JP6494631B2 - コルチスタチン類縁体並びにその合成及び使用 - Google Patents

コルチスタチン類縁体並びにその合成及び使用 Download PDF

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Description

［関連出願］
本願は２０１３年１２月２４日付けで出願された米国仮特許出願第６１／９２０，６７４号、２０１４年２月３日付けで出願された同第６１／９３５，２４０号及び２０１４年５月１５日付けで出願された同第６１／９９３，３２９号（各々の内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に対する米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張するものである。
コルチスタチンは、２００６年に海綿コルチシウム・シンプレックス（Corticium simplex）から初めて単離された抗血管新生ステロイダルアルカロイド群である。例えば非特許文献１を参照されたい。単離日から現在に至るまで、これらの天然産物は特に全合成及び新たな生物活性のある非天然類縁体の開発において多くの研究の対象となっている。例えば非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５を参照されたい。このため、新たなコルチスタチン類縁体及びそれらの調製方法の開発に積極的な関心が持たれている。
Aoki, et al., JACS (2006) 128: 3148-9 Aoki et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007) 15: 6758-62 Mousseau et al., Cell Host & Microbe (2012) 12: 97-108 Chen et al., Organic & Biomolecular Chemistry (2010) 8: 2900 Hardin et al., European Journal of Organic Chemistry (2010)19: 3553
一つにはスキーム１に示されるような、任意に式（Ｃ）のイミン中間体を介して式（Ａ）のアミノ化生成物を得るための式（Ｂ）のケトンの還元的アミノ化によって合成される式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の新たなコルチスタチン類縁体、並びにその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩及びＮ−オキシドが本明細書で提供される。
式（Ｄ）のＣ３−ヒドロキシル化合物を得るための式（Ｂ）のケトンの還元によって調製される新たなコルチスタチン類縁体が更に提供される。また、式（Ｄ）の化合物の置換によって調製される式（Ｅ）の化合物が更に提供される。かかる化合物を、好適な条件下でアミンにより処理することで式（Ａ）の化合物に変換することもできる。
驚くべきことに、式（Ａ−１）と称される式（Ａ）のβ異性体が、ＣＤＫ８キナーゼ活性及びＡＭＬ細胞の増殖の阻害についてコルチスタチンＡと等効力であるか又はより効力が高いことが見出されており、式（Ａ−２）と称される対応する式（Ａ）のα異性体は同様に非常に効力が高いことも見出されている。さらに、式（Ｂ）の化合物が培養下のＡＭＬ細胞系列の成長及び細胞中のＣＤＫ８キナーゼ活性に対して活性を有することが発見されている。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）のコルチスタチン類縁体又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が更に提供される。使用及び治療の方法が更に提供される。
スキーム１
このため、本明細書に更に記載されるように一態様では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを作製する方法であって、式（Ｂ）の化合物又は薬学的に許容可能な塩（ただし、ＲＢ１及びＲＢ２は連結してオキソ基を形成しない）と式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン又はその塩とを還元的アミノ化条件下で接触させることを含む、方法が提供される。
別の態様では、式（Ｄ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を作製する方法であって、式（Ｂ）の化合物又は薬学的に許容可能な塩と還元剤とを接触して、式（Ｄ）の化合物を得ることを含む、方法が提供される。
別の態様では、式（Ｅ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を作製する方法であって、式（Ｄ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と式ＲＯ−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基である）の化合物とを接触させ、式（Ｅ）の化合物を得ることを含む、方法が提供される。
別の態様では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを作製する方法であって、ＲＯがＣ（＝Ｏ）ＲＡである式（Ｅ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と式ＮＨＲ１Ｒ２の化合物とを接触させ、式（Ａ）の化合物を得ることを含む、方法が提供される。
別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドを含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、血管新生と関連する病態を治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシド、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。幾つかの実施の形態では、前記病態が、糖尿病状態、炎症状態、黄斑変性症、肥満、アテローム性動脈硬化症又は増殖性障害である。
更に別の態様では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態を治療する方法であって、それを必要とする対象に式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシド、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。幾つかの実施の形態では、前記病態が増殖性障害である。幾つかの実施の形態では、前記増殖性障害が癌である。幾つかの実施の形態では、前記癌が造血器癌（hematopoietic cancer）である。幾つかの実施の形態では、前記造血器癌がリンパ腫である。幾つかの実施の形態では、前記造血器癌が白血病である。幾つかの実施の形態では、前記造血器癌が多発性骨髄腫である。幾つかの実施の形態では、前記白血病が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。幾つかの実施の形態では、前記増殖性障害が骨髄増殖性腫瘍である。幾つかの実施の形態では、前記骨髄増殖性腫瘍が原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。幾つかの実施の形態では、前記癌が固形腫瘍である。
更に別の態様では、細胞においてＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性を阻害する方法であって、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシド、又はその医薬組成物と前記細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。
更に別の態様では、細胞においてβ−カテニン経路を調節する方法であって、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシド、又はその医薬組成物と前記細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。
更に別の態様では、細胞においてＳＴＡＴ１活性を調節する方法であって、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシド、又はその医薬組成物と前記細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。
更に別の態様では、細胞においてＴＧＦβ／ＢＭＰ経路を調節する方法であって、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシド、又はその医薬組成物と前記細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。
更に別の態様では、細胞においてＨＩＦ−１−Ａ（ＨＩＦ−１−α）活性を調節する方法であって、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシド、又はその医薬組成物と前記細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。
更に別の態様では、細胞においてアポトーシスを誘導するためにＢＩＭ発現を増大する方法であって、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシド、又はその医薬組成物と前記細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。
上で列挙される方法のいずれにおいても、方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法又はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。
ＣＤＫ８又はＣＤＫ１９ Ｔｐｒ１０５点突然変異体及びその使用方法が更に提供される。例えば、一態様では、ＣＤＫ８又はＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体とコルチスタチン又はコルチスタチン類縁体とを接触させることによって、細胞においてＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性を検証する方法が提供される。別の態様では、ＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体が提供される。幾つかの実施の形態では、前記ＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体が、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％の相同性を有するアミノ酸配列を有する。配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％の相同性を有するタンパク質が更に提供される。更に別の態様では、ＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体が提供される。幾つかの実施の形態では、ＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体が、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％の相同性を有するアミノ酸配列を有する。配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％の相同性を有するタンパク質が更に提供される。
本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細を添付の図面において説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点は発明を実施するための形態、実施例及び特許請求の範囲から明らかである。
コルチスタチンＡ及び他の既知のコルチスタチンの構造を示す図である。 化合物１４Ａ及び１４Ｂ並びにそれらの対応するＮ−オキシドを得るためのケトン１３の例示的な還元的アミノ化（図２Ａ）、並びにジメチルアミンがβ（アキシアル）である化合物１４Ｂの分子構造（図２Ｂ）を示す図である。 本発明の例示的な化合物を示す図である。付加的な化合物が本明細書で更に記載される。 コルチスタチンＡ及び指定の類縁体による７日間の処理後のＡＭＬ細胞系列ＭＶ４；１１（４Ａ）及びＭＯＬＭ−１４（４Ｂ）の増殖の用量依存的阻害を示す図である。細胞を継代し、新鮮な化合物を３日目に添加した（平均±標準誤差、ｎ＝３）。 指定のコルチスタチン類縁体による３日間又は１０日間の処理後のＡＭＬ細胞系列ＭＶ４；１１の増殖の用量依存的阻害を示す図である。細胞を継代し、新鮮な化合物を３日目及び７日目に添加した（平均±標準誤差、ｎ＝３）。 指定のコルチスタチン類縁体による３日間又は１０日間の処理後のＡＭＬ細胞系列ＭＯＬＭ−１４の増殖の用量依存的阻害を示す図である。細胞を継代し、新鮮な化合物を３日目及び７日目に添加した（平均±標準誤差、ｎ＝３）。 コルチスタチンＡが細胞中で選択的にＣＤＫ８モジュールキナーゼ活性を強く阻害することを実証する図である。ＣＤＫ８は、ＳＴＡＴ１ Ｓ７２７のインターフェロンγ刺激によるリン酸化を阻害することが報告されている。例えば、Bancerek et al., Immunity (2013) 38:250-262を参照されたい。ＨｅｐＧ２細胞をコルチスタチンＡとともに１時間インキュベートし、続いてヒト組み換えインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）を１時間添加した。細胞を溶解し、ウエスタンブロットによって精査した。示されるように、コルチスタチンＡはＳＴＡＴ１ ｐＹ７０１又は総ＳＴＡＴ１及びアクチンのレベルを変化させることなく、ＳＴＡＴ１ ｐＳ７２７のＩＦＮ−γ刺激による増大を強く阻害した。 コルチスタチンＡが、様々な血液悪性疾患を有し、多様な発癌ドライバー（oncogenic drivers）を保有する患者に由来するヒト細胞系列の増殖を阻害することを実証する図である。これらの細胞系列によって表される血液悪性疾患は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ、ＵＫＥ−１及びＳＥＴ−２）を有する患者に由来するものを含むＡＭＬ、Ｔ−ＡＬＬ、Ｂ−ＡＬＬ、ＣＭＬ及びＭＭである。発癌ドライバーとしては、ＦＬＴ３−内部タンデム重複（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）を有する（ＭＯＬＭ−１４及びＭＶ４；１１）及びＦＬＴ３−ＩＴＤを有しない（ＲＳ４；１１）ＭＬＬ融合、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ及びＢＣＲ−ＡＢＬが挙げられる。以前に記載されているようなＪＡＫ１／２阻害剤ルキソリチニブ（ＳＥＴ−２ｐｅｒ、ＵＫＥ−１ｐｅｒ）による長期処理に供したＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ発現細胞系列も示される。例えば、Koppikar et al., Nature (2012) 489:155-159を参照されたい。示されるように、コルチスタチンＡはルキソリチニブの存在下で持続するこれらの細胞の増殖も阻害した。細胞を継代し、新鮮なコルチスタチンＡを３日目及び７日目に添加した（平均±標準誤差、ｎ＝３）。 指定のコルチスタチン類縁体による１０日間の処理後の多発性骨髄腫細胞系列ＭＭ．１Ｓの増殖の用量依存的阻害を示す図である。細胞を継代し、新鮮な化合物を３日目及び７日目に添加した（平均±標準誤差、ｎ＝３）。 ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の対立遺伝子により、細胞がコルチスタチンＡによる成長阻害に抵抗性を示し（図１０Ａ）、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（図１０Ｂ）及び細胞中（図１０Ｃ）でコルチスタチンＡによるＣＤＫ８キナーゼ阻害に抵抗性を示すようになることを示すことによって、ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９がコルチスタチンＡの抗増殖効果を媒介することを実証する図である。 コルチスタチンＡの薬物動態結果を示す図である。図１１Ａ：コルチスタチンＡをｐＨ６の１０％ＤＭＳＯ／リン酸緩衝食塩水中で雄性ＣＤ−１マウスに１０ｍｇ／ｋｇでＩＰ投与し、連続血漿サンプルを採取し、コルチスタチンＡの存在を分析した。示されるように、Ｃｍａｘは１時間の時点で１．４μＭであり、算出Ｔ１／２は６．０６時間であった。このＰＫ研究及びコルチスタチンＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ効力に基づくと、コルチスタチンＡが少なくとも０．１６ｍｇ／ｋｇの１日１回処理でマウスにおける有効用量を維持し得ることが予測される。図１１Ｂ：雄性ＣＤ−１マウスに２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）中１ｍｇ／ｋｇのコルチスタチンＡの単回ＩＰ注射を行った。Ｃｍａｘは３０分の時点で７６２ｎＭであり、０．５時間〜２時間の算出Ｔ１／２は３３分間であった。 コルチスタチンＡがＡＭＬのＭＶ４；１１播種性白血病マウスモデルにおいて効果的であることを実証する図である。ｍＣｈｅｒｒｙ、ルシフェラーゼ及びピューロマイシン耐性遺伝子を発現するＭＶ４；１１ ＡＭＬ細胞を、免疫不全ＮＯＤ−ＳＣＩＤ−ＩＬ２Ｒｃγｎｕｌｌ（ＮＳＧ）マウスの尾静脈に注射した。７日後に生着を生物発光イメージングによって記録し、マウスをビヒクル（２０％２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン）、０．０５ｍｇ／ｋｇ及び０．１６ｍｇ／ｋｇで１５日間にわたって１日１回処理した。初回の処理後の時間を指定する。図１２Ａは各時点での生物発光の中央値を有するマウスの生物発光画像を示し、経時的な疾病負荷の低下が示される。図１２Ｂは二元配置ＡＮＯＶＡによって決定される平均生物発光±標準誤差（ｎ＝１１、Ｐ＜０．０００１）を示す。図１２Ｃはカプラン−マイヤー生存分析を示す（ｎ＝８、Ｐ＜０．０００１、ログランク検定）。図１２Ｄ〜図１２Ｆは３０日目の脾臓重量（Ｄ）を示し、ビヒクル対処理の一元配置ＡＮＯＶＡによって決定される脾臓（Ｅ）及び大腿骨髄（Ｆ）におけるＭＶ４；１１細胞（ｍＣｈｅｒｒｙ陽性）のパーセンテージが最高、最低及び中央の２９日目生物発光を有する各群のマウスについて示される（＊、Ｐ＜０．０５、＊＊、Ｐ＜０．０１、＊＊＊、Ｐ＜０．００１）。図１２Ｄの点線は、健常８週齢雌性ＮＳＧマウスについて平均値の１標準偏差内の範囲を表示するものである。図１２Ｇは平均体重がコルチスタチンＡによる処理後に減少しなかったことを示し、コルチスタチンＡ処理が耐容性を示すことが示唆される。平均体重±標準誤差、ｎ＝１１。 コルチスタチンＡが健常ＣＤ−１マウスにおいて耐容性を示すことを実証する図である。ＣＤ−１マウスを図１２と同じ投与計画で処理し（１５日間にわたって１日１回）、体重及び全血球計算（ＣＢＣ）を行った。図１３Ａ、平均体重±標準誤差、ｎ＝３。図１３Ｂ、１５日目の最終投与の２時間後に収集したＣＢＣデータ。ＣＢＣ分析からビヒクルと０．１６ｍｇ／ｋｇとの有意差は示されない。ＲＢＣ、赤血球（×１０６細胞／μｌ）；ＨＧＢ、ヘモグロビン（ｇ／ｄｌ）；ＨＣＴ、ヘマトクリット（％）；ＭＣＶ、平均赤血球容積（ｆｌ）；ＭＣＨ、平均赤血球ヘモグロビン量（ｐｇ）；ＭＣＨＣ、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄｌ）；ＰＬＴ、血小板（×１０５血小板／μｌ）；ＷＢＣ、白血球（×１０３細胞／μｌ）；ＬＹＭＰＨ、リンパ球（×１０３細胞／μｌ）。 コルチスタチンＡが原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）の治療における治療剤として有望であることを実証する図である。結果はＰＭＦのマウスモデルにおける予備研究によるものである。このモデルでは、造血幹細胞におけるＭＰＬＷ５１５Ｌ過剰発現はｉｎ ｖｉｖｏで骨髄増殖とともに著しい骨髄線維症、脾腫及び巨核球増殖を生じた（例えば、Pikman et al., PLoS Med. (2006) 3:e270を参照されたい）。このモデルでは、マウスにＭＰＬＷ５１５Ｌ形質導入骨髄を移植した。１４日後に、生着及び重症ＭＰＮ（血小板増加症、白血球増加症及び骨髄線維症を含む）の発症を可能にするために、マウスを無作為化してビヒクル又はコルチスタチンＡを１日１回腹腔内で与えた。６回の毎日のコルチスタチンＡの投薬の後、１群当たり３匹のマウスを屠殺すると、０．３１ｍｇ／ｋｇ及び０．６２ｍｇ／ｋｇで脾臓重量の顕著な低減が示される（Ａ）。脾腫の巨視的低減が（Ｃ）に示される。４回の毎日の処理後の血球数の分析により、末梢血におけるＧＦＰパーセンテージに反映されるように対立遺伝子量の顕著な低減が示される（ＭＳＣＶ−ＩＲＥＳ−ＧＦＰレトロウイルスを用いてＭＰＬＷ５１５Ｌ突然変異体を発現させる）（Ｂ）。 コルチスタチンＡがＷｎｔ／β−カテニン（Ａ、Ｂ）及びＴＧＦ−β（Ｃ）経路を調節することができ、細胞においてＢＣＬ２Ｌ１１発現を誘導することができる（Ｄ及びＥ）ことを実証する図である。図１５Ａは、コルチスタチンＡがＷｎｔ／β−カテニン経路刺激によるレポーター遺伝子発現を阻害することを示す。ＨＥＫ−２９３細胞に幾つかのＴＣＦ結合部位の制御下のルシフェラーゼレポーター（ＳｕｐｅｒＴＯＰｆｌａｓｈと称される）を安定にトランスフェクトした（例えば、Xu, et al., Cell 2004, 116, 883-895を参照されたい）。Ｗｎｔ／β−カテニン経路を刺激するＷｎｔ３Ａ又は１０μＭ ＧＳＫ３β阻害剤アザケンパウロンによる２４時間の処理後に、コルチスタチンＡはＨＥＫ−２９３細胞の生存性に影響を与えることなく、発光によって測定されるルシフェラーゼの発現を阻害した（ＩＣ５０＝１．５ｎＭ）。縦棒＝ＳＥＭ、ｎ＝３。図１５Ｂは、コルチスタチンＡがＡＭＬ細胞系列ＭＶ４；１１において推定Ｗｎｔ／β−カテニン応答遺伝子を阻害することを示す。ＭＶ４；１１細胞をコルチスタチンＡで２４時間処理し、遺伝子発現分析及び遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）を行った。ＧＳＥＡから、コルチスタチンＡがＧＳＫ３−β阻害時に上方調節される遺伝子セットを下方調節することが明らかとなった。ＧＳＫ３−β阻害はβ−カテニン誘導転写を刺激することができるため、これらの遺伝子は推定Ｗｎｔ／β−カテニン経路遺伝子となる。図１５Ｃは、コルチスタチンＡ（ＣＡ）がＴＧＦ−β刺激によるＳＭＡＤ２／３リン酸化を用量依存的に阻害したことを示す。ＨａＣａｔ細胞をビヒクル又はＣＡで１時間、続いてＴＧＦ−βで１時間処理した。次いで細胞を洗浄し、溶解し、ウエスタンブロットによって分析した。図１５Ｄ及び図１５Ｅは、コルチスタチンＡがＭＶ４；１１及びＭＯＬＭ−１４細胞の２４時間の処理後にＢＣＬ２Ｌ１１のｍＲＮＡレベルを用量依存的に増大することを示す。 ＣＤＫ８／サイクリンＣ ＡＴＰ結合部位に対するコルチスタチンＡの結合を示す図である。図１６Ａは、２．４Å解像度でのコルチスタチンＡ／ＣＤＫ８／サイクリンＣ三重複合体のＸ線結晶構造を示す。図１６Ｂは、優れた（正：exquisite）形状相補性を示す結合ポケットを示す。図１６ＣはＣＤＫ８とコルチスタチンＡとの間の重要な接触残基を示す。点線はコルチスタチンＡのイソキノリンＮとＣＤＫ８の主鎖アミドＮ−Ｈとの間のＨ結合を示す。コルチスタチンＡの電子密度も示される。図１６ＣはＡＴＰの構造アラインメント（シアン／橙色、ＣＤＫ２−ＡＴＰ構造による）とともにＣＤＫ８におけるコルチスタチンＡのＸ線構造（黄色）も含む。Ｔｒｐ１０５がＡＴＰに接触しないことに留意されたい。図１６ＤはＴｒｐ１０５とコルチスタチンＡのＮ，Ｎ−ジメチル基との接触の拡大図を示す。本明細書に更に記載されるように、Ｔｒｐ１０５突然変異（Ｍｅｔによる置換え）はコルチスタチンＡに耐性を与える。 図１７Ａは、トリエチルアミンで処理したシリカゲルによるコルチスタチンＡの処理に対するコルチスタチンＡをシリカゲルに曝露した際のコルチスタチンＡのＣ３−Ｎ−オキシドの合成を示す。図１７Ｂは、コルチスタチンＡ及びコルチスタチンＡ Ｎ−オキシドによる処理に対するＨＵＶＥＣの感受性を示し、２つの化合物が等効力であることが示される。ＨＵＶＥＣの９６時間の処理後の成長阻害を、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（Promega）とともに最大成長を示すビヒクル（ＤＭＳＯ）及び最大成長阻害を示す１０μＭドキソルビシンを用いた蛍光シグナルによって測定した。 コルチスタチンＡがＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ誘導増殖のＳＥＴ−２皮下異種移植モデルにおいて効果的であることを実証する図である。５０％マトリゲル中の１×１０７のＳＥＴ−２細胞腫瘍細胞を８週齢〜１２週齢雌性ＳＣＩＤ Ｂｅｉｇｅマウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍が８０ｍｍ３〜１２０ｍｍ３の平均サイズに達した後、マウスをビヒクル又は０．１６ｍｇ／ｋｇで研究期間中毎日処理すると、６８％の腫瘍成長阻害がもたらされた（ｎ＝１０、Ｐ＜０．００１、二元配置ＡＮＯＶＡ）。 化合物１４ＢのＮ−オキシドが安定性の改善を示すことを実証するｉｎ ｖｉｔｒｏ肝臓ミクロソーム代謝的安定性アッセイを示す図である。 化合物１４Ｂがヒト肝臓ミクロソームにおいて化合物２４ＢへのＣ３でのＮ−モノ脱メチル化を受けることを実証するｉｎ ｖｉｔｒｏ肝臓ミクロソームアッセイの結果を示す図である。 試験した細胞系列における化合物１４ＢのＮ−オキシド及び化合物１４Ｂの等効力を実証する図である。細胞を継代し、新鮮な化合物を３日目及び７日目に添加した（平均±標準誤差、ｎ＝３）。 ＣＤＫ１９（図２２Ａ）及びＣＤＫ８（図２２Ｂ）の対立遺伝子がＭＶ４；１１細胞を化合物１４ＢのＮ−オキシド（１４ＢＮＯ）による成長阻害に対して抵抗性に変えることを実証し、ＣＤＫ８／ＣＤＫ１９が１４ＢＮＯの抗増殖効果を媒介することを示す図である。 化合物１４ＢのＮ−オキシド（１４ＢＮＯ）が、プールされたヒト肝細胞との混合後に許容可能な半減期及びクリアランス速度を有することを実証する図である。 ３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（図２４Ａ）、３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ（図２４Ｂ）又は１０ｍｇ／ｋｇ経口（ＰＯ）（図２４Ｃ）で単回用量を与えた雄性ＣＤ−１マウスにおける２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で配合した化合物（１４Ａ）を用いた薬物動態研究の結果を示す図である。投薬前に、マウスを一晩投薬の４時間後まで絶食させた。血液サンプルを指定の時点で採取し、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、（１４Ａ）の濃度を評価した。経口投薬後のＣｍａｘは２時間後に２５５ｎｇ／ｍＬであり、算出Ｔ１／２はおよそ５時間であり、経口バイオアベイラビリティは４４％であった。ＩＶクリアランスは２９／ｍｌ／分／ｋｇであり、Ｖｓｓは１１．７Ｌ／ｋｇであり、ＩＰバイオアベイラビリティは９５％であった。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を下記でより詳細に説明する。化学元素は化学物理学ハンドブック（Handbook of Chemistry and Physics）第７５版の内表紙の元素周期表（ＣＡＳ方式）に従って同定され、特定の官能基は概してそれに記載のように定義される。付加的には、有機化学の一般原理、並びに特定の官能部分及び反応性はOrganic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989及びCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
本明細書に記載の化合物は１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、そのため様々な立体異性体、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は個々の鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは幾何異性体の形態であり得るか、又はラセミ混合物及び１つ若しくは複数の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体はキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に既知の方法によって混合物から単離することができるか、又は好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)及びWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体、代替的には様々な異性体の混合物である化合物を付加的に包含する。
特に指定のない限り、本明細書に示される構造は１つ又は複数の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素又は三重水素による水素の置換え、１８Ｆによる１９Ｆの置換え、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換えを除いて本発明の構造を有する化合物は本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
値の範囲が挙げられる場合、その範囲内の各々の値及び部分範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５及びＣ５〜６アルキルを包含することを意図する。
「脂肪族」という用語は本明細書で使用される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル及び炭素環式基を指す。同様に、「ヘテロ脂肪族（heteroaliphatic）」という用語は本明細書で使用される場合、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル及び複素環式基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は１個〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の更なる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等が挙げられる。他に指定のない限り、アルキル基はそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換アルキル」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。幾つかの実施形態では、アルキル基は非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。幾つかの実施形態では、アルキル基は置換Ｃ１〜１０アルキルである。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は水素原子の１つ又は複数が独立してハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ又はヨードに置き換えられる本明細書に規定の置換アルキル基である。「ペルハロアルキル」はハロアルキルのサブセットであり、水素原子の全てが独立してハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ又はヨードに置き換えられるアルキル基を指す。幾つかの実施形態では、ハロアルキル部分は１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。幾つかの実施形態では、ハロアルキル部分は１個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。幾つかの実施形態では、ハロアルキル部分は１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。幾つかの実施形態では、ハロアルキル部分は１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。幾つかの実施形態では、ハロアルキル部分は１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。一部の実施形態では、ハロアルキル水素原子の全てがフルオロに置き換えられ、ペルフルオロアルキル基が得られる。一部の実施形態では、ハロアルキル水素原子の全てがクロロに置き換えられ、「ペルクロロアルキル」基が得られる。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、親鎖内の（すなわち、その隣接炭素原子間に挿入される）及び／又は親鎖の１つ若しくは複数の末端位置に位置する酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子）を更に含む本明細書に規定のアルキル基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個〜１０個の炭素原子及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個〜９個の炭素原子及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個〜８個の炭素原子及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個〜７個の炭素原子及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個〜６個の炭素原子及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個〜５個の炭素原子及び１つ又は２つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個〜４個の炭素原子及び１つ又は２つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個〜３個の炭素原子及び１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個〜２個の炭素原子及び１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個の炭素原子及び１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に２個〜６個の炭素原子及び１つ又は２つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）。他に指定のない限り、ヘテロアルキル基はそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアルキル」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。幾つかの実施形態では、ヘテロアルキル基は非置換のヘテロＣ１〜１０アルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロアルキル基は置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２個〜１０個の炭素原子及び１つ又は複数の炭素間二重結合（例えば１つ、２つ、３つ又は４つの二重結合）を有する直鎖又は分岐炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基は２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ又は複数の炭素間二重結合は内部にあっても（２−ブテニルの場合等）又は末端にあってもよい（１−ブテニルの場合等）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等が挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基に加えて、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルケニルの更なる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等が挙げられる。他に指定のない限り、アルケニル基はそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換アルケニル」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。幾つかの実施形態では、アルケニル基は非置換のＣ２〜１０アルケニルである。幾つかの実施形態では、アルケニル基は置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」は、親鎖内の（すなわち、その隣接炭素原子間に挿入される）及び／又は親鎖の１つ若しくは複数の末端位置に位置する酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子）を更に含む本明細書に規定のアルケニル基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は親鎖内に２個〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は親鎖内に２個〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は親鎖内に２個〜８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は親鎖内に２個〜７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は親鎖内に２個〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は親鎖内に２個〜５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１つ又は２つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は親鎖内に２個〜４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１つ又は２つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は親鎖内に２個〜３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は親鎖内に２個〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１つ又は２つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。他に指定のない限り、ヘテロアルケニル基はそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアルケニル」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。幾つかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は非置換のヘテロＣ２〜１０アルケニルである。幾つかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、２個〜１０個の炭素原子及び１つ又は複数の炭素間三重結合（例えば１つ、２つ、３つ又は４つの三重結合）を有する直鎖又は分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ又は複数の炭素間三重結合は内部にあっても（２−ブチニルの場合等）又は末端にあってもよい（１−ブチニルの場合等）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基に加えて、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルキニルの更なる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等が挙げられる。他に指定のない限り、アルキニル基はそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換アルキニル」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。幾つかの実施形態では、アルキニル基は非置換のＣ２〜１０アルキニルである。幾つかの実施形態では、アルキニル基は置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」は、親鎖内の（すなわち、その隣接炭素原子間に挿入される）及び／又は親鎖の１つ若しくは複数の末端位置に位置する酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子）を更に含む本明細書に規定のアルキニル基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は親鎖内に２個〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は親鎖内に２個〜９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は親鎖内に２個〜８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は親鎖内に２個〜７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は親鎖内に２個〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１つ又は複数のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は親鎖内に２個〜５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１つ又は２つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は親鎖内に２個〜４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１つ又は２つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は親鎖内に２個〜３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は親鎖内に２個〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１つ又は２つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。他に指定のない限り、ヘテロアルキニル基はそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアルキニル」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。幾つかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は非置換のヘテロＣ２〜１０アルキニルである。幾つかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」又は「炭素環式」は、非芳香環系中に３個〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３個〜９個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜９カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３個〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は４個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は５個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。Ｃ３〜６カルボシクリル基の例としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３〜８カルボシクリル基の例としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基に加えて、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３〜１０カルボシクリル基の例としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基に加えて、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等が挙げられるが、これらに限定されない。上述の例で説明されるように、幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）又は多環式（例えば二環系（「二環式カルボシクリル」）又は三環系（「三環式カルボシクリル」）等の縮合系、架橋系又はスピロ環系を含有する）であり、飽和していても、又は１つ若しくは複数の炭素間二重若しくは三重結合を含有していてもよい。「カルボシクリル」には、上に規定のカルボシクリル環が１つ又は複数のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、付着点がカルボシクリル環上にある環系も含まれ、このような場合に炭素の数は炭素環式環系の炭素の数を指定し続ける。他に指定のない限り、カルボシクリル基はそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、カルボシクリル基は置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
一部の実施形態では、「カルボシクリル」は３個〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は３個〜９個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜９シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は４個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は５個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としてはシクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基に加えてシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基に加えて、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。他に指定のない限り、シクロアルキル基はそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される３員〜１４員の非芳香環系のラジカルを指す（「３員〜１４員ヘテロシクリル」）。１つ又は複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、付着点は原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は多環式（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）又は三環式系（「三環式ヘテロシクリル」）等の縮合系、架橋系又はスピロ環系）であり、飽和していても、又は１つ若しくは複数の炭素間二重若しくは三重結合を含有していてもよい。ヘテロシクリル多環式環系は、一方又は両方の環に１つ又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」は、上に規定のヘテロシクリル環が１つ若しくは複数のカルボシクリル基と縮合し、付着点がカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環上にある環系、又は上に規定のヘテロシクリル環が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリール基と縮合し、付着点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、このような場合に環員の数はヘテロシクリル環系中の環員の数を指定し続ける。他に指定のない限り、ヘテロシクリルはそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は非置換の３員〜１４員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は置換された３員〜１４員ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される５員〜１０員の非芳香環系である（「５員〜１０員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される５員〜８員の非芳香環系である（「５員〜８員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される５員〜６員の非芳香環系である（「５員〜６員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、５員〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５員〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５員〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１つのヘテロ原子を含有する３員のヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル（正：aziridinyl）、オキシラニル及びチイラニルが挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する４員のヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基の例としては、ジオキソラニル、オキサチオラニル及びジチオラニルが挙げられるが、これらに限定されない。３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基の例としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基の例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。３つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基の例としては、トリアジナニルが挙げられるが、これに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリル基の例としては、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する８員のヘテロシクリル基の例としては、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロシクリル基の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香環系内に６個〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を備える単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。一部の実施形態では、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えばフェニル）。一部の実施形態では、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル等のナフチル）。一部の実施形態では、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上に規定のアリール環が１つ又は複数のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、ラジカル又は付着点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。他に指定のない限り、アリール基はそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換アリール」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。幾つかの実施形態では、アリール基は非置換のＣ６〜１４アリールである。幾つかの実施形態では、アリール基は置換Ｃ６〜１４アリールである。
「アラルキル」は「アルキル」のサブセットであり、本明細書に規定のアリール基で置換され、付着点がアルキル部分上にある本明細書に規定のアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香環系内に環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子を備え、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される５員〜１４員の単環式又は多環式（例えば二環式、三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカルを指す（「５員〜１４員ヘテロアリール」）。１つ又は複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、付着点は原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は一方又は両方の環に１つ又は複数のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上に規定のヘテロアリール環が１つ又は複数のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、付着点がヘテロアリール環上にある環系を含み、このような場合に環員の数はヘテロアリール環系の環員の数を指定し続ける。「ヘテロアリール」は上に規定のヘテロアリール環が１つ又は複数のアリール基と縮合し、付着点がアリール又はヘテロアリール環上にある環系も含み、このような場合に環員の数は縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系の環員の数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾリル等）では、付着点はいずれかの環、すなわちヘテロ原子を保有する環（例えば２−インドリル）又はヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）上であり得る。
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は芳香環系内に環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子を備え、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される５員〜１０員芳香環系である（「５員〜１０員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は芳香環系内に環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子を備え、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される５員〜８員芳香環系である（「５員〜８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は芳香環系内に環炭素原子及び１個〜４個の環ヘテロ原子を備え、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される５員又は６員芳香環系である（「５員又は６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態では、５員又は６員ヘテロアリールは窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５員又は６員ヘテロアリールは窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５員又は６員ヘテロアリールは窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。他に指定のない限り、ヘテロアリール基はそれぞれ独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は非置換の５員〜１４員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は置換された５員〜１４員ヘテロアリールである。
１つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基の例としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基の例としては、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基の例としては、ピリジニルが挙げられるが、これに限定されない。２つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基の例としては、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３つ又は４つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基の例としてはそれぞれ、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１つのヘテロ原子を含有する７員のヘテロアリール基の例としては、アゼピニル、オキセピニル及びチアピニルが挙げられるが、これらに限定されない。５，６−二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。６，６−二環式ヘテロアリール基の例としては、ナフチジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル及びキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル及びフェナジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」のサブセットであり、本明細書に規定のヘテロアリール基で置換され、付着点がアルキル部分上にある本明細書に規定のアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、多数の不飽和部位を有する環を包むことを意図するが、本明細書に規定の芳香族基（例えば、アリール又はヘテロアリール部分）を含むことを意図するものではない。
本明細書で使用される場合、「飽和した」という用語は、二重又は三重結合を含有しない環部分、すなわち全て単結合を含有する環を指す。
接尾語「エン（-ene）」を基に付けることで、その基が二価部分であることが示される。例えばアルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
上記から理解されるように、本明細書で定義されるようなアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は幾つかの実施形態では任意に置換されている。任意に置換されるとは、置換していても又は置換されていなくてもよい基（例えば「置換」若しくは「非置換」アルキル基、「置換」若しくは「非置換」アルケニル基、「置換」若しくは「非置換」アルキニル基、「置換」若しくは「非置換」ヘテロアルキル基、「置換」若しくは「非置換」ヘテロアルケニル基、「置換」若しくは「非置換」ヘテロアルキニル基、「置換」若しくは「非置換」カルボシクリル基、「置換」若しくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」若しくは「非置換」アリール基、又は「置換」若しくは「非置換」ヘテロアリール基）を指すものである。概して、「置換された」という用語は、基上に存在する少なくとも１つの水素が許容可能な置換基、例えば置換後に安定した化合物、例えば転位、環化、脱離又は他の反応等の変換を自然に受けることがない化合物を生じる置換基に置き換えられることを意味する。他に指定のない限り、「置換された」基は基の１つ又は複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は各位置で同じか又は異なる。本発明は、安定した化合物に達するために任意及び全てのかかる組合せを企図する。本発明の目的上、窒素等のヘテロ原子はヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす本明細書に記載の水素置換基及び／又は任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５員〜１４員ヘテロアリール（ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して０個、１個、２個、３個、４個又は５個のＲｄｄ基で置換されるか、又は、
炭素原子上の２つのジェミナル水素が基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ又は＝ＮＯＲｃｃに置き換えられ、
Ｒａａはそれぞれ独立してＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲａａ基が連結して３員〜１４員ヘテロシクリル若しくは５員〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して０個、１個、２個、３個、４個又は５個のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｂｂはそれぞれ独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲｂｂ基が連結して３員〜１４員ヘテロシクリル若しくは５員〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して０個、１個、２個、３個、４個又は５個のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｃｃはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲｃｃ基が連結して３員〜１４員ヘテロシクリル若しくは５員〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して０個、１個、２個、３個、４個又は５個のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｄｄはそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２,−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３員〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して０個、１個、２個、３個、４個若しくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、又は２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成してもよく、
Ｒｅｅはそれぞれ独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１０員ヘテロシクリル及び３員〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して０個、１個、２個、３個、４個又は５個のＲｇｇ基で置換され、
Ｒｆｆはそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３員〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール及び５員〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲｆｆ基が連結して３員〜１４員ヘテロシクリル若しくは５員〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して０個、１個、２個、３個、４個又は５個のＲｇｇ基で置換され、
Ｒｇｇはそれぞれ独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールであるか、又は２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して＝Ｏ若しくは＝Ｓを形成することができ、ここでＸ−は対イオンである）が挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、例示的な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３員〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５員〜１４員のヘテロアリールからなる群から選択されるものであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立して０個、１個、２個、３個、４個又は５個のＲｄｄ基で置換される。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語はフッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）又はヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
本明細書で使用される場合、「対イオン」は電気的中性を維持するために正に帯電した第四級アミンと結びつく負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えばＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホン酸イオン（例えばメタンスルホネート（methansulfonate）、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネート等）及びカルボン酸イオン（例えばアセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート等）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「脱離基」は不均一結合開裂において電子対とともに離れる分子断片を指す当該技術分野で理解される用語であり、分子断片はアニオン又は中性分子である。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照されたい。例示的な脱離基としては、ハロ（例えばクロロ、ブロモ、ヨード）及び−ＯＳＯ２Ｒａａ（式中、Ｒａａは本明細書に規定される通りである）が挙げられるが、これらに限定されない。基−ＯＳＯ２Ｒａａはトシル、メシル及びベシル等の脱離基を包含し、Ｒａａは任意に置換されたアルキル（例えば−ＣＨ３）又は任意に置換されたアリール（例えばフェニル、トリル）である。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は基−ＯＨを指す。その延長で「置換ヒドロキシル」又は「置換ヒドロキシル」という用語は、親分子に直接付着した酸素原子が水素以外の基で置換されたヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（ここでＲａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは本明細書に規定される通りである）から選択される基を含む。
本明細書で使用される場合、「チオール」又は「チオ」という用語は基−ＳＨを指す。その延長で「置換チオール」又は「置換チオ」という用語は、親分子に直接付着した硫黄原子が水素以外の基で置換されたチオール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ（ここでＲａａ及びＲｃｃは本明細書に規定される通りである）から選択される基を含む。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は基−ＮＨ２を指す。その延長で「置換アミノ」という用語は、本明細書に規定の一置換アミノ又は二置換アミノを指す。幾つかの実施形態では、「置換アミノ」は一置換アミノ又は二置換アミノ基である。
本明細書で使用される場合、「一置換アミノ」という用語は、親分子に直接付着した窒素原子が１つの水素及び水素以外の１つの基で置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２及び−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは本明細書に規定される通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない）から選択される基を含む。
本明細書で使用される場合、「二置換アミノ」という用語は、親分子に直接付着した窒素原子が水素以外の２つの基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２及び−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは本明細書に規定される通りであるが、但し（正：with the provision）親分子に直接付着した窒素原子は水素では置換されない）から選択される基を含む。
本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ及び−ＳＯ２ＯＲａａ（式中、Ｒａａ及びＲｂｂは本明細書に規定される通りである）から選択される基を指す。
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」という用語は基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ（式中、Ｒａａは本明細書に規定される通りである）を指す。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語は、親分子に直接付着した炭素がｓｐ２ハイブリダイズし、酸素、窒素又は硫黄原子で置換される基、例えばケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）及びイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）（式中、Ｒａａ及びＲｂｂは本明細書に規定される通りである）から選択される基を指す。
本明細書で使用される場合、「シリル」という用語は基−Ｓｉ（Ｒａａ）３（式中、Ｒａａは本明細書に規定される通りである）を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は基＝Ｏを指し、「チオキソ」という用語は基＝Ｓを指す。
窒素原子は原子価が許す限り置換されていても又は非置換であってもよく、第一級、第二級、第三級及び第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、又はＮ原子に付着した２つのＲｃｃ基が連結して３員〜１４員ヘテロシクリル若しくは５員〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは独立して０個、１個、２個、３個、４個又は５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは上に規定される通りである。
幾つかの実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基（本明細書で「アミノ保護基」とも称される）である。窒素保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えばアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５員〜１４員ヘテロアリール基（ここで、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールは独立して０個、１個、２個、３個、４個又は５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは本明細書に規定される通りである）が挙げられるが、これらに限定されない。窒素保護基は当該技術分野で既知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（引用することにより本明細書の一部をなす）に詳細に記載されているものを含む。
例えば、アミド基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）等の窒素保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロ（正：nitro）フェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド及びｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
カルバメート基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）等の窒素保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート（正：carbamate）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニル（正：fluorenyl）メチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１,１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１,１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１,１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル（boryl））ベンジルカルバメート、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１,１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１,１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニル（正：isobornyl）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート及び２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）等の窒素保護基としては、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド及びフェナシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
他の窒素保護基としては、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（正：pyrrolin）−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１,１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ブラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−又はタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド及び３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基（本明細書で「ヒドロキシル保護基」とも称される）である。酸素保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（ここでＲａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは本明細書に規定される通りである）が挙げられるが、これらに限定されない。酸素保護基は当該技術分野で既知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（引用することにより本明細書の一部をなす）に詳細に記載されているものを含む。
酸素保護基の例としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド（正：oxide）、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル（正：naphthyl）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、及びトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基（「チオール保護基」とも称される）である。硫黄保護基としては、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは本明細書で規定される通りである）が挙げられるが、これらに限定されない。硫黄保護基は当該技術分野で既知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（引用することにより本明細書の一部をなす）に詳細に記載されているものを含む。
これらの及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例及び特許請求の範囲により詳細に記載される。本発明は、上記の例示的な置換基のリストによって限定されることを何ら意図するものではない。
他の定義
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒト及び下等動物の組織と接触させる使用に好適であり、妥当なリスク対効果比に見合う塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で既知である。例えば、Berge et al.はJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19に薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸とともに、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸等の有機酸とともに、又はイオン交換等の当該技術分野で用いられる他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。更なる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合にハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネート等の対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン及びアミンカチオンが挙げられる。
投与が企図される「対象」としては、ヒト（すなわち任意の年齢層、例えば小児対象（例えば乳児、幼児、青年）又は成人対象（例えば若年成人、中年成人又は老人）の男性又は女性）及び／又は他の非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／又はイヌ等の商業関連の哺乳動物）、鳥類（例えばニワトリ、カモ、ガチョウ及び／又はシチメンチョウ等の商業関連の鳥類）、爬虫類、両生類及び魚類が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は雄性であっても又は雌性であってもよく、任意の成長段階である。非ヒト動物はトランスジェニック動物であってもよい。
本明細書で使用される場合、他に規定のない限り、「治療する（treat）」、「治療する（treating）」及び「治療」という用語は疾患、障害若しくは病態の重症度を低減するか、又は疾患、障害若しくは病態の進行を遅延若しくは減速する、対象が特定の疾患、障害又は病態を患っている際に行われる行為を企図し（「治療的処置」）、対象が特定の疾患、障害又は病態を患い始める前に行われる行為も企図する（「予防的処置」）。
概して、化合物の「有効量」は所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者には理解されるように、本発明の化合物の有効量は所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与方法、並びに対象の年齢、健康及び状態のような因子に応じて変化し得る。有効量は治療的処置及び予防的処置を包含する。
本明細書で使用される場合、他に規定のない限り、化合物の「治療有効量」は疾患、障害若しくは病態の治療において治療効果をもたらすか、又は疾患、障害若しくは病態と関連する１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は疾患、障害又は病態の治療において治療効果をもたらす単独又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、療法全体を改善する、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避する、又は別の治療剤の治療的有効性を向上させる量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、他に規定のない限り、化合物の「予防有効量」は疾患、障害若しくは病態、若しくは疾患、障害若しくは病態と関連する１つ若しくは複数の症状を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は疾患、障害又は病態の予防において予防効果をもたらす単独又は他の作用物質と組み合わせた治療剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、予防法全体を改善するか、又は別の予防剤の予防的有効性を向上させる量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、「調節する（modulating）」は、例えば細胞内で（例えば、細胞培地中の細胞等のｉｎ ｖｉｔｒｏで又は対象内の細胞等のｉｎ ｖｉｖｏで）ビヒクルと比べて特定の生物学的プロセス（例えばキナーゼ活性、過剰発現）を増大又は阻害する化合物の能力を指す。
本明細書で使用される場合、「阻害」、「阻害する（inhibiting）」、「阻害する（inhibit）」及び「阻害剤」等は、例えば細胞内で（例えば、細胞培地中の細胞等のｉｎ ｖｉｔｒｏで又は対象内の細胞等のｉｎ ｖｉｖｏで）ビヒクルと比べて特定の生物学的プロセスの活性（例えばキナーゼ活性、過剰発現）を低減、減速、停止又は阻止する化合物の能力を指す。
本明細書で使用される場合、「増大する（increasing）」又は「増大する（increase）」等は、例えば細胞内で（例えば、細胞培地中の細胞等のｉｎ ｖｉｔｒｏで又は対象内の細胞等のｉｎ ｖｉｖｏで）ビヒクルと比べて特定の生物学的プロセスの活性（例えばキナーゼ活性）を刺激する化合物の能力を指す。
本発明の幾つかの実施形態の詳細な説明
概して本明細書に記載されるように、一つには、任意に式（Ｃ）のイミン中間体を介して式（Ａ）のアミノ化生成物を得るための式（Ｂ）のケトンの還元的アミノ化によって合成され得る新たなコルチスタチン類縁体が提供される。式（Ｄ）及び式（Ｅ）の新たなコルチスタチン類縁体が更に提供される。例えば、上述のスキーム１を参照されたい。
（式中、
Ｒ１は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ若しくは窒素保護基であり、
Ｒ２は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ若しくは窒素保護基であるか、又は、
Ｒ１及びＲ２が連結して、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
Ｒ３は水素又は任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル又は−Ｓｉ（ＲＡ）３であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン又は任意に置換されたアルキルであり、
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に指定される、
はそれぞれ単結合又は二重結合を表すが、（ｃ）に指定される、
が二重結合を表す場合において、ＲＢ１及びＲＢ２の一方が存在せず、（ｃ）に指定される、
が単結合を表す場合において、ＲＢ１及びＲＢ２の両方が存在し、
ＲＢ１及びＲＢ２はそれぞれ独立して水素、−Ｌ１−ＲＢ３若しくは−ＸＡＲＡ（ここでＸＡは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（ＲＡ）−である）であるか、又はＲＢ１及びＲＢ２の少なくとも一方が水素でない限りにおいて、ＲＢ１及びＲＢ２が連結してオキソ基を形成し、
Ｌ１は結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−又は−Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ（ＲＬＬ）２）ｐ−であり、ここでＲＬは水素、任意に置換されたアルキル又は窒素保護基であり、ＲＬＬはそれぞれ独立して水素、ハロゲン又は任意に置換されたアルキルであり、ｐは０、１又は２であり、
ＲＢ３は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであるが、Ｌ１が結合である場合において、ＲＢ３は水素ではなく、
ＲＡはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、カルボニル、シリル、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲＡ基は連結して任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、任意にＲＢ１及びＲＢ２が各々−ＸＡＲＡである場合、２つのＲＡ基は連結して任意に置換されたヘテロシクリル環を形成することができ、
ＲＯは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２又は酸素保護基である）及びその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩又はＮ−オキシド。
概して、本明細書に記載の式のいずれかに含まれる任意の原子を、その原子の同位体に置き換えることができる、例えば水素原子（１Ｈ）を重水素（２Ｈ、Ｄ）又は三重水素（３Ｈ、Ｔ）原子に置き換えることができ、炭素原子（１２Ｃ）をその１４Ｃ同位体に置き換えることができ、フッ素原子（１８Ｆ）をその１９Ｆ同位体に置き換えることができることが理解される。
概して式（Ｂ）の還元的アミノ化は、概して本明細書で式（Ａ−１）、β異性体及び式（Ａ−２）、α異性体と称される式（Ａ）に含まれるα及びβアミノ化異性体の両方をもたらし、通例β異性体が反応の主要生成物である。α異性体は他のコルチスタチン天然産物と共通のＣ３立体化学を有する。例えば図１を参照されたい。さらに、ケトンの還元は概して、本明細書で式（Ｄ−１）、β異性体及び式（Ｄ−２）、α異性体と称される式（Ｄ）に含まれるα及びβ還元異性体の両方をもたらす。これらの式（Ｄ）の異性体の続く保護により、それぞれ式（Ｅ−１）、β異性体及び式（Ｅ−２）、α異性体がもたらされる。
コルチスタチンＡ／ＣＤＫ８／サイクリンＣ三重複合体の（２．４Å）結晶構造（例えば図１６を参照されたい）により、コルチスタチンＡがＣＤＫ８のＡＴＰ結合ポケットと顕著な形状相補性を示し、密接に接触した（３．４Å）コルチスタチンＡの荷電Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムイオンとＣＤＫ８のＴｒｐ１０５との間に明らかなカチオン−π相互作用が存在することが明らかとなる。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９のみがアミノ酸１０５にＴｒｐを有するＣＤＫであり、カチオン−π相互作用及びコルチスタチンＡとＴｒｐ１０５との間の疎水性接触がＣＤＫ８に対するコルチスタチンＡの高い親和性及び選択性に重要であり得ることが示唆される。この結晶構造に基づき、β異性体がＴｒｐ１０５と立体的に衝突することが予測された。
結晶構造から、コルチスタチンＡ上のＡ環ヒドロキシル基がＣＤＫ８と水素結合を形成せず、コルチスタチンＡ結合ポケットの外側でＣＤＫ８から離れて配向するため結合に重要でない場合があることも明らかとなった。加えて、コルチスタチンＡ中に存在するヒドロキシル基を欠くコルチスタチンＪはＨＵＶＥＣ増殖の阻害について８倍低い効力しか有さず（例えば非特許文献２を参照されたい）、アミン及びヒドロキシル置換基の両方が置き換えられた幾つかの合成コルチスタチンＡ類縁体は強力なＨＵＶＥＣ抗増殖活性を保持する（例えば、Nicolaou, et al., J. Am. Chem. Soc. (2009) 131: 10587-10597を参照されたい）。
しかしながら最も驚くべきことには、Ａ環上に任意のヒドロキシル基を含有しない式（Ａ）のβ異性体が、ＣＤＫ８キナーゼ活性及びＡＭＬ細胞の増殖の阻害についてコルチスタチンＡと等効力であるか又はより効力が高いことが見出されており、同様にＡ環上に任意のヒドロキシル基を含有しない対応するα異性体は同様に非常に効力が高いことも見出されている。
式（Ｂ）の化合物が、培養下のＡＭＬ細胞系列の成長及び細胞中のＣＤＫ８キナーゼ活性に対して活性を有することも発見された。Ｒ１が−ＯＲＡであるオキシム等の式（Ｃ）のイミンも活性を有することが想定される。
さらに、荷電Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムイオンのカチオン−π相互作用が失われているにもかかわらず、式（Ｄ）及び（Ｅ）の化合物も驚くほど極めて活性に富む。
第四級アミン塩及びＮ−オキシド
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるように、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）又は（Ｅ）の化合物は第四級アミン塩及び／又はＮ−オキシドも含み得る。
「第四級アミン塩」は本明細書で使用される場合、窒素原子が正電荷を有し、電荷が対アニオン（例えば、本明細書に規定のＸＣ）と釣り合う（中和する）ように窒素原子が４価の結合を含む（例えば、水素及び／又は非水素基であり得る４つの基で置換される）アミノ基を指す。
「Ｎ−オキシド」は本明細書で使用される場合、窒素原子が正電荷を有し、オキシジル基が窒素原子の正電荷と釣り合う（中和する）ように窒素原子が４価の結合を含む（例えば、水素及び／又は非水素基であり得る４つの基で置換され、窒素原子に直接付着した１つの基がオキシジル（oxidyl）基（−Ｏ−）である）アミノ基を指す。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）又は（Ｅ）のいずれか１つが、アミノ基が位置し得る任意の位置に第四級アミン塩及び／又はＮ−オキシド基を含み得ることを理解されたい。
特に、式（Ａ）の化合物はＣ３位置に、アミノ基−ＮＲ１Ｒ２が環Ａに付着した第四級アミン塩又はＮ−オキシド基を含み得る（「第四級Ｃ３−アミン塩」及び「Ｃ３−Ｎ−オキシド」とも称される）。
幾つかの実施形態では、Ｃ３位置のアミノ基：
を第四級アミン塩の式：
とすることで、例えば式（Ａ−ＱＡ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ１及びＲＢ２は本明細書に規定され、
Ｙは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
ＸＣは対アニオンである）の化合物を得ることができる。
第四級Ｃ３−アミン塩は、遊離Ｃ３−アミンと基Ｙ−ＸＣ（式中、Ｙは上記に規定され（例えば任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル又は任意に置換されたヘテロシクリル）、ＸＣは本明細書に規定の脱離基である）との反応によって形成することができる。それにより生じる対イオンＸＣはイオン交換方法、例えばイオン交換クロマトグラフィーによって別の対イオンＸＣと交換することができる。例示的なＸＣ対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えばＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホン酸イオン（例えばメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネート等）及びカルボン酸イオン（例えばアセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート等）が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｙは任意に置換されたアルキル（例えばメチル）である。幾つかの実施形態では、ＸＣはハロゲン化物イオンである。
幾つかの実施形態では、式（Ａ−ＱＡ）の第四級アミン塩は以下の式：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ１及びＲＢ２は本明細書に規定される通りである）のβ（Ａ−１−ＱＡ）又はα（Ａ−２−ＱＡ）異性体である。
代替的には、幾つかの実施形態では、Ｃ３位置のアミノ基：
を式：
のＮ−オキシドとすることで、例えば式（Ａ−ＮＯ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ１及びＲＢ２は本明細書に規定される通りである）の化合物を得ることができる。
幾つかの実施形態では、式（Ａ−ＮＯ）のＮ−オキシドは以下の式：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ１及びＲＢ２は本明細書に規定される通りである）のβ（Ａ−１−ＮＯ）又はα（Ａ−２−ＮＯ）異性体である。
ＨＵＶＥＣ増殖の阻害においてコルチスタチンＡのＣ３ Ｎ−オキシドがコルチスタチンＡと等効力であることが発見された。例えば、図１７Ａ及び図１７Ｂを参照されたい。
本明細書に記載の式（Ａ−１−ＮＯ）のβＮ−オキシドが、肝臓ミクロソームにおける安定性が対応する式（Ａ−１）の遊離βアミノ類縁体と比較して増大していることが更に発見された。例えば、化合物１４Ｂと比較した１４Ｂ−Ｎ−オキシドの安定性の増大を実証する図１９を参照されたい。
基Ｒ１及びＲ２
本明細書で概して規定されるように、式（Ａ）及び（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ又は窒素保護基である。
さらに、式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ２は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ又は窒素保護基である。
例えば、式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が水素である。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が水素である。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が非水素基、例えば任意に置換されたアルキルである。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が任意に置換されたアルキル、例えば任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキルである。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたアルキル、例えば任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、任意に置換されたＣ１アルキル、任意に置換されたＣ２アルキル、任意に置換されたＣ３アルキル、任意に置換されたＣ４アルキル、任意に置換されたＣ５アルキル、又は任意に置換されたＣ６アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は、任意に置換されたメチル（Ｃ１）、任意に置換されたエチル（Ｃ２）、任意に置換されたｎ−プロピル（Ｃ３）、任意に置換されたイソプロピル（Ｃ３）、任意に置換されたｎ−ブチル（Ｃ４）、又は任意に置換されたｔ−ブチル（Ｃ４）である。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は１つ又は複数のハロゲン置換基（正：substituents）（例えばフルオロ）で置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は−ＣＨ３又は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して−ＣＨ３又は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は１つ又は複数のハロゲン（例えばフルオロ）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール又はスルホニル置換基で置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は任意に置換されたカルボシクリル（例えばシクロプロピル）又は任意に置換されたヘテロシクリル（例えばオキセタニル）環で置換されたアルキルである。
例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方を式：
の基とすることで、例えば式（Ａ−ｆ）、（Ａ−１−ｆ）若しくは（Ａ−２−ｆ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ１及びＲＢ２は本明細書に規定の通りであり、
ｐは１、２、３、４、５又は６であり、
Ｚは−ＣＨ２ＸＺ、−ＣＨ（ＸＺ）２、−Ｃ（ＸＺ）３、−ＯＲＺ、−ＳＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ）２、
であり、ここでＲＺはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲＺ基は連結して任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
ＸＺはそれぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、
ｗは１〜１０（１及び１０を含む）の整数である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して式：
の基である。
幾つかの実施形態では、ｐは１である。幾つかの実施形態では、ｐは２である。幾つかの実施形態では、ｐは３である。幾つかの実施形態では、ｗは１、２、３又は４である。幾つかの実施形態では、ＲＺは水素又は任意に置換されたアルキル（例えば−ＣＨ３）である。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＯＲＺ、例えば−ＯＨ又は−ＯＲＺであり、ここでＲＺは非水素基であり、例えばＲＺは−ＣＨ３等の任意に置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｚは−Ｎ（ＲＺ）２、例えば−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ又は−Ｎ（ＲＺ）２であり、ここでＲＺは非水素基であり、例えばＲＺは−ＣＨ３等の任意に置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ２ＸＺ、−ＣＨ（ＸＺ）２、−Ｃ（ＸＺ）３であり、ここでＸＺは例えばフルオロである。幾つかの実施形態では、Ｚは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ）２、例えば−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３である。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が任意に置換されたアルケニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルケニルである。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が任意に置換されたアルケニルである。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたアルケニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は任意に置換されたＣ２アルケニル、任意に置換されたＣ３アルケニル、任意に置換されたＣ４アルケニル、任意に置換されたＣ５アルケニル又は任意に置換されたＣ６アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は任意に置換されたビニル（Ｃ２）又は任意に置換されたアリル（Ｃ３）である。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が任意に置換されたアルキニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルキニルである。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が任意に置換されたアルキニルである。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたアルキニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は任意に置換されたＣ２アルキニル、任意に置換されたＣ３アルキニル、任意に置換されたＣ４アルキニル、任意に置換されたＣ５アルキニル又は任意に置換されたＣ６アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は任意に置換されたアセチレニル（Ｃ２）又は任意に置換されたプロパルギル（Ｃ３）である。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が任意に置換されたカルボシクリル、例えば任意に置換されたＣ３〜６カルボシクリルである。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が任意に置換されたカルボシクリルである。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたカルボシクリル、例えば任意に置換されたＣ３〜６カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は任意に置換されたＣ３カルボシクリル、任意に置換されたＣ４カルボシクリル、任意に置換されたＣ５カルボシクリル又は任意に置換されたＣ６カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は任意に置換されたシクロプロピル（Ｃ３）、任意に置換されたシクロブチル（Ｃ４）、任意に置換されたシクロペンチル（正：cyclopentyl）（Ｃ５）又は任意に置換されたシクロヘキシル（Ｃ６）である。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が任意に置換されたヘテロシクリル、例えば任意に置換された３員〜６員ヘテロシクリルである。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が任意に置換されたヘテロシクリルである。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたヘテロシクリル、例えば任意に置換された３員〜６員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及び／又はＲ２は任意に置換された３員のヘテロシクリル（例えば任意に置換されたオキセタニル）、任意に置換された４員のヘテロシクリル、任意に置換された５員のヘテロシクリル又は任意に置換された６員のヘテロシクリル、例えば酸素、硫黄又は窒素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む任意に置換された６員のヘテロシクリルである。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が任意に置換されたフェニルである。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５員又は６員ヘテロアリールである。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が任意に置換されたヘテロアリールである。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１が任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５員又は６員ヘテロアリールである。
式（Ａ）及び（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲＡ、例えば−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である。式（Ａ）及び（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−ＳＲＡである。式（Ａ）及び（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（ＲＡ）２である。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２である。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２である。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が窒素保護基である。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は窒素保護基である。
さらに、本明細書に概して規定されるように、式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成する。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が−Ｓ（Ｏ）２ＲＡである。幾つかの実施形態では、ＲＡは任意に置換されたアルキル（例えば−ＣＨ３）である。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｓ（Ｏ）２ＲＡであり、他方が任意に置換されたアルキル（例えば−ＣＨ３）である。式（Ｃ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２ＲＡである。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が連結して任意に置換されたヘテロシクリル、例えば任意に置換された３員〜６員ヘテロシクリルを形成する。式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が連結して任意に置換された３員のヘテロシクリル、任意に置換された４員のヘテロシクリル、任意に置換された５員のヘテロシクリル又は任意に置換された６員のヘテロシクリルを形成する。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が連結して任意に置換された３員のヘテロシクリル、すなわち任意に置換されたアジリジニルを形成する。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が連結して任意に置換された４員のヘテロシクリル、例えば任意に置換されたアゼチジニルを形成する。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が連結して任意に置換された５員のヘテロシクリル、例えば任意に置換されたピロリジニル又は任意に置換されたイミダゾリジン−２，４−ジオンを形成する。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が連結して任意に置換された６員のヘテロシクリル、例えば任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたジヒドロピリジニル、任意に置換されたチアニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたジチアニル、任意に置換されたジオキサニル又は任意に置換されたトリアジナニルを形成する。
例えば、幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して式：
の基を形成することで、例えば式（Ａ−ａ）、（Ａ−１−ａ）若しくは（Ａ−２−ａ）：
（式中、
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ１及びＲＢ２は本明細書に規定される通りであり、
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、
Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、又は窒素原子に付着する場合に窒素保護基であり、
任意に２つのＲ７基が連結して任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール環又はオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
ｎが０、１、２、３又は４である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して式：
の基を形成することで、例えば式（Ａ−ｂ）、（Ａ−１−ｂ）若しくは（Ａ−２−ｂ）：
（式中、
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ１及びＲＢ２は本明細書に規定される通りであり、
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、
Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、又は窒素原子に付着する場合に窒素保護基であり、
任意に２つのＲ７基が連結して任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール環又はオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
ｎは０、１、２、３又は４である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して式：
の基を形成することで、例えば式（Ａ−ｃ）、（Ａ−１−ｃ）、（Ａ−２−ｃ）：
（式中、
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ１及びＲＢ２は本明細書に規定される通りであり、
Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、
Ｒ７はそれぞれ独立してハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、又は窒素原子に付着する場合に窒素保護基であり、
任意に２つのＲ７基が連結して任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール環又はオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
ｎは０、１、２、３又は４である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
幾つかの実施形態では、ｎは０であり、Ｒ１及びＲ２が連結することによって形成される環系は本明細書に規定のＲ７基で置換されない。幾つかの実施形態では、ｎは１、２、３又は４であり、環系は本明細書に規定の１つ、２つ、３つ又は４つのＲ７基で置換される。幾つかの実施形態では、ｎは１である。幾つかの実施形態では、ｎは２である。幾つかの実施形態では、ｎは３である。幾つかの実施形態では、ｎは４である。
幾つかの実施形態では、ｎは０ではなく（すなわちｎは１、２、３又は４である）、少なくとも１つのＲ７が炭素原子に付着し、Ｒ７はハロゲン（例えばフルオロ）、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル又はカルボニル（例えば−ＣＯ２Ｈ）である。幾つかの実施形態では、ｎは０ではなく（すなわちｎは１、２、３又は４である）、２つのＲ７基が同じ炭素原子に付着し、２つのＲ７基は各々のハロゲン、例えばフルオロである。幾つかの実施形態では、ｎは０ではなく（すなわちｎは１、２、３又は４である）、２つのＲ７基が同じ炭素原子に付着し、２つのＲ７基は連結して任意に置換されたカルボシクリル環又は任意に置換されたヘテロシクリル環（例えば任意に置換されたオキセタニル環）を形成する。幾つかの実施形態では、ｎは０ではなく（すなわちｎは１、２、３又は４である）、２つのＲ７基が異なる炭素原子に付着し、２つのＲ７基は連結して任意に置換されたカルボシクリル環又は任意に置換されたヘテロシクリル環を形成する。
幾つかの実施形態では、Ｇは−Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｇは−ＮＲ７−であり、例えばＲ７は任意に置換されたアルキル（例えば−ＣＨ３）である。幾つかの実施形態では、Ｇは−ＣＨ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、少なくとも１つのＲ７がヒドロキシル、置換ヒドロキシル又はカルボニル（例えば−ＣＯ２Ｈ）である。
幾つかの実施形態では、基：
は、
である。
幾つかの実施形態では、基：
は、
である。
幾つかの実施形態では、基：
は、
である。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５員ヘテロアリール又は任意に置換された６員ヘテロアリールを形成する。
基ＲＯ
本明細書で概して規定されるように、式（Ｅ）について、ＲＯは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２又は酸素保護基である。
式（Ｅ）の幾つかの実施形態では、ＲＯが任意に置換されたアルキル、例えば任意に置換されたＣ１〜６アルキル、例えば任意に置換されたＣ１アルキル、任意に置換されたＣ２アルキル、任意に置換されたＣ３アルキル、任意に置換されたＣ４アルキル、任意に置換されたＣ５アルキル又は任意に置換されたＣ６アルキルである。幾つかの実施形態では、ＲＯが任意に置換されたメチル（Ｃ１）、任意に置換されたエチル（Ｃ２）、任意に置換されたｎ−プロピル（Ｃ３）、任意に置換されたイソプロピル（Ｃ３）、任意に置換されたｎ−ブチル（Ｃ４）、又は任意に置換されたｔ−ブチル（Ｃ４）である。幾つかの実施形態では、ＲＯは１つ又は複数のハロゲン置換基（例えばフルオロ）で置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、ＲＯは−ＣＨ３又は−ＣＦ３である。幾つかの実施形態では、ＲＯは１つ又は複数のハロゲン（例えばフルオロ）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チオール又はスルホニル置換基で置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、ＲＯは任意に置換されたカルボシクリル（例えばシクロプロピル）又は任意に置換されたヘテロシクリル（例えばオキセタニル）環で置換されたアルキルである。
例えば、幾つかの実施形態では、ＲＯを式：
の基とすることで、例えば式（Ｅ−ｆ）、（Ｅ−１−ｆ）若しくは（Ｅ−２−ｆ）：
（式中、
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ１及びＲＢ２は本明細書に規定の通りであり、
ｐは１、２、３、４、５又は６であり、
Ｚは−ＣＨ２ＸＺ、−ＣＨ（ＸＺ）２、−Ｃ（ＸＺ）３、−ＯＲＺ、−ＳＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ）２、
であり、ここでＲＺはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ）２、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲＺ基は連結して任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
ＸＺはそれぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、
ｗは１〜１０（１及び１０を含む）の整数である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
幾つかの実施形態では、ｐは１である。幾つかの実施形態では、ｐは２である。幾つかの実施形態では、ｐは３である。幾つかの実施形態では、ｗは１、２、３又は４である。幾つかの実施形態では、ＲＺは水素又は任意に置換されたアルキル（例えば−ＣＨ３）である。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＯＲＺ、例えば−ＯＨ又は−ＯＲＺであり、ここでＲＺは非水素基であり、例えばＲＺは−ＣＨ３等の任意に置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｚは−Ｎ（ＲＺ）２、例えば−ＮＨ２、−ＮＨＲＺ又は−Ｎ（ＲＺ）２であり、ここでＲＺは非水素基であり、例えばＲＺは−ＣＨ３等の任意に置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ２ＸＺ、−ＣＨ（ＸＺ）２、−Ｃ（ＸＺ）３であり、ここでＸＺは例えばフルオロである。幾つかの実施形態では、Ｚは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＺ）２、例えば−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３である。
式（Ｅ）の幾つかの実施形態では、ＲＯは任意に置換されたアルケニル、例えば任意に置換されたＣ３〜６アルケニル、例えば任意に置換されたＣ３アルケニル、任意に置換されたＣ４アルケニル、任意に置換されたＣ５アルケニル又は任意に置換されたＣ６アルケニルである。
式（Ｅ）の幾つかの実施形態では、ＲＯは任意に置換されたアルキニル、例えば任意に置換されたＣ３〜６アルキニル、例えば任意に置換されたＣ３アルキニル、任意に置換されたＣ４アルキニル、任意に置換されたＣ５アルキニル又は任意に置換されたＣ６アルキニルである。
式（Ｅ）の幾つかの実施形態では、ＲＯは任意に置換されたカルボシクリル、例えば任意に置換されたＣ３〜６カルボシクリル、例えば任意に置換されたＣ３カルボシクリル、任意に置換されたＣ４カルボシクリル、任意に置換されたＣ５カルボシクリル又は任意に置換されたＣ６カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＯは任意に置換されたシクロプロピル（Ｃ３）、任意に置換されたシクロブチル（Ｃ４）、任意に置換されたシクロペンチル（Ｃ５）又は任意に置換されたシクロヘキシル（Ｃ６）である。
式（Ｅ）の幾つかの実施形態では、ＲＯは任意に置換されたヘテロシクリル、例えば任意に置換された３員〜６員ヘテロシクリル、例えば任意に置換された３員のヘテロシクリル（例えば任意に置換されたオキセタニル）、任意に置換された４員のヘテロシクリル、任意に置換された５員のヘテロシクリル又は任意に置換された６員のヘテロシクリル、例えば酸素、硫黄又は窒素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む任意に置換された６員のヘテロシクリルである。
式（Ｅ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルである。
式（Ａ）の幾つかの実施形態では、ＲＯは任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５員又は６員ヘテロアリールである。
式（Ｅ）の幾つかの実施形態では、ＲＯは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２である。幾つかの実施形態では、ＲＡは水素又は任意に置換されたアルキル（例えば−ＣＨ３）である。例えば幾つかの実施形態では、ＲＯは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式（Ｅ）の幾つかの実施形態では、ＲＯは酸素保護基である。
基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５並びに式：
の結合（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）
本明細書で概して規定されるように、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）について、Ｒ３は水素又は任意に置換されたアルキルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は水素である。かかる化合物には１８−ノルエストロン等の出発物質を使用することが可能である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は任意に置換されたアルキル、例えばメチル（−ＣＨ３）である。かかる化合物にはエストロン、及びメチルについてテトラロン等の出発物質を使用することが可能である。
本明細書で概して規定されるように、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）について、Ｒ４は水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル又は−Ｓｉ（ＲＡ）３である。
例えば幾つかの実施形態では、Ｒ４は水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は任意に置換されたアルキル、例えばメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は−Ｓｉ（ＲＡ）３であり、例えばＲＡはそれぞれ独立して任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたフェニルである。
本明細書で概して規定されるように、Ｒ５は水素、ハロゲン又は任意に置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ５は水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ５はハロゲン（例えばブロモ、ヨード、クロロ）である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は任意に置換されたアルキル、例えばメチルである。
本明細書で概して規定されるように、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に指定される、
はそれぞれ単結合又は二重結合を表すが、（ｃ）に指定される、
が二重結合を表す場合において、ＲＢ１及びＲＢ２の一方が存在せず、（ｃ）に指定される、
が単結合を表す場合において、ＲＢ１及びＲＢ２の両方が存在する。
幾つかの実施形態では、（ａ）に指定される結合
は単結合である。幾つかの実施形態では、（ａ）に指定される結合
は二重結合である。
幾つかの実施形態では、（ｂ）に指定される結合
は単結合である。幾つかの実施形態では、（ｂ）に指定される結合
は二重結合である。
幾つかの実施形態では、（ｃ）に指定される結合
は単結合である。幾つかの実施形態では、（ｃ）に指定される結合
は二重結合であり、ＲＢ２は存在しない。
幾つかの実施形態では、（ａ）に指定される結合
は二重結合であり、（ｂ）に指定される結合
は二重結合である。この場合、幾つかの実施形態では、（ｃ）に指定される結合
は二重結合であり、ＲＢ２は存在しない。しかしながらこの場合、他の実施の形態では、（ｃ）に指定される結合
は単結合である。
例えば、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）の幾つかの実施形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、（ｃ）に指定される結合は単結合であり、式（Ａ−ｄ）、（Ａ−１−ｄ）、（Ａ−２−ｄ）、（Ｂ−ｄ）、（Ｃ−ｄ）、（Ｄ−ｄ）、（Ｄ−１−ｄ）、（Ｄ−２−ｄ）、（Ｅ−ｄ）、（Ｅ−１−ｄ）及び（Ｅ−２−ｄ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＯ、ＲＢ１及びＲＢ２は本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）の他の実施の形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素であり、（ｃ）に指定される結合は二重結合であり、ＲＢ２は存在せず、式（Ａ−ｅ）、（Ａ−１−ｅ）、（Ａ−２−ｅ）、（Ｂ−ｅ）、（Ｃ−ｅ）、（Ｄ−ｅ）、（Ｄ−１−ｅ）、（Ｄ−２−ｅ）、（Ｅ−ｅ）、（Ｅ−１−ｅ）、（Ｅ−２−ｅ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＯ、Ｒ５及びＲＢ１は本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
基ＲＢ１及びＲＢ２
本明細書で概して規定されるように、ＲＢ１及びＲＢ２はそれぞれ独立して、水素、−Ｌ１−ＲＢ３又は−ＸＡＲＡ（ここでＸＡは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（ＲＡ）−である）が、又はＲＢ１及びＲＢ２の少なくとも一方が水素でない限りにおいて、ＲＢ１及びＲＢ２が連結してオキソ基を形成し、
Ｌ１は結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−又は−Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ（ＲＬＬ）２）ｐ−であり、ここでＲＬは水素、任意に置換されたアルキル又は窒素保護基であり、ＲＬＬはそれぞれ独立して水素、ハロゲン又は任意に置換されたアルキルであり、ｐは０、１又は２であり、
ＲＢ３は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｌ１が結合である場合において、ＲＢ３は水素ではなく、
ＲＡはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、カルボニル、シリル、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲＡ基は連結して任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、任意にＲＢ１及びＲＢ２が各々の−ＸＡＲＡである場合、２つのＲＡ基は連結して任意に置換されたヘテロシクリル環を形成することができる。
幾つかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ２の少なくとも一方が−Ｌ１−ＲＢ３である。この場合、幾つかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ２の他方が水素又は−ＸＡＲＡ（例えば−ＯＲＡ）である。例えば、幾つかの実施形態では、（ｃ）に指定される、
が単結合を表す場合、ＲＢ１は−Ｌ１−ＲＢ３であり、ＲＢ２は水素又は−ＸＡＲＡ（例えば−ＯＲＡ）である。他の実施形態では、（ｃ）に指定される、
が単結合を表す場合、ＲＢ２は−Ｌ１−ＲＢ３であり、ＲＢ１は水素又は−ＸＡＲＡ（例えば−ＯＲＡ）である。代替的には、幾つかの実施形態では、（ｃ）に指定される、
が二重結合を表す場合、ＲＢ１は−Ｌ１−ＲＢ３であり、ＲＢ２は存在しない。
例えば、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）の幾つかの実施形態では、ＲＢ１は−Ｌ１−ＲＢ３であり、式（Ａ−ｇ）、（Ａ−１−ｇ）、（Ａ−２−ｇ）、（Ｂ−ｇ）、（Ｃ−ｇ）、（Ｄ−ｇ）、（Ｄ−１−ｇ）、（Ｄ−２−ｇ）、（Ｅ−ｇ）、（Ｅ−１−ｇ）、（Ｅ−２−ｇ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、ＲＯ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢ２、Ｌ１及びＲＢ３は本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
幾つかの実施形態では、Ｌ１は結合であり、ＲＢ３は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−又は−Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ（ＲＬＬ）２）ｐ−であり、ここでＲＬは水素、任意に置換されたアルキル又は窒素保護基であり、ＲＬＬはそれぞれ独立して水素、ハロゲン又は任意に置換されたアルキルであり、ＲＢ３は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−である。幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｎ（ＲＬ）−Ｃ（ＲＬＬ）２−である。幾つかの実施形態では、ＲＬは水素又は任意に置換されたアルキル、例えばメチルである。幾つかの実施形態では、ＲＬＬはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、例えばメチル又はフルオロである。幾つかの実施形態では、ｐは０である。幾つかの実施形態では、ｐは１である。幾つかの実施形態では、ｐは２である。
幾つかの実施形態では、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−又は−Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ（ＲＬＬ）２）ｐ−であり、ＲＢ３は水素であり、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｈ又は−Ｎ（ＲＬ）Ｈの基が提供される。
しかしながら幾つかの実施形態では、Ｌ１が結合又は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−又は−Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ（ＲＬＬ）２）ｐ−である場合、ＲＢ３は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、ＲＢ３は非環式基であり、例えばＲＢ３は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル又は任意に置換されたアルキニルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアルキル、例えば任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアルケニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルケニルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアルキニル、例えば任意に置換されたＣ２〜６アルキニルである。
しかしながら幾つかの実施形態では、ＲＢ３は環式基であり、例えばＲＢ３は任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は非芳香族環式基であり、例えば幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたカルボシクリル又は任意に置換されたヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は芳香族環式基であり、例えば幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたカルボシクリル、例えば任意に置換されたＣ３〜６カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたＣ３カルボシクリル、任意に置換されたＣ４カルボシクリル、任意に置換されたＣ５カルボシクリル又は任意に置換されたＣ６カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたシクロペンチル（Ｃ５）又は任意に置換されたシクロヘキシル（Ｃ６）である。
幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環に縮合した任意に置換されたカルボシクリルであり、付着点はカルボシクリル環上にある。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環に縮合した任意に置換されたカルボシクリル、例えば任意に置換されたＣ３〜６カルボシクリルである。幾つかの実施形態ではＲＢ３は任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環に縮合した任意に置換されたＣ３カルボシクリル、任意に置換されたＣ４カルボシクリル、任意に置換されたＣ５カルボシクリル又は任意に置換されたＣ６カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環に縮合した任意に置換されたシクロペンチル（Ｃ５）又は任意に置換されたシクロヘキシル（Ｃ６）である。幾つかの実施形態では、縮合アリール環は任意に置換されたフェニル環である。幾つかの実施形態では、縮合ヘテロアリール環は任意に置換された６員のヘテロアリール環、例えば任意に置換されたピリジニル環である。
幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたヘテロシクリル、例えば任意に置換された３員〜６員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は例えば酸素、硫黄又は窒素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む任意に置換された３員のヘテロシクリル、任意に置換された４員のヘテロシクリル、任意に置換された５員のヘテロシクリル又は任意に置換された６員のヘテロシクリルである。
幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環に縮合した任意に置換されたヘテロシクリルであり、付着点はヘテロシクリル環上にある。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環に縮合した任意に置換されたヘテロシクリル、例えば任意に置換された３員〜６員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は例えば酸素、硫黄又は窒素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環に縮合した任意に置換された３員のヘテロシクリル、任意に置換された４員のヘテロシクリル、任意に置換された５員のヘテロシクリル又は任意に置換された６員のヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、縮合アリール環は任意に置換された縮合フェニル環である。幾つかの実施形態では、縮合ヘテロアリール環は６員のヘテロアリール環、例えば任意に置換されたピリジニル環である。幾つかの実施形態では、ＲＢ３の付着点は窒素原子を介するものである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジニル環、３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル環、３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン環又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン環であり、付着点は非芳香族ヘテロシクリル環上にある。
幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたＣ６〜１４アリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたフェニルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたナフチルである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリニル等の任意に置換されたヘテロシクリル環に縮合した任意に置換されたフェニルである。縮合ヘテロシクリル環を含む任意に置換されたアリール環系に関して、親分子に対する付着点がアリール（例えばフェニル）環上にあることが理解される。
幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された５員〜１４員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換された５員ヘテロアリール又は任意に置換された６員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換された二環式ヘテロアリール、例えば任意に置換された５，６−二環式ヘテロアリール又は任意に置換された６，６−二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたナフチリジニル、任意に置換されたプテリジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたシンノリニル、任意に置換されたキノキサリニル、任意に置換されたフタラジニル及び任意に置換されたキナゾリニルからなる群から選択される任意に置換された５，６−二環式ヘテロアリール又は任意に置換された６，６−二環式ヘテロアリール環系である。幾つかの実施形態では、ＲＢ３の付着点は窒素原子を介するものである。
幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたヘテロシクリルであり、−Ｌ１−ＲＢ３は、
（式中、
Ｒ６Ａはそれぞれ独立してハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、−ＳＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６Ｂはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、
Ｒ６Ｃはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲ６Ｃ基は連結して任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
ｍは０又は１〜４の整数（１及び４を含む）であるが、
但しＬ１は−Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ（ＲＬＬ）２）ｐ−（ここで、ｐは０である）ではない）からなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ＲＢ３は任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、−Ｌ１−ＲＢ３は、
（式中、
Ｒ６Ａはそれぞれ独立してハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、−ＳＲ６Ｃ、−Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ６Ｂはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、
Ｒ６Ｃはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲ６Ｃ基は連結して任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
ｍは０又は１〜４の整数（１及び４を含む）である）からなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ｍは０である。幾つかの実施形態では、ｍは１、２、３又は４である。幾つかの実施形態では、ｍは１、２、３又は４であり、少なくとも１つのＲ６Ａがハロゲン（例えばフルオロ）、−ＯＲ６Ｃ、−ＳＲ６Ｃ又は−Ｎ（Ｒ６Ｃ）２である。
幾つかの実施形態では、Ｌ１は結合又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−であり、ここでＲＬは水素又は任意に置換されたアルキル（例えばメチル）であり、ＲＢ３は本明細書に記載の任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
例えば、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）の幾つかの実施形態では、基−Ｌ１−ＲＢ３は式：
（式中、Ｌ１は結合である）の基であり、式（Ａ−ｈ）、（Ａ−１−ｈ）、（Ａ−２−ｈ）、（Ｂ−ｈ）又は（Ｃ−ｈ）、（Ｄ−ｈ）、（Ｄ−１−ｈ）、（Ｄ−２−ｈ）、（Ｅ−ｈ）、（Ｅ−１−ｈ）、（Ｅ−２−ｈ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
例えば、式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の幾つかの実施形態では、基−Ｌ１−ＲＢ３は式：
（式中、Ｌ１は結合である）の基であり、式（Ａ−ｉ）、（Ａ−１−ｉ）、（Ａ−２−ｉ）、（Ｂ−ｉ）又は（Ｃ−ｉ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の幾つかの実施形態では、基−Ｌ１−ＲＢ３は式：
（式中、Ｌ１は結合である）の基であり、式（Ａ−ｐ）、（Ａ−１−ｐ）、（Ａ−２−ｐ）、（Ｂ−ｐ）又は（Ｃ−ｐ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の幾つかの実施形態では、基−Ｌ１−ＲＢ３は式：
（式中、Ｌ１は結合である）の基であり、式（Ａ−ｑ）、（Ａ−１−ｑ）、（Ａ−２−ｑ）、（Ｂ−ｑ）又は（Ｃ−ｑ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の幾つかの実施形態では、基−Ｌ１−ＲＢ３は式：
（式中、Ｌ１は結合である）の基であり、式（Ａ−ｒ）、（Ａ−１−ｒ）、（Ａ−２−ｒ）、（Ｂ−ｒ）又は（Ｃ−ｒ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
式（Ａ−ｉ）、（Ａ−１−ｉ）、（Ａ−２−ｉ）、（Ｂ−ｉ）、（Ｃ−ｉ）、（Ａ−ｐ）、（Ａ−１−ｐ）、（Ａ−２−ｐ）、（Ｂ−ｐ）、（Ｃ−ｐ）、（Ａ−ｑ）、（Ａ−１−ｑ）、（Ａ−２−ｑ）、（Ｂ−ｑ）、（Ｃ−ｑ）、（Ａ−ｒ）、（Ａ−１−ｒ）、（Ａ−２−ｒ）、（Ｂ−ｒ）及び（Ｃ−ｒ）の化合物はコルチスタチンＡのイソキノリンを模倣するように設計され、改善された代謝的安定性を有することが想定される。
式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の他の実施形態では、ＲＢ１は−Ｌ１−ＲＢ３であり、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−であり、式（Ａ−ｊ）、（Ａ−１−ｊ）、（Ａ−２−ｊ）、（Ｂ−ｊ）又は（Ｃ−ｊ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＬ及びＲＢ３は本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の他の実施形態では、ＲＢ１は−Ｌ１−ＲＢ３であり、Ｌ１は−Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ（ＲＬＬ）２）ｐ−であり、ｐは１であり、式（Ａ−ｎ）、（Ａ−１−ｎ）、（Ａ−２−ｎ）、（Ｂ−ｎ）又は（Ｃ−ｎ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＬ及びＲＢ３は本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
式（Ａ−ｊ）、（Ａ−１−ｊ）、（Ａ−２−ｊ）、（Ｂ−ｊ）、（Ｃ−ｊ）、（Ａ−ｎ）、（Ａ−１−ｎ）、（Ａ−２−ｎ）、（Ｂ−ｎ）及び（Ｃ−ｎ）の化合物はコルチスタチンＡのイソキノリンを模倣するように設計され、改善された薬物動態特性を有することが想定される（正：envisioned）。特に、−Ｌ１−ＲＢ３が式：
（式中、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−又は−Ｎ（ＲＬ）−（（ＣＲＬＬ）２）ｐ−であり、ｐは１である）の基である化合物が本明細書で企図される。
代替的には、幾つかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ２の少なくとも一方が−ＸＡＲＡである。この場合、幾つかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ２の他方が水素又は−ＸＡＲＡ（例えば−ＯＲＡ）である。例えば、幾つかの実施形態では、（ｃ）に指定される、
が単結合を表す場合、ＲＢ１は−ＸＡＲＡ（例えば−ＯＲＡ）であり、ＲＢ２は水素又は−ＸＡＲＡ（例えば−ＯＲＡ）である。他の実施形態では、（ｃ）に指定される、
が単結合を表す場合、ＲＢ２は−ＸＡＲＡ（例えば−ＯＲＡ）であり、ＲＢ１は水素又は−ＸＡＲＡ（例えば−ＯＲＡ）である。代替的には、幾つかの実施形態では、（ｃ）に指定される、
が二重結合を表す場合、ＲＢ１は−ＸＡＲＡ（例えば、ＲＡが水素ではない−ＯＲＡ）であり、ＲＢ２は存在しない。
幾つかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ２はそれぞれ−ＸＡＲＡである。この実施の形態では、幾つかの場合、２つのＲＡ基は連結して任意に置換されたヘテロシクリル環、例えば任意に置換された５員又は６員ヘテロシクリル環を形成することができる。例えば、式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の幾つかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ２はそれぞれ−ＸＡＲＡであり、式（Ａ−ｋ）、（Ａ−１−ｋ）、（Ａ−２−ｋ）及び（Ｂ−ｋ）、並びに（Ｃ−ｋ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸＡ及びＲＡは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
幾つかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ２は連結してオキソ基（＝Ｏ）を形成する。例えば、式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の幾つかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ２は連結してオキソ基（＝Ｏ）を形成し、式（Ａ−ｍ）、（Ａ−１−ｍ）、（Ａ−２−ｍ）、（Ｂ−ｍ）若しくは（Ｃ−ｍ）：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。
例示的な化合物
幾つかの実施形態の様々な組合せが本明細書で更に企図される。
例えば、式（Ａ−１−ｈ）、（Ａ−１−ｉ）、（Ａ−１−ｐ）、（Ａ−１−ｑ）、（Ａ−１−ｒ）、（Ａ−１−ｊ）、（Ａ−１−ｎ）、（Ａ−２−ｈ）、（Ｄ−１−ｈ）、（Ｄ−２−ｈ）、（Ｅ−１−ｈ）、（Ｅ−２−ｈ）の幾つかの実施形態では、（ｃ）に指定される結合
は単結合であり、ＲＢ２は水素であり、式：
（式中、
、Ｒ１、Ｒ２、ＲＯ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、ＲＬ、ＲＬＬ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。幾つかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ５は水素である。幾つかの実施形態では、（ａ）及び（ｂ）に指定される結合
は二重結合である。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ任意に置換されたアルキル、例えば−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が式
（式中、ｐ及びＺは本明細書に規定される通りである）の基である。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して式：
（式中、Ｒ７、ｎ及びＧは本明細書に規定される通りである）の環を形成する。幾つかの実施形態では、化合物はＮ−オキシドであり、例えば基：
は式：
となる。幾つかの実施形態では、ＲＯは任意に置換されたアルキル、例えば−ＣＨ３又は式：
（式中、Ｚ及びｐは本明細書に規定される通りである）の基である。幾つかの実施形態では、ＲＯは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式（Ａ−１−ｈ−ｉ）、（Ａ−１−ｉ−ｉ）、（Ａ−１−ｐ−ｉ）、（Ａ−１−ｑ−ｉ）、（Ａ−１−ｒ−ｉ）、（Ａ−１−ｊ−ｉ）、（Ａ−１−ｎ−ｉ）、（Ａ−２−ｈ−ｉ）、（Ｄ−１−ｈ−ｉ）、（Ｄ−２−ｈ−ｉ）、（Ｅ−１−ｈ−ｉ）及び（Ｅ−２−ｈ−ｉ）の幾つかの実施形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４及びＲ５は水素であり、（ａ）及び（ｂ）に指定される結合
は二重結合であり、式：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＯ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、ＲＬ、ＲＬＬ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ任意に置換されたアルキル、例えば−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、Ｒ１及びＲ２の一方が任意に置換されたアルキル、例えば−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が式：
（式中、ｐ及びＺは本明細書に規定される通りである）の基である。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡである。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して式：
（式中、Ｒ７、ｎ及びＧは本明細書に規定される通りである）の環を形成する。幾つかの実施形態では、化合物はＮ−オキシドであり、例えば基：
は式：
となる。幾つかの実施形態では、ＲＯは任意に置換されたアルキル、例えば−ＣＨ３又は式：
（式中、Ｚ及びｐは本明細書に規定される通りである）の基である。幾つかの実施形態では、ＲＯは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
式（Ａ−１−ｈ−ｉｉ）及び（Ａ−２−ｈ−ｉｉ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、式：
（式中、Ｒ７、Ｒ６Ａ、ｎ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。幾つかの実施形態では、ＧはＯである。幾つかの実施形態では、ＧはＮ−ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、ｍは０である。幾つかの実施形態では、ｍは１である。幾つかの実施形態では、ｎは０である。幾つかの実施形態では、ｎは１である。
式（Ａ−１−ｈ−ｉｉ）又は（Ａ−２−ｈ−ｉｉ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は連結して任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、式：
（式中、Ｒ７、Ｒ６Ａ、ｎ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。幾つかの実施形態では、Ｇは−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態では、ｍは０である。幾つかの実施形態では、ｍは１である。幾つかの実施形態では、ｎは０である。幾つかの実施形態では、ｎは１である。
式（Ａ−１−ｈ−ｉｉ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ−ＣＨ３であり、式：
（式中、Ｒ６Ａ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。幾つかの実施形態では、ｍは０である。幾つかの実施形態では、ｍは１である。
式（Ａ−２−ｈ−ｉｉ）の幾つかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方は水素であり、Ｒ１及びＲ２の他方は−ＣＨ３であり、式：
（式中、Ｒ６Ａ及びｍは本明細書に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドが提供される。幾つかの実施形態では、ｍは０である。幾つかの実施形態では、ｍは１である。
例示的な式（Ａ）の化合物としては、
、並びにその薬学的に許容可能な塩、その第四級アミン塩及びＮ−オキシド、例えば
式：
のＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
しかしながら、幾つかの実施形態では、式（Ａ）の化合物は、
又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩、若しくはそのＮ−オキシドではない。
例示的な式（Ｂ）の化合物としては、
及びその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩又はＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な式（Ｃ）の化合物としては、
、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な式（Ｄ）の化合物としては、
、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な式（Ｅ）の化合物としては、
、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、化合物は有効量、例えば治療有効量又は予防有効量で存在する。
薬学的に許容可能な賦形剤としては、所望の特定の投与形態に適したあらゆる溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散液又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤等が挙げられる。医薬組成物の作用物質の配合及び／又は製造の概論は例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見ることができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野で既知の任意の方法によって調製することができる。概して、かかる調製方法は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシド（「有効成分」）と賦形剤及び／又は１つ若しくは複数の他の副成分とを合わせる工程、次いで必要及び／又は所望に応じて、生成物を所望の単回又は複数回投与単位へと成形及び／又は包装する工程を含む。
医薬組成物は、単回単位用量及び／又は複数の単回単位用量として調製、包装及び／又はバルク販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は所定量の有効成分を含む医薬組成物の個々の量である。有効成分の量は概して、対象へ投与される有効成分の投与量及び／又はかかる投与量の好都合な割合、例えばかかる投与量の半分又は３分の１に等しい。
本発明の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容可能な担体及び／又は任意の付加的な成分の相対量は治療される対象の独自性、大きさ及び／又は状態に応じて異なり、組成物を投与する経路に更に左右される。例としては、組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
与えられた医薬組成物の製造に用いられる薬学的に許容可能な賦形剤としては、不活性希釈剤、分散及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／又は油が挙げられる。カカオ脂及び坐剤ワックス等の賦形剤、着色剤、被覆剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤が組成物に存在していてもよい。
希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖等、及びそれらの組合せが挙げられる。
造粒及び／又は分散剤の例としては、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木質製品、海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、αデンプン（pregelatinized starch）（スターチ１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物等、及びそれらの組合せが挙げられる。
界面活性剤及び／又は乳化剤の例としては、天然乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドルクス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス及びレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸マグネシウムアルミニウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ６０］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ４０］、モノステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ６０］、トリステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノパルミチン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ ４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ ３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ ６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム等、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
結合剤の例としては、デンプン（例えばコーンスターチ及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然及び合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワー（panwar）ガム、ガディガム、イサポール皮（isapol husks）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）及びカラマツのアラビノガラクタン（正：arabinogalactan））、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール等、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
防腐剤の例としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤及び他の防腐剤が挙げられる。
抗酸化剤の例としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
キレート剤の例としては、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）並びにそれらの塩及び水和物（例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸並びにそれらの塩及び水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸並びにそれらの塩及び水和物、リンゴ酸並びにそれらの塩及び水和物、リン酸並びにそれらの塩及び水和物、並びに酒石酸並びにそれらの塩及び水和物が挙げられる。抗菌防腐剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀ニトレート、プロピレングリコール及びチメロサールが挙げられる。
抗真菌防腐剤の例としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及びソルビン酸が挙げられる。
アルコール防腐剤の例としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。
酸性防腐剤の例としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及びフィチン酸が挙げられる。
他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（正：hydroxytoluene）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ及びＥｕｘｙｌが挙げられる。幾つかの実施形態では、防腐剤は抗酸化剤である。他の実施形態では、防腐剤はキレート剤である。
緩衝剤の例としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロピオン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質除去水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール等、及びそれらの組合せが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、マルト、ベヘン酸（正：behenate）グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等、及びそれらの組合せが挙げられる。
天然油の例としては、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ（正：black currant）の種、ルリジサ、カデ、カモミール、セイヨウアブラナ、ヒメウイキョウ、ブラジルロウヤシ、トウゴマ、シナモン、カカオ脂、ココナツ、クローバーの葉、コーヒー、トウモロコシ、綿の種、エミュー、ユーカリ、マツヨイグサ、魚、亜麻の種、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカダミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴーの種、メドウフォームの種、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの種、カボチャの種、菜種、米糠、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ（正：sasanqua）、セイバリー（正：savory）、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ及び小麦胚芽の油が挙げられる。合成油の例としては、ステアリン酸ブチル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリン酸グリセリル、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
経口及び非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。有効成分（複数の場合もある）に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、並びにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば綿の種、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、トウゴマ及びゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル等の乳化剤、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤等のアジュバントが含まれ得る。非経口投与についての幾つかの実施形態では、本発明のコンジュゲートを、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、ポリマーコンジュゲート（例えばＩＴ−１０１／ＣＬＲＸ１０１）、及びそれらの組合せ等の可溶化剤と混合する。
注射用調製物、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる既知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製は非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルション、例えば１，３−ブタンジオール溶液であり得る。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液（米国薬局方）及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣習的に用いられている。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
注射用配合物は、例えば細菌保持（bacterial-retaining）フィルターを通して濾過するか、又は滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体へと使用前に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
有効成分の効果を持続させるために、多くの場合、皮下又は筋肉注射からの有効成分の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液を用いて達成することができる。次いで、有効成分の吸収速度はその溶解速度に応じて異なり、その溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。代替的には、非経口的に投与される形態の遅延吸収は、有効成分を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。
直腸又は膣内投与用の組成物は通例、本発明のコンジュゲートと、常温で固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で融解し、有効成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ろう等の好適な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体投与形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。かかる固体投与形態では、有効成分をクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、幾つかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物等の潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、投与形態は緩衝剤を含み得る。
同様のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体投与形態は、腸溶コーティング及び医薬品配合技術分野で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらの固体投与形態は乳白剤を任意に含んでいても、腸管の或る特定の部分でのみ又は優先的に有効成分（複数の場合もある）を任意に遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質及びろうが挙げられる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレン（正：polyethylene）グリコール等のような賦形剤を使用する軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
有効成分（複数の場合もある）は、上述の１つ又は複数の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体投与形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬品配合技術分野で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。かかる固体投与形態では、有効成分をスクロース、ラクトース又はデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混ぜることができる。かかる投与形態は通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、投与形態は緩衝剤を含み得る。これらの投与形態は乳白剤を任意に含んでいても、腸管の或る特定の部分でのみ又は優先的に有効成分（複数の場合もある）を任意に遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質及びろうが挙げられる。
本発明の化合物の局所及び／又は経皮投与用の投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤及び／又はパッチを挙げることができる。概して、有効成分を滅菌条件下で薬学的に許容可能な担体及び／又は任意の必要な保存料及び／又は必要とされ得る緩衝剤と混ぜる。本発明は付加的に、身体への有効成分の制御送達をもたらす追加の利点を有することが多い経皮パッチの使用を企図する。かかる投与形態は、例えば有効成分を適当な媒体に溶解及び／又は分注することによって調製することができる。代替的又は付加的に、律速膜を設ける及び／又は有効成分をポリマーマトリックス及び／又はゲルに分散させることによって速度を制御することができる。
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に使用される好適なデバイスには、米国特許第４，８８６，４９９号、同第５，１９０，５２１号、同第５，３２８，４８３号、同第５，５２７，２８８号、同第４，２７０，５３７号、同第５，０１５，２３５号、同第５，１４１，４９６号及び同第５，４１７，６６２号に記載されるような短針デバイスが含まれる。皮内組成物は、国際公開第９９／３４８５０号に記載されるような皮膚への針の有効侵入長を制限するデバイス、及びその機能的同等物によって投与することができる。液体ジェット式注射器、及び／又は角質層を貫通し、真皮に達する噴流を生じる針によって液体ワクチンを真皮へと送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば米国特許第５，４８０，３８１号、同第５，５９９，３０２号、同第５，３３４，１４４号、同第５，９９３，４１２号、同第５，６４９，９１２号、同第５，５６９，１８９号、同第５，７０４，９１１号、同第５，３８３，８５１号、同第５，８９３，３９７号、同第５，４６６，２２０号、同第５，３３９，１６３号、同第５，３１２，３３５号、同第５，５０３，６２７号、同第５，０６４，４１３号、同第５，５２０，６３９、同第４，５９６，５５６号、同第４，７９０，８２４号、同第４，９４１，８８０号、同第４，９４０，４６０号、並びに国際公開第９７／３７７０５号及び国際公開第９７／１３５３７号に記載されている。粉末形態のワクチンを加速して皮膚の外層を通して真皮へと送るために圧縮ガスを用いるバリスティック粉末／粒子送達デバイスが好適である。代替的又は付加的には、従来のシリンジを皮内投与の古典的マントー法に使用することができる。
局所投与に好適な配合物としては、塗布剤、ローション等の液体及び／又は半液体調製物、クリーム、軟膏及び／又はペースト等の水中油型及び／又は油中水型エマルション、及び／又は溶液及び／又は懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。局所投与可能な配合物は、例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、有効成分の濃度は溶媒中の有効成分の溶解限度に達していてもよい。局所投与用の配合物は、本明細書に記載の付加的な成分の１つ又は複数を更に含み得る。
医薬組成物は口腔を介した経肺投与に好適な配合物に調製、包装及び／又は販売することができる。かかる配合物は、有効成分を含み、直径が約０．５ナノメートル〜約７ナノメートル又は約１ナノメートル〜約６ナノメートルの範囲の乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、粉末を分散させる噴射剤流を指向することができる乾燥粉末リザーバを備えるデバイスを用いた、及び／又は密閉容器内の低沸点噴射剤に溶解及び／又は懸濁した有効成分を含むデバイス等の自己噴射溶媒／粉末分注容器を用いた投与のための乾燥粉末の形態であるのが好都合である。かかる粉末は少なくとも９８重量％の粒子が０．５ナノメートルを超える直径を有し、少なくとも９５数量（by number）％の粒子が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。代替的には、少なくとも９５重量％の粒子が１ナノメートルを超える直径を有し、少なくとも９０数量％の粒子が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は糖等の固体微粉末希釈剤を含むことができ、単位剤形で都合よく提供される。
低沸点噴射剤は概して、沸点が大気圧で６５°Ｆ未満の液体噴射剤を含む。概して、噴射剤は組成物の５０％〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてもよく、有効成分は組成物の０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）を占めてもよい。噴射剤は、液体非イオン性及び／又は固体アニオン性界面活性剤及び／又は固体希釈剤（有効成分を含む粒子と同程度の粒子サイズを有し得る）等の付加的な成分を更に含み得る。
経肺送達用に配合された医薬組成物は、溶液及び／又は懸濁液の液滴の形態で有効成分を供給することができる。かかる配合物は、有効成分を含む任意に滅菌された水性及び／又は希釈アルコール溶液及び／又は懸濁液として調製、包装及び／又は販売することができ、任意の噴霧化及び／又は微粒化デバイスを用いて都合よく投与され得る。かかる配合物は、サッカリンナトリウム等の着香料、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、及び／又はヒドロキシ安息香酸メチル等の保存料を含むが、これらに限定されない１つ又は複数の付加的な成分を更に含み得る。この投与経路によって供給される液滴は約０．１ナノメートル〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載される配合物は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の配合物は、有効成分を含み、平均粒子サイズが約０．２マイクロメートル〜５００マイクロメートルの粗粉末である。かかる配合物は、鼻孔の側に保持される粉末の容器からの鼻腔を通した急速吸入によって投与される。
経鼻投与用の配合物は、例えば最低で（as little as）約０．１％（ｗ／ｗ）及び最大で（as much as）１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み、本明細書に記載の付加的な成分の１つ又は複数を含み得る。本発明の医薬組成物は、口腔内投与用の配合物に調製、包装及び／又は販売することができる。かかる配合物は、例えば従来の方法を用いて作製される錠剤及び／又は舐剤の形態であってもよく、例えば０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含有し、その残りは経口で溶解及び／又は崩壊し得る組成物、並びに任意に本明細書に記載の付加的な成分の１つ又は複数を含んでいてもよい。代わりに（正：Alternatively）、口腔内投与用の配合物は、有効成分を含む粉末及び／又はエアロゾル化及び／又は微粒化溶液及び／又は懸濁液を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化及び／又は微粒化配合物は、分散させた場合に約０．１ナノメートル〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子及び／又は液滴サイズを有し、本明細書に記載の付加的な成分の１つ又は複数を更に含み得る。
医薬組成物は、眼内投与用の配合物に調製、包装及び／又は販売することができる。かかる配合物は例えば、例えば水性又は油性液体担体中の有効成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液及び／又は懸濁液を含む点眼剤の形態であり得る。かかる滴剤は緩衝剤、塩、及び／又は本明細書に記載の１つ又は複数の他の付加的な成分を更に含み得る。他の有用な眼内投与可能な配合物としては、微結晶形態及び／又はリポソーム調製物で有効成分を含む配合物が挙げられる。点耳剤及び／又は点眼剤が本発明の範囲内であることが企図される。
本明細書で提供される医薬組成物についての記載は主にヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けたものであるが、かかる組成物が概してあらゆる種類の動物への投与に好適であることが当業者には理解される。組成物を様々な動物への投与に好適なものとするためのヒトへの投与に好適な医薬組成物の変更は良く理解され、通常の知識を有する獣医薬理学者はかかる変更を通常の実験によって設計及び／又は実行することができる。医薬組成物の配合及び／又は製造の概論は例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005に見ることができる。
また、医薬パック及び／又はキットが本発明に更に包含される。提供される医薬パック及び／又はキットは、提供される組成物及び容器（例えばバイアル、アンプル、ボトル、シリンジ及び／又はディスペンサーパッケージ、又は他の好適な容器）を含み得る。一部の実施形態では、提供されるキットは、任意に対象への投与の調製のための提供される組成物の希釈又は懸濁用の好適な水性担体を含む第２の容器を更に含み得る。一部の実施形態では、提供される配合容器及び溶媒容器の内容物を合わせて、少なくとも１つの単位投与形態を形成する。
任意に、単一容器は提供される組成物を含有する１つ若しくは複数のコンパートメント、及び／又は懸濁若しくは希釈用の適切な水性担体を含み得る。一部の実施形態では、単一容器は変更に適切であり得るために、コンパートメント及び／又は個々のコンパートメントの構成要素の組合せを可能とするような物理的変更を受けることができる。例えば、フォイル又はプラスチックバッグは、シールを破く合図が生じた後に２つの個々のコンパートメントの内容物が合わせられるように破られ得る有孔シールによって分離された２つ以上のコンパートメントを含み得る。このため、医薬パック又はキットは、提供される組成物及び懸濁用の適切な溶媒及び／又は適切な水性担体を含むかかるマルチコンパートメント容器を含み得る。
任意に、かかる本発明のキットは使用説明書を付加的に備える。かかる説明書は概して、例えば投与量及び投与の指示を与え得る。他の実施形態では、説明書は特定の投与用の容器及び／又はシステムの特殊な指示に関する付加的な詳細を更に提供し得る。さらに、説明書は付加的な療法と併用した及び／又は組み合わせた使用に関する特殊な指示を提供し得る。
治療方法
「メディエーターキナーゼ」と称されるＣＤＫ８及びＣＤＫ１９は、メディエーター複合体に可逆的に結合する多タンパク質複合体へと集合する。メディエーター複合体はエンハンサー結合転写因子をプロモーター結合ＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩホロ酵素に結び付け、クロマチン構造に影響し、未だ殆ど理解されていない機構によって転写及び遺伝子発現を調節する。２００人のＡＭＬ患者に由来するサンプルの近年の包括的ゲノムワイドシークエンシングから、注目すべきことに、推定癌誘導タンパク質におけるほぼ全ての突然変異が遺伝子発現の調節と関連することが明らかとなった。例えば、Aerts, et al., Nature (2013) 499:35-36、The Cancer Genome Atlas Research Network, 2013. Genomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid Leukemia. N. Engl. J. Med. 368, 2059-2074を参照されたい。したがって、メディエーターキナーゼの特異的阻害は、一部のＡＭＬ突然変異がＡＭＬ細胞成長を誘導する遺伝子発現プログラムを脱調節する能力を妨害する新たな手段となり得る。特異的なＣＤＫ８／ＣＤＫ１９の小分子阻害は、遺伝子発現の脱調節に依存する他の癌の治療に有益であることも証明することができる。ＣＤＫ８／サイクリンＣがアルツハイマー病（ＡＤ）患者のニューロン及び星状膠細胞においてより高度に発現されることが更に観察され、したがってＣＤＫ８の特異的な小分子阻害がＡＤ等の変性障害の治療に有益であることも証明することができる。例えば、Hessel et al., Neurobiology of Aging (2003) 24:427-435を参照されたい。コルチスタチンＡはＣＤＫ８及びＣＤＫ１９に結合することが報告されている。例えば、Cee et al., Angew Chem Int Ed (2009) 48:8952及び米国特許出願公開第２０１２００７１４７７号を参照されたい。さらに、図７、図１０Ａ〜図１０Ｃ及び図１６Ａ〜図１６Ｄに実証されるように、コルチスタチンＡは一つにはこの結合に起因してＣＤＫ８キナーゼ活性を阻害する。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９は非常に類似した配列及び触媒ドメインを有し、ＣＤＫ８の阻害が同様にＣＤＫ１９を阻害する可能性があることが示唆される。例えば、Ries et al., Semin. Cell Dev. Biol. (2011) 22:735-740を参照されたい。ＣＤＫ８対ＣＤＫ１９のＢｌａｓｔアラインメントにより、アミノ酸の同一性が７０％、類似性が８２％であることも示されている。
このため一態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドと細胞とを接触させることを含む、細胞においてＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性を阻害する方法が提供される。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。別の態様では、それを必要とする対象に式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドを投与することを含む、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態を治療する方法が提供される。
幾つかの実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は増殖性障害、例えば癌である。ＣＤＫ８キナーゼ活性は大腸癌と関連付けられている。例えば、Firestein, et al., Nature (2008) 455:547-551を参照されたい。
幾つかの実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は糖尿病状態、例えば糖尿病である。
幾つかの実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は変性障害、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）である。
ＣＤＫ８は、癌等の疾患の維持及び誘導に関与する多数のシグナル伝達経路及び転写プログラムの調節と関連付けられている。これらの経路及びプログラムとしては、Ｗｎｔ／β−カテニン経路、Ｎｏｔｃｈ経路、ＴＧＦ−β／ＢＭＰシグナル伝達、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路、ｐ５３経路及び低酸素応答が挙げられる。異常なＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は白血病及び多くの他の癌と関連する。例えば、大腸癌において最も一般的な突然変異は、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の活性化、Ｗｎｔ標的遺伝子の発現及び腫瘍形成をもたらす突然変異である。腫瘍形成におけるその中心的役割のために、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の安全で効果的な阻害剤の同定に大きな関心が持たれている。例えば、Wang, et al., Science(2010) 327:1650-1653、Polakis, EMBO J. (2012) 31: 2737-2746を参照されたい。
このため別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、β−カテニン経路関連病態を治療する方法が提供される。別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドと細胞とを接触させることを含む、細胞におけるβ−カテニン経路を（例えばβ−カテニン標的遺伝子の発現を阻害することによって）調節する方法が提供される。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。
図１５に示されるように、コルチスタチンＡはレポーター遺伝子アッセイにおけるβ−カテニン活性化（正：activated）転写及びＡＭＬ細胞における推定Ｗｎｔ／β−カテニン標的遺伝子の発現を阻害する。多数の研究によりβ−カテニン経路活性化と腫瘍の発生、維持及び成長とが関連付けられている。Ｗｎｔ／β−カテニン経路の変化が乳癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、髄芽腫、膵臓癌、リンパ腫／白血病、肺癌、腎臓癌及びウィルムス腫瘍において観察されている。例えば、Saito-Diaz, et al., Growth Factors (2013) 31:1-31を参照されたい。癌に加えて、Ｗｎｔ／β−カテニン経路が過剰活性化した他の疾患には、高骨量疾患及び肥大性肥満が含まれる。さらに、Ｗｎｔ−βカテニン経路転写因子ＴＣＦ７Ｌ２の変異体は糖尿病と関連している。例えば、MacDonald et al., Developmental Cell (2009) 17, 9-26を参照されたい。
別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路関連病態を治療する方法が提供される。別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドと細胞とを接触させることを含む、細胞におけるＳＴＡＴ１活性を（例えば、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路におけるＳＴＡＴ１ Ｓ７２７のリン酸化を阻害し、特定のＳＴＡＴ１関連遺伝子の上方又は下方調節（正：regulation）をもたらすことによって）調節する方法が提供される。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。
図７に示されるように、コルチスタチンＡはインターフェロン−γ刺激によるＳＴＡＴ１リン酸化を阻害する。ＳＴＡＴ１リン酸化の阻害は、ＳＴＡＴ１媒介β細胞アポトーシスの予防によりアテローム性動脈硬化症を含む異常（正：aberrant）炎症を治療するため、ＭＰＮ及び白血病を含む癌を治療するため、並びに糖尿病を治療するための治療的戦略となり得る。ＩＦＮ−γはアテローム性動脈硬化病変において高レベルで発現され、ＳＴＡＴ１活性化により炎症の増大をもたらし、またＩＦＮ−γはＳＴＡＴ１を活性化してβ細胞アポトーシスを誘導する。例えば、Gysemans et al., Biochem. Soc. Trans (2008) 36:328を参照されたい。また、ＣＤＫ８によるＳＴＡＴ１のリン酸化はＮＫ活性化及び腫瘍監視（正：surveillance）を制限することが示されている。したがって、ＣＤＫ８キナーゼ活性の阻害は、腫瘍細胞の増殖の直接的な阻害に加えて、ＮＫによって媒介される腫瘍細胞死滅を有利に可能にし得る。例えば、Putz et al., CellReports (2013) 4:437-444を参照されたい。
ＣＤＫ８等の核ＣＤＫは、ＢＭＰ及びＴＧＦ−βにおけるＳＭＡＤ転写活性化及び代謝回転を誘導することが報告されている。例えば、Alarcon et al., Cell (2009) 139:757-769を参照されたい。このため、更に別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、ＴＧＦ−β／ＢＭＰ経路関連病態を治療する方法が提供される。別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドと細胞とを接触させることを含む、細胞におけるＴＧＦ−β／ＢＭＰ経路を（例えば、ＴＧＦ−β／ＢＭＰ経路においてＣＤＫ８／ＣＤＫ１９リン酸化ＳＭＡＤタンパク質を阻害し、特定のＳＭＡＤタンパク質関連遺伝子の上方又は下方調節をもたらすことによって）調節する方法が提供される。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。
ＴＧＦ−β及びＢＭＰ経路は組織の恒常性に不可欠であり、ＴＧＦ−β及びＢＭＰ経路の活性の調節は筋ジストロフィー（例えば、Ceco, FEBS J. (2013) 280:4198-4209を参照されたい）、移植片に対する免疫応答、癌、線維症及びマルファン症候群（例えば、Akhurst and Hata, Nat Rev Drug Discov (2012) 11:790-811を参照されたい）を含むが、これらに限定されない病態に対する治療戦略となり得る。
低酸素症は身体又は身体の領域が十分な酸素供給を失う病態であり、高山病、虚血、脳卒中、心臓発作、貧血、癌及び一酸化炭素中毒に起因し得る。ＣＤＫ８は低酸素応答の調節と関連付けられており、ＨＩＦ−１−Ａ（ＨＩＦ−１−α）標的遺伝子の誘導の役割を果たす。これらの遺伝子は腫瘍の維持及び成長に不可欠なプロセスである、血管新生、解糖、代謝的適応（正：adaptation）、及び細胞生存に関与する。例えば、Galbraith, et al., Cell 153:1327-1339を参照されたい。
このため一態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、低酸素症関連病態を治療する方法が提供される。別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、低酸素損傷を軽減する方法が提供される。更に別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドと細胞とを接触させることを含む、細胞におけるＨＩＦ−１−Ａ（ＨＩＦ−１−α）活性を（例えば、ＨＩＦ−１−α関連遺伝子の発現を阻害することによって）調節する方法が提供される。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。
別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドと細胞とを接触させることを含む、細胞においてアポトーシスを誘導するためにＢＩＭ発現（例えば、ＢＣＬＣ２Ｌ１１発現）を増大する方法が提供される。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。幾つかの実施形態では、該方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。細胞におけるＢＣＬ２Ｌ１１発現を厳重に調節する。ＢＣＬ２Ｌ１１はアポトーシス促進タンパク質であるＢＩＭをコードする。ＢＣＬ２Ｌ１１は多くの癌において下方調節され、ＢＩＭは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む多くの癌で阻害され、そのＢＣＬ２Ｌ１１発現の抑制はチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を与え得る。例えば、Ng et al., Nat. Med.(2012) 18:521-528を参照されたい。
さらに、化合物の一種であるコルチスタチンが血管新生抑制（正：anti-angiogenic）活性を有することが見出されている。例えば非特許文献１を参照されたい。血管新生は、既存の血管系から新たな毛細血管が生成するプロセスである。出生後に血管新生は臓器成長に寄与するが、成人期ではこれは厳密に調節され、創傷治癒及び女性生殖サイクルにおいてのみ生じる。例えば、Klagsbrun et al., Molecular angiogenesis. Chemistry & Biology 1999, 6 (8), R217-R224を参照されたい。正常な生理条件下では血管新生は、制御された期間にわたる血管成長を可能にする一連の血管新生促進因子及び抗血管新生因子によって厳重に制御される。例えば、Ferrara, Vascular Endothelial Growth Factor as a Target for Anticancer Therapy. The Oncologist 2004, 9:2-10を参照されたい。持続的で無秩序な血管新生は関節リウマチ、黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、肥満、良性新生物及び癌を含む広範な疾患に関連している。例えば、Moulton et al., Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 1999, 99, (13), 1726-1732、及びHanahan et al., The hallmarks of cancer. Cell 2000, 100, (1), 57-70を参照されたい。これらの病的状態はそれらの状態により「血管新生依存性疾患」としてまとめられるが、その他の点で関連性がないことから、生物学における「組織化原理」としての血管新生の概念がFolkmanにより提案され、これにより多くのタイプの一見異なる現象を結びつけることができる。Folkman, Opinion-Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6(4):273-286を参照されたい。
このため更に別の態様では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、例えば糖尿病状態（例えば糖尿病性網膜症）、炎症状態（例えば関節リウマチ）、黄斑変性症、肥満、アテローム性動脈硬化症又は増殖性障害等の血管新生と関連する病態を治療する方法が提供される。
幾つかの実施形態では、血管新生と関連する病態は糖尿病状態又は関連合併症である。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、糖尿病状態又は関連合併症を治療する方法が提供される。
本明細書で使用される場合、「糖尿病状態」は糖尿病及び糖尿病前症を指す。糖尿病は、身体が十分なインスリンを産生しないか、又は細胞が産生されるインスリンに応答しないために個体が高血糖を有する代謝的疾患群を指す。この高血糖により多尿症（頻尿）、多飲症（口渇感の増大）及び多食症（空腹感の増大）の古典的症状が生じる。幾つかのタイプの糖尿病が存在する。１型糖尿病は身体のインスリン産生不良に起因し、現時点では個体はインスリンを注射するか又はインスリンポンプを身に付ける必要がある。２型糖尿病は細胞がインスリンを適切に使用することができない状態であるインスリン耐性に起因し、絶対的インスリン欠乏を伴う場合もある。妊娠性糖尿病は、以前に糖尿病と診断されていない妊婦に高血中グルコースレベルが見られる場合に生じる。糖尿病の他の形態としては、インスリン分泌の遺伝的欠陥に起因する先天性糖尿病、嚢胞性線維症関連糖尿病、高用量のグルココルチコイドによって誘導されるステロイド糖尿病、及び幾つかの形態の単一遺伝子糖尿病、例えば若年発症成人型糖尿病（mature onset diabetes of the young）（例えばＭＯＤＹ１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）が挙げられる。糖尿病前症は、個体の血中グルコースレベルが正常よりも高いが、糖尿病と診断されるほどには高くない病態を指す。
全ての形態の糖尿病が長期合併症（本明細書で糖尿病状態の「関連合併症」と称される）のリスクを増大する。これらは通例、何年もたってから発症するが、そうでなければその時点まで診断を受けていない個体における最初の症状となる場合もある。主な長期合併症は血管の損傷に関連する。糖尿病は、虚血性心臓病（狭心症、心筋梗塞）、脳卒中及び末梢血管疾患等の心血管疾患及び大血管疾患のリスクを倍にする。糖尿病は大血管合併症、例えば微小血管の損傷も引き起こす。目の網膜における血管形成に影響を及ぼす糖尿病性網膜症は視覚症状、視力の低下、潜在的には失明をもたらし得る。糖尿病の腎臓に対する影響である糖尿病性腎症は腎組織における瘢痕変化、尿中への少量又は徐々に大量のタンパク質の流出、最終的には透析を必要とする慢性腎疾患をもたらし得る。糖尿病性神経障害は神経系に対する糖尿病の影響であり、最も一般には足にしびれ、刺痛及び疼痛を引き起こすとともに、感覚変化による皮膚損傷のリスクを増大する。足における血管疾患とともに、神経障害も糖尿病に関連する足の問題、例えば治療が困難であり、切断術が必要となる場合もある糖尿病性足潰瘍のリスクに寄与する。
当業者に理解されるように、糖尿病状態又は合併症の治療では、投与される有効量の化合物は、例えば以下の症状のいずれか１つを緩和、予防するか又は発症を遅らせることができる：空腹時血漿グルコースレベルを減少させる［典型的な糖尿病レベルは７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）以上である；典型的な糖尿病前症範囲は６．１ｍｍｏｌ／ｌ〜６．９ｍｍｏｌ／ｌである］；血漿グルコースを減少させる［典型的な糖尿病レベルは、グルコース負荷試験のような７５ｇ経口グルコース負荷の２時間後に１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）以上である］；高血糖の症状及び随時血漿グルコースを減少させる［典型的な糖尿病レベルは１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）以上である］；糖化ヘモグロビン（Ｈｂ Ａ１Ｃ）のレベルを減少させる［典型的な糖尿病レベルは６．５％以上である］。空腹時グルコースレベルが１１０ｍｇ／ｄｌ〜１２５ｍｇ／ｄｌ（６．１ｍｍｏｌ／ｌ〜６．９ｍｍｏｌ／ｌ）の対象は、空腹時グルコースが異常であるとみなされる。７５ｇ経口グルコース負荷の２時間後に血漿グルコースが１４０ｍｇ／ｄＬ（７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であるが、２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えない対象は、耐糖能が異常であるとみなされる。
幾つかの実施形態では、関連合併症は糖尿病性網膜症である。例えば、幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、糖尿病性網膜症を治療する方法が提供される。
幾つかの実施形態では、血管新生と関連する病態は黄斑変性症である。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、黄斑変性症を治療する方法が提供される。
幾つかの実施形態では、血管新生と関連する病態は肥満である。本明細書で使用される場合、「肥満」及び「肥満の（obese）」は、世界保健機関によって規定される肥満クラスＩ、肥満クラスＩＩ、肥満クラスＩＩＩ及び前肥満（例えば「過体重」である）を指す。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、肥満を治療する方法が提供される。証拠により脂肪組織の拡大が血管系発生に依存することが示唆される。したがって、血管新生の阻害は肥満を予防及び治療するために脂肪組織の拡大を制限する治療的戦略となり得る。例えば、Christiaens and Lijnen, Molecular and Cellular Endocrinology (2010) 318:2-9を参照されたい。
幾つかの実施形態では、血管新生と関連する病態はアテローム性動脈硬化症である。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が提供される。証拠により新たな血管新生がアテローム性動脈硬化病変に生じ、それらの成長及び破裂に寄与することが示唆される。したがって、血管新生の阻害は、アテローム性動脈硬化症を予防及び治療するために動脈硬化性プラークの拡大、成長及び最終的な破裂を制限する治療的戦略となり得る。例えば、Ho-Tin-Noe et al., Trends Cariovasc. Med. (2011) 21:183-187を参照されたい。
幾つかの実施形態では、血管新生と関連する病態は増殖性障害である。幾つかの実施形態では、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）若しくは（Ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを、それを必要とする対象に投与することを含む、増殖性障害を治療する方法が提供される。
例示的な増殖性障害としては、腫瘍（例えば固形腫瘍）、良性（正：benign）新生物、前癌新生物（pre-malignant neoplasms）（上皮内癌）及び悪性（正：malignant）新生物（癌）が挙げられるが、これらに限定されない。
癌の例としては、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、脈管肉腫（angiosarcoma）（例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳腺癌（mammary cancer）、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（brain cancer）（例えば髄膜腫；神経膠腫、例えば星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮筋腫（例えばカポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば食道の腺癌、バレット腺癌（正：adenocarcinoma））、ユーイング肉腫、眼腫瘍（eye cancer）（例えば眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））、造血器癌（例えば急性リンパ芽球性白血病又は急性リンパ性白血病（例えばＢ細胞 ＡＬＬ、Ｔ細胞 ＡＬＬ）としても知られる急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞 ＡＭＬ、Ｔ細胞 ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞 ＣＭＬ、Ｔ細胞 ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞 ＣＬＬ、Ｔ細胞 ＣＬＬ）；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞 ＨＬ、Ｔ細胞 ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大Ｂ細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等のＢ細胞 ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち「ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂ−リンパ芽球性リンパ腫及び原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；並びにＴ細胞 ＮＨＬ、例えば前駆体Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば菌状息肉腫（正：mycosis fungoides）、セザリー症候群）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫）；上記のような１つ又は複数の白血病／リンパ腫の混合物；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えばα鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えばウィルムス腫瘍としても知られる腎芽腫、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞腫）、肺癌（例えば気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても知られる特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば１型又は２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば胃腸膵神経内分泌（正：neuroendocrine）腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば膵臓腺癌（正：adenocarcinoma）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm）（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば陰茎及び陰嚢のパジェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば前立腺の腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば精上皮腫、精巣胎芽性癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、並びに外陰癌（例えば外陰部のパジェット病）が挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、癌はＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する。
幾つかの実施形態では、癌は造血器癌である。幾つかの実施形態では、造血器癌はリンパ腫である。幾つかの実施形態では、造血器癌は白血病である。幾つかの実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。図４、図５、図６及び図８に示されるように、コルチスタチンＡ又はコルチスタチンＡ類縁体はＡＭＬ細胞系列の増殖をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害し、図１２に示されるように、コルチスタチンＡはＡＭＬの進行をｉｎ ｖｉｖｏで阻害する。
幾つかの実施形態では、増殖性障害は骨髄増殖性腫瘍である。幾つかの実施形態では、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。図８に示されるように、コルチスタチンＡはＭＰＮを有する患者に由来する細胞系列の増殖を阻害し、図１４に示されるように、コルチスタチンＡはＰＭＦのｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて有効である。
幾つかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は本明細書で使用される場合、通常は嚢胞又は液体領域を含有しない異常な組織塊を指す。種々のタイプの固形腫瘍が、それを形成する細胞のタイプから名付けられている。固形腫瘍群の例としては、本明細書で上記される肉腫、癌及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の付加的な例としては、扁平上皮癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）又は（Ｅ）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン及びＮ−オキシドは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態に配合することができる。しかしながら、本明細書に記載の化合物を含む組成物の総一日使用量は、主治医によって正しい医学的判断の範囲内で決定されることを理解されたい。任意の特定の対象又は生物に対する特定の治療上効果的な用量レベルは、治療される疾患、障害又は病態、及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食習慣；投与時間、投与経路及び用いられる特定の化合物の排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医療技術において既知の同様の因子を含む様々な因子に応じて異なる。
本明細書で提供される化合物及び組成物は、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、腟内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム及び／又は滴剤として）、粘膜、経鼻、口腔内（正：buccal）、舌下を含む任意の経路によって；気管内注入、気管支注入及び／又は吸入によって；及び／又は口腔スプレー、鼻腔用スプレー及び／又はエアロゾルとして投与することができる。具体的に企図される経路は経口投与、静脈内投与（例えば全身静脈注射）、血液及び／又はリンパ液供給を介した局部投与、及び／又は患部への直接投与である。概して、最も適切な投与経路は、作用物質の性質（例えば、胃腸管環境におけるその安定性）、対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容し得るか否か）を含む様々な因子に応じて異なる。
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は対象によって異なり、例えば対象の種、年齢及び全身状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物（複数の場合もある）の同一性、投与方法等に左右される。所望の投与量は１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、２日おき、毎週、２週間おき、３週間おき又は４週間おきに送達することができる。幾つかの実施形態では、所望の投与量を複数回投与（例えば２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回又はそれ以上の投与）を用いて送達することができる。
幾つかの実施形態では、７０ｋｇの成人に対して１日１回又は複数回投与される化合物の有効量は、単位投与形態当たり約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ又は約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇの化合物を含み得る。
幾つかの実施形態では、所望の治療効果を得るために化合物を１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）を送達するのに十分な投与量レベルで成人に経口で又は非経口的に１日１回又は複数回投与することができる。
本明細書に記載の用量範囲が、提供される医薬組成物の成人に対する投与への指針を与えることが理解される。例えば幼児又は青年に投与される量は医師又は当業者により決定され、成人に投与される量以下であり得る。
本明細書に記載の化合物又は組成物は、１つ又は複数の付加的な治療活性物質と組み合わせて投与することができることも理解される。化合物又は組成物は、それらのバイオアベイラビリティを改善し、それらの代謝を低減及び／又は変更し、それらの排出を阻害し、及び／又は身体内でのそれらの分散を変更する付加的な治療活性物質と組み合わせて投与することができる。用いられる療法が同じ障害に対して所望の効果を達成し（例えば、化合物を抗炎症剤、抗癌剤等と組み合わせて投与することができる）、及び／又は異なる効果を達成し得る（例えば有害な副作用の制御、例えば制吐剤による嘔吐の制御）ことも理解される。
化合物又は組成物は、１つ又は複数の付加的な治療活性物質と同時に、その前に又はその後に投与することができる。概して、各々の作用物質はその作用物質について決定される量及び／又はタイムスケジュールで投与される。この組合せで利用される付加的な治療活性物質を単一の組成物中でとともに投与しても、又は異なる組成物中で別個に投与してもよいことが更に理解される。計画中で用いる特定の組合せには、付加的な治療活性物質及び／又は達成すべき所望の治療効果との本化合物の適合性を考慮に入れる。概して、組合せで利用される付加的な治療活性物質は、それらを個別に利用するレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。一部の実施形態では、組合せで利用されるレベルは個別に利用されるレベルよりも低くなる。
付加的な治療活性物質の例としては、小有機分子、例えば薬剤化合物（例えば、連邦規制基準（ＣＦＲ）に提示されるように食品医薬品局によって認可された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質と結び付いた小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン及び細胞が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、付加的な治療活性物質は抗癌剤、例えば放射線療法剤及び／又は１つ若しくは複数の化学療法剤である。
調製方法
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）の化合物を作製する方法が更にまた提供される。本明細書で企図される例示的な化合物の合成をスキーム２〜スキーム１４に提示する。
初めに、式（Ｉ）の化合物を出発物質として用いた合成が企図される。エストロン（Ｒ３が−ＣＨ３である）又はノルエストロン（Ｒ３がＨである）（Ｉ）の酸化（例えばＤＤＱ、ＭｎＯ２）により式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。例えば、Stephan et al., Steroid, 1995, 60, 809-811を参照されたい。式（ＩＩＩ）の化合物をアセタール又はケタール（例えば、ＨＸＡＲＡ又はＨＸＡＲＡ−ＲＡＸＡＨ（式中、２つのＲＡ基は連結し、ＲＢ１及びＲＢ２は各々独立して−ＸＡＲＡである）との反応による）として保護し、（ＩＶ）−Ａ及び（ＩＶ）−Ｂの混合物（例えば１：１混合物）を得る。保護について企図される例示的な条件には、ＰＴＳＡ及びエチレングリコール、ＰＴＳＡ及びＣＨ（ＯＭｅ）３、ＰＴＳＡ及びＣＨ（ＯＥｔ）３、ＰＴＳＡ及び２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール）が含まれる。次いで、保護された化合物をアルキル化剤（例えば、Ｍｅ２ＳＯ４及びＫ２ＣＯ３、ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２及びＴＭＳ−ジアゾメタン）を用いてアルキル化（例えばメチル化）し、（Ｖ）−Ａ及び（Ｖ）−Ｂ（式中、Ｅは任意に置換されたアルキルである）を得る。スキーム２を参照されたい。
スキーム３に、例えばＲ３が−ＣＨ３である式（ＩＶ−Ｂ）の化合物を得るための他の例示的な経路を提示する。例えば、式（Ｖ）−Ｂの化合物は、スキーム３（Ａ）に記載のように４つの工程で６−メトキシ−１−テトラロンからラセミ混合物として達成される。グリニャール反応については、例えばSaraber et al., Tetrahedron, 2006, 62, 1726-1742を参照されたい。水素化については、例えばSugahara et al., Tetrahedron Lett, 1996, 37, 7403-7406を参照されたい。スキーム３（Ｂ）に、高光学純度の（enantiopure）Torgovの中間体をキラル分割によって得る方法を示す。例えば、Bucourt et al., J. Bull. Soc. Chim. Fr. (1967) 561-563を参照されたい。スキーム３（Ｃ）には、酵素還元によって補助される高光学純度のTorgovの中間体を調製する別の方法を提示する。例えば、Gibian et al., Tetrahedron Lett. (1966) 7:2321-2330を参照されたい。
式（ＩＶ−Ａ）及び（ＩＶ−Ｂ）の化合物を用いて、エポキシ化／エポキシド開環／エポキシ化反応をワンポットで行い（例えばＭＭＰＰ、ｍＣＰＢＡ）、式（ＩＸ−Ａ）及び（ＩＸ−Ｂ）の化合物を得る。これらは主要化合物である（ＩＸ−Ａ）と平衡下にある。スキーム４Ａ及び４Ｂを参照されたい。
式（ＩＸ−Ａ）及び（ＩＸ−Ｂ）の化合物を、バーチ還元条件（例えば、Ｌｉ／ＮＨ３及びｔ−ＢｕＯＨ、Ｎａ／ＮＨ３及びｔ−ＢｕＯＨ）に曝露し、脱芳香化化合物（Ｘ）を得る。次いで、Ａ環のＣ３をアセタール又はケタール（例えば、ＨＸＡＲＡ又はＨＸＡＲＡ−ＲＡＸＡＨ（式中、２つのＲＡ基は連結し、ＲＢ１及びＲＢ２は各々独立して−ＸＡＲＡである）との反応による）として保護し、化合物（ＸＩ）を得る。例示的な保護条件には、ＰＴＳＡ及びエチレングリコール、ＰＴＳＡ及びＣＨ（ＯＭｅ）３、ＰＴＳＡ及びＣＨ（ＯＥｔ）３、並びにＰＴＳＡ及び２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールが含まれる。スキーム５を参照されたい。
化合物（ＸＩ）を、エーテル化（例えばＮＢＳ、ＮＩＳ、例えばＸがＢｒ又はＩである場合）によって式（ＸＩＩＩ）の化合物へと変換する。次いで、この化合物を酸化し（例えば、ＳＯ３・Ｐｙ／ＤＭＳＯ及びトリエチルアミン、ＩＢＸ、（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ及びトリエチルアミン）、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。次いで、この化合物を塩基（例えばＤＢＵ、トリエチルアミン）で処理し、式（ＸＶ）の化合物を得る。次いで、この化合物を還元し（例えば、ＮａＢＨ４及びＣｅＣｌ３、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。スキーム６を参照されたい。
次いで、式（ＸＶＩ）の化合物をシクロプロパン化試薬（例えば、ＺｎＥｔ２及びＣｌＣＨ２Ｉ、ＺｎＥｔ２及びＣＨ２Ｉ２、Ｚｎ−Ｃｕ及びＣＨ２Ｉ２）で処理し、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。ＬＧ１がスルホニルであるシクロプロパン化生成物のアルコールを活性化し（例えば、アルコールをＴｆ２Ｏ、ＭｓＣｌで処理して、ＬＧ１がＴｆ又はＭｓである活性化アルコールを得る）、塩基（例えば、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン）で処理して、式（ＸＸ）の化合物を得る。例えば、Magnus et al., Org. Lett. 2009, 11, 3938-3941を参照されたい。スキーム７を参照されたい。
次いで、式（ＸＸ）の化合物のＤ環上の保護基を酸性条件下（例えば、ＰＴＳＡ及びアセトン／水、ＴＦＡ／水）で脱保護し、式（ＸＸＩ）のケトン中間体を得る。この生成物をＲＢ１−Ｘ（例えばＲＢ１−Ｂｒ、ＲＢ１−Ｉ）から調製される式ＲＢ１−Ｍの化合物（例えばＲＢ１−ＣｅＣｌ２、ＲＢ１−Ｍｇ）で処理し、ＲＢ１が本明細書に規定の非水素基である式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＩ）の化合物を活性化し（例えば、ＴＦＡＡ及びピリジン、ＰｈＮＣＳ及びＫＨ）、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（例えば、ＡＩＢＮ及びＢｕ３ＳｎＨ）の還元により式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。工程Ｓ１４、Ｓ１５及びＳ１６については、例えばFlyer et al., Nature. Chem. 2010, 2, 886-892.及びYamashita et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 2408-2425を参照されたい。スキーム８Ａを参照されたい。
化合物（ＸＸＩＶ）は、（ＸＸ）からＬＧ２がスルホニルである活性化アルコールへの変換（例えば、アルコールをＴｆ２Ｏ、ＭｓＣｌで処理し、ＬＧ２がＴｆ又はＭｓである活性化アルコールを得る；トリフレート化（triflation）、例えばＫＨＭＤＳ及びＰｈＮＴｆ２、ＬｉＨＭＤＳ及びＰｈＮＴｆ２、Ｔｆ２Ｏ及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンによる）、続いて式（ＸＸＶＩ）の化合物を得るためのＲＢ１−Ｍ（式中、Ｍは置換ホウ素（例えば−Ｂ（Ｒ’）２、ここで各々のＲ’は−ＯＲ’’又はアルキルであり、アルキル及びＲ’’はアルキルであっても、又は連結して環を形成してもよい）によるパラジウム触媒クロスカップリングによって調製することもできる。例示的なパラジウム触媒クロスカップリング条件としては、ＲＢ１−Ｂ（ｐｉｎ）、ＲＢ１−（９−ＢＢＮ−Ｈ）、ＲＢ１−ＯＢＢＤ若しくはＲＢ１−Ｂ（ｃａｔ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＮａ２ＣＯ３、又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＫ３ＰＯ４）（ｐｉｎ＝ピナコール；ｃａｔ＝カテコール；ＯＢＢＤ＝９−オキサ−１０−ボラビシクロ（正：borabicyclo）［３．３．２］デカン；９−ＢＢＮ−Ｈ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10587-10597を参照されたい。Ｃ１６−Ｃ１７二重結合の水素化（例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２、ラネーニッケル及びＨ２）により式（ＸＸＩＶ）の化合物が得られる。スキーム８Ｂを参照されたい。
次いで、式（ＸＸＶＩ）又は（ＸＸＩＶ）の化合物のいずれか一方を脱保護し（例えば、ＰＴＳＡ及びアセトン／水、ＴＦＡ／水、ＨＣｌ）、得られるα炭素を求電子試薬（例えばＲ５−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基、例えば−ＯＳＯ２Ｒａａである））によりアルキル化し、Ｒ５が非水素基である対応するアルキル化生成物を得ることができる。スキーム９Ａ及び９Ｂを参照されたい。
次いで、スキーム９（Ａ）及び９（Ｂ）に提示されるケトン化合物を式Ｈ２ＮＲ１のアミンで処理し、工程Ｓ２２に示されるように縮合生成物であるイミンを形成することができる。ケトン化合物を式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン又はその塩により還元的アミノ化条件下で処理し、工程Ｓ２３に示されるようにアミノ化生成物を得ることができる。例示的な還元的アミノ化条件としては、酸性ｐＨ（例えばｐＨ３）下でのＮａＣＮＢＨ３、ＮａＣＮ（９ＢＢＮ）Ｈ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ化生成物は、工程Ｓ２５に示されるように対応するＮ−オキシドへと更に酸化することができる。例示的な酸化条件としては、Ｈ２Ｏ２、ｍＣＰＢＡ又はＤＭＤＯが挙げられるが、これらに限定されない。スキーム１０Ａ〜１０Ｄを参照されたい。
式（ＸＸＶ）の化合物は、ＣＯ及びＨＮ（ＲＬ）ＲＢ３（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びトリエチルアミン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びトリエチルアミン）を用いたパラジウム触媒カルボニル化アミノ化によって式（ＸＸＶ−ｉ）の化合物へと変換することができる。式（ＸＸＶ−ｉ）、（ＸＸＶ−ｉｉｉ）、（ＸＸＶ−ｉｖ）及び（ＸＸＶ−ｖ）の化合物を得るための以下の工程の条件は先に記載したものと同じである。スキーム１１を参照されたい。
次いで、スキーム１１に提示されるケトン化合物を、先に記載の対応するイミン、アミン及びＮ−オキシドへと変換することができる。スキーム１２Ａ及び１２Ｂを参照されたい。
モノケトン化合物（ＸＸＩ）を、先に記載の条件下でＨＮＲＢ４ＲＢ５（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，７］ナフチリジン）を用いて還元的にアミノ化し、式（正：Formula）（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。化合物（ＸＸＶＩＩ）は先に記載の対応するイミン、アミン及びＮ−オキシドへと変換することができる。スキーム１３を参照されたい。
ケトンを更に合成的に操作して、対象となる他の化合物を得ることができる。式（ＸＸＩＶ−ｉ）のケトンを例とすると、ケトンを還元剤の存在下で還元し（工程Ｓ２６に示されるように）、Ｃ−３ヒドロキシル化化合物を得ることができる。スキーム１４を参照されたい。例示的な還元剤としては、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）及び水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）が挙げられる。さらに、様々な還元剤により、主要異性体として一方のＣ−３ヒドロキシル化化合物が他方に対して優先的に生成される。例えばＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅを使用すると、好ましくはβ異性体が主要異性体として生成するが、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を使用すると、好ましくはα異性体が主要異性体として生成する。
本明細書で使用される場合、「主要異性体」は他の異性体を上回って、すなわち反応により生成する２つの異性体の合計の５０％超、例えば反応により生成する２つの異性体の合計の６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％超生成する異性体を指す。
次いで、式（Ｄ）のＣ−３ヒドロキシル化化合物を（例えば、光延反応条件下（例えば、ＨＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及びＰＰｈ３）での式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ基による置換により、反応を開始する前又はｉｎ ｓｉｔｕで（反応中に）、基ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ（式中、ＬＧは脱離基である）との反応によって）式（Ｅ）の化合物へと活性化した後、式ＮＨＲ１Ｒ２のアミンで処理し、主要異性体としてＣ３立体化学が逆転した式（Ａ）の化合物を得ることができる（工程Ｓ２８に示される）。代替的に（正：Alternatively）、式（Ｄ）のＣ−３ヒドロキシル化（正：hydroxylated）化合物を塩基及び式ＲＯ−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基である）の化合物で処理し、主要異性体としてＣ３−立体化学が保持された保護Ｃ３−ヒドロキシル化合物を得ることができる（工程Ｓ２７に示される）。
このため、一態様では、式（Ａ）：
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを作製する方法であって、式（Ｂ）：
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（ただし、ＲＢ１及びＲＢ２は連結してオキソ基を形成しない）と式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン又はその塩とを還元的アミノ化条件下で接触させることを含む、方法が提供される。幾つかの実施形態では、該方法は他の異性体を上回る主要異性体として１つのＣ３異性体を調製することを含む。例えば、幾つかの実施形態では、該方法は式（Ａ−１）の化合物を主要異性体として調製することを含む。他の実施形態では、該方法は式（Ａ−２）の化合物を主要異性体として調製することを含む。
幾つかの実施形態では、該方法は式（Ａ）の化合物を酸化して（正：oxidizing）、式（Ａ−ＮＯ）：
のＮ−オキシド又はその薬学的に許容可能な塩を得ることを更に含む。
他の実施形態では、式（Ｄ）：
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを作製する方法であって、式（Ｂ）：
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と還元剤とを接触させることを含む、方法が提供される。幾つかの実施形態では、該方法は他の異性体を上回る主要異性体として１つのＣ３異性体を調製することを含む。例えば、幾つかの実施形態では、該方法は式（Ｄ−１）の化合物を主要異性体として調製することを含む。他の実施形態では、該方法は式（Ｄ−２）の化合物を主要異性体として調製することを含む。
別の態様では、式（Ｅ）：
の化合物、その薬学的に許容可能な塩を作製する方法であって、式（Ｄ）：
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と式ＲＯ−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基である）の化合物とを接触させ、式（Ｅ）の化合物を得ることを含む、方法が提供される。
別の態様では、式（Ａ）：
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、第四級アミン塩若しくはＮ−オキシドを作製する方法であって、式（Ｅ）：
（式中、ＲＯは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を準備することと、式（Ｅ）の化合物を式ＮＨＲ１Ｒ２の化合物で処理し、式（Ａ）の化合物を得ることとを含む、方法が提供される。幾つかの実施形態では、ＲＯが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡである式（Ｅ）の化合物を、式ＲＯ−ＬＧの化合物による式（Ｄ）の化合物の活性化によってｉｎ ｓｉｔｕで生成する。幾つかの実施形態では、式（Ｅ）の化合物は式（Ｅ−１）の化合物であり、該方法により式（Ａ−２）の化合物が主要異性体として生成する。幾つかの実施形態では、式（Ｅ）の化合物は式（Ｅ−２）の化合物であり、該方法により式（Ａ−１）の化合物が主要異性体として生成する。
突然変異体及びアッセイ方法
概して本明細書に記載されるように、新規のＣＤＫ８及びＣＤＫ１９点突然変異体及びそれらの使用方法が更に提供される。
Ｔｒｐ１０５Ｍｅｔ等のＴｒｐ１０５に点突然変異を有するＣＤＫ８及びＣＤＫ１９は細胞活性及びｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を保持するが、コルチスタチン又はコルチスタチン類縁体による阻害に非感受性であり得る。図１０に示されるように、ＦＬＡＧ−ＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍ及びＦＬＡＧ−ＣＤＫ１９ Ｗ１０５Ｍの発現は、コルチスタチンＡによる成長阻害に対するＭＯＬＭ−１４細胞の感度を低減し、ＦＬＡＧ−ＣＤＫ８Ｗ１０５ＭはコルチスタチンＡの存在下でキナーゼ活性を保持する。ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は、異なる疾患に対する薬物標的としての状況を含む種々の状況でＣＤＫ８及びＣＤＫ１９キナーゼ活性を検証するために、コルチスタチン又はコルチスタチン類縁体とともに使用することができる。加えて、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ基質及びシグナル伝達経路を解明するためにコルチスタチン又はコルチスタチン類縁体とともに使用することができる。これらの点突然変異体は過剰発現又はノックインを用いて細胞中で発現させ、構成的に発現させるか又は誘導発現することができる。これらの点突然変異体は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９を選択的に標的とする新たな化学構造を発見するためにスクリーニングプログラムに使用することができる。
ＣＤＫ８の野生型アミノ酸配列を下記配列番号１に提示する。Ｔｒｐ１０５に下線を付けている。本明細書で有用なＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は１０５位にアミノ酸置換を含む。
ＣＤＫ１９の野生型アミノ酸配列を下記配列番号２に提示する。Ｔｒｐ１０５に下線を付けている。本明細書で有用なＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は１０５位にアミノ酸置換を含む。

このため一態様では、ＣＤＫ８又はＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体と本明細書に記載のコルチスタチン又はコルチスタチン類縁体とを接触させることによって、細胞におけるＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性を検証する方法が提供される。別の態様では、ＣＤＫ８又はＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体を細胞中で発現させ、該細胞を本明細書に記載のコルチスタチン又はコルチスタチン類縁体に対して脱感作するによって、細胞におけるＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性を検証する方法が提供される。
別の態様では、ＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体が提供される。幾つかの実施形態では、ＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、例えば少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は少なくとも約９７％の相同性を有するアミノ酸配列を有する。配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、例えば少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は少なくとも約９７％の相同性を有するタンパク質が更に提供される。
更に別の態様では、ＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体が提供される。幾つかの実施形態では、ＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、例えば少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は少なくとも約９７％の相同性を有するアミノ酸配列を有する。配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、例えば少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は少なくとも約９７％の相同性を有するタンパク質が更に提供される。
更に別の態様では、ＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体が提供される。幾つかの実施形態では、ＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は配列番号２に挙げられるアミノ酸配列を有する。配列番号２に８０％相同なタンパク質が更に提供される。
一実施形態では、本明細書の方法に有用なＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は、配列番号１のＣＤＫ８ポリペプチドの１０５位に位置するメチオニン置換を有する。一実施形態では、本明細書の方法に有用なＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は配列番号２のＣＤＫ１９ポリペプチドの１０５位に位置するメチオニン置換を有する。上述の実施形態のいずれにおいても、他の天然又は非天然アミノ酸等の別のアミノ酸がＴｒｐ１０５の代わりに置換されていてもよい。天然アミノ酸の非限定的な例としては、イソロイシン、ロイシン、バリン、アラニン、リシン、アルギニン、スレオニン、グルタミン酸、メチオニン及びシステインが挙げられる。非天然アミノ酸の非限定的な例としてはエチオニン又はノルロイシンが挙げられる。
一実施形態では、本明細書で有用なＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は少なくとも約９７％の相同性を有するアミノ酸配列を有する。一実施形態では、配列番号１のＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は１つ又は複数のアミノ酸の付加的な１つ又は複数の置換、欠失、及び／又は挿入を含む。別の実施形態では、ＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は配列番号１の対立遺伝子変異体である。対立遺伝子変異体は、同じ染色体座を占める遺伝子の２つ以上の代替形態のいずれかを表す。対立遺伝子変異は突然変異によって自然に生じ、集団内に多型をもたらし得る。遺伝子突然変異はサイレントであっても（コードされるポリペプチドに変化なし）、又はアミノ酸配列の変更を有するポリペプチドをコードしていてもよい。ポリペプチドの対立遺伝子変異体は、遺伝子の対立遺伝子変異体によってコードされるポリペプチドである。
一実施形態では、ＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は、ＣＤＫ８活性を有する配列番号１のフラグメント又はその対立遺伝子変異体である。配列番号１のフラグメントは、配列番号１のアミノ及び／又はカルボキシル末端から１つ若しくは複数のアミノ酸が欠失したＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体、又はその対立遺伝子変異体である。
本明細書で有用なＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は、配列番号１のＣＤＫ８ポリペプチドの少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％のＣＤＫ８キナーゼ活性を有する。
一実施形態では、本明細書で有用なＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は少なくとも約９７％の相同性を有するアミノ酸配列を有する。一実施形態では、配列番号２のＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は１つ又は複数のアミノ酸の付加的な１つ又は複数の置換、欠失、及び／又は挿入を含む。別の実施形態では、ＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は配列番号２の対立遺伝子変異体である。
一実施形態では、ＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は、ＣＤＫ１９活性を有する配列番号２のフラグメント又はその対立遺伝子変異体である。配列番号２のフラグメントは、配列番号２のアミノ及び／又はカルボキシル末端から１つ若しくは複数のアミノ酸が欠失したＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体、又はその対立遺伝子変異体である。
本明細書で有用なＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は、配列番号２のＣＤＫ１９ポリペプチドの少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％のＣＤＫ１９キナーゼ活性を有する。
一実施形態では、本明細書で有用なＣＤＫ８又はＣＤＫ１９ Ｔｒｐ１０５点突然変異体は、ペプチドタグ（例えばＦＬＡＧ（商標）タグ、ＧＳＴタグ、ヒトインフルエンザ血球凝集素（ＨＡ）タグ、キチン結合タンパク質（ＣＢＰ）タグ、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）タグ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ、ポリ（Ｈｉｓ）タグ、Ｖ５−タグ、Ｍｙｃ−タグ）又は蛍光タグ（例えばｅＧＦＰタグ、ｍＣｈｅｒｒｙタグ）等のタグを含む。
コルチスタチン又はコルチスタチン類縁体に対する対象の応答を予測又は決定する方法も企図される。例えば、対象がＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９のＴｒｐ１０５に位置する点突然変異を有するか否かを決定するために対象に由来するサンプルを分析する方法が提供される。一実施形態では、点突然変異はＴｒｐ１０５Ｍｅｔである。Ｔｒｐ１０５突然変異の１つ又は複数の存在は概して、コルチスタチン又はコルチスタチン類縁体に対する対象の応答の低下又は不良の指標となる。一実施形態では、対象がＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９のＴｒｐ１０５に位置する点突然変異を有する場合に、コルチスタチン又はコルチスタチン類縁体に加えて異なる薬物を対象に投与する。
本明細書に記載の本発明をより完全に理解するために、以下の実施例を説明する。これらの実施例が例示のみを目的とし、本発明を決して限定するものと解釈されないことを理解されたい。
合成方法
材料及び計測装置
特に断りのない限り、全ての反応をアルゴンの陽圧下において火力乾燥ガラス器具内で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（４０μｍ〜６３μｍ、Whatman）を用いてStill et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925に記載のように行った。
以下の点を例外として、市販の試薬及び溶媒をそのまま使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）はアルゴンを用いて脱気し、Pangborn et al., Organometallics 1996, 15, 1518-1520に記載のようにアルミナカラムを利用した溶媒精製システム（Glass ContourのJ. C. Meyerによって設計される）に通した。ピリジン及びトリエチルアミンは使用前に水素化カルシウムで蒸留した。使用したセライトは、J.T. Bakerから購入したＣｅｌｉｔｅ（商標） ５４５であった。ｎ−ブチルリチウム溶液のモル濃度は、１，１０−フェナントロリンを指示薬として用いる滴定によって決定した（３回の決定の平均）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−６００又はＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−５００分光計を用いて記録した。プロトン化学シフトをパーツパーミリオン（parts per million）（δスケール）で報告し、残留非重水素化溶媒を内部参照として用いて較正する（ＣＤＣｌ３：δ７．２６（ＣＨＣｌ３）、Ｃ６Ｄ６：δ７．１５（Ｃ６Ｄ５Ｈ））。１Ｈ ＮＭＲスペクトルのデータは以下のように報告する：化学シフト（δｐｐｍ）（多重度、カップリング定数（Ｈｚ）、積分値）。多重度は以下のように報告する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ａｐｐ＝見掛け（apparent）又はそれらの組合せ。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−５００分光計を用いて記録した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はハーバード大学質量分析学研究室によって得られ、Agilentの６２１０ ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳ機器でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析（ＭＳ）実験が行われた。
実施例１． イソキノリン含有化合物の合成
経路１：６−メトキシ−１−テトラロンからの８，９−不飽和メトキシエチレンケトンの合成（化合物１）
２０．０ｇ（１１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の６−メトキシ−１−テトラロンを用いてグリニャール反応を行い、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製せずに使用した。例えば、Saraber et al., Tetrahedron 2006, 62, 1726-1742を参照されたい。グリニャール反応生成物及び２−メチル−１，３−ペンタジエノン（１２．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１．０１当量）のキシレン（１４０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（６４．６ｍＬ、１．１３ｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、反応混合物を温めて還流させた。２時間後、反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。トルエン及びエチルエーテルの１：１混合物を添加して固体残渣を溶解し、混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって精製して、Torgovのジエンを得た。スペクトルデータは以前に報告されたものと一致していた。例えば、Soorukram, D.; Knochel, P. Org. Lett. 2007, 9, 1021-1023を参照されたい。Torgovのジエンを、文献により既知の手順に基づき８，９−不飽和メトキシエチレンケトン化合物１（１５．０ｇ、３工程で４７％）へと変換した。例えば、Sugahara et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7403-7406を参照されたい。
経路１：８，９−不飽和メトキシエチレンケタールの合成（化合物２）
化合物１（１５．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（２１５ｍＬ）及びエチレングリコール（７２ｍＬ）溶液に、シュウ酸（２．３０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、０．２２当量）を添加した。反応混合物を温めて還流させ、ディーン−スターク装置によって水を捕集した。１６時間後、反応を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）を添加した。有機層及び水層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，９−不飽和メトキシエチレンケタール化合物２（１５．５ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０５−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｔｄ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｄｑ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２１Ｈ２７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１９５５、実測値３２７．１９４７。
経路１：エポキシアルコール３及び３ａの合成
８，９−不飽和エチレンケタール２（１．６３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡ（最大７７％、２．４６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで温めた。更に５０分後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を順次添加した。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エポキシアルコール３及び３ａ（１．４０ｇ、７５％）を得た。３及び３ａは任意の溶媒中で平衡下にあり、３が主要であった。エポキシアルコール３についてＨ ＮＭＲを分析した。指定がある（正：indicated）場合には、コルチスタチン類縁体（１２、１３、１４Ａ、１４Ｂ、１５Ｂ、１６Ｂ及び１７Ｂ）を６−メトキシ−１−テトラロンで構成されるラセミ混合物として生物学的実験に適用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２１Ｈ２７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．１８５３、実測値３５９．１８５２。
経路２：８，９及び９，１１−不飽和メトキシエチレンケタール化合物２及び４の合成
ＤＤＱ酸化を２２．０ｇ（８１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエストロンを用いて行い、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによる精製なしに使用した。例えば、Stephan et al., Steroid. 1995, 60, 809-811を参照されたい。９，１１−不飽和エストロンのベンゼン（３７５ｍＬ）溶液にエチレングリコール（１１０ｍＬ、１．９９ｍｏｌ、２４．４当量）及びＰＴＳＡ（３．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応混合物を温めて還流させ、ディーン−スターク装置によって水を捕集した。１８時間後、反応を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を適用した。水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
エチレンケタール（８，９及び９，１１−不飽和位置異性体の混合物）をアセトン（４２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。これに続いてＭｅ２ＳＯ４（９．３０ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を温めて還流させた。１８時間後、反応を室温まで冷却し、アセトンを蒸発させた。２Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加し（３００ｍＬ）、水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，９及び９，１１−不飽和メトキシエチレンケタール化合物２及び４の混合物（１６．３ｇ、３工程で６１％、８，９−不飽和位置異性体：９，１１−不飽和位置異性体の約４：５の混合物）を得た。
９，１１−不飽和異性体については、識別可能なピークのみを割り当てた：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｔｄ，Ｊ＝２．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．３３（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２１Ｈ２７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１９５５、実測値３２７．１９５１。
経路２：エポキシアルコール化合物３及び３ａ
８，９及び９，１１−不飽和エチレンケタール化合物２及び４の混合物（１５．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（７００ｍＬ）溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（６８．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ、２．３０当量）及び水（４．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）の混合物でクエンチした。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１→２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エポキシアルコール３及び３ａ（８．６０ｇ、５０％）を得た。スペクトルデータは、８，９−不飽和メトキシエチレンケタール２で構成されるエポキシアルコール３及び３ａと一致する。
ジオール化合物５の合成
アンモニアガスを凝縮し（２４０ｍＬ）、この液体アンモニアにＬｉ（３．９０ｇ、５６５ｍｍｏｌ、２５．０当量）を−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のエポキシアルコール３及び３ａ（８．１０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をカニューレにより投入し（cannulated）、この温度で更に１．５時間撹拌した。反応混合物にｔ−ＢｕＯＨ（３２ｍＬ）及びＴＨＦ（１６ｍＬ）の混合物を−７８℃で添加し、この温度で更に２０分間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＨ（９２ｍＬ）及びＴＨＦ（３８ｍＬ）の混合物、続いてベンゼン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を−７８℃で添加し、フラスコを開け、冷却浴を取り外すことによって液体アンモニアを穏やかに蒸発させた。水（２００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
バーチ還元生成物のＴＨＦ（３００ｍＬ）及びエチレングリコール（７５ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（４３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を添加した。有機層及び水層を分離し、水相を酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃ→１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、ジオール５（４．６０ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）シフト＝３．６７−３．４２（ｍ，９Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．２３−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２２Ｈ３２ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１５．２０９１、実測値４１５．２０７６
エノン化合物６の合成
ジオール５（４．０５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を−１０℃で一度に添加し、反応混合物を室温まで温めた。反応をＴＬＣ（完了に約３０分）によってモニタリングした。反応が行われた後、反応混合物を−４０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１７．３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、１２．０当量）を添加した。室温で２０分間予め撹拌したＤＭＳＯ（１１５ｍＬ）中のＳＯ３・Ｐｙ（１６．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を−４０℃で反応混合物に添加し、これを続いて−１０℃までゆっくりと温めた。４時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３０ｍＬ）を添加し、反応を室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を更に精製することなく使用した。
酸化生成物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−４０℃まで冷却し、続いてＤＢＵ（３．９０ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）をゆっくりと添加した。１５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３０ｍＬ）を添加し、反応を室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、エノン６（３．１６ｇ、３工程で８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）シフト＝３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．３４（ｍ，６Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｄｔ，Ｊ＝４．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．７，１９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，９．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２２Ｈ２８ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１１．１７７８、実測値４１１．１７８６
アリルアルコール化合物７の合成
エノン６（３．２０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（９．２０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。５分間撹拌した後、反応を−２０℃まで冷却し、続いてＮａＢＨ４（６２３ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、これを室温まで温めた。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、アリルアルコール（正：alcohol）７（２．７２ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）シフト＝４．３９−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．３６（ｍ，８Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．７３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２２Ｈ３０ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１３．１９３５、実測値４１３．１９４２。
シクロプロパン化合物８の合成
ＣｌＣＨ２Ｉ（１．９８ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ、４．００当量）の１，２−ジクロロエタン（１４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｚｎのジエチルエーテル（１Ｍ、１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を０℃で添加した。５分間撹拌した後、１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）中のアリルアルコール７（２．６５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応フラスコに０℃で添加した。３０分後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、シクロプロパン８（２．５９ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）シフト＝３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１−３．４０（ｍ，８Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．２，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ，５Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９−１．４４（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２３Ｈ３２ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２７．２０９１、実測値４２７．２０８８
オキサビシクロ［３．２．１］オクタン化合物９の合成
シクロプロパン８（２．４５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（４．４０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、３．５０当量）をベンゼンにより共沸乾燥させ、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解した。４Å分子篩（３．１ｇ）を添加し、反応フラスコを０℃まで冷却した。トリフル酸無水物（triflic anhydride）のジクロロメタン（１Ｍ、１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を滴加し、氷浴を取り外して、反応フラスコを室温まで温めた。２時間後、反応をトリエチルアミン（２０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１ ペンタン：ジエチルエーテル）によって精製して、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン化合物９（１．４２ｇ、６０％）を得た。Magnus et al., Org. Lett. 2009, 11, 3938-3941も参照されたい。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．２９−５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．７６（ｍ，８Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．５３（ｍ，５Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２３Ｈ３０Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．２１６６、実測値３８７．２１８０
モノケトン化合物１０の合成
ビスエチレンケタール９（１１０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１４．６ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）溶液にＰＴＳＡ（２１．６ｍｇ、８５．２μｍｏｌ、０．３０当量）を添加し、反応混合物を３日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）を反応に順次添加した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、モノケトン１０（７９．０ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ，５Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２１Ｈ２７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．１９０９、実測値３４３．１９１９
１−クロロイソキノリン付加化合物１１の合成
反応フラスコ内のＣｅＣｌ３（５６５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を真空下、１４０℃で２時間加熱した。フラスコにＡｒを充填し、０℃まで冷却した。３０分後、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。次いで、フラスコを室温まで温め、更に１６時間撹拌した。
１−クロロ−７−ヨードイソキノリンを、Subasinghe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1063-1069に提示される手順に従って合成した。
ＣｅＣｌ３／ＴＨＦ複合体の溶液にＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の１−クロロ−７−ヨードイソキノリン（３９６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加し、続いて室温で１０分間撹拌した後、これを−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．６Ｍ、７１６μＬ、１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）溶液を滴加した。反応混合物を同じ温度で更に３０分間撹拌し、モノケトン１０（７８．５ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）にカニューレにより投入した。更に３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を撹拌反応混合物に添加した後、これを室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−クロロイソキノリン付加物１１（１１５ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、５．１６−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，９．８，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０−１．０８（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３２ＮａＯ４ＮＣｌ［Ｍ＋Ｎａ］＋：５２８．１９１８、実測値５２８．１９２９。
イソキノリン化合物１２の合成
１−クロロイソキノリン付加物１１（１１５ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。次いで、ピリジン（１８３μＬ、２．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＤＭＡＰ（１３．９ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．５０当量）を溶液に順次添加した。５分後、トリフルオロ酢酸無水物（１５８μＬ、１．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴加し、更に３０分間撹拌し、その時点でｐＨ７のリン酸緩衝液（１５ｍＬ）を添加し、続いて反応フラスコを室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をショートフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、トリフルオロアセチル化生成物を得て、これを迅速に次の工程に使用した。
トリフルオロアセチル化生成物（１３０ｍｇ、２１６ｍｍｏｌ、１．００当量）をベンゼンにより共沸乾燥させ、ベンゼン（４．３ｍＬ）に溶解した。ＡＩＢＮ（１０６ｍｇ、６４７μｍｏｌ、３．００当量）を添加し、反応フラスコを凍結ポンプ融解（freeze-pump thaw）プロセス（３サイクル）によって脱気した。Ｂｕ３ＳｎＨ（１．１６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加し、反応混合物を温めて還流させた。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４：１→３：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、イソキノリン１２（６７．０ｍｇ、２工程で６５％）を得た。Yamashita et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 2408-2425も参照されたい。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２９−５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄｑ，Ｊ＝４．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．５２（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３３ＮａＮＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７８．２３５３、実測値４７８．２３４７
ケトン１３の合成
イソキノリン１２（１９．０ｍｇ、４１．７μｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（１．４ｍＬ）及び水（３５０μＬ）溶液にＰＴＳＡ（２０．９ｍｇ、８３．４μｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を５５℃まで温めた。１４．５時間後、反応を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２．５ｍＬ）を反応に順次添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：２→１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ケトン１３（１５．０ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、５．４０−５．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．４１−２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｔｔ，Ｊ＝４．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝５．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．２２７１、実測値４１２．２２８８
スキーム１−３． 最適化経路２
エポキシアルコール化合物３及び３ａ
エストロン（１８０ｇ、６６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（２．８Ｌ）溶液に、ＫＯＨペレット（８５％テクニカルグレード、１５０ｇ、２．２６ｍｏｌ、３．４０当量）及びＣＨ３Ｉ（８３．０ｍＬ、１．３３ｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、蒸留水（２Ｌ）を０℃でゆっくりと添加した。水層をジクロロメタン（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１．５Ｌ）で洗浄した。有機層を窒素フロー下で濃縮して白色結晶を得て、これを冷メタノールで洗浄した。１８０ｇの粗混合物を更に精製することなく次の工程に使用した。残りの３工程は２つのバッチ中で行った。
粗混合物（１００ｇ、３５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（７５０ｍＬ）及びジクロロメタン（７５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（９３．８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。ＤＤＱ（１２０ｇ、５２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を４回に分けて５分間隔で添加し、反応混合物を２時間撹拌した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。反応フラスコを更に３０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、クロロホルムで洗浄した。２Ｍ ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）を添加し、有機層及び水層を分離し、水相をクロロホルム（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、８９ｇの粗混合物を更に精製することなく次の工程に使用した。
粗混合物（８１．４ｇ、２９１ｍｍｏｌ、１．００当量）のベンゼン（１．２５Ｌ）溶液に、エチレングリコール（１６２ｍＬ、２．９１ｍｏｌ、１０当量）及びＰＴＳＡ（１１．１ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応混合物を温めて還流させ、ディーン−スターク装置によって水を捕集した。２４時間後、反応を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）を適用した。水相を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。８１．４ｇの粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
８，９及び９，１１−不飽和エチレンケタールの混合物（８１．４ｇ、２４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１．２８Ｌ）溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（３５４ｇ、５７３ｍｍｏｌ、２．３０当量）及び水（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。濾液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８００ｍＬ）を添加し、有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１→２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エポキシアルコール３及び３ａ（３：３ａ＝８：１、１８０ｇから８１．０ｇ、４工程で３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲをエポキシアルコール３について分析した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝１５９．１，１３９．５，１３０．２，１２５．９，１１７．６，１１４．３，１１１．１，６９．０，６７．５，６５．４，６４．５，６１．８，５５．２，４７．４，４６．８，３７．０，３４．９，２６．２，２５．０，２１．３，１４．９；ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）３４６４，２９４４，２８８５，１６１０，１５０３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２１Ｈ２７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．１８５３、実測値３５９．１８５２；［α］Ｄ＝-１４７．４o（ｃ＝０．０１ｇ／ｍＬｉｎＣＨＣｌ３）
ジオール化合物５
３及び３ａ（１０．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，２−ジクロロエタン（１７５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．５１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＡｃＯＨ（３．１９ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で順次添加した。２．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）を添加し、有機層及び水層を分離した。水相をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を更に精製することなく次の工程に使用した。
アンモニアガスを凝縮し（６０ｍＬ）、この液体アンモニアにＬｉ（１．９４ｇ、２７９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の粗混合物をカニューレにより投入し、反応を−４０℃まで温めた。１．５時間後、反応混合物にＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１：１（２０ｍＬ）を順次添加し、フラスコを開け、冷却浴を取り外すことによって液体アンモニアを穏やかに蒸発させた。水（５０ｍＬ）を添加し、水相をジエチルエーテル（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
バーチ還元生成物のＴＨＦ（３００ｍＬ）及びエチレングリコール（７５ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（５３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、０．１００当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を添加した。有機層及び水層を分離し、水相をクロロホルム（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃ→１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、ジオール５（６．６ｇ、３工程で６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）シフト＝３．６７−３．４２（ｍ，９Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．２３−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝１２７．８，１２６．９，１１８．３，１０８．５，７４．２，７２．０，６５．３，６４．７，６４．４，６４．３，６３．７，５８．９，５２．５，４５．９，４１．２，４０．５，３３．８，３１．６，２７．６，２５．８，１８．０，１６．６；ＦＴＩＲ（ｃｍ−１）３４１７，２９４０，２８８４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２２Ｈ３２ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１５．２０９１、実測値４１５．２０７６；［α］Ｄ＝-１３．４o（ｃ＝０．０１ｇ／ｍＬｉｎＣＨＣｌ３）
アリルアルコール化合物７
ジオール５（４．０５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を−１０℃で一度に添加し、反応混合物を室温まで温めた。反応をＴＬＣ（完了に約３０分）によってモニタリングした。反応が行われた後、反応混合物を−４０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１７．３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、１２．０当量）を添加した。室温で２０分間予め撹拌したＤＭＳＯ（１１５ｍＬ）中のＳＯ３・Ｐｙ（１６．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を−４０℃で反応混合物に添加し、これを続いて室温までゆっくりと温めた。３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３０ｍＬ）を添加し、反応を室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を更に精製することなく使用した。
粗混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−４０℃まで冷却し、続いてＤＢＵ（３．９０ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）をゆっくりと添加した。１５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３０ｍＬ）を添加し、反応を室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗混合物（３．２０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（９．２０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。５分間撹拌した後、反応を−２０℃まで冷却し、続いてＮａＢＨ４（６２３ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、これを室温まで温めた。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、アリルアルコール７（２．６０ｇ、４工程で６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）シフト＝４．３９−４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．３６（ｍ，８Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．７３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）シフト＝１４０．６，１３９．１，１１８．７，１０９．５，８８．３，８６．２，６７．１，６５．４，６４．６，６４．２，４７．９，４６．５，４１．３，４０．９，３４．７，３４．２，３３．９，３０．０，２０．４，１９．８，１５．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２２Ｈ３０ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１３．１９３５、実測値４１３．１９４２
還元的アミノ化
方法Ａ
ケトン１３（１．００当量）の１，２−ジクロロエタン（０．０２Ｍ）溶液にアミン（４．００当量）、ＡｃＯＨ（１．５０当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３．５０当量）を室温で順次添加した。反応アミンがＨＣｌ塩の形態である場合、トリエチルアミン（４当量）を添加した（方法ＡＡ）。反応が行われた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。（α−ＮＲ２：β−ＮＲ２＝約１：１．２〜約１：５）。
方法Ｂ
ケトン１３（１．００当量）の１，２−ジクロロエタン（０．０２Ｍ）溶液にアミン（２．００当量）、ＡｃＯＨ（２．００当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．００当量）を室温で順次添加した。反応アミンがＨＣｌ塩の形態である場合、トリエチルアミン（２．００当量）を添加した（方法ＢＢ）。反応が行われた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。（α−ＮＲ２：β−ＮＲ２＝約１：１．２〜約１：５）。
方法Ｃ
第二級アミン（１．００当量）のジクロロメタン（０．０２Ｍ）溶液にホルムアルデヒド又はアセトアルデヒド（５．００当量）を添加し、室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．００当量）を添加した。反応が行われた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
方法Ｄ：α−アミンを優先する一般的方法
ケトン１３（１．００当量）のＴＨＦ及びｔ−ＢｕＯＨ（４：１、０．０２Ｍ）溶液に、アミン（５．００当量）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３．００当量）を順次添加し、室温で１５時間撹拌した（Ｍｅ２ＮＨ、ＭｅＮＨ２及びＮＨ３については４時間）。反応混合物を−２０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（１．５０当量）を添加した。反応が行われた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。（α−ＮＲ２：β−ＮＲ２＝約１．１：１〜約３．７：１）。
方法Ｅ：メタンスルホンアミド形成のための一般的方法
アミン（１．００当量）のジクロロメタン（０．０１３Ｍ）溶液に、トリメチルアミン（４．００当量）を添加し、反応混合物を−２０℃まで冷却した。メタンスルホン酸無水物（２．５０当量）をジクロロメタン溶液として添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
β−ジメチルアミン１４Ｂ及びα−ジメチルアミン１４Ａ
粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって順次精製して、β−ジメチルアミン１４Ｂ（２１．５ｍｇ、６５％）を得た。およそ０．６ｍｇのα−ジメチルアミン１４Ａを３ｍｇの１３からＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８カラム、９．４ｍｍ×２５ｃｍ；勾配＝３０分にわたる０％→３５％ ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸））によって調製した。
β−ジメチルアミン１４Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）シフト＝９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．０３（ｍ，６Ｈ）、２．００（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ，５Ｈ）、１．４１（ｔｔ，Ｊ＝５．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．４５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．２９００、実測値４４１．２９１０。
α−ジメチルアミン１４Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）シフト＝９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８−５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．１５−５．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｔｔ，Ｊ＝２．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，６Ｈ）、２．１３−１．９２（ｍ，８Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．４０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．２９００、実測値４４１．２９０９。
β−モルホリン１５Ｂ及びα−モルホリン１５Ａ
β−モルホリン１５Ｂ：粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ→３５：１→２０：１→１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、β−モルホリン１５Ｂ（２１ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．２８（ｍ，１１Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｄｔ，Ｊ＝４．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．５３（ｍ，４Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．３００６、実測値４８３．３０１２。
β−Ｎ−メチルピペラジン１６Ｂ及びα−Ｎ−メチルピペラジン１６Ａ
β−Ｎ−メチルピペラジン１６Ｂ：粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、第１のカラム：溶離液：１００％ＭｅＯＨ→１０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液／第２のカラム：溶離液：２０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって順次精製して、β−Ｎ−メチルピペラジン１６Ｂ（２０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．２５−５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８−２．３３（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｄｑ，Ｊ＝５．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９−１．５０（ｍ，１１Ｈ）、０．６２−０．４３（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３３Ｈ４２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．３３２２、実測値４９６．３３３７。
β−アゼチジン１８Ｂ及びα−アゼチジン１８Ａ
β−アゼチジン１８Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：１：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、β−アゼチジン１８Ｂ（２．７ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ，５Ｈ）、２．５９−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．２９０６、実測値４５３．２９１６。
β−ピロリジン１９Ｂ及びα−ピロリジン１９Ａ
β−ピロリジン１９Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：２０：１０：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−ピロリジン１９Ｂ（２．０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．４６（ｍ，６Ｈ）、２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．４１−２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．３０５７、実測値４６７．３０５３。
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和イソキノリン２３Ｂ及びα−ジメチルアミン１７，１８−不飽和イソキノリン２３Ａ
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和イソキノリン２３Ｂ：粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって順次精製して、β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和イソキノリン２３Ｂ（６．５ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，９．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，８．８，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．２７４４、実測値４３９．２７５３。
β−モノメチルアミン２４Ｂ及びα−モノメチルアミン２４Ａ
β−モノメチルアミン２４Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：１０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−モノメチルアミン２４Ｂ（およそ１．５ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｄｑ，Ｊ＝４．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ，３Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．２７４４、実測値４２７．２７４０。
β−重水素ジメチルアミン２６Ｂ及びα−重水素ジメチルアミン２６Ａ
β−重水素ジメチルアミン２６Ｂ：トリエチルアミンを添加した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって順次精製して、β−重水素ジメチルアミン２６Ｂ（４ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７（ｄｑ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．６３−０．５０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３１Ｄ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．３２７７、実測値４４７．３２８１。
β−２−メトキシエチルメチルアミン２７Ｂ及びα−２−メトキシエチルメチルアミン２７Ａ
β−２−メトキシエチルメチルアミン２７Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：１０：１０：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−２−メトキシエチルメチルアミン２７Ｂ（およそ１．２ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．３５−５．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．０２−１．８４（ｍ，７Ｈ）、１．７６（ｓ，２Ｈ）、０．５９（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ４１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．３１６３、実測値４８５．３１７０。
β−ビス−２−メトキシエチルアミン２８Ｂ及びα−ビス−２−メトキシエチルアミン２８Ａ
β−ビス−２−メトキシエチルアミン２８Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：１０：１ ジクロロメタン：ＭｅＯＨ）によって精製して、β−ビス−２−メトキシエチルアミン２８Ｂ（およそ１．１ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２９−５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，６Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０７−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ，３Ｈ）、０．５９（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３４Ｈ４５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．３４２５、実測値５２９．３４３４。
β−２−フルオロエチルメチルアミン２９Ｂ及びα−２−フルオロエチルメチルアミン２９Ａ
β−２−フルオロエチルメチルアミン２９Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：２０：１ ジクロロメタン：ＭｅＯＨ）によって精製して、β−２−フルオロエチルメチルアミン２９Ｂ（２．７ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．６８−４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９−２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．３０（ｍ，６Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．１６−２．００（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ，３Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２ＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．２９６３、実測値４７３．２９７１。
β−２，２−ジフルオロエチルメチルアミン３０Ｂ及びα−２，２−ジフルオロエチルメチルアミン３０Ａ
β−２，２−ジフルオロエチルメチルアミン３０Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、β−２，２−ジフルオロエチルメチルアミン３０Ｂ（およそ１．１ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５−５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．２７−２．１１（ｍ，６Ｈ）、２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｑ，Ｊ＝６．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ，３Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２ＯＦ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．２８６８、実測値４９１．２８７９。
β−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン３１Ｂ及びα−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン３１Ａ
β−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン３１Ｂ：粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１０：１０：１→１０：１０：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン３１Ｂ（３ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ，３Ｈ）、２．１１−１．９２（ｍ，６Ｈ）、１．８７（ｄｑ，Ｊ＝５．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．５５（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３４Ｈ４１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．３２１３、実測値４９３．３２２４。
β−イソプロピルアミン３２Ｂ及びα−イソプロピルアミン３２Ａ
β−イソプロピルアミン３２Ｂ：粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−イソプロピルアミン３２Ｂ（５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１−２．２６（ｍ，３Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｄｑ，Ｊ＝５．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．０７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３１Ｈ３９Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．３０５７、実測値４９３．３０４９。
β−イソプロピルメチルアミン３３Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：２０：１０：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−イソプロピルメチルアミン３３Ｂ（４ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｄｑ，Ｊ＝５．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．９６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ４１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．３０５７、実測値４９３．３０４９。
β−イソプロピルエチルアミン３４Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、β−イソプロピルエチルアミン３４Ｂ（およそ１．５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３−２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．０８（ｍ，９Ｈ）、０．５７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３３Ｈ４３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．３３７０、実測値４８３．３３８２。
β−（Ｒ）−３−フルオロピロリジン３５Ｂ及びα−（Ｒ）−３−フルオロピロリジン３５Ａ
β−（Ｒ）−３−フルオロピロリジン３５Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：４７．５：４７．５：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−（Ｒ）−３−フルオロピロリジン３５Ｂ（２．２ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝δ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．２９−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ，５Ｈ）、１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．２９６８、実測値４８５．２９１５。
β−（Ｓ）−３−フルオロピロリジン３６Ｂ及びα−（Ｓ）−３−フルオロピロリジン３６Ａ
β−（Ｓ）−３−フルオロピロリジン３６Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：４７．５：４７．５：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−（Ｓ）−３−フルオロピロリジン３６Ｂ（２．７ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．２１−９．１８（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．１９，５．６２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．３４（ｍ，６Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０３（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．５７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．６５５３、実測値４８５．６５５１。
β−３，３−ジフルオロピロリジン３７Ｂ及びα−３，３−ジフルオロピロリジン３７Ａ
β−３，３−ジフルオロピロリジン３７Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：８０：１５：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−３，３−ジフルオロピロリジン３７Ｂ（２．９ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝δ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３−２．４４（ｍ，６Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．２８７４実測値５０３．２８１４。
α−３，３−ジフルオロピロリジン３７Ａ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：８０：１５：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、α−３，３−ジフルオロピロリジン３７Ａ（６．０ｍｇから２．９ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝δ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．０２−２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，３Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．２８７４実測値５０３．２８０７。
β−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン３８Ｂ及びα−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン３８Ａ
β−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン３８Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：４７．５：４７．５：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン３８Ｂ（３．４ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３−５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．２８−５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４９．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ，５Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ，６Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３４Ｈ４１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．７０１５、実測値５０９．７０１３。
β−シクロプロピルアミン３９Ｂ及びα−シクロプロピルアミン３９Ａ
β−シクロプロピルアミン３９Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：４７．５：４７．５：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−シクロプロピルアミン３９Ｂ（３．７ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８−５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ，３Ｈ）、０．５８（ｓ，３Ｈ）、０．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５３．６３８３、実測値 ４５３．６３８１。
β−シクロプロピルメチルアミン４０Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：４７．５：４７．５：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−メチルシクロプロピルメチルアミン４０Ｂ（１．１ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８−５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ）、０．５９（ｍ，５Ｈ）、０．５０−０．４６（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４６７．６６４９、実測値 ４６７．６６４５
β−３−メチル−３−オキセタナミン４１Ｂ及びα−３−メチル−３−オキセタナミン４１Ａ
β−３−メチル−３−オキセタナミン４１Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：４７．５：４７．５：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−３−メチル−３−オキセタナミン４１Ｂ（４．７ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９−５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，２Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、０．５９（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．６６４３、実測値４８３．６６４０。
β−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−３−オキセタニル）メタンアミン４２Ｂ及びα−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−３−オキセタニル）メタンアミン４２Ａ
β−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−３−オキセタニル）メタンアミン４２Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：４７．５：４７．５：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−Ｎ−メチル−１−（３−メチル−３−オキセタニル）メタンアミン４２Ｂ（１．５ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５−５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．３１−５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，２Ｈ）、２．５７−２．３１（ｍ，５Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．０４−１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．８２（ｔ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）、０．５８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３４Ｈ４３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．７１７４、実測値５１１．７１７３。
β−ｔ−ブチルアミン４３Ｂ及びα−ｔ−ブチルアミン４３Ａ
β−ｔ−ブチルアミン４３Ｂ：粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：５０：１ ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン）によって精製して、β−ｔ−ブチルアミン４３Ｂ（３．４ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．２６（ｍ，５Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．６２−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｂｒｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ４１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．３２１９、実測値４６９．３２６５。
β−アジリジン７８Ｂ及びα−アジリジン７８Ａ
ケトン１３（６ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２−クロロエチルアミン塩酸塩（５．１ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．００６ｍＬ、０．０４３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。氷酢酸（０．００２５ｍＬ、０．０４３７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｍｇ、０．０５１０ｍｍｌ）を添加した。反応を１６時間かけて室温まで温めた後、塩化アンモニウム（５ｍＬ）の飽和溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル、２％トリエチルアミン）によって精製して、所望のβ−アジリジン７８Ｂ（４．５ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７，１０．２７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２５，８．３１，１Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ，３Ｈ）、１．８１−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．５４−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．２７４９実測値４３９．２７２１。
β−ヒドロキシプロリン６５Ｂ及びα−ヒドロキシプロリン６５Ａ
ケトン１３とヒドロキシプロリンメチルエステルとを「方法Ｂ」条件下で反応させた。粗混合物をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ中の１Ｍ ＬｉＯＨ＝３：３：１に溶解し、５５℃で１．５時間撹拌した。粗混合物を粗濃縮し、ｐＨ３．７の酢酸ナトリウム緩衝液を適用し、続いてクロロホルムで３回抽出した。粗混合物を分取（正：preparative）ＴＬＣ（溶離液：５：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）によって精製して、β−ヒドロキシプロリン６５Ｂ（３．７ｍｇ、２工程で５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２１−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ，０Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ，Ｊ＝１０．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１−２．１４（ｍ，６Ｈ）、２．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７−１．６８（ｍ，３Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３３Ｈ３９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．２９０４、実測値５２７．２９２１。
α−ジメチルアミン１４Ａ及びβ−ジメチルアミン１４Ｂ
粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって順次精製して、α−ジメチルアミン１４Ａ（２．２ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）シフト＝９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８−５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．１５−５．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．６６（ｍ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｔｔ，Ｊ＝２．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，６Ｈ）、２．１３−１．９２（ｍ，８Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．４０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．２９００、実測値４４１．２９０９。
α−モノメチルアミン２４Ａ及びβ−モノメチルアミン２４Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：１０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、α−モノメチルアミン２４Ａ（およそ１．２ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｑ，Ｊ＝４．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．２７４４、実測値４２７．２７５９。
α−第一級アミン６２Ａ及びβ−第一級アミン６２Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：２５：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、α−第一級アミン６２Ａ（３．７ｍｇ、３８％）及びβ−第一級アミン６２Ｂ（２．５ｍｇ、２６％）を得た。
α−第一級アミン６２Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｔｔ，Ｊ＝３．２，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄｔｄ，Ｊ＝４．１，１１．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．２５８７、実測値４１３．２５９０。
β−第一級アミン６２Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｔｄ，Ｊ＝３．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９−２．２１（ｍ，５Ｈ）、２．１７（ｄｑ，Ｊ＝５．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．７，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝５．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，４．１，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ，３Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．２５８７、実測値４１３．２５９９。
α−モルホリン１５Ａ及びβ−モルホリン１５Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：４０：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、α−モルホリン１５Ａ（およそ１．５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２９−２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．３００６、実測値４８３．３０００。
α−ピロリジン１９Ａ及びβ−ピロリジン１９Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：２０：１０：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、α−ピロリジン１９Ａ（２．５ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３７（ｄｑ，Ｊ＝３．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．３０５７、実測値４６７．３０６４。
α−アゼチジン１８Ａ及びβ−アゼチジン１８Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：１：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、α−アゼチジン１８Ａ（およそ１．５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ，５Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．２９０６、実測値４５３．２９００。
α−ｔ−ブチルアミン４３Ａ及びβ−ｔ−ブチルアミン４３Ｂ
粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１０：１ ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ）によって精製して、α−ｔ−ブチルアミン４３Ａ（２．４ｍｇ、４２％）及びβ−ｔ−ブチルアミン４３Ｂ（１．６ｍｇ、２８％）を得た。
α−ｔ−ブチルアミン４３Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ，５Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄｑ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、１．２６−１．１８（ｍ，１Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ４１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．３２１３、実測値４６９．３２２３。
β−ｔ−ブチルアミン４３Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３８−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｄｑ，Ｊ＝５．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．４２−０．９４（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ４１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．３２１３、実測値４６９．３２２５。
α−ヒドロキシアゼチジン７０Ａ及びβ−ヒドロキシアゼチジン７０Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：２：３ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、α−ヒドロキシアゼチジン７０Ａ（１．２ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０−１．２７（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．２８５０、実測値４６９．２８７２。
α−ヒドロキシメチルアゼチジン６９Ａ及びβ−ヒドロキシメチルアゼチジン６９Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：１：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、α−ヒドロキシメチルアゼチジン６９Ａ（２．３ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｄｔ，Ｊ＝４．１，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．５０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．５１（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．３００６、実測値４８３．３０００。
α−アミノエチルスルホンアミド７１Ａ及びβ−アミノエチルスルホンアミド７１Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、β−アミノエチルスルホンアミド７１Ｂ（０．７ｍｇ、１５％）及びα−アミノエチルスルホンアミド７１Ａ（１．１ｍｇ、２４％）を得た。
β−アミノエチルスルホンアミド７１Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．２１−９１７（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４−５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．２８−５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．５９−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．５７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３８Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．２６２８、実測値５２０．２６４０。
α−アミノエチルスルホンアミド７１Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７−５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄｔ，Ｊ＝２．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｔｔ，Ｊ＝３．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄｔｄ，Ｊ＝５．９，９．３，１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，１Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄｑ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３８Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．２６２８、実測値５２０．２６４３。
α−ヒドロキシアミノメチルオキセタン７２Ａ及びβ−ヒドロキシアミノメチルオキセタン７２Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、α−ヒドロキシアミノメチルオキセタン７２Ａ（１．５ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）シフト＝９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４−５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．４０−２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄｑ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．２９５５、実測値４９９．２９３３。
β−ＰＥＧアミン７５Ｂ及びα−ＰＥＧアミン７５Ａ
β−ＰＥＧアミン７５Ｂ：粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：５：５：１ ＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−ＰＥＧアミン７５Ｂ（１．０ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．６４（ｍ，６Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３５Ｈ４７Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．３５３０、実測値５５９．３５４５。
α−ＰＥＧアミン７５Ａ：粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：１００：５：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリメチルアミン）によって精製して、α−ＰＥＧアミン７５Ａ（１．１ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ，７Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｑ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３５Ｈ４７Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．３５３０、実測値５５９．３５４２。
α−メチルスルホンアミド７３Ａ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：４０：１ ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）によって精製して、α−メチルスルホンアミド７３Ａ（２．０ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｔｄｔ，Ｊ＝３．９，７．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．３５（ｍ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．２３６３、実測値４９１．２３８７。
β−メチルスルホンアミド７３Ｂ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：４０：１ ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）によって精製して、β−メチルスルホンアミド７３Ｂ（１．７ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ，３Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ，３Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．２３６３、実測値４９１．２３７６。
α−メチル−メチルスルホンアミド７６Ａ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：４０：１ ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）によって精製して、α−メチル−メチルスルホンアミド７６Ａ（０．７ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｔｔ，Ｊ＝３．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，４．１，１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｄｑ，Ｊ＝４．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，０Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５．２５１９、実測値５０５．２５３７。
実施例２． イソキノリン化合物１０から１２への別の可能な経路
イソキノリン１２への新たな経路を設計した。下記スキーム２−１を参照されたい。トリフレート化／鈴木クロスカップリング反応を、同様の基質に対して図面に示される指定の試薬を用いて達成した。例えば、Nicolaou et al.,J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10587-10597を参照されたい。
トリフレート２０の合成
モノケトン１０（２００ｍｇ、５８４μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、７０１μＬ、７０１μｍｏｌ、１．２０当量）を−７８℃で滴加した。１．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＰｈＮＴｆ２（３１３ｍｇ、８７６μｍｏｌ、１．５０当量）をカニューレにより投入し、反応混合物を０℃まで温めた。更に３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８ｍＬ）を撹拌反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：８：１→５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、トリフレート２０（２３７ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，６．５，１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．７，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，８．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０（ｔｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２２Ｈ２６Ｏ６Ｆ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．１３９７、実測値４７５．１４１１。
トリフレート２０からの１７，１８−不飽和イソキノリン２１の鈴木クロスカップリング合成
トリフレート２０（１．００当量）及びイソキノリン−７−ボロン酸（３．００当量）の１，４−ジオキサン及びＨ２Ｏ（１０：１、０．０２Ｍ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．００当量）を添加し、溶液を不活性Ａｒで５分間バブリングした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を適用した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２：１→１：１→１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１７，１８−不飽和イソキノリン２１（４９０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２３７７、実測値４５４．２３６６。
１７，１８−不飽和イソキノリン２１からのイソキノリン１２の合成
１７，１８−不飽和イソキノリン２１（４００ｍｇ、８７７μｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液に１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ、２６３μｍｏｌ、０．３０当量）を添加し、Ｈ２バルーンを取り付けた。３時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、０．２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：１→１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、イソキノリン１２（３２５ｍｇ、８０％）を得た。スペクトルデータは１−クロロイソキノリン付加物１１で構成されるイソキノリン１２と一致していた。
実施例３． イソキノリン類縁体の合成
トリフレート２０からの１７，１８−不飽和５−インダゾール５６の鈴木クロスカップリング
トリフレート２０（１．００当量）及びインダゾール−５−ボロン酸エステル（３．００当量）の１，４−ジオキサン及びＨ２Ｏ（１０：１、０．０２Ｍ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．００当量）を添加し、溶液を不活性Ａｒで５分間バブリングした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を適用した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：３→１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、１７，１８−不飽和６−インダゾール５６（１３ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｂｒ．ｄ．，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３１Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．５５７３、実測値４４３．５５７１。
トリフレート２０からの１７，１８−不飽和６−インダゾール５９の鈴木クロスカップリング
トリフレート２０（１．００当量）及びインダゾール−６−ボロン酸エステル（３．００当量）の１，４−ジオキサン及びＨ２Ｏ（１０：１、０．０２Ｍ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．００当量）を添加し、溶液を不活性Ａｒで５分間バブリングした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を適用した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：４→３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、１７，１８−不飽和５−インダゾール５９（５．９ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝１０．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８．８Ｈｚ，Δν＝３３．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｄ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｐａｒｏｂｓｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｐａｒｏｂｓｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．２１，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３１Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．２３３５、実測値４４３．４９５６．１
β−ジメチルアミンアミノメチルピリジン４６Ｂ及びα−ジメチルアミンアミノメチルピリジン４６Ａ
β−ジメチルアミンアミノメチルピリジン４６Ｂ：粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−ジメチルアミンアミノメチルピリジン４６Ｂ（５ｍｇ、５５％）を得た。Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔｄ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．３，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、２．２６−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．０７（ｍ，５Ｈ）、１．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．９，８．３，１０．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝４．４，９．８，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．３００９、実測値４２０．２９９９。
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和アミドピリジン４９Ｂ及びα−ジメチルアミン１７，１８−不飽和アミドピリジン４９Ａ
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和アミドピリジン４９Ｂ：粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：８：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和アミドピリジン４９Ｂ（２．１ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１−２．３２（ｍ，５Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．０，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１３．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．２６４６、実測値４３２．２６４９。
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和フタラジン５５Ｂ及びα−ジメチルアミン１７，１８−不飽和フタラジン５５Ａ
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和フタラジン５５Ｂ：粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：９：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和フタラジン５５Ｂ（５．５ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．５０（ｓ，２Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３４−６．３９（ｍ，１Ｈ）、５．７７−５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．３２−５．４３（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｂｒ．ｍ．，６Ｈ）、２．２４−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．５９９８、実測値４４０．５９９５。
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和６−インダゾール５８Ｂ及びα−ジメチルアミン１７，１８−不飽和６−インダゾール５８Ａ
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和６−インダゾール５８Ｂ：粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：９：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和６−インダゾール５８Ｂ（３．９ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｔ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２３，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｂｒ．ｍ．，６Ｈ）、２．２２−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｔｄ，Ｊ＝１１．３５，７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．０７−１．１５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．５８９１、実測値４２８．５８８９。
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和５−インダゾール６１Ｂ及びα−ジメチルアミン１７，１８−不飽和５−インダゾール６１Ａ
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和５−インダゾール６１Ｂ：粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：９：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和５−インダゾール６１Ｂ（２．５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８．８Ｈｚ，Δν＝３３．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ，５Ｈ）、２．３７−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ，８Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．２７０２、実測値４２８．２６５３。
β−ジメチルアミンアミドピリジン５０Ｂの合成
β−ジメチルアミン１７，１８−不飽和アミドピリジン４９Ｂ（およそ１．２ｍｇ）のＭｅＯＨ（３００μＬ）溶液にＭｇ（およそ１ｍｇ）を添加し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（７００μＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（７００μＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×０．５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（０．５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８カラム、９．４ｍｍ×２５ｃｍ；勾配＝３０分にわたる０％→３５％ ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸））によって精製して、β−ジメチルアミンアミドピリジン５０Ｂ（およそ０．３ｍｇ、２５％）を得た。少量であるため、特徴的（diagnostic）ピークのみを割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．３９−５．３３（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．２８０２、実測値４３４．２８１５。
フタラジン６−トリフレート５１の合成
６−フタラジノール（５８８．４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ３溶液にＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．７３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（触媒）を添加した。混合物を６０℃まで温め、３時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＣＨ２Ｃｌ２でクエンチし、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：９：１ ジクロロメタン：ＭｅＯＨ）によって精製して、フタラジン６−トリフレート５１（９９５ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．６８（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ９Ｈ６Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．２１５７、実測値２７９．２１５２。
フタラジン６−トリメチルスズ５２の合成
フタラジン６−トリフレート５２（９９２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣ６Ｈ６溶液にＬｉＣｌ（９０７ｍｇ、２１．５９ｍｍｏｌ、６．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１２ｍｇ、０．３５６５ｍｍｏｌ、０．１当量）及び（Ｍｅ３Ｓｎ）２（０．７８ｍＬ、３．７４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。溶液を超音波処理器において１０分間アルゴンでバブリングし、混合物を１０５℃まで温め、１時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラム（正：column）クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、フタラジン６−トリメチルスズ５２（６５６ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．５４（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）０．４３（ｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｓｎ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．９６０２、実測値２９３．９６０１。
１７，１８−不飽和フタラジン５３の合成
トリフレート２０（２０ｍｇ、４２．１５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ溶液に（トリメチルスタンニル）フタラジン５２（３１ｍｇ、１０５．４０μｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＣｌ（４２ｍｇ、４２１．５０μｍｏｌ、１０．０当量）及びＬｉＣｌ（１８ｍｇ、４２１．５０μｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。混合物を凍結融解法によって４回脱酸素化し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）（５ｍｇ、４．２２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応を５％ＮＨ４ＯＨ及び酢酸エチルでクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：４→１：１→３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、１７，１８−不飽和フタラジン５３（１６．３ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．３７（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）、３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２９Ｈ３１Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．５６８０、実測値４５５．５６７９。
１７，１８−不飽和アミドピリジン４７の合成
トリフレート２０（２０ｍｇ、４２．１μｍｏｌ、１．０当量）及び３−アミノピリジン（１９．８ｍｇ、２１０μｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２μＬ、８４．３μｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．７２ｍｇ、２．１０μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応フラスコにＣＯバルーンを取り付け、溶液を室温で５分間パージした。次いで、反応混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１０：１０：１→１０：１０：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、１７，１８−不飽和アミドピリジン４７（１７ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ，４Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，７．３，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｔｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２７Ｈ３１Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．２２７８、実測値４４７．２２８９。
実施例４． ケトン合成の一般的方法
０℃のケタールのＴＨＦ溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（ＴＨＦ：６Ｎ ＨＣｌ＝１：１、０．０５Ｍ）を添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応を６Ｎ ＮａＯＨ及び酢酸エチルでクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
ケトン４５の合成
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１５：１ ジクロロメタン：ＭｅＯＨ）によって精製して、ケトン４５（８．５ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．８２（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．２３８０、実測値３９１．２３６６。
ケトン５４の合成
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、ケトン５４（８．７ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．４７（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．４４（ｍ，７Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．５１５５、実測値４１１．５１５２。
ケトン５７の合成
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、ケトン５７（１３．７ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．４５（ｂｒ．ｔ．，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ，６Ｈ）、２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．５０４８、実測値３９９．５０４７。
ケトン６０の合成
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：１→３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２％トリエチルアミンで緩衝化）によって精製して、ケトン６０（３．３ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．９３−１０．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ＡＢｑ，ＪＡＢ＝８．８Ｈｚ，Δν＝２９．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ，５Ｈ）、２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．２０７３、実測値３９９．２０４３。
ケトン２２の合成
方法については、「ケトン１３の合成」を参照されたい。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：２→１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ケトン２２（８．２ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，９．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，８．８，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ２８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．２１１５、実測値４１０．２１１１。
ケトン４８の合成
方法については、「ケトン１３の合成」を参照されたい。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１０：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、ケトン４８（５．０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４−８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ，Ｊ＝１．５，９．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，９．０，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２５Ｈ２７Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．２０１６、実測値４０３．２０２３。
実施例５． Ｎ−オキシド合成の一般的方法
アミン（１．００当量）のメタノール（０．０２８Ｍ）溶液に、Ｈ２Ｏ２（３２．０当量）を室温で添加した。２５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ジクロロメタンで希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
１４Ｂ−Ｎ−オキシド（１４ＢＮＯ）の合成
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：９０：９：１→８０：１８：２ クロロホルム：メタノール：５Ｎ ＮＨ４ＯＨのＨ２Ｏ溶液）によって精製して、Ｎ−オキシド１４ＢＮＯ（２３．５ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ，５Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，９．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｄｑ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｔｄ，Ｊ＝９．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．２８５０、実測値４５７．２８４２。
１４Ａ−Ｎ−オキシド（１４ＡＮＯ）の合成
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：９０：９：１→８０：１８：２ クロロホルム：メタノール：５Ｎ ＮＨ４ＯＨのＨ２Ｏ溶液）によって精製して、Ｎ−オキシド１４ＡＮＯ（３．６ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．４３−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｑ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．２８５０、実測値４５７．２８４６
コルチスタチンＡ Ｎ−オキシド形成
コルチスタチンＡ Ｎ−オキシド：コルチスタチンＡ（２ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液にAldrichのシリカゲルＤａｖｉｓｉｌ（商標）（２００メッシュ）（２００ｍｇ）を添加し、この溶液を撹拌し、空気に１時間曝露した。シリカゲルを濾過し、濾液を濃縮して粗コルチスタチンＡ Ｎ−オキシドを得て、これをＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶離液：５０％メタノール／酢酸エチル）によって更に精製して、コルチスタチンＡ Ｎ−オキシド（１．８ｍｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝９．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４−２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．２７５３、実測値４８９．５９２８。
実施例６． Ｃ３−アルコール及び置換類縁体の合成
β−アルコール１７Ｂの合成
β−アルコール１７Ｂ：ケトン１３（２．００ｍｇ、４．８５μｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３５０μＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅのＴＨＦ（１Ｍ、９．７１μＬ、９．７１μｍｏｌ、２．０当量）溶液を添加した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４００μＬ）及び酢酸エチル（３００μＬ）を添加し、これを室温まで温めた。水相を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、β−アルコール１７Ｂ（およそ１．２ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ，３Ｈ）、０．５４（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．２４２８、実測値４１４．２４３６。
α−アルコール１７Ａ
ケトン１３（９．６ｍｇ、２３．３μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（７５０μＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、ＬＡＨのジエチルエーテル（１．０Ｍ、３５．０μＬ、３５．０μｍｏｌ、１．５０当量）溶液を添加した。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００μＬ）及び酢酸エチル（５００μＬ）を添加し、これを室温まで温めた。水相を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：１→１：５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、α−アルコール１７Ａ（８．５ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−１．９８（ｍ，７Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄｔｄ，Ｊ＝５．９，１１．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．２４２８、実測値４１４．２４３７。
α−メチルエーテル６４Ａ
α−アルコール１７Ａ（２．０ｍｇ、４．８３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３００μＬ）溶液に６０ｗｔ％ＮａＨ（１．０ｍｇ、２４．１μｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加し、３０分間予め撹拌した。温度を−１０℃まで下げ、ＭｅＩ（２．０μＬ、２９．０μｍｏｌ、６．００当量）を添加した。２．５時間後、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（２００μＬ）及び酢酸エチル（５００μＬ）を添加し、これを室温まで温めた。水相を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、α−メチルエーテル６４Ａ（およそ１．２ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｔｔ，Ｊ＝３．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ，５Ｈ）、２．０６（ｔｄ，Ｊ＝４．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝５．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄｔｄ，Ｊ＝４．７，１１．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．２５８４、実測値４２８．２５７３。
β−メチルエーテル６４Ｂ
反応条件はα−メチルエーテル６４Ａの合成と同じである。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：１：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ３β−メチルエーテル６４Ｂ（１．２ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４−５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝４．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．２５８４、実測値４２８．２５９９。
α−モノメチルカルバメート６８Ａ
α−アルコール１７Ａ（３．５ｍｇ、８．５μｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（３５０μＬ）溶液にＣＤＩ（２．１ｍｇ、１２．７μｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、反応混合物を４時間還流させた。粗混合物を減圧下で濃縮し、更に精製することなく次の反応に使用した。
粗混合物のＤＣＭ（３００μＬ）溶液にＴＨＦ（２Ｍ、５０μＬ）中のＭｅＮＨ２を室温で添加し、１４時間撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ３α−モノメチルカルバメート６８Ａ（２．４ｍｇ、２工程で６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０−２．１４（ｍ，５Ｈ）、２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｄｑ，Ｊ＝４．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３０Ｈ３５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１．２６４２、実測値４７１．２６３１。
α−メトキシエチルエーテル６３Ａ
α−アルコール１７Ａ（２．０ｍｇ、４．８３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３００μＬ）溶液に６０ｗｔ％ＮａＨ（１．０ｍｇ、２４．１μｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加し、３０分間予め撹拌した後、ＭｅＯ（ＣＨ２）２Ｂｒ（１．６μＬ、１６．６μｍｏｌ、３．００当量）を添加した。３６時間後、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（２００μＬ）及び酢酸エチル（５００μＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：２：５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ３α−メトキシエチルエーテル６３Ａ（およそ０．７ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４−３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｄｔｄ，Ｊ＝４．１，１１．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ２８Ｈ３２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．２８４６、実測値４７２．２８５０。
実施例７． アルコールからのアミンの合成
α−ジメチルヒダントイン７４Ａ
β−アルコール１７Ｂ（５．０ｍｇ、１２．３μｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４００μＬ）溶液に、ジメチルヒダントイン（７．８ｍｇ、６１．６μｍｏｌ、５．０当量）及びＰＰｈ３（９．７ｍｇ、３６．９μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＥＡＤ（４０ｗｔ％のトルエン溶液１６．１μＬ、３６．９μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応を５０℃まで温め、１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３００μＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（３×０．５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：４０：１ ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）によって精製して、α−ジメチルヒダントイン７４Ａ（０．９ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）シフト＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．３，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、２．１９（ｔｑ，Ｊ＝４．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値Ｃ３３Ｈ３８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．２９０８、実測値５２４．２８９２。
生物学的方法
細胞培養及び細胞系列
ＭＶ４；１１、ＲＳ４；１１、ＨＬ−６０、Ｋ５６２、Ｌ−Ｗｎｔ３Ａ及びＬ細胞はＡＴＣＣから入手した。ＨＥＬ、ＮＢ４、ＫＧ１、ＵＫＥ−１、ＵＫＥ−１ｐｅｒ、ＳＥＴ−２及びＳＥＴ−２ｐｅｒ細胞はRoss Levine（ＭＳＫＣＣ）により提供された。ＭＯＬＭ−１４はScott Armstrong（ボストン小児病院）により提供された。ＭＶ４；１１−ｍＣＬＰ細胞はAndrew Kung（ダナファーバー癌研究所）により提供された。ＨＥＫ２９３ＳＴＦ細胞はJeremy Nathans（ジョンズホプキンス大学医学部）により提供された。全ての細胞を３７℃、５％ＣＯ２に設定した加湿インキュベーター内で維持した。ＭＶ４；１１、ＲＳ４；１１、Ｋ５６２、ＨＥＬ、ＮＢ４、ＭＯＬＭ−１４及びＫＧ１細胞は１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０中で成長させた。ＨａＣａＴ及びＨＥＫ２９３ＳＴＦ細胞は１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、ＨＥＫ２９３ＳＴＦ細胞については２００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含むＤＭＥＭ中で成長させた。Ｌ−Ｗｎｔ３Ａ及びＬ細胞は１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｌ−Ｗｎｔ３Ａのみ）を含むＤＭＥＭ中で成長させた。ＳＥＴ−２細胞は２０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０中で成長させた。ＨＬ−６０は２０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＩＭＤＭ中で成長させた。ＵＫＥ−１細胞は１０％ＦＢＳ、１０％ウマ血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び１μＭヒドロコルチゾンを含むＲＰＭＩ−１６４０中で成長させた。ＳＥＴ−２ｐｅｒ及びＵＫＥ−１ｐｅｒ細胞は、それぞれ０．７μＭ及び１μＭルキソリチニブの存在下で維持した。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）はLife Technologiesから入手し、低血清成長サプリメント（low serum growth supplement）（ＬＳＧＳ、Life Technologies）を含むＭ２００培地中で培養した。
試薬
試験用の化合物は１００％ＤＭＳＯストック溶液として調製し、アルゴン下、−８０℃で保管した。ドキソルビシンＨＣｌ、抗ＦＬＡＧ（Ｆ１８０４）及び抗アクチン（Ａ５０６０）抗体はSigma-Aldrichから入手した。抗Ｓｍａｄ ２／３（８５６５）、抗Ｓｔａｔ１（９１７２）、抗ホスホ−Ｓｔａｔ１ Ｔｙｒ７０１（９１７１）及び抗ホスホ−Ｓｔａｔ１ Ｓｅｒ７２７（９１７７）抗体はCell Signaling Technologiesから入手した。抗ホスホ−Ｓｍａｄ ２／３ Ｔ２２０／Ｔ１７９はRocklandから入手し、ＩＦＮγはLife Technologiesから入手し、ＴＧＦβ１はR&D Systemsから入手した。Ｗｎｔ３Ａ馴化培地及びＬ−細胞馴化培地はＡＴＣＣによって記載されるように得た。
プラスミド、突然変異誘発、パッケージング及び形質導入。
５’−ＦＬＡＧタグ付きＣＤＫ８を、ＥｃｏＲＩ（５’）及びＸｂａＩ（３’）制限部位を付加してｐＢａｂｅ．ｐｕｒｏ．ＣＤＫ８．ｆｌａｇ（Addgene，原資料Firestein et al., Nature (2008) 455, 547-551）からＰＣＲ増幅し、付着末端ライゲーション（ＥｃｏＲＩ及びＸｂａＩ）によってレンチウイルス発現ベクターｐＬＶＸ−ＥＦ１α−ＩＲＥＳ−ｍＣｈｅｒｒｙ（Clonetech）にクローニングし、大腸菌（E. coli）（Ｏｎｅ Ｓｈｏｔ Ｓｔｂｌ３、Invitrogen）に形質転換した。５’−ＦＬＡＧタグ付きＣＤＫ１９を、ＳｐｅＩ（５’）及びＸｂａＩ（３’）制限部位を付加してＦ−ＣＤＫ８Ｌ（Addgene，原資料Conaway et al., FEBS Letters (2005) 579, 904-908）からＰＣＲ増幅し、付着末端ライゲーションによってレンチウイルス発現ベクターｐＬＶＸ−ＥＦ１α−ＩＲＥＳ−ＺｓＧｒｅｅｎ１（Clonetech）にクローニングし、大腸菌（Ｏｎｅ Ｓｈｏｔ Ｓｔｂｌ３、Invitrogen）に形質転換した。点突然変異を全プラスミドＰＣＲ（ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ ＩＩ ＸＬ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔ、Agilent）によって導入した。５’−ＦＬＡＧタグ付きＣＤＫ８又はＣＤＫ１９突然変異体を、続いてＥＦ１αフォワードプライマー及びＩＲＥＳリバースプライマー（表１を参照されたい）を用いてＰＣＲ増幅し、ｐＬＶＸ−ＥＦ１α−ＩＲＥＳ−ｍＣｈｅｒｒｙ又はｐＬＶＸ−ＥＦ１α−ＩＲＥＳ−ＺｓＧｒｅｅｎ１にそれぞれクローニングし、大腸菌（Ｏｎｅ Ｓｈｏｔ Ｓｔｂｌ３、Invitrogen）に形質転換した。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９のクローニング、並びにＷ１０５Ｍ点突然変異の各タンパク質への導入に使用したプライマーを表１に提示する。
レンチウイルス発現ベクターは、パッケージングベクターｐｓＰＡＸ２（Addgene）及びエンベロープベクターｐＭＤ２．Ｇ（Addgene）を用いた２９３Ｔ細胞の同時トランスフェクションによりマサチューセッツ大学ＲＮＡｉコア施設によってパッケージングされた。トランスフェクションの４８時間後に、ウイルス上清を採取し、０．４５μｍフィルター（Millipore）に通し、形質導入に使用した（２９３Ｔ細胞についてはＭＯＩ ２）。形質導入を、ＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ（Clontech）を用いて製造業者の取扱説明書に従って行った。簡潔に述べると、滅菌２４ウェルプレートを滅菌ＰＢＳ中５００μＬの２０μｇ／ｍｌ ＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎでコーティングし、４℃で一晩保管した。翌日、ＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎ溶液を吸引し、プレートを滅菌ＰＢＳ中の２％ＢＳＡにより室温で３０分間ブロッキングした。次いで、プレートをＰＢＳで１回洗浄し、３００μＬ〜５００μＬのウイルス上清を添加した。次いで、プレートを２０００×ｇで１．５時間遠心分離し、４５分後に向きを１８０度変えた。次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ２に設定した加湿インキュベーター内で２時間インキュベートした。次いで、ウイルス上清を除去し、５００μＬの２０００００細胞／ｍｌを各ウェルに添加した。１日〜３日間のプレートのインキュベーションの後、細胞を増殖させ、蛍光タンパク質発現細胞をＦＡＣＳによって単離した。
ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９がコルチスタチンＡ又はコルチスタチンＡ類縁体の抗増殖効果を媒介するか否かを決定するために、細胞をコルチスタチンＡによる成長阻害に対して抵抗性に変える両方のメディエーターキナーゼの対立遺伝子を同定した。本発明の結晶構造による指針に基づいて、分子モデリングによりＡＴＰではなくコルチスタチンＡへのＣＤＫ８結合が破壊されることが示唆されたことから、ＣＤＫ８ Ｔｒｐ１０５をＭｅｔへの突然変異に選択した。ＦＬＡＧ−ＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍ又はＦＬＡＧ−ＣＤＫ１９ Ｗ１０５Ｍを過剰発現するＭＯＬＭ−１４細胞は、コルチスタチンＡ（５０倍超、図１０Ａ）及び１４ＢＮＯ（５０倍超、図２２）の成長阻害に対して高度に脱感作されることが見出された。さらに、ＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍは触媒的に有能であるが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（図１０Ｂ）及び細胞中（図１０Ｃ）でコルチスタチンＡによるキナーゼ阻害に対してはるかに感受性が低かったため、これらの突然変異がＡＴＰではなくコルチスタチンＡに対する親和性を低減することによって作用することが証明される（図１０Ｂ）。総合すると、これらの結果により、ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９が重複してコルチスタチンＡの抗増殖効果を媒介するように作用することの明確な証拠が得られる。図１０Ａ及び図２２については、細胞を継代し、新鮮な化合物を３日目に添加した（平均±標準誤差、ｎ＝３）。図１０Ｂについては、ＦＬＡＧ−ＣＤＫ８及びＦＬＡＧ−ＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍを、各々のタンパク質を過剰発現するＭＯＬＭ−１４細胞から単離し、指定の濃度のコルチスタチンＡの存在下でキナーゼ反応に供した。図１０Ｃについては、同レベルのＦＬＡＧ−ＣＤＫ８又はＦＬＡＧ−ＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍを発現するＭＯＬＭ−１４細胞を指定の濃度のコルチスタチンＡで１時間、続いてＩＦＮ−γで１時間処理した。次いで、細胞を採取し、溶解させ、ウエスタンブロットによって分析した。
細胞成長アッセイ
ＨＵＶＥＣを９６ウェルプレートにおいて７５μＬ中に１０００細胞／ウェルの密度、三連でプレーティングした。２４時間後、化合物を培地で段階希釈し、２５μＬ中の４倍溶液（アッセイのために０．１％のＤＭＳＯ最終濃度）として細胞に供給した。化合物添加の９６時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（Promega）をウェルに添加し、プレートを３７℃で９０分間インキュベートし、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ Ｍ３を用いて蛍光（５５５ｎｍ励起、５８０ｎｍ発光）を検出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いてデータを４パラメーター用量応答曲線に適合することによってＩＣ５０を決定した。
他の全ての細胞系列については、化合物を培地で段階希釈し、９６ウェルプレートに三連で分注し（アッセイのために０．１％のＤＭＳＯ最終濃度）、続いて対数増殖期細胞を５０００細胞／ウェル〜３００００細胞／ウェルの範囲の密度で添加した。細胞を、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）を含有する２つの付加的な対照ウェルにも播種した。３日後に、一方の対照ウェルにおける生存細胞の数を血球計算盤又はＭＯＸＩ Ｚ（Orflo）によって計数し、対照ウェルについて得られる播種密度が５０００細胞／ウェル〜３００００細胞／ウェルとなり、そのウェルにおける初期播種密度と一致するように、全ウェルについて同量の細胞を新鮮なビヒクル／化合物で再び分割した。この手順を７日目及び１０日目に繰り返した。成長％を成長％＝１００×（ウェルにおける総推定細胞数−０日目の開始細胞数）／（総平均ビヒクル推定（正：estimated）細胞数−０日目の開始細胞数）として算出した。各ウェルにおける推定細胞数を決定するために、対照ウェルにおいて計数した細胞を８点希釈系列について３倍希釈し、３８４ウェルプレートに１ウェル当たり２０μＬ、二連で移した。他の全てのウェルの細胞を４倍希釈し、３８４ウェルプレートに１ウェル当たり２０μＬ、二連で移した。２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Promega）を続いて全てのウェルに添加し、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ Ｍ３を用いて発光を検出した。対照ウェルの希釈系列を線形回帰に適合し、各ウェルの推定細胞数の算出のための標準として使用した。７日目及び１０日目については、総推定細胞数は分割調整した理論細胞数である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＤＫ８キナーゼアッセイ
ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを以前に記載されているように行った（例えば、Knuesel et al., Mol. Cell. Biol. (2009) 29, 650-661を参照されたい）。ＦＬＡＧ−ＣＤＫ８及びＦＬＡＧ−ＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍを過剰発現させ、ＭＯＬＭ−１４細胞から精製した。
Ｘ線結晶構造
ＣＤＫ８／サイクリンＣに結合したコルチスタチンＡ（ＣＡ）のＸ線結晶構造は、Proteros Biostructures GmbHによって得られた。ＣＤＫ８／サイクリンＣの発現及び精製は以前に記載されているように行った（例えば、Schneider et al., J. Mol. Biol. (2011) 412, 251-266を参照されたい）。回析データはSWISS LIGHT SOURCE（SLS，Villigen，Switzerland）で収集された。構造を２．４０Åの最終分解能まで解明及び精密化した。プログラムＸＤＳ及びＸＳＣＡＬＥを用いてデータを処理した。構造の決定及び分析に必要とされる位相情報は、以前に解明されたＣＤＫ８／ＣｙｃＣの構造を検索モデルとして用いる分子置換によって得られた。その後のモデル構築及び精密化を、ソフトウェアパッケージＣＣＰ４及びＣＯＯＴを用いて行った。最終モデルの正確さを相互検証する手段である自由Ｒ因子の算出については、約３．４％の測定反射を精密化手順から除外した。ＴＬＳ精密化（ＲＥＦＭＡＣ５、ＣＣＰ４を使用）を行い、より低いＲ因子及びより高い品質の電子密度マップを得た。対応するライブラリーファイルのリガンドパラメーター化及び生成をＣＯＲＩＮＡにより行った。水モデルは水分子を３．０で輪郭を示すＦｏ−Ｆｃマップのピークに配置し、続いてＲＥＦＭＡＣ５により精密化し、ＣＯＯＴの検証ツールにより全ての水を検査することにより、ＣＯＯＴの「Ｆｉｎｄ ｗａｔｅｒｓ」アルゴリズムを用いて構築した。疑わしい水のリストの基準は、８０Å２超のＢ因子、１．２σ未満の２Ｆｏ−Ｆｃマップ、２．３Å未満又は３．５Å超の最も近い接触までの距離とした。疑わしい水分子及び活性部位中の水分子（阻害剤までの距離１０Å未満）を手作業で検査した。Ｆｏ−Ｆｃマップ（−３．０σで輪郭を示す）の負のピーク内にある側鎖の占有率を０に設定し、続いて次の精密化サイクル後に正のピークが生じる場合に０．５に設定した。最終モデルのラマチャンドランプロットにより、全残基の９３．２％が最も好ましい領域、６．６％が付加的に許容される領域、０．２％が寛容的に許容される領域にあることが示される。許容されない領域に残基は見られない。データの収集、処理及び精密化を下記表にまとめる。括弧内の値は最高分解能ｂｉｎを指す。
コルチスタチンＡがＣＤＫ８をどのように阻害するかを理解するために、コルチスタチンＡ／ＣＤＫ８／サイクリンＣ三重複合体のＸ線結晶構造を２．４０Åの分解能で解明した（図１６Ａ）。コルチスタチンＡはＣＤＫ８のＡＴＰ結合部位に結合し、コルチスタチンＡのイソキノリン窒素とヒンジ領域に位置するＡｌａ１００の主鎖アミドＮ−Ｈとの間でＣＤＫ８と単一のＨ結合を形成する（破線、図１６Ｃ）。コルチスタチンＡとＣＤＫ８との間の残りの接触は疎水性であり、コルチスタチンＡはＡＴＰ結合部位と顕著な形状相補性を示す（図１６Ｂ）。特に、コルチスタチンＡのＣ１３核間メチル基及びＣ５−Ｃ９エタン架橋はＨｉｓ１０６、Ａｌａ１５５、Ｔｒｐ１０５及びＡｓｐ１０３の側鎖によって形成される疎水性空洞を完全に満たす（図１６Ｃ）。他のＣＤＫは、コルチスタチンＡのＣ１３−メチル及びＣ５−Ｃ９エタン架橋を収容する同様の疎水性空洞を有さず、おそらくはＣＤＫ８／ＣＤＫ１９に対するコルチスタチンＡの優れた選択性が説明される。
また、密接に接触した（３．４Å）、コルチスタチンＡの荷電Ｃ３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムイオンとＣＤＫ８のＴｒｐ１０５との間には明らかなカチオン−π相互作用が存在する。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９のみがアミノ酸１０５にＴｒｐを有するＣＤＫであり、コルチスタチンＡとＴｒｐ１０５との間のカチオン−π相互作用及び疎水性接触がＣＤＫ８に対するコルチスタチンＡの高い親和性及び選択性に重要であることが示唆される。Ｔｒｐ１０５とコルチスタチンＡのＮ，Ｎ−ジメチルアンモニウムイオンとの間の接触の拡大図を図１６Ｄに示す。コルチスタチンＡのＮ，Ｎ−ジメチルアミンの１つのメチル基とＴｒｐ１０５との間に直接的な接触が存在し、これがカチオン−π相互作用に最適である。
非常に驚くべきことに１４Ｂは、Ｃ３アミンがこの場合アキシアルであり、Ｔｒｐ１０５と衝突することが期待されているため、細胞成長阻害及びＣＤＫ８キナーゼ阻害においてコルチスタチンＡと同様又はそれ以上の効力があった（およそ２倍の効力）。
ウエスタンブロット法
ＳＴＡＴ１研究のために、ＭＯＬＭ−１４細胞をビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）又は化合物で１時間処理し、続いてＩＦＮγ（Life Technologies，ＰＨＣ４０３１）を１時間添加した。次いで、細胞を採取し、冷ＰＢＳで２回洗浄し、液体窒素中で急速凍結した。全てのウエスタンブロット法について、全細胞溶解物をホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害添加剤（Sigma-Aldrich，Ｐ８３４０、Ｐ００４４、Ｐ５７６２）を含むＲＩＰＡバッファー（Sigma-Aldrich，Ｒ０２７８）中で調製し、タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Thermo Scientific，２３２２５）によって決定した。ＲＩＰＡ抽出物を変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動（Life Technologies，ＮｕＰＡＧＥ）によって分解し、Ｍｉｎｉ Ｔｒａｎｓ−Ｂｌｏｔシステム（BioRad）を用いてＰＶＤＦ膜（Millipore）に転写した。抗体製造業者によって推奨されるように膜を精査し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体を用いる化学発光によってタンパク質を検出した。ＳＭＡＤ２／３研究については、ＨａＣａＴ細胞をＳＴＡＴ１について記載したようにＩＦＮγの代わりにＴＧＦβ１（R&D Systems）を添加して処理した。
レポーターアッセイ
対数増殖期ＨＥＫ２９３ＳＴＦを９６ウェルプレートに７５μＬ中５０００細胞／ウェルの密度、三連でプレーティングした。アザケンパウロンを用いる実験については、２４時間後に４０μＭアザケンパウロンを含有する培地でコルチスタチンＡを段階希釈し、細胞に２５μＬ中の４倍溶液（アッセイのために０．２％のＤＭＳＯ及び１０μＭのアザケンパウロン最終濃度）として供給した。各プレート上の付加的な三連の対照ウェルは、細胞を含まない培地又はアザケンパウロンを含まない細胞を有するものであった。Ｗｎｔ３Ａ馴化培地を用いる実験については、２４時間後に化合物をＷｎｔ３Ａ馴化培地で１倍溶液（０．１％のＤＭＳＯ最終濃度）として段階希釈した。古い培地を細胞から除去し、化合物／Ｗｎｔ３Ａ培地に交換した。各プレート上の付加的な三連の対照ウェルは細胞を含まない培地又はＬ−馴化培地（Ｗｎｔ３Ａを含まない）で処理した細胞を有するものであった。２４時間後に、続いてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ及びＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏアッセイ（Promega）を連続して行い、各ウェルにおける生存性及び発光をそれぞれ決定した（測定はＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ Ｍ３（Molecular Devices）で行う）。非線形回帰をＳ字形用量応答曲線（変数勾配）に適合して、Ｐｒｉｓｍ ５（GraphPad Software, Inc.）でグラフを作成した。
遺伝子発現
対数増殖期ＭＯＬＭ−１４、ＭＶ４；１１及びＫ５６２細胞を、１２ウェルプレートにおいて１ｍＬの培地中に５０００００細胞／ｍＬ〜８０００００細胞／ｍＬの密度で播種し、続いてＭＯＬＭ−１４及びＭＶ４；１１細胞についてはビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）又はコルチスタチンＡを１０ｎＭ（「ＣＡ１０」）で、Ｋ５６２細胞については２５ｎＭで三連のウェルに添加した。２４時間後、細胞を冷ＰＢＳで２回洗浄し、急速凍結し、ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓ Ｍｉｃｒｏｋｉｔ（Qiagen）又はＴＲＩｚｏｌ（Life Technologies）によって単離した。ＲＮＡはダナファーバー癌研究所のマイクロアレイコア施設によってプロセシングされ、ヒト Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０マイクロアレイ（Affymetrix）にハイブリダイズさせた。マイクロアレイはａｆｆｙＱＣＲｅｐｏｒｔ Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージを用いて品質管理した（例えば、Gentleman et al., Genome Biol (2004) 5: R80; R Development Core Team, R: A Language and Environment for Statistical Computing. Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0を参照されたい）。十分なアレイをバックグラウンドに対して補正し、正規化し、ａｆｆｙ Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージのｒｍａ機能を用いてｌｏｇ２変換した（例えば、Rafael et al., Nucleic Acids Research (2003) 31:e15、Bolstad et al., Bioinformatics (2003) 19:185-193、Irizarry et al., Biostatistics (2003) 4: 249-264を参照されたい）。存在／非存在コールを、ａｆｆｙパッケージのｍａｓ５ｃａｌｌｓ機能を用いて作製した。サンプルの２０％超に存在し、四分位範囲がｌｏｇ２（１．２）を超えるプローブセットを更なる分析のために保持した。細胞型（ＭＯＬＭ−１４対ＭＶ４；１１）によるバッチ補正をＣｏｍＢａｔにより行った（例えば、Johnson et al., Biostatistics (2007) 8:118-127を参照されたい）。ＧｅｎｅＰａｔｔｅｒｎを、ユークリッド距離に基づくサンプルの教師なし階層的クラスタリングに使用した。ＤＭＳＯ対照サンプルに対してＣＡ１０処理サンプルにおいて少なくとも１．５倍顕著に上方又は下方調節されるプローブセットを、ｌｉｍｍａ Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージを用いて同定した（例えば、Smyth, G. K. (2005). Limma: linear models for microarray data. In: 'Bioinformatics and Computational Biology Solutions using R and Bioconductor'. R. Gentleman, V. Carey, S. Dudoit, R. Irizarry, W. Huber (eds), Springer, New York, 2005を参照されたい）。本発明の有意性カットオフとして、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法（例えば、Benjamini, Y. & Hochberg, Y. J. R. Stat. Soc., B (1995) 57:289-300を参照されたい）により多重仮説検定について補正した０．０５未満のｐ値を設定した。遺伝子セット濃縮分析（例えば、Subramanian et al., Proc Natl Acad Sci U S A. (2005) 102:15545-50を参照されたい）を、測定法としてｌｏｇ２値に対するｔ検定を用いて行った。シグネチャーには、BroadのＭＳｉｇＤＢからダウンロードした精選遺伝子セット（Ｃ２）及び文献から社内で精選されたシグネチャーが含まれていた。
ｉｎ ｖｉｖｏ研究
コルチスタチンＡ（ＣＡ）を用いる薬物動態研究については、ＣＤ−１マウスからの血液サンプルを１０ｍｇ／ｋｇ（図１１Ａ）及び１ｍｇ／ｋｇ（図１１Ｂ）でのコルチスタチンＡのｉ．ｐ．投与後に指定の時点で採取し、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、コルチスタチンＡの濃度を評価した。
（１４Ａ）を用いる薬物動態研究については、（１４Ａ）を２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）に配合し、雄性ＣＤ−１マウスに１４Ａを３ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．及び静脈内（ｉ．ｖ．）、１０ｍｇ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）単回投薬した。投薬前にマウスを一晩、投薬の４時間後まで絶食させた。血液サンプルを指定の時点で採取し、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、（１４Ａ）の濃度を評価した。図２４を参照されたい。これらの研究により以下の観察結果が得られた：（１）化合物（１４Ａ）は雄性ＣＤ−１マウスにおいて２９ｍＬ／分／ｋｇのＩＶクリアランスを有し、これはこの種における肝血流量の僅か１／３であり、（１４Ａ）が良好な安定性を有することを示す；（２）Ｖｓｓが大きく（およそ１１．７Ｌ／ｋｇ）、そのため（１４Ａ）が良好な組織分布を有する；（３）経口バイオアベイラビリティはおよそ４４％であることが見出された；（４）経口投薬後のＣｍａｘは２５５ｎｇ／ｍＬであった；（５）経口投薬後のｔ１／２はおよそ５時間であった（経口Ｃ２４トラフ濃度は１４．２ｎｇ／ｍＬであった）；及び（５）ＩＰバイオアベイラビリティは９５％であった。
ＭＶ４；１１異種移植モデルを用いた有効性研究を以前に記載されているように行った。例えば、Etchin et al., Leukemia (2013) 27, 66-74を参照されたい。簡潔に述べると、２００万のＭＶ４；１１ ｍＣＬＰ細胞を、７週齢雌性ＮＯＤ−ＳＣＩＤ−ＩＬ２Ｒｃγｎｕｌｌ（ＮＳＧ）マウス（The Jackson Laboratory）に尾静脈注射によって導入した。腫瘍量を、ＩＶＩＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍシステム（Caliper Life Sciences）を用いる生物発光イメージング（ＢＬＩ）によって評定した。注射の７日後に、白血病の確立をＢＬＩによって記録し、マウスをビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）又はコルチスタチンＡ（０．０５及び０．１６ｍｇ／ｋｇ）を与える処理群に分け、１５日間にわたって１日１回処理した。処理開始日の３０日後に、１群当たり３匹のマウスを屠殺し、Ｈｅｍａｖｅｔ ９５０ Ｆ機器（Drew Scientific）を用いて血球数を得て、脾臓、大腿及び末梢血細胞を採取し、フローサイトメトリー（ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ、BD Biosciences）によって分析した。マウス及び脾臓の一部を更に組織病理学のためにブアン中で保存した。マウスを切開し、パラフィン包埋し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。薬物処理マウスの生存を、療法開始から瀕死状態までの時間として測定した。生存利益をカプラン−マイヤー分析によって評定した。コルチスタチンＡによる安全性試験（図１３）のために、雌性ＣＤ−１マウスをビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）又はコルチスタチンＡ（０．１６ｍｇ／ｋｇ）で１５日間にわたって１日１回処理し、毎日体重測定した。最後の投薬の２時間後に、マウスを屠殺し、血球数を得て、血液の化学的性質を分析し、病理組織診断のためにマウスをブアンで固定した。原発性骨髄線維症のマウスモデル（ＭＰＬＷ５１５Ｌマウス）を用いた有効性研究を、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）又はコルチスタチンＡの１日１回の投薬により以前に記載されているように行った（例えば、Marubayashi, et al., J. Clin, Invest. (2010) 120, 3578-3593を参照されたい）。ＳＥＴ−２皮下異種移植モデルを用いた有効性研究については、５０％マトリゲル中の１×１０７のＳＥＴ−２細胞の腫瘍細胞を、８週齢〜１２週齢の雌性ＳＣＩＤ Ｂｅｉｇｅマウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍が８０ｍｍ３〜１２０ｍｍ３の平均サイズに達した後、マウスをビヒクル又は０．１６ｍｇ／ｋｇで研究期間を通して毎日処理した。
肝臓ミクロソーム代謝安定性アッセイ
試験化合物を、１マイクロモルで多数のドナーからプールされた肝臓ミクロソームとともにＮＡＤＰＨ再生系の存在下、０．５ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質、３７℃でインキュベートした。０分、５分、１０分、２０分、３０分及び６０分の時点で、サンプルを取り出し、内部標準を含有する冷アセトニトリルと混合した。タンパク質分離の後、サンプルを試験化合物の消失について、内部標準に対する分析物のピーク面積の比率を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。この値からミクロソームクリアランスを算出した。使用した種はヒト、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、ビーグルイヌ及びＣＤ−１マウスであった。
ヒト肝細胞安定性アッセイ
試験化合物を凍結保存肝細胞とともに３７℃、二連でインキュベートした。細胞を融解し、生存細胞を計数し、供給業者の指示書に従って平衡化した。穏やかにかき混ぜながら３７℃で３０分間平衡化した後、試験化合物を１μＭという所望の最終濃度が得られるように細胞に添加した。細胞懸濁液を３７℃で上記のようにインキュベートした。指定の時点でサンプルを取り出し、等量の氷冷停止溶液（内部標準を含有するアセトニトリル）と混合した。停止した反応を氷上で少なくとも１０分間インキュベートし、更なる量の水を添加した。サンプルを遠心分離して沈殿タンパク質を除去し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、残存親物質を定量化した。データを０時点の濃度値によって除算することによって残存％へと変換した。データを一次崩壊モデルに適合し、半減期を決定した。時間に対するｌｏｇ（ｌｎ）ピーク面積のプロットから線の傾きを決定した。続いて、下記方程式を用いて半減期及び固有クリアランスを算出した：消失速度定数（ｋ）＝（−傾き）；半減期（Ｔ１／２）分＝０．６９３／ｋ；固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）（ｍｌ／分／１００万細胞）＝（Ｖ×０．６９３）／Ｔ１／２；Ｖ＝インキュベーション容量ｍｌ／細胞数。
ｉｎ ｖｉｔｒｏデータ
他の実施形態
特許請求の範囲において、数量を特定していない冠詞（articles such as "a," "an," and "the"）は、反対の指定がないか又は文脈からそうでないことが明らかでない限り１つ又は２つ以上を意味し得る。群の１つ又は複数の成員の間に「又は」を含む請求項又は記載は、反対の指定がないか又は文脈からそうでないことが明らかでない限り、群の成員の１つ、２つ以上又は全てが所与の生成物又はプロセスに存在する、用いられる又は別の形で関連する場合に満たされるとみなされる。本発明は、厳密に群の１つの成員が所与の生成物又はプロセスに存在する、用いられる又は別の形で関連する実施形態を含む。本発明は、群の成員の２つ以上又は全てが所与の生成物又はプロセスに存在する、用いられる又は別の形で関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は記載の請求項のうちの１つ又は複数による１つ又は複数の限定、要素、条項及記述用語が別の請求項に導入される全ての変形形態、組合せ及び並べ替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見られる１つ又は複数の限定を含むように変更され得る。要素が列挙として、例えばマーカッシュ群形式で提示される場合、要素の各々の下位群も開示され、任意の要素（複数の場合もある）を群から除外することができる。概して、本発明又は本発明の態様が特定の要素及び／又は特徴を含むと称される場合、本発明の幾つかの実施形態又は本発明の態様が、かかる要素及び／又は特徴からなる又は本質的になることを理解されたい。簡略化のために、これらの実施形態は本明細書においてそのような文言で（in haec verba）具体的に説明されていない。「含む」及び「含有する」という用語は非限定的であることを意図し、付加的な要素又は工程を含むことを認めるものであることにも留意されたい。
範囲が与えられる場合、端点も含まれる。さらに、他に指定されるか又は文脈及び当業者の理解からそうでないことが明らかでない限り、範囲として表される値は、本発明の異なる実施形態における規定の範囲内の任意の具体的な値又は部分範囲を、文脈上そうでないことが明らかに指示されない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
本願では様々な交付済み特許、公開特許出願、学術論文及び他の刊行物に言及するが、その全てが引用することにより本明細書の一部をなす。援用される参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が優先されるものとする。加えて、従来技術の範囲に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ又は複数から明示的に除外される可能性がある。かかる実施形態は当業者に既知とみなされることから、その除外が本明細書で明示的に説明されていなくとも除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関連するか否かを問わず、任意の理由で任意の請求項から除外される可能性がある。
当業者は、単なる日常実験を用いることで本明細書に記載の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか又は確認することが可能である。本明細書に記載の本実施形態の範囲は上記の明細書に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲で説明される。添付の特許請求の範囲において規定される本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく、本明細書に対して様々な変化及び変更を行うことができることが当業者には理解される。

Claims (43)

  1. 式：
    （式中、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ１及びＲ２は連結して、式：
    の環を形成し、
    ｎは、０、１、又は２であり、
    Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、ＳＲ６Ｃ、Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ６Ｃはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基、又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲ６Ｃ基は連結して、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
    Ｇは、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ７）−、又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、置換アミノ、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、又は窒素原子に付着する場合に窒素保護基であり、
    任意に２つのＲ７基が連結して、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリール環、又はオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    任意の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｈ、−ＳＯ ３ Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ ａａ 、−Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＨ、−ＳＲ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ ＯＲ ａａ 、−ＯＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ １〜１０ ペルハロアルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、ヘテロＣ １〜１０ アルキル、ヘテロＣ ２〜１０ アルケニル、ヘテロＣ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    窒素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、及び−ＳＯＲ ａａ から選択される基であり、
    酸素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、及び−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    硫黄保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    Ｒ ａａ はそれぞれ独立してＣ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ ６〜１４ アリールから選択され、
    Ｒ ｂｂ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ ｃｃ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択される）
    の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  2. 式：
    の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  3. ｍ及びｎが独立して０、１、又は２である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  4. ｍが０であり、ｎが１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  5. Ｇが−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ７）−、又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、Ｒ７がそれぞれ独立してヒドロキシル、アミノ、又はハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  6. Ｇが−ＣＨ（Ｒ７）−であり、Ｒ７がそれぞれヒドロキシルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  7. ｍが０であり、ｎが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  8. Ｇが−ＣＨ（Ｒ７）−であり、Ｒ７がアミノである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  9. 式：
    の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  10. ｍ及びｎが独立して、０、１、又は２である、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  11. ｍ及びｎが０である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  12. Ｇが−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ７）−、又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、Ｒ７がヒドロキシル、アミノ、又はハロゲンである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  13. Ｇが−ＣＨ（Ｒ７）−であり、Ｒ７がヒドロキシルである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  14. Ｇが−ＣＨ（Ｒ７）−であり、Ｒ７がアミノである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  15. 式：
    （式中、
    ｎは、０、１、又は２であり、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ７−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ７）−、又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、アミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、置換アミノ、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、又は窒素原子に付着する場合に窒素保護基であり、
    任意に２つのＲ７基が連結して、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリール環、又はオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
    Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、ＳＲ６Ｃ、Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ６Ｃはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基、又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲ６Ｃ基は連結して、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
    任意の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｈ、−ＳＯ ３ Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ ａａ 、−Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＨ、−ＳＲ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ ＯＲ ａａ 、−ＯＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ １〜１０ ペルハロアルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、ヘテロＣ １〜１０ アルキル、ヘテロＣ ２〜１０ アルケニル、ヘテロＣ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    窒素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、及び−ＳＯＲ ａａ から選択される基であり、
    酸素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、及び−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    硫黄保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    Ｒ ａａ はそれぞれ独立してＣ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ ６〜１４ アリールから選択され、
    Ｒ ｂｂ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ ｃｃ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  16. ｍ及びｎが独立して、０、１、又は２である、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  17. Ｇが−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ７）−、又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、Ｒ７がそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アミノ、又はハロゲンである、請求項１５又は１６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  18. 前記化合物が、
    、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  19. 前記化合物が、
    、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  20. 前記化合物が、
    、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは第四級アミン塩。
  21. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  22. ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性を阻害することにより医学的状態を治療する、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記状態が、糖尿病状態、炎症状態、黄斑変性症、肥満、アテローム性動脈硬化症、血管新生と関連する病態、又は増殖性障害である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記状態が増殖性障害であり、該増殖性障害が原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記状態が癌である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  26. 前記癌が固形腫瘍又は造血器癌である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記癌が造血器癌であり、該造血器癌が多発性骨髄腫、リンパ腫、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 被験体がヒトである、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. 式：
    （式中、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、ＳＲ６Ｃ、Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ６Ｃはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基、又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲ６Ｃ基は連結して、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
    任意の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｈ、−ＳＯ ３ Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ ａａ 、−Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＨ、−ＳＲ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ ＯＲ ａａ 、−ＯＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ １〜１０ ペルハロアルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、ヘテロＣ １〜１０ アルキル、ヘテロＣ ２〜１０ アルケニル、ヘテロＣ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    窒素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、及び−ＳＯＲ ａａ から選択される基であり、
    酸素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、及び−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    硫黄保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    Ｒ ａａ はそれぞれ独立してＣ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ ６〜１４ アリールから選択され、
    Ｒ ｂｂ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ ｃｃ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  30. 式：
    （式中、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、ＳＲ６Ｃ、Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ６Ｃはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基、又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲ６Ｃ基は連結して、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
    任意の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｈ、−ＳＯ ３ Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ ａａ 、−Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＨ、−ＳＲ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ ＯＲ ａａ 、−ＯＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ １〜１０ ペルハロアルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、ヘテロＣ １〜１０ アルキル、ヘテロＣ ２〜１０ アルケニル、ヘテロＣ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    窒素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、及び−ＳＯＲ ａａ から選択される基であり、
    酸素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、及び−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    硫黄保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    Ｒ ａａ はそれぞれ独立してＣ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ ６〜１４ アリールから選択され、
    Ｒ ｂｂ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ ｃｃ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  31. 式：
    （式中、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、又は−Ｓｉ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、又は任意に置換されたアルキルであり、
    （ａ）及び（ｂ）に指定される、
    はそれぞれ、単結合又は二重結合を表し、
    ＲＯは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、又は酸素保護基であり、
    ＲＡはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、カルボニル、シリル、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基、又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲＡ基は連結して、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
    Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、ＳＲ６Ｃ、Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ６Ｃはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基、又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲ６Ｃ基は連結して、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
    任意の置換は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｈ、−ＳＯ ３ Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ ａａ 、−Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＨ、−ＳＲ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ ＯＲ ａａ 、−ＯＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ １〜１０ ペルハロアルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、ヘテロＣ １〜１０ アルキル、ヘテロＣ ２〜１０ アルケニル、ヘテロＣ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    窒素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、及び−ＳＯＲ ａａ から選択される基であり、
    酸素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、及び−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    硫黄保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    Ｒ ａａ はそれぞれ独立してＣ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ ６〜１４ アリールから選択され、
    Ｒ ｂｂ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ ｃｃ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  32. 前記化合物が、
    、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
  33. 式：
    （式中、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、又は−Ｓｉ（ＲＡ）３であり、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、又は任意に置換されたアルキルであり、
    （ａ）及び（ｂ）に指定される、
    はそれぞれ、単結合又は二重結合を表し、
    ＲＯは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、又は酸素保護基であり、
    ＲＡはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、カルボニル、シリル、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基、又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲＡ基は連結して、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
    Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ６Ｃ、ＳＲ６Ｃ、Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ｃ）２、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ６Ｃはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、酸素に付着する場合に酸素保護基、硫黄に付着する場合に硫黄保護基、又は窒素に付着する場合に窒素保護基であり、任意にＮに付着する場合に、２つのＲ６Ｃ基は連結して、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができ、
    任意の置換は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＳＯ ２ Ｈ、−ＳＯ ３ Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ ａａ 、−Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＨ、−ＳＲ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＮＲ ｂｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ ＯＲ ａａ 、−ＯＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−ＮＲ ｂｂ Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ 、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ １〜１０ ペルハロアルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、ヘテロＣ １〜１０ アルキル、ヘテロＣ ２〜１０ アルケニル、ヘテロＣ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    窒素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、及び−ＳＯＲ ａａ から選択される基であり、
    酸素保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＳＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、及び−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    硫黄保護基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａａ 、−ＣＯ ２ Ｒ ａａ 、−Ｓｉ（Ｒ ａａ ） ３ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ ａａ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ｃｃ ） ２ 、−Ｐ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ｂｂ ） ２ 及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ ｂｂ ） ２ から選択される基であり、
    Ｒ ａａ はそれぞれ独立してＣ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、及びＣ ６〜１４ アリールから選択され、
    Ｒ ｂｂ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ ｃｃ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ ３〜１０ カルボシクリル、３員〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１４ アリール及び５員〜１４員ヘテロアリールから選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  34. 式：
    の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  35. 化合物：
    、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  36. ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性を阻害することにより医学的状態を治療する、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 前記状態が、糖尿病状態、炎症状態、黄斑変性症、肥満、アテローム性動脈硬化症、血管新生と関連する病態、又は増殖性障害である、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 前記状態が増殖性障害であり、該増殖性障害が原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. 前記状態が癌である、請求項３６に記載の医薬組成物。
  40. 前記癌が固形腫瘍又は造血器癌である、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 前記癌が造血器癌であり、該造血器癌が多発性骨髄腫、リンパ腫、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 被験体がヒトである、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  43. 前記化合物が、
    、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３０に記載の化合物。
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