1-piperazinil ) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (3 , 4-diclorofenil Jmetil ] -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- ( 3 -metil-1-piperidini1 ) -; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (3 , 4-diclorofenil ) metil] -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- ( 4-metil-1-piperidinil ) 5-pirimidincarboxamida, N- [ (3 , 4-diclorofenil )metil] -2- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N- [(3,4-diclorofenil) metil] -4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopropilamino) -N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil)metil] -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil)metil] -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (1-pirrolidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (3 -metil-1-piperidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil ] -4-[1- (4- fluorofenil) ciclopentil] -2- (4-meti1-1-piperidinil) -; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil)metil] -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [metil (l-metil-4-piperidinil ) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil ] -4-[1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] -2- [ (1-metilpropil ) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N- [ (2 , 4-diclorofenil) metil] -4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] - ; 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-difluorofenil ) metil] -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] - ; 5-pirimidincarbxoamida, N- [ (2 , 4-difluorofenil) metil] -4-[1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-l-piperazinil) - ; 7 5-pirimidincarboxamida, N- [ (2, 4-difluorofenil) metil] -4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (3-metil-l-piperidinil) -; 5 -pirimidincarboxamida, N- [ (2, 4-dif luorof enil) metil] -4- [1- (4-f luorof enil) ciclopentil] -2- (4-metil-l-piperidinil)-; 5-pirimidincarboxamida, N-[ (2, 4-dif luorof enil) metil] -4- [1- (4-f luorofenil) ciclopentil] -2- [metil (l-metil-4-piperidinil) amino] - ; 5 -pirimidincarboxamida, N- [ (2 , 4-dif luorof enil) metil] -2- [ [2- ( dimetilamino) etil] amino] -4- [1- (4-f luorofenil) ciclopentil] - ; 5 -pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -N- [(2,4-dif luorof enil Jmetil] -4- [1- ( 4-f luorof enil) ciclopentil] -, • 5 -pir imidincarboxamida, 4- [1- (4-f luorofenil) ciclopentil] -N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -2- [ (4-metilciclohexil) amino] -; 5-pirimidincarboxamida, 4- [1- (4-f luorof enil ) ciclopentil] -N-[ [3-f luoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] -2- (1-pirrolidinil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-f luorofenil) ciclopentil] -N- [ [3-f luoro-5-( trif luorometil) fenil] metil] -2- (4-metil-l-piperazinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N- [ [3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil] metil] -2- (3-metil-l-piperidinil ) 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N- [ [3-fluoro-5- ( trif luorometil) fenil] metil] -2- (4 -met i 1-1 -piper idinil) -; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4- fluorofenil) ciclopentil] -N- [ [3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil]metil] -2- [ (1-metilpropil ) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -4- [1- (4-fluorofenil ) ciclopentil] -N- [ [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]metil] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N- [1- (4-fluorofenil) etil] -2- [ (4-metilciclohexil ) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N-[l- (4-fluorofenil) etil] -2- (1-pirrolidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N- [1- (4-fluorofenil) etil] -2- (4-metil-1-piperazinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N- [1- (4-fluorofenil) etil] -2- (3-metil-1-piperidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -N- [1- (4-fluorofenil ) etil] -2- (4-metil-1-piperidinil) - ; 5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil ) ciclopentil] -N- [1- (4-fluorofenil )etil]-2-[(l-metilpropil ) amino] - ; 5-pirimidincarboxamida, 2- (ciclopentilamino) -4- [1- (4-fluorofenil) ciclopentil] -N- [1- (4-fluorofenil) etilo] -; y
5-pirimidincarboxamida, 4-[l-(4-fluorofenil) ciclopentil] -2- (4-metil-1-piperidinil) -N- [ [4- ( trifluorometil) fenil] metil] -; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es propileno. 9. Una composición, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 10. Un método de bloqueo de canales KCNQ, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente que necesita de tal tratamiento. 11. Un método de modulación de la corriente M, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable a un paciente caracterizado con corriente M aberrante. 12. Un método para aumentar la cognición, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable a un paciente.
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