BRPI0712631B1 - Compostos, processos para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto e combinações - Google Patents

Compostos, processos para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto e combinações Download PDF

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Thierry Calmels
Jean-Charles Schwartz
Xavier Ligneau
Marc Capet
Nicolas Levoin
Isabelle Berrebi-Bertrand
Philippe Robert
Jeanne-Marie Lecomte
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Abstract

compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto e combinações. a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (i) e ao processo para preparação dos mesmos, e a sua utilização como um agente terapêutico.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] O presente pedido de patente se refere a novos ligantes do receptor D3, seu processo de preparação e seu uso terapêutico.
[002] Estes ligantes do receptor D3 humano se comportam como antagonistas, ou agonistas inversos ou agonistas totais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A presente invenção se refere a novos derivados de (aza)ciclohexano carbonilados que se ligam potencialmente ao receptor de dopamina D3 como agonistas parciais, totais ou inversos e antagonistas. Este receptor, um receptor como o D2, é expresso separadamente em apenas algumas áreas de projeção do cérebro dos neurônios de dopamina, dentro dos próprios neurônios de dopamina (auto-receptores) e em órgãos periféricos distintos, por exemplo, o rim (Schwartz et al., Clinical NeuroPharmacol, 1993, 16, 295). Foi sugerido, ou mesmo demonstrado que tais localizações do cérebro implicam um papel deste subtipo de receptor em uma série de processos fisiológicos ou patológicos, tal como cognição, demência, psicose, substância de abuso e dependência, regulação do humor e distúrbios (por exemplo, depressão ou ansiedade), regulação motora e distúrbios (por exemplo, mal de Parkinson, discinesias ou distúrbios no equilíbrio).
[004] Em adição, os receptores D3 periféricos, isto é no rim, parecem envolvidos no controle da secreção hormonal, doenças diabéticas ou pressão sanguínea (Jose et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2002, 11, 87; Gross et al., Lab. Invest., 2006, 86, 862). Estas considerações indicam que a modulação (por meio do agonismo ou antagonismo parcial, total ou inversa) dos receptores D3 de dopamina representam uma abordagem potencialmente nova no tratamento de doenças do sistema nervoso central na neurologia e na psiquiatria, bem como as doenças do sistema cardiovascular ou hormonal.
[005] O pedido de patente WO 01/49679 descreve os derivados de arilpiperazina que mostram as propriedades antagonistas em seus receptores D3 e D4, entretanto, estes compostos possuem um grupo fenila na posição 4 da piperazina substituída por um átomo de halogênio e, por outro lado, na posição 1 da piperazina, um grupo alquileno opcionalmente substituído por um grupo carbonila e, então, um heterociclo azo de 5 ou 6 membros fundido com um grupo fenila, tal como a indolina ou a isoquinoleína.
[006] O pedido de patente PCT/FR 05/02964 descreve os derivados de arilpiperazina que possuem um grupo alquileno e um ciclo indolina. Estes compostos são ligantes seletivos do receptor D3.
[007] De maneira inesperada, foi verificado agora que os compostos de acordo com a presente invenção, que representam uma nova família de derivados de arilpiperazina, mostram uma alta afinidade pelo receptor D3 da dopamina. Ao contrário dos compostos descritos nos documentos WO 01/49769 e no PCT/FR05/02964, os compostos de acordo com a presente invenção possuem um heterociclo azo, tal como uma arilpiperazina e um grupo alquileno substituído por um grupo (aza)ciclohexila. Ainda, eles são ligantes seletivos do receptor D3.
[008] Estes compostos são úteis como medicamentos, notadamente na neurologia e na psiquiatria, particularmente no mal de Parkinson, esquizofrenia, demência, depressão, mania, ansiedade, discinesias, distúrbios no equilíbrio, doença de Gilles e de Tourette. Ainda, estes compostos são úteis para o tratamento da dependência de drogas e tabaco.
[009] Eles também são úteis para a prevenção ou tratamento de distúrbios cardiovasculares implicando os receptores de dopamina periféricos, particularmente nos rins, tais como hipertensão, insuficiência cardíaca e outros distúrbios, tais como insuficiência renal ou diabetes.
[010] Estes compostos também são úteis para a prevenção ou o tratamento de distúrbios hormonais, implicando nos receptores de dopamina no complexo hipotálamo pituitário, tais como distúrbios da menopausa ou distúrbios do crescimento.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[011] De acordo com um primeiro objeto, a presente invenção se refere a novos compostos de fórmula (I):
Figure img0001
com NR1R2 selecionado a partir do grupo escolhido dentre:
Figure img0002
- Z selecionado a partir do grupo escolhido dentre:
Figure img0003
R representando alquila; cianoalquila; monohalogenocianoalquila; polihalogenocianoalquila; hidroxialquila; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; ciclo-alquila; monhalogenociclo-alquila; polihalogenociclo- alquila; cianociclo-alquila; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; monohalogeno-alcoxialquila; polihalogenoalcoxialquila; alcoxialcoxialquila; monohalogeno-alcoxialcoxialquila; polihalogenoalcoxialcoxialquila; alquilcarbonila; arila; mono- ou polihalogenoarila; arilóxi; ariloxialquila; mono- ou polihalogenoariloxialquila; arilalcóxi; alquenila; ciclo-alquenila; ciclo-alquenilalquila; ciclalquenil fundido com benzeno; alquinil, amino; alquilamino; dialquilamino; dialquilaminoalquila; monohalogenoalquilamino; monohalogenodialquilamino; halodialquilaminoalquila; polihalogenoalquilamino; polihalogenodialquilamino; polihalogenodialquilaminoalquila;
Figure img0004
em que é um heterociclo não aromático opcionalmente fundido com arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio; arilaminoalquila; alcoxialquilamino; alcoxi(alquil)amino; cianoalquilamino; alquilcarbonilalquil; acilaminoalquil; aminocarbonilalquila; alquilsulfanilalquila; alquilsulfinilalquila; alquilsulfonilalquila; - n sendo um número inteiro de 1 a 3; - m sendo um número inteiro de 0 a 4; - Ar representando uma arila; uma heteroarila ou uma arila fundida com uma cicloalquila ou um heterociclo; Ar sendo opcionalmente substituído por uma ou mais alquila; alquila; alquenila; alquinila; ciano; halogênio; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; dialquilamino; heterociclo não aromático ligado por um nitrogênio; alquilsulfanila; alquilsulfinila; alquilsulfonila; monohalogenoalquilsulfanila; monohalogenoalquilsulfinila; monohalogenoalquilsulfonila; polihalogenoalquilsulfanila; polihalogenoalquilsulfinila; polihalogenoalquilsulfonila; heteroarila; arila; aralquila; arilóxi; alcóxi- carbonilamino; acila; acilamino; aminocarbonila; monoalquilaminocarbonila; dialquilaminocarbonila; alquilsulfonilamino; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; hidroxila; hidroxialquila; oxoalquila; com a condição de que: - quando Z for (a) NHCH e NR1R2 for (1) com Ar representando uma fenila fundida com um carbociclo e R for uma heterociclila não aromática (CH2)m com m = 0, então o heterociclo estará ligado à carbonila por um átomo de carbono, - quando Z for (a) NHCH, então R não é alquila, cicloalquila não substituída, arila, heteroarila ou heteroarilalquila; - quando Z for (a) NHCH e NR1R2 for (1) com Ar representando uma fenila substituída por dois átomos de cloro ou fundida com um carbociclo, então R não é amino, alquilamino, dialquilamino, monohalogenoalquilamino, monohalogenodialquilamino, polihalogenoalquilamino, polihalogenodialquilamino, alquila, alquenila, arila ou cicloalquila não substituída; - quando Z for (a) NHCH e NR1R2 for (1) com Ar representando uma fenila não substituída, então R não é alquila, arila ou cicloalquila não substituída; - quando Z for (a) NHCH e NR1R2 for (4), então R não é arila, aralquila, aralcoxialquila, aralquilsulfanilalquila; e - quando Z for (b) N, então R não é amino, alquilamino, dialquilamino ou seus derivados de halogênio, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[012] De preferência, NR1R2 é (1):
Figure img0005
[013] De preferência, Z é (a).
Figure img0006
[014] De preferência, R é cianoalquila, polihalogenocianoalquila, hidroxialquila, polihalogenoalquila, cianociclo-alquila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, alquilcarbonila, ariloxialquila, mono- ou polihalogenoariloxialquila, arilalcóxi, alquenila, ciclo-alquenila, heterociclil(CH2)m não aromática, em que o heterociclo não aromático está opcionalmente fundido com a arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio, alquilcarbonilalquila, acilaminoalquila, aminocarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfonilalquila, - m sendo um número inteiro de 0 a 4, notadamente de 0 a 2.
[015] De preferência, Ar representa uma arila, de maior preferência, uma fenila.
[016] De preferência, Ar é substituído por uma ou mais alquila, ciano, halogênio, alcóxi, polihalogenoalcóxi, alcanediila, dialquilamino, alquilsulfanila, arila, aralquila, arilóxi, alcoxicarbonilamino, acila, alquilsulfonilamino, polihalogenoalquila, hidróxi, hidroxialquila, oxoalquila.
[017] De preferência, Ar não é substituído ou é substituído por uma ou mais alquila, polihalogenoalquila, halogênio ou ciano, de maior preferência, por uma alquila ou polihalogenoalquila.
[018] A presente invenção engloba as seguintes realizações: - NR1R2 é um grupo de fórmula (1) e Z é um grupo (a); - NR1R2 é um grupo de fórmula (1) e Z é um grupo (b), (c) ou (d), de maior preferência, aqueles em que NR1R2 é (1) e Z é (c); - NR1R2 é um grupo de fórmula (1) e Z é um grupo (e) ou (f); - NR1R2 é um grupo de fórmula (2) ou (3), de maior preferência, aqueles em que NR1R2 é (2) e Z é (a), aqueles em que NR1R2 é (2) e Z é (c) e aqueles em que NR1R2 é (3) e Z é (c); - NR1R2 é um grupo de fórmula (4) e Z é um grupo (a); - NR1R2 é um grupo de fórmula (4) e Z é um grupo (b), (c) ou (d), de maior preferência, em que NR1R2 é (4) e Z é (c); - NR1R2 é um grupo de fórmula (4) e Z é um grupo (e) ou (f), em que R, Ar, m, n são definidos conforme acima.
[019] De preferência, os compostos da presente invenção são aqueles de fórmula (A):
Figure img0007
em que: R é selecionado a partir da cianoalquila; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; monohalogenociclo-alquila; polihalogeno-ciclo-alquila; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; monohalogenoalcoxialquila; polihalogenoalcoxialquila; alcoxialcoxialquila; monohalogenoalcoxialcoxialquila; polihalogenoalcoxialcoxialquila; monohalogenocianoalquila; polihalogenocianoalquila; cianociclo-alquila; arilóxi; ariloxialquila; arilalcóxi; ciclo-alquenila; ciclo-alquenilalquila; ciclo-alquenila fundida com benzeno; alquinila; dialquilaminoalquila; hidroxialquila; polihalogenodialquilaminoalquila;
Figure img0008
em que é um heterociclo não aromático opcionalmente fundido com a arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio, arilaminoalquila; alcoxialquilamino; alcoxi(alquil)amino; cianoalquilamino; alquilcarbonilalquila; acilamino-alquila; aminocarbonilalquila; alquilsulfanilalquila; alquilsulfinilalquila; alquilsulfonilalquila; alquilcarbonila; mono- ou polihalogenoarila; mono- ou polihalogenoariloxialquila; - m sendo um número inteiro de 0 a 4, - Ar representa uma arila; uma heteroarila ou uma arila fundida com uma cicloalquila ou um heterociclo; Ar sendo opcionalmente substituído por uma ou mais alquila; alquenila; alquinila; ciano; halogênio; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; dialquilamino; heterociclo não aromático ligado por um nitrogênio; alquilsulfanila; alquilsulfinila; alquilsulfonila; monohalogenoalquilsulfanila; monohalogenoalquilsulfinila; monohalogenoalquilsulfonila; polihalogenoalquilsulfanila; polihalogenoalquilsulfinila; polihalogenoalquilsulfonila; heteroarila; arila; aralquila; arilóxi; alcóxi- carbonilamino; acila; acilamino; aminocarbonila; monoalquilaminocarbonila; dialquilaminocarbonila; alquilsulfonilamino; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; hidroxila; hidroxialquila; oxoalquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[020] De preferência, na fórmula (A): - R é selecionado a partir de cianoalquila; polihalogenoalquila; alcóxi; alcoxialquila; polihalogenocianoalquila; cianociclo-alquila; ariloxialquila; arilalcóxi; ciclo-alquenila; ciclo-alquenilalquila; ciclo-alquenila fundida com benzeno; dialquilaminoalquila; hidroxialquila; alquilcarbonilalquila; acilaminoalquila; aminocarbonilalquila; alquilsulfinilalquila; alquil-sulfonilalquila; alquilcarbonila;
Figure img0009
em que em um heterociclo não aromático opcionalmente fundido com a arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio; - Ar representa uma arila opcionalmente fundida com uma cicloalquila ou um heterociclo e/ou Ar sendo opcionalmente substituída por uma ou mais alquila; ciano; halogênio; alcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; dialquilamino; alquilsulfanila; alquilsulfonila; polihalogenoalquilsulfanila; heteroarila; arilóxi; alcóxi-carbonilamino; acila; aminocarbonila; alquilsulfonilamino; polihalogenoalquila; hidroxila; hidroxialquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[021] De acordo com um aspecto adicional, os compostos da presente invenção são aqueles de fórmula (1c):
Figure img0010
- R é selecionado a partir de alquila; cianoalquila; monohalogenocianoalquila; polihalogenocianoalquila; hidroxialquila; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; ciclo-alquila; monhalogenociclo- alquila; polihalogenociclo-alquila; cianociclo-alquila; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; monohalogeno- alcoxialquila; polihalogenoalcoxialquila; alcoxialcoxialquila; monohalogeno- alcoxialcoxialquila; polihalogenoalcoxialcoxialquila; alquilcarbonil; arila; mono-ou polihalogenoarila; arilóxi; ariloxialquila; mono- ou polihalogenoariloxialquila; arilalcóxi; alquenila; ciclo-alquenila; ciclo-alquenilalquila; benzo fundido com ciclalquenila; alquinila; amino; alquilamino; dialquilamino; dialquilaminoalquila; halodialquilaminoalquila; polihalogenoalquilamino; polihalogenodialquilamino; polihalogenodialquilaminoalquila;
Figure img0011
em que é um heterociclo não aromático opcionalmente fundido com a arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio; arilaminoalquila; alcoxialquilamino; alcoxi(alquil)amino; cianoalquilamino; alquilcarbonilalquila; acilaminoalquila; aminocarbonilalquila; alquilsulfanilalquila; alquilsulfinilalquila; alquilsulfonilalquila; - n é um número inteiro de 1 a 3; - m é um número inteiro de 0 a 4; - Ar é selecionado a partir de uma arila; uma heteroarila ou uma arila fundida com uma cicloalquila ou um heterociclo; Ar sendo opcionalmente substituída por uma ou mais alquila; alquenila; alquinila; ciano; halogênio; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; dialquilamino; heterociclo não aromático ligado por um nitrogênio; alquilsulfanila; alquilsulfinila; alquilsulfonila; monohalogenoalquilsulfanila; monohalogenoalquilsulfinila; monohalogenoalquilsulfonila; polihalogenoalquilsulfanila; polihalogenoalquilsulfinila; polihalogenoalquilsulfonila; heteroarila; arila; aralquila; arilóxi; alcóxi- carbonilamino; acila; acilamino; aminocarbonil; monoalquilaminocarbonila; dialquilaminocarbonila; alquilsulfonilamino; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; hidroxila; hidroxialquila; oxoalquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[022] De preferência, na fórmula (1c): - R é selecionado a partir da alquila; cianoalquila; alcóxi; alcoxialquila; arila; amino; alcoxi(alquil)amino; - n é 1; - Ar é selecionado a partir da arila opcionalmente fundida com uma cicloalquila ou um heterociclo; e/ou opcionalmente substituído por uma ou mais alquila; ciano; halogênio; alcóxi; polihalogenoalcóxi; alquilsulfonila; polihalogenoalquilsulfanila; aralquila; arilóxi; acila; polihalogenoalquila; hidroxialquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[023] De acordo com um aspecto adicional, os compostos da presente invenção são aqueles de fórmula (2a):
Figure img0012
em que: - R é selecionado a partir da cianoalquila; monohalogenocianoalquila; polihalogenocianoalquila; hidroxialquila; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; monhalogenociclo-alquila; polihalogenociclo-alquila; cianociclo-alquila; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; monohalogeno-alcoxialquila; polihalogenoalcoxialquila; alcoxialcoxialquila; monohalogeno- alcoxialcoxialquila; polihalogenoalcoxialcoxialquila; alquilcarbonila; arilóxi; ariloxialquila; mono- ou polihalogenoariloxialquila; arilalcóxi; alquenila; ciclo- alquenila; ciclo-alquenilalquila; benzo fundido com ciclalquenila; alquinila, amino; alquilamino; dialquilamino; dialquilaminoalquila; halodialquilaminoalquila; polihalogenoalquilamino; polihalogenodialquilamino; polihalogenodialquilaminoalquila;
Figure img0013
em que é um heterociclo não aromático opcionalmente fundido com a arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio; arilaminoalquila; alcoxialquilamino; alcoxi(alquil)amino; cianoalquilamino; alquilcarbonilalquila; acilaminoalquila; aminocarbonilalquila; alquilsulfanilalquila; alquilsulfinilalquila; alquilsulfonilalquila; - m sendo um número inteiro de 0 a 4; - Ar representa uma arila; uma heteroarila ou uma arila fundida com uma cicloalquila ou um heterociclo; Ar sendo opcionalmente substituído por uma ou mais alquila; alquenila; alquinila; ciano; halogênio; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; dialquilamino; heterociclo não aromático ligado por um nitrogênio; alquilsulfanila; alquilsulfinila; alquilsulfonila; monohalogenoalquilsulfanila; monohalogenoalquilsulfinila; monohalogenoalquilsulfonila; polihalogenoalquilsulfanila; polihalogenoalquilsulfinila; polihalogenoalquilsulfonila; heteroarila; arila; aralquila; arilóxi; alcóxi- carbonilamino; acila; acilamino; aminocarbonila; monoalquilaminocarbonila; dialquilaminocarbonila; alquilsulfonilamino; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; hidroxila; hidroxialquila; oxoalquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[024] De preferência, na fórmula (2a): - R é selecionado a partir de cianoalquila; polihalogenoalquila; alcoxialquila; ciclo-alquenila; - Ar é selecionado a partir da arila opcionalmente substituída por uma ou mais alquila; ciano; halogênio; polihalogenoalquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[025] De acordo com um aspecto adicional, os compostos da presente invenção são aqueles da fórmula (2c):
Figure img0014
- R é selecionado a partir da alquila; cianoalquila; monohalogenocianoalquila; polihalogenocianoalquila; hidroxialquila; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; ciclo-alquila; monhalogenociclo- alquila; polihalogenociclo-alquila; cianociclo-alquila; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; monohalogeno- alcoxialquila; polihalogenoalcoxialquila; alcoxialcoxialquila; monohalogeno- alcoxialcoxialquila; polihalogenoalcoxialcoxialquila; alquilcarbonila; arila; mono- ou polihalogenoarila; arilóxi; ariloxialquila; mono- ou polihalogenoariloxialquila; arilalcóxi; alquenila; ciclo-alquenila; ciclo-alquenilalquila; benzo fundido com a ciclalquenila; alquinila, amino; alquilamino; dialquilamino; dialquilaminoalquila; monohalogenoalquilamino; monohalogenodialquilamino; halodialquilaminoalquila; polihalogenoalquilamino; polihalogenodialquilamino; polihalogenodialquilaminoalquila;
Figure img0015
em que é um heterociclo não aromático opcionalmente fundido com a arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio; arilaminoalquila; alcoxialquilamino; alcoxi(alquil)amino; cianoalquilamino; alquilcarbonilalquila; acilaminoalquila; aminocarbonilalquila; alquilsulfanilalquila; alquilsulfinilalquila; alquilsulfonilalquila; - n é um número inteiro de 1 a 3; - m é um número inteiro de 0 a 4; - Ar é selecionado a partir da arila; uma heteroarila ou uma arila fundida com uma cicloalquila ou um heterociclo; Ar sendo opcionalmente substituído por uma ou mais alquila; alquenila; alquinila; ciano; halogeno; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; dialquilamino; heterociclo não aromático ligado por um nitrogênio; alquilsulfanila; alquilsulfinila; alquilsulfonila; monohalogenoalquilsulfanila; monohalogenoalquilsulfinila; monohalogenoalquilsulfonila; polihalogenoalquilsulfanila; polihalogenoalquilsulfinila; polihalogenoalquilsulfonila; heteroarila; arila; aralquila; arilóxi; alcóxi- carbonilamino; acila; acilamino; aminocarbonil; monoalquilaminocarbonila; dialquilaminocarbonila; alquilsulfonilamino; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; hidroxila; hidroxialquila; oxoalquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[026] De preferência, na fórmula (2c): - R é selecionado a partir da alquila; - n é 1; - Ar representa uma arila opcionalmente fundida com uma cicloalquila e/ou opcionalmente substituída por uma ou mais alquila; ciano; halogênio; polihalogenoalquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[027] De acordo com um aspecto adicional, os compostos da presente invenção são aqueles de fórmula (3c):
Figure img0016
R é selecionado a partir de alquila; cianoalquila; monohalogenocianoalquila; polihalogenocianoalquila; hidroxialquila; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; ciclo-alquila; monhalogenociclo- alquila; polihalogenociclo-alquila; cianociclo-alquila; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; monohalogeno- alcoxialquila; polihalogenoalcoxialquila; alcoxialcoxialquila; monohalogeno- alcoxialcoxialquila; polihalogenoalcoxialcoxialquila; alquilcarbonil; aril; mono- ou polihalogenoaril; arilóxi; ariloxialquila; mono- ou polihalogenoariloxialquila; arilalcóxi; alquenila; ciclo-alquenila; ciclo-alquenilalquila; benzofusedciclalquenila; alquinila, amino; alquilamino; dialquilamino; dialquilaminoalquila; monohalogenoalquilamino; monohalogenodialquilamino; halodialquilaminoalquila; polihalogenoalquilamino; polihalogenodialquilamino; polihalogenodialquilaminoalquila;
Figure img0017
em que é um heterociclo não aromático opcionalmente fundido com a arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio; arilaminoalquila; alcoxialquilamino; alcoxi(alquil)amino; cianoalquilamino; alquilcarbonilalquila; acilaminoalquila; aminocarbonilalquila; alquilsulfanilalquila; alquilsulfinilalquila; alquilsulfonilalquila; - n é um número inteiro de 1 a 3; - m é um número inteiro de 0 a 4; - Ar é selecionado a partir da arila; uma heteroarila ou uma arila fundida com uma cicloalquila ou um heterociclo; Ar sendo opcionalmente substituído por uma ou mais alquila; alquenila; alquinila; ciano; halogênio; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; dialquilamino; heterociclo não aromático ligado por um nitrogênio; alquilsulfanila; alquilsulfinila; alquilsulfonila; monohalogenoalquilsulfanila; monohalogenoalquilsulfinila; monohalogenoalquilsulfonila; polihalogenoalquilsulfanila; polihalogenoalquilsulfinila; polihalogenoalquilsulfonila; heteroarila; arila; aralquila; arilóxi; alcóxi- carbonilamino; acila; acilamino; aminocarbonila; monoalquilaminocarbonila; dialquilaminocarbonila; alquilsulfonilamino; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; hidroxila; hidroxialquila; oxoalquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[028] De preferência, na fórmula (3c): - R é selecionado a partir da alquila; - n é 1; - Ar é uma arila opcionalmente fundida com uma cicloalquila e/ou opcionalmente substituída por uma ou mais halogênio; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[029] Os compostos preferidos de fórmula (I) podem ser selecionados a partir de: - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propano-1,2-diona, hidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, - N-metóxi-N-metil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexilideno)acetamida, - 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-- hexilideno)propan-2-ona, - 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propan-2-ona, hidrocloreto, - N-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - ácido 4-{2-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidina-1- carboxílico terc-butil éster, hidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto, - ácido (4-{2-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)acético terc-butil éster, dihidrocloreto, - 1-Fenil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)etanona, dihidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)butano-1,2-diona, hidrocloreto, - 3,3-Dimetil-1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)butan-2-ona, - N-[2-Oxo-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)etil]acetamida, - 3-Oxo-3-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propanonitrila, hidrocloreto, - 2-Metóxi-1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)etanona, hidrocloreto, - 2-Etóxi-1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)etanona, hidrocloreto, - 5-Oxo-5-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)pentanonitrila, hidrocloreto, - 3-(4-{2-[1-(2-Oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1-il)-5- trifluorometilbenzonitrila, dihidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, - 2-Metil-6-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1- il)benzonitrila, dihidrocloreto, - 2-(4-{2-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)acetamida, dihidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto, - 3-(4-{2-[1-(2-Oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1- il)benzonitrila, dihidrocloreto, - ácido (4-{2-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)acético etil éster, dihidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(3,5-Difluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(2,3-Dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, dihidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, - 1-{4-[2-(4-o-Tolilpiperazin-1-il)-til]piperidin-1-il}propan-2-ona, dihidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(2-Cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto, - 1-(3,4-Difluorofenil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)etanona, - 1-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, - 1-(4-{2-[4-(2,3-Difluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, - 1-{4-[2-(4-Naftalen-1-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2- ona, - ácido (4-{2-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)carbâmico benzil éster, - 2,2,2-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - ácido (4-{2-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)carbâmico metil éster, - ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico (4-{2-[4-(3-trifluorometil- fenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - 2-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - 2,2-Difluoro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3-trifluorometil- fenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - 2-Hidróxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - 3-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Etóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - ácido ciclo-pent-3-enocarboxílico (4-{2-[4-(3-trifluorometil- fenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - ácido ciclo-hex-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3-trifluorometil- fenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-amida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-metilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} ciclo-hexil)-2-metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-metilfenil)piperidin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Etóxi-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo--hexil) acetamida, - ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico (4-{2-[4-(2-fluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - N-(4-{2-[4-(2-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Metóxi-N-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, - 2-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Fenóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)propanamida, - 4-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - ácido ciclo-pent-3-enocarboxílico {4-[2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1- il)etil]ciclo-hexil}amida, - ácido ciclo-hex-1-enocarboxílico {4-[2-(4-fenilpiperazin-1- il)etil]ciclo-hexil}amida, - ácido ciclo-hex-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxipropanamida, - ácido ciclo-pent-3-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - ácido ciclo-hex-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-ciano-3-metilfenil)- 3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - N-(4-{2-[4-(2-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-cianofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxipropanamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 2-Metóxi-2-metil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Metilsulfanil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, - 4-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 2-Etóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Etóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-(2-Metoxietoxi)-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, hidrocloreto, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- fenoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- oxobutanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-Difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Oxo-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, hidrocloreto, - 2-Oxo-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, hidrocloreto, - 2-Dimetilamino-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- isopropoxiacetamida, - 4-Metóxi-N-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}butanamida, - 2-Isopropóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-isopropoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, hidrocloreto, - 2-Acetilamino-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-etoxiacetamida, - 3-Oxo-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-{4-[2-(6-Ciano-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etil]ciclo-hexil}- 3,3,3-trifluoropropanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,6-di-terc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-Difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-ciano-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 3,3,3-trifluoropropanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Etóxi-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,6-Di-terc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2,6-Di-terc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - 2-Etóxi-N-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Metóxi-N-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, hidrocloreto, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, - 2-Acetilamino-N-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Metóxi-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil-piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Acetilamino-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-terc-Butoxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]ciclo- hexil}acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 2-Acetilamino-N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-Difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)2- isopropoxiacetamida, hidrocloreto, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-dimetilaminofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)a cetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - ácido 1-acetilpiperidina-4-carboxílico (4-{2-[4-(3-trifluorometil- fenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - N-(4-{2-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo--hexil) succinamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metóxi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-isopropoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, hidrocloreto, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, hidrocloreto, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metóxi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, - 3-Dietilamino-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)propanamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, hidrocloreto, - N-(4-{2-[4-(3-terc-Butilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-etoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(6-trifluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-hidroxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo--hexil) acetamida, hidrocloreto, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-terc-Butil-6-trifluorometilpirimidin-4-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)-2-cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3 -trifluoropropanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-naftalen-1-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} acetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)succinamida, - N-{4-[2-(4-Fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}succinamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}propanamida, - N-(4-{2-[4-(2-Cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) succinamida, - ácido 4-oxopentanóico (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)amida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Cloro-5-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metóxi-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(5-terc-Butil-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) -2-cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(5-metóxi-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)-2-cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)piperidin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-cianoacetamida, - ácido 5-oxohexanóico (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)amida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida, hidrocloreto, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-ciano-3-fluorofenil-piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-indan-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} acetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 3-cianopropanamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Benzilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - ácido [3-(4-{2-[4-(2-Cianoacetilamino)ciclo-hexil]etil}piperazin-1- il)fenil]carbâmico etil éster, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperidin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - ácido 4-oxopentanóico (4-{2-[4-(3,5-bis- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - 4-Dimetilamino-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida, - 2-(4-Fluorofenoxi)-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida, - ácido 4-oxopentanóico (4-{2-[4-(2-fluoro-3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-di-terc-butilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-Ciano-N-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}butanamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} propanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-quinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilaminofenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-fenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-terc-Butil-6-trifluorometilpirimidin-4-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)-3-cianopropanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fenoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) propanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(6-trifluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-dietilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- cianopropanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-Ciano-N-{4-[2-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} butanamida, - 4,4,4-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) propanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-hidroximetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metoximetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-propilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 2-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxietil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-{4-[2-(4-Bifenil-3-il-piperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Bromofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]acetamida, - 2-Ciano-2,2-dimetil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida, - 1-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexilideno)propan -2-ona, hidrocloreto, - 1-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)propan-2- ona, hidrocloreto, - 1-(1,3-Dihidroisoindol-2-il)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexilideno)etanona, hidrocloreto, - 1-(1,3-Dihidroisoindol-2-il)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)etanona, hidrocloreto 60/40 mistura de isômeros, - 1-Pirrolidin-1-il-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexilideno)etanona, - N,N-Dimetil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexilideno)acetamida, - N,N-Dimetil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 1-Pirrolidin-1-il-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)etanona, - N-Metil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(2-Metoxietil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, - N-(2-Metoxietil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexilideno)acetamida, - N-(2-Metoxietil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, hidrocloreto, - 2-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexilideno)-N- metilacetamida, - 2-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-N- metilacetamida, - 2-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexilideno)-1- pirrolidin-1-iletanona, - 2-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-1-pirrolidin- 1-iletanona, - 2-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexilideno)-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida, - 2-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-N-(2,2,2- trifluoroetil)acetamida, - 2-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexilideno)-N- propilacetamida, - 2-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-N- propilacetamida, - N-Cianometil-2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexilideno)acetamida, - N-Cianometil-2-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, 1-(4-fluorofenil)-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)etanona, dihidrocloreto - 1-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-propilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]butanamida - N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}-2- cianoacetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 1-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1-il]etil} piperidin-1-il)propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 3,3,3-trifluoro-N-{4-[2-(4-quinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} propanamida - 4-ciano-N-{4-[2-(4-quinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} butanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} piperidin-1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - ácido 2-ciano-ciclo-propanocarboxílico (4-{2-[4-(3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 1-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 5-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) pentan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 2-metanosulfinil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-isopropilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 2-metanosulfonil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - 1-{4-[2-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2- ona, dihidrocloreto - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - 1-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 2-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1-il) benzonitrila, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-propilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 1-{4-[2-(4-quinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2- ona, dihidrocloreto - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)butan-2-ona, dihidrocloreto - 1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-ona, dihidrocloreto - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexilbutanamida - N-(4-{2-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida - N-(4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-cianoacetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-cianoacetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}-4- cianobutanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, hidrocloreto - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(4-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - ácido ciclo-pent-3-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 2-ciclo-pent-2-enil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etilciclo-hexil)-4- cianobutanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - ácido ciclo-pent-3-enocarboxílico (4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil) amida - ácido ciclo-pent-3-enocarboxílico {4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1- il)etil]ciclo-hexil} - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico {4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1- il)etil]ciclo-hexil} amida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2-(4- fluorofenoxi)acetamida - N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida - 2-ciclo-pent-3-enil-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenilpiperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - N-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-cianoacetamida - N-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenilpiperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-cianobutanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(5-metóxi-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida - ácido ciclo-hex-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexilamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- fenoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)succinamida - N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)succinamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) propanamida - N-(4-{2-[4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-cianobutanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-metóxi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida - ácido 1H-indeno-2-carboxílico (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil) amida - ácido ciclo-pent-3-enocarboxílico (4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida - 3-dietilamino-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) propanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - N-(4-{2-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida - N-(4-{2-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) propanamida - N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 2-ciclo-pent-2-enil-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-metóxi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metanosulfonilacetamida - N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metanosulfonilacetamida - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metanosulfonilacetamida - 4-ciano-N-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida - 1-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin -1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 4-ciano-N-{4-[2-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]ciclo-hexil} butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etilciclo- hexil)butanamida, hidrocloreto - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2,5- difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - 2,2-difluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2,3-difluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida - 1-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-etoxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan -2-ona, dihidrocloreto - 2-ciano-N-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida - 4-ciano-N-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} butanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-fluoro-3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)succinamida - 4-ciano-2,2-difluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)butanamida - 2,2,2-trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - N-{4-[2-(4-bifenil-3-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}-4-cianobutanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - ácido ciclo-pent-3-enocarboxílico (4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-ciano-N-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}butanamida - 4,4,4-trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida - N-(4-{2-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 2-etóxi-N-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico {4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1- il)etil]ciclo-hexil} amida - ácido 5,6-dihidro-4H-piran-3-carboxílico (4-{2-[4-(2-fluoro-3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil amida - 3,3,3-trifluoro-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxietil)fenil]piperazin-1-il}etil) ciclo-hexil]propanamida - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida - 1-(4-{2-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-metóxi-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3,4-diclorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3-cloro-4-metilfenil) piperazin-1-il] etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida - 3,3,3-trifluoro-N-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} propanamida - ácido ciclo-pent-3-enocarboxílico (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 1-(4-{2-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona - 1-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona - ácido 4,5-dihidrofuran-3-carboxílico (4-{2-[4-(2-fluoro-3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-etoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-cianobutanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida - ácido pirrolidina-2-carboxílico (4-{2-[4-(2-fluoro-3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil)amida - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - N-(4-{2-[4-(4-cloro-fenil)piperazin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-propoxiacetamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(4-cloro-2-fluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-ciano-3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2,4,5-trifluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - ácido 4,5-dihidrofuran-3-carboxílico (4-{2-[4-(3-cianofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(5-cloro-2-fluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-oxazol-2-ilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - ácido 4,5-dihidrofuran-3-carboxílico (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-cianoacetamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-cianobutanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-oxazol-2-ilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - ácido 4,5-dihidrofuran-3-carboxílico (4-{2-[4-(3-oxazol-2- ilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - ácido (4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)acético etil éster - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-etoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico {4-[2-(4-fenil-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il)etil]ciclo-hexil} amida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(3-fluoro-4- metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]butanamida - ácido pirrolidina-2-carboxílico (4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil) amida, dihidrocloreto - 2-metóxi-N-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2,3,4- trifluorofenilpiperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida - ácido pirrolidina-2-carboxílico (4-{2-[4-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 1-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona - 1-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona - ácido pirrolidina-2-carboxílico (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil) amida, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-cianoacetamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-cianobutanamida - 1-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico {4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1- il)etil]ciclo-hexil} amida - 2-etóxi-N-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-iletil]ciclo-hexil}acetamida - 4-ciano-N-{4-[2-(6-ciano-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etil]ciclo- hexil}butanamida - 2-ciano-N-{4-[2-(6-ciano-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etil]ciclo- hexil}acetamida - N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - ácido 5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico (4-{2-[4-(3- etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - ácido 5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico (4-{2-[4-(3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - ácido 4,5-dihidrofuran-3-carboxílico (4-{2-[4-(3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - ácido 5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico (4-{2-[4-(2,4- difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 2-ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]acetamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)-3,6- dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-metóxi-N-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 1-{4-[2-(4-indan-5-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-ona, dihidrocloreto - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(4-metoxifenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 2-ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenil]piperazin-1- il}etil)ciclo-hexil]acetamida - 1-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)piperazin-1-il]etil} piperidin-1-il)propan-2-ona - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - N-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-etoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida - 1-(4-{2-[4-(3-cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - 1-(4-{2-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il} propan-2-ona - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-fluorofenil)-3,6- dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - 1-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propan-2-ona - 1-[4-(2-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenil]piperazin-1-il}etil)piperidin-1-il] propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il} propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida - 1-(4-{2-[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona - 4-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1-il)-benzonitrila , dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida - N-(4-{2-[4-(2-cloro-5-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida - 1-(4-{2-[4-(2,6-di-terc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil} piperidin-1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(2-cloro-5-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) succinamida - 1-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona - 1-[3-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1-il)fenil] propan-1-ona - 2-metil-1-[3-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1- il)fenil]propan-1-ona, dihidrocloreto - 1-[4-(2-{4-[3-(1-Hidroxietil)fenil]piperazin-1-il}etil)piperidin-1- il]propan-2-ona - 1-[4-(2-{4-[3-(1-Hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)piperidin-1- il]propan-2-ona - 1-[4-(2-{4-[3-(1-Hidróxi-2-metilpropil)fenil]piperazin-1-il}etil) piperidin-1-il]propan-2-ona - 3-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin1-il)etil]piperidin-1-il}-3- oxopropanonitrila, hidrocloreto - 1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propano-1,2- diona, hidrocloreto - 1-(4-{2-[-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propano- 1,2-diona, hidrocloreto - 3-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-3- oxopropanonitrila, hidrocloreto - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 1-(4-{2-[4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida - 1-(4-{2-[4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - 1-{4-[2-(4-indan-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]piperidin-1- il}propan-2-ona, dihidrocloreto - 4-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}-4- oxobutanamida - 1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-i)etil]piperidin-1-ilbutano-1,2- diona, hidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona - 1-{4-[2-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan- 2-ona - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida, hidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 2-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -6-carbonitrila, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-{4-[2-(4-bifenil-3-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)succinamida - 1-(4-{2-[4-(2,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperidin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2-metóxi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} piperidin-1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}pentan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2-cloro-5-metoxifenilpiperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-Hidroximetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclo-hepten-1-il)piperazin -1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclo-hepten-2-il)piperazin -1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) propanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)-butanamida - 1-(4-{2-[4-(2-metóxi-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihirocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propan-2-ona, dihirocloreto - 4-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}-4-oxo- butanonitrila - 1-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona, dihirocloreto - 4-metóxi-N-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4,4,4- trifluorobutanamida - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- metoxipropanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 1-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(3-fenoxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihirocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-isopropoxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 2-fluoro-5-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1-il) benzonitrila - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - N-(4-{2-[4-(3-ciano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 1-(4-{2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida - 1-(4-{2-[4-(3-terc-butilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-propoxiacetamida, hidrocloreto - 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-malonamida - 1-(4-{2-[4-(3-benzilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(5-etil-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(5-etil-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 4-metóxi-N-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} butanamida - 1-(4-{2-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan -2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-isopropilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, dihidrocloreto - 5-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}-5-oxo- pentanonitrila, hidrocloreto - 2-etóxi-1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il} etanona, hidrocloreto - 3-(1-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-il)benzonitrila - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-metoxibutanamida - N-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluoro-fenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-metoxibutanamida - 1-(4-{2-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 2,6-difluoro-3-(4-{2-[1-(2-oxo-propil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1- il)benzonitrila - N-(4-{2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - N-(4-{2-[4-(3-ciano-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-metoxibutanamida - 4-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)-4-oxobutanonitrila - 1-(4-{-[4-(3-metoximetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 1-(4-{2-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometilpirimidin-4-il)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona, trihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida - 1-(4-{2-[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1il)propan- 2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2,4,5-triclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 4-(4-{2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)-4-oxobutanonitrila, hidrocloreto - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2-fluoro-5- trifluorometilfenilpiperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metanosulfonilacetamida - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 1-(4-{2-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1-il]etil} piperidin-1-il)propan-2-ona - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)-4-metoxibutanamida - 1-(4-{2-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) propanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4,5-triclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 1-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-metoxiacetamida - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)propanamida - 1-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 4-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}piperidin-1-il)-4-oxobutanonitrila, hidrocloreto - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)butanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 1-(4-{2-[4-(2,3,4-triclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona, dihidrocloreto - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4-triclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) acetamida - 1-{4-[2-(4-pentafluorofenilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan- 2-ona, dihidrocloreto - ácido 5-ciano-pentanóico (4-{2-[4-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil)piperazin-1-iletil}ciclo-hexil)amida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 3-cianopropanamida - 4-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-4- oxobutanonitrila - 2-metóxi-N-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 4-metóxi-N-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida - 4,4,4-trifluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida - 1-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)malonamida - 1-(4-{2-[4-(2-etilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - N-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-metoxibutanamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- cianopropanamida - 1-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - ácido 5-ciano-pentanóico (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4,4,4-trifluoro-1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1- il}butan-1-ona, hidrocloreto - 3,3,3-trifluoro-1-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1- il}propan-1-ona, hidrocloreto - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-etilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-etilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 2-ciano-N-{4-[2-(4-o-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]ciclo-hexil} acetamida - 4-ciano-N-{4-[2-(4-o-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]ciclo-hexil} butanamida - 1-{4-[2-(4-o-tolil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]piperidin-1-il} propan-2-ona, dihidrocloreto - 2-ciano-N-{4-[2-(4-pentafluorofenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil} acetamida - N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida - N-(4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida - N-(4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-cianobutanamida - N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida - 1-(4-{2-[4-(2-isobutilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(3-isobutilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - ácido 2-ciano-ciclo-propanocarboxílico (4-{2-[4-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4,5-triclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4-triclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo-hexil) -4-metoxibutanamida - 1-(4-{2-[4-(2-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-metoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4,4,4-trifluorobutanamida - 2-cloro-6-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1- il)benzonitrila, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etilpiperidin-1-il)butan-2- ona - 2-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-N- metóxi-N-metilacetamida - 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-3- metilbutan-2-ona, hidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)butan-2- ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)pentan- 2-ona - 3-(4-{2-[4-(4-metoxibutanoilamino)ciclo-hexil]etil}piperazin-1- il)benzamida - ácido [3-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1- il)fenil]carbâmico etil éster - 3-oxo-4-(4-{2[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)butanonitrila, dihidrocloreto - N-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-isobutanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida,dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2-Isopropilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona - 4-Metóxi-N-(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butiramida - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1-il]etil} ciclo-hexil)butiramida - 2-Cloro-6-fluoro-3-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil} piperazin-1-il)benzonitrila - 1-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(5-Metóxi-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) propan-2-ona - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metil-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metil-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butiramida - 1-(4-{2-[4-(3,5-Di-terc-butilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 1-(4-{2-[4-(4-Metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)propan-2-ona - 2-Metil-5-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]etil}piperazin-1- il)benzonitrila - 1-(4-{2-[4-(3-Metóxi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} piperidin -1-il)propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(2-Fluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} piperidin-1-il)propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(3,5-Difluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil} piperidin-1-il)propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(2,3-Diclorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} piperidin-1-il)propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(2,3-Dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etil} piperidin-1-il)propan-2-ona - 1-{4-[2-(4-Benzotiazol-5-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan- 2-ona - 1-(4-{2-[4-(4,5-Dicloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona - 1-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros. Em particular: - 1-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona - 4-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-cianoacetamida - N-(4-{2-[4-(3-Ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(3-Ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-etoxiacetamida - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- cianopropanamida - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 4-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]butanamida - 1-(4-{2-[4-(3-Propilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2- ona, dihidrocloreto - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 1-{4-[2-(4-Indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]piperidin-1-il}propan-2-ona, dihidrocloreto - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - N-(4-{2-[4-(3-Acetilfenil)piperazin-1-il]etilciclo-hexil)-4- cianobutanamida - ácido ciclo-pent-1-enocarboxílico (4-{2-[4-(2,4-difluorofenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) butanamida - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 3,3,3-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida - 4-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]butanamida - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-cianobutanamida - 2-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]acetamida - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) succinamida - N-(4-{2-[4-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida - 1-{4-[2-(4-Indan-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etil]piperidin-1- il}propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona, dihirocloreto - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4,4,4- trifluorobutanamida - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- metoxipropanamida - 1-(4-{2-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, dihidrocloreto, - ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros. De maior preferência: - 1-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1- il)propan-2-ona, dihidrocloreto - 1-(4-{2-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-cianoacetamida - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 2-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]acetamida - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4,4,4- trifluorobutanamida - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- metoxipropanamida - 1-(4-{2-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan- 2-ona, dihidrocloreto, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
[030] Conforme utilizado acima ou abaixo no presente:“Acila” significa um grupo H-CO- ou alquila CO-, em que o grupo alquila é descrito conforme o presente. As acilas preferidas contêm uma alquila inferior. Os grupos acila exemplares incluem a formila, acetila, propanoíla, 2- metilpropanoíla, butanoíla e palmitoíla.
[031] “Acilamino” é um grupo acila NH, em que acila é conforme definido no presente.
[032] “Acilaminoalquila” significa uma acila-NH-alquila, em que acila e alquila são conforme definido no presente.
[033] “Alcanodiila” significa um -(CH2)q-, em que q é um número inteiro de 3 a 6, de preferência, de 3 a 5.
[034] “Alquenila” significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono - carbono e que pode ser linear ou ramificada possuindo de 2 a 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquenila preferidos possuem 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e de maior preferência, cerca de 2 a 4 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquenila exemplares incluem a etenila, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metilbut-2-enil, n- pentenil, heptenil, octenil, nonenil, decenil.
[035] “Alcóxi” significa um grupo alquila-O, em que o grupo alquila é conforme descrito no presente. Os grupos alcóxi exemplares incluem o metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi e heptóxi.
[036] “Alcoxialquila” significa um grupo alquila-O-alquila, em que os grupos alquila são independentes conforme descrito no presente. Os grupos alcóxi exemplares incluem metoxietila, etoximetila, n-butoximetila e ciclo- pentilmetiloxietila.
[037] “Alcoxialcoxialquila” significa um grupo alquila-O-alquila-O- alquila, em que os grupos alquila são independentemente conforme definidos acima.
[038] “Alcoxialquilamino” significa uma alquila-O-alquila-NH-, em que a alquila é conforme definida no presente.
[039] “Alcoxi(alquil)amino” significa uma alquila-O-N(alquila)-, em que a alquila é conforme definida no presente.
[040] “Alcoxicarbonilamino” significa uma alquila-O-CO-NH-, em que a alquila é conforme definida no presente.
[041] “Alquila” significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado possuindo de 1 a 20 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila preferidos possuem de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior, tais como a metila, etila ou propila estão ligados à cadeia alquila linear. Os grupos alquila exemplares incluem a metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, n- pentila, 3-pentila, octila, nonila, decila.
[042] Os grupos alquila podem ser substituídos por um grupo ciano (“cianoalquila”), um grupo hidroxila (“hidroxialquila”), um grupo halogênio (“monohalogenoalquila”) ou mais (“polihalogenoalquila”).
[043] “Alquilamino” significa um grupo alquila-NH, em que o grupo alquila é conforme descrito no presente.
[044] “Alquilcarbonilalquila” significa um grupo alquila-CO-alquila, em a alquila é independentemente conforme descrita no presente.
[045] “Alquilsulfanila” significa um grupo alquila-S, em que o grupo alquila é conforme descrito no presente.
[046] “Alquilsulfanilalquila” significa um grupo alquila-S-alquila, em que os grupos alquila são independentemente conforme descritos no presente.
[047] “Alquilsulfinila” significa um grupo alquila-SO-, em que o grupo é conforme definido no presente. Os grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é a alquila inferior.
[048] “Alquilsulfinilalquila” significa um grupo alquila-SO-alquila, em que os grupos alquila são independentemente conforme definidos acima. Os grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é a alquila inferior.
[049] “Alquilsulfonila” significa um grupo alquila-SO2-, em que o grupo alquila é conforme definido no presente. Os grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é a alquila inferior.
[050] “Alquilsulfonilalquila” significa um grupo alquila-SO2-alquila, em que os grupos alquila são independentemente conforme definidos no presente. Os grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é a alquila inferior.
[051] “Alquilsulfonilamino” significa um grupo alquila-SO2-NH-, em que a alquila é conforme definida no presente.
[052] “Alquinila” significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono - carbono e que pode ser linear ou ramificada possuindo de 2 a 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila preferidos possuem de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e de maior preferência, de 2 a 4 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquinila exemplares incluem a etinila, propinila, n-butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n- pentinila, heptinila, octinila e decinila.
[053] “Aminocarbonilalquila” significa um NH2-CO-alquila, em que a alquila é conforme definido no presente.
[054] “Aralquila” significa um grupo aril-alquila, em que a arila e a alquila são conforme descritas no presente. As aralquilas preferidas contêm uma porção alquila inferior. Os grupos aralquila exemplares incluem a benzila, 2-fenetila e naftilmetila.
[055] “Arila” significa um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, de preferência, de 6 a 10 átomos de carbono. Os grupos arila exemplares incluem a fenila ou naftila.
[056] “Arilaminoalquila” significa uma arila-NH-alquila, em que a arila e a alquila são conforme definidas no presente.
[057] “Arilalcóxi” significa um grupo arila-alquila-O-, em que a arila ou a alquila são conforme descrito no presente.
[058] “Arilóxi” significa um grupo arila-O, em que o grupo arila é conforme definido no presente. Os grupos exemplares incluem o fenóxi e 2- naftilóxi.
[059] “Ariloxialquila” significa um grupo arila-O-alquila, em que os grupos arila ou alquila são conforme descritos no presente. Um grupo ariloxialquila exemplar é a fenoxipropila.
[060] “Cicloalquenila” significa um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, de preferência, de cerca de 5 a 10 átomos de carbono, e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono - carbono. Os tamanhos de anel preferidos dos anéis do sistema de anel incluem cerca de 5 a cerca de 6 átomos do anel. A cicloalquenila monocíclica exemplar inclui a ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila. Uma cicloalquenila multicíclica exemplar é a norbornenila.
[061] “Cicloalquila” significa um sistema de anel de hidrocarboneto mono ou multicíclico não aromático de 3 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 5 a 10 átomos de carbono. Os tamanhos de anel preferidos dos anéis do sistema de anel incluem de 5 a 6 átomos do anel. A cicloalquila monocíclica exemplar inclui o ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e similares. A cicloalquila multicíclica exemplar inclui a 1-decalina, norbornila, adamant-(1 ou 2)-il.
[062] “Dialquilamino” significa um grupo (alquil)2N-, em que os grupos alquila são independentemente conforme descritos no presente.
[063] “Dialquilaminoalquila” significa um grupo (alquil)2N-alquila-, em que os grupos alquila são independentemente conforme descritos no presente.
[064] “Halogênio” se refere ao átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo; de preferência, átomo de flúor e cloro.
[065] Conforme utilizado no presente, o termo “heteroarila” ou heterociclos aromáticos se refere a 5 até 14, de preferência, de 5 a 10 membros de anéis hetero, mono-, bi- ou multicíclicos aromáticos. Os exemplos incluem a pirrolila, piridila, pirazolila, tienila, pirimidinila, pirazinila, tetrazolila, indolila, quinolinila, purinila, imidazolila, tiazolila, benzotiazolila, furanila, benzofuranila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, triazoila, isoquinolila, benzotienila, isobenzofurila, carbazolila, benzimidazolila, isoxazolila, N-óxido piridila, bem como os sistemas fundidos resultantes da condensação com um grupo fenila.
[066] Conforme utilizado no presente, os termos “heterociclo” ou “heterocíclico” se referem a anéis mono, bi ou multicíclicos de 3 a 13, de preferência, de 5 a 10 membros, saturados, parcialmente insaturados ou insaturados, não aromáticos e estáveis, em que pelo menos um membro do anel é um átomo hetero. Tipicamente, os heteroátomos incluem, mas não estão limitados a átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, selênio e fosforoso. Os heteroátomos preferíveis são o oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[067] Os heterociclos também estão descritos em The Handbook of Chemistry and Physics, 76a edição, CRC Press, Inc., 1995 - 1996, págs. 2 - 25 a 2 - 26, a descrição do qual é incorporada no presente como referência.
[068] O heterociclo não aromático preferido inclui, mas não está limitado a pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxiranila, tetrahidrofuranila, dioxolanila, dioxanila, piperidila, piperazinila, morfolinila, piranila, imidazolinila, pirrolinila, pirazolinila, tiazolidinila, tetrahidrotiopiranila, ditianila, tiomorfolinila, dihidropiranila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, tetrahidro-piridila,dihidropiridila, tetrahidropirimidinila, dihidrotiopiranila, azepanila, bem como os sistemas fundidos resultantes da condensação com um grupo fenila.
[069] “Oxoalquila” significa uma alquila, em que um CH2 é substituído por um CO, em que a alquila é conforme definido no presente.
[070] “Polimetilenodióxi” significa um -(CH2)p-O-, em que p é um número inteiro de 1 a 4.
[071] “Arilheterociclila fundida” significa uma arila fundida e uma heterociclila conforme definida no presente. As arilheterociclilas fundidas preferidas são aquelas em que suas arilas é a fenila e a heterociclila consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. Uma arilheterociclila fundida como uma variável pode ser ligada através de qualquer átomo do seu sistema do anel capaz de tal. A designação de azo, oxa ou tio como um prefixo antes da porção heterociclila da arilheterociclila fundida define que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está presente respectivamente como um átomo do anel. O átomo de nitrogênio de uma arilheterociclila fundida pode ser um átomo de nitrogênio básico. O átomo de nitrogênio ou enxofre da porção heterociclila da arilheterociclila fundida também pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido correspondente, S-óxido ou S,S-dióxido. Os sistemas de anel arilheterociclila fundida preferidos exemplares incluem a indolinil, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1H-2,3-dihidro-isoindol-2-il, 2,3-dihidrobenz[f]isoindol-2-il, 1,2,3,4-tetrahidrobenz[g]isoquinolin-2-il.
[072] “Arilcicloalquila fundida” significa uma arila e cicloalquila fundida conforme definidas no presente. As arilcicloalquilas fundidas preferidas são aquelas em que a arial é a fenila e a cicloalquila consiste em cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. Uma arilcicloalquila fundida como uma variável pode ser ligada através de qualquer átomo do seu sistema do anel capaz de tal. A arilcicloalquila fundida exemplar inclui a 1,2,3,4-tetrahidronaftila.
[073] Conforme utilizado no presente, “sais farmaceuticamente aceitáveis” se referem aos derivados dos compostos descritos, em que o composto de origem é modificado pela fabricação de seus sais ácidos ou básicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, a partir dos ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados a partir dos ácidos inorgânicos, tais como o clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir dos ácidos orgânicos, tais como o acético, propanóico, succínico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, benzenossulfônico, glicurônico, glutâmico, benzóico, salicílico, toluenossulfônico, oxálico, fumárico, maléico e similares. Os sais de adição adicionais incluem os sais de amônio, tais como o trometamina, meglumina, epolamina, etc., sais metálicos tais como sódio, potássio, cálcio, zinco ou magnésio. Os sais de hidrocloreto e oxalato são preferidos.
[074] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção básica ou ácida, pelos métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados pela reação das formas ácida ou básica livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Em geral, o meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila é preferido. As listas de sais apropriados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company,Easton, PA, 1985, pág. 1418, a descrição do qual é incorporada no presente como referência.
[075] Os compostos de fórmula geral (I) que possuem geométricos e estereoisômeros são também uma parte da presente invenção.
[076] De acordo com um objeto adicional, a presente invenção também se refere ao processo de preparação dos compostos de fórmula (I).
[077] Os compostos e processos da presente invenção podem ser preparados em uma série de vias bem conhecidas pelos técnicos no assunto. Os compostos podem ser sintetizados, por exemplo, pela aplicação ou adaptação dos métodos descritos abaixo, ou suas variações conforme avaliado pelo técnico no assunto. As modificações e substituições apropriadas serão rapidamente evidentes e bem conhecidas ou rapidamente obtidas a partir da literatura cientifica pelo técnico no assunto.
[078] Em particular, tais métodos podem ser encontrados em R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, editora VCH, 1989.
[079] Será valorizado que os compostos da presente invenção possam conter um ou mais átomos de carbono mais assimetricamente substituídos, e possam ser isolados em formas opticamente ativa ou racêmica. Portanto, todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas geométricas isométricas de uma estrutura são destinadas, salvo a forma estereoquímica ou isomérica especificamente indicada. É bem conhecido no estado da técnica como preparar e isolar tais formas opticamente ativas. Por exemplo, as misturas de estereoisômeros podem ser separadas pelas técnicas padrão incluindo, mas não limitadas a, resolução das formas racêmicas, normal, fase reversa e cromatografia quiral, formação de sal preferencial, recristalização e similares, ou pela síntese quiral dos materiais de partida quirais ou pela síntese deliberada dos centros quirais alvo.
[080] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de rotas sintéticas. Os reagentes e os materiais de partida estão disponíveis comercialmente, ou são prontamente sintetizados pelas técnicas bem conhecidas por um dos técnicos no assunto. Todos os substituintes, salvo indicações em contrário, são conforme previamente definidos.
[081] Nas reações descritas a seguir no presente, pode ser necessário proteger os grupos funcionais reativos, por exemplo, os grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, em que estes são desejáveis no produto final, para evitar sua participação não desejável nas reações. Os grupos protetores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática padrão, por exemplo, vide T.W. Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie em Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
[082] Algumas reações podem ser realizadas na presença de uma base. Não há restrição particular quanto à natureza da base a ser utilizada nesta reação, e qualquer base convencionalmente utilizada nas reações deste tipo pode ser igualmente utilizada no presente, contanto que ela não possua efeito adverso nas outras partes da molécula. Os exemplos de bases apropriadas incluem: hidróxido de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; compostos de alquillítio, tais como metillítio e butillítio; e alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio.
[083] Geralmente, as reações são realizadas em um solvente apropriado. Uma variedade de solventes pode ser utilizada, contanto que não haja efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos. Os exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, que podem ser aromáticos, alifáticos ou hidrocarbonetos cicloalifáticos, tais como hexano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, tolueno e xileno; amidas, tais como N,N-dimetilformamida; alcoóis, tais como o etanol e o metanol e éteres, tais como dietil éter, metil terc- butil éter, metil ciclo-pentil éter e tetrahidrofurano.
[084] As reações podem ocorrer em um amplo intervalo de temperaturas. Em geral, é muito conveniente realizar a reação em uma temperatura de 0 oC a 150 °C (de maior preferência, de cerca da temperatura ambiente a 100 °C). O tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, contanto que a reação seja realizada nas condições preferidas descritas acima, será suficiente, em geral, um período de 3 horas a 20 horas.
[085] O composto assim preparado pode ser recuperado a partir da mistura da reação pelos meios convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser recuperados pela destilação do solvente a partir da mistura de reação ou, caso necessário, após a destilação do solvente a partir da mistura de reação, despejando o resíduo em água seguido pela extração com um solvente orgânico imiscível em água e destilando o solvente do extrato.Adicionalmente, o produto pode, caso desejado, ser ainda purificado por diversas técnicas bem conhecidas, tais como recristalização, reprecipitação ou diversas técnicas cromatográficas, notadamente a cromatografia de coluna ou a cromatografia de camada fina preparativa.
[086] O processo de preparação de um composto de fórmula (I) da presente invenção é outro objeto da presente invenção.
[087] De acordo com um primeiro aspecto, os compostos da presente invenção de fórmula (I) podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula (II)
Figure img0018
em que R’, R’1 e R’2 representam respectivamente R, R1 e R2 ou um grupo precursor de R, R1 e R2 respectivamente.
[088] Mais precisamente, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por um método que compreende as etapas de: (a) converter o composto de fórmula (II) em um composto de fórmula (I); e opcionalmente (b) isolar o composto obtido de fórmula (I).
[089] De acordo com a presente invenção, o “grupo precursor” de um grupo funcional se refere a qualquer grupo que possa, por uma ou mais reações, levar à função desejada, por meio de um ou mais reagentes apropriados. Aqueles reagentes incluem as desproteções dos grupos funcionais, bem como a adição, substituição, redução, oxidação ou reação de funcionalização.
[090] De preferência, um composto de fórmula (I) em que Ar em NR1R2 é substituído por um grupo acila pode ser preparado a partir de um composto correspondente de fórmula (II) em que Ar em NR1R2 é substituído por uma cadeia hidroxilada. Esta reação pode ser realizada pela oxidação Swern ou Swern Moffatt, bem como a ação do óxido metálico, tal como óxidos de cromo ou manganês.
[091] De preferência, um composto de fórmula (I) em que Z é (e) pode ser preparado a partir de um composto correspondente de fórmula (II) em que Z é (f) pela redução. Esta reação pode ser realizada com hidrogênio e um catalisador de metal de transição, tal como paládio ou níquel.
[092] De preferência, um composto de fórmula (I) em que R é alquila pode ser preparado a partir de um composto correspondente da fórmula em que R é alcóxi ao hidrolisar este éster no ácido correspondente (R=OH), convertendo o ácido em amida Weinreb’s (R=N(Me)OMe) e finalmente reagindo com um reagente de Grignard.
[093] De preferência, um composto de fórmula (I), em que Z é (e) ou (f) e R é uma amina, pode ser preparado a partir do ácido correspondente (R=OH) por uma reação de acoplamento peptídica. Esta reação é realizada utilizando reagentes, tais como a carbodiimida, carbonildiimidazol ou um cloroformato na presença dos catalisadores, tais como DMAP, HOBt em um solvente inerte, tal como diclorometano. O N,N- dimetilformamida, tetrahidrofurano ou acetato de etila estão em uma temperatura compreendida entre 0 oC e 40 °C.
[094] Os compostos da presente invenção de fórmula (II), em que z é:
Figure img0019
podem ser preparados pelo acoplamento dos compostos de fórmula (III) com um ácido ou derivados ácidos R'COX ou R'COCOX
Figure img0020
em que R’ e NR’1R’2 são conforme definidos na fórmula geral (II) e Z é selecionado a partir do grupo dentre:
Figure img0021
[095] Mais precisamente, quando a reação puder ser um acoplamento peptídico com R’COOH ou R’COCOOH e for realizada utilizando reagentes, tais como uma carbodiimida, carbonildiimidazol ou um cloroformato na presença de catalisadores, tais como DMAP, HOBt em um solvente inerte, tal como o diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano ou acetato de etila em uma temperatura compreendida entre 0 oC e 40 °C.
[096] Os compostos R’COX ou R’COCOX também podem ser uma forma ativada de um carboxilato, tal como um cloreto ácido (X = Cl), uma imidazolida (X = imidazol-1-il, um hidroxisuccinimidol (X = OSu), um éster de paranitrofenila (X = 4-nitrofenóxi), um anidrido misturado ou um anidrido simétrico. A reação é realizada em um solvente inerte, tal como diclorometano. O N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano ou acetato de etila estão em uma temperatura compreendida entre 0 oC e 40 °C, opcionalmente na presença de um catalisador, tal como o DMAP ou HOBt e uma base, tal como trietilamina ou um carbonato.
[097] Os compostos de fórmula (III) podem ser obtidos pela desproteção dos compostos de fórmula (IV)
Figure img0022
em que P representa um grupo protetor de nitrogênio, tal como a benziloxicarbonila ou terc-butoxicarbonila.
[098] Quando P for benziloxicarbonila, a desproteção pode ser realizada utilizando diidrogênio, ciclo-hexeno ou um formato na presença de um catalisador, tal como o paládio no carvão vegetal em um álcool, tal como o metanol ou etanol em uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 80°C, ou com tricloreto de alumínio na presença de anisol.
[099] Quando P for terc-butoxicarbonila, a desproteção pode ser realizada utilizando trimetilsililiodeto ou um ácido de Bronsted, tal como o ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, ou um ácido de Lewis, tal como o tetracloreto de estanho em um solvente apropriado, em uma temperatura compreendida entre 0 oC e 40 °C.
[0100] Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por substituição nucleofílica dos compostos de fórmula (V):
Figure img0023
em que L representa um grupo de partida, tal como um halogênio ou um sulfonato (mesilato ou arilsulfonato).
[0101] Esta substituição pode ser realizada pela mistura do composto (V) e da amina HNR’1R’2 em um solvente apropriado, tal como a acetonitrila, acetona, N,N-dimetilformamida, diclorometano ou um álcool, na presença de uma base, tal como o carbonato, um bicarbonato ou uma amina terciária, em uma temperatura compreendida ente a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[0102] Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados a partir do álcool correspondente de fórmula (VI)
Figure img0024
[0103] Esta reação pode ser realizada utilizando o cloreto de tionila com ou sem imidazol, ou uma fosfina e tetrahalometano ou hexahaloetano, ou um cloreto de sulfonila ou anidrido em um solvente apropriado em uma temperatura compreendida entre 0 oC e 40 °C.
[0104] Alternativamente, os compostos de fórmula (II) em que Z representa
Figure img0025
podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (VII) pela aminação redutiva.
Figure img0026
[0105] Esta reação pode ser realizada com um amônio, tal como o acetato ou cloreto de amônio na presença de um agente de redução, tal como o triacetoxiborohidreto de sódio, borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio em um álcool, tal como o metanol ou etanol e, opcionalmente, água em uma temperatura compreendida entre -20°C e de refluxo.
[0106] Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados pela desproteção espirocetal de fórmula (VIII)
Figure img0027
[0107] Esta desproteção pode ser realizada com um ácido, tal como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou um ácido sulfônico em um álcool, tal como o metanol ou o etanol e água, em uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e de refluxo.
[0108] Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados a partir do mesilato correspondente:
Figure img0028
[0109] Esta substituição pode ser realizada pela mistura do mesilato e da amina HNR’1R’2 em um solvente apropriado, tal como a acetonitrila, acetona, N,N-dimetilformamida, diclorometano ou um álcool, na presença de uma base, tal como o carbonato, um bicarbonato ou uma amina terciária, em uma temperatura compreendida ente a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[0110] Os compostos de fórmula (VIII) também podem ser preparados pela redução das amidas de fórmula (IX):
Figure img0029
[0111] Esta redução pode ser realizada com hidreto de alumínio lítio em um éter, tal como dietil éter, metil terc-butil éter, metil ciclopentil éter ou tetrahidrofurano em uma temperatura compreendida entre 0 oC e de refluxo.
[0112] Os compostos de fórmula (VIII) também podem ser preparados a partir do mesilato adicional correspondente de fórmula:
Figure img0030
[0113] Esta substituição pode ser realizada pela mistura do mesilato e da amina HNR’1R’2 em um solvente apropriado, tal como a acetonitrila, acetona, N,N-dimetilformamida, diclorometano ou um álcool, na presença de uma base, tal como o carbonato, um bicarbonato ou uma amina terciária, em uma temperatura compreendida ente a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
[0114] Este mesilato adicional pode ser preparado a partir da 4-(2- hidroxietil)-ciclo-hexanona correspondente:
Figure img0031
[0115] Esta reação pode ser realizada pela reação da 4-(2- cloreto de metanosulfonila fluoreto de metanosulfonila ou anidrido metanossulfônico na presença de uma base orgânica ou inorgânica, tal como piridina, trietilamina, 1,4- diazobiciclo[2,2,2]octano, 1,5-diazobiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,8- diazobiciclo[5,4,0] undec-7-eno, um carbonato ou um bicarbonato em um solvente inerte, tal como o diclorometano, dicloroetano, um solvente aromático, um éter ou uma mistura dos mesmos, em uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura de refluxo.
[0116] A 4-(2-hidroxietil)-ciclo-hexanona é um intermediário conhecido em diversos campos industriais, tais como a síntese farmacêutica e elaboração de cristais líquidos, ela pode ser preparada a partir do 4-(2- hidroxietil)-ciclo-hexanol pela oxidação seletiva:
Figure img0032
[0117] Esta oxidação pode ser realizada com um oxidante capaz de converter um álcool secundário em uma cetona na presença de um álcool primário. Tal oxidante pode ser um sal de hipocloreto, tal como hipocloreto de sódio ou cálcio, em um solvente apropriado, tal como um ácido carboxílico, água ou suas misturas.
[0118] Alternativamente, o oxidante não seletivo pode ser utilizado com a proteção anterior do álcool primário antes da etapa de oxidação.
[0119] O 4-(2-hidroxietil)ciclohexanol é um intermediário conhecido em diversos campos industriais, tais como a síntese farmacêutica e elaboração de cristais líquidos, ele pode ser preparado a partir da redução do 4-(2-hidroxietil) fenol:
Figure img0033
[0120] Esta reação pode ser realizada com hidrogênio ou um doador de hidrogênio (tal como o ciclo-hexeno, ácido fórmico, mistura eutética de ácido fórmico trietilamina) na presença de um catalisador metálico (tal como paládio, platina, níquel ou rutênio suportado no carvão vegetal, sílica ou alumina), eventualmente na presença de um aditivo (tal como bórax, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio) em um solvente apropriado, tal como um álcool (metanol, etanol, isopropanol), água, um ácido carboxílico (ácido acético, ácido propanóico), um éter (dietil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, dioxano, ciclopentil metil éter), um solvente aromático (tolueno, xileno) ou uma mistura dos mesmos.
[0121] As amidas de fórmula (IX) podem ser preparadas pela condensação da amina HNR’1R’2 com ácido (1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)acético.
Figure img0034
[0122] Esta reação pode ser realizada utilizando reagentes, tais como a carbodiimida, carbonildiimidazol ou um cloroformato na presença de catalisadores, tais como DMAP, HOBt em um solvente inerte, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano ou acetato de etila em uma temperatura compreendida entre 0°C e 40° C.
[0123] De acordo com um terceiro aspecto, os compostos da presente invenção de fórmula (II) em que Z é
Figure img0035
podem ser preparados por compostos alquilantes de fórmula (III) com halocetonas R’CO(CH2)nBr ou R’CO(CH2)nCl
Figure img0036
em que NR’iR’2 é conforme definido na fórmula (II) e Z é:
Figure img0037
[0124] Esta alquilação pode ser realizada pela reação da amina de fórmula (III) e da halocetona R’CO(CH2)nBr ou R’CO(CH2)nCl na presença de base, tal como um carbonato ou um bicarbonato em um solvente inerte, tal como a acetonitrila ou uma cetona (acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona) ou um álcool (metanol, etanol ou isopropanol) em uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e de refluxo.
[0125] De acordo com um quarto aspecto, os compostos da presente invenção de fórmula (II) em que Z é
Figure img0038
pode ser preparado pela condensação de um composto de fórmula (VII) com um ácido (trifenil-À5-fosfanilideno)acético éster pelo refluxo em um solvente inerte como o tolueno ou um ácido (dietoxifosforil)acético éster na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou hidreto de sódio em uma temperatura compreendida entre 0°C e 40°C em um solvente, tal como um éter (tetrahidrofurano, metil-terc-butil éter, metil ciclopentil éter).
Figure img0039
[0126] Estes métodos gerais podem ser resumidos no seguinte esquema:
Figure img0040
[0127] De acordo com um objeto adicional, a presente invenção também está relacionada com as composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I) junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0128] De acordo com outro objeto, a presente invenção também se refere à utilização dos compostos de fórmula geral (I) para a preparação das composições farmacêuticas destinadas à prevenção e/ou tratamento de uma doença neuropsiquiátrica ou qualquer doença envolvendo o receptor D3 de dopamina. Ditas doenças neuropsiquiátricas são, de preferência, selecionadas a partir da doença Parkinson, esquizofrenia, demência, psicose ou estados psicóticos, depressão, mania, ansiedade, discinesias, distúrbios do equilíbrio, doença de Gilles de la Tourette.
[0129] De acordo com a presente invenção, dita prevenção e/ou tratamento do mal de Parkinson é, de preferência, uma terapia adjunta para a doença de Parkinson.
[0130] Outras doenças incluem dependência química, distúrbios sexuais, distúrbios motores, doenças cardiovasculares, distúrbios hormonais, insuficiência renal ou diabetes.
[0131] De acordo com a presente invenção, a dependência química é um modo de se referir a qualquer estado associado à retirada, abstinência e/ou detoxificação de um indivíduo dependente de qualquer agente, em particular, agentes terapeuticamente ativos, tais como opióides, e/ou drogas, tais como cocaína, heroína ou alternativamente, álcool e/ou nicotina.
[0132] De acordo com a presente invenção, as disfunções sexuais são, em particular, um modo de se referir à impotência, em particular, impotência masculina.
[0133] De acordo com a presente invenção, as disfunções motoras são, em particular, um modo de se referir à discinesia essencial ou iatrogênica e/ou tremor essencial ou iatrogênico.
[0134] De acordo com a presente invenção, as doenças cardiovasculares compreendem a hipertensão, insuficiência cardíaca.
[0135] De acordo com a presente invenção, as disfunções hormonais compreendem as disfunções da menopausa ou as disfunções do crescimento.
[0136] De acordo com outro objeto, a presente invenção também se refere aos métodos de tratamento terapêuticos mencionados acima que compreendem a administração de um composto de acordo com a presente invenção junto com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável a um paciente que precisa do mesmo.
[0137] De acordo com um objeto adicional, a presente invenção também se refere às combinações que compreendem um composto da presente invenção e um ou mais ingrediente(s) ativo(s) adicional(is).
[0138] Em particular, para o tratamento dos distúrbios neuropsiquiátricos, os compostos da presente invenção podem ser administrados vantajosamente com um ou mais de outro(s) agente(s) neuropsiquiátrico(s), tal como ansiolítico, antipsicótico, antidepressivo, agentes procognitivos ou antidemência.
[0139] Do mesmo modo, para o tratamento das doenças cardiovasculares ou metabólicas, os compostos da presente invenção podem ser administrados vantajosamente com um ou mais anti-hipertensivos, cardiotônicos ou agente(s) antidiabético(s).
[0140] A identificação destes indivíduos que precisam do tratamento das doenças e condições descritas no presente está dentro da capacidade e do conhecimento do técnico no assunto. Um clínico especializado no assunto pode identificar rapidamente, pela utilização de testes clínicos, exames físicos, testes genéticos e histórico médico/ familiar, os indivíduos que precisam de tal tratamento.
[0141] Uma quantidade terapeuticamente efetiva pode ser prontamente determinada pelo diagnosticador presente, como um técnico no assunto, pela utilização das técnicas convencionais e pela observação dos resultados obtidos nas circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade terapeuticamente efetiva, uma série de fatores é considerada pelo diagnosticador presente incluindo, mas não limitada a: espécies do indivíduo; seu tamanho, idade e saúde geral; as doenças específicas envolvidas; o grau de envolvimento ou a severidade da doença; a resposta do indivíduo; o composto particular administrado; o modo de administração; a biodisponibilidade característica da preparação administrada; o regime da dose selecionado; a utilização da medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.
[0142] A quantidade de um composto de fórmula (I), que é requerida para obter o efeito biológico desejado, irá variar dependendo do número de fatores, incluindo a dosagem da droga a ser administrada, as características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) dos compostos empregados, a potência dos compostos, o tipo de doença, o estado enfermo do paciente e a via de administração.
[0143] “Farmaceuticamente” ou “farmaceuticamente aceitável” se refere às entidades moleculares e às composições que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra desconfortável quando administrada em um animal ou um humano, conforme apropriado.
[0144] Conforme utilizado no presente, “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui quaisquer diluentes, adjuvantes, excipientes ou veículos, tais como os agentes de preservação, cargas, agentes de desintegração, agentes molhantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibactericidas e antifúngicos, agentes de retardo da absorção e similares. A utilização de tais meios e agentes para as substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecida no estado da técnica. Exceto no caso em que, como qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, sua utilização nas composições terapêuticas é contemplada. Os ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
[0145] No contexto da presente invenção, o termo “tratando” ou “tratamento”, conforme utilizado no presente, significa revertendo, suavizando, inibindo o processo de, ou prevenindo a disfunção ou a condição em que tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal disfunção ou condição.
[0146] “Quantidade terapeuticamente efetiva” significa uma quantidade de um composto/ medicamento de acordo com a presente invenção, eficaz na produção do efeito terapêutico desejado.
[0147] De acordo com a presente invenção, o termo “paciente”, ou “paciente que precisa de”, se refere aos mamíferos humanos ou não humanos afetados ou capazes de serem afetados por uma disfunção neuropsicológica. De preferência, o paciente é um humano.
[0148] Em termos gerais, os compostos da presente invenção podem ser fornecidos em uma solução tampão fisiológica aquosa contendo 0,1 a 10% p/v do composto para a administração parenteral. Os intervalos de dose típicos são de 1 μg/kg a 0,1 g/kg de peso corporal por dia; um intervalo de dose preferido é de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Uma dose diária preferida para humanos adultos inclui 5, 50, 100 e 200 mg e uma dose equivalente em uma criança humana. A dosagem preferida da droga a ser administrada tende a depender de tais variáveis como o tipo e a extensão da progressão da doença ou disfunção, a condição da saúde geral do paciente específico, a eficácia biológica relativa do composto selecionado e a formulação do excipiente do composto, e sua via de administração.
[0149] Os compostos da presente invenção são capazes de serem administrados na forma de doses unitárias, em que o termo “dose unitária” significa uma dose única que é capaz de ser administrada a um paciente e que pode ser prontamente manuseada e embalada, permanecendo como uma dose unitária fisicamente e quimicamente estável compreendendo o compostos ativo em si ou como uma composição farmaceuticamente aceitável, conforme descrito abaixo no presente. Como tal, os intervalos de dose diária típicos são de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. Como meio de orientação geral, as doses unitárias para humanos variam de 0,1 mg a 1.000 mg por dia. De preferência, a dose unitária varia de 1 a 500 mg administrado de uma a quatro vezes por dia, e de maior preferência, de 10 mg a 300 mg, duas vezes ao dia. Os compostos fornecidos no presente podem ser formulados nas composições farmacêuticas pela mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições podem ser preparadas para a utilização na administração oral, particularmente na forma de comprimidos ou cápsulas; ou administração parenteral, particularmente na forma de soluções líquidas, suspensões ou emulsões; ou intranasalmente, particularmente na forma de pós, gotas nasais ou aerossóis; ou dermicamente, por exemplo, topicamente ou por meio de adesivos trans-dérmicos.
[0150] As composições podem ser convenientemente administradas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos no estado da técnica farmacêutico, por exemplo, conforme descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Os agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou os materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. As composições orais irão geralmente incluir um veiculo diluente inerte ou um veículo comestível.
[0151] Os tabletes, pílulas, pós, cápsulas, pastilhas e similares podem conter um ou mais de quaisquer dos seguintes ingredientes ativos ou compostos de uma natureza similar: um ligante, tal como a celulose microcristalina, ou a goma tragacanta; um diluente, tal como o amido ou a lactose; um desintegrante, tal como os derivados do amido e da celulose; um lubrificante, tal como o estearato de magnésio; um deslizante (glidant), tal como o dióxido de amido coloidal; um agente adoçante, tal como a sacarose ou a sacarina; ou um agente flavorizante, tal como a hortelã ou o salicilato de metila. As cápsulas podem estar na forma de uma cápsula dura ou cápsula mole, que são, em geral, fabricadas a partir de misturas de gelatinas, opcionalmente misturadas com plastificantes, bem como uma cápsula de amido. Em adição, as formas de dosagem unitárias podem conter diversos outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcares, goma-laca ou agentes entéricos. Outras formas de dosagem oral como o xarope ou o elixir podem conter agentes adoçantes, conservantes, corantes, colorantes e flavorizantes. Em adição, os compostos ativos podem ser incorporados em preparações e formulações de rápida dissolução, de liberação modificada ou liberação prolongada, e em que tais formulações de liberação prolongada são, de preferência, bi-modais.
[0152] As formulações preferidas incluem as composições farmacêuticas em que um composto da presente invenção é formulado para a administração oral ou parenteral ou, de maior preferência, aquelas em que um composto da presente invenção é formulado como um comprimido. Os comprimidos preferidos contêm lactose, amido do milho, silicato de magnésio, croscarmelose de sódio, povidona, estearato de magnésio, ou talco em qualquer combinação. Também é um aspecto da presente invenção que um composto da presente invenção pode ser incorporado em um produto alimentício ou um líquido.
[0153] As preparações líquidas para a administração incluem as soluções aquosas ou não aquosas estéreis, suspensões e emulsões. As composições líquidas também podem incluir os ligantes, tampões, conservantes, agentes quelantes, adoçantes, flavorizantes e agentes colorantes, e similares. Os solventes não aquosos incluem os alcoóis, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, tais como óleo de oliva e ésteres orgânicos, tais como o oleato de etila. Os veículos aquosos incluem as misturas de alcoóis e água, meios tamponados e solução salina. Em particular, biocompatível, polímero lactida biodegradável, copolímero de lactida/ glicolida ou copolímeros de polioxietileno - polioxipropileno, podem ser excipientes úteis para controlar a liberação dos compostos ativos. Os veículos intravenosos podem incluir reabastecedores fluidos ou nutrientes, reabastecedores eletrólitos, tais como aqueles com base na dextrose de Ringer e similares. Outros sistemas de fornecimento parenteral potencialmente úteis para estes compostos ativos incluem as partículas de copolímero de acetato de etileno-vinila, bombas osmóticas, sistemas de infusão implantáveis e lipossomas.
[0154] Os modos alternativos de administração incluem as formulações para a inalação, que incluem tais meios como o pó seco, aerossol ou gotas. Eles podem ser soluções aquosas contendo, por exemplo, polioxietileno-9-lauril éter, glicocolato e desoxicolato, ou soluções aquosas para a administração na forma de gotas nasais, ou como um gel a ser aplicado intranasalmente. As formulações para a administração bucal incluem, por exemplo, comprimidos ou pastilhas e também podem incluir uma base flavorizada, tal como a sacarose ou a acácia, e outros excipientes, tais como o glicocolato. As formulações apropriadas para a administração retal são, de preferência, apresentadas como supositórios de dose única, com um veículo com base solida, tal como manteiga de cacau, e pode incluir um salicilato. As formulações para a aplicação tópica na pele, de preferência, assumem a forma de uma pomada, creme, loção, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo. Os veículos que podem ser utilizados incluem a geléia de petróleo, lanolina, polietilenoglicóis, alcoóis ou suas combinações. As formulações apropriadas para a administração trans-dérmica pode ser apresentada como adesivos discretos e podem ser emulsões lipofílicas ou tamponadas, soluções aquosas, dissolvidas e/ou dispersas em um polímero ou um adesivo.
[0155] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção, mas não se limitam à mesma. Os produtos de partida utilizados são produtos que são conhecidos ou preparados utilizando métodos conhecidos.
[0156] Salvo indicações em contrário, as porcentagens são porcentagens em peso.
EXEMPLOS
[0157] Os pontos de fusão são determinados no equipamento de ponto de fusão capilares Büchi.
[0158] Os espectros NMR do próton são registrados em um instrumento Bruker 250 MHz NMR. O deuteroclorofórmio é utilizado como solvente, salvo indicações em contrário. Os deslocamentos químicos δ estão expressos em ppm. As seguintes abreviações são utilizadas para denotar os padrões de sinal: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quadrupleto, m = multipleto, ms = maciço. Os conteúdos do acoplamento estão expressos em Hz. Os espectros registrados são consistentes com as estruturas propostas.
[0159] O TLC é realizado em pratos de sílica gel F254 de 0,25 mm.
[0160] As arilpiperazinas estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos nos pedidos de patente FR 0411.303 e FR 0412.763. O 2,4-di-terc-butil-6-piperazin-1-il pirimidina e o 2-terc-butil-6-trifluorometil-4-piperazin-1-ilpirimidina pode ser preparado de acordo com o documento US 2004/0259882 A1, o 1-(6- trifluorometilbenzo[b] tiofeno-3il)piperazina (documento WO 02/066469); N- (3-piperazin-1-ilfenil) metanossulfonamida (Pharmazie, 57, (8), 515-518,(2002)).
[0161] A 4-aril-3,6-dihidro-2H-piridina e a 4-arilpiperidina estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos no pedido de patente FR 04 12763.
[0162] A 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrila pode ser preparada de acordo com Synth. Commun., 25, (20), 3255 - 3261, (2001).
[0163] A 3-oxazol-2-ilanilina pode ser preparada de acordo com J. Org. Chem., 42, (19), 3208 - 3209, (1977).
[0164] Os derivados de ácido carboxílico estão disponíveis comercialmente ou preparados. O ácido cianopropanóico pode ser preparado a partir da β-propanolactona, de acordo com J. Am. Chem. Soc., 74, 1323,(1952); ácido 4-cianobutanóico (J. Org. Chem., 61, (19), 6486 - 6487, (1996); 2-metóxi-2-metilpropanóico (Tetrahedron, 53, (42), 14286, (1997)); ácido 2-isopropoxiacético (Tetrahedron, 59, 7915 - 7920, (2003); ácido 2-terc- butoxiacético (Bioorg. Med. Chem., 11, 4287 - 4293, (2003); ácido cianodimetilacético (J. Org. Chem., 46, (24), 4907 - 4911, (1981); ácido metanosulfonilacético, (Arch. Pharm. Med. Chem. 333, 293-298, (2000)); 5,6- ácido dihidro-4H-piran-3-carboxílico e ácido 4,5-dihidrofuran-3-carboxílico (Synthesis, 12, 1016 - 1017, (1986)); ácido 5-cianopentanóico, (Tetrahedron, 48, 43, 9531 - 9536, (1992)); ácido (2-cianoetóxi)acético, US 4,105,687.
[0165] Alguns ácidos foram preparados pela saponificação usual do éster de etila correspondente com solução de hidróxido de sódio aquosa: ácido trans-2-cianociclopropanocarboxílico a partir do ácido trans-2-cianociclopropanocarboxílico etil éster (Synthesis, 301 - 303, (1982)); ácido 5-ciano-2,2-difluoropentanóico a partir do ácido 5-ciano- 2,2-difluoro-pentanóico etil éster (J. Fluorine Chem., 121, 105 - 107, (2003)). PREPARAÇÃO A: 1-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]-4-(3- HIDROXIMETILFENIL)-PIPERAZINA
Figure img0041
[0166] A uma solução resfriada de 2,5 g (6,25 mmol) de 1-[2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-etoxicarbonilfenil)piperazina (preparado pela via II), é adicionado, sob argônio, 0,36 g (9,36 mmol) de hidreto de alumínio lítio. A suspensão é agitada durante a noite a temperatura ambiente. A hidrólise é realizada a 0 oC por adição lenta de 0,35 mL de água, 0,35 mL de 15% de solução de hidróxido de sódio aquoso e 1,0 mL de água. A calda é agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, então o sulfato de magnésio é adicionado. A mistura é filtrada e os sais são lavados com acetato de etila. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2,0 g (89%) de 1-[2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-hidroximetilfenil)piperazina como um sólido.
[0167] 1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,95 (s, 1H); 6,9 a 6,8 (ms, 2H); 4,65 (s, 2H); 3,95 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,4 (m, 2H); 2,0 (s amplo, 1H); 1,85 a 1,65 (ms, 4H); 1,65 a 1,4 (ms, 3H); 1,4 a 1,2 (ms, 4H). PREPARAÇÃO B: 1-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]-4-(3-METOXIMETILFENIL)- PIPERAZINA
Figure img0042
[0168] A uma solução de 1,2 g (3,42 mmol) de 1-[2-(1,4- dioxaspiro[4.5] dec-8-il)etil]-4-(3-hidroximetilfenil)piperazina (preparação A) em 15 mL de sulfóxido de dimetila, são adicionados, à temperatura ambiente, 1,0 g (17,2 mmol) de fluoreto de potássio, 0,52 g (3,66 mmol) de iodometano e 0,68 g (10,3 mmol) de hidróxido de potássio. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente, separada com acetato de etila e água. A fase aquosa é separada e a fase orgânica é lavada com água, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia com sílica gel (eluente hetano/ acetato de etila 1/1) para fornecer 0,3 g de 1-[2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-metoximetilfenil)piperazina como um óleo.
[0169] 1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,9 (s, 1H); 6,9 a 6,75 (ms, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,95 (s, 4H); 3,35 (s, 3H); 3,2 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,85 a 1,65 (ms, 4H); 1,65 a 1,4 (ms, 3H); 1,4 a 1,2 (ms, 4H). PREPARAÇÃO C: 1-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]-4-(3-(1-HIDROXIETIL) FENIL)-PIPERAZINA
Figure img0043
[0170] A uma solução de 1,2 g (3,42 mmol) de 1-[2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-acetilfenil) piperazina (preparada pela via II) em 15 mL de metanol é adicionada, por porção, 0,18 g (4,7 mmol) de borohidreto de sódio. A mistura é adicionada por 3 horas a temperatura ambiente. O metanol é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é retirado com água e extraído duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, então a salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 1,61 g (100%) de 1-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8- il)etil]-4-(3-(1-hidroxietil)fenil)piperazina como um óleo.
[0171] 1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 7,0 (s, 1H); 6,9 a 6,75 (ms, 2H); 4,85 (q, 1H, J = 7,5); 3,95 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,4 (m, 2H); 2,0 (s amplo, 1H); 1,8 a 1,65 (ms, 4H); 1,6 a 1,4 (ms, 7H); 1,4 a 1,2 (ms, 3H). PREPARAÇÃO D: 1-[3-(1,1-DIFLUOROETIL)FENIL]PIPERAZINA, HIDROCLORETO
Figure img0044
ETAPA 1: 1-(1,1-DIFLUOROETIL)-3-NITROBENZENO
Figure img0045
[0172] Uma mistura de 2,0 g (12 mmol) de 1-(3- nitrofenil)etanona e 7,4 g (16,7 mmol) de 50% de solução bis(2- metoxietil)aminosulfurtrifluoreto em tolueno é aquecida a 80°C durante a noite. A mistura é lentamente despejada em água resfriada e extraída duas vezes com acetate de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso, então com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (2,5 g) é purificado sobre 160 g de sílica gel (eluente de heptano/acetato de etila 85/15) para fornecer 1,6 g (71%) de 1- (1,1-difluoroetil)-3-nitrobenzeno como um óleo.
[0173] 1H NMR: 8,4 (s, 1H); 8,3 (d, 1H, J = 7,5); 7,9 (d, 1H, J =7,5); 7,65 (t, 1H, J = 7,5); 2,0 (t, 3H, J = 17,5). ETAPA 2: 3-(1,1-DIFLUOROETIL)ANILINA
Figure img0046
[0174] Uma mistura de 3,0 g (16 mmol) de 1-(1,1-difluoroetil)- 3-nitrobenzeno, 18,0 g (80 mmol) de cloreto dihidrato e 50 mL de etanol é refluxado por uma hora. A mistura é despejada lentamente em água resfriada. O pH é ajustado a 7 por adição de uma solução 10 N aquosa de hidróxido de sódio, então ajustado a 9 por adição de uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. O produto é extraído 4 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo oleoso (2,2 g) é purificado sobre 100 g de sílica gel (eluente de heptano/acetato de etila 2/ 1) para fornecer 1,7 g (68%) de 3-(1,1-difluoroetil)anilina como um óleo.
[0175] 1H NMR: 7,2 (t, 1H, J = 7,5); 6,9 (d, 1H, J = 7,5); 6,8 (s, 1H); 6,9 (d, 1H, J = 7,5); 3,8 (s amplo, 2H); 1,9 (t, 3H, J = 17,5). ETAPA 3: 1-[3-(1,1-DIFLUOROETIL)FENIL|PIPERAZINA, HIDROCLORETO
Figure img0047
[0176] Uma mistura de 2,5 g (15,9 mmol) de 3-(1,1-difluoroetil)anilina e 2,8 g (15,9 mmol) de bis(2-cloroetil)amina em 20 mL de clorobenzeno é refluxado durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente, o dietil éter é adicionado a ocorre a precipitação. O solido é filtrado, lavado com dietil éter e seco sob pressão reduzida para fornecer 3,8 g (90%) de 1-[3-(1,1-difluoro-etil)fenil]piperazina, hidrocloreto como um sólido branco.
[0177] 1H NMR (DMSO D6): 9,2 (s amplo, 2H); 7,3 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 a 6,95 (ms, 2H); 7,0 (d, 1H, J = 7,5); 3,4 (m, 4H); 3,2 (m, 4H); 1,9 (t, 3H, J = 14,5).PREPARAÇÃO E: 1-(3-DIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZINA, HIDROCLORETO
Figure img0048
ETAPA 1: 1-DIFLUOROMETIL-3-NITROBENZENO
Figure img0049
[0178] A uma solução de 2,6 g (17 mmol) de 3-nitrobenzaldeído em 5 mL de diclorometano é adicionada 11,4 mL de uma solução 50% de bis(2-metoxietil)aminosulfurtrifluoreto em tolueno. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente, lavada duas vezes com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada, então com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado sobre 150 de sílica gel (eluente hetano/ acetato de etila 85/15) para fornecer 2,3 g de 1-difluorometil-3-nitrobenzeno (78%) como um óleo.
[0179] 1H NMR: 8,4 (s, 1H); 8,35 (d, 1H, J = 7,5); 7,9 (d, 1H, J = 7,5); 7,7 (t, 1H, J = 7,5); 7,0 (t, 1H, J = 55). ETAPA 2: 1-(3-DIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZINA, HIDROCLORETO
Figure img0050
[0180] O 1-(3-difluorometilfenil)piperazina, hidrocloreto é obtido a partir do 1-difluorometil-3-nitrobenzeno utilizando o procedimento descrito na preparação D, etapas 2 e 3.
[0181] 1H NMR (DMSO D6): 9,25 (s amplo, 2H); 7,35 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,0 (d, 1H, J = 7,5); 6,9 (t, 1H, J = 55); 3,4 (m, 4H); 3,2 (m, 4H).PREPARAÇÃO F: 1 -(3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1 -IL}FENIL)PROPAN-1 –OL
Figure img0051
ETAPA 1: ÁCIDO 3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1-IL} BENZÓICO
Figure img0052
[0182] A uma solução de 3,75 g (9,3 mmol) de ácido 3-{4-[2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}benzóico etil éster em 20 mL de etanol são adicionados 10,2 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 1 N aquosa. A agitação é mantida durante a noite. A mistura é resfriada e são adicionados 2,55 mL (10,2 mmol) de solução de ácido clorídrico 4 N. Após a evaporação sob pressão reduzida, o sólido é retirado com acetato de etila, filtrado e seco a 50°C sob vácuo para fornecer 3,7 g de ácido 3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8- il)etil]piperazin-1-il}benzóico bruto. ETAPA 2: 3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1-IL}-N-METÓXI-N- METILBENZAMIDA
Figure img0053
[0183] A 3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8- il)etil]piperazin-1-il}-N-metóxi-N-metil-benzamida é obtida a partir do ácido 3-{4-[2-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}benzóico utilizando o procedimento descrito no Exemplo 4, Etapa C fornecendo o composto título em 85% do campo.
[0184] 1H NMR: 7,25 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 3,95 (s, 4H); 3,6 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,3 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,75 (m, 4H); 1,65 a 1,4 (ms, 4H); 1,4 a 1,2 (ms, 3H). ETAPA 3: 1 -(3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1 -IL}FENIL) PROPAN-1-ONA
Figure img0054
[0185] A uma solução de 1,6 g (3,8 mmol) de 3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}-N-metóxi-N-metilbenzamida em 25 mL de tetrahidrofurano seco resfriado a 0°C são adicionados 8 mL de uma solução de brometo de etilmagnésio 1M em tetrahidrofurano. A mistura é agitada por 90 minutos, então derramada em 100 mL de uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa. O produto é extraído duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (1,4 g) é purificado sobre 50 g de sílica gel (eluente de heptano/ acetato de etila 1/1) para fornecer 1,06 g (72%) de 1-(3-{4-[2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}fenil)propan-1-ona como um óleo.
[0186] 1H NMR: 7,55 (s, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 (m, 1H); 3,95 (s, 4H); 3,3 (m, 4H); 3,0 (q, 2H, J = 7,5); 2,65 (m, 4H); 2,5 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,7 a 1,35 (ms, 4H); 1,35 a 1,25 (ms, 3H); 1,2 (t, 3H, J = 7,5).ETAPA 4: 1 -(3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1 -IL}FENIL) PROPAN-1-OL
Figure img0055
[0187] O 1-(3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1- il}fenil) propan-1-ol é preparado a partir do 1-(3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}fenil)-propan-1-ona utilizando o procedimento descrito na preparação C.
[0188] 1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,95 (s, 1H); 6,9 a 6,75 (ms, 2H); 4,55 (m, 1H); 3,95 (s, 4H); 3,25 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,5 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 1,9 a 1,75 (ms, 6H); 1,65 a 1,4 (ms, 5H); 1,4 a 1,2 (ms, 5H). PREPARAÇÃO G: 1 -(3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1 - IL}FENIL)-2-METILPROPAN-1 –OL
Figure img0056
ETAPA 1: 1 -(3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1 -IL}FENIL)- 2-METILPROPAN-1 –ONA
Figure img0057
[0189] A 1-(3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8- il)etil]piperazin-1-il}fenil)-2-metil-propan-1-ona é preparada pela adição de brometo de isopropilmagnésio sobre 3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8- il)etil]piperazin-1-il}-N-metóxi-N-metilbenzamida utilizando o procedimento descrito na preparação F, Etapa 3, para fornecer o composto título em 27% de rendimento.
[0190] 1H NMR: 7,5 (s, 1H); 7,4 a 7,25 (ms, 2H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 3,95 (s, 4H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 4H); 2,7 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 1,75 (m, 4H); 1,65 a 1,45 (ms, 5H); 1,45 a 1,2 (ms, 8H). ETAPA 2: 1 -(3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1 -IL}FENIL)- 2-METILPROPAN-1-OL
Figure img0058
[0191] O 1-(3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1- il}fenil)2-metil-propan-1-ol é preparado a partir do 1-(3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}fenil)-2-metilpropan-1-ona utilizando o procedimento descrito na preparação C.
[0192] 1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,9 (s, H); 6,9 a 6,75 (m, 2H); 4,3 (m, 1H); 3,95 (s, 4H); 3,35 (m, 4H); 2,8 (m, 4H); 2,65 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,8 a 1,2 (ms, 11H); 1,0 (d, 3H, J = 7,5); 0,8 (d, 3H, J = 7,5). PREPARAÇÃO H: ÁCIDO 4-(2-{4-[3-(METOXIMETILCARBAMOIL)FENIL]PIPERAZIN-1- IL}ETIL)-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO TERC-BUTIL ÉSTER
Figure img0059
ETAPA 1: ÁCIDO 4-{2-[4-(3-CARBOXIFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}PIPERIDINA-1- CARBOXÍLICO TERC-BUTIL ÉSTER
Figure img0060
[0193] A uma solução de 2,8 g (12,8 mmol) de ácido 4-{2-[4-(3- etoxicarbonilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidina-1-carboxílico terc-butil éster são adicionados 12,8 mL de solução de hidróxido de sódio 1 N aquosa. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é acidificado com 12,8 mL de solução de ácido clorídrico aquoso 1 N. O produto é extraído com acetato de etila, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2,5 g (47%) de ácido 4-{2-[4-(3-carboxifenil)piperazin-1- il]etil}piperidina-1-carboxílico terc-butil éster.
[0194] 1H NMR: 8,5 (s amplo, 1H); 7,7 a 7,5 (ms, 2H); 7,3 (t, 1H, J= 7,5); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,1 (m, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,65 a 1,35 (ms, 12H); 1,3 a 1,0 (ms, 2H). ETAPA 2: ÁCIDO 4-[2-(4-{3-[METOXI(METIL)CARBAMOIL]FENIL}PIPERAZIN-1- IL)ETIL]PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO TERC-BUTIL ÉSTER
Figure img0061
[0195] O ácido 4-[2-(4-{3-[metoxi(metil)carbamoil]fenil}piperazin-1- il)etil]piperidina-1-carboxílico terc-butil éster é preparado a partir do ácido 4-{2- [4-(3-carboxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidina-1-carboxílico terc-butil ester utilizando o procedimento descrito na Preparação F, Etapa 2.
[0196] 1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 (s, 1H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5), 7,0 (d, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 3,2 (m, 4H); 2,8 a 2,5 (m, 6H); 2,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,65 a 1,2 (ms, 12H); 1,3 a 1,0 (ms, 2H).
PREPARAÇÕES I, J E K
[0197] Iniciando a partir do ácido 4-[2-(4-{3- [metóxi(metil)carbamoil]fenil} piperazin-1-il)etil]-piperidina-1-carboxílico terc-butil éster e utilizando o procedimento descrito na Preparação F, Etapa 3, os seguintes compostos são obtidos:
PREPARAÇÃO I: ÁCIDO 4-{2-[4-(3-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}PIPERIDINA- 1-CARBOXÍLICO TERC-BUTIL ÉSTER
[0198] Uma solução de cloreto de metilmagnésio é utilizada.
[0199] Rendimento: 88%.
[0200] 1H NMR: 7,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H , J = 7,5); 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 (d, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,3 (m, 4H); 1,7 (m, 2H); 1,65 a 1,55 (ms, 7H); 2,45 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,6 a 1,35 (ms, 12H); 1,25 a 1,0 (ms, 2H). PREPARAÇÃO J: ÁCIDO 4-{2-[4-(3-PROPANOILFENIL)PIPERAZIN-1- IL]ETIL}PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO TERC-BUTIL ÉSTER
Figure img0062
[0201] Uma solução de brometo de etilmagnésio é utilizada.
[0202] Rendimento: 80%.
[0203] 1H NMR: 7,55 (s, 1H); 7,4 (d, 1H, J = 7,5); 7,3 (t, 1H , J = 7,5); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,3 (m, 4H); 3,0 (q, 2H, J = 7,5); 3,7 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,6 a 1,35 (ms, 12H); 1,3 a 1,0 (ms, 5H). PREPARAÇÃO K: ÁCIDO 4-{2-[4-(3-ISOBUTANILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL} PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO TERC-BUTIL ÉSTER
Figure img0063
[0204] Uma solução de brometo de isopropilmagnésio é utilizada.
[0205] Rendimento: 60%.
[0206] 1H NMR: 7,5 (s, 1H); 7,5 a 7,25 (ms, 2H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,3 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,6 a 1,35 (ms, 12H); 1,3 a 1,0 (ms, 8H).
PREPARAÇÕES L, M E N
[0207] Iniciando pelas preparações I, J e K e utilizando o procedimento de redução descrito na Preparação C, os seguintes compostos são obtidos:PREPARAÇÃO L: ÁCIDO 4-(2-{4-[3-(1-HIDROXIETIL)FENIL]PIPERAZIN-1- IL}ETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO TERC-BUTIL ÉSTER
Figure img0064
[0208] Rendimento: quantitativo.
[0209] 1H NMR: 7,3 (t, 1H, J = 7,5); 6,95 (s, 1H); 6,9 a 6,8 (ms, 2H); 4,85 (q, 1H, J = 6,5); 4,1 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 1,85 (s amplo, 1H); 1,7 (m, 2H); 1,55 a 1,4 (ms, 15H); 1,25 a 1,0 (ms, 2H). PREPARAÇÃO M: ÁCIDO 4-(2-{4-[3-(1-HIDROXIPROPIL)FENIL]PIPERAZIN-1- IL}ETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO TERC-BUTIL ÉSTER
Figure img0065
[0210] Rendimento: quantitativo.
[0211] 1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,9 (s, 1H); 6,9 a 6,75 (ms, 2H); 4,55 (t, 1H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,2 (m, 4H); 1,7 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 1,95 a 1,6 (ms, 5H); 1,6 a 1,4 (ms, 12H); 1,3 a 1,05 (ms, 2H); 0,9 (t, 3H, J = 7,5). PREPARAÇÃO N: ÁCIDO 4-(2-{4-[3-(1-HIDRÓXI-2-METILPROPIL)FENIL]PIPERAZIN- 1-IL}ETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO TERC -BUTIL ÉSTER
Figure img0066
[0212] Rendimento: 78%.
[0213] 1H NMR: 7,25 (t, 1H, J = 7,5); 6,9 (s, 1H); 6,85 (d, 1H , J = 7,5); 6,8 (d, 1H, J = 7,5); 4,3 (d, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,25 (m, 4H); 1,7 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,85 (s amplo, 1H); 1,7 (m, 2H); 1,65 a 1,35 (ms, 12H); 1,3 a 1,05 (ms, 2H); 1,0 (d, 3H, J = 7,5); 0,8 (d, 3H, J = 7,5). PREPARAÇÃO O: ÁCIDO 4-{2-[4-(3-HIDROXIMETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO TERC-BUTIL ÉSTER
Figure img0067
[0214] Uma solução de 1,5 g (3,59 mmol) de ácido 4-{2-[4-(3- carboxifenil)piperazin-1-il]etil}piperidina-1-carboxílico terc-butil éster em 20 mL de tetrahidrofurano seco é resfriado a -10°C sob argônio. Uma adição de 11 mL de uma solução 1M de complexo de borano-tetrahidrofurano em tetrahidrofurano é realizada a -10°C. A agitação é mantida durante a noite a temperatura ambiente. A mistura é resfriada a 0°C e são adicionados 12 mL de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N. O produto é extraído com acetate de etila, lavado com água, seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é agitado com diisopropil éter, filtrado e seco sob pressão reduzida para fornecer 1,0 g (69%) de ácido 4-{2-[4- (3-hidroximetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidina-1-carboxílico terc-butil éster.
[0215] 1H NMR: 7,25 (m, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,9 a 6,75 (ms, 2H); 4,7 (s, 2H); 4,1 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,4 a 3,1 (ms, 4H); 3,0 a 2,8 (ms, 4H); 2,7 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,75 a 1,55 (ms, 3H); 1,55 a 1,3 (ms, 10H); 1,2 (m, 2H).PREPARAÇÃO P: ÁCIDO 4-{2-[4-(3-METOXIMETILFENIL)PIPERAZIN-1- IL]ETIL}PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO TERC-BUTIL ÉSTER
Figure img0068
[0216] Uma solução de 0,4 g (1 mmol) de ácido 4-{2-[4-(3- hidroximetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidina-1-carboxílico terc-butil éster em 10 mL de sulfóxido de dimetil seco é resfriada em uma temperatura próxima a 5°C e são adicionados 40 mg (1 mmol) de hidreto de sódio (60% suspensão). A mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, então 140 mg (1 mmol) de iodometano são adicionados e a agitação é mantida durante a noite na temperatura ambiente. A mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sobre pressão reduzida para fornecer 0,3 g (73%) de ácido 4-{2-[4-(3-metoximetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidina-1- carboxílico bruto terc-butil éster que é utilizado sem a purificação na próxima etapa.
[0217] TLC (eluente de solução de diclorometano/ metanol/ amônia 90/10/1): Rf: 0,6. PREPARAÇÃO Q: 2-ISOBUTILANILINA
Figure img0069
ETAPA 1: 2-METIL-1-(2-NITROFENIL)PROPAN-1-ONA E 2-METIL-1-(3- NITROFENIL)PROPAN-1 –ONA
Figure img0070
[0218] A uma solução resfriada de 14,8 g (100 mmol) de (100 mmol) de 2-metil-1-fenilpropan-1-ona em 2 mL de ácido acético glacial são adicionados por um período de uma hora, 90 g de ácido nítrico fumegante. A mistura é agitada a 5°C por 90 minutos, então despejada em gelo triturado. O produto é extraído 3 vezes com dietil éter. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido (20 g) é purificado sobre 350 g de sílica gel (eluente de heptano/ acetato de etenila 4/1) para fornecer um primeiro grupo de 7,1 g contendo principalmente 2-metil-1-(2-nitrofenil)propan-1-ona e um segundo grupo de 10,2 g contendo principalmente 2-metil-1-(3-nitrofenil)propan-1-ona. Estas duas frações foram utilizadas sem purificação adicional na próxima etapa.
[0219] Etapa 2: 2-isobutilanilina
Figure img0071
[0220] A uma solução resfriada de 5,7 g (29,5 mmol) de 2-metil-1- (2-nitrofenil)propan-1-ona em 35 mL de etanol e 7 mL de ácido clorídrico concentrado são adicionados sob atmosfera inerte, 0,7 g de paládio a 10% em carbono ativado. A mistura é hidrogenada a 50°C em 4 bar por 2 horas. A suspensão é filtrada sobre celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em água, alcalinizado em pH 9 com uma solução concentrada de hidróxido de sódio e extraído 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, então com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sobre pressão reduzida. O resíduo amarelo oleoso (5 g) é purificado sobre 150 g de sílica gel (eluente heptano/acetato de etila 2/1) para fornecer 1,2 g (27%) de 2- isobutilanilina como um óleo.
[0221] 1H NMR: 7,1 a 6,95 (ms, 2H); 6,8 a 6,65 (ms, 2H); 3,6 (s amplo, 2H); 2,4 (d, 2H, J = 7,5); 1,95 (m, 1H, J = 7,5); 1,0 (d, 6H, J = 7,5). PREPARAÇÃO R: 3-ISOBUTILANILINA
Figure img0072
[0222] A 3-isobutilanilina é preparada pela hidrogenação catalítica do 2-metil-1-(3-nitrofenil)propan-1-ona utilizando o procedimento descrito para a Preparação O para fornecer o composto título com 46% de rendimento.
[0223] 1H NMR: 7,05 (t, 1H, J = 7,5); 6,65 a 6,55 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 3,6 (s amplo, 2H); 2,4 (d, 2H, J = 7,5); 1,85 (m, 1H, J = 7,5); 0,9 (d, 6H, J = 7,5).PREPARAÇÃO S: ÁCIDO (3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1-IL}FENIL)CARBÂMICO ETIL ÉSTER
Figure img0073
ETAPA 1: 3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1-IL}ANILINA
Figure img0074
[0224] A uma solução resfriada de 2,6 g (7,1 mmol) de 1-[2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-nitrofenil)piperazina em 50 mL de metanol são adicionados sobre atmosfera inerte, 0,5 g de paládio a 10% no carbono ativado. A mistura é hidrogenada a 40 oC sob 4 bar por 17 horas. A suspensão é filtrada sobre celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2,3 g (97%) de 3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1- il}anilina.
[0225] 1H NMR: 7,1 (t, 1H, J = 7,5); 6,35 (d, 1H, J = 7,5=; 6,3 (s, 1H); 6,2 (d, 1H, J = 7,5); 3,95 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 3,6 (s amplo, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,4 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,65 a 1,4 (ms, 4H); 1,4 a 1,2 (ms, 3H). ETAPA 2: ÁCIDO (3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1- IL}FENIL)CARBÂMICO ETIL ÉSTER
Figure img0075
[0226] A uma solução resfriada de 1 g (3 mmol) de 3-{4-[2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}anilina em 30 mL de diclorometano e 0,3 g (3 mmol) de trietilamina, é adicionado lentamente 0,32 g (3 mmol) de cloroformato de etila. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente, e então concentrada sobre pressão reduzida. O produto é dissolvido em acetato de etila, lavado duas vezes com água, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo oleoso é purificado sobre 10 g de sílica gel (eluente diclorometano/ metanol 95/5) para fornecer 0,35 g (29%) de ácido (3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8- il)etil]piperazin-1-il}fenil)carbâmico etil éster.
[0227] 1H NMR: 7,25 a 7,1 (ms, 2H); 6,7 (d, 1H, J = 7,5); 6,6 (d, 1H, J = 7,5); 6,5 (s, 1H); 4,2 (q, 2H, J = 7,5); 3,95 (s, 4H); 3,2 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,85 a 1,4 (ms, 8H); 1,4 a 1,15 (ms, 6H). PREPARAÇÃO T: N-(3-{4-[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]PIPERAZIN-1- IL}FENIL)METANOSULFONAMIDA
Figure img0076
[0228] A N-(3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}fenil) metano-sulfonamida é preparada a partir da 3-{4-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]piperazin-1-il}anilina e cloreto de metanosulfonila utilizando o procedimento descrito para a Preparação S, Etapa 2 fornecendo o composto título com 89% de rendimento.
[0229] 1H NMR: 7,2 (t, 1H, J = 7,5); 8,3 (s amplo, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,95 (d, 1H, J = 7,5); 6,65 (d, 1H, J = 7,5); 3,95 (s, 4H); 3,6 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,0 (s, 3H); 1,9 a 1,65 (ms, 6H); 1,6 a 1,2 (ms, 7H). PREPARAÇÃO U: 4-(2-HIDROXIETIL)CICLOHEXANONA
Figure img0077
ETAPA 1: 4-(2-HIDROXIETIL)CICLO-HEXANOL
Figure img0078
[0230] Em um reator de 1 L são introduzidos sucessivamente: 50 g (362 mmol) de 4-(2-hidroxietil)fenol, 5 g (13,6 mmol) de tetraborato de sódio decahidratado, 500 mL of isopropanol, 5 g of paládio (10% em carvão vegetal lavado com isopropanol). O recipiente é fechado, purgado três vezes com nitrogênio e três vezes com hidrogênio. A mistura é agitada por 22 horas sob 10 bar de pressão de hidrogênio a 80 °C, resfriada de volta à temperatura ambiente, filtrada sobre um bloco de celite e enxaguada com isopropanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, é adicionado tolueno (100 mL) e evaporado sob pressão reduzida. O último procedimento sendo repetido para remover quantidades traço de isopropanol e fornecer 52 g (99% de rendimento) de 4-(2- hidroxietil)ciclohexanol como um óleo viscoso claro.
[0231] TLC (acetate de etila/heptano 75/25): Rf = 0,2. ETAPA 2: 4-(2-HIDROXIETIL)CICLO-HEXANONA
Figure img0079
[0232] A uma solução de 10 g (69 mmol) de 4-(2- hidroxietil)ciclohexanol em 50 mL de ácido acético mantido à temperatura ambiente entre 18 e 21°C, são adicionados durante 35 minutos 35,9 mL (79 mmol) de uma solução de hipocloreto de sódio aquoso. A mistura é ainda agitada por 45 minutos, a análise de TLC indica o desaparecimento do material de partida. O isopropanol (0,8 mL) é adicionado, seguido 10 min depois por água (75 mL) e diclorometano (100 mL). As duas fases são separadas por decantação e a fase aquosa é extraída com diclorometano (50 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de hidróxido de sódio 3 N aquoso (70 mL). Esta fase aquosa alcalina é extraída de volta com diclorometano (30 mL). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 9,42 (95%) do composto título.
[0233] TLC (acetate de etila/heptano 75/25): Rf = 0,29. PREPARAÇÃO V: 4-(2-FLUORO-5-TRIFLUOROMETILFENIL)-1-[2-(4- OXOCICLOHEXIL)ETIL]-PIPERAZINA
Figure img0080
ETAPA 1: MESILATO DE 4-(2-HIDROXIETIL)CICLOHEXANONA
Figure img0081
[0234] A uma solução de 15,25 g (107,24 mmol) de 4-(2- hidroxietil)ciclo-hexanona em 115 mL de diclorometano resfriado em uma temperatura próxima a 0 °C, são adicionados 18 mL (129,5 mmol) de trietilamina, então 9,25 mL (119,50 mmol) de cloreto de mesila. A mistura é agitada por duas horas à temperatura ambiente. A água (120 mL) é adicionada. A fase orgânica é separada por decantação, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 28 g de mesilato de 4-(2-hidroxietil)ciclo-hexanona utilizada sem purificação adicional na próxima etapa.
[0235] 1H NMR: 4,30 (t, 2H, J = 7,5); 3,05 (s, 3H); 2,40 (m, 4H); 2,20 a 2,05 (m, 2H); 2,00 (m, 1H); 1,8 (q, 2H, J = 6,5); 1,60 a 1,85 (m, 2H).ETAPA 2: 4-(2-FLUORO-5-TRIFLUOROMETILFENIL)-1 -[2-(4-OXOCICLOHEXIL)ETIL] PIPERAZINA
Figure img0082
VIA IV
[0236] Uma mistura de 11,6 g (52,66 mmol) de mesilato de 4- (2-hidroxietil)ciclohexanona, de 13,72 g (55,27 mmol) de 1-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil)piperazina e 8,37 g (60,65 mmol) de carbonato de potássio em 220 mL de acetonitrila é refluxado durante a noite, então resfriado de volta à temperatura ambiente. A água (80 mL) é adicionada. A parte orgânica é extraída com acetato de etila (100 mL). A fase orgânica é lavada com água (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto. A purificação por cromatografia de coluna sobre 320 g de sílica gel (eluente de diclorometano/ metanol 98/2 a 96/4) rende 15,86 g de 4-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil)-1-[2-(4-oxociclohexil)etil]piperazina que funde a 75 - 76 oC.
[0237] 1H NMR: 7,30 a 7,00 (m, 3H); 3,20 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,50 (t, 2H, J = 7,5); 2,40 (m, 4H); 2,10 (m, 2H); 1,80 (m, 1H); 1,70 a 1,35 (m, 4H). EXEMPLO 1 2-CIANO-N-(4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}CICLOHEXIL) ACETAMIDA (TRANS ISÔMERO
Figure img0083
ETAPA A: ÁCIDO (1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ACÉTICO
Figure img0084
[0238] A uma solução de 4 g (17,5 mmol) de ácido (1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)acético etil éster (Tetrahedron, 51, 37, 10259-10280, (1995)) em 35 mL de etanol são adicionados 22 mL (22 mmol) de uma solução de hidróxido de sódio N aquosa. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente.
[0239] Após a concentração, o resíduo é removido em água fria, neutralizado com 22 mL de uma solução de ácido clorídrico N aquosa e extraído 4 vezes com dietil éter. As fase orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3,0 g (85%) de ácido (1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8- il)acético como um óleo de cristaliza no repouso.
[0240] 1H NMR: 3,95 (s, 4H); 2,3 (d, 2H, J = 7,5); 2,0 a 1,7 (ms, 5H); 1,6 (m, 2H); 1,5 a 1,2 (ms, 2H). ETAPA B: 2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)-1-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)-PIPERAZIN-1- IL|ETANONA
Figure img0085
[0241] A uma solução de 1,5 g (7,5 mmol) de ácido (1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)acético em 50 mL de diclorometano estabilizada em amileno são sucessivamente adicionados à temperatura ambiente 1,0 g (7,5 mmol) de 1- hidroxibenzotriazol e 1,43 g (7,5 mmol) de cloreto de 3-etil-1-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida. A mistura é agitada por 10 minutos, então 2,0 g (7,5 mmol) de cloreto de 1-(3-trifluorometilfenil)piperazina e 2,3 mL (16,5 mmol) de trietilamina são adicionados. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente.
[0242] Após a concentração sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido (3,6 g) é purificado por cromatografia sobre 150 g de sílica gel (eluente diclorometano/ metanol 97,5/ 2,5) para fornecer 2,5 g (81%) de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-1-[4- (3-trifluorometilfenil)-piperazin-1il]etanona como um óleo.
[0243] 1H NMR : 7,4 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 a 7,0 (ms, 3H); 3,95 (s, 4H); 3,8 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 3,2 (m, 4H); 2,4 (d, 2H, J = 7,5); 1,95 (m, 1H); 1,9 a 1,7 (ms, 4H); 1,7 a 1,5 (ms, 2H); 1,45 a 1,2 (ms, 2H). ETAPA C: 1 -[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL|-4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL) PIPERAZINA
Figure img0086
[0244] Em um frasco de fundo redondo de três bocas, 30 mL de dietil éter são resfriados a - 10 °C. O sistema é purgado com argônio e 0,48 g (12,75 mmol) de hidreto de alumínio lítio é adicionado. A suspensão é agitada e uma solução de 3,5 g (8,5 mmol) de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-1-[4-(3- trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]etanona em 20 mL de dietil éter é adicionada tal que a temperatura interna não excede 10°C. A mistura é refluxada por 4 horas então agitada durante a noite à temperatura ambiente.
[0245] A hidrólise é realizada a 0oC pela adição lenta de 0,5 mL de água, 0,5 mL solução de hidróxido de sódio aquoso a 15% de água. A calda é agitada por 15 minutos à temperatura ambiente então o sulfato de magnésio é adicionado. A mistura é filtrada e os sais são lavados com uma grande quantidade de dietil éter. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2,5 g (74%) de 1-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)piperazina como um óleo.
[0246] 1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 (ms, 3H); 3,95 (s, 4H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,85 a 1,65 (ms, 4H); 1,65 a 1,45 (ms, 4H); 1,45 a 1,2 (ms, 3H). VIA II ETAPA A: 1 -[2-(1,4-DIOXASPIRO[4.5]DEC-8-IL)ETIL]-4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL) PIPERAZINA
Figure img0087
[0247] Uma mistura de 10 g (37,8 mmol) de 2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil-metanosulfonato (Tetrahedron, 51, 37, 10259-10280, (1995)), 10,05 g (37,8 mmol) de cloreto de 1-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 10,97 g (79,38 mmol) de carbonato de potássio e 100 mL de acetonitrila é refluxada durante a noite.
[0248] Após a concentração do solvente, o resíduo é removido com 100 mL de acetato de etila e lavado com água (duas vezes com 50 mL). A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo assim obtido é purificado por cromatografia sobre 250 g de sílica gel (eluente heptano/ acetato de etila 50/ 50) para fornecer 14,4 g (95%) de 1-[2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)piperazina como um óleo incolor.
[0249] 1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 (ms, 3H); 3,95 (s, 4H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 1,85 a 1,65 (ms, 4H); 1,65 a 1,45 (ms, 4H); 1,45 a 1,2 (ms, 3H).ETAPA B: 4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}CICLO-HEXANONA
Figure img0088
[0250] Uma solução de 14,4 g (36,1 mmol) de 1-[2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 70 mL de metanol, 59 mL de água e 11 mL de uma solução de ácido clorídrico a 2 N aquosa é agitada durante a noite à temperatura ambiente.
[0251] Uma solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio é adicionada até o pH 10. O etanol é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo oleoso é dissolvido em 100 mL de acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água (4 vezes 30 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 11,62 g (91%) de 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexanona como um óleo incolor.
[0252] 1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 a 7,0 (ms, 3H); 3,3 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,5 (t, 2H, J = 7,5); 2,4 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 1,8 (m, 1H); 1,7 a 1,35 (ms, 4H). ETAPA C: 4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}CICLO-HEXILAMINA, DIHIDROCLORETO
Figure img0089
[0253] Uma mistura de 5,75 g (16,2 mmol) de 4-{2-[4-(3-trifluoro- metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexanona, 12,51 g (162,3 mmol) de acetate de amônio, 200 mL de metanol e 4,07 g (64,8 mmol) de cianoborohidreto de sódio é refluxado por 3 horas.
[0254] O metanol é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é removido em 20 mL de água. Uma solução de hidrocloreto aquosa concentrada é adicionada sob resfriamento até o final da evolução gasosa. A mistura é basificada com 35% de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (3 vezes de 50 mL). As fases orgânicas são combinadas, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo que consiste em uma mistura de cerca de 65%/ 35% (determinação 1H NMR) de trans- e cis- 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclohexilamina.
[0255] Os isômeros são parcialmente separados pela dissolução em uma solução de ácido clorídrico acetato de etila. Após a evaporação do solvente, o sólido é misturado com 10 mL de acetonitrila e aquecido a 50°C. A suspensão é filtrada, o sólido é lavado com acetonitrila (5 mL) e com dietil éter (15 mL). O sólido higroscópico é seco a 50°C sob pressão reduzida para fornecer 4,3 g (62%) de cerca de 80%/ 20% (determinação 1H NMR) de trans- e cis- 4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexilamina, dihidrocloreto como um sólido branco.
[0256] Ponto de fusão 300 - 305 °C (decomposição).
[0257] O espectro 1H NMR é realizado em base livre.
[0258] 1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7); 7,15 a 7,0 (ms, 3H); 3,25 (m, 4H); 3,0 (m, 0,2H equatorial); 2,7 a 2,35 (ms, 4,8H); 2,0 a 1,35 (ms, 11H); 1,35 a 0,9 (ms, 4H). VIA A 2-CIANO-N-(4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}CICLOHEXIL)- ACETAMIDA
Figure img0090
[0259] A uma solução de 43 mg (0,5 mmol) de ácido cianoacético em 5 mL de diclorometano estabilizado em amileno são adicionados sucessivamente 68 mg (0,5 mmol) de 1-hidróxi-benzotriazol, 96 mg (0,5 mmol) de cloreto de 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida e 0,21 mL (1,5 mmol) de trietilamina. A mistura é agitada por 15 minutos, então, são adicionados 214 mg (0,5 mmol) de 80%/ 20% de dihidrocloreto de trans/ cis 4-{2-[4-(3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexilamina. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente.
[0260] Os voláteis são evaporados sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com solução de hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso, então com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual é recristalizado em uma mistura de diisopropil éter/ etanol 9/1. Após a filtração, o sólido é lavado com diisopropil éter e seco sob pressão reduzida para fornecer 62 mg (29%) de trans 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluoro- metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexil)acetamida como um creme sólido colorido.
[0261] Ponto de fusão: 185 °C.
[0262] 1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 a 7,0 (ms, 3H); 5,85 (d, 1H, J = 7,5); 3,75 (m, 1H); 3,35 (s, 2H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 1,4 a 1,0 (ms, 5H). EXEMPLO 2 1 -(4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}-PIPERIDIN-1 -IL)PROPANO-1,2-DIONA, HIDROCLORETO
Figure img0091
VIA III ETAPA A: ÁCIDO 4-(2-METANOSULFONILOXIETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO–TERCBUTIL ÉSTER
Figure img0092
[0263] A uma solução resfriada de 3 g (13 mmol) de ácido 4-(2- hidroxietil)piperidina-1-carboxílico terc-butil éster (disponível comercialmente) em 20 mL de diclorometano e 1,45 g (14,5 mmol) de trietilamina é adicionada a uma solução de 1,5 g (13 mmol) de cloreto de metanosulfonila em 4 mL de diclorometano. A mistura é agitada por 2 horas à temperatura ambiente.
[0264] Após a lavagem com água, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 4 g (100%) de ácido 4-(2- metanosulfoniloxietil)piperidina-1-carboxílico terc-butil éster como um sólido branco.
[0265] TLC: 0,53 (heptano/ acetato de etila 1/1).
[0266] 1H NMR: 4,3 (t, 2H, J = 7,5); 4,1 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 2,7 (m, 2H); 1,8 a 1,6 (ms, 5H); 1,45 (s, 9H); 1,25 a 1,0 (ms, 2H). ETAPA B: ÁCIDO 4-{2[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-ETIL}PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO TERC -BUTIL ÉSTER, HIDROCLORETO
Figure img0093
[0267] Uma mistura de 1 g (3,25 mmol) de ácido 4-(2- metanosulfoniloxietil)-piperidina-1-carboxílico terc-butil éster, 0,87 g (3,25 mmol) de cloreto de 1-(3-trifluorometil-fenil)piperazina, 0,95 g (6,9 mmol) de carbonato de potássio e 20 mL de acetonitrila é refluxada durante a noite.
[0268] Após a concentração do solvente, o resíduo é removido com acetato de etila e água. A fase orgânica é separada, lavada com solução aquosa 0,5 N de ácido clorídrico, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e parcialmente concentrada. O sólido é filtrado, lavado com dietil éter e seco sob pressão reduzida para fornecer 1,1 g (71%) de ácido 4-{2[4-(3-trifluorometil- fenil)piperazin-1-il]-etil}piperidina-1-carboxílico terc-butil éster, hidrocloreto como um sólido branco.
[0269] Ponto de fusão: 188 °C.
[0270] 1H NMR: 13,1 (s amplo, 1H); 7,4 (t, 1H, J = 7,5); 7,25 (d, 1H, J = 7,5); 7,2 a 7,0 (ms, 2H); 4,1 (m, 2H); 3,9 a 3,5 (ms, 6H); 3,15 a 2,8 (ms, 4H); 2,7 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,8 a 1,5 (ms, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,3 (m, 2H).ETAPA C: 1 -(2-PIPERIDIN-4-ILETIL)-4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZINA, DIHIDROCLORETO
Figure img0094
[0271] A uma solução de 0,5 g (1,0 mmol) de ácido 4-{2[4-(3- trifluoro-metilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidina-1-carboxílico terc-butil éster,hidrocloreto em 5 mL de acetato de etila e 2,5 mL de metanol são adicionados a 2,5 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio saturado em dietil éter. A mistura é agitada por 2 horas a temperatura ambiente (a precipitação ocorre rapidamente).
[0272] O sólido é filtrado, lavado com dietil éter e seco sob pressão reduzida para fornecer 0,41 g (100%) de 1-(2-piperidin-4-iletil)-4-(3- trifluoro-metilfenil)piperazina, dihidrocloreto como um sólido branco.
[0273] Ponto de fusão: 260°C.
[0274] 1H NMR (DMSO D6): 11,2 (s amplo, 1H); 8,95 (s amplo, 1H); 8,8 (s amplo, 1H); 7,45 (t, 1H, J = 7,5); 7,35 (d, 1H, J = 7,5); 7,3 (s, 1H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 3,95 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,4 a 2,95 (ms, 8H); 2,8 (m, 2H); 1,9 a 1,5 (ms, 5H); 1,5 a 1,2 (ms, 2H). VIA A 1 -(4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}PIPERIDIN-1 -IL)PROPANO-1,2-DIONA, HIDROCLORETO
Figure img0095
[0275] A 1-(2-piperidin-4-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)piperazina, dihidrocloreto 150 mg (0,36 mmol) e 38 mg (0,43 mmol) de ácido pirúvico são ligados de acordo com processo descrito no Exemplo 1, Via A.
[0276] Após o desenvolvimento, o resíduo é purificado sobre 5 g de sílica gel (eluente de diclorometano/ metanol 99/1). O produto oleoso é dissolvido em 1 mL de acetato de etila e acidificado por uma solução de cloreto de hidrogênio saturado em dietil éter. O sólido é filtrado, lavado com dietil éter e seco sob pressão reduzida para fornecer 55 mg (35%) de 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propano-1,2- diona, hidrocloreto como um sólido branco.
[0277] Ponto de fusão: 200 °C.
[0278] 1H NMR (DMSO D6): 10,8 (s amplo, 1H); 7,45 (t, 1H, J =7,5); 7,3 (d, 1H, J = 7,5); 7,25 (s, 1H); 7,15 (d, 1H, J = 7,5); 4,2 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,3 a 2,95 (ms, 8H); 2,75 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,85 a 1,55 (ms, 5H); 1,25 a 0,95 (ms, 2H). EXEMPLO 3 1 -(4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}-PIPERIDIN-1 - IL)PROPAN-2-ONA
Figure img0096
[0279] Uma mistura de 0,35 g (0,84 mmol) de 1-(2-piperidin-4- iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)piperazina, dihidrocloreto, 0,41 g (2,97 mmol) de carbonato de potássio, 10 mL de acetonitrila e 0,1 g (1,08 mmol) de cloroacetona é agitada a temperatura ambiente durante a noite.
[0280] Após a concentração do solvente, o resíduo é dividido em acetato de etila e água. A fase aquosa é separada. A fase orgânica é lavada 3 vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0,24 g (72%) de 1-(4-{2- [4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona como um sólido branco.
[0281] Ponto de fusão: 82°C
[0282] 1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 a 7,0 (ms, 3H); 3,25 (m, 4H); 3,15 (s, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,4 (t, 2H, J = 7,5); 2,15 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 1,6 a 1,2 (ms, 5H). EXEMPLO 4 N-METÓXI-N-METIL-2-(4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)-PIPERAZIN-1-IL|ETIL} CICLOHEXILIDENO)ACETAMIDA
Figure img0097
ETAPA A: ÁCIDO (4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL|ETIL} CICLOHEXILIDENO)ACÉTICO ETIL ÉSTER
Figure img0098
[0283] Uma mistura de 2,77 g (7,8 mmol) de 4-{2-[4-(3- trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexanona (Exemplo 1, Via II, Etapa b) e 3,13 g (9,0 mmol) de ácido (trifenil-À5-fosfanilideno)acético etil éster em 40 mL de tolueno é refluxado durante a noite. Após a concentração de tolueno, o resíduo é removido em dietil éter e o sódio é filtrado. O filtrado é concentrado e purificado sobre 150 g de sílica gel (eluente diclorometano/ heptano 98/2) para fornecer 1,48 g (45%) de ácido (4-{2-[4-(3-trifluorometil- fenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexilideno)acético etil éster como um óleo.
[0284] 1H NMR: 7,35 (t, 1H); 7,2 a 7,0 (m, 3H); 5,6 (s, 1H); 4,15 (q, 2H, J = 7,5); 3,75 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (t, 2H, J = 7,5); 2,4 a 1,85 (ms, 5H); 1,85 a 1,4 (ms, 4H); 1,3 (t, 3H, J = 7,5); 1,25 a 1,05 (m, 2H). ETAPA B: ÁCIDO (4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}CICLO- HEXILIDENO)ACÉTICO, HIDROCLORETO
Figure img0099
[0285] A uma solução de 0,88 g (2,1 mmol) de ácido (4-{2-[4-(3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexilideno)acético etil éster em 8 mL de metanol são adicionados 2,2 mL de uma solução de hidróxido de sódio N aquosa. A agitação é mantida durante a noite à temperatura ambiente. O metanol é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é diluído em 20 mL de água e lavado com dietil éter. A fase aquosa é resfriada, acidificada a pH 1 com uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico. O sólido é filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para fornecer 0,36 g (44%) de ácido (4-{2- [4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexilideno)acético, hidrocloreto como um sólido branco.
[0286] 1H NMR (DMSO D6): 11,95 (s amplo, 1H); 10,7 (s amplo, 1H); 7,45 (t, 1H, J = 7,5); 7,3 (d, 1H , J = 7,5); 7,25 (s, 1H); 7,15 (d, 1H, J = 7,5); 5,5 (s, 1H); 3,9 (m, 2H); 3,7 a 3,4 (ms, 3H); 3,3 a 2,9 (ms, 7H); 2,45 a 1,45 (ms, 7H); 1,05 (m, 2H). ETAPA C: N-METÓXI-N-METIL-2-(4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1 - IL]ETIL}CICLOHEXILIDENO)ACETAMIDA
Figure img0100
[0287] A uma solução de 200 mg (0,46 mmol) de ácido (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexilideno)acético, hidrocloreto em 5 mL de diclorometano estabilizado em amileno são adicionados sucessivamente 63 mg (0,46 mmol) de 1-hidróxi-benzotriazol, 88 mg (0,46 mmol) de cloreto de 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 140 mg (1,4 mmol) de trietilamina. A mistura é agitada por 15 minutos, então 45 mg (0,46 mmol) de N,O-cloreto de dimetilhidroxilamina são adicionados. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente, então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado duas vezes com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado sobre 10 g de sílica gel (eluente de diclorometano/ metanol 98 /2) para fornecer 143 mg (71%) de N-metóxi-N-metil-2-(4-{2-[4- (3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexilideno)acetamida como um óleo.
[0288] 1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,15 a 7,0 (ms, 3H); 6,05 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,6 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 3,2 (s, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (t, 2H, J = 7,5); 2,4 a 2,1 (ms, 2H); 2,1 a 1,85 (ms, 3H); 1,6 a 1,4 (m, 2H); 1,4 a 1,05 (ms, 2H). EXEMPLO 5 1-(4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}-CICLOHEXILIDENO) PROPAN-2-ONA
Figure img0101
[0289] A uma solução de 114 mg (0,25 mmol) de N-metóxi-N- metil-2-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}-ciclohexilideno)acetamida em 5 mL de tetrahidrofurano seco resfriado a 0°C é adicionado a 0,2 mL (0,50 mmol) de uma solução de cloreto de metilmagnésio a 22% em tetrahidrofurano. A mistura é aquecida até 5°C e agitada por 90 minutos. A hidrólise é realizada pela adição lenta de 3 mL de água. O produto é extraído 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado sobre 5 g de sílica gel (eluente de diclorometano/ metanol 95/5) para fornecer 43 mg (44%) de 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexilideno)propan-2-ona como um óleo.
[0290] 1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 a 7,0 (ms, 3H); 6,0 (s, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 2,25 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 1,95 (m, 3H); 1,7 a 1,4 (ms, 1H); 1,35 a 1,0 (ms, 2H). EXEMPLO 6 1-(4-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}CICLOHEXIL)-PROPAN- 2-ONA, HIDROCLORETO
Figure img0102
[0291] Uma solução de 33 mg (0,08 mmol) de 1-(4-{2-[4-(3- trifluoro-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexilideno)propan-2-ona é resfriada e purgada com argônio. Após a adição de 5 mg de paládio a 10% em carbono ativado, a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante a noite. A suspensão é filtrada sobre um leito de celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetonitrila, acidificado por uma solução de ácido clorídrico saturado acetato de etila, filtrado e seco sob pressão reduzida para fornecer 29 mg (85%) de 1-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclohexil)propan-2-ona, hidrocloreto como um sólido branco.
[0292] Ponto de fusão: 160 °C
[0293] 1H NMR: 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,2 a 7,0 (ms, 3H); 3,5 (s amplo, 1H); 3,25 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,5 a 2,3 (ms, 4H); 2,2 (s, 3H); 1,9 a 1,65 (ms, 4H); 1,65 a 1,15 (ms, 6H); 1,0 (m, 2H). EXEMPLO 7 N-(4-{2-[4-(3-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}CICLOHEXIL)-2- CIANOACETAMIDA TRANS/CIS 80/20
Figure img0103
[0294] Uma solução de 44 mg (0,35 mmol) de cloreto de oxalila em 1 mL de diclorometano é purgada com argônio e resfriada a uma temperatura próxima de - 70°C. Uma solução de 66 mg (0,8 mmol) de sulfóxido de dimetila é adicionada em 1 mL de diclorometano. A agitação é mantida em uma temperatura próxima a -70 °C por 15 minutos e é adicionada uma solução de 120 mg (0,3 mmol) de 2-ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxietil)fenil]piperazin-1- il}etil)-ciclo-hexil]acetamida trans/cis 80/20 em 4 mL de diclorometano. Após uma agitação adicional por 15 minutos na temperatura próxima a -70 °C, são adicionados 110 mg (1,08 mmol) de trietilamina. A mistura é deixada aquecer à temperatura ambiente quando agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura é despejada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, então salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo oleoso é purificado sobre 5 g de sílica gel (eluente de diclorometano/ metanol 98/ 2 então 95/5) para fornecer 25 mg (21%) de N-(4-{2-[4-(3- acetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexil)-2-cianoacetamida trans/cis 80/20 como um sólido branco.
[0295] Ponto de fusão: 160 °C
[0296] 1H NMR: 7,5 (s, 1H); 7,45 (d, 1H, J = 7,5); 7,35 (t, 1H, J = 7,5); 7,1 (d, 1H; J = 7,5); 6,15 (d amplo, 0,2 H); 5,9 (d amplo, 0,8H); 4,05 (m, 0,2H); 3,8 (m, 0,8H); 3,4 (s, 0,4H); 3,35 (s, 1,6H); 3,2 (m, 4H); 2,65 (m, 4H); 2,6 (s, 3H); 2,45 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1,8 a 1,4 (ms, 4H); 1,4 a 1,0 (ms, 3H).
[0297] A seguinte tabela resume alguns dos exemplos e os modos que eles podem ser obtidos.
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[0298] Uma suspensão de 0,41 g (1 mmol) de 1-(2,3-diclorofenil)-4-(2-piperidin-4-iletil)piperazina, dihidrocloreto em 25 mL de isopropanol e 0,29 g (2,1 mmol) de carbonato de potássio é agitada por 30 minutos, então 0,08 g (1,1 mmol) de 2-etiloxirano é adicionado. A suspensão é agitada para o refluxo durante a noite. O precipitado é filtrado e a solução é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido e a solução é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, lavado com água e com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado sobre 10 g de sílica gel (diclorometano/ metanol 90/ 10) para fornecer 0,2 g (50%) de 1-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)butan-2-ol como um óleo que cristaliza no repouso.
[0299] Ponto de fusão: 94 °C
[0300] 1H NMR: 7,2 a 7,05 (ms, 2H); 7,0 a 6,9 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,1 (m, 6H); 2,9 (m, 2H); 2,65 (m, 4H); 2,55 a 2,2 (ms, 4H); 2,05 (m, 1H); 1,7 (m, 2H); 1,65 a 1,25 (ms, 7H); 1,0 (t, 3H, J = 7,5). ETAPA B: 1 -(4-{2-[4-(2,3-DICLOROFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETILPIPERIDIN-1 - IL)BUTAN-2-ONA
Figure img0177
[0301] O 1-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etilpiperidin- 1-il)butan-2-ona é obtido pela oxidação Swern do 1-(4-{2-[4-(2,3- diclorofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)butan-2-ol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7.
[0302] Ponto de fusão: 68°C.
[0303] 1H NMR: 7,2 a 7,1 (m, 2H); 6,95 (m, 1H); 3,2 (s, 2H); 3,15 (m, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,6 a 2,4 (ms, 4H); 2,05 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,65 a 1,2 (ms, 5H); 1,1 (t, 3H, J = 7,5). EXEMPLO 772 2-(4-{2-[4-(2,3-DIMETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}PIPERIDIN-1-IL)-N-METÓXI-N- METILACETAMIDA
Figure img0178
ETAPA A: ÁCIDO (4-{2-[4-(2,3-DIMETILFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}PIPERIDIN-1 - IL)ACÉTICO
Figure img0179
[0304] O ácido (4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin- 1-il)acético é preparado a partir do ácido (4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)acético etil éster utilizando o procedimento descrito na Preparação F, Etapa 1. ETAPA B: 2-(4-{2-[4-(2,3-DIMETILFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}PIPERIDIN-1 -IL)-N- METÓXI-N-METILACETAMIDA
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[0305] O 2-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)- N-metóxi-N-metilacetamida é preparado a partir do ácido 4-{2-[4-(2,3- dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)acético utilizando o procedimento descrito na Preparação F, Etapa 2.
[0306] Ponto de fusão: 66 °C.
[0307] 1H NMR: 7,1 (t, 1H, J = 7,5); 7,0 a 6,85 (ms, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,35 (s, 2H); 3,3 a 2,6 (ms, 17H); 2,4 a 2,15 (ms, 8H); 1,9 a 1,65 (ms, 3H) , 1,65 a 1,35 (ms, 2H). EXEMPLO 773 1 -(4-{2-[4-(2,3-DIMETILFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}PIPERIDIN-1 -IL)-3-METILBUTAN-2- ONA, HIDROCLORETO
Figure img0181
[0308] O 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)- 3-metil-butan-2-ona, hidrocloreto é preparado pela adição de uma solução de brometo de isopropilmagnésio na 2-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)-N-metóxi-N-metilacetamida utilizando o procedimento descrito na Preparação F, Etapa 3.
[0309] Ponto de fusão: 182 °C.
[0310] 1H NMR: 7,1 (t, 1H, J = 7,5); 7,0 a 6,85 (ms, 2H); 6,4 (s amplo, 1H); 3,0 a 2,7 (ms, 8H); 2,7 a 2,5 (ms, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,2 a 2,0 (ms, 3H); 1,7 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,4 a 1,1 (ms, 3H); 1,0 (d, 3H); 0,85 (d, 3H, J = 7,5).EXEMPLO 774 1 -(4-{2-[4-(2,3-DIMETILFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}PIPERIDIN-1 -IL)BUTAN-2-ONA, DIHIDROCLORETO
Figure img0182
[0311] O 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)butan-2-ona, dihidrocloreto é preparado pela adição de uma solução de brometo de etilmagnésio em 2-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-N-metóxi-N-metilacetamida utilizando o procedimento descrito na Preparação F, Etapa 3.
[0312] Ponto de fusão: 315 oC. EXEMPLO 775 1 -(4-{2-[4-(2,3-DIMETILFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}PIPERIDIN-1 -IL)PENTAN-2-ONA
Figure img0183
[0313] O 1-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il) pentan-2-ona é preparado pela adição de uma solução de brometo de propilmagnésio em 2-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)-N- metóxi-N-metilacetamida utilizando o procedimento descrito na Preparação F, Etapa 3.
[0314] Ponto de fusão: 47 °C. EXEMPLO 776 3-(4-{2-[4-(4-METOXIBUTANOILAMINO)CICLOHEXIL]ETIL}PIPERAZIN-1-IL)BENZAMIDA
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[0315] Uma mistura de 85 mg (0,2 mmol) de N-(4-{2-[4-(3- cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4-metoxibutanamida, 2 mL de sulfóxido de dimetila, 16,5 mg de carbonato de potássio e 0,12 mL de uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% é agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A suspensão é vertida em 50 mL de água. O sólido é filtrado, lavado com água, seco sob pressão reduzida para fornecer 15 mg (17%) de 3-(4-{2-[4- (4-methxibutanilamino)ciclo-hexil]etil}piperazin-1-il)benzamida como um sólido branco.
[0316] Ponto de fusão: 202°C.
[0317] 1H NMR (DMSO D6): 7,85 (s, 1H); 7,6 (d, 1H, J = 7,5); 7,35 (s, 1H); 7,3 a 7,15 (ms, 3H); 7,05 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,25 (t, 2H, J = 7,5); 3,2 (s, 3H); 3,15 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,8 a 1,55 (ms, 6H); 1,35 (m, 2H); 1,25 a 0,8 (ms, 5H). EXEMPLO 777 ÁCIDO [3-(4-{2-[1 -(2-OXOPROPIL)PIPERIDIN-4-IL]ETIL}PIPERAZIN-1 -IL)FENIL] CARBÂMICO ETIL ÉSTER
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ETAPA A: 1 -(4-{2-[4-(3-AMINOFENIL)PIPERAZIN-1 -IL]ETIL}PIPERIDIN-1 -IL)PROPAN-2-ONA
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[0318] O 1-(4-{2-[4-(3-aminofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona é preparado a partir do 1-(4-{2-[4-(3-nitrofenil)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona utilizando o procedimento descrito na Preparação D, Etapa 2 para fornecer o composto título em 49% de rendimento bruto, utilizado sem purificação adicional. ETAPA B: ÁCIDO [3-(4-{2-[1 -(2-OXOPROPIL)PIPERIDIN-4-IL]ETIL}PIPERAZIN-1-IL) FENIL]CARBÂMICO ETIL ÉSTER
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[0319] A uma solução resfriada de 0,1 g (0,3 mmol) de 1-(4-{2-[4-(3-aminofenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)propan-2-ona em 5 mL de diclorometano e 0,03 g (0,3 mmol) de trietilamina, é lentamente adicionado 0,032 g (0,3 mmol) de cloroformato de etila. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente, então concentrada sob pressão reduzida. O produto é dissolvido em acetate de etila, lavado duas vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sobre pressão reduzida. O resíduo oleoso é purificado sobre 10 g de sílica gel (eluente diclorometano/ metanol 95/5) para fornecer 0,025 g (20%) de ácido [3-(4-{2-[1-(2-oxopropil)piperidin-4- il]etil}piperazin-1-il)fenil]carbâmico etil éster como um sólido.
[0320] Ponto de fusão: 118°C
[0321] 1H NMR: 7,25 a 7,1 (ms, 2H); 6,75 (d, 1H, J = 7,5); 6,65 (d, 1H, J = 7,5); 6,55 (s, 1H); 4,25 (q, 2H, J = 7,5); 3,25 (m, 4H); 3,15 (s, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,8 a 1,2 (ms, 10H). EXEMPLO 778 3-OXO-4-(4-{2[4-(3-TRIFLUOROMETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}PIPERIDIN-1- IL)BUTANONITRILA, DIHIDROCLORETO
Figure img0188
[0322] Uma solução de 0,77 mL (1,3 mmol) de solução de terc- pentóxido de potássio (1,7 M em tolueno) é adicionada em gotas na temperatura ambiente e uma solução agitada de 52 mg (1,27 mmol) de acetonitrila em 2,5 mL de tetrahidrofurano seguido pela adição em gotas de 0,19 g (0,44 mmol) de ácido (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}piperidin-1-il)acético etil éster em 1 mL de tetrahidrofurano. Após 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura da reação é diluída com 10 mL de uma solução de ácido clorídrico aquoso 0,2N e 50 mL de acetato de etila formando uma emulsão. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o produto é purificado sobre 10 g de sílica gel (eluente de diclorometanol/metanol 95/5). O produto oleoso é dissolvido em 2 mL de dietil éter e acidificado com uma solução de ácido clorídrico dietil éter. O precipitado é filtrado, lavado com dietil éter e seco sob pressão reduzida para fornecer 30 mg (14%) de 3-oxo-4- (4-{2[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}piperidin-1-il)butanonitrila, dihidrocloreto.
[0323] Ponto de fusão: 160 °C.
[0324] 1H NMR (DMSO D6): 11,2 (s amplo, 1H); 10,2 (s amplo, 1H); 7,45 (t, 1H, J = 7,5); 7,3 (d, 1H, J = 7,5); 7,25 (s, 1H); 7,1 (d, 1H, J = 7,5); 4,35 (s, 2H); 4,2 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,45 a 2,9 (ms, 10H); 2,0 a 2,45 (ms, 7H).EXEMPLO 779 N-(4-{2-[4-(3-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}CICLOHEXIL)-3,3,3-TRIFLUOROPROPANAMIDA
Figure img0189
[0325] A N-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexil)-3,3,3-trifluoro-propanamida é preparada pela oxidação do 3,3,3-trifluoro-N-[4-(2-{4-[3- (1-hidroxietil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclohexil]propanamida (Exemplo 477) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 7 para fornecer o composto título.
[0326] Ponto de fusão: 165 °C. EXEMPLO 780 2-CIANO-N-(4-{2-[4-(3-PROPANOILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}CICLOHEXIL) ACETAMIDA
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[0327] O 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclohexil)-acetamida é preparado pela oxidação da 2-ciano-N-[4-(2-{4-[3- (1-hidroxipropil)-fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo-hexil]acetamida (Exemplo 566) utilizando o procedimento descrito no Exemple 7 para fornecer o composto título.
[0328] Ponto de fusão: 178 °C. EXEMPLO 781 4-CIANO-N-(4-{2-[4-(3-PROPANOILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}CICLO-HEXIL) BUTANAMIDA
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[0329] O 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclohexil)-butanamida é preparado pela oxidação do 4-ciano-N-[4-(2-{4- [3-(1-hidróxi-propil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclohexil]butanamida (Exemplo 540) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 7 para fornecer o composto título.
[0330] Ponto de fusão: 158 °C. EXEMPLO 782 2-CIANO-N-(4-{2-[4-(3-ISOBUTANILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ETIL}CICLO-HEXIL) ACETAMIDA, DIHIDROCLORETO
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[0331] O 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-isobutanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclohexil)-acetamida, dihidrocloreto é preparado pela oxidação do 2- ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenil]piperazin-1- il}etil)ciclohexil]acetamida (Exemplo 575) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 7 para fornecer o composto título.
[0332] Ponto de fusão: 185 °C.
[0333] A afinidade para o receptor D3 humano pode ser determinada pela ligação espiperona [3H].
[0334] As células CHO foram transfectadas pelo código de cDNA para o receptor D3 humano (hD3). A ligação [3H] espiperona (0,5 à 2 nM) é realizada na presença de 2,5 a 5 μg de proteínas de membrana em um meio contendo 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl e 50 mM de Tris HCl pH 7,4, é realizada a incubação por 60 minutos à temperatura ambiente. A ligação não específica é estimada na presença de 10 μM de haloperidol. As células não transfectadas são desprovidas de qualquer ligação específica.
[0335] Todos os compostos exemplificados mostram uma constante inibitória abaixo de 1μM, a maior parte deles estão abaixo de 50 nM.
[0336] As afinidades do receptor D3 humano de alguns exemplos representativos são dadas na tabela seguinte.
Figure img0193
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Claims (15)

1. COMPOSTOS, caracterizados por serem de fórmula (I):
Figure img0195
em que NR1R2 é
Figure img0196
- Z é R representa cianoalquila; monohalogenocianoalquila; polihalogenocianoalquila; hidroxialquila; monohalogenoalquila (com o halogênio sendo Cl, Br ou I); polihalogenoalquila; alcoxialquila; monohalogeno- alcoxialquila; polihalogenoalcoxialquila; alcoxialcoxialquila; monohalogeno- alcoxialcoxialquila; polihalogenoalcoxialcoxialquila; ariloxialquila; mono- ou polihalogenoariloxialquila; ciclo-alquenilalquila; dialquilaminoalquila; halodialquilaminoalquila; polihalogenodialquilaminoalquila;
Figure img0197
em que é um heterociclo não aromático opcionalmente fundido com arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio; arilaminoalquila; alquilcarbonilalquil; acilaminoalquil; aminocarbonilalquila; alquilsulfanilalquila; alquilsulfinilalquila; alquilsulfonilalquila; - m sendo 2 ou 4; - Ar representando uma arila; uma heteroarila ou uma arila fundida com uma cicloalquila ou um heterociclo; Ar sendo opcionalmente substituído por uma ou mais alquila; alquenila; alquinila; ciano; halogênio; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; dialquilamino; heterociclo não aromático ligado por um nitrogênio; alquilsulfanila; alquilsulfinila; alquilsulfonila; monohalogenoalquilsulfanila; monohalogenoalquilsulfinila; monohalogenoalquilsulfonila; polihalogenoalquilsulfanila; polihalogenoalquilsulfinila; polihalogenoalquilsulfonila; heteroarila; arila; aralquila; arilóxi; alcóxi- carbonilamino; acila; acilamino; aminocarbonila; monoalquilaminocarbonila; dialquilaminocarbonila; alquilsulfonilamino; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; hidroxila; hidroxialquila; oxoalquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros; em que: "Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado tendo 1 a 12 átomos de carbono na cadeia; "Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado tendo 2 a 4 átomos de carbono na cadeia; "Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado tendo 2 a 4 átomos de carbono na cadeia; "Arila" significa um sistema de anel aromático de hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico de 6 a 10 atomos de carbono; "Cicloalquila" significa um sistema de anel não-aromático de hidrocarboneto mono- ou multicíclico de 5 a 6 átomos de carbono; "Cicloalquenila" significa um sistema de anel não-aromático mono- ou multicíclico de cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono, e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; "Heteroarila" ou heterociclos aromáticos refere-se a um anel aromático hetero, mono-, bi- ou multicíclico de 5 a 10 membros; "Heterociclo" ou "Heterocíclico" refere-se a anéis mono, bi ou multicíclicos, de 5 a 10 membros, estáveis, saturados, parcialmente insaturados ou insaturados, não aromáticos, em que pelo menos um membro do anel é um heteroátomo.
2. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R ser cianoalquila, polihalogenocianoalquila, hidroxialquila, polihalogenoalquila, alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, ariloxialquila, mono- ou polihalogenoariloxialquila, heterociclil(CH2)m não aromática, em que o heterociclo não aromático está opcionalmente fundido com a arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio, alquilcarbonilalquila, acilaminoalquila, aminocarbonilalquila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfonilalquila; - m sendo 2 ou 4.
3. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados por Ar representar uma arila.
4. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por Ar ser substituído por uma ou mais alquila, ciano, halogênio, alcóxi, polihalogenoalcóxi, alcanediila, dialquilamino, alquilsulfanila, arila, aralquila, arilóxi, alcoxicarbonilamino, acila, alquilsulfonilamino, polihalogenoalquila, hidróxi, hidroxialquila, oxoalquila.
5. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelos compostos serem aqueles de fórmula (A):
Figure img0198
em que: R é selecionado a partir da cianoalquila; monohalogenoalquila (com o halogênio sendo Cl, Br ou I); polihalogenoalquila; alcoxialquila; monohalogenoalcoxialquila; polihalogenoalcoxialquila; alcoxialcoxialquila; monohalogenoalcoxialcoxialquila; polihalogenoalcoxialcoxialquila; monohalogenocianoalquila; polihalogenocianoalquila; ariloxialquila; cicloalquenilalquila; dialquilaminoalquila; hidroxialquila; polihalogenodialquilaminoalquila;
Figure img0199
em que: é um heterociclo não aromático opcionalmente fundido com a arila ou opcionalmente substituído por uma ou mais acila, alquila ou halogênio, arilaminoalquila; alquilcarbonilalquila; acilaminoalquila; aminocarbonilalquila; alquilsulfanilalquila; alquilsulfinilalquila; alquilsulfonilalquila; mono- ou polihalogenoariloxialquila; - m sendo 2 ou 4, - Ar representa uma arila; uma heteroarila ou uma arila fundida com uma cicloalquila ou um heterociclo; Ar sendo opcionalmente substituído por uma ou mais alquila; alquenila; alquinila; ciano; halogênio; alcóxi; monohalogenoalcóxi; polihalogenoalcóxi; alcoxialquila; dialquilamino; heterociclo não aromático ligado por um nitrogênio; alquilsulfanila; alquilsulfinila; alquilsulfonila; monohalogenoalquilsulfanila; monohalogenoalquilsulfinila; monohalogenoalquilsulfonila; polihalogenoalquilsulfanila; polihalogenoalquilsulfinila; polihalogenoalquilsulfonila; heteroarila; arila; aralquila; arilóxi; alcóxi- carbonilamino; acila; acilamino; aminocarbonila; monoalquilaminocarbonila; dialquilaminocarbonila; alquilsulfonilamino; monohalogenoalquila; polihalogenoalquila; hidroxila; hidroxialquila; oxoalquila; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
6. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por serem selecionados do grupo que consiste em: - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2,2,2-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - 2,2-Difluoro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Hidróxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - 3-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Etóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - 2-Etóxi-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Metóxi-N-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, - 2-Fenóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - 4-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxipropanamida, - N-(4-{2-[4-(2-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxipropanamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 2-Metóxi-2-metil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Metilsulfanil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-(2-Metoxietoxi)-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, hidrocloreto, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- fenoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-Difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Dimetilamino-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- isopropoxiacetamida, - 4-Metóxi-N-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}butanamida, - 2-Isopropóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-isopropoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-ciano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, hidrocloreto, - 2-Acetilamino-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-etoxiacetamida, - 3-Oxo-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,6-di-terc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-Difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-ciano-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 3,3,3-trifluoropropanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Etóxi-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Ciano-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,6-Di-terc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2,6-Di-terc-butilpirimidin-4-il)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - 2-Etóxi-N-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Metóxi-N-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - 2-Acetilamino-N-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Metóxi-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil-piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Acetilamino-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-terc-Butoxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 2-Acetilamino-N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-Difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)2- isopropoxiacetamida, hidrocloreto, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-dimetilaminofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)succinamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metóxi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-isopropoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metóxi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, - 3-Dietilamino-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, hidrocloreto, - N-(4-{2-[4-(3-terc-Butilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-etoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(6-trifluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-hidroxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-terc-Butil-6-trifluorometilpirimidin-4-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)-2-cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 3,3,3-trifluoropropanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-naftalen-1-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}acetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)succinamida, - N-{4-[2-(4-Fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}succinamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-{4-[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}propanamida, - N-(4-{2-[4-(2-Cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)succinamida, - ácido 4-oxopentanóico (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)amida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Cloro-5-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metóxi-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(5-terc-Butil-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(5-metóxi-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - ácido 5-oxohexanóico (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)amida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, hidrocloreto, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-ciano-3-fluorofenil-piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-indan-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}acetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 3-cianopropanamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Benzilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - ácido [3-(4-{2-[4-(2-Cianoacetilamino)ciclo-hexil]etil}piperazin-1- il)fenil]carbâmico etil éster, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - ácido 4-oxopentanóico (4-{2-[4-(3,5-bis- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - 4-Dimetilamino-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 2-(4-Fluorofenoxi)-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, hidrocloreto, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - ácido 4-oxopentanóico (4-{2-[4-(2-fluoro-3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)amida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-di-terc-butilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-Ciano-N-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}butanamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}propanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-quinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilaminofenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-fenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-terc-Butil-6-trifluorometilpirimidin-4-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)-3-cianopropanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fenoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(6-trifluorometilbenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-dietilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- cianopropanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-Ciano-N-{4-[2-(4-quinolin-8-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}butanamida, - 4,4,4-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-hidroximetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metilsulfanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metoximetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-propilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxietil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(4-Clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-{4-[2-(4-Bifenil-3-il-piperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 3-Ciano-N-(4-{2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Bromofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]acetamida, - 2-Ciano-2,2-dimetil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-propilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]butanamida, - N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}-2- cianoacetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 3,3,3-trifluoro-N-{4-[2-(4-quinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}propanamida, - 4-ciano-N-{4-[2-(4-quinolin-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}butanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-metanosulfinil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-isopropilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-metanosulfonil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexilbutanamida, - N-(4-{2-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-cianoacetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilsulfanilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}-4- cianobutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, hidrocloreto, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(4-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-ciclo-pent-2-enil-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etilciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2-(4- fluorofenoxi)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida, - 2-ciclo-pent-3-enil-N-(4-{2-[4-(2-fluorofenilpiperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenilpiperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-cianobutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(5-metóxi-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- fenoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)succinamida, - N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)succinamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-cianobutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-metóxi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 3-dietilamino-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(5-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 2-ciclo-pent-2-enil-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-metóxi-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(2-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-dicloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metanosulfonilacetamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metanosulfonilacetamida, - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metanosulfonilacetamida, - 4-ciano-N-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etilciclo- hexil)butanamida, hidrocloreto, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,5-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2,2-difluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(2,3-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - 2-ciano-N-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}acetamida, - 4-ciano-N-{4-[2-(4-indan-4-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}butanamida, - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)succinamida, - 4-ciano-2,2-difluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 2,2,2-trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-{4-[2-(4-bifenil-3-ilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}-4- cianobutanamida, - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}butanamida, - 4,4,4-trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-etóxi-N-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexil}acetamida, - 3,3,3-trifluoro-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxietil)fenil]piperazin-1- il}etil)ciclo-hexil]propanamida, - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-metóxi-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida, - 3,3,3-trifluoro-N-{4-[2-(4-p-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}propanamida, - N-(4-{2-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida - N-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3,4-dimetilfenil) piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(4-cloro-fenil)piperazin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-propoxiacetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-ciano-3-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-oxazol-2-ilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-cianoacetamida - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-cianobutanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-oxazol-2-ilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-etoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - 4-ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]butanamida, - 2-metóxi-N-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(2,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-cianobutanamida, - 2-etóxi-N-{4-[2-(4-o-tolilpiperazin-1-iletil]ciclo-hexil}acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]acetamida, - 4-metóxi-N-(4-{2-[4-(3,4,5-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-etóxi-N-(4-{2-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 2-ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenil]piperazin-1- il}etil)ciclo-hexil]acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-cloro-4-fluoro-5-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(2-cloro-5-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-cloro-5-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)succinamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)succinamida, - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)-butanamida, - 4-metóxi-N-(4-{2-[4-(2,3,4-trifluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4,4,4- trifluorobutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- metoxipropanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-ciano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-4-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-propoxiacetamida, hidrocloreto, - 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-malonamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(5-etil-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(5-etil-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-metóxi-N-{4-[2-(4-m-tolilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}butanamida, - N-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluoro-fenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-metoxibutanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-2,4-difluorofenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-ciano-2,4-difluorofenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-ciano-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-metoxibutanamida - N-(4-{2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metanosulfonilacetamida, - N-(4-{2-[4-(2-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)propanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4,5-triclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida - N-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-metoxiacetamida, - 3-ciano-N-(4-{2-[4-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4-triclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - ácido 5-ciano-pentanóico (4-{2-[4-(2-fluoro-5- trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil) amida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 3-cianopropanamida, - 2-metóxi-N-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-metóxi-N-(4-{2-[4-(2-metil-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - 4,4,4-trifluoro-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)malonamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- cianopropanamida, - ácido 5-ciano-pentanóico (4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin- 1-il]etil}ciclo-hexil) amida, - 2-ciano-N-{4-[2-(4-pentafluorofenilpiperazin-1-il)etil]ciclo- hexil}acetamida, - N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-cianobutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,4,5-triclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4-triclorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 3-(4-{2-[4-(4-metoxibutanoilamino)ciclo-hexil]etil}piperazin-1- il)benzamida, - N-(4-{2-[4-(3-acetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3,3,3- trifluoropropanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-ciano-N-(4-{2-[4-(3-propanoilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-ciano-N-(4-{2-[4-(3-isobutanilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida,dihidrocloreto, - 4-Metóxi-N-(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butiramida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butiramida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metil-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-metil-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butiramida, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: - 4-Metóxi-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- etoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-cianoacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Ciano-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-2-etoxiacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-etilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-5-fluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- cianoacetamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)butanamida, - N-(4-{2-[4-(5-Cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- cianopropanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)acetamida, - 4-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1,1-difluoroetil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]butanamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-difluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Acetilfenil)piperazin-1-il]etilciclo-hexil)-4- cianobutanamida, - 4-Ciano-N-(4-{2-[4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)butanamida, - 3,3,3-Trifluoro-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1- il]etil}ciclo-hexil)propanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4- metoxibutanamida, - 4-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]butanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 4-cianobutanamida, - 2-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)succinamida, - N-(4-{2-[4-(2-Fluoro-5-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)-4-metoxibutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4,4,4- trifluorobutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- metoxipropanamida, - ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser selecionado a partir de: - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-2- metoxiacetamida, - N-(4-{2-[4-(3,5-Bistrifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)- 2-cianoacetamida, - 2-Ciano-N-(4-{2-[4-(3-metanosulfonilfenil)piperazin-1-il]etil}ciclo- hexil)acetamida, - 2-Ciano-N-[4-(2-{4-[3-(1-hidroxipropil)fenil]piperazin-1-il}etil)ciclo- hexil]acetamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-4,4,4- trifluorobutanamida, - N-(4-{2-[4-(3-Cianofenil)piperazin-1-il]etil}ciclo-hexil)-3- metoxipropanamida, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou sais hidratados, ou as estruturas polimórficas, cristalinas destes compostos ou seus isômeros ópticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros.
9. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula (I), conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ditos compostos de fórmula (I) em que Z é
Figure img0200
serem preparados: - pela ligação dos compostos de fórmula (III) com um ácido ou derivados ácidos R'COX ou R'COCOX, em que X é selecionado a partir do cloro (X = Cl), uma imidazolida (X = imidazol-1-il), um hidroxisuccinimidoil (X = OSu), um éster de paranitrofenila (X = 4-nitrofenóxi), um anidrido misturado ou um anidrido simétrico
Figure img0201
em que R’ e NR’1R’2 representam, respectivamente, R e NR1R2 conforme definidos na reivindicação 1, e Z é:
Figure img0202
ou - a partir de compostos de fórmula (VII) por aminação redutiva:
Figure img0203
em que NR1R2 são conforme definidos na reivindicação 1.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um derivado, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula geral (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para a preparação de composições farmacêuticas destinadas a prevenirem e/ou tratarem doenças envolvendo o receptor D3 de dopamina, em que dita doença é selecionada a partir do grupo consistindo em: doença neuropsiquiátrica selecionada dentre o mal de Parkinson, esquizofrenia, demência, psicose ou estados psicóticos, depressão, mania, ansiedade, discinesias, distúrbios no equilíbrio, doença de Gilles e de Tourette; dependência química incluindo qualquer estado associado à retirada, abstinência e/ou detoxificação de um indivíduo dependente de qualquer agente, em particular, agentes terapeuticamente ativos, tais como opióides, anfetaminas, e/ou drogas, tais como cocaína, heroína ou alternativamente, álcool e/ou nicotina; distúrbios sexuais incluindo impotência, incluindo a impotência masculina; distúrbios motores incluindo a discinesia essencial ou iatrogênica e/ou o tremor essencial ou iatrogênico, síndrome das pernas inquietas; doenças cardiovasculares ou metabólicas incluindo hipertensão, insuficiência cardíaca; distúrbios hormonais incluindo as disfunções da menopausa ou as disfunções do crescimento; insuficiência renal ou diabetes.
12. USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por dito composto, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ser combinado com um ou mais agente neuropsiquiátrico.
13. USO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por dito agente neuropsiquiátrico ser selecionado de ansiolíticos, antipsicóticos, antidepressivos, agentes pro-cognitivos ou anti-demência.
14. USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por dito composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ser combinado com um ou mais agentes anti-hipertensivo, cardiotônicos ou antidiabéticos.
15. COMBINAÇÕES, caracterizadas por compreenderem um composto, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, com um ou mais ingrediente(s) ativo(s) selecionados a partir de agentes neuropsiquiátricos, anti-hipertensivos, cardiotônicos e antidiabéticos.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0700269A2 (en) * 2007-04-11 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2009296047A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors
KR20110076944A (ko) 2008-09-23 2011-07-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 도파민 ｄ3 수용체의 조절제로서 유용한 이속사졸로〔4,5〕피리딘-3-일-피페라진 유도체
JP2010184889A (ja) * 2009-02-12 2010-08-26 Nihon Univ 高血圧症予防治療薬
US8586579B2 (en) 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8470828B2 (en) * 2010-07-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8598357B2 (en) * 2011-03-03 2013-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzodioxole piperidine compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
US9376396B2 (en) * 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
WO2014086098A1 (zh) * 2012-12-03 2014-06-12 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
AR095264A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Abbvie Deutschland Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
UY35420A (es) * 2013-03-15 2014-10-31 Abbvie Inc Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
CN104140421B (zh) * 2013-05-08 2017-04-05 上海医药工业研究院 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用
JP6494631B2 (ja) * 2013-12-24 2019-04-03 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ コルチスタチン類縁体並びにその合成及び使用
AU2016263669B2 (en) * 2015-05-21 2020-04-30 Pulmocide Limited Antifungal 4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-5-(2,4- difluorophenyl)tetrahydrofuran-3-yl) methoxy)-3-methylphenyl)piperazin-1-yl)-N- (2-hydroxycyclohexyl) benzamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2017045599A1 (zh) * 2015-09-15 2017-03-23 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN106518841B (zh) * 2015-09-15 2019-03-05 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN105330616B (zh) * 2015-12-09 2017-09-26 苏州明锐医药科技有限公司 卡利拉嗪的制备方法
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
CN107793408B (zh) * 2016-09-05 2020-12-08 上海医药工业研究院 哌啶氨基衍生物及其治疗精神分裂症的应用
CN107793350B (zh) * 2016-09-05 2021-06-04 上海医药工业研究院 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用
AU2019211806A1 (en) 2018-01-26 2020-07-30 Shionogi & Co., Ltd. Condensed cyclic compound having dopamine D3 receptor antagonism
US11447484B2 (en) 2018-01-26 2022-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compound having dopamine D3 receptor antagonistic effect
RU2677268C9 (ru) * 2018-06-15 2019-07-23 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар", (ООО "НИИ ХимРар") Частичный агонист допаминовых D2/D3 рецепторов - метиламид 4-{ 2-[4-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин-1-ил]-этил} -пиперидин-1-карбоновой кислоты, способы его получения (варианты) и применения
CN110872272A (zh) * 2018-08-30 2020-03-10 浙江京新药业股份有限公司 一种环己烷衍生物的盐
CN112047848B (zh) * 2019-06-05 2023-05-02 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 多巴胺d2受体选择性激动剂及其应用
CN110372557B (zh) * 2019-08-06 2021-05-18 上海勋和医药科技有限公司 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂
CN111533756A (zh) * 2020-04-28 2020-08-14 华东理工大学 来源于植物病原真菌的螺缩酮类化合物及制备方法与应用
PT3906927T (pt) 2020-05-04 2022-07-27 Bioprojet Pharma Utilização de agonistas parciais da dopamina d3 para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
CN113754580B (zh) * 2020-06-05 2023-04-25 上海中泽医药科技有限公司 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用
CN114634479B (zh) * 2020-12-16 2025-02-07 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用
CN116410127A (zh) * 2021-12-31 2023-07-11 上海医药工业研究院有限公司 多靶点抗精神分裂的苯基吡啶哌嗪类化合物及其制备方法和应用
AU2023353560A1 (en) * 2022-09-30 2025-04-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
KR20240112213A (ko) 2023-01-11 2024-07-18 리히터 게데온 닐트. 도파민 d3/d2 수용체 조절 화합물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047406A (en) * 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
CN1092627C (zh) * 1997-01-17 2002-10-16 住友化学工业株式会社 制备4－叔丁基环己醇和乙酸4－叔丁基环己酯的方法
WO1998050364A1 (en) * 1997-05-03 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO2001049679A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
CN1156425C (zh) * 2001-04-18 2004-07-07 中国石油化工股份有限公司 环己醇脱氢制环己酮的方法
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
FR2878524B1 (fr) * 2004-12-01 2007-01-19 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
HUP0500170A3 (en) * 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US7875610B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands

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EA020305B1 (ru) 2014-10-30
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