MX2008014353A - Antagonistas de los receptores del peptido relacionado con el gen de calcitonina (cgrp) monociclicos sustituidos. - Google Patents

Antagonistas de los receptores del peptido relacionado con el gen de calcitonina (cgrp) monociclicos sustituidos.

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Abstract

Compuestos de la fórmula I: (ver fórmula (I)) (en la que las variables A1, A2, A3, A4, m, n, J, Q, R4, Ea, Eb, Ec, R6, R7, Re, Rf, RPG e Y son tal como se describen en la presente memoria) que son antagonistas de los receptores CGRP y que son de utilidad en el tratamiento o prevención de enfermedades en las que está implicado CGRP, tales como migraña. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de tales enfermedades en las que esta implicado CGRP.

Description

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DEL PEPTIPO RELACIONADO CON EL GEN DE CALCITONINA (CGRP) MONOCICLICOS SUSTITUIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION El CGRP (péptido relacionado con el gen de calcitonina) es un péptido de 37 aminoácidos natural que se genera mediante procesamiento alternativo específico de tejido del ARNm de calcitonina y está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico. El CGRP se localiza predominantemente en las neuronas aferentes sensoriales y centrales y actúa de mediador en diversas acciones biológicas, que incluyen la vasodilatación. El CGRP se expresa en las formas alfa y beta que difieren en uno y tres aminoácidos en la rata y el ser humano respectivamente. CGRP-alfa y CGRP-beta presentan propiedades biológicas similares. Cuando es liberado por la célula, el CGRP inicia sus respuestas biológicas uniéndose a receptores específicos de la superficie celular que están predominantemente acoplados a la activación de adenilil ciclasa. Los receptores CGRP se han identificado y evaluado farmacológicamente en diversos tejidos y células, que incluyen los de origen cerebral, cardiovascular, endotelial, y de musculatura lisa. Basándose en las propiedades farmacológicas, estos receptores se dividen al menos en dos subtipos, que se denominan CGRPT y CGRP2. Un fragmento de CGRP que carece de siete restos aminoacídicos en el extremo N, D-CGRP-(8-37) humano, es un antagonista selectivo de CGRPT, mientras que el análogo lineal de CGRP, diacetoamido metilcisteína CGRP ([Cys(ACM)2.7]CGRP), es un agonista selectivo de CGRP2. CGRP es un neuromodulador potente que ha sido implicado en la patología de los trastornos cerebrovasculares tales como migraña y cefalea en racimos. En estudios clínicos, se encontró que había niveles elevados de CGRP en las venas yugulares durante las crisis de migraña (Goadsby eí al., Ann. Neurol., 990, 28, 183-187), niveles salivares de CGRP son elevados en sujetos con migraña entre las crisis (Bellamy eí al., Headache, 2006, 46, 24-33), y el propio CGRP ha demostrado que desencadena cefaleas migrañosas (Lassen eí al., Cephalalgia, 2002, 22, 54-61 ). En ensayos clínicos, el antagonista de CGRP BIBN4096BS ha demostrado que es eficaz en el tratamiento de crisis agudas de migraña (Olesen et al., New Engl. J. Med., 2004, 350, 1104-11 0) y fue capaz de prevenir cefaleas inducidas por infusión de CGRP en un grupo control (Petersen eí al., Clin. Pharmacol. Ther., 2005, 77, 202-213). La activación del sistema trigeminovascular mediada por CGRP puede desempeñar una función importante en la patogénesis de la migraña. Además, el CGRP activa los receptores de la musculatura lisa de los vasos intracraneales, provocando una vasodilatación aumentada, que se cree que contribuye al dolor por cefalea durante las crisis de migraña (Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9). La arteria meníngea media, la principal arteria de la duramadre, está ¡nervada por fibras sensoriales del ganglio trigémino que contienen diversos neuropéptidos, que incluyen el CGRP. La estimulación del ganglio trigémino en el gato provocó niveles aumentados de CGRP, y en el ser humano, la activación del sistema trigémino provocó rubor facial y niveles aumentados de CGRP en la vena yugular externa (Goadsby ef al., Ann. Neurol., 1988, 23, 193-196). La estimulación eléctrica de la dura madre en la rata aumentó el diámetro de la arteria meníngea media, un efecto que bloqueó la administración previa de CGRP(8-37), un antagonista peptídico de CGRP (Williamson et al., Cephalalgia, 1997, 17, 525-531). La estimulación del ganglio trigémino aumentó el flujo sanguíneo facial en las ratas, que fue inhibido por CGRP(8-37) (Escott et al., Brain Res. 1995, 669, 93-99). La estimulación eléctrica del ganglio trigémino en el tití produjo un aumento del flujo sanguíneo facial que pudo ser bloqueado por el antagonista no peptídico de CGRP BIBN4096BS (Doods et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 129, 420-423). Así, un antagonista de CGRP puede atenuar, evitar o invertir los efectos vasculares de CGRP. La vasodilatación de la arteria meníngea media de la rata mediada por CGRP demostró que sensibilizada neuronas del núcleo trigémino caudal (Williamson et al., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Amylin, and Adrenomedulün, Landes Bioscience, 2000, 245-247). De forma similar, la distensión de los vasos sanguíneos de la duramadre durante la cefalea migrañosa puede sensibilizar las neuronas trigéminas. Algunos de los síntomas asociados a la migraña, que incluyen dolor extracraneal y alodinia facial, pueden ser provocados por las neuronas trigéminas sensibilizadas (Burstein eí al., Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624). Un antagonista de CGRP puede ser beneficioso para atenuar, prevenir o invertir los efectos de la sensibilización neuronal. La capacidad de los compuestos de la presente invención de actuar como antagonistas de CGRP los hace agentes farmacológicos de utilidad para trastornos en los que está implicado el CGRP en los seres humanos y animales, pero de forma particular en los seres humanos. Tales trastornos incluyen migraña y cefalea en racimos (Doods, Curr Opin Inves Drugs, 2001 , 2 (9), 1261-1268; Edvinsson et al., Cephalalgia, 1994, 14, 320-327); cefalea del tipo tensión crónica (Ashina et al., Neurology, 2000, 14, 1335-1340); dolor (Yu et al., Eur. J. Pharm., 1998, 347, 275-282); dolor crónico (Hulsebosch et ai, Pain, 2000, 86, 163-175); inflamación neurogénica y dolor inflamatorio (Holzer, Neurosci., 1988, 24, 739-768; Delay-Goyet eí al., Acta Physiol. Scanda. 1992, 146, 537-538; Salmón et al., Nature Neurosci., 2001 , 4(4), 357-358); dolor ocular (May et al. Cephalalgia, 2002, 22, 195-196), dentalgia (Awawdeh er a/., Int. Endocrin. J., 2002, 35, 30-36), diabetes mellitus no dependiente de la insulina (Molina et al., Diabetes, 1990, 39, 260-265); trastornos vasculares; inflamación (Zhang et al., Pain, 2001 , 89, 265), artritis, hiperrreactividad bronchial, asma, (Foster et al., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 657, 397-404; Schini eí a/., Am. J. Physiol., 1994, 267, H2483-H2490; Zheng eí a/., J. Virol., 1993, 67, 5786-5791); choque, septicemia (Beer eí al., Crit. Care Med., 2002, 30 (8), 1794-1798); síndrome de abstinencia de opiáceos (Salmón eí al., Nature Neurosci., 2001 , 4(4), 357-358); tolerancia a la morfina (Menard et ai, J. Neurosci., 1996, 16 (7), 2342-2351); sofocos en hombres y mujeres (Chen ef a/., Lancet, 1993, 342, 49; Spetz et al., J. Urology, 2001 , 166, 1720-1723); dermatitis alérgica (Wallengren, Contact Dermatitis, 2000, 43 (3), 137-143); psoriasis; encefalitis, traumatismo cerebral, isquemia, ictus, epilepsia y enfermedades neurodegenerativas (Rohrenbeck et ai, Neurobiol. of Disease 1999, 6, 15-34); enfermedades cutáneas (Geppetti and Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Ratón, FL), enrojecimiento cutáneo neurogénico, rubor de la piel y eritema; tinnitus (Herzog eí al., J. Membrane Biology, 2002, 189(3), 225); enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, (Hoffman eí al. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2002, 37(4) 414-422) y cistitis. De importancia particular es el tratamiento agudo o profiláctico de cefalea, que incluye migraña y cefalea en racimos. La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ligandos para receptores CGRP, en particular antagonistas para receptores CGRP, procedimientos para su preparación, su uso en terapia, composiciones farmacéuticas que los comprenden y procedimientos de terapia que los usan.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I: ( (en la que las variables A1, A2, A3, A4, m, n, J, Q, R4, Ea, Eb, Ec, R6, R7, Re, Rf, RPG e Y son tal como se describen en la presente memoria) que son antagonistas de los receptores CGRP y que son de utilidad en el tratamiento o prevención de enfermedades en ias que está implicado CGRP, tales como migraña. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de tales enfermedades en las que está implicado CGRP.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I: en la que A1 se selecciona de: (1) -O- (2) -S(O)v-, (3) -Si(ORa)-alquil Ci-4-, donde el alquilo está sustituido o no sustituido con 1-5 halo, (4) -Si(aIquiIo CM)2l donde cada alquilo independientemente á sustituido o está sustituido con 1-5 halo-, compañera maggy ...dime que quiere decir (5) -CR6R7-, (6) -N(R8)-, (7) -(C=0)-, (8) -C(R8)(Ra)-, (9) -C(N(Rb)-SO2Rd)(Ra)- (10) -C(N(Rb)(C=0)Ra)(Ra)-, (11) -C(N(Rb)(C=0)ORa)(Ra)-, (12) -CR10R11-, y (13) -N(R11)-; A2 se selecciona de entre: (1) -CR6R7-, (2) -CR10R11-, y (3) -(C=0)-, A3 se selecciona de entre: (1) -CR6R7-, (2) -N(R8)-, (3) -CR10R11-, y (4) -N(R11)-; A4 se selecciona de entre: (1) -CR6R7-, (2) -(C=O)-, (3) -N(R8)-, (4) -CR10R11-, (5) -N(R11)-, y (6) un enlace entre A2 y A' Ea se selecciona de entre: (1) -C(RM)= (2) -N= y (3) -(N+-0-)=; Eb se selecciona de entre: (1) -C(R5b)= (2) -N= y (3) -(N+-O ; Ec se selecciona de entre: (1 ) -C(R5c)= (2) -N=, y (3) -(N+-0-)=; Q se selecciona de entre: (1) -(C=0)-, (2) -S02-, (3) -SO-, y (4) -C(Ra)2-; R4 se selecciona de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -cicloalquilo C3-6, (c) -CF3, y (d) -O-Ra, (3) -cicloalquilo C3-6, (4) bencilo, y (5) fenilo R5a, R5b y R5c se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, (3) halo, (4) -ORa, y (5) -CN; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) fenilo o heterocicio, estando dicho heterocicio seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo y oxazolilo, estando dicho fenilo o heterocicio no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (ii) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 5 halo. (¡ii) -ORa, (iv) -NRbR°, (v) -CN, y (vi) oxo; (e) -C02Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(=0)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd, (I) -CF3, (m) -0-C02Rd, (n) -0-(C=0)-NRbRc, (o) -NRb-(C=0)-NRbRc, y (p) -C(=0)Ra, (3) -cicloalquilo C3-8, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -CN, (c) -alquilo C- , que no está sustituido o está sustituido con 1- 3 halo, y (d) -ORA, (4) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazolilo y oxazolilo, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (a) halo, (b) -ORA, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (i¡) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, y (iii) -ORA, (e) -CO2RA, (f) -C(=0)NRBRC, (g) -S(O)VRD, (h) -CN, (i) -NRBR°, (j) -N(RB)C(=0)RA, (k) -N(Rb)S02Rd, (I) -0-C02Rd, (m) -0-(C=0)-NRbRc, (n) -NRb-(C=0)-NR Rc, (o) -C(=0)Ra, (p) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, y (q) oxo; (5) halo, (6) -ORa, (7) -CN, (8) -C02Ra, (9) -N(Rb)C(=0)Ra, (10) -NRbRc, (I I) -C(=O)NRbRc, y (12) -O(C=O)Ra; o R6 y R7 y el átomo o átomos de carbono al que (a los que) están unidos se unen formando un anillo que se selecciona de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, dioxolanilo, dioxanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiapiranilo, oxetanilo, tietanilo y tetrahidrotienilo, en los que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) -alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ü) -ORa, (iii) -cicloalquilo C3-6, (iv) -C02Ra, (v) -NRbRc, (vi) -S(0)vRd, (vii) -C(=0)NRbRc, y (viii) fenilo, (b) -cicloalquilo C3-6, estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente condensado con el anillo, y estando el grupo cicloalquilo C3-6 no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) -cicloalquilo C3-6, (iv) -C02Ra, (v) -NRbRc, (vi) -S(0)vRd, (vii) -C(=0)NRbRc, y (viü) fenilo, (c) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, imidazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo y oxazolilo, estando el fenilo o heterociclo opcionalmente condensado con el anillo, y dicho fenilo o heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (ii) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 5 halo, (iii) -ORa, (iv) -C02Ra, (v) -0(C=0)Ra, (vi) -CN, (vii) -NRbRc, (viü) oxo, (ix) -C(=O)NRbRc, (x) -N(Rb)C(=0)Ra, (xi) -N(Rb)C02Ra, (xii) -0(C=0)NRbRc, y (xiii) -S(0)vRd, (d) -0Ra (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) halo, 0) -NRbRc, (k) -N(Rb)C(=0)Ra, (I) -N(Rb)S02Rd, (m) -0-C02Rd, (n) -O-(C=O)-NRbRc, (o) -NRb-(C=0)-NRbRc, (P) -C(=0)Ra, y (q) oxo; R8 se selecciona independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -C(=O)Ra, (3) -CO2Ra, (4) -S(=O)Rd, (5) -S02Rd, (6) -C(=0)NRbRc, (7) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: 7 (a) halo, (b) -ORa, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazolilo y oxazolilo, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (ii) -alquilo Ci_6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 5 halo, y (iii) -ORa, (iv) -NRbRc, (v) -C(=0)Ra, (vi) -C02Ra, y (vii) 0X0, (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(=0)Ra (k) -N(Rb)S02Rd, (I) -CF3, (m) -0-C02Rd, (n) -O-(C=O)-NRbRc, (o) -NRb-(C=O)-NRbRc, y (p) -C(=O)Ra, (8) -cicloalquilo C3-6l que no está sustituido o está sustituido con 1-6 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -CN, (c) -ORa, y (d) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo; o R7 y R8 y los átomos a los que están unidos se unen formando un anillo alquilo o heteroalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de entre N, O, y S, en el que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: halo, ORa, CN y -C(=0)ORa, ORa, y alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1 halo; R 0 se selecciona independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, (d) fenilo, y (e) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (3) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; R11 se selecciona independientemente del grupo constituido por: fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, ¡ndanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo, azepinilo, azepanilo, azetidinilo, bencimidazoiilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, .3-benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, cromanilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, furilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, ¡ndolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, 4-oxonaftiridinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiridilo, 2-oxoquinolinilo, piperidilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolidiniio, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroimidazopiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinilsulfona, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo, tienilo, triazolilo, isoxazolilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, tetrahidrotiapiranilo, y tietanilo, donde R11 no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre R12, R13, R14, R15a y R15b; R12, R 3, R14, R15a y R15b se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazolilo y oxazolilo, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (ii) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 5 halo, y (iii) -ORa, (e) -C02Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(=O)Ra, (k) -N(Rb)S02Rd, (1) -CF3, (m) -0-C02Rd, (n) -0-(C=O)-NRbRc, (o) -NRb-(C=O)-NRbRc, y (p) -C(=0)Ra, (2) -cicloalquilo Ci_6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -CN, (c) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 5 halo, (d) -ORa, y (e) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de entre: (¡) -ORa, (ii) halo, (iii) -CN, y (iv) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, (3) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazolilo y oxazolilo, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (a) halo, (b) -ORa, (c) -cicloalquilo C3.6, (d) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (¡i) -alquilo C-i.6, que no está sustituido o está sustituido con 1- (¡¡i) -ORa, (e) -C02Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(0)vRd, ( ) -CN, (0 -NRbRc, (j) -N(Rb)C(=O)Ra, (k) -N(Rb)S02Rd, (1) -0-C02Rd, (m) -0-(C=0)-NRbRc, (n) -NRb-(C=0)-NRbRc (o) -C(=0)Ra, y (P) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con (4) halo, (5) oxo, (6) -ORa, (7) -CN, (8) -CO2Ra (9) -C(=0)Ra, (10) -NRbRc, (11) -S(0)vRd, (12) -C(=O)NRbRc, (13) -0-CO2Rd, (14) -N(Rb)CO2Rd, (15) -0-(C=O)-NRbRc, (16) - NRb-(C=O)-NRbR' (17) -S02NRbRc, (18) -N(Rb)SO2Rd, o R15a y R15b y el/los átomo(s) al/a los que están unidos se unen formando un anillo que se selecciona de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tietanilo y tetrahidrotienilo, en los que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, -ORa, (iii) -cicloalquilo C3-6, (iv) -CO2Ra -NRbRc, (vi) -S(0)vRd ( ü) -C(=0)NRbRc, y (viü) fenilo, (b) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazolilo y oxazolilo, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (ii) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1 - 5 halo, y (iii) -ORa, (c) -ORa, (d) halo, (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbR°, (g) -S(0)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(=0)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd, (I) -O-C02Rd, (m) -O-(C=0)-NRbRc, (n) -NRb-(C=0)-NRbRc, y (o) -C(=0)Ra; RPG se selecciona independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C-i-6 que no está sustituido o está sustituido con 1- halo, (3) -CH2ORa, (4) -CH2-0-CH2CH2Si(CH3)3, (5) -CH2OP(=0)(ORc)2, (6) -(CH2)k-fenilo, que no está sustituido o está sustituido con -3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, y (d) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- halo; J se selecciona independientemente de entre: (1) =C(R16a)-, (2) -CR17R18-, (3) -C(=0)-, y (4) -N(Rb)-; Y se selecciona independientemente de entre: (1) =C(R16b)-, (2) -CR 7R18-, (3) -C(=0)-, (4) =N-, y (5) -N(R16b)-; R 7 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) halo, (3) -ORa, (4) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, (d) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) -ORa, (ii) halo, (iii) -CN, (iv) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, fenilo o heterociclo en el que heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -CN, (c) -ORa, (d) nitro, (e) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo; o R17 y R18 y el átomo al que están unidos se unen formando un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo que se selecciona de entre N, O, y S, en el que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1 -6 halo, y (d) fenilo R16a y R16b se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -cicloalquilo C3-6l (d) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, isoxazolilo y morfolinilo, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (ii) -ORa, (iü) -CN, y (iv) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (3) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, isoxazolilo y morfolinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) -alquilo C1- l que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, y (e) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, y (iii) -ORa, (4) halo, (5) -ORa, (6) -CN, (7) -C02Ra, (8) -NRbRc, y (9) -C(=O)NRbRc; o R16a y R16b y el/los átomo(s) al/a los que están unidos se unen formando un anillo que se selecciona de entre ciclopentenilo, ciciohexenilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, dihidrotienilo y dihidrotiopiranilo, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ü) -ORa, (iii) -cicloalquilo C3-6, (iv) fenilo o heterociclo, en el que heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo y morfolinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (I) -ORa, (II) halo, (III) -CN. y (IV) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1 -6 halo, (v) -C02Ra, (vi) -NRbRc, (vii) -S(0)vRd, (viii) -C(=0)NRbRc, (ix) -N(Rb)C02Ra, y (x) -N(Rb)S02Rd, (b) feniio o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo y morfolinilo, y dichos feniio o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) -CN, y (iv) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (c) halo, (d) -S(0)vRd, (e) -ORa, (f) -CN, (g) -C(=0)Ra, (h) -NRbRc, (i) -C(=O)NRbRc, (j) -CO2Ra, (k) -(NRb)C02Ra, (I) -0-(C=0)-NRbRc, (m) -(NRb)-(C=0)-NRbRc, (n) óxido, (o) oxo, y (p) -(NRb)S02Rd; Ra se selecciona independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-7 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -O-alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (c) hidroxilo, (d) -CN, y (e) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -O-alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (¡ii) -CN, (iv) nitro, (v) hidroxilo, y (vi) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (3) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -CN, (c) -O-alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (d) nitro, (e) hidroxilo, y (f) -alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (4) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; Rb y Rc se seleccionan independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 7 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, (d) -C02Ra, (e) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre píridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, y (iv) nitro, (3) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre píridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, (d) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (e) -CN, y (f) -CO2Ra, (4) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; o Rb y Rc y el nitrógeno al que están unidos se unen formando un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de entre N, O, y S, en el que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o suifóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, y (c) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, y (d) fenilo; Rd se selecciona independientemente de entre: (1) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -C02Ra, (d) -CN, y (e) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, píperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) halo, (ü) -ORa, (iii) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1 -6 halo, y (¡v) nitro, (2) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, píperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, (d) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo (e) -CN, y (f) -C02Ra, y (3) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; Re y Rf se seleccionan independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C1-4, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, y (3) fenilo, y (4) bencilo o donde Re y Rf y el átomo al que están unidos se unen formando un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo que se selecciona de entre N, O, y S, en el que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) - alquilo d-6, que no está sustituido o está sustituido con 1- 6 halo, y (d) fenilo; m es 1 , 2 ó 3; n es 1 , 2 ó 3; v es O, 1 ó 2; k es O, 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereoisómeros individuales. Una modalidad de la invención incluye compuestos de la fórmula la: la en la que A1, A2, A3, J, Y, Ea, Eb, Ec, R6 y R7 son como se definen en la presente memoria; y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereoisómeros individuales. Otra modalidad de la invención incluye compuestos de la fórmula Ib: Ib en la que A1, A2, A3, Ea, Eb, Ec, Rb, R6 y R7 son como se define en la presente memoria; y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereoisómeros individuales. Otra modalidad de la invención incluye compuestos de la fórmula le: en la que A1, A2, A3, Ea, Eb, Ec, R6 y R7 son como se definen en la presente memoria," y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereoisómeros individuales. En una modalidad de la presente invención A^ se selecciona independientemente de entre:: (1) -0- (2) -S(O)v-, (3) -CR6R7-, (4) -N(R8)-, (5) -C(N(Rb)(C=O)ORa)(Ra)-, (6) -(C=O)-, y (7) -N(R1 )-,en la que v, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc y R 1 son como se definen en la presente memoria:. En una modalidad de la presente invención A ! es -O-. En una modalidad de la presente invención Ai es -S(0)v-, en la que v se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A'' es -CR6R7-, en la que R6 y R7 se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A^ es CH2. En una modalidad de la presente invención A^ es -N(R8)-, en la que R8 se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A^ es -NH-. En una modalidad de la presente invención A'' es -C(ORa)H-, en la que Ra se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A^ es -C(=0)-. En una modalidad de la presente invención A1 es -C(NRbRc)H-, en la que Rb y Re se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A^ es -C(N(Rb)(C=O)ORa)H-, en la que Ra y Rb se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A^ se selecciona independientemente de entre: (1) -CR6R7-, (2) -CR10R11-, y (3) -(C=0)-, en la que R6, R7, R 0 y R se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A2 es -CR6R7-, en la que R6 y R7 son como se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A2 es -CH2-. En una modalidad de la presente invención A2 es -(C=0)-. En una modalidad de la presente invención A3 se selecciona independientemente de entre: (1) -CR6R7-, (2) -CR10R11-, y (3) -N(R11)-, en la que R6, R7, R10 y R 1 se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A3 es -CR6R7-, en la que R6 y R7 se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A3 es -CR10R11-, en la que R10 y R11 se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención A^ se selecciona independientemente de entre: (1) -CR6R7-, (2) -CR10R11-, (3) -N(R11)-; (4) -N(R8)-, y (4) Un enlace entre A2 y A3, en la que R6, R7, R8, R 0 y R se definen en la presente memoria.
En una modalidad de la presente invención A4 es CH2. En una modalidad de la presente invención A4 es un enlace entre A2 y A3. En una modalidad de la presente invención Ea es -C(R5a)=, en la que R5a se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención Ea es -C(H)=. En una modalidad de la presente invención Aa es -NH-. En una modalidad de la presente invención ED es -C(R5b)=, en la que R5b se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención ED es -C(H)=. En una modalidad de la presente invención ED es -NH=. En una modalidad de la presente invención Ec es -C(R5c)=, en el que R5c se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención Ec es -C(H)=. En una modalidad de la presente invención Ec es -N=. En una modalidad de la presente invención Q es -(C=0)-. En una modalidad de la presente invención R4 se selecciona de entre: hidrógeno y -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro. En una modalidad de la presente invención R4 es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y halo.
En una modalidad de la presente invención R5a, R5b y R5c son hidrógeno. En una modalidad de la presente invención R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) alquilo d-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de entre: halo, fenilo y -ORa, (3) cicloalquilo C3-6> que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro, (4) fenilo o heterocicío, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, en el que heterocicío se define en la presente memoria, (5) halo, (6) -ORa, (7) -NRbR°, y (8) -O(C=O)Ra, donde Ra, Rb y R° se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, OH y -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro. En una modalidad de la presente invención R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, -NRbR° y - alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro, definiéndose Rb y R° como se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y -alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro. En una modalidad de la presente invención R6 y R7 son etilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1-5 fluoro. En una modalidad de la presente invención R6 y R7 son metilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 fluoro. En una modalidad de la presente invención R6 y R7 y el átomo de carbono al que están unidos se unen formando un anillo que se selecciona de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, dioxolanilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-6 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de entre: halo y -ORa, (2) fenilo o piridilo, donde el fenilo o piridilo están opcionalmente condensados con el anillo, y dicho fenilo y piridilo no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de:: halo, -ORa y -alquilo C1-4, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro, (3) halo, y (4) -C02Ra, donde Ra se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención R8 se selecciona de entre: hidrógeno, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -SO2Rd, y -alquilo d-6í que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro, donde Ra y Rd se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención R8 se selecciona de entre: hidrógeno y -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro. En una modalidad de la presente invención R8 es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención R8 es metilo En una modalidad de la presente invención R8 y R7 y los átomos a los que están unidos se unen formando un anillo alquilo o heteroalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de entre N, O, y S, en el que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) halo, (2) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: halo, ORa, CN y -C(=0)ORa, (3) -0Ra, y (4) alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, en el que Ra se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención R 0 se selecciona de entre: hidrógeno y -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con fluoro. En una modalidad de la presente invención R 0 es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención R 1 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por: fenilo, furanilo, pirazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, tetrazolilo, tienilo, triazolilo e isoxazolilo, donde R11 no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre R12, R13' R14, R 5a y R15b, en la que R12, R 3, R14, R15a y R15b se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención R11 es fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre R12, R 3, R 4, R 5a y R15b, en la que R 2, R 3, R 4, R15a y R15b se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención RPG se selecciona de entre: hidrógeno o alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 halo, En una modalidad de la presente invención RPG es metilo. En una modalidad de la presente invención RPG es hidrógeno.
En una modalidad de la presente invención J es =C(R16a)-, -CR 7R18- o -N(Rb)-, en el que R 6a, R17, R 8 y Rb se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención J es =C(R 6a)-, en el que R16a se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención J es -CR17R18-, en la que R17 y R18 se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención J es -CH2-. En una modalidad de la presente invención J es -N(Rb)-, en la que Rb se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención J es -N(CH3)-. En una modalidad de la presente invención Y es =C(R 6b)-, -CR17R18- o -C(=0)-, en la que R16b, R17 y R18 se definen en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención Y es =C(R16b)-, en la que R16b se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención Y es -C(=O)-.
En una modalidad de la presente invención R16a y R16b se seleccionan independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C- , que no está sustituido o está sustituido con 1- 3 fluoro, y (3) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, isoxazolilo y morfolinilo. En una modalidad de la presente invención R16a y R16b y el átomo de carbono al que están unidos se unen formando un anillo que se selecciona de entre fenilo, piridilo y pirimidinilo, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: halo, ORa y -alquilo C1-4, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 fluoro, donde Ra se define en la presente memoria. En una modalidad de la presente invención R 6a y R16b y el/los átomo(s) al/a los que están unidos se unen formando un anillo que se selecciona de entre piridilo y pirimidinilo. En una modalidad de la presente invención m es 1. En una modalidad de la presente invención n es 1. En una modalidad de la presente invención n es 2. Debe entenderse que cuando una o más de las estructuras o subestructuras que se citan anteriormente citan sustituyentes múltiples que tienen la misma denominación, cada una de tales variables puede ser igual o diferente de cada una de las variables que se denominan de forma similar. Por ejemplo, si R8 se cita varias veces en una modalidad de la fórmula I, cada caso de R8 en la fórmula I puede ser independientemente cualquiera de las estructuras definidas para R8. La invención no queda limitada a las estructuras y subestructuras en las que cada R8 deba ser el mismo para una estructura dada. Lo mismo puede decirse con respecto a cualquier variable que aparece múltiples veces en una estructura o subestructura. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y así pueden presentarse en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas diastereoisoméricas y diastereoisómeros individuales. Pueden presentarse centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros y diastereoisómeros ópticos posibles en mezclas y en forma de compuestos puros o parcialmente purificados estén incluidos en el ámbito de esta invención. La presente invención se pretende que comprenda todas dichas formas isoméricas de estos compuestos. Algunos de los compuestos que se describen en la presente memoria contienen enlaces olefínicos dobles y, a no ser que se especifique lo contrario, se pretende que incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. La presente invención incluye compuestos de fórmula I en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por deuterio. También están incluidos en el alcance de la presente invención tautómeros de compuestos de fórmula I. Por ejemplo, compuestos que incluyen grupos carbonil -CH2C(=O)- (formas ceto ) pueden sufrir taumería para formar grupos hidroxil -CH=C(OH)- (formas enol). Ambas formas, ceto y enol están incluidas en el alcance de la presente invención.
Tal como apreciarán los expertos en la técnica, no todos los sustituyentes R6 y R7 pueden formar una estructura anular. Además, incluso esos sustituyentes que pueden formar anillos pueden o no formar una estructura anular. También como apreciarán los expertos en la técnica, halo o halógeno tal como se usan en la presente memoria se pretende que incluyan cloro, fluoro, bromo y yodo. Tal como se usa en la presente memoria, "alquilo" se pretende que signifique estructuras lineales, ramificadas y cíclicas que no tienen enlaces dobles o triples carbono-carbono. Así, alquilo C-|-6 se define para identificar el grupo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 0 6 carbono en una disposición lineal o ramificada. "Cicloalquílo" es un alquilo, parte o todo del cual forma un anillo de tres o más átomos. Cn o alquilo Co se define para identificar la presencia de un enlace covalente directo. El término "alquenilo" se refiere a estructuras lineales o ramificadas y a sus combinaciones, del número indicado de átomos de carbono, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, en las que el hidrógeno puede estar reemplazado por un doble enlace carbono-carbono adicional. El término "alquinilo" se refiere a estructuras lineales o ramificadas y a sus combinaciones, del número indicado de átomos de carbono, que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Tal y como se usa en la presente memoria, "arilo" se refiere a cualquier anillo de carbonos monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 miembros en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. El término "heterociclo" o "heterocíclico", tal como se usa en la presente memoria excepto donde se indique, representa un sistema de anillo heterocíclico monocíclico estable de 4 a 8 miembros o bicíclico estable de 8 a 12 miembros que está saturado o insaturado, y que está formado por átomos de carbono y por de uno a seis heteroátomos que se seleccionan de entre el grupo constituido por N, O, S P y Si, y en el que los heteroátomos de nitrógeno, azufre y fósforo pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un anillo benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que suponga la creación de una estructura estable. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, azetidína, cromano, dihidrofurano, dihidropirano, dioxano, dioxolano, hexahidroazepina, imidazolidina, imidazolidinona, ¡midazolina, imidazolinona, indolina, isocromano, isoindolina, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, morfolinona, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, oxetano, 2-oxohexahidroazepina, 2-oxopiperazina, 2-oxopiperidina, 2-oxopirrolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, pirrolina, quinuclidína, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tiamorfolina, tiazolina, tiazolidina, tiomorfolina y sus N-óxidos. El término "heteroarilo", tal y como se usa en la presente memoria, salvo cuando se indique, representa un sistema de anillo heterocíclico estable de 5 a 7 miembros monocíclico o estable de 9 a 10 miembros bicíclico condensado que contiene un anillo aromático, cualquiera de dichos anillos puede estar saturado, tal como piperidinilo, parcialmente saturado, o insaturado, tal como piridinilo, y que consiste en átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O, S, P y Si, y en el que los heteroátomos nitrógeno, azufre y fósforo pueden estar parcialmente oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado con un anillo benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que suponga la creación de una estructura estable. Ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, bencimidazol, bencisotiazol, bencisoxazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzotriazol, benzoxazol, carbolina, cinolina, furano, furazano, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, ftalazina, pteridina, purina, pírano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol y N-óxidos de los mismos. El término "alcoxi" tal como un alcoxi C1-C6, se pretende que incluya grupos alcoxi de desde 1 a 6 átomos de carbono de configuración lineal, ramificada y cíclica.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas que son, según el juicio médico cabal, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, que corresponde a una relación razonable entre beneficio y riesgo. Tal como se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados en los que el compuesto principal se modifica formando sales acidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto principal que se forma, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las que se derivan de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales que se preparan a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etandisulfónico, oxálico, ¡setiónico y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, ¡setiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico p-toluenosulfónico y similares. En un aspecto de la invención, las sales son de ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico. Se entenderá que, tal como se usa en la presente memoria, las referencias a los compuestos de la fórmula I se pretende que también incluyan las sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplificación de la invención es el uso de los compuestos que se describen en los Ejemplos y en la presente memoria. Compuestos específicos dentro de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona de entre el grupo constituido por los compuestos que se describen en los Ejemplos más adelante y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diastereoisómeros individuales. Los presentes compuestos son útiles en un procedimiento de antagonismo de los receptores CGRP en un paciente tal como un mamífero que necesite dicho antagonismo que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto. La presente invención se refiere al uso de los compuestos que se describen en la presente memoria como antagonistas de los receptores CGRP. Además de los primates, especialmente los seres humanos, puede tratarse una variedad de otros mamíferos de acuerdo con el procedimiento de la presente invención. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento, control, mejora, o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno en el que está implicado el receptor CGRP en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto que es un antagonista de los receptores CGRP. La presente invención se refiere además a un procedimiento para la fabricación de un medicamento para el antagonismo de la actividad de los receptores CGRP en seres humanos y animales que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluyente farmacéutico. El sujeto tratado en los presentes procedimientos es generalmente un mamífero, por ejemplo un ser humano, hombre o mujer, en el que se desea una actividad de antagonismo de los receptores CGRP. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir la cantidad del compuesto de que se trata que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro profesional de la salud. Tal como se usa en la presente memoria, el término "tratamiento" se refiere tanto al tratamiento como a la prevención o tratamiento profiláctico de las afecciones mencionadas, en particular en un paciente que está predispuesto a dicha enfermedad o trastorno. El término "composición" tal como se usa en la presente memoria se pretende que englobe un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte de forma directa o indirecta de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término referido a la composición farmacéutica, se pretende que englobe un producto que comprende el/los ingrediente(s) activo(s), y el/los ingrediente(s) ¡nerte(s) que conforman el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención engloban cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su receptor. La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto deseado. Así, en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, los términos "administración de" o "administrar un" compuesto incluirán el tratamiento de los diversos estados patológicos descritos con el compuesto descrito de forma específica o con un compuesto que puede no describirse de modo específico, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas tras la introducción de compuestos de esta invención en el medio biológico. La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como antagonistas de la actividad de los receptores CGRP puede demostrarse gracias a metodología conocida en la técnica. La inhibición de la unión de 125I-CGRP a los receptores y el antagonismo funcional de los receptores CGRP se determinaron de la forma siguiente: Ensayo de unión de receptores nativos: Se llevó a cabo la unión de Í25I-CGRP a receptores de membranas de células SK-N-MC esencialmente como se ha descrito (Edvinsson et al. (2001) Eur. J. Pharmacol. 415, 39-44. En resumen, se incubaron membranas (25 µg) en 1 mi de tampón de unión [HEPES 10 mM, a pH 7.4, MgCI2 5 mM y albúmina de suero bovino (BSA) al 0.2%] que contenía 25I-CGRP 10 pM y antagonista. Tras la incubación a temperatura ambiente durante 3 horas, se terminó el ensayo filtrando a través de placas con filtro de fibra de vidrio GFB (Perkin Elmer) que se habían bloqueado con polietilenimina al 0.5% durante 3 horas. Los filtros se lavaron tres veces con tampón de ensayo helado (HEPES 10 mM, pH 7.4 y MgCI2 5 mM), después las placas se secaron al aire. Se añadió líquido de centelleo (50 µ?) y se contó la radioactividad en una Topcount (Packard Instrument). El análisis de los datos se realizó usando Prism y la ¡ se determinó usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108).
Receptor recombinante:: Se subclonó CL humano (número de acceso de Genbank L76380) en el vector de expresión plREShyg2 (BD Bíosciences Clontech) en forma de un fragmento 5'Nhel y 3'Pmel. Se subclonó RAMP1 humano (número de acceso de Genbank AJ00 014) en el vector de expresión plRESpuro2 (BD Biosciences Clontech) en forma de un fragmento 5'Nhel y 3'Notl. Se cultivaron células HEK 293 (células de riñon embrionario humano; ATCC #CRL-1573) en DMEM con 4.5 g/l de glucosa, piruvato sódico 1 mM y glutamina 2 mM suplementada con suero bovino fetal al 10% (FBS), 100 unidades/ml penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina, y se mantuvieron a 37°C y humedad del 95%. Las células se subcultivaron mediante tratamiento con tripsina al 0.25% con EDTA al 0.1 % en HBSS. Se logró la generación de una línea celular estable por contransfección de 10 µg de ADN con 30 g de Lipofectamina 2000 (Invitrogen) en matraces de 75 cm2. Las construcciones de expresión de receptor CL y RAMP1 se cotransfectaron en cantidades iguales. Veinticuatro horas después de la transfección las células se diluyeron y se añadió medio selectivo (medio de cultivo + 300 µ9/??? de higromicina y 1 µg/ml puromicina) al día siguiente. Se generó una línea celular clonada mediante deposición de células únicas utilizando una FACS Vantage SE (Becton Dickinson). El medio de crecimiento se ajustó a 150 µg/ml de higromicina y 0.5 µg/ml de puromicina para la propagación celular.
Ensayo de unión a receptor recombinante: Se lavaron células que expresan el receptor CL recombinante humano /RAMP1 con PBS y se recolectaron en un tampón de recolección que contenía HEPES 50 mM, EDTA 1 mM e inhibidor de proteasa Complete (Roche). La suspensión celular se disgregó con una batidora de laboratorio y se centrifugó a 48.000 g para aislar las membranas. Los sedimentos se volvieron a suspender en tampón de recolección más sacarosa 250 mM y se almacenaron a -70°C. Para los ensayos de unión, se incubaron 20 µ9 de membranas en 1 mi de tampón de unión (HEPES 10 mM, a pH 7.4, MgCI2 5 mM y BSA al 0.2%) durante 3 horas a temperatura ambiente que contenía 125l-hCGRP 10 pM (GE Healthcare) y antagonista. El ensayo se terminó filtrando a través de placas de 96 pocilios con filtro de fibra de vidrio GFB (Perkin Elmer) que se habían bloqueado con polietilenimina al 0.5%. Los filtros se lavaron 3 veces con tampón de ensayo helado (HEPES 10 mM, a pH 7.4 y MgCI2 5 mM). Se añadió fluido de centelleo y las placas se contaron en una Topcount (Packard). Se determinó la unión no específica y se realizó el análisis de los datos con la constante de disociación aparente (K¡) que se determinó usando un ajuste de los mínimos cuadrados no lineal ajustando los datos de CPM unidos a la siguiente ecuación: Yobs = (Ymgx - YminXyolma* -%lmin./ 100) + Ymjn + (Ymax - Ymjn)(100-%lmg /100) 1 + ([Fármaco] / K¡ (1 + [Radiomarcador] / Kd) nH donde Y es CPM unido observado, Ymax es el recuento unido total, Y m¡n es el recuento de unión no específica (Y max - Y m¡n) es el recuento unido específico, % I max es la inhibición porcentual máxima, % I min es la inhibición porcentual mínima, radiomarcador es la sonda, y la Kd es la constante de disociación aparente del radioligando para el receptor según se determina mediante experimentos de saturación Hot.
Ensayo funcional de receptores recombinantes: Las células se sembraron en placas en medio de cultivo completo a 85.000 células/pocilio en placas de 96-pocillos recubiertas de poli-D-lisina (Corning) y se cultivaron durante ~ 19 horas antes del ensayo. Las células se lavaron con PBS y después se incubaron con inhibidor durante 30 minutos a 37°C y una humedad del 95% en medio Cellgro Complete Serum-Free/Low-Protein (Mediatech, Inc.) con L-glutamina y 1 g/l de BSA. Se añadió isobutil-metilxantína a las células a una concentración de 300 µ? y se incubó durante 30 minutos a 37°C. Se añadió a-CGRP humano a las células a una concentración de 0.3 nM y se dejó incubar a 37°C durante 5 minutos. Después de la estimulación de a-CGRP las células se lavaron con PBS y se procesaron para la determinación de AMPc utilizando el procedimiento de ensayo en dos etapas de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante (sistema de ensayo de detección directa de AMPc SPA; RPA 559; GE Healthcare). Se representaron las curvas de respuesta en función de la dosis y se determinaron los valores de Cl50 a partir de un ajuste logístico de 4 parámetros según se define mediante la ecuación y = ((a-d)/(1+(x/c)b) + d, donde y = respuesta, x = dosis, a = respuesta máxima, d = respuesta por minutos, c = punto de inflexión y b = pendiente. En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos presentaban actividad como antagonistas del receptor CGRP en los ensayos mencionados anteriormente, generalmente con un valor de ¡ o de CI50 inferior a aproximadamente 50 µ?. Dicho resultado indica la actividad intrínseca de los compuestos que se usan como antagonistas de los receptores CGRP. La capacidad de los compuestos de la presente invención de actuar como antagonistas de CGRP los hace agentes farmacológicos útiles para trastornos en los que está implicado el CGRP en los seres humanos y animales, pero de forma particular en los seres humanos. Los compuestos de la presente invención son de utilidad en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: cefalea; migraña; cefalea en racimos; cefalea de tipo tensional crónica; dolor; dolor crónico; inflamación neurogénica y dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor ocular; dentalgia; diabetes; diabetes sacarina no insulinodependiente; trastornos vasculares; inflamación; artritis; hiperreactividad bronquial, asma; choque; septicemia; síndrome de abstinencia de opiáceos; tolerancia a la morfina; sofocos en hombres y mujeres; dermatitis alérgica; psoriasis; encefalitis; traumatismo cerebral; epilepsia; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades de la piel; enrojecimiento cutáneo neurogénico, rubor de la piel y eritema; enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, cistitis; y otras afecciones que pueden tratarse o prevenirse mediante antagonismo de los receptores CGRP. De importancia particular es el tratamiento agudo o profiláctico de cefalea, que incluye migraña y cefalea en racimos. Los presentes compuestos además son de utilidad en un procedimiento para la prevención, tratamiento, control, mejora, o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones incluidos en la presente memoria. Los presentes compuestos además son de utilidad en un procedimiento para la prevención, tratamiento, control, mejora, o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones mencionadas anteriormente combinados con otros agentes. Los compuestos de la presente invención pueden usarse combinados con otro u otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejora, o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para los que los compuestos de la fórmula I o los otros fármacos puedan ser de utilidad, donde la combinación de los fármacos es más segura o más eficaz que cualquiera de los dos fármacos solos. Dichos otro(s) fármaco(s) pueden administrarse, por la vía y en la cantidad que habitualmente se usan con ellos, de forma simultánea o secuencial con un compuesto de la fórmula I. Cuando se usa un compuesto de la fórmula I de forma simultánea con otro u otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en una forma farmacéutica unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de la fórmula I. Sin embargo, el tratamiento combinado puede incluir también tratamientos en los que se administran el compuesto de la fórmula I y otro u otros fármacos con pautas diferentes que se solapan. También se contempla que, cuando se usan combinados con otro u otros ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden usarse en dosis menores que cuando cada uno se usa de forma individual. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen otro u otros ingredientes activos, además de un compuesto de la fórmula I. Tales combinaciones incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con otro compuesto activo, sino también con otros dos o más compuestos activos. Del mismo modo, los compuestos de la presente invención pueden usarse combinados con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora, o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para los que son útiles los compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos se pueden administrar por la vía y en la cantidad que se usan habitualmente con ellos, de forma simultánea o secuencia con un compuesto de la presente invención. Cuando se usa un compuesto de la presente invención de forma simultánea con otro u otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas que contengan otro u otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. La relación en peso entre el compuesto de la presente invención y el/los otro(s) ingrediente(s) activos(s) puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. De forma general, se usará una dosis eficaz de cada uno. Así, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro agente, la relación en peso entre el compuesto de la presente invención y el otro agente generalmente variará desde aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, o desde aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y los otros ingredientes activos generalmente también estará dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debería usarse una dosis eficaz de cada ingrediente activo. En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y los otros agentes activos pueden administrarse por separado o juntos. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, concurrente, o posterior a la administración del/de los otro(s) agente(s), y por vías de administración iguales o diferentes.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal, inyección o implante subcutáneos), mediante pulverización inhalable, por vías de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica y pueden formularse solos o juntos, en formulaciones monodosis que contienen vehículos, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, apropiados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente, los compuestos de la invención son eficaces para su uso en seres humanos. Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse de forma conveniente en forma monodosis y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos notorios la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones soluciones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. La composición farmacéutica y el procedimiento de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos tal como se refleja en la presente memoria que se aplican habitualmente en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente. 7 En el tratamiento, prevención, control, mejora, o reducción del riesgo de afecciones que requieren antagonismo de la actividad del receptor CGRP un nivel de dosis apropiado generalmente será aproximadamente de 0.01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente al día que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Un nivel de dosis adecuado puede ser aproximadamente de 0.01 a 250 mg/kg al día, aproximadamente de 0.05 a 00 mg/kg al día, o aproximadamente de 0.1 a 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Los compuestos pueden administrarse con una posología de 1 a 4 veces al día, o puede administrarse una o dos veces al día. En el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de cefalea, migraña, cefalea en racimos, u otras enfermedades para las que están indicados los compuestos de la presente invención, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos de la presente invención con una dosis diaria desde aproximadamente 0.1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrados en forma de una única dosis diaria o en dosis fraccionadas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación mantenida.
Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis diaria total es de aproximadamente 1.0 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos, o desde aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un adulto humano de 70 kg, la dosis diaria total generalmente será desde aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Esta posología puede ajustarse proporcionando la respuesta terapéutica óptima. En los siguientes Ejemplos se ilustran varios procedimientos para la preparación de los compuestos de esta invención. Los materiales iniciales se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o tal como se ilustran en la presente memoria. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con el Esquema 1 y ejemplos específicos, o sus modificaciones, usando materiales iniciales y reactivos fácilmente disponibles y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible usar variantes que son en sí mismas conocidas para las personas de experiencia ordinaria en esta técnica pero que no se mencionan en detalle.
ESQUEMA 1 A B C El Esquema 1 ¡lustra la estrategia general para preparar los compuestos de la presente invención acoplando un intermedio ácido carboxílico (A) con una amina (B) dando la amida producto deseada C. Se pueden acoplar diversos intermedios ácido carboxílico tales como los descritos en la presente memoria (wde infra), con diversas aminas para dar los compuestos de la presente invención. Existen muchas estrategias conocidas para efectuar dicha química de acoplamiento, incluyendo el uso de reactivos de acoplamiento, tales como EDC con HOBT, PyBOP, HATU, CDI y similares. De forma alternativa, el ácido carboxílico A se puede activar como un cloruro o un anhídrido de ácido, por ejemplo, para facilitar la reacción con la amina de interés. La activación de la amina B, por ejemplo, como la amida de aluminio correspondiente que se puede hacer reaccionar con un derivado éster de ácido carboxílico A, también puede ser una estrategia útil en casos en los que la amina es relativamente poco reactiva. En algunos casos, se pueden emplear diversas estrategias con grupos protectores familiares para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica para permitir la preparación de un compuesto particular de la presente invención. Se sobreentiende que también pueden usarse metodologías alternativas en la síntesis de estos intermedios clave. Por ejemplo, pueden utilizarse secuencias de reacción racémicas, seguidas de separaciones quirales en las etapas apropiadas proporcionando compuestos de la presente invención. La elección exacta de reactivos, disolventes, temperaturas, y otras condiciones de reacción, depende de la naturaleza del producto que se pretenda. En algunos casos, pueden usarse estrategias de grupos protectores apropiados. En algunos casos, el producto intermedio puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante manipulación de los sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación, e hidrólisis que son conocidas habitualmente por los expertos en la técnica. En algunos casos, puede variarse el orden de la modalidad los esquemas de reacción anteriores para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Además, pueden emplearse diversas estrategias de grupos protectores para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención pueda entenderse de forma más completa. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no deberían interpretarse como limitantes de la invención en modo alguno.
Intermedio 1 (6S)-6-(3.5-Difluorofenil)-3.3-dimetilpiperidin-2-ona Etapa A. 2.2-Dimetilpentandioato dimetílico A una solución de 3.3-dimetildihidro-2H-piran-2.6(3H)-diona (20.0 g, 141 mmoles) en MeOH (140 mi), a temperatura ambiente y en una corriente constante de nitrógeno, se añadió TMSCI (7.64 g, 70.3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó después a 60°C durante 3.25 horas, antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después a vacío antes de diluir con éter dietílico (200 mi) y agua (100 mi). Las fases orgánicas se lavaron después con 100 mi, individualmente, con cada una de las siguientes soluciones acuosas: NaOH 1 M, HCI 1 M, agua, salmuera semisaturada y salmuera saturada. Las fases orgánicas se secaron después sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS: miz = 189 (M + 1).
Etapa B. Ácido 5-metoxi-4.4-d¡metil-5-oxopentanoico A una solución de 2.2-dimetilpentandioato dimetílico de la Etapa A (25.4 g, 135 moles) en MeOH (150 mi), THF (100 mi) y agua (100 mi), se añadió carbonato potásico (36.2 g, 262 mmoles). Esta solución bifásica se dejó agitar durante 68 horas, a temperatura ambiente, después de lo cual la reacción se había completado aproximadamente al 50%. Los disolventes se eliminaron cuidadosamente a vacío de tal forma que no se evaporaran los materiales iniciales. La fase acuosa se diluyó con agua (266 mi) y después se extrajo con éter dietílico hasta que no se detectó MP adicional en la fase acuosa. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de HC1 6 M (95 mi), y después se saturó con NaCl. Esta fase acuosa se extrajo una vez con éter dietílico (250 mi). Esta fase en éter se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 175 (M + 1).
Etapa C. 5-[Metoxi(metil)amino1-2.2-dimetil-5-oxopentanoato de metilo A una solución de ácido 5-metoxi-4,4-dimetil-5-oxopentanoico de la Etapa B (7.00 g, 40.2 mmoles), en DCM, se añadió DMF (0.1 mi), seguido de la lenta adición de cloruro de oxalilo (5.00 g, 39.4 mmoles) durante 33 minutos, tiempo durante el cual el matraz de reacción se mantuvo en una corriente constante de nitrógeno seco. Se continuó agitando en una leve corriente de nitrógeno seco durante una hora más, tiempo durante el cual disminuyó la velocidad de desprendimiento de dióxido de carbono. Este cloruro de ácido se transfirió después mediante una cánula a un matraz de base redonda de 500 mi, enfriado a 0°C, que ya contenía clorhidrato de N-metoximetanamina (5.76 g, 59.1 mmoles) y trietilamina (15.9 g, 158 mmoles). Quince minutos después de completar la adición del cloruro de ácido, se retiró el baño de hielo y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadió éter dietílico (100 mi) para precipitar parte del clorhidrato de trietilamina, que se filtró y se lavó con más éter dietílico. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron después con HCI 1 M (100 mi x 2), NaOH 1 M (100 mi), agua (100 mi), salmuera semisaturada (100 mi) y salmuera saturada (100 mi). Las fases orgánicas se secaron después sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS: m/z = 218 (M + 1).
Etapa D. 5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de metilo A una solución de 5-[metoxi(metíl)amino]-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de metilo de la Etapa C (4.68 g, 21.6 mmoles) en THF (46.8 mi), enfriada a 0°C, se añadió bromuro de 3.5-difluorofenilmagnesio (65 mi, 0.5 M en THF, 32.3 mmoles) durante 30 minutos. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual no se observó progreso adicional de la reacción. Se añadió más bromuro de 3.5-difluorofenilmagnesio (50 mi, 0.5 M en THF, 25.0 mmoles) durante 30 minutos. Después de 3 horas a 0°C, la reacción se inactivo mediante la adición rápida de una solución fría (0°C) de EtOH (71 mi) y HC! concentrado (5.0 mi). La reacción se diluyó después con agua (200 mi) y éter dietílico (400 mi). Las fases orgánicas se lavaron con agua (200 mi x 3) y salmuera (100 mi), después se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a vacío proporcionando un residuo. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:hexanos - 50:50 a 100:0, proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 239 (M - 31 (MeO")).
Etapa E. (5S)-5-(f(S)-ferc-Butilsulfinillamino|-5-(3,5-difluorofen¡n-2,2-dimetilpentanoato de metilo A una solución de 5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de metilo de la Etapa D (500 mg, 1.85 mmoles) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (336 mg, 2.78 mmoles) en THF (6.5 mi), se añadió tetraetóxido de titanio (616 mg, 2.52 mmoles). El recipiente de reacción se selló rápidamente y se introdujo en un baño a 60°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se conectaron un septo y una admisión de nitrógeno antes de enfriar a 0°C. Después se añadió borohidruro sódico (191 mg, 5.05 mmoles) y se observó que se había completado la reacción después de 15 minutos. Después se añadió lentamente alcohol metílico hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se diluyó después con salmuera saturada (6.5 mi) mientras se sometía a agitación rápida. La suspensión resultante se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc según fue necesario. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron después con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexanos -10:90 a 70:30, proporcionando el compuesto del título que contenía aproximadamente 12% del éster etílico correspondiente. MS: miz = 376 (M + 1 ).
Etapa F. (6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-2-ona Una solución de (5S)-5-{[(S)-ferc-butilsulfinil]amino}-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo de la Etapa E (300 mg, 0.800 mmoles) en MeOH (16 mi) se enfrió a 0°C. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno (anhidro) a través de esta solución fría durante aproximadamente 30 segundos, después de lo cual el recipiente de reacción se selló y se dejó reposar en el baño de hielo durante 15 minutos. Después se burbujeó nitrógeno seco a través de la solución durante 30 minutos, antes de eliminar el disolvente a vacío. Se añadió más MeOH (-50 mi) y después se eliminó a vacío. Después de disolver en un tercio del volumen de MeOH (16 mi), se introdujo trietilamina (323 mg, 3.2 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico (50 mi) y HCI 1 M (50 mi). Las fases orgánicas se lavaron con más HCI 1 M (50 mi), agua (50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La solución en éter se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título, que pudo usarse sin purificación adicional. MS: m/z = 240 (M + 1).
Intermedio 2 (5f?)-5-(3.5-Difluorofenil)-2,2-dimetiltiomorfolin-3-ona Etapa A. Ácido 2-(r2-(3,5-difluorofenin-2-oxoetintio)-2-metilpropanoico A una solución de bromuro de 3,5-difluorofenacilo (845 mg, 3.60 mmoles) en THF (12 mi) y agua (12 mi) se añadió bicarbonato sódico (317 mg, 3.78 mmoles) y ácido 2-mercaptoisobutírico (432 mg, 3.60 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1.0 hora en una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (50 mi) y HCI 1 M (15 mi). La fase orgánica después se lavó con 20 mi de salmuera saturada. Las fases orgánicas se secaron después sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS: miz = 229 (M - CO2H).
Etapa B. 2-{[2-(315-Difluorofenil)-2-oxoet¡ntio)-2-metilpropanoato de metilo A una solución de ácido 2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]tio}-2-metilpropanoico de la Etapa A (400 mg, 1.46 mmoles) en MeOH (3 mi), se añadió trimetüsilildiazometano (2 M en hexanos) hasta que persistió el color amarillo. La mezcla de reacción se agitó durante veinte minutos más. La mezcla de reacción se diluyó con éter (30 mi) y agua (10 mi). Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato sódico al 5% y después con salmuera saturada. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a vacío proporcionando un residuo. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:hexanos - 40:60 a 90:10, proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 229 (M - CO2Me).
Etapa C. 2-M2ft)-2-í(ferc-Butilsulfinil)aminol-2-(3,5-difluorofenil)et¡nt¡o)-2-metilpropanoato de etilo A 2-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]tio}-2-metilpropanoato de metilo de la Etapa B (500 mg, 1.74 mmoles) se añadió (f?)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (254 mg, 2.09 mmoles) en una corriente constante de nitrógeno. Los reactivos se disolvieron en THF (17 mi), y a la mezcla anterior se añadió etóxido de titanio (796 mg, 3.49 mmoles). La reacción se selló y se agitó a 60°C durante 15 horas. La reacción se había completado según se determinó mediante análisis por LCMS y se observó transesterificación. La reacción se enfrió gradualmente a 0°C en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió borohidruro sódico ( 32 mg, 3.49 mmoles). La reacción se completó después de quince minutos según indicaba el análisis por LCMS. La reacción se inactivo después de veinte minutos más de agitación con metanol hasta que terminó el desprendimiento de gas. Se añadió salmuera saturada (30 mi) con agitación vigorosa y la suspensión resultante se filtró a través de Celite y se lavó con alícuotas de acetato de etilo. La fase orgánica después se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La solución se filtró y se concentró a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexanos - 20:80 a 75:25, proporcionando el compuesto del título (que contenía 10% del diaestereoisómero no deseado). MS: mlz = 408 (M + 1).
Etapa D. f5f?)-5-(3,5-Difluorofen¡l)-2,2-dimetiltiomorfolin-3-ona A una solución de 2-{[(2R)-2-[(terc-butilsuifinil)amino]-2-(3,5-difluorofenil)etil]tio}-2-metilpropanoato de metilo de la Etapa C (428 mg, 1.09 mmoles) en MeOH (20 mi), enfriada a 0°C, se añadió gas HCI anhidro durante 1 minuto. La reacción se selló y se dejó reposar a 0°C durante quince minutos, después de lo cual se burbujeó nitrógeno a través de la reacción durante veinte minutos. La reacción se concentró a vacío. Se añadió más MeOH (30 mi) y se concentró de nuevo a vacío. Esto se repitió con otra adición de MeOH y trietilamina (440 mg, 4.35 mmoles). Al residuo resultante se añadió tolueno (10 mi) y trietilamina (440 mg, 4.35 mmoles). Se conectó un condensador de reflujo y la mezcla se agitó a 115°C. Después de una semana agitando, se determinó que la reacción se había completado al 90% mediante LCMS. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con éter dietílico (50 mi) y se lavó individualmente con 20 mi de cada una de las siguientes soluciones acuosas: HCI 1 M (dos veces), agua, y salmuera saturada. La fase orgánica se secó después sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH:CH2CI2 - 1 :99 a 5:95, proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 258 (M + 1).
Intermedio 3 5-(f(S)-terc-But¡lsulfinillimino)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo Etapa A. 2,2-Dimetilpent-4-enoato de bencilo Una mezcla de K2C03 (1.58 g, 11.5 mmoles), ácido 2,2-dimetilpent-4-enoico (1.30 g, 10.1 mmoles) y DMF (8.1 mi) se añadió bromuro de bencilo (1.40 g, 8.19 mmoles) lentamente durante 15 minutos. Después de 4 horas, la mezcla se diluyó con una mezcla de agua (80 mi) y éter dietílico (80 mi). La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con 80 mi de bicarbonato sódico acuoso al 5%, sulfato de cobre saturado, agua ligeramente ácida, salmuera semisaturada y después salmuera saturada. Las fases orgánicas se secaron después sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS: m/z = 219 (M + 1).
Etapa B. 5-Hidroxi-2,2-dimetilpentanoato de bencilo A una solución de 2,2-dimetilpent-4-enoato de bencilo (5.74 g, 26.3 mmoles, preparado de acuerdo con la Etapa A) en THF (100 mi) se añadió una solución de 9-BBN (63.1 mi, 31.6 mmoles, 0.5 M en THF) durante 20 minutos, en atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 17 horas. Después se añadió una solución acuosa de acetato sódico (7.3 g, 89 mmoles, en 18 mi de agua) seguida de la lenta adición de peróxido de hidrógeno acuoso (18 mi, solución al 30% en peso) con refrigeración ocasional en un baño a 0°C. Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, antes de extraer con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada. La fase orgánica se secó después sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de eOH:DCM -1 :99 a 10:90, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 237 (M + 1).
Etapa C. 2,2-Dimetil-5-oxopentanoato de bencilo A una solución a -78°C de cloruro de oxalilo (4.80 g, 37.8 mmoles) en DCM (200 mi) se añadió DMSO (5.91 g, 75.6 mmoles) gota a gota durante 10 minutos. Después de 25 minutos más de agitación, se añadió una solución a -78°C de 5-hidroxi-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (4.06 g, 17.2 mmoles, Etapa B) en DCM (200 mi) mediante una cánula durante 75 minutos. Después de agitar durante 30 minutos más, se añadió trietilamina (13.9 g, 137 mmoles) lentamente durante 25 minutos. El baño de refrigeración se dejó calentar, mientras la reacción se agitaba durante 18 horas más. Después se eliminó el disolvente de reacción a vacío, y el residuo se disolvió en una mezcla de éter dietilico y agua (que contenía suficiente HCI para mantenerse ácida). Las fases orgánicas se secaron después sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título (3.67 g), que se usó sin purificación adicional. 8 Etapa D. 5-{[(S)-terc-Butilsulf¡nillimino)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo A una mezcla de 2,2-dimetil-5-oxopentanoato de bencilo (1.06 g, 4.54 mmoles, Etapa C) y CuS0 anhidro (1.59 g, 9.98 mmoles) en DCM (10 mi) se añadió (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.550 g, 4.54 mmoles). Esta mezcla se agitó durante 22 horas, antes de filtrar a través de una capa de Celite. Se usó más DCM para lavar el Celite. Los compuestos orgánicos combinados se concentraron a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH:DCM - 0.5:99.5 a 1.5:98.5, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 338 (M + 1 ).
Intermedio 4 (isómero sulfóxido mayoritario) Acido f(3f?)-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxido-5-oxotiomorfolin-4- ¡Hacético (isómero sulfóxido mavoritario) Etapa A. [(3R)-3-(3,5-Difluorofenil)-5-oxotiomorfolin-4-¡nacetato de bencilo A una solución a 0°C de (5R)-5-(3,5-difluorofenil)tiomorfolin-3-ona (247 mg, 1.08 mmoles, preparado de forma análoga al Intermedio 2) en THF (8.0 mi) se añadió hidruro sódico (38 mg, 1.5 mmoles, 95% en peso). Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Una vez hubo terminado el desprendimiento de gas hidrógeno, según se determinó mediante un burbujeador de aceite, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, antes de introducir acetato de bencilo (272 mg, 1.19 mmoles). Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante 15 horas. El grueso del THF se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó después con agua y éter. La fase acuosa se extrajo una vez con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. La fase orgánica se secó después sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH:DCM -0.5:99.5 a 5:95, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 378 (M + 1).
Etapa B. r(3R)-3-(3,5-Difluorofenil)-1-oxido-5-oxotiomorfolin-4-¡llacetato de bencilo A una solución de [(3f?)-3-(3,5-difluorofenil)-5-oxotiomorfolin-4-il]acetato de bencilo (151 mg, 0.399 mmoles, de la Etapa A.) en MeOH ( 0 mi) se añadió peróxido de hidrógeno acuoso (30 gotas, -0.8 mi, 30% en peso), y HCI acuoso (5 gotas, HCI 3 M). Esta mezcla se calentó después a 40°C durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el grueso del MeOH se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre 50 mi de agua y 100 mi de éter dietílico. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera saturada, después se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc - 1:1 a EtOAc al 100%, proporcionando 24.5 mg del isómero sulfóxido minoritario y 93.6 mg del isómero sulfóxido mayoritario. MS: miz = 394 (M + 1).
Etapa C. Ácido K3f?)-3-(3,5-d¡fluorofenil)-1-oxido-5-oxotiomorfolin-4-illacético (isómero sulfóxido mayoritario) Una solución de [(3f?)-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxido-5-oxotiomorfolin-4-il]acetato de bencilo (93.6 mg, 0.238 mmoles, isómero mayoritario, de la Etapa B) en MeOH (5 mi) se purgó con nitrógeno. El septo que sellaba el recipiente de reacción se retiró brevemente permitiendo la introducción de Pd/C (-18 mg, Pd al 10%/C). El recipiente se purgó después con un globo de hidrógeno, antes de colocar un globo de hidrógeno nuevo. Después de que el análisis por LCMS indicara que la reacción se había detenido con una conversión del 60%, la atmósfera de hidrógeno se sustituyó por nitrógeno. La mezcla después se filtró a través de una capa de Celite, lavando con MeOH según fue necesario. El filtrado se concentró a vacío proporcionando un residuo que se diluyó con bicarbonato sódico acuoso (2%) y éter. La fase acuosa se extrajo con éter (4 veces) para eliminar el material inicial sin reaccionar. La fase acuosa se acidificó después mediante la adición de HCI 3 M y después se saturó con NaCI. Esta fase acuosa ácida después se extrajo tres veces con DCM y tres veces con EtOAc. Ambas fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 304 (M + 1). (isómero sulfóxido minoritario) Ácido [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxido-5-oxotiomorfolin-4-illacético (isómero sulfóxido minoritario) Una solución de [(3f?)-3-(3,5-difluorofenil)-1-oxido-5-oxotiomorfolin-4-il]acetato de bencilo (24.5 mg, 0.062 mmoles, isómero minoritario, de la preparación del Intermedio 4, Etapa B) en MeOH (2 mi) se purgó con nitrógeno. El septo que sellaba el recipiente de reacción se retiró brevemente permitiendo la introducción de Pd/C (~6 mg, Pd al 10%/C). El recipiente se purgó después con hidrógeno de un globo, antes de colocar un globo de hidrógeno nuevo. Después de que el análisis por LCMS indicara que la reacción estaba progresando lentamente, se introdujo una suspensión de Pd al 10%/C mediante una jeringa. Después de 2.25 horas se sustituyó la atmósfera de hidrógeno por nitrógeno. La mezcla después se filtró a través de una capa de Celite, lavando con MeOH según fue necesario. El filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. MS: m/z = 304 (M + 1).
Intermedio 6 Acido [(S^-S-O.S-DifiuorofeniD-l .l-dióxido-S-oxotiomorfolin^- ¡Hacético Etapa A. fOffl-S-O.S-DifluorofeníD-l.l-dióxido-S-oxotiomorfolin-4-illacetato de bencilo A una solución de [(3/?)-3-(3,5-difluorofenil)-5-oxotiomorfolin-4-iljacetato de bencilo (65.9 mg, 0.175 mmoles, de la preparación del Intermedio 4, Etapa A) en DCM (3 mi) se añadió m-CPBA (86.0 mg, 0.350 mmoles, 70% en peso). Después de agitar durante 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se aplicó a una columna de gel de sílice para la purificación, eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc - 95:5 a 50:50, proporcionando el compuesto del título, que es puro al 83% (siendo el equilibrio m-CPBA), y se usó sin purificación adicional.
Etapa B. Ácido r(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-1 ,1-dióxido-5-oxotiomorfolin-4-illacético Una solución de [(3R)-3-(3,5-difluorofenil)-1,1-dióxido-5-oxotiomorfolin-4-il]acetato de bencilo (71.7 mg, 0.145 mmoles, 83%, de la Etapa A) en MeOH (3 mi) se purgó con nitrógeno. El septo que sellaba el recipiente de reacción se retiró brevemente permitiendo la introducción de Pd/C (-14 mg, Pd al 10%/C). El recipiente se purgó después con un globo de hidrógeno, antes de colocar un globo de hidrógeno nuevo. Después de 30 minutos la atmósfera de hidrógeno se sustituyó por nitrógeno. La mezcla después se filtró a través de una capa de Celite, lavando con MeOH según fue necesario. El filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 320 (M + 1).
Intermedio 7 1-{r2-(Trimetilsilil)etoxi1metil}-1 ,3-d¡hidro-2/-/-pirrolor2.3-blpiridin- 2-ona Etapa A. 1-{r2-(Trimetilsilil)etoxi1metil)-1 H-pirrolor2,3-b1piridina Se añadió hidruro sódico (dispersión en aceite mineral al 60%; 16.2 g, 0.404 moles) en porciones durante 25 minutos a una solución de 7- azaindol (39.8 g, 0.337 moles) en DMF (200 mi) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (71.8 mi, 0.404 moles) lentamente durante 15 minutos, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 10 °C. Después de 1 hora, la reacción se inactivo con agua (500 mi) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (5 * 300 mi).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron y se secaron a vacío elevado proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 249 (M + 1).
Etapa B. 3,3-Dibromo-1-ff2-(trimetilsilil)etoxi1metil>-1.3-dihidro-2H-pirrolof213-blpiridin-2-ona Se añadió una solución de 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina de la Etapa A (43.1 g, 0.1735 moles) en dioxano (300 mi) gota a gota durante 30 minutos a una suspensión de bromhidrato perbromuro de piridina (277 g, 0.8677 moles) en dioxano (300 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente usando un agitador mecánico superior produciendo dos fases. Después de 60 minutos, la reacción se inactivo con agua (300 mi) y se extrajo con EtOAc (500 mi). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 300 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (4 * 300 mi; el lavado final fue a pH 5-6), después con salmuera (300 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se disolvió inmediatamente en CH2CI2 y la solución se filtró a través de una capa de sílice, eluyendo con CH2CI2 hasta que el color rojo eluyó completamente de la capa. El filtrado se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (400 mi), después salmuera (400 mi), se secó sobre MgSO4 se filtró, y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 423 (M + 1 ).
Etapa C. 1-ff2-arimetilsili0etoxflmetil)-1 ,3-dihidro-2H-pirrolof2,3-blpiridin-2-ona Se añadió cinc (100 g, 1.54 moles) a una solución de 3.3-dibromo-1-{[2-(trimetilsilil)etox¡]metil}-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-^ (65 g, 0.154 moles) en THF (880 mi) y NH CI acuoso saturado (220 mi). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H20 lo que provocó la formación de un precipitado blanco. Ambas fases se filtraron a través de una capa de Celite y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 * 500 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CH2CI2:EtOAc - 90: 10, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 265 (M + 1 ). Intermedio 8 l ,2-B/'s(bromometil)-4-nitrobenceno Etapa A. (4-Nitro-1 ,2-fenilen)dimetanol Una solución de ácido 4-nitroftálico (40 g, 189.5 mmoles) en THF (500 mi) se añadió gota a gota durante 1.5 horas a una solución de complejo de borano-THF (1 M, 490 mi, 490 mmoles), manteniendo la temperatura de reacción entre 0 °C y 5 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió MeOH (100 mi) con precaución y el sólido precipitado se disolvió. La mezcla se concentró a vacío a aproximadamente 500 mi, enfriando a 0 DC, y se añadió NaOH 10 N para ajustar el pH a 10-11. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 600 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: miz - 207 (M - OH + CH3CN).
Etapa B. ,2-B/s(bromometil)-4-nitrobenceno Se añadió tribromuro de fósforo (20.1 mi, 212 mmoles) en Et2O (250 mi) gota a gota durante 1.5 horas a una solución de (4-nitro- ,2-fenilen)dimetanol de la Etapa A (35.3 g, 193 mmoles) en Et2O (750 mi). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivo con H2O (100 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con H2O (2 ? 200 mi), después con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 309 (M + 1).
Intermedio 9 ( ?)-5-Amino-1 ,3-dihidroespironnden-2,3'-pirrolof2,3-b1piridinl-2'(1'H)-ona Etapa A. (±)-5-Nitro-1'-(r2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-1.3-dihidroespironnden-2,3'-pirrolof2,3-b1piridin1-2'(1'/-/)-ona A una solución de 1 ,2-jb s(bromometil)-4-nitrobenceno (40.9 g, 132 mmoles, que se describe en el Intermedio 8) y 1-{[2-(tr¡met¡ls¡ril)etoxi]metil}-1 ,3-d¡hidro (31.5 g, 119 mmoles, que se describe en el Intermedio 7) en DMF (2 I) se añadió carbonato de cesio (129 g, 397 mmoles), en porciones, durante 5 minutos. Después de 18 horas, se añadió ácido acético (7.6 mi) y la mezcla se concentró a un volumen de aproximadamente 500 mi, después se repartió entre EtOAc (1.5 I) y H2O (1 I). La fase orgánica se lavó con H20 (1 I), después con salmuera (500 mi), después se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano.EtOAc - 100:0 a 0:100, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 412 (M + 1).
Etapa B. (±)-5-Amino-1 '-(f2-(trimetilsilil)etoxi1metil)-1 ,3-dihidroespironnden-2,3'-pirrolo[2,3-b1piridinl-2'(1'H)-ona Una mezcla de Pd al 10%/C (3 g) y (+)-5-nitro-1 '-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,3-dihidro ona de la Etapa A (19.1 g, 46.4 mmoles) se agitó vigorosamente en EtOH (400 mi) en una atmósfera de hidrógeno (aprox. 101.22 kPa (1 atm)). Después de 18 horas, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite, lavando abundantemente con MeOH, y el filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 382 (M + 1).
Etapa C. (f?)-(2'-oxo-1 '-{f2-(tr¡met¡lsilil)etoxi1metil}-1.1 ',2',3-tetrahidroesp¡ro[inden-213'-pirrolof2,3-b1piridin1-5-il)carbamato terc-butílico Una solución de (±)-5-amino-1'-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,3-dihidroespiro nden^.S'-pirrolo^.S-blpiridi^^ I'HÍ-ona de la Etapa B (104 g, 273 mmoles) y dicarbonoato di-terc-butílico (71.5 g, 328 mmoles) en CHCI3 (1 I) se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano.EtOAc - 100:0 a 50:50, proporcionando el producto racémico. Los enantiómeros se resolvieron mediante HPLC, utilizando una columna ChiralPak AD y eluyendo con EtOH. El primer pico mayoritario en eluir fue (S)-(2'-oxo-1 '-{[2-(trimetiIsilil)etox¡]metil}-1 , 1 ',2',3-tetrahidroespiro[inden-2,3'-pirrolo[2,3-i ]piridin]-5-il)carbamato terc-butílico, y el segundo pico mayoritario en eluir fue (R)-(2'-oxo-1'-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 .r^'.S-tetrahidroespirofinden^.S'-pirrolo^.S-JbJpiridinl-S-i carbamato terc-butílico, el compuesto del título. MS: m/z = 482 (M + 1).
Etapa D. (f?)-5-Amino-1 ,3-d¡hidroespiroí¡nden-2.3'-pirrolo[2,3-b1piridin1-2'(1'H)-ona Una solución de (R)-(2'-oxo-1 '-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 .l'^'.S-tetrahidroespirotinden^.S'-pirrolo^.S-bjpiridinJ-S-i carbamato tercbutílico de la Etapa C (13.4 g, 27.8 mmoles) en MeOH (300 mi) se saturó con HCI (g). La mezcla se volvió a saturar con HCI (g) cada 30 minutos hasta que se consumió el material inicial y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (150 mi) y se trató con etilendiamina (1.9 mi, 27.8 mmoles) e hidróxido sódico 10 N (6 mi, 60 mmoles) para ajustar la mezcla a pH 10. Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con H2O (400 mi) y se extrajo con CHCI3 (1 I). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El material en bruto se trituró con MeOH (35 mi) proporcionando el compuesto del título. MS: /77/z = 252 (M + 1).
Intermedio 10 Ácido [(5f?)-5-(3,5-Difluorofen¡l)-2,2-dimetil-3-oxomorfol¡n-4-ill acético Etapa A. N-\(Sñ, 1 f?)-2-{rterc-Butil(dimetil)sil¡noxi)-1-(3,5-difluorofenil)et¡n-2-metilpropano-2-sulf¡namida A una solución en agitación de (Ss)-A/-((1 E)-2-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinam¡da (5.00 g, 17.9 mmoles) [Tang eí al. (2001) J. Org. Chem., 66, 8772-8778] en THF (75 mi) a -78°C se añadió bromuro de 3.5-difluorofenilmagnesio (71.6 mi de una solución 0.5 M en THF, 35.8 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 5 horas, y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 18 horas. La mezcla se inactivo con NH4CI acuoso saturado (25 mi) y se extrajo con EtOAc (3 ? 75 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:EtOAc - 100:0 a 80:20, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 392 (M + 1).
Etapa B. (2R)-2-Amino-2-(3,5-difluorofenil)etanol A una solución de N-[(SS, f?)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1 -(3,5-difluorofenil)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida de la Etapa A (1.50 g, 3.81 mmoles) en MeOH (40 mi) a 0°C se añadió HCI (9.5 mi de una solución 2 M en Et20, 19 mmoles). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se concentró a sequedad a vacío. El residuo se disolvió en H20 (25 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 ? 50 mi) y estos extractos orgánicos se desecharon. La fase acuosa se ajustó a pH 10 mediante la adición de NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc (2 ? 50 mi). Estas fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 174 (M + 1 ).
Etapa O 2-cloro-A/-f(1 V1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxietillacetamida A una solución de (2R)-2-amino-2-(3,5-difluorofenil)etanol de la Etapa B (630 mg, 3.64 mmoles) y trietilamina (0.51 mi, 3.64 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) a 0°C se añadió cloruro de cloroacetilo (0.29 mi, 3.64 mmoles). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado (15 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 * 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico al 10%, después con salmuera, y después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título. 9 MS: m/z = 250 (M + 1).
Etapa D. (S^-S-O.S-DifluorofeniDmorfolin-S-ona A una solución de 2-cloro-/V-[(1 /?)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxietil]acetamida de la Etapa C (840 mg, 3.37 mmoles) en THF (75 mi) a 0°C se añadió NaH (291 mg de un dispersión en aceite al 60%, 7.28 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NH4CI acuoso saturado (10 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 ? 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 75:25 a 25:75, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 214 (M + 1 ).
Etapa E. (3R)-3-(3,5-Difluorofenil)-5-oxomorfolin-4-carboxilato ferc-butilico Una solución de (5R)-5-(3,5-difluorofenil)morfolin-3-ona de la Etapa D (570 mg, 2.67 mmoles), dicarbonato di-terc-butílico (584 mg, 2.67 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (327 mg, 2.67 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 90:10 a 50:50, proporcionando el compuesto del título.
MS: miz = 377 (M + Na + CH3CN).
Etapa F. (5R)-5-(3,5-Difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxomorfolin-4-carboxilato ferc-butílico A una solución 1 M de /3/'s(trimet¡lsilil)amida sódica en THF (1.60 mi, 1.60 mmoles) a -78°C se añadió gota a gota una solución de (3R)-3-(3.5-difluorofenil)-5-oxomorfolin-4-carboxilato ferc-butílico de la Etapa E (500 mg, 1 .60 mmoles) en DME (15 mi) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 10 minutos después se añadió yodometano (0.099 mi, 1.60 mmoles). Después de agitar a -78°C durante 1 hora más, la mezcla de reacción se transfirió mediante una cánula lentamente en una solución 1 M de b s(trimetilsilil) amida sódica en THF (1.60 mi, 1.60 mmoles) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 10 minutos, después se añadió un segundo equivalente de yodometano (0.099 mi, 1.60 mmoles). Después de agitar a -78°C durante 1 hora más, la mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con EtOAc (2 ? 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron a vacio. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano.EtOAc - 90:10 a 60:40, proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 286 (M - C4H7).
Etapa G. (5/?)-5-(3.5-Difluorofenil)-2.2-dimetilmorfolin-3-ona A una solución de (5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-d¡metil-3-oxomorfolin-4-carboxilato terc-butílico de la Etapa F (225 mg, 0.66 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) a temperatura ambiente se añadió TFA (0.49 mi, 6.6 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 242 (M + 1).
Etapa H. r(5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxomorfolin-4-illacetato de etilo A una solución en agitación de (5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilmorfolin-3-ona de la Etapa G (150 mg, 0.62 mmoles) en DMF (2 mi) a 0°C se añadió NaH (27 mg de una dispersión en aceite al 60%, 0.68 mmoles). Después de 10 minutos, se añadió bromoacetato de etilo (104 mg, 0.62 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 95:5 a 70:30, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 328 (M + 1).
Etapa I. Ácido [(5 ?)-5-(3,5-d¡fluorofenil)-2,2-dimet¡l-3-oxomorfolin-4-il1acético A una solución de [(5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxomorfolin-4-il]acetato de etilo de la Etapa H (150 mg, 0.46 mmoles) en THF (3 mi) y H20 (3 mi) se añadió LiOH acuoso 1 N (0.55 mi, 0.55 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante HPLC usando una columna de fase inversa C 8 y eluyendo con un gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 a 5:95:0.1. La liofilización proporcionó el compuesto del título. MS: m/z = 300 (M + 1).
Intermedio 13 [(6f?)-4-(terc-Butoxicarbonil)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-inacetato de litio Etapa A. 2-{r2-(3,5-D¡fluorofenil)-2-oxoet¡naminoV2-metilpropanoato de metilo Una mezcla de clorhidrato de a-aminoisobutirato de metilo (10.3 g, 67.0 mmoles), bromuro de 3.5-difluorofenacilo (15.0 g, 63.8 mmoles), y K2C03 (17.6 g, 128 mmoles) en DMF (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió NaHC03 acuoso saturado (400 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (1 I). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 a 0:100, proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 212 (M + 1).
Etapa B. [6-(3,5-D!fiuorofeni!)-3,3-d!meti!-2-oxop'iperazin-1-illacetato de (±)-etilo Se agitó a temperatura ambiente durante 10 min una mezcla de 2-{[2-(3.5-difluorofenil)-2-oxoetil]amino}-2-metilpropanoato de etilo de la Etapa A (8.60 g, 31.7 mmoles), clorhidrato del éster etílico de glicina (44.3 g, 317 mmoles) y AcOH (5.71 mi, 95 mmoles) en MeOH (300 mi). Se añadió NaCNBH3 (2.39 g, 38.0 mmoles) y se comprobó el pH de la mezcla y se ajustó a pH ~ 5 según fue necesario. La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 18 h. Se añadió más AcOH (4 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante 6 h y luego se dejó enfriar y se concentró a vacío hasta un volumen de aproximadamente 150 mi. La mezcla resultante se inactivo cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado (300 mi) y luego se extrajo con CH2CI2 (1 I). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc - 100:0 hasta 0:100, dando el compuesto del título. MS: m/z = 327 (M + 1).
Etapa C. (5f?)-5-(3,5-D¡fluorofenil)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2.2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de rere-butilo Se agitó a 60°C durante 18 horas una solución de [8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaespiro[4,5]dec-9-il]acetato de etilo de la Etapa B (2.27 g, 6.96 mmoles), ?/,/V-diisopropiletilamina (0.607 mi, 3.48 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (15.2 g: 69.6 mmoles) en acetonitrilo (30 mi), luego se enfrió y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano.EtOAc - 100. hasta 0:100, dando el producto racémico. Los enantiómeros se separaron por SFC, usando una columna Chiralcel OD y eluyendo con C02:MeOH - 80:20. El primer pico mayoritario en eluir fue (5S)-5-(3,5-difluorofenil)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de tere-butilo y el segundo pico mayoritario en eluir fue (5f?)-5-(3,5- difluorofenil)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carbox¡lato ferc-butilo, el compuesto del título. MS: miz - 371 (M - C4H7).
Etapa D. f(6ffl-4-(terc-ButoxicarboniD-6-(3.5-d¡fluorofenil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il1acetato de litio A una solución de (5f?)-5-(3,5-difluorofenil)-4-(2-etoxi-2-oxoet¡l)-2,2-dimetil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo de la Etapa C (1 .18 g, 2.77 mmoies) en THF (18 mi) y H20 (2 mi) se añadió LiOH acuoso 1 N (3.04 mi, 3.04 mmoies) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se ajustó hasta pH 6 mediante la adición de HCI 1 N y se concentró hasta sequedad a vacío dando el compuesto del título. MS: miz = 343 (M - C4H7).
Intermedio 14 Ácido (S)-[6-(3-fluoro-4-metilfenil)-3l3-dimetil-2-oxopiperidin-1-illacético Etapa A. (S)-6-(3-Fluoro-4-met¡lfenil)-3,3-dimetilpiperidin-2-ona A una solución en agitación de (Ss)-5-[(ferc-butilsulfiniI)imino]- 2,2-dimetilpentanoato de bencilo (1.00 g, 2.96 mmoles, que se describe en el Intermedio 3) en tolueno (28 mi) a -78°C se añadió bromuro de 3-fluoro-4-metilfenilmagnesio (11.9 mi de una solución 0.5 M en THF, 5.93 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el sólido en bruto se disolvió en DMSO (5 mi). El producto en bruto se purificó mediante HPLC usando una columna de fase inversa C18 y eluyendo con un gradiente de H2O:CH3CN:CF3CO2H - 90:10:0.1 a 5:95:0.1. La liofilización proporcionó el compuesto del título. MS: miz = 236 (M + 1).
Etapa B. Ácido (SH6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-inacético A una solución en agitación de (S)-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-3,3-dimetilpiperidin-2-ona de la Etapa A (80 mg, 0.340 mmoles) en DMF (3 mi) a temperatura ambiente se añadió NaH (19 mg de una dispersión en aceite al 60%, 0.476 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (0.051 mi, 0.544 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se añadió hidróxido sódico (0.061 mi de una solución 10 M, 0.612 mmoies) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El producto en bruto se purificó directamente mediante HPLC usando una columna de fase inversa C18 y eluyendo con un gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 a 5:95:0.1. El compuesto se purificó adicionalmente mediante SFC, utilizando una columna ChiraiPak AD y eluyendo con C02:MeOH - 91 :9, proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 294 (M + 1).
Intermedio 19 [(3R)-3,4-dimetil-2-oxo-6-fenilpiperazin-1-illacetato de litio Etapa A. (2f?)-2-K2-Oxo-2-feniletil)aminotoropanoato de metilo. sal TFA Una mezcla de clorhidrato de éster metílico de (R)-alanina (1.00 g, 7.16 mmoies), 2-bromoacetofenona (2.85 g, 14.3 mmoies), y NaHCO3 (1.20 g, 14.3 mmoies) en DMF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se inactivo con HCI acuoso 1 N (25 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 35 mi) y la fase orgánica se desechó. La fase acuosa se ajustó a pH 10 con Na2CO3 acuoso saturado y después se extrajo con EtOAc (3 ? 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC usando una columna de fase inversa C18 y eluyendo con un gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 a 5:95:0.1. La concentración de las fracciones que contenían producto a vacío proporcionó el compuesto del título. MS: m/z = 222 (M + 1).
Etapa B. í(3f?)-3,4-Dimetil-2-oxo-6-fenilpiperazin-1-¡llacetato de metilo A una mezcla en agitación de (2f?)-2-[(2-oxo-2-feniletil)amino]propanoato de metilo, sal TFA, de la Etapa A (152 mg, 0.452 mmoles) y clorhidrato de éster metílico de glicina (85 mg, 0.678 mmoles) en MeOH (1 mi) se añadió A/./V-diisopropiletilamina (0.197 mi, 1.13 mmoles), seguida de AcOH (0.155 mi, 2.71 mmoles). La. mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió NaCNBH3 (34 mg, 0.54 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas después se dejó enfriar. Se añadió formaldehído (0.067 mi de una solución acuosa al 37%, 0.90 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con HCI acuoso 1 N (5 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 ? 10 mi) y la fase orgánica se desechó. La fase acuosa se ajustó a pH 10 con Na2C03 acuoso saturado y después se extrajo con EtOAc (3 ? 15 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC usando una columna de fase inversa C18 y eluyendo con un gradiente de H20:CH3CN:CF3CO2H -90:10:0.1 a 5:95:0.1. Las fracciones que contenían producto se combinaron, se basificaron con NaHC03 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 277 (M + 1).
Etapa C. f(3f?)-3,4-Dimetil-2-oxo-6-fenilpiperazin-1-illacetato de litio A una solución de [(3f?)-3,4-dimetil-2-oxo-6-fenilpiperazin-1-iljacetato de metilo de la Etapa B (50 mg, 0.18 mmoles) en THF (1 mi) se añadió LiOH acuoso 1 N (0.20 mi, 0.20 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se ajustó a pH 6 mediante la adición de HCI 1 N y se concentró a sequedad a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 263 (M + 1).
Intermedio 20 Ácido [(5f?)-2,2-dietil-3-oxo-5-fenilmorfolin-4-inacético Etapa A. 2-cloro-A/-f(1/:?)-2-hidrox¡-1-feniletillbutanamida A una solución de (f?)-2-fenilglicinol (2.00 g, 14.6 mmoles) y trietilamina (2.03 mi, 14.6 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) a 0°C se añadió lentamente cloruro de 2-clorobutirilo (1.66 mi, 14.6 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivo con NaHCÜ3 acuoso saturado (30 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 * 75 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico al 10%, después con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 70:30 a 0:100, proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 242 (M + 1).
Etapa B. (2 5K)-2-Etil-5-fenilmorfolín-3-ona A una solución de 2-cloro-/V-[(1f?)-2-hidroxi-1-feniIetil]butanamida de la Etapa A (2.75 g, 11.4 mmoles) en THF (200 mi) a 0°C se añadió NaH (983 mg de una dispersión en aceite al 60%, 24.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 ? 40 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 75:25 a 0:100, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 206 (M + 1).
Etapa C. (2f?,5f?)-2-Etil-3-oxo-5-fenilmorfolin-4-carboxilato terc-butílico Una solución de (2R,5R)-2-etil-5-fenilmorfolin-3-ona de la Etapa B (900 mg, 4.41 mmoles), dicarbonato di-ferc-butílico (962 mg, 4.41 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (538 mg, 4.41 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se lavó con ácido cítrico al 10% (35 mi), después se secó sobre Na2S04. se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 95:5 a 60:40, proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 250 (M - C4H7).
Etapa D. (5f?)-2,2-Dietil-3-oxo-5-fenilmorfolin-4-carboxilato ferc-butilico A una solución 1 M de ¿>/s(trimetilsil¡l)amida sódica en THF (1.64 mi, 1.64 mmoles) a -78°C se añadió gota a gota a solución de (2f?,5í?)-2-etil-3-oxo-5-fenilmorfolin-4-carboxílato ferc-butílico de la Etapa C (500 mg, 1.64 mmoles) en DME (25 mi) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 10 minutos después se añadió yodoetano (0.131 mi, 1.64 mmoles). Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, después a -30°C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se inactivo con NH4CI acuoso saturado (20 mi) después se extrajo con EtOAc (2 ? 40 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 95:5 a 70:30, proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 278 (M - C4H7).
Etapa E. Ácido í(5R)-2,2-dietil-3-oxo-5-fenilmorfolin-4-inacético Siguiendo esencialmente los procedimientos que se describen para el Intermedio 10, pero usando (5 ?)-2,2-dietil-3-oxo-5-fenilmorfolin-4-carboxilato ferc-butílico en lugar de (5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxomorfoIin-4-carboxilato ferc-butílico, se preparó el compuesto del título. MS: miz - 292 (M + 1).
Intermedio 21 Ácido [(4S,6S)-6-(3,5-Difluorofenin-4-hidroxi-3.3-dimetil-2-oxopiperidin-1-¡nacético Etapa A. 6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dimetilp¡peridin-2,4-diona A una solución de 3,3-dimetilpiridina-2,4(1H,3H)-diona (978 mg, 7.03 mmoles) [Patente de Estados unidos 2,525,231] en benceno (10 mi) se añadió bromuro de 3.5-difluorofenilmagnesio (50 mi de una solución 0.5 M en THF, 25 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió, se inactivo con HC1 acuoso 1 N (10 mi), se basificó con solución saturada de NaHC03 (100 mi) y se extrajo con EtOAc (2 * 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (50 mi), después con salmuera (50 mi), y se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 a 60:40, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 254 (M + 1).
Etapa B. c/s-e^S.S-Difluorofenin^-hidroxi-S^-dimetilpiperidin^-ona A una solución de 6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetilpiperidin-2,4-diona de la Etapa A (20.18 g, 80 mmoles) en THF (600 mi) y CH3OH (25 mi) a 0°C se añadió NaBH4 (4.57 g, 121 mmoles). Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se inactivo con H20 (200 mi) y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre H20 (600 mi), NaHC03 acuoso saturado (200 mi) y EtOAc (1 I). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (600 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:CH3OH - 100:0 a 88:12, proporcionando el compuesto del título, que contenía aproximadamente 20% del isómero trans correspondiente. MS: m/z = 256 (M + 1).
Etapa C. f(4S,6S)-6-(3.5-Difluorofenil)-4-hidroxi-3.3-dimetil-2-oxopiperidin-1-inacetato de etilo A una solución de c/s-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidrox¡-3,3-dimetilpiperidin-2-ona de la Etapa B (17.1 g, 67.0 mmoles) en THF (400 mi) a 0°C se añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 4.91 g, 73.7 mmoles). Después de 30 minutos, se añadió bromoacetato de etilo (8.20 mi, 73.7 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado (100 mi), se diluyó con H20 (700 mi) y salmuera (100 mi) y se extrajo con EtOAc (700 mi). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 a 0:100, proporcionando el alcohol en forma de un mezcla de cuatro isómeros. Se logró una purificación adicional mediante HPLC, usando una columna ChiralPak AD y eluyendo con hexano:EtOH:Et2NH - 90:10:0.1. El primer pico mayoritario en eluir fue una mezcla de [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-¡l]acetato de etilo, y [(4S,6/?)-6-(3,5-difIuorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etilo, (aprox. 5:1). El segundo pico mayoritario en eluir fue a mezcla de [(4R,6R)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3J3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etilo, y [(4R,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-iI]acetato de etilo, (aprox.. 3:1). Se logró una purificación adicional del segundo pico principal mediante SFC, usando una columna ChiralPak AD y eluyendo con C02:MeOH:Et2NH - 90:10:0,1 , proporcionando [(4RI6R)-6-(3!5-difluorofen¡l)-4-hidrox!-3,3-dimeti!-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etilo, que eluyó el primero, y [(4R,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etilo, que eluyó el segundo. Se logró una purificación adicional del primer pico principal mediante SFC, usando una columna ChiralPak AD y eluyendo con CO2:MeOH:Et2NH - 90:10:0.1 , proporcionando [(4S,6R)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperid¡n-1-il]acetato de etilo, que eluyó el primero, y [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etilo, que eluyó el segundo, el compuesto del título. MS: m/z = 342 (M + 1).
Etapa D. Ácido r(4S,6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-inacético A una solución de [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etilo, de la Etapa C (64 mg, 187 mmoles) en THF (1 mi) y H20 (0.5 mi) se añadió LiOH monohidratado (14 mg, 334 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivo con HC1 1 N (0.40 mi, 400 mmoles), se concentró a vacío y se secó proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 314 (M + 1).
Intermedio 22 Me Me Ácido r(6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2,4-dioxopiperidin-1- ¡nacético Etapa A. r(6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dimetil-2,4-dioxopiperidin- -illacetato de etilo A una solución de [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acetato de etilo, (470 mg, 1.377 mmoles, que se describe en el Intermedio 21) en acetona (24 mi) a 0°C se añadió una solución de trióxido de cromo (VI) (174 mg, 1.740 mmoles) en H20 (0.5 mi) y H2S04 (0.147 mi, 2.75 mmoles), en tres porciones durante 5 minutos y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mayoría de la acetona se eliminó mediante concentración a vacío, y el residuo se basificó con NaHC03 acuoso saturado (75 mi) y se extrajo con EtOAc (2 * 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mi) y se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:CH3OH - 00:0 a 92:8, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 340 (M + 1).
Etapa B. Ácido r(6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2,4-dioxopiperidin-1-illacético A una solución de [(6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2,4-dioxopiperidin-1-iI]acetato de etilo, de la Etapa A (170 mg, 0.501 mmoles) en THF (2 mi) y H20 (1 mi) se añadió LiOH monohidratado (36 mg, 0.858 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivo con HCI 1 N (1 mi, 1 mmoles), se concentró a vacío y se secó proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 312 (M + 1).
Intermedio 25 r(8f?)-8-(3,5-Difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaespiror4,51dec-9-illacetato de litio Etapa A. Clorhidrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metilo Se saturó con HCI (g) una solución de ácido 1-aminociclopentanocarboxílico (2.00 g, 15.5 mmoles) en MeOH (30 mi). La mezcla resultante se maduró a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 144 (M + 1).
Etapa 1-(r2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil1amino)ciclopentanocarboxilato de metilo Una mezcla de clorhidrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metilo (1.50 g, 10.5 mmoles) de la Etapa A, bromuro de 3.5-difluorofenacilo (3.20 g, 13.6 mmoles), y NaHCO3 (1.32 g, 15.7 mmoles) en D F (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió HCI acuoso 1 N (50 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (75 mi) y este extracto orgánico se desechó. La fase acuosa se ajustó a pH 10 mediante la adición de Na2CO3 acuoso saturado (150 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 ? 75 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC usando una columna de fase inversa C18 y eluyendo con un gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 a 5:95:0.1. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron proporcionando el compuesto del título en forma de la sal TFA. MS: m/z = 298 (M + 1).
Etapa O f(8R)-8-(3.5-Difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaespiroí4,51dec-9-il1acetato de etilo A una mezcla en agitación de 1-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]amino}ciclopentanocarboxilato de metilo, sal TFA, de la Etapa B (1.10 g, 2.67 mmoles) y clorhidrato de éster etílico de glicina (560 mg, 4.01 mmoles) en MeOH (7.5 mi) se añadió A/,/V-diisopropiletilamina (1.17 mi, 6.69 mmoles), seguida de AcOH (0.77 mi, 13.4 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió NaCNBH3 (252 mg, 4.01 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 72 horas, después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y después se extrajo con EtOAc (3 ? 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC usando una columna de fase inversa C18 y eluyendo con un gradiente de H2O:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 a 5:95:0.1. Las fracciones que contenían producto se combinaron, se basificaron con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el producto racémico. Se separaron los enantiomeros mediante SFC, usando una columna ChiralPak AD y eluyendo con C02:MeOH - 90:10. El primer pico mayoritario en eluir fue [(8S)8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaespiro[4,5]dec-9-il]acetato de etilo y el segundo pico mayoritario en eluir fue ?-???-d,?-diazaespiro[4,5]dec-9-il]acetato de etilo, el compuesto del título. MS: m/z = 353 (M+1).
Etapa D. r(8f?)-8-(3,5-Difluorofenil)-10-oxo-6.9-diazaespirof4,51dec-9-illacetato de litio A una solución de [(8/?)-8-(3,5^?'????G??6???)-10-???-6,9-diazaespiro[4,5]dec-9-il]acetato de etilo, de la Etapa C (90 mg, 0.26 mmoles) en THF (3 mi) y H20 (1 mi) se añadió LiOH acuoso 1 N (0.31 mi, 0.31 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se ajustó a pH 6 mediante la adición de HCI 1 N y se concentró a sequedad a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: miz - 325 (M + 1).
Intermedio 26 Ácido r(6S)-6-(3.5-D¡fluorofen¡l)-3,3-dietil-2-oxopiperidin-1-illacético Etapa A. (5S)-5-([(S)-ferc-Butilsulfininamino)-5-(3.5-difluorofeniPpentanoato de etilo A una solución de 5-(3,5-difluorofenil)-5-oxovalerato de etilo (5.00 g, 19.5 mmoles) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.88 g, 23.8 mmoles) en THF (123 mi) se añadió tetraetóxido de titanio (8.18 mi, 39.0 mmoles). El recipiente de reacción se selló rápidamente y se introdujo en un baño a 60°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se conectaron un septo y una admisión de nitrógeno antes de enfriar a 0°C. Después se añadió borohidruro sódico (1.48 g, 39.0 mmoles) y se observó que se había completado la reacción después de 1 hora. Después se añadió lentamente alcohol metílico hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se diluyó después con salmuera (60 mi) mientras se sometía a agitación rápida. La suspensión resultante se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc según fue necesario. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron después con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexanos - 10:90 a 50:50, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 362 (M + 1).
Etapa B. (6S)-6-(3.5-Difluorofenil)-piper¡d¡n-2-ona Una solución de (5S)-5-{[(S)-ferc-butilsulfinil]amino}-5-(3,5-difluorofenil)pentanoato de etilo de la Etapa A (4.42 g, 12.2 mmoles) en MeOH (200 mi) se enfrió a 0°C. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno (anhidro) a través de esta solución fría durante aproximadamente 1 minuto, después de lo cual el recipiente de reacción se selló y se dejó reposar en el baño de hielo durante 15 minutos. Después se burbujeó nitrógeno seco a través de la solución durante 30 minutos, antes de eliminar el disolvente a vacío. Se añadió más MeOH (-50 mi) y después se eliminó a vacío. Después de disolver en un tercio del volumen de MeOH (100 mi), se introdujo trietilamina (6.78 mi, 48.9 mmoles) y la mezcla se calentó a 65°C durante 3 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico (100 mi) y HCI 1 M (50 mi). Las fases orgánicas se lavaron con más HCI 1 M (50 mi), agua (50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La solución en éter se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título, que pudo usarse sin purificación adicional. MS: m/z = 212 (M + 1).
Etapa C. (2S)-2-(3,5-difluorofenil)-6-oxopiperidin-1-carboxilato ferc-butílico Una solución de (6S)-6-(3,5-difluorofenil)-piperidin-2-ona de la Etapa B (2.08 g, 9.85 mmoles), dicarbonato di-ferc-butílico (4.30 g, 19.7 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (1.20 g, 9.85 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió una porción adicional de dicarbonato di-ferc-butílico (1.25 g, 5.73 mmoles) y la solución se agitó durante otras 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 a 0:100, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 256 (M - C4H7).
Etapa D. (6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dietilpiperidin-2-ona-1-carboxilato ferc-butilico A una solución de (2S)-2-(3,5-difluorofenil)-6-oxopiperidin-1-carboxilato íerc-butilico de la Etapa C (1.53 g, 4.91 mmoles) y yodoetano (0.993 mi, 12.3 mmoles) en THF (15 mi) a -78°C se añadió una solución 1 M de jb/s(trimetilsilil)amida sódica en THF (10.8 mi, 10.8 mmoles) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 10 minutos y a 0°C durante 2 horas, después se inactivo con NH4CI acuoso saturado (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 ? 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 a 50:50, proporcionando el compuesto del título. S: m/z = 312 (M - C4H7).
Etapa E. (6S)-6-(3,5-Difiuorofeni!)-3,3-d!etilp!per!din-2-ona A una solución de (6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dietilpiperidin-2-ona-1 -carboxilato rerc-butílico de la Etapa D (1.22 g, 3.32 mmoles) en CH2CI2 (7 mi) a temperatura ambiente se añadió TFA (3 mi). Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se repartió entre CH2CI2 (30 mi) y NaHCÜ3 saturado (30 mi). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (2 ? 30 mi). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y después se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título, que pudo usarse sin purificación adicional. MS: m/z = 268 (M + 1).
Etapa F. Ácido r(6S)-6-(3,5-difluorofen¡l)-3,3-dietil-2-oxopiperidin- 1-illacético A una solución en agitación de (6S)-6-(3,5-difIuorofenil)-3,3-dietilpiperidin-2-ona de la Etapa E (850 mg, 3.18 mmoles) en THF (15 mi) a temperatura ambiente se añadió NaH (178 mg de una dispersión en aceite al 60%, 4.45 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió bromoacetato de metilo (0.469 mi, 5.09 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió hidróxido sódico (9.54 mi de una solución 1 M, 9.54 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 horas más a 50°C. La mezcla de reacción se vertió sobre HCI 1 M (30 mi) y se extrajo con EtOAc (3 ? 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto de! título, que pudo usarse sin purificación adicional. MS: m/z = 326 (M + 1).
Intermedio 28 Clorhidrato del ácido f(8f?)-10-oxo-8-fenil-6,9-diazaespiro[4,51dec-9-il1acético Etapa A. 1-[(2-oxo-2-feniletil)amino1ciclopentanocarboxilato de metilo Una mezcla de clorhidrato de -aminociclopentanocarboxilato de metilo (2.00 g, 11.1 mmoles, descrito en el Intermedio 25), 2-bromoacetofenona (2.44 g, 12.2 mmoles) y NaHCO3 (2.34 g, 27.9 mmoles) en DMF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió H2O (25 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 75 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H2O:CH3CN:CF3CO2H - 90:10:0.1 hasta 5:95:0.1. Las fracciones que contenían producto se combinaron, se ajustaron a pH 10 mediante la adición de Na2CO3 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc (2 * 75 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacio proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 262 (M + 1).
Etapa B. f (8f?)-10-Oxo-8-fenil-6,9-diazaespiro[4,51dec-9-¡llacetato de etilo A una mezcla agitada de 1-[(2-oxo-2-feniletil)amino]ciclopentanocarboxilato de metilo de la Etapa A (1.10 g, 2.67 mmoles) y clorhidrato del éster etílico de glicina (881 mg, 6.31 mmoles) en EtOH (10 mi) se añadió AcOH (0.72 mi, 12.6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, luego se añadió NaCNBH3 (397 mg, 6.31 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 3 h y luego se dejó enfriar. La mezcla de reacción se inactivo con NaHCÜ3 acuoso saturado y luego se extrajo con EtOAc (3 * 50 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H20;CH3CN:CF3CO2H -90:10:0.1 hasta 5:95:0.1. Las fracciones que contenían producto se combinaron, se basificaron con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto racémico. Los enantiómeros se separaron por HPLC, usando una columna Chiralcel OD y eluyendo con hexano:EtOH - 60:40. El primer pico mayoritario en eluir fue [(8S)-10-oxo-8-fenil-6,9-diazaespiro[4,5]dec-9-il]acetato de etilo y el segundo pico mayoritario en eluir fue [(8R)-10-oxo-8-fen¡l-6,9-diazaespiro[4,5]dec-9-il]acetato de etilo, el compuesto del título. MS: mlz = 317 (M + 1).
Etapa C. Clorhidrato del ácido K8fl)-10-oxo-8-fenil-6.9-diazaespiro[4,51dec-9-illacético A una solución de [(8 )-10-oxo-8-fenil-6,9-diazaespiro[4,5]dec-9-il]acetato de etilo de la Etapa B (407 mg, 1.29 mmoles) en THF (8 mi) y H20 (2 mi) se añadió LiOH acuoso 1 N (1.54 mi, 1.54 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se ajustó hasta pH 4 mediante la adición de HCI 1 N y se concentró hasta sequedad a vacío dando el compuesto del título. MS: miz = 289 (M + 1).
Intermedio 29 Clorhidrato del ácido r(6 )-6-(3,5-difluorofenin-3,3-dietil-2-oxopiperazin-1 -illacético Etapa A. Clorhidrato de 2-amino-2-etilbutanoato de metilo Se saturó con HCI (g) una solución de ácido 2-amino-2-etilbutanoico (3.00 g, 22.9 mmoles) en MeOH (200 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h, tiempo durante el cual se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se saturó de nuevo con HCI (g) dos veces. Después de 24 horas a reflujo, la mezcla enfriada se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 146 (M + 1).
Etapa B. 2-f[2-(3,5-D¡fluorofenil)-2-oxoet¡nam¡no)-2-etilbutanoato de metilo Una mezcla de clorhidrato de 2-amino-2-etilbutanoato de metilo de la Etapa A (2.10 g, 1.6 mmoles), bromuro de 3.5-difluorofenacilo (2.99 g, 12.7 mmoles) y NaHCO3 (2.43 g, 28.9 mmoles) en DMF (20 mi) se agitó a 45°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió HCI acuoso 1 N (50 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (75 mi) y se descartó este extracto orgánico. La fase acuosa se ajustó a pH 10 mediante la adición de Na2CO3 acuoso saturado (150 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 ? 75 mi). Las fases orgánicas reunidas se trataron con CFsCO2H (1.5 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H20:CH3CN:CF3CO2H - 90:10:0.1 hasta 5:95:0.1. Las fracciones que contenían producto se combinaron, se basificaron con NaHC03 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título. MS: m/z = 300 (M + 1).
Etapa C. f(6R)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3-dietil-2-oxopiperazin-1-illacetato de metilo A una mezcla agitada de 2-{[2-(3,5-difluorofeníl)-2-oxoetil]amino}-2-etilbutanoato de metilo de la Etapa B (475 mg, 1.59 mmoles) y clorhidrato del éster etílico de glicina (332 mg, 2.38 mmoles) en MeOH (5 mi) se añadieron isopropóxido de titanio (IV) (1.16 mi, 3.97 mmoles) y AcOH (0.273 mi, 4.76 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se añadió NaCNBH3 (150 mg: 2.38 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 h, luego a 70°C durante 24 h y se dejó enfriar. La mezcla se inactivo con NaHC03 acuoso saturado y luego se extrajo con EtOAc (2 ? 30 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 hasta 5:95:0.1. Las fracciones que contenían producto se combinaron, se basificaron con NaHC03 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto racémico. Los enantiomeros se separaron por HPLC, usando una columna Chiralcel OD y eluyendo con hexano:EtOH - 60:40. El primer pico mayoritario en eluir fue [(6S)-6-(3.5-difluorofenil)-3.3-dietil-2-oxopiperazin-1-il]acetato de metilo y el segundo pico mayoritario en eluir fue [(6R)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dietil-2-oxopiperazin-1-il]acetato de metilo, el compuesto del título.
MS: m/z = 341 (M + 1). Etapa D. Clorhidrato del ácido f(6f?)-6-(3,5-d¡fluorofenil)-3,3-dietil-2-oxopiperazin-1 -illacético A una solución de [(6f?)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dietil-2-oxopiperazin-1-il]acetato de metilo de la Etapa C (43 mg, 0.126 mmoles) en THF (0.75 mi) y H20 (0.25 mi) se añadió LiOH acuoso 1 N (0.139 mi, 0.139 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se ajustó hasta pH 4 mediante la adición de HCI 1 N y se concentró hasta sequedad a vacío dando el compuesto del título. MS: miz - 327 (M + 1).
Intermedio 32 [(8R)-6-(ferc-Butoxicarbonil)-8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaespiro[4,51dec-9-ir|acetato de litio Etapa A, 1-fl2-(3.5-difluorofenin-2-oxoetinaminolciclopentanocarboxilato de metilo Una mezcla de clorhidrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metilo (10.0 g, 55.7 mmoles, descrito en el Intermedio 25), bromuro de 3.5-difluorofenacilo (14.4 g, 61.2 mmoles) y Na3PO (22.8 g, 139 mmoles) en DMF (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCI acuoso 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 mi) y se descartó este extracto. La fase acuosa se ajustó a pH 8-9 mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 250 mi). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 90:10 hasta 50:50, dando el compuesto del título. MS: m/z = 298 (M + 1).
Etapa B. f8-(3,5-DifluorofeniD-10-oxo-e.Q-diazaespiro .SIdec-g-illacetato de etilo Una mezcla de 1-{[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]amino}ciclopentanocarboxilato de metilo de la Etapa A (10.0 g, 33.6 mmoles), clorhidrato del éster etílico de glicina (46.9 g, 336 mmoles) y AcOH (5.78 mi, 101 mmoles) en MeOH (300 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió NaCNBH3 (2.54 g, 40.4 mmoles) y se comprobó el pH de la mezcla y se ajustó a pH ~ 5 según fue necesario mediante la adición de AcOH. La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 18 h y luego se dejó enfriar. La mezcla de reacción se inactivo cuidadosamente con NaHCO3 acuoso saturado (250 mi) y luego se extrajo con CH2CI2 (3 * 200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc - 100:0 hasta 0:100, dando el compuesto del título. MS: m/z = 353 (M + 1).
Etapa C. (8R)-8-(3,5-Difluorofenil)-9-(2-etoxi-2-oxoetil)-1 0-oxo- 6,9-d¡azaespiro[4,51decano-6-carboxilato de tere-butilo Se agitó a 60°C durante 6 horas una solución de [8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaespiro[4,5]dec-9-iI]acetato de etilo de la Etapa B (3.00 g, 8.51 mmoles), ?/,/V-diisopropiletilamina (0.743 ml, 4.26 mmoles) y dicarbonato de di-ferc-butilo (9.29 g, 42.6 mmoles) en acetonitrilo (25 ml), luego se enfrió y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano.EtOAc - 95:5 hasta 50:50, dando el producto racémico. Los enantiomeros se separaron por HPLC, usando una columna Chiralcel OD y eluyendo con hexano:/-PrOH:Et2NH - 60:40:0.1. El primer pico mayoritario en eluir fue (8S)-8-(3,5-difluorofenil)-9-(2-etoxi-2-oxoetil)-10-oxo-6,9-diazaespiro[4,5]decano-6-carboxilato de tere-butilo y el segundo pico mayoritario en eluir fue (8f?)-8-(3,5-difluorofenil)-9-(2-etoxi-2-oxoetil)-10-oxo-6,9-diazaespiro[4,5]decano-6-carboxilato de tere-butilo, el compuesto del título. MS: miz = 397 (M - C4H7).
Etapa D. r(8f?)-6-(terc-Butoxicarbonil)-8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9-diazaespiro[4,51dec-9-¡llacetato de litio A una solución de (8f?)-8-(3,5-difluorofenil)-9-(2-etoxi-2-oxoetil)-10-oxo-6,9-diazaespiro[4,5]decano-6-carboxilato de tere-butilo de la Etapa C (50 mg, 0.11 mmoles) en THF (0.75 ml) y H2Q (0.25 ml) se añadió LiOH acuoso 1 N (0.12 mi, 0.12 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se ajustó hasta pH 7 mediante la adición de HCI 1 N y se concentró hasta sequedad a vacío dando el compuesto del título. S: miz = 369 (M - C4H7).
Intermedio 33 [(3f?)-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1 ,4-diazaesp¡ro[5,51undec-4-¡nacetato de litio Etapa A. f1-(3,5-Difluorofenil)et¡nimidodicarbonato de di-ferc-butilo A una solución de [1-(3,5-difluorofenil)etil]amina (10.0 g, 63.6 mmoles) en CH2CI2 (200 mi) a 0°C se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (13.9 g, 63.6 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (20.8 g, 95.4 mmoles) y DMAP (7.78 g, 63.6 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla y se añadió más dicarbonato de di-terc-butilo (69.4 g, 318 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h, se dejó enfriar y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 98:2 hasta 90:10, dando el compuesto del título. MS: miz = 421 (M + Na + CH3CN).
Etapa EL 2-[(terc-ButoxicarboniDamino1-2-(3,5-difluorofeniDpropanoato de ferc-butilo A una suspensión agitada de ferc-butóxido potásico en THF (300 mi) a -78°C se añadió una solución de [1-(3.5-difluorofenil)etil]imidodicarbonato de di-f ere-butilo de la Etapa A (22.0 g, 61.6 mmoles) en THF (200 mi), gota a gota durante 45 min. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se inactivo con HC! acuoso 1 N (300 mi), se calentó hasta 0°C y se vertió en Et2O (300 mi). La fase orgánica se extrajo y la fase acuosa se extrajo de nuevo con Et20 (300 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc - 95:5 hasta 80:20, dando el compuesto del título. MS: miz = 421 (M + Na + CH3CN).
Etapa C. [1-(3,5-Difluorofen¡l)-1-metil-2-oxoet¡ncarbamato de tere-butilo A una solución agitada de 2-[(terc-butoxicarbonil)am¡no]-2-(3,5-difluorofenil)propanoato de tere-butilo de la Etapa B (2.00 g, 5.60 mmoies) en THF (20 mi) a -78°C se añadió LiAIH4 (5.60 mi de una solución 1 M en THF, 5.60 mmoies), gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 6 h, luego se inactivo con EtOAc (5.6 mi), luego H20 (15.6 mi), luego NaOH acuoso 1 N (5.6 mi), luego EtOAc (17 mi). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 h, se filtró y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título en pureza suficiente para usar en la siguiente etapa. MS: miz = 186 (M - CO2C4H7).
Etapa D. Clorhidrato de 1-aminociclohexanocarboxilato de metilo Siguiendo básicamente los procedimientos descritos en el Intermedio 25 para clorhidrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metilo, pero usando ácido 1-aminociclohexanocarboxílico en lugar de ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 158 (M + 1).
Etapa EL 1-{[2-f(terc-butoxicarbonil)amino1-2-(3,5-difluorofenil)propinamino)ciclohexanocarboxilato de metilo Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de [1-(3,5-difluorofenil)-1-metil-2-oxoetil]carbamato de íerc-butilo de la Etapa C (500 mg, 1.75 mmoles), clorhidrato de 1-aminociclohexanocarboxilato de metilo de la Etapa D (1.38 g, 8.76 mmoles) y AcOH (0.301 mi, 5.26 mmoles) en MeOH (15 mi). Se añadió NaCNBH3 (165 mg, 2.63 mmoles) y se comprobó el pH de la mezcla y se ajustó a pH ~ 5 según era necesario mediante la adición de AcOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado (10 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 ? 50 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc -100:0 hasta 80:20, dando el compuesto del título. MS: miz = 427 (M + 1).
Etapa F. 1~fí2-Amino-2-(3,5-d¡fluorofenil)propillamino)ciclohexanocarboxilato de metilo Una solución de 1-{[2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-2-(3,5-difluorofenil)propil]amino}ciclohexanocarboxilato de metilo de la Etapa E (280 mg, 0.657 mmoles) en EtOAc (5 mi) a 0°C se saturó con HCI (g). La mezcla de reacción se maduró a 0°C durante 30 min, luego se vertió cuidadosamente en NaHCO3 acuoso saturado (10 mi). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 ? 15 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título. MS: miz = 327 (M + 1).
Etapa G, (3R)-3-(3,5-Difluorofen¡n-3-metil-1.4-diazaespiror5,51undecan-5-ona Se calentó a 80°C durante 3 horas una solución de 1-{[2-amino-2-(3,5-difIuorofenil)propil]amino}ciclohexanocarboxilato de metilo de la Etapa F (205 mg, 0.628 mmoles) y AcOH (0.36 mi, 6.28 mmoles) en xilenos (5 mi), se dejó enfriar, luego se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (5 mi). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:MeOH - 100:0 hasta 92:8, dando el producto racémico. Los enantiómeros se separaron por HPLC, usando una columna ChiraiPak AD y eluyendo con hexano:EtOH:Et2NH - 40:60:0.1. E! primer pico mayoritario en eluir fue (3R)-3-(3.5-difluorofenil)-3-metil-1.4-diazaespiro[5.5]undecan-5-ona, el compuesto del título y el segundo pico mayoritario en eluir fue (3S)-3-(3.5-difluorofenil)-3-metil-1.4-diazaespiro[5.5]undecan-5-ona. MS: m/z = 295 (M + 1).
Etapa H. (3ft)-3-(3,5-Difluorofenih-3-metil-5-oxo-1 ,4-diazaespirof5,51undecano-1-carboxilato de tere-butilo Se agitó a 60°C durante 8 horas una solución de (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1 ,4-diazaespiro[5,5]undecan-5-ona de la Etapa G (90 mg, 0.306 mmoles), A/,A/-diisopropiletilamina (0.027 mi, 0.153 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (667 mg, 3.06 mmoles) en acetonitrilo (2 mi), luego se enfrió y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 95:5 hasta 50:50, dando el compuesto del título. S: miz = 339 (M - C4H7).
Etapa I. (3f?)-3-(3,5-D¡fluorofenil)-4-(2-etoxi-2-oxoet¡n-3-metil-5-oxo-1 ,4-diazaespiro[5,5lundecano-1-carboxilato de tere-butilo A una solución agitada de (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1 ,4-diazaespiro[5,5]undecano-1-carboxilato de tere-butilo de la Etapa H (60 mg, 0.152 mmoles) en THF (0.5 mi) a 0°C se añadió NaH (12 mg de una dispersión al 60% en aceite, 0.30 mmoles). Después de 5 min, se añadió bromoacetato de etilo (437 mg, 2.62 mmoles) y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (2 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 5 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04l se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 95:5 hasta 60:40, dando el compuesto del título. MS: miz = 425 (M - C4H7).
Etapa J. f(3f?)-1-(ferc-Butoxicarbonil)-3-(3,5-difluorofenin-3-metil-5-???-1 ,4-d¡azaespirof5,51undec-4-¡nacetato de litio A una solución de (3R)-3-(3,5-difluorofenil)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-metil-5-oxo-1 ,4-diazaespiro[5,5]undecano-1 -carboxilato de íerc-butilo de la Etapa I (65 mg, 0.135 mmoles) en THF (1.5 mi) y H20 (0.5 mi) se añadió LiOH acuoso 1 N (0.14 mi, 0.14 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se ajustó hasta pH 7 mediante la adición de HCI 1 N y se concentró hasta sequedad a vacío dando el compuesto del título. MS: miz = 397 (M - C4H7).
Intermedio 34 4 Acido r(5"ffl-1'-(terc-butoxicarbonil)-4",6"-difluoro-3'-oxo-2".3"-dihidro-4'H-diespiro[ciclopentano-1 ,2'-piperazin-5M "-indenl-4'-¡nacético Etapa A. 4,,6'-Difluoro-2',3'-dihidro-2H,5/-/-espirorimidazolidin-4,1'-indeno1-2,5-diona Se calentó a 70°C durante 3 horas una mezcla de 4,6-difluoroindan-1-ona [Musso ef al. (2003) J. Med. Chem., 46, 399-408] (14.5 g, 86 mmoles), NaCN (12.9 g, 262 mmoles) y (NH4)2CO3 (16.8 g, 175 mmoles) en H20 (150 mi) y EtOH (150 mi). Se añadió más (NH4)2CO3 (16.8 g, 175 mmoles) y se continuó calentando a 70°C durante 4 h. La mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida. Se añadió al residuo H2O (200 mi) y el precipitado se aisló por filtración, se lavó con H2O y se secó dando el compuesto del título. MS: miz = 280 (M + 1 + CH3CN).
Etapa B. Clorhidrato del ácido 1-amino-4.6-dif!uoroindano-1-carboxílico Se calentó a 180°C durante 5 horas una mezcla de 4',6'-difluoro-2',3l-dihidro-2/- ,5H-espiro[imidazolidin-4,1 ,-indeno]-2I5-diona de la Etapa A (16.7 g, 70.1 mmoles) y HCI conc. (90 mi) en un reactor de alta presión. La mezcla se enfrió hasta 0°C, se aireó cuidadosamente y se concentró hasta sequedad a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 214 (M + 1).
Etapa C. Clorhidrato de 1-amino-4,6-difluoroindano-1 -carboxilato de metilo Se saturó con HCI (g ) una solución de clorhidrato del ácido 1-amino-4,6-difluoroindano-1-carboxílico (2.00 g, 15.5 mmoies) en MeOH (100 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 h y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 228 (M + 1).
Etapa D. 1-f(terc-Butoxicarbonil)amino1-4,6-difluoroindano-1-carboxilato de metilo Una solución de clorhidrato de 1-amino-4,6-d¡fluoroindano-1-carboxilato de metilo de la Etapa C (3.82 g, 14.5 mmoies), N,N-diisopropiletilamina (5.62 g, 43.5 mmoies) y dicarbonato de di-ferc-butilo (15.8 g, 72.5 mmoies) en acetonitrilo (40 mi) se agitó a 60°C durante 3 h, luego se enfrió y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 40:60, dando el compuesto del título. MS: miz = 228 (M - CO2C4H7).
Etapa E. r4,6-Difluoro-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-illcarbamato de ferc-butilo A una solución agitada de 1-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-4,6-difluoroindano-1 -carboxilato de metilo de la Etapa D (2.80 g, 8.55 mmoies) en THF (30 mi) a -78°C se añadió LiAIH4 (18.0 mi de una solución 1 M en THF, 8.0 mmoles), gota a gota, durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h, luego se inactivo con H20 (1 mi), luego NaOH acuoso 1 N (2 mi), luego H20 (2 mi), luego EtOAc (2 mi). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se añadió NaHCO3 acuoso saturado (150 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 mi). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 50:50, dando el compuesto del título. S: m/z = 244 (M - C4H7).
Etapa F. (4,6-Difluoro-1-formil-2,3-dihidro-1/-/-inden-1-¡Pcarbamato de tere-butilo A una solución agitada de cloruro de oxalilo (0.91 mi, 10.4 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) a -78°C se añadió DMSO (1.48 mi, 20.9 mmoles), gota a gota, durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, tiempo durante el cual se calentó hasta -60°C, luego se añadió una solución de [4.6-difluoro-1-(hidroximetil)-2.3-dihidro-1/-/-¡nden-1-il]carbamato de terc-butilo de la Etapa E (2.08 g, 6.95 mmoles) en CH2CI2 (22 mi), gota a gota, durante 30 min. Durante la adición, la temperatura de la reacción ascendió hasta -45°C y se agitó a esta temperatura durante otros 15 min. A la mezcla resultante se añadió /V,/V-diisopropiletilamina (7.28 mi, 41.7 mmoles), gota a gota, durante 2 min. Se dejó calentar la mezcla hasta 0°C, se agitó durante 15 4 minutos y luego se vertió en hielo (60 mi) y HCI acuoso 1 N (30 mi). La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (2 ? 100 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con H20 (30 mi), luego con salmuera (50 mi), luego se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título.
Etapa G. ^[(^-[(ferc-Butoxicarboninaminol^.G-difluoro^.S-dihidro-1/-/-inden-1-il)met¡namino1ciclopentanocarboxilato de metilo Se agitó a temperatura ambiente durante 20 min una mezcla de (4,6-difluoro-1-formil-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1-il)carbamato de rere-butilo de la Etapa F (890 mg, 2.99 mmoles), 1-aminociclopentanocarboxilato de metilo (4.25 g, 29.7 mmoles, descrito en el Intermedio 25) y AcOH (2.10 mi, 36.7 mmoles) en MeOH (32 mi). Se añadió NaCNBH3 (405 mg, 6.44 mmoles) y se comprobó el pH de la mezcla y se ajustó a pH ~ 5 según fue necesario mediante la adición de AcOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 h, luego se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado (80 mi) y se extrajo con EtOAc (200 mi). El extracto orgánico se lavó con H2O (50 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:EtOAc - 100:0 hasta 30:70, dando el compuesto del título. MS: m/z = 425 (M + 1).
Etapa H. Clorhidrato de 1-(r(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1H-¡nden-1-il)met¡namino)ciclopentanocarbox¡lato de metilo Se saturó con HCI (g) una solución de 1-[({1-[(íerc-butoxicarbonil)amino]-4,6-difIuoro-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1 -il}metil)amino]ciclopentanocarboxilato de metilo de la Etapa G (753 mg, 1.77 mmoles) en EtOAc (40 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se maduró a 0°C durante 45 min y luego se concentró a vacío dando el compuesto del título. MS: miz = 325 (M + 1).
Etapa I. 4",6"-Difluoro-2",3"-dih¡dro-3'H-diespirofciclopentano- 1 ,2'-piperazin-5',1 "-indenl-3'-ona Se calentó a 150°C durante 24 horas una solución de clorhidrato de 1-{[(1-amino-4,6-difluoro-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1 -il)metil]amino}ciclopentanocarboxilato de metilo de la Etapa H (741 mg, 2.05 mmoles) y AcOH (5.0 mi, 6.28 mmoles) en xilenos (50 mi), se dejó enfriar y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (80 mi) y EtOAc (100 mi). El extracto orgánico se lavó con H2O (60 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título. MS: miz = 293 (M + 1).
Etapa J. (5"ffl-4",6"-Difluoro-3,-oxo-2",3"-dihidro-1'H-diespiro[ciclopentano-1 ,2'-piperazin-5',1"-indeno1-1'-carboxilato de tere-butilo Se agitó a 50°C durante 18 horas una solución de 4",6"-difluoro-2",3"-dihidro-3'H-diespiro[ciclopentano-1 ^'-piperazin^V-indenJ-S -ona de la Etapa I (453 mg, 1.55 mmoles), A/./V-diisopropiletilamina (0.135 mi, 0.78 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (3.45 g, 15.8 mmoles) en acetonitrilo (6 mi). La mezcla de reacción se repartió entre NaHC03 acuoso saturado (40 mi) y EtOAc (60 mi). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 50:50, dando el producto racémico. Los enantiómeros se separaron por HPLC, usando una columna ChiralPak AD y eluyendo con hexano:EtOH:Et.2NH - 40:60:0.1. El primer pico mayoritario en eluir fue (5"R)-4",6"-difluoro-3'-oxo-2",3"-dihidro-1 'H-diespiro[ciclopentano-1 ,2'-p¡perazin-5',1"-indeno]-1'-carboxilato de íerc-butilo, el compuesto del título y el segundo pico mayoritario en eluir fue (5"S)-4",6"-difluoro-3,-oxo-2",3"-dihidro-1'H-diespiro[ciclopentano-1 ,2'-piperazin-5',1"-indeno]-1'-carboxilato de tere-butilo. MS: miz = 337 (M - C4H7).
Etapa K. (5"R)-4'-(2-Etoxi-2-oxoetil)-4",6"-dif)uoro-3'-oxo-2".3"-dihidro-1 'H-diespirofciclopentano- ,2'-píperazin-5', 1 "-indenol-1 '-carboxilato de ferc-butilo A una solución agitada de (5"R)-4",6"-difluoro-3'-oxo-2n,3"-dihidro-1 'H-diesp¡ro[ciclopentano-1 ,2'-piperazin-5',1 "-indeno]-1 '-carboxilato de tere-butilo de la Etapa J (217 mg, 0.553 mmoles) en THF (4 mi) a temperatura ambiente se añadió NaH (44 mg de una dispersión al 60% en aceite, 1.11 mmoles). Después de 15 min, se añadió bromoacetato de etilo (185 mg, 1.11 mmoles) y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se continuó agitando durante 3 h. Se añadió NaHC03 acuoso saturado (25 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 mi). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 50:50, dando el compuesto del título. MS: m/z = 479 (M + 1).
Etapa L. Ácido r(5"f?)-1 '-(terc-butoxicarbonil)-4",6"-d¡fluoro-3'-oxo-2",3"-dihidro-4'/-/-diespirofciclopentano-1 ,2'-piperazin-5', 1 "-indenl-41-¡Hacético A una solución de ^"RM -^-etoxi^-oxoetilM^e^difluoro-S'-oxo-2",3"-dihidro-17-/-diespiro[ciclopentano-1 ,2'-piperazin-5', 1 "-indeno]-1 '-carboxilato de tere-butilo de la Etapa K (258 mg, 0.539 mmoles) en THF (3 mi) se añadió LiOH acuoso 1 N (0.65 mi, 0.65 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió a la mezcla de reacción THF (3 mi), EtOH (0.2 mi) y LiOH acuoso 1 N (0.20 mi, 0.20 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se acidificó mediante la adición de HCI acuoso 1 N (0.9 mi, 0.9 mmoles) y se concentró hasta sequedad a vacío dando el compuesto del título. MS: m/z = 451 (M + 1).
Intermedio 35 Ácido (±)-f4'-(ferc-butoxicarbonil)-4,6-difluoro-5',5'-dimetil-6'-oxo-2,3-dihidro-1 '/-/-espirorindeno-1 ,2'-piperazinl-1 '-illacético Básicamente siguiendo los procedimientos descritos en el Intermedio 34, pero usando a-aminoisobutirato de metilo en lugar de 1-aminociclopentanocarboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 425 (M + 1).
Intermedio 36 Acido [4-(ferc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-2-oxo-1 ,4-diazaespiro[5,6ldodec-1-illacético Básicamente siguiendo los procedimientos descritos en el Intermedio 34, pero usando a-aminoisobutirato de metilo en lugar de 1-aminociclopentanocarboxilato de metilo y usando clorhidrato de 1-aminocicloheptanocarboxilato de metilo en lugar de clorhidrato de 1-amino-4.6-difluoroindano-1-carboxilato de metilo, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 369 (M + 1).
Intermedio 37 Acido [(3S)-3-(3,5-difluorofen¡n-1-oxo-9-oxa-2-azaespirof5,51undec-2-inacético Básicamente siguiendo los procedimientos descritos en el Intermedio 26, pero usando éter 2-yodoetílico en lugar de yodoetano, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 340 (M + 1).
Intermedio 38 Bis-clorhidrato de 1-{r(3S)-3-amino-3-fenilpropillaminolciclopentanocarboxilato de metilo Etapa A. (3S)-3-f(ferc-butoxicarbonil)amino1-3-fenilpropanoato de etilo A una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido (S)-3-amino-3-fenilpropanoico (2.50 g, 10.9 mmoles) y Boc-anhídrido (2.38 g, 10.9 mmoles) en CH2Cl2 (16.3 mi) se añadió lentamente trietilamina (3.03 mi, 21.8 mmoles). Después de 4.5 horas, la mezcla de reacción se cargó en la parte superior de una columna de gel de sílice y siguiendo una elución con un gradiente de EtOAc:hexanos - 5:95 hasta 40:60 se obtuvo el compuesto del título. S: AT7/Z = 294 (M + 1 ).
Etapa B. f(1 S)-3-oxo-1-fenilprop¡Hcarbamato de tere-butilo Se añadió a una solución seca enfriada (-78°C) de (3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoato de etilo de la Etapa A (1.00 g, 3.41 mmoles) una solución de DiBAI-H (6.82 mi, 6.82 mmoles, 1 M en CH2CI2) lentamente durante 30 min. Después de otros 30 minutos de agitación a -78°C, la reacción se inactivo mediante la adición rápida de sal de Rochelle acuosa saturada (32 mi). Se retiró entonces el baño de enfriamiento y se dejó agitar la reacción rápidamente hasta que se observó una disminución apreciable en la cantidad de emulsión. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 ? 30 mi). Se secaron los orgánicos reunidos sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexanos 5:95 hasta 40:60, dando e! compuesto de! título. S: m/z = 150 (M - CO2C4H7).
Etapa C, 1-(((3S)-3-f(terc-Butoxicarbonil)amíno1-3-fenilpropil)amino)ciclopentanocarboxilato de metilo A una solución de [(1 S)-3-oxo-1-fenilpropil]carbamato de tere-butilo de la Etapa B (0.820 g, 3.29 mmoles) y clorhidrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metilo (0.591 g, 3.29 mmoles) en cloroformo (33 mi) se añadió base de Hunig (0.574 mi, 3.29 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió NaHB(OAc)3 (1.74 g, 8.22 mmoles) como un sólido. Tras completarse la reacción, se añadió NaHC03 acuoso saturado (3 mi) y la mezcla se dejó agitar durante la menos 2 h. Se añadió entonces agua (5 mi) y más NaHC03 saturado (3 mi) formando dos fases. La fase acuosa se extrajo una vez con cloroformo (50 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH:DCM 1 :99 hasta 6:94, dando el compuesto del título. MS: m/z = 377 (M + 1).
Etapa D. Bisclorhidrato de 1-{f(3S)-3-amino-3-fenilpropillaminolciclopentanocarboxilato de metilo Se añadió cloruro de hidrógeno anhidro gas en exceso a una solución enfriada (0°C) de 1-({(3S)-3-[(terc-butoxicarboni!)am!no]-3-fenilpropil}amino)ciclopentanocarboxilato de metilo de la Etapa C (0.920 g, 2.44 mmoles) en MeOH (49 mi). Después de 30 min se purgó la solución con nitrógeno seco durante aproximadamente 40 min. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando una mezcla sólido/aceite. Se añadió más MeOH (50 mi) y seguidamente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 277 (M + 1). 3-Amino-5,7-dihidroespirorciclopentar¿?lpiridin-6,3'-pirrolor2.3-i 1piridin1-2'(1' -/ona, isómero A Etapa / (±)-1'-(f2-(Trimetilsil¡l)etox¡1meti))-3H-esp¡rofciclopentano-1 ,3'-pirrolo[2,3-¿?lpirid¡n1-2',3(1 '/-/)-diona A una solución de 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,3-dihidro-2/-/-pirrolo[2,3-¿b]p¡ridin-2-ona (2.50 g, 9.46 mmoles, descrita en el Intermedio 7) y carbonato de cesio (6.78 g, 20.8 mmoles) en DMF (45 mi) se añadió gota a gota una solución de 1 ,4-dibromobutan-2-ona [Meijere et al. (2001) Eur. J. Org. Chem. 20, 3789-3795] (1.59 g, 12.3 mmoles) en DMF (45 mi). Después de 68 h, la mezcla se repartió entre Et20 (200 mi) y H2O (200 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo seguidamente con Et20 (2 * 100 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 75:25, dando el compuesto del título. MS: m/z = 333 (M + 1).
Etapa B. (±)-3-Nitro-1'-{f2-(tr¡metilsil¡netoxi1metil)-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[álpiridin-6,3'-pirrolof2,3-b1pirid¡nl-2^1'H)-ona Se calentó hasta reflujo durante 18 horas una mezcla de (±)-1'-{[2-(trimetilsi il)etoxi]metil}-3H-esp 2',3(1'H)-d¡ona de la Etapa A (230 mg, 0.692 mmoles) y 1-metil-3.5-dinitropiridin-2(1 H)-ona [Tohda et al. (1990) Bull. Chem. Soc. Japan 63, 2820-2827] (173 mg, 0.869 mmoles) en amoníaco 2 M en MeOH (3.5 mi). La mezcla se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 50:50, dando el compuesto del título. MS: m/z = 413 (M + 1).
Etapa C. (±)-3-Amino-1 '-{F2-(trimetilsilinetoxi1meti]V5.7-dihidroespirofciclopentafb1piridin-6,3'-pirrolo[2,3-¿)1pirídin1-2'(1 'H)-ona Una mezcla de Pd al 10%/C (20 mg) y (±)-3-nitro-1'-{[2- (tr¡metils¡lil)etoxi]met¡l}-5J-d¡hidroe ¿)]piridin]-2'(1'H)-ona de la Etapa B (1 17 mg, 0.284 mmoles) se agitó vigorosamente en MeOH (5 mi) en una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 01.22 kPa). Después de 4.5 h, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite, lavando intensamente con MeOH y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título. MS: mlz = 383 (M + 1).
Etapa D. 3-Amino-5,7-dihidroesp¡rofciclopenta[á1piridin-6,3'-pirrolof2,3-¿ 1piridinl-2'( 1 ' -/)-ona, isómero A Se saturó con HCI (g) una solución de (±)-3-amino-1 '-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3'-pirrolo[2,3-b]pmd\n]-2'(VH)-ona de la Etapa C (117 mg, 0.306 mmoies) en MeOH (5 mi). La mezcla se agitó durante 30 min y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (3 mi) y se trató con etilendiamina (0.020 mi, 0.306 mmoies) e hidróxido sódico 10 N para ajustar la mezcla a pH 10. Después de 1 h, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H2O:CH3CN:CF3CO2H -90:10:0.1 hasta 5:95:0.1. La liofilización proporcionó el compuesto del título racémico como la sal TFA. Los enantiómeros se resolvieron por HPLC utilizando una columna ChiralPak AD y eluyendo con EtOH. El primer pico mayoritario en eluir fue 3-amino-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[j ]piridin-6,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(1 ,H)-ona, isómero A, el compuesto del titulo y el segundo pico mayoritario en eluir fue 3-amino-5,7-dihidroespirofcidopenta^Jpiridin-e.S'-pirrolop.S-jblpiridinj^XI ' ^-ona, isómero B. MS: miz = 253 (M + 1).
Intermedio 42 3-Amino-5,7-dihidroespirofciclopentafclpiridin-6,3'-pirrolof2,3-jfrlpiridin1-2'(1'H)-ona, isómero A Etapa A. 415-5/'s(hidroximetil)pir¡din-2-carbonitrilo A una solución de 6-cianopiridin-3,4-dicarboxilato de dimetilo [Hashimoto et al. ( 997) Heterocycles 46, 581] (2.00 g, 9.08 mmoles) en EtOH (50 mi) se añadió borohidruro sódico (4.54 mi de una solución 2 M en THF, 9.08 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y la mezcla inactivada se extrajo con EtOAc (9 x 100 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SQ , se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2Cl2'. eOH - 00:0 hasta 85:15, dando el compuesto del título. MS: miz = 165 (M + 1).
Etapa B. 4,5-B/s(bromometil)piridin-2-carbonitrilo A una solución de 415-b/s(hidroximetil)piridin-2-carbonitrilo de la Etapa A (750 mg, 4.57 mmoles) en THF (15 mi) se añadió tribromuro de fósforo (1.61 g, 5.94 mmoles) en THF (5 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente NaHC03 acuoso saturado (5 mi) y la mezcla inactivada se extrajo con CHCI3 (2 * 30 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 25:75, dando el compuesto del título. MS: mlz = 291 (M + 1).
Etapa C. (±)-2'-Oxo-1 ',2',5,7-tetrahidroespirofciclopentafclpiridin-6,3'-pirrolo[2,3-¿)1pir¡din1-3-carbonitrilo A una solución de 4,5-6/s(bromometi!)p!nd!n-2-carbonitr!!o de la Etapa B (2.56 g, 8.83 mmoles) y 1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-¿}]piridin-2-ona [Marfat & Carta (1987) Tetrahedron Lett. 28, 4027] (1.18 g, 8.83 mmoles) en THF (120 mi) y H2O (60 mi) se añadió hidróxido de litio monohidratado (1 .11 g, 26.5 mmoles). Después de 20 min, la mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 mi) y se extrajo con EtOAc (3 * 100 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:MeOH: NH4OH - 100:0:0 hasta 95:5:1 , dando el compuesto del título. S: miz = 263 (M + 1).
Etapa D. (+)-2'-Oxo-1 ',2',5,7-tetrahidroespirofciclopentafclpiridin- 6,3'-pirrolof2,3-¿)lpiridinl-3-carboxilato sódico A una solución de (±)-2'-???-1',2',5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[c]-piridin-6,3'-pirrolo[2,3-b]pindin]-3-carbonitriIo de la Etapa C (1.53 g, 5.83 mmoles) en EtOH (20 mi) se añadió NaOH acuoso 5 M (3.50 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 72 h, con más NaOH acuoso 5 M (2.00 mi) añadido a las 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró hasta sequedad a vacío proporcionando el compuesto del título en pureza suficiente para usar en posteriores etapas. MS: m/z = 282 (M + 1).
Etapa E. (±)-(2'-oxo-1 ',2',5,7-Tetrahidroespiroíciclopentarclpiridin-6,3'-pirrolo[2,3-¿)1piridin1-3-il)carbamato de tere-butilo A una suspensión de ( ^'-???-?', ,d,?-tetrahidroespiro[ciclopenta[c]-piridin-6,3'-p¡rrolo[2,3-¿>]piridin]-3-carboxilato sódico de la Etapa D (1.64 g, 5.83 mmoles) y trietilamina (1.62 mi, 11.7 mmoles) en terc-butanol (50 mi) se añadió azida de difenílfosforilo (1.89 mi, 8.75 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 72 h. Se añadió más azida de difenilfosforilo (1.89 mi, 8.75 mmoles) después de 24 h y 56 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y luego se repartió entre CH2CI2 (75 mi) y NaHC03 saturado (100 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo después con CH2CI2 (2 x 50 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:MeOH: NH4OH - 100:0:0 hasta 95:5:1 , dando el compuesto del título. MS: miz = 353 (M + 1).
Etapa F. 3-Amino-5 J-dih¡droespirofc¡clopentafc^piridín-6,3'-p¡rroloG2,3-?^pir¡din^-2'(1 '/- )-ona, isómero A Se agitó en CH2CI2 (10 mi) y TFA (3 mi) durante 8 h una solución de (±)-(2'-oxo-1 \2\5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[c]p¡rid¡n-6,3'-pirrolo[2,3-¿)]piridin]-3-il)carbamato de ferc-butilo de la Etapa E (1.39 g, 3.94 mmoles) y luego se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título racémico como la sal TFA. Los enantiómeros se resolvieron por H.PLC, utilizando una columna ChiralPak AD y eluyendo con MeOH. El primer pico mayoritario en eluir fue S-amino-SJ-dihidroespirotciclopentatcJpiridin-e^'-pirrolo[2,3-jbJpiridin]-2'(1 ' -/)-ona, isómero A, el compuesto del título y el segundo pico mayoritario en eluir fue 3-amino-5,7-dih¡droespiro[ciclopenta[c]piridin-6,3,-pirrolo[2,3-b]piridin]-2,(1 '/-/)-ona, isómero B. MS: m/z = 253 (M + 1).
Intermedio 43 (+)-2-Am¡no-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[¿)1piridin-613'-pirrolo[2.3- )lpiridin1-2'(1 'H)-ona Etapa A. 6-Cianopiridin-2,3-' dicarboxilato de dimetilo A una solución de 1 -óxido de piridin-2,3-dicarboxilato de dimetilo [Niiyami et al. (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 3041] (15.3 g, 72.5 mmoles) y cianuro de trimetilsililo (15.7 mi, 117 mmoles) en DME (161 mi) se añadió cloruro de dimetilcarbamoilo (10.5 mi, 1 14 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 h y luego se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente NaHCO3 acuoso saturado (800 mi) y la mezcla inactivada se extrajo con EtOAc (2 x 1 L). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (200 mi), se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 50:50, dando el compuesto del título. MS: m/z = 221 (M + 1).
Etapa B. S.G-B/^hidroximetinpiridin^-carbonitrilo A una solución de 6-cianopiridin-2,3-dicarbox¡lato de dimetilo de la Etapa A (13.0 g, 59.0 mmoles) en EtOH (295 mi) se añadió borohidruro de litio (29.5 mi de una solución 2 M en THF, 59.0 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente NaHCO3 acuoso saturado (200 mi) y la mezcla inactivada se extrajo con EtOAc (9 ? 100 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacio. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH - 100:0 hasta 85:15, dando el compuesto del título. MS: miz - 165 (M + 1).
Etapa C. 5,6-B/s(bromometil)piridin-2-carbonitrilo A una solución de 5,6-b/s(hidroximetil)piridin-2-carbonitrilo de la Etapa B (2.50 g, 15.2 mmoles) en THF (76 mi) se añadió tribromuro de fósforo (5.36 g, 19.8 mmoles) en THF (20 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente NaHCO3 acuoso saturado (20 mi) y la mezcla inactivada se extrajo con CH2CI2 (2 ? 200 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 30:70, dando el compuesto del título.
MS: m/z = 291 ( + 1).
Etapa D. (±)-2'-Oxo-1'-(f2-(tr¡met¡lsiliDetoxnmetil)-1',2'.5.7-tetrahidroespiro[ciclopentafblpiridin-6,3'-pirrolo[2,3-b1piridin1-2-carbonitrH A una solución de 5,6-b/s(bromomet¡l)piridin-2-carbonitrilo de la Etapa C (1.80 g, 6.21 mmoles) y 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 ,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-¿)]piridin-2-ona (1.64 g, 6.21 mmoles, descrita en el Intermedio 7) en DMF (207 mi) se añadió carbonato de cesio (6.07 g, 18.6 mmoles), en varias porciones durante 5 min. Después de 18 h, la mezcla se repartió entre CH2CI2 (100 mi), NaHC03 acuoso saturado (100 mi) y salmuera (200 mi). Se eliminó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 (2 ? 100 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 10:90, dando el compuesto del título. MS: m/z = 393 (M + 1).
Etapa E. Ácido (±)-2'-oxo-1',2'.5,7-tetrah¡droespiro[ciclopenta[álpiridin-6,3'-pirrolo[2,3-¿)1piridin1-2-carboxílico A una solución de (±)-2'-oxo-1'-{[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil}- 1\2',5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[£>]piridin-6,3'-pirrolo[2,3-jb]piridin]-2-carbonitrilo de la Etapa D (690 mg, 1.76 mmoles) en THF (5 mi) se añadió HCI acuoso 3 N (36 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h, se dejó enfriar y se concentró hasta sequedad a vacío. La mezcla de reacción se disolvió en agua (12 mi) y se purificó directamente por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H20:CH3CN:CF3CO2H - 95:5:0.1 hasta 5:95:0.1. La liofilización de las fracciones que contenían producto proporcionó el compuesto del título. MS: miz - 282 (M + 1).
Etapa F. (+H2'-oxo-1 ',2',5,7-tetrahidroespirofciclopenta[¿)1piridin-6,3'-pirrolof2,3-b1piridin1-2-il)carbamato de tere-butilo A una suspensión de ácido (±)-2'-oxo-1',2',5,7-tetrahidroespirofciclopentafibl-piridin-e.S'-pirrolop.S-^piridinl^-carboxílico de la Etapa E (224 mg, 0.796 mmoles) y trietilamina (0.333 mi, 2.39 mmoles) en terc-butanol (5 mi) se añadió azida de difenilfosfirilo (0.258 mi, 1.20 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y luego se repartió entre CH2CI2 (20 mi) y NaHC03 saturado (20 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 (2 x 20 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:MeOH: NH OH - 100:0:0 hasta 95:5:1 , dando el compuesto del título. MS: m/z = 353 (M + 1).
Etapa G. (±)-2-Amino-5,7-dihidroespiro[ciclopentafb1piridin-6,3'-pirrolo[2.3-b1piridin1-2'(1'H)-ona Una solución de (±)-(2'-oxo-1,)2',5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[jb]piridin-6,3'-pirrolo[2,3-i ]piridin]-2-il)carbamato de tere-butilo de la Etapa F (147 mg, 0.417 mmoles) se agitó en CH2CI2 (6 mi) y TFA (1 mi) durante 3 h y luego se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título como la sal TFA. MS: m/z = 253 (M + 1).
Intermedio 44 Acido f(5 8S)-1-r(benciloxi)carbonin-8-(3,5-difluorofenin-6-oxo- 1 ,7-diazaespiroí4,51dec-7-inacético Etapa A. (2 )-2-(3-Oxopropil)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-bencilo 2-metilo A una solución de DMSO (5.11 mi, 72.1 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) a -78°C se añadió una solución de cloruro de oxalilo (3.15 mi, 36.0 mmoles) en CH2CI2 (25 mi) gota a gota. Después de 10 min de agitación adicional, se añadió una solución de (2f?)-2-(3-hidroxipropil)pirrolidin-1 ,2- dicarboxilato de 1-benc¡lo 2-metilo [Cox and Lectka (1998) J. Am. Chem. Soc. 120, 10660-10668] (7.72 g, 24.0 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) a -78°C, gota a gota. Después de agitar durante una hora más, se añadió lentamente trietilamina (16.7 mi, 120 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78°C y 2.5 h a temperatura ambiente. Se añadió lentamente agua (100 mi) y la mezcla inactivada se extrajo con EtOAc (3 * 100 mi). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con HCI al 10% (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 90:10 hasta 0:100, dando el compuesto del título. MS: m/z = 320 (M + 1).
Etapa B, (2f?)-2-((3a-3-([(S)-Terc-butilsulfinillim¡no)propil)pirrol¡din-1 ,2-dicarboxilato de 1-bencilo 2-metilo A una mezcla de (2R)-2-(3-oxopropil)p¡rrolid¡n-1 ,2-d!carbox!!ato de 1-bencilo 2-metilo de la Etapa A (1.69 g, 5.29 mmoles) y CuSO4 anhidro (2.36 g, 10.6 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.641 g, 5.29 mmoles). Esta mezcla se agitó durante 25 h antes de filtrarse a través de un lecho de Celite. Se usó más CH2CI2 para lavar el Celite. Los orgánicos reunidos se concentraron a vacío dando un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 95:5 hasta 0:100, dando el compuesto del título.
MS: m/z = 423 (M + 1).
Etapa C. (2f?)-2-r(3S)-3-(f(S)-Terc-butilsulfinillamino|-3-(3.5-difluorofenil)propinpirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-bencilo 2-metilo A una solución agitada de (2f?)-2-((3£)-3-{[(S)-terc-butilsulfinil]imino}propil)-p¡rrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-bencilo 2-metilo de la Etapa B (1.56 g, 3.70 mmoles) en tolueno (30 mi) a -78°C se añadió bromuro de 3.5-difluorofenilmagnesio (14.8 mi de una solución 0.5 M en THF, 7.41 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -78°C, 3.5 h a -10°C y luego a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se inactivo con NH4CI acuoso saturado (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 ? 30 mi). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 95:5 hasta 0:100, dando el compuesto del título. MS: m/z = 537 (M + 1).
Etapa O (5R8S)-8-(3,5-D¡fluorofenin-6-oxo-1,7-diazaespirof4,51decano-1-carboxilato de bencilo Se hizo burbujear HCI (g) a través de una solución de (2 ?)-2- [(3S)-3-{[(S)- erc-butilsulfinil]amino}-3-(3,5-difluorofenil)propil]pirrol¡din-1 ,2-dícarboxilato de 1-bencilo 2-metilo de la Etapa C (1.02 g, 1.90 mmoles) en MeOH (25 mi) a 0°C durante 1 min. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a vacío. Al producto en bruto suspendido en tolueno (25 mi) se añadió trietilamina (2.12 mi, 15.2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 66 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:MeOH: NH4OH - 100:0:0 hasta 95:5:1 , dando el compuesto del título. MS: m/z = 401 (M + 1).
Etapa E. Ácido r(5f?,8S)-1-f(benciloxncarbon¡n-8-(3.5-difluorofenil)-6-oxo-1 ,7-diazaespiro[4,51dec-7-¡nacético A una solución agitada de (5R,8S)-8-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-1 ,7-diazaespiro[4,5]decano-1-carbox¡Iato de bencilo de la Etapa D (541 mg, 1.35 mmoles) en THF (3 mi) a temperatura ambiente se añadió NaH (81 mg de una dispersión al 60% en aceite, 2.03 mmoles). Después de 30 min, se añadió bromoacetato de etilo (0.196 mi, 1.76 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió hidróxido sódico (8.11 mi de una solución 1 M, 8.11 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en HCI 1 M (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 ? 20 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H2O:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 hasta 5:95:0.1 dando el compuesto del título. MS: m/z = 459 (M + 1).
Intermedio 45 Ácido r(3S)-9-[(benciloxi)carbonill-3-(3,5-difluorofeni[)-1-oxo-2.9-diazaespirof5,51undec-2-inacético Etapa A. 4-Alilpiperidin-4-carboxilato de metilo Se hizo burbujear HCI (g) a través de una solución de ácido 4-alil-1-(íe c-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico [Jiang et al. (2004) Bioorg.
Med. Chem. Lett. 14, 3675-3678] (6.50 g, 24.1 mmoles,) en MeOH (200 mi).
La solución se calentó a reflujo durante 16 h y luego se concentró a vacío dando el compuesto del título como la sal clorhidrato. MS: m/z = 184 (M + 1).
Etapa B. 4-al)lpiperidin-1 ,4-dicarboxilato de -bencilo 4-metilo Se agitó durante 16 horas una mezcla de 4-alilpiperidin-4-carboxilato de metilo de la Etapa A (5.30 g, 24.2 mmoles), N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (7.25 g, 29.1 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (12.7 mi, 72.7 mmoles) en CH3CN (61 mi). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (100 mi) y NaHC03 saturado (100 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 ? 100 mi). Los extractos orgánicos reunidos se concentraron a vacío dando un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc - 100:0 hasta 40:60, dando el compuesto del título. MS: miz - 318 (M + 1).
Etapa C. 4-(2-Oxoetil)piperid¡n-1 ,4-dicarboxilato de 1-bencilo 4-metilo A una solución de 4-alilpiperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1-bencilo 4-metilo de la Etapa B (4.45 g, 14.0 mmoles) en THF (70 mi) a 0°C se añadió complejo de borano-sulfuro de metilo (28.0 mi de una solución 2M en THF, 56.1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 h, luego se inactivo con agua y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (140 m!) y se añadió gota a gota a una solución de PCC (6.65 g. 30.8 mmoles) y tamices moleculares de 4Á (6.65 g) en CH2CI2 (50 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, luego se diluyó con éter (200 mi) y se filtró a través de un lecho de Celite. Se usó más éter para lavar el Celite. Los orgánicos reunidos se concentraron a vacío dando un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:MeOH - 100:0 hasta 95:5, dando el compuesto del título.
MS: miz = 356 (M + Na). Ácido [(3S)-9-[(benciloxi)carbonin-3-(3,5-difluorofenin-1-oxo-2.9-diazaesp¡ro[5,51undec-2-¡nacético Básicamente siguiendo los procedimientos descritos para el Intermedio 44, pero usando 4-(2-oxoetil)piperidin-1 ,4-dicarboxilato de 1-bencilo 4-metilo en lugar de (2R)-2-(3-oxopropil)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1 -bencilo 2-metilo, se preparó el compuesto del título. MS: miz - 473 (M + 1).
EJEMPLO 1 A/-í(4S)-3-Metil-2,5-dioxo-1',3'-dihidroespirofimidazolidin-4,2' inden1-5'-il1-2-((6±)-2-oxo-6-fenilpiperídin-1-inacetamida Etapa A. Ácido (±)-(2-oxo-6-fenilpiperídin-1-il)acético A una solución en agitación de (±)-6-fenilpiperidin-2-ona (155 mg, 0.885 mmoles) en THF (10 mi), enfriada a 0°C, se añadió NaH (30.0 mg, 1.24 mmoles). Se retiró el baño de hielo y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a 0°C antes de introducir bromoacetato de metilo (149 mg, 0.973 mmoles). Después de 40 minutos, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después se añadieron cantidades adicionales de NaH y bromoacetato de metilo en partes para consumir la lactama casi completamente, según se determinó mediante análisis por LCMS. Después de que se hubo consumido suficiente lactama, se añadió hidróxido sódico acuoso 1 M (1 mi, 1 mmoles). Después de saponificar una mayoría del éster metílico (~3 horas), la reacción se inactivo con ácido clorhídrico 1 M (5 mi), y EtOAc (50 mi). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera saturada (dos veces), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando un residuo que se usó sin purificación adicional. MS: miz = 234 (M + 1).
Etapa EL A/-[(4S)-3-Metil-2,5-d¡oxo-1 '.3'-dih¡droespirofimidazolidin-4,2'-inden1-5'-in-2-((6±)-2-oxo-6-fenilp¡peridin-1 -iPacetamida A una solución de ácido (±)-(2-oxo-6-fenilpiperidin-1-il)acético de la Etapa A (100 mg, 0.429 mmoles), HOAt (29.0 mg, 0.214 mmoles) y (4S)-5 -amino-3-metil-1',3,-dihidro-2/-y,5/- -espiro[imidazolidin-4,2l-¡nden]-2,5-diona (109 mg, 0.472 mmoles, preparado de acuerdo con Bell, I. M., et al., solicitud de patente internacional PCT WO 2004082605 A2) en D F (5.0 mi) se añadió EDCI (115 mg, 0.600 mmoles). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción después se inactivo mediante la adición de HCI 1 M (10 mi) y EtOAc (50 mi). Las fases orgánicas se lavaron adicionalmente con una alícuota adicional de HCI 1 M (10 mi), después salmuera saturada (20 mi x2), seguida de secado sobre sulfato sódico. Las fases orgánicas después se filtraron, se concentraron a vacío, y se aplicaron a una columna de gel de sílice para la purificación, eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH - 99.5:0.5 a 95:5. Se agruparon las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: mlz = 447 (M + 1). HRMS: miz = 447.2013; calculada miz = 447.2027 para C25H27N4O4.
EJEMPLO 2 2-r(5f?)-5-(3,5-Difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-4-tiomorfolinill-A/- f(4S)-3-metil-2,5-dioxo-1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-inden1-5'- ¡Hacetamida Comenzando a partir de (5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2- dimetiltiomorfolin-3-ona (Intermedio 2), se preparó el compuesto del Ejemplo 2 siguiendo procedimientos análogos para la preparación del Ejemplo 1 , proporcionando el compuesto del título.
S: miz = 551 ( + Na). HRMS: miz = 529.1734; calculada miz = 529.1716 para C26H26F2 404S.
EJEMPLO 3 2-[(5R)-5-(3,5-Difluorofenin-2,2-dimetil-1-oxido-3-oxo-4-t¡omorfolin¡ll-N-f(4S)-3-metil-2,5-dioxo-1\3'-dihidroesp¡ronmidazolidin-4,2'-inden1-5'-¡nacetamida Etapa A. (5R)-5-(3,5-Difluorofenil)-2,2-dimetiltiomorfolin-3-ona A una solución de 2-[(5R)-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetil-3-oxo-4-t¡omorfol¡nil]-A/-[(4S)-3-metil-2,5-d^ inden]-5'-il]acetamida (Ejemplo 2) en 1.5 mi de cloroformo a 0°C, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (21 mg con una pureza del 77%, 0.121 mmoles). Una LCMS de la mezcla de reacción después de dos horas mostró que todo el material inicial se había consumido. Se añadió hidróxido de calcio (14 mg, 0.185 mmoles) a la reacción y se agitó durante cuarenta minutos. La mezcla después se filtró a vacío a través de papel de filtro y el sólido se lavó con cloroformo (3x 10 mi). El filtrado se concentró a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH:CH2Cl2 - 1 :99 a 5:95, proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 545 (M + H). HRMS: miz = 545.1653; calculada miz = 545.1665 para EJEMPLO 4 2-r(2S)-2-(3,5-D¡fluorofenin-2,5,5-trimetil-6-oxo-1-piperidin¡n-A/-r(4S)-3-metil-2,5-dioxo-1',3'-di idroespironmidazolidin-4,2'-inden1-5'-illacetamida Etapa A. (5E)-5-í( erc-Butilsulfinil)iminol-5-(3,5-difluorofenin-2.2-dimetilpentanoato de metilo A una solución de 5-(3,5-difluorofen¡I)-2,2-dimetil-5-oxopentanoato de metilo del Intermedio 1 , Etapa D (500 mg de 85% de pureza, 1.85 mmoles) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (336 mg, 2.78 mmoles) en THF (9.5 mi), se añadió tetraetóxido de titanio (904 mg, 3.70 mmoles). El recipiente de reacción se selló rápidamente y se introdujo en un baño a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó después con salmuera saturada (9.5 mi) mientras se sometía a agitación rápida. La suspensión resultante se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc, según fue necesario. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron después con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH:CH2CI2 - 0.5:99.5 a 3:97, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 374 (M + 1).
Etapa B. (5S)-5-[(ferc-Butilsulfinil)aminol-5-(3.5-difluorofen¡n-2.2-dimetilhexanoato de metilo A una solución de (5E)-5-[(ferc-butilsulfiníl)imino]-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpentanoato de metilo (342 mg, 0.920 mmoles) en CH2CI2 (6 mi) a 0°C: se añadió gota a gota durante cinco minutos bromuro de metilmagnesio en forma de una solución 3 M en éter dietílico (0.61 mi, 1.83 mmoles). Después de 15 minutos se determinó que la reacción se había completado mediante análisis por LC S. La reacción se inactivo mediante la adición gota a gota de HCI 1 M (5 mi), seguida de 5 mi de agua. La fase acuosa se extrajo una vez con CH2CI2 (10 mi) y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con salmuera (15 mi). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexanos - 10:90 a 55:45, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 390 (M + 1).
Etapa C. (6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-3,3,6-trimetilp¡perid¡n-2-ona A una solución de (5S)-5-[(terc-butilsulfinil)amino]-5-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilhexanoato de metilo (1.14 g, 2.93 mmoles) en MeOH (60 mi), enfriada a 0°C, se añadió gas HCI anhidro durante 1 minuto. La reacción se selló y se dejó reposar a 0°C durante quince minutos, momento en el cual la reacción se había completado según el análisis por LCMS. Se burbujeó nitrógeno a través de la reacción durante veinte minutos. La reacción se concentró a vacío. Se añadió más MeOH (50 mi) y se concentró de nuevo a vacío. Esto se repitió con otra adición de MeOH y trietilamina (1.18 g, 11.7 mmoles). Al residuo resultante se añadió tolueno (50 mi) y trietilamina (1.18 g, .7 mmoles). Se conectó un condensador de reflujo y la mezcla se agitó a 110°C. Después de cinco días de agitar a reflujo, se determinó que se había completado la reacción mediante LCMS. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con éter dietílico (75 mi) y se lavó individualmente con 30 mi de cada una de las siguientes soluciones acuosas: HCI 1 M (dos veces), agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó después sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de eOH'.CH Ck proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 254 (M + 1).
Etapa D. f(2S)-2-(3,5-Difluorofenin-2.5,5-trimetil-6-oxopiperidin-1-illacetato de metilo A una solución de (6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3,6-trimetilpiperidin-2-ona (540 mg, 2.13 mmoles) en THF (20 mi), enfriada a 0°C se añadió hidruro potásico (aproximadamente 86 mg, 2.13 mmoles, en forma de una suspensión al 30% en aceite) en una corriente constante de nitrógeno. La reacción se dejó agitar durante 30 minutos, momento en el cual se añadió bromoacetato de metilo (391 mg, 2.56 mmoles) a 0°C. Una LCMS después de una hora indicó que la reacción no se había completado, así que se añadió más hidruro potásico (aproximadamente 43 mg, 1.06 mmoles, en forma de una suspensión al 30% en aceite) a 0°C. La reacción se selló bien y se agitó durante 16 horas más, tiempo durante el cual la temperatura de! baño se calentó a temperatura ambiente. Se determinó que se había completado la reacción al 46% mediante análisis por LCMS. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi) para inactivar el hidruro potásico. A la reacción se añadió HCI acuoso 1 M (5 mi) y la reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó una vez con salmuera y después se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a vacío proporcionando un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexanos proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 326 (M + 1).
Etapa E. [(2S)-2-(3,5-Difluorofenil)-2,5,5-tr¡metil-6-oxopiperidin-1-illacetato potásico A una solución de [(2S)-2-(3,5-dífluorofenil)-2)5,5-trimetil-6-oxopiperidin-1-¡l]acetato de metilo de la Etapa D (298 mg, 0.916 mmoles) en THF (9 mi) a temperatura ambiente se añadió trimetilsilanolato potásico (147 mg, 1.14 mmoles). La reacción se agitó durante 24 horas y se encontró que estaba incompleta mediante análisis por LCMS. Se añadieron cantidades adicionales de trimetilsilanolato potásico según fue necesario. La reacción se concentró a vacío proporcionando un residuo que no requirió purificación adicional. MS: miz = 312 (M + 1 para el ácido principal).
Etapa F. 2-r(2S)-2-(3,5-Difluorofenil)-2,5,5-trimetil-6-oxo-1-piper¡dinni-N (4S)-3-metil-2,5-dioxo-1\3'-dihidroespironmidazolidin-4,2'-indenl-5'-illacetamida Comenzando a partir de [(2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2,5,5-trimetil-6-oxopiperidin-1-il]acetato potásico (182 mg, 0.522 mmoles), se preparó el Ejemplo 4 siguiendo los procedimientos análogos para la preparación del Ejemplo 1 , Etapa B, proporcionando el compuesto del título.
MS: miz = 525 (M + 1). HRMS: miz = 525.2326; calculada miz = 525.2308 para EJEMPLO 6 2-f(4S,6S)-6-(3,5-Difluorofenil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-¡n-A/-r(2/:?)-2'-oxo-1 ,1 ',2',3-tetrahidroespironnden-2,3'-pirrolof2,3-blpirídinl-5-illacetamida Una mezcla de ácido [(4S,6S)-6-(3,5-difluorofeniI)-4-hidroxi-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]acét¡co, (130 mg, 0.415 mmoles, que se describe en el Intermedio 21), (RVS-amino-I .S-dihidroespirotinden^.S'-pirrolop.S-¿)]piridin]-2'(1 '/-/)-ona (140 mg, 0.557 mmoles, que se describe en el Intermedio 9), HOBT (82 mg, 0.535 mmoles), y EDC (95 mg, 0.498 mmoles) en DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se repartió entre H20 (50 mi), NaHC03 acuoso saturado (30 mi) y EtOAc (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:CH3OH - 100:0 a 90:10, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 547 (M + 1). HRMS: miz = 547.2169; calculada miz = 547.2151 para EJEMPLO 7 2-f(6S)-6-(3,5-DifluorofeniD-3,3-dimetil-2,4-dioxopiperidin-1-in-/ /-r(2ffl-2'-oxo-1 ,1',2',3-tetrah¡droesp¡ronnden-2,3'-pirrolor2,3-blpiridin1-5-¡Hacetamida Una mezcla de ácido [(eSJ-e- S^-difiuorofeni -S.S-dimetil^ ^-dioxopiperidin-1-il]acético, (156 mg, 0.501 mmoles, que se describe en el Intermedio 22), (f?)-5-amino-1 ,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolo[2,3-¿)]piridin]-2'(1'H)-ona (145 mg, 0.577 mmoles, que se describe en el Intermedio 9), HOBT (95 mg, 0.620 mmoles), y EDC (123 mg, 0.642 mmoles) en DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre H20 (60 mi) y EtOAc (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:CH3OH - 100:0 a 90:10, proporcionando el compuesto del título. MS: m/z = 545 (M + 1). HRMS: miz = 545.2025; calculada miz = 545.1995 para EJEMPLO 8 2-r(4S,6SV4-Amino-6-(3,5-difluorofenilV3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-¡ll-A/-r(2R)-2'-oxo-1 ,1',2',3-tetrahidroespirofinden-2,3'-pirrolor2,3-¿>lpir¡din1-5-¡nacetamida Una mezcla de 2-[(6S)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2,4-d¡oxopiperidin-1-il]-N-[(2^)-2,-oxo-1 !1,J2'!3-tetrah¡droespiro[inden-2,3,-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-il]acetamida, isómero A, (380 mg, 0.698 mmoies, que se describe en el Ejemplo 7) y NH4OAc (571 mg, 7.41 mmoies) en CH3OH (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió NaCNBH3 (498 mg, 7.92 mmoies) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (40 mi) y NaHC03 acuoso (70 mi) y se extrajo con EtOAc (2 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a vacío.
El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:CH3OH - 00:0 a 80:20, proporcionando 2-[(4 6S)-4-amino-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]-A/-[(2/:?)-2-???-1 , 1 \2\3-tetrahidroespiro[inden-2,3'-pirrolo[2,3-ib]piridin]-5-il]acetarnida que eluyó el primero, y 2-[(4S,6S)-4-amino-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2-oxopiperidin-1-il]-N-[(2R)-2'-oxo-1 ,1',2',3-tetrahidroespiro[inden-2,3'-pirrolo[2,3-J ]piridin]-5-il]acetamida, que eluyó el segundo, el compuesto del título. MS: m/z = 546 (M + 1). HRMS: miz = 546.2287; calculada miz = 546.2311 para EJEMPLO 10 2-r(6R)-6-(3.5-Difluorofenin-3.3-dietil-2-oxopiperazin-1-¡n-A-r(2f?)-2'-oxo-1 ,1\2\3-tetrahidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-¿i1piridin1-5-¡nacetamida Una mezcla de clorhidrato del ácido [(6/?)-6-(3,5-difluorofenil)- 3,3-dietil-2-oxopiperazin-1-il]acético (43 mg, 0.119 mmoles, descrito en el Intermedio 29), (f?)-5-amino-1 ,3-dihidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-b]piridin]-2'(1'H)-ona (30 mg, 0.119 mmoles, descrita en el Intermedio 9), HOBT (27 mg, 0.179 mmoles) y EDC (34 mg, 0.179 mmoles) en DMF (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H2O:CH3CN:CF3CO2H - 90:10:0.1 hasta 5:95:0.1. Las fracciones que contenían producto puro se reunieron, se basificaron con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título. MS: m/z = 560 (M + 1). HRMS: miz = 560.2469; calculado miz = 560.2468 para EJEMPLO 12 Clorhidrato de 2-r(8RV8-(3,5-difluorofeniu-10-oxo-6,9- diazaesp¡ro[4,51dec-9-¡n-/V-r(2f?)-2'-oxo-1 ,1',2',3-tetrahidroespirorindeno-2.3'- pirrolo[2,3-fo1piridin1-5-iHacetamida Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla de [(8f?)-6-(terc-butoxicarbonil)-8-(3,5-difluorofenil)-10-oxo-6,9- diazaesp¡ro[4,5]dec-9-¡I]acetato de litio (30 mg, 0.070 mmoles, descrito en el Intermedio 32), (R)-5-amino-1 ,3-dihidroespiro[¡ndeno-2,3'-pirrolo[2,3-Jb]piridin]-2'(1 'H)-ona (20 mg, 0.079 mmoles, descrita en el Intermedio 9), HOBT (14 mg, 0.092 mmoles) y EDC (18 mg, 0.092 mmoles) en DMF (0.5 mi). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mi) y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10% (2 mi), H2O (2 mi), NaHC03 acuoso saturado (2 mi) y salmuera (2 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2CI2:EtOAc - 100:0 hasta 0:100, dando el producto protegido con Boc. El producto protegido con Boc se disolvió en EtOAc (3 mi), la solución se enfrió hasta 0°C y se burbujeó HCI (g) durante 1 min. La mezcla se maduró a 0°C durante 5 min y el compuesto del título se aisló por filtración. MS: mlz = 558 (M + 1). HRMS: miz = 558.2300; calculado miz = 558.231 1 para EJEMPLO 13 Clorhidrato de 2-f(6 ?)-6-(3.5-difluorofenin-3.3-dimetil-2-oxopiperazin-1 -??-?/-?(2/?)-2'-???-1 , 1 ',2',3-tetrahidroespironndeno-2,3'-pirrolo[2,3-¿)1pirid¡nl-5-il1acetamida A una mezcla de [(6R)-4-(íerc-butoxicarbonil)-6-(3,5-difluorofenil)-3,3-dimetil-2-oxopiperazin-1-il]acetato de litio (1.12 g, 2.77 mmoles, descrito en el Intermedio 13), (R)-5-amino-1 ,3-dihidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-i ]piridin]-2'(1'H)-ona (835 mg, 3.32 mmoles, descrita en el Intermedio 9) y HATU (1.26 g, 3.32 mmoles) en DMF (12 mi) se añadió N-metilmorfolina (0.61 mi, 5.54 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mi) y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10% (100 mi), H20 (100 mi), NaHC03 acuoso saturado (100 mi) y salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2CI2:MeOH -100:0 hasta 90:10, dando el producto protegido con Boc. El producto protegido con Boc se disolvió en EtOAc (75 mi), la solución se enfrió hasta 0°C y se burbujeó HCI (g) durante 2 min. Después de 15 min, se burbujeó más HCI (g) durante 1 min. La mezcla se maduró a 0°C durante 30 min y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título. MS: miz = 532 (M + 1). HRMS: miz = 532.2172; calculado miz = 532.2155 para C29H28F2 5O3.
EJEMPLO 15 2-í(9S)-1 1-Oxo-9-fenil-6, 10-diazaespiroí4,6lundec- 0-\\]-N-\(2R)-2'-oxo-1 \2\3-tetrah¡droespiro[¡ndeno-2,3'-pirrolof2,3-iblpiridin1-5-illacetamida Etapa A. 1-({(3S)-3-K2-Oxo-2-(r(2f?)-2'-oxo-1 , 1 ',2'.3-tetrahidroespironndeno-2,3'-pirrolo^ fen¡lpropíl)amino)ciclo-pentanocarboxilato de metilo Se añadió bromuro de bromoacetilo (46.0 µ?, 0.523 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de (2R)-5-amino-1 ,3-dihidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-£)]piridin]-2,(1,/- -ona (0.100 g, 0.398 mmoles, Intermedio 9) y trietilamina (100. µ?, 0.716 mmoles) en THF (8 mi). Después de dejar que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente, se añadieron trietilamina (0.230 mi, 1.67 mmoles) y bis-clorhidrato de 1 -{[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]amino}ciclopentanocarboxilato de metilo (0.139 g, 0.398 mmoles, Intermedio 38), antes de calentar la reacción hasta 50°C durante 17 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con más cloroformo. Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando un aceite.
Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2CI2:MeOH:NH4OH - 99:1 :0.1 hasta 92:8:0.8, dando el compuesto del título. MS: m/z = 568 (M + 1 ).
Etapa B. 1-(((3S)-3-f(2-Oxo-2 í(2R)-2'-oxo-1.1 ,.2'.3-tetrahidroespiro[indeno-2,3'-pirrolo[2,3-¿)1piridin1-5-illamino)et¡l)amino1-3-fenilpropil)amino)ciclo-pentanocarboxilato potásico A una solución agitada de 1-({(3S)-3-[(2-oxo-2-{[(2f?)-2'~oxo-1 \2\3-tetrahidroespiro[indeno-2,3,-pirrolo[2,3-6]piridin]-5-il]amino}etil)amino]-3-fenilpropil}amino)ciclopentanocarboxilato de metilo de la Etapa A (0.141 g, 0.249 mmoles) en THF seco (5 mi) se añadió KOTMS (64.0 mg, 0.498 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta 40°C, punto en el que el producto deseado comenzó a precipitar. Se añadieron dos cantidades adicionales de KOTMS (-60 mg * 2) durante las 2 horas siguientes dando lugar al consumo completo del material de partida. La mezcla se dejó enfriar entonces hasta temperatura ambiente. El THF, que contenía solo trazas de producto se separó por decantación del producto precipitado. El sólido se lavó entonces con dos cantidades adicionales de THF anhidro (5 mi * 2), proporcionando el compuesto del título. MS: m z = 554 (M + 1).
Etapa C. 2-f(9S)-1 1-Oxo-9-fenil-6.10-diazaespiror4,61undec-10-il1-A/-r(2f?)-2'-oxo-1.1',2',3-tetrahidroespironndeno-2.3'-pirro)or2,3-i 1piridin1-5-illacetamida A una solución agitada de 1-({(3S)-3-[(2-oxo-2-{[(2R)-2'-oxo-1 2\3-tetrahidroespiro[indeno-2,3,-pirrolo[2,3-b]piridin]-5-iI]amino}etil)amino]-3-fenilprop¡l}amino)ciciopentanocarboxilato potásico de la Etapa B (0.147 g, 0.249 mmoles) en DMF (8.3 mi) se añadió EDCI (0.0720 g, 0.374 mmoles) y HOAt (0.0340 g, 0.249 mmoles). La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 40°C. Después de 1 h, se añadió más EDCI (0.0350 mg) y se aumentó la temperatura de reacción hasta 50°C, durante 15 h. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente antes de diluirla con bicarbonato sódico acuoso al 5% (100 mi) y cloroformo (100 mi). Los orgánicos se lavaron sucesivamente con agua (100 mi) y salmuera saturada (100 mi). Los orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH.2C!2:MeOH - 99:1 hasta 91 :9, dando el compuesto del título. US: m/z = 536 (M + 1 ). HRMS: m/z = 536.2694; calculado m/z = 536.2656 para C32H34N5O3.
EJEMPLO 19 2-r(8S)-8-(3,5-Difluorofenin-6-oxo-7-azaespiro[4,51dec-7-ill-/V-(2'-oxo-1\2\5J-tetrahidroespiro[ciclopenta[ib1piridin-6,3'-pirrolof2,3-blpiridin1-2-¡Dacetamida Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de ácido [(8S)-8-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-7-azaespiro[4,5]dec-7-il]acético (21 mg, 0.067 mmoles, descrito en el Intermedio 86), (+)-2-amino-5,7-dihidroespiroIciclopentafi jpiridin-e.S'-pirrolo^.S-^piridinj^XI'/^-ona (17 mg, 0.067 mmoles, descrita en el Intermedio 43), PyClu (28 mg, 0.080 mmoles) y N,N /V-diisopropiletilamina (0.058 mi. 0.33 mmoles) en THF (1 mi). La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H -90:10:0.1 hasta 5:95:0.1. La liofilización proporcionó el compuesto del título como la sal TFA. MS: m/z = 558 (M + 1). HRMS: miz = 558.2313; calculado miz = 558.2311 para C3iH3oF2N503.
EJEMPLO 20 2-r(8S)-8-(3,5-Difluorofenil)-6-oxo-7-azaespiror4,51dec-7-ill- -(2'-oxo-1\2\57-tetrahidroespirofciclopentafb1piridin-6,3'-pirrolo[2,3- 3lpiridin1-3-¡Dacetamida, isómero A Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de ácido [(8S)-8-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-7-azaespiro[4,5]dec-7-il]acético (50 mg, 0.16 mmoies, descrito en el Intermedio 86), 3-amino-5,7-dihidroespiroIciclopenta^piridin-e.S'-pirrolo^.S-blpiridin^ I'^-ona, isómero A (39 mg, 0.16 mmoies, descrita en el Intermedio 41), HATU (88 mg, 0.23 mmoies) y N,N /V-diisopropiletilamina (0.135 mi, 0.77 mmoies) en DMF (1 mi). Se añadió NH4OH (10gotas) y la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H20:CH3CN:CF3C02H - 90:10:0.1 hasta 5:95:0.1. La liofilización proporcionó el compuesto del título como la sal TFA. MS: m/z = 558 (M + 1). HRMS: miz = 558.2301 ; calculado miz = 558.2311 para C31 H30F2N5O3.
EJEMPLO 21 2-r(8S)-8-(3,5-Difluorofenin-6-oxo-7-azaespiror4.51dec-7-il1-A/-(2'-oxo-1\2\5J-tetrahidroespiro[ciclopentafclpiridin-6,3'-pirrolof2,3-¿)lp¡rid¡n1-3-¡Dacetamida, isómero A Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h una mezcla de ácido [(8S)-8-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-7-azaespiro[4,5]dec-7-iI]acético (128 mg, 0.395 mmoles, descrito en el Intermedio 86), 3-amino-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[c]piridin-6,3'-pirrolo[2,3-b]pindin]-2'(1'H)-ona, isómero A (66.5 mg, 0.264 mmoles, descrita en el Intermedio 42), HATU (160 mg, 0.422 mmoles) y /V-metilmorfolina (0.087 mi, 0.791 mmoles) en DMF (1 mi). La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC usando una columna C18 de fase inversa y eluyendo con un gradiente de H2O:CH3CN:CF3C02H -90:10:0.1 hasta 5:95:0.1. La liofilización proporcionó el compuesto del título como la sal TFA. MS: miz - 558 (M + 1). HRMS: miz = 558.2334; calculado miz = 558.2311 para C3iH3oF2Ns03.
Los ejemplos que aparecen en los cuadros siguientes se prepararon de forma análoga a los ejemplos e intermedios anteriores, tal como se describe o se prepararon como resultado de transformaciones similares con modificaciones conocidas por los expertos en la técnica. Los materiales de partida y los intermedios necesarios se describen en la presente memoria (vide supra), están disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía o se sintetizan fácilmente por un experto en la técnica. En algunos casos, se utilizaron otras transformaciones sintéticas que son bien conocidas por los expertos en la técnica después del acoplamiento de la amida clave para proporcionar los productos de interés. En algunas rutas se aplicaron estrategias de grupos protectores directos. Algunos de los ejemplos descritos en los cuadros se sintetizaron como mezclas de estereoisómeros y posteriormente se purificaron dando isómeros individuales. En algunos casos, los procedimientos experimentales relevantes están indicados en los cuadros.
CUADRO 13 LCMS Ejemplo R6 R7 R8 R9 A1 R11 * (M+1) 33 Me Me H H 0 fenilo 477 3,5- 34 H H H H S difluorofenilo 501 3,5- 35 H H H H so2 difluorofenilo 533 36 H H Me Me s fenilo 493 3,5- 37 H H H H so difluorofenilo minoritario 517 3,5- 38 H H H H so difluorofenilo mayoritario 517 3,5- 39 Me Me H H so difluorofenilo minoritario 545 3,5- 40 Et Et H H 0 difluorofenilo 541 Procedimientos LCMS experimentales Ejemplo R6 R7 R R11 * % (M+1) relevantes 45 Me Me OH 3,5-difluorofenilo S s 527 Ei. 6 CUADRO 16 80 Me Me H 4-(metiltio)fen¡lo S 541 Ej. 10 81 Me Me H 4-cloro-2-metilfen¡lo S 543 Ej. 10 82 Me Me H bencilo S 509 Ej. 10 83 Me Me H 4-clorofenilo S 529 Ej. 10 84 Me Me H ¡sopropilo S 461 Ej. 10 85 Me Me H 4-tr¡fIuorometilfen¡lo 563 Ej. 10 86 Me Me H 2-(metilsulfonil)fenilo S 573 Ej. 73 87 Me Me H 4-(metilsulfonil)fen¡lo S 573 Ej. 80 88 Me Me H 3-trifluorometilfenilo + 563 Ej. 10 6-bromo-2,3,4- Ej. 10 89 Me Me H trifluorofenilo 627 90 Me Me H 2-metilfeniIo S 509 Ej. 10 91 Me Me H 2,3,4-trifluorofenilo 549 Ej. 10 3-cloro-2,4- Ej. 10 92 Me Me H difluorofenilo 565 93 Me H H 3,5-difluorofenilo s 517 Ej. 10 94 Et Et H 3,5-difluorofenilo s 559 Ej. 10 Procedimientos LCMS experimentales Ejemplo R6 R7 A1 R10 R11 * (M+1) relevantes 95 Me Me O H fenilo R 497 Ei. 6 96 Me H O H fenilo R 483 Ej. 6 97 H H O H fenilo R 469 Ej- 6 98 Me Me 0 H 3,5-difluorofenilo R 533 Ej. 6 99 Et Et 0 H fenilo R 525 Ej. 6 100 H Me 0 H fenilo R 483 Ej. 6 101 Me Me 0 H 3,5-difluorofenilo S 533 Ej. 6 102 Me Me s H 3,5-difluorofenilo R 549 Ej. 2 103 H Et 0 H fenilo R 497 Ej. 6 104 Et Et 0 H 3,5-difluorofenilo R 561 Ej. 6 105 Me Me CF2 H 3,5-difluorofenilo S 567 Ej. 7 1 ,3- Ej. 7 ioxoian-2- 106 Me Me ilo H 3,5-difluorofenilo S 589 CUADRO 18 CUADRO 19 Procedimientos LCMS experimentales Ejemplo R6 R7 R * R11 % (M+1) relevantes 110 Me Me H R 3,5-difluorofenilo R 547 Ej. 6 111 Me Me H R 3,5-difluorofenilo S 547 Ej. 6 112 Me Me H S 3,5-difluorofenilo R 547 Ej. 6 113 Me Me Me S 3,5-difluorofenilo S 561 Ej. 6 114 Et Et H S 3,5-difluorofenilo S 575 Ej. 6 115 Et Et H R 3,5-difluorofenilo R 575 Ej. 6 116 Et Et H R 3,5-difluorofenilo S 575 Ej. 8 117 Me Me Me R 3,5-difluorofenilo R 561 Ej. 6 Procedimientos LCMS experimentales Ejemplo R6 R7 R1 R11 * (M+1 ) relevantes terc- Ej. 12 125 Me Me butoxicarbonilo fenilo + 596 126 Me Me H fenilo + 496 Ej. 12 terc- S Ej. 12 127 Me Me butoxicarbonilo fenilo 596 ferc- R Ej. 12 128 Me Me butoxicarbonilo fenilo 596 129 Me Me H fenilo R 496 Ej. 12 terc- 3,5- S Ej. 13 130 Me Me butoxicarbonilo difluorofenilo 632 terc- 3,5- R Ej. 3 131 Me Me butoxicarbonilo difluorofenilo 632 3,5- R Ej. 13 132 Me Me Me difluorofenilo 546 3,5- R Ej. 13 133 Me Me acetilo difluorofenilo 574 3.5- R Ej. 13 134 Me Me metilsulfonilo difluorofenilo 610 135 H Me Me fenilo ± 496 Ej. 10 136 Me H Me fenilo + 496 Ej. 10 137 H Bn Me fenilo S 572 Ej. 10 138 H Bn Me fenilo R 572 Ej. 10 139 Et Et Me fenilo ± 524 Ej. 10 145 H /-Pr Me fenilo R 524 Ej. 10 146 H i-Bu Me fenilo S 538 Ej. 10 147 H /-Bu Me fenilo R 538 Ej. 10 148 /-Bu H Me fenilo S 538 Ej. 10 149 /-Bu H Me fenilo R 538 Ej. 10 3,5- R Ej. 10 150 CH2CF3 H H difluorofenilo 586 3,5- S Ej. 10 151 CH2CF3 H H difluorofenilo 586 3,5- R Ej. 10 152 H CH2CF3 H difluorofenilo 586 3,5- R Ej. 13 153 Me Me PhCH2 difluorofenilo 622 3,5- R Ej. 13 154 Me Me CF3CH2 difluorofenilo 614 3,5- S Ej. 13 155 Me Me H difluorofenilo 532 Procedimientos LCMS experimentales Ejemplo R n R10 R11 * (M+1) relevantes 156 H 3 H fenilo R 522 Ej. 10 157 H 3 H fenilo S 522 Ej. 10 158 Me 1 H fenilo + 508 Ej. 10 159 Me 2 H fenilo + 522 Ej. 10 3,5- R Ej. 12 160 ferc-butoxicarbonilo 3 H difluorofenüo 658 3,5- S Ej. 12 161 H 3 H difluorofenilo 558 3,5- R Ej. 12 162 H 4 H difluorofenilo 572 3,5- S Ej. 12 163 H 4 H difluorofenilo 572 2-bromo-3,5- R Ej. 10 164 H 3 H difluorofenilo 636 4-bromo-3,5- R Ej. 10 165 H 3 H difluorofenilo 636 3,5- R Ej. 13 166 H 4 Me difluorofenilo 586 3,5- S Ej. 13 167 H 4 Me difluorofenilo 586 3,5- R Ej. 13 168 H 5 Me difluorofenilo 600 3,5- S Ej. 13 169 H 5 Me difluorofenilo 600 3,5- R Ej. 12 170 ferc-butoxicarbonilo 3 Me difluorofenilo 672 3,5- S Ej. 12 171 ferc-butoxicarbonilo 3 Me difluorofenilo 672 3,5- R Ej. 12 172 H 3 Me difluorofenilo 572 3,5- S Ej. 12 173 H 3 Me difluorofenilo 572 3,5- S Ej. 12 74 ferc-butoxicarbonilo 3 H difluorofenilo 658 CUADRO 23 Procedimientos LCMS experimentales Ejemplo R6 R7 R1 R2 # R11 * (M+1) relevantes 183 Me Me H Me R fenilo R 510 Ej. 10 84 Me Me H Me S fenilo S 510 Ej. 10 3,5- Ej. 10 185 Me Me H Me R difluorofenilo R 546 3,5- Ej. 10 186 Me Me H Me S difluorofenilo S 546 CUADRO 25 CUADRO 27 CUADRO 28 CUADRO 29 Procedimientos LCMS experimentales Ejemplo X Y Z n R11 * % (M+1) relevantes 3,5- S Ej. 10 199 CH2 CH2 CH2 1 difluorofenilo 537 3,5- S Ej. 10 200 CH2 CH2 O 2 difluorofenilo 553 3,5- Ej. 10 201 CH2 CH2 CH2 2 difluorofenilo s 551 3,5- s R Ej. 10 202 NEt CH2 CH2 1 difluorofenilo 566 3,5- s R Ej. 10 203 NH CH2 CH2 1 difluorofenilo 538 CUADRO 31 Procedimientos LCMS experimentales Ejemplo X Y Z A1 n R10 R11 * % (M+1) relevantes CH2 H 3,5- S + Ej. 20 214 CH2 CH2 CH2 1 difluorofenilo 558 CH2 H 3,5- S Isómero Ej. 20 215 CH2 CH2 CH2 1 difluorofenilo B 558 NH H 3,5- Isómero Ej. 20 216 CH2 CH2 CH2 1 difluorofenilo R A 559 CH2 H 3,5- Isómero Ej. 20 217 CH2 CH2 O 2 difluorofenilo S A 574 NH Me 3,5- Isómero Ej. 20 218 CH2 CH2 CH2 1 difluorofenilo R A 573 CUADRO 32 Aunque en los ejemplos e intermedios anteriores aparecen enantiómeros y diastereoisómeros específicos, se sobreentiende por los expertos en la técnica que modificaciones a las condiciones de reacción y a los reactivos (por ejemplo, aunque sin quedar limitadas a las mismas: usar la quilaridad opuesta para materiales de partida; catalizadores diferentes; usar la quilaridad opuesta para reactivos; elegir usar un enantiómero o diastereoisómero diferente después de una resolución quiral) proporcionarán enantioméros y diastereoisómeros alternativos, todos los cuales están incluidos en el espíritu y alcance de la invención. Se pretende que todos los isómeros y diaestereoisomeros ópticos posibles en mezclas y en forma de compuestos puros o parcialmente purificados estén incluidos en el ámbito de esta invención. La presente invención se pretende que comprenda todas dichas formas isoméricas de estos compuestos. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado haciendo referencia a ciertas modalidades particulares de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, substituciones, eliminaciones o adiciones de procedimientos y protocolos sin separarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosis eficaces distintas de las dosis particulares descritas en la presente memoria anteriormente como consecuencia de variaciones en la capacidad de respuesta del mamífero que se esté tratando para cualquiera de las indicaciones anteriores con los compuestos de la invención indicados anteriormente. Del mismo modo, las respuestas farmacológicas específicas que se observan pueden variar de acuerdo con y dependiendo de, los compuestos activos particulares que se seleccionen o de si existen vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetivos y prácticas de la presente invención. Se pretende, por lo tanto, que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones siguientes y que tales reivindicaciones sean interpretadas lo más ampliamente que sea razonable.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I en la que A1 se selecciona de: (1) -O- (2) -S(0)«-, (3) -Si(ORa)-alquil d. 4-, donde el alquilo está sustituido o no sustituido con 1-5 halo, (4)-Si(alquilo C -4)2, donde cada alquilo independientemente no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo-, (5)-CR6R7-, (6)-N(R8)-, (7)-(C=0)-, (8)-C(R8)(Ra)-, (9)-C(N(Rb)-S02Rd)(Ra)-, (10)-C(N(Rb)(C=O)Ra)(Ra)-, (1 )-C(N(Rb)(C=O)ORa)(Ra)-, (12)-CR10R11-, y (13)-N(R11)-; A2 se selecciona de entre: (1)-CR6R7- (2)-CR 0R11-, y (3)-(C=0)-, A3 se selecciona de entre: (1)-CR6R7-, (2)-N(R8)-, (3)-CR10R11- y (4)-N(R11)-; A4 se selecciona de entre: (1)-CR6R7-, (2)-(C=O)-, (3)-N(R8)-, (4)-CR10R11-, (5) -N(R11)-, y (6) un enlace entre A2 y A3; Ea se selecciona de entre: (1)-C(R5a)=, (2)-N= y (3)-(N+-0 ; Eb se selecciona de entre: (1)-C(R5b)= (2)-N=, y (3)-(N+-0 ; Ec se selecciona de entre: (1)- C(R5c)= (2)-N= y (3)-(N+-0")=; Q se selecciona de entre: (1)-(C=0)-, (2)-S02-, (3)-SO-, y (4)-C(Ra)2-; R4 se selecciona de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Ci.6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -cicioalquilo C3-6, (c) -CF3> y (d) -O-Ra, (3) cicioalquilo C3-6, (4) bencilo, y (5) fenilo; R5a, R5b y R5c se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (3) halo, (4) -ORa, y (5) -CN; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de entre: hidrógeno, -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c)-cicloalquilo C3-6, (d) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazolilo, indolilo, indazoiilo, bencimidazolilo y oxazoiilo, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (¡i) -alquilo Ci-e, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, (iii) -ORa, (iv) -NRbRc, (v) -CN, y (vi) oxo; (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, 0) -N(Rb)C(=0)Ra, (k) -N(Rb)SO2Rd, (I) -CF3, (m) -O-CO2Rd, (n) -O-(C=O)-NRbRc, (o) -NRb-(C=O)-NRbRc, y (p) -C(=0)Ra, (1) -cicioalquilo C3-8, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -CN, (c) -alquilo C- , que no está sustituido o está sustituido con 1-3 halo, y (d) -ORa, (e) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazolilo y oxazolilo, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (a) halo, (b)-ORa, (c)-cicloalquilo C3-6, (d) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (e) (¡ii) -ORa, (e) -C(=0)NRbRc, (f) -S(0)vRd, (g) -CN, (h) -NRbRc, (i) -N(Rb)C(=O)Ra, (j) -N(R )S02Rd, (k) -0-CO2Rd, (I) -0-(C=O)-NRbRc, (m) -NRb-(C=0)-NRbRc, (n) -C(=0)Ra, (o) -alquilo C -6l que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (p) oxo; (5) halo, (6) -ORa, (7) -CN, (8) -C02Ra, (9) -N(Rb)C(=0)Ra, (10) -NRbRc, (11) -C(=0)NRbRc, y (12) -0(C=0)Ra; o R6 y R7 y el átomo o átomos de carbono al que (a los que) están unidos se unen formando un anillo que se selecciona de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo dioxolanilo dioxanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiapiranilo, oxetanilo, tietanilo y tetrahidrotienilo, en los que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o suifóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (¡i) -ORa, (iii) -cicloalquilo C3-6l (iv) -C02Ra, (v) -NRbRc, (vi) -S(0)vRd, (vii) -C(=0)NRbRc, y (viii) fenilo, (b) -cicloalquilo C3-6, estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente condensado con el anillo, y estando el grupo C3-6 no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) -cicloalquilo C3-6, (iv) -C02Ra, (v) -NRbRc, (vi) -S(0)vRd, (vii) -C(=0)NRbRc, y (viii) fenilo, (c) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, imidazolilo, furaniio, tetrahidrofuranilo, tiazolilo y oxazolilo, estando el fenilo o heterociclo opcionalmente condensado con el anillo, y dicho fenilo o heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (ii) -alquilo Ci_6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, (iii) -ORa, (iv) -C02Ra, (v) -0(C=0)Ra, (vi) -CN, (vii) -NRbRc, (viii) oxo, (ix) -C(=0)NRbRc, (x) -N(Rb)C(=0)Ra, (xi) -N(Rb)C02Ra, (xii) -0(C=0)NRbRc, y (xiii) ~S(0)vRd, (d) ORa, (e) -C02Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(0)vRd, (h) -CN, (i) halo, (j) -NRbRc, (k) -N(Rb)C(=O)Ra, (I) -N(Rb)SO2Rd, (m) -O-C02Rd, (n) -O-(C=O)-NRbRc, (o) -NRb-(C=O)-NRbRc, (p) -C(=O)Ra, y (q) oxo; R8 se selecciona independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -C(=0)Ra, (3) -C02Ra, (4) -S(=0)Rd, (5) -SO2Rd, (6) -C(=0)NRbRc, (7) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazolilo y oxazolilo, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (ii) -alquilo C-i-e, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, y (iii) -ORa, (iv) -NRbRc, (v) -C(=O)Ra, (vi) -C02Ra, y (vii) oxo, (e) -CO2Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, (j) -N(Rb)C(=O)Ra, (k) -N(Rb)S02Rd, (I) -CF3, (m) -0-C02Rd, (n) -0-(C=0)-NRbRc, (o) -NRb-(C=0)-NR Rc, y (p) -C(=0)Ra, (8) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -CN, (c) -ORa, y (d) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; o R7 y R8 y los átomos a los que están unidos se unen formando un anillo alquilo o heteroalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de entre N, O, y S, en el que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: halo, ORa, CN y -C(=0)ORa, (c) -ORa, y (d) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; R 0 se selecciona independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, (d) fenilo, y (e) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (3) -cicloalquilo C3.6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; R11 se selecciona independientemente del grupo constituido por: fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo, azepinilo, azepanilo, azetidinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, 1.3-benzodioxolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, cromanilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, furilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, ¡sotiazolidinilo, isotiazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, 4-oxonaftiridinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiridilo, 2-oxoquinolinilo, piperidilo, piperazinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofurüo, tetrahidroimidazopiridinilQ, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo, tienilo, triazolilo, isoxazolilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, tetrahidrotiapiranilo, y tietanilo, donde R no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre R12, R13, R 4, R15a y R15b; R12, R 3, R14, R15a y R15b se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazoliio y oxazoiiio, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (ii) -alquilo C-i_6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, y (iii) -ORa, (e) -C02Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(O)vRd, (h) -CN, (i) -NRbR°, Q -N(Rb)C(=O)Ra, (k) N(Rb)S02Rd, (I) -CF3, (m) -0-C02Rd, (n) -0-(C=0)-NRbRc, (o) -NRb-(C=0)-NRbRc, y (p) -C(=0)Ra, (2) -cicloalquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -CN, (c) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, (d) -ORa, y (e) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) -ORa, (ii) halo, (iii) -CN, y (iv) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, (3) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazoliio y oxazoiiio, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (a) halo, (b) -ORa, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -alquilo d-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (iii) -ORa, (e) -C02Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(0)vRd, (h) -CN, (i) -NRbRc, ) -N(Rb)C(=0)Ra, (k) N(Rb)S02Rd, (I) -O-C02Rd, (m) -O-(C=0)-NRbRc, (n) -NRb-(C=O)-NRbRc, (o) -C(=0)Ra, y (p) -alquilo d-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 (4) halo, (5) oxo, (6) -0Ra, (7) -CN, (8) -CO2Ra, (9) -C(=0)Ra, (10) -NRbRc, (1 1) -S(O)vRd, (12) -C(=0)NRbRc, (13) -O-CO2Rd, (14) -N(Rb)CO2Rd, ( 5) -0-(C=O)-NRbRc, (16) - NRb-(C=0)-NRbRc, (17) -S02NRbRc, (18) -N(Rb)S02Rd, o R15a y R15b y el/los átomo(s) al/a los que están unidos se unen formando un anillo que se selecciona de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tietaniio y tetrahidrotienilo, en los que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o suifóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) -cicloalquilo C3-6) (iv) -CO2Ra, (v) -NRbRc, (vi) -S(0)vRd, (vii) -C(=O)NRbRc, y (viii) fenilo, (b) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo, morfolinilo, tiazolilo y oxazolilo, estando dicho fenilo o heterociclo no sustituido o sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (i) halo, (ii) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, y (iii) -0Ra, (c) -0Ra, (d) halo, (e) -C02Ra, (f) -C(=0)NRbRc, (g) -S(0)vRd, (h) -CN, (i) -NRbR°, 0) -N(Rb)C(=0)Ra, (k) -N(Rb)S02Rd, (I) -0-C02Rd, (m) -O-(C=0)-NRbRc, (n) -NR -(C=0)-NRbR°, y (o) -C(=0)Ra; RPG se selecciona independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C -6 que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, (3) -CH2ORa, (4) -CH2-0-CH2CH2Si(CH3)3, (5) -CH2OP(=O)(ORc)2> (6) -(CH2)k-fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, y (d) -alquilo C-i_6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; J se selecciona independientemente de entre: (1) =C(R16a)-, (2) -CR 7R18-, (3) -C(=0)-, y (4) -N(Rb)-; Y se selecciona independientemente de entre: (1) =C(R 6b)-, (2) -CR17R18-, (3) -C(=0)-, (4) =N-, y (5) ~N(R16b)-; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) halo, (3) -ORa, (4) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, (d) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) -ORa, (ii) halo, (iii) -CN, (iv) -alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (5) fenilo o heterociclo en el que heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -CN, (c) -ORa, (d) nitro, (e) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; o R17 y R 8 y el átomo al que están unidos se unen formando un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que opcionalrnente contiene un heteroátomo que se selecciona de entre N, O, y S, en el que el azufre está opcionalrnente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (d) fenilo; R 6a y R16b se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -cicloalquilo C3_6, (d) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, isoxazolilo y morfolinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) -CN, y (iv) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (3) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, isoxazolilo y morfolinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORA, (c) -cicloalquilo C3-6, (d) -alquilo C- , que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (e) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (¡i) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (iii) -ORA, (4) halo, (5) -ORA, (6) -CN , (7) -C02RA, (8) -NRBRC, y (9) -C(=0)NRBRC; o R 6A y R16B y el/los átomo(s) al/a los que están unidos se unen formando un anillo que se selecciona de entre ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, dihidrotienilo y dihidrotiopiranilo, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -ORA, (iii) -cicloalquilo C3-6, (iv) fenilo o heterociclo, en el que heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo y morfolinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (I) -ORA, (II) halo, (III) -CN, y (IV) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (v) -C02RA, (vi) -NRBRC, (vii) -S(0)vRd, (viii) -C(=0)NR Rc, (ix) -N(Rb)C02Ra, y (x) -N(Rb)S02Rd, (b) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tienilo y morfolinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (v) halo, (vi) -ORa, (vii) -CN, y (viii) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (c) halo, (d) -S(O)vRd, (e) -ORa, (f) -CN, (g) -C(=0)Ra, (h) -NRbRc, (i) -C(=O)NRbRc, (j) -C02Ra, (k) -(NRb)C02Ra, (I) -O-(C=0)-NRbRc, (m) -(NRb)-(C=0)-NRbRc, (n) óxido, (o) oxo, y (p) -(NRb)S02Rd; Ra se selecciona independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1-7 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -O-alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (c) hidroxilo, (d) -CN, y (e) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -O-alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (iii) -CN, (iv) nitro, (v) hidroxilo, y (vi) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (3) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -CN, (c) -O-alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (d) nitro, (e) hidroxilo, y (f) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (4) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; Rb y R° se seleccionan independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-7 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -CN, (d) -C02Ra, (e) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (¡i) -ORa, (iii) -alquilo C-i.6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (iv) nitro, (3) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (d) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (e) -CN, y (f) -C02Ra, (4) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; o Rb y Rc y el nitrógeno al que están unidos se unen formando un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de entre N, O, y S, en el que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, y (c) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (d) fenilo; Rd se selecciona independientemente de entre: (1) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -C02Ra, (d) -CN, y (e) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (i) halo, (ii) -ORa, (iii) -alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (iv) nitro, (2) fenilo o heterociclo, en el que dicho heterociclo se selecciona de entre piridilo, pirimidinilo, tienilo, piridazinilo, piperidinilo, azetidinilo, furanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirazinilo, y dichos fenilo o heterociclo no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORa, (c) -alquilo C-i-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, (d) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo (e) -CN, y (f) -CO2RA, y (3) -cicloalquilo C3-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo; RE y RF se seleccionan independientemente de entre: (a) hidrógeno, (b) -alquilo C- , que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (c) feniio, y (d) bencilo o donde RE y RF y el átomo al que están unidos se unen formando un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo que se selecciona de entre N, O, y S, en el que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (a) halo, (b) -ORA, (c) -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo, y (d) feniio; m es 1 , 2 ó 3; n es 1 , 2 ó 3; v es 0, 1 ó 2; k es 0, 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereoisómeros individuales.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula la: la y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereoisómeros individuales.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula Ib: Ib y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros diastereoisómeros individuales.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la fórmula le: y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereoisómeros individuales.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de entre: (1) -O-; (2) -S(O)v-, (3) -CR6R7-, (4) N(R8)-, (5) -C(N(Rb)(C=O)ORa)(Ra)-, (6) -(C=O)-, y (7) -N(R11)-.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A2 se selecciona independientemente de - CR6R7-, -CR10R11- y -(C=0)-, o en el que A3 se selecciona independientemente de -CR6R7-, -CR10R11- y -N(R11)-; o en el que A4 se selecciona independientemente de -CR6R7-, -CR10R11-, -N(R11)-, -N(R8)-, y un enlace entre A2 y A3.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ea se selecciona independientemente de - C(R5a)=, -N= y -(N+-O")=; o en el que ED se selecciona independientemente de -C(R5b)=, -N= y -(N+-0")=; o en el que Ec se selecciona independientemente de -C(R5c)= -N= y -(N+-0")=.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -(C=0)-.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona de entre: hidrógeno y -alquilo C1-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5a, R5b y R5c se seleccionan independientemente de hidrógeno y halo. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de entre: halo, fenilo y -ORa, (3) fenilo o heterocíclo, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 halo, (4) halo, (5) -ORa, y (6) - NRbRc. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 y R7 y el átomo o átomos de carbono al(a los que) están unidos se unen formando un anillo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, dioxolanilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y piperidinilo, estando dicho anillo no sustituido o sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: (1) alquilo C-]^, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes donde los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente de entre: halo y -ORa, (2) fenilo o piridilo, donde el fenilo o piridilo están opcionalmente condensados con el anillo, y dicho fenilo y piridilo no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: halo, -ORa y -alquilo C-M, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro, (3) halo, y (4) -C02Ra. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 se selecciona de entre: hidrógeno, -C(=0)Ra, -C02Ra, -S02Rd y -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-5 fluoro. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 y R7 y los átomos a los que están unidos se unen formando un anillo alquilo o heteroalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de entre N, O, y S, en el que el azufre está opcionalmente oxidado dando la sulfona o sulfóxido, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: (1) halo, (2) fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre: halo, ORa, CN y -C(=0)ORa, (3) -ORa, y (4) -alquilo Ci-6, que no está sustituido o está sustituido con 1-6 halo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 se selecciona de entre: hidrógeno y -alquilo C -6, que no está sustituido o está sustituido con fluoro. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 se selecciona independientemente del grupo constituido por: fenilo, furanilo, pirazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, tetrazolilo, tienilo, triazolilo, e isoxazolilo, en donde R no está sustituido o está sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente de entre R12, R13, R14, R 5a y R15b. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque RPG se selecciona de entre: hidrógeno y -alquilo C-|.6, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 halo. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque J es =C(R 6a)-, -CR 7R18- o -N(Rb)-; y en donde Y es =C(R 6b)-, -CR 7R18- o -C(=0)-. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R 6a y R 6b se seleccionan independientemente de entre: (1) hidrógeno, (2) -alquilo C- , que no está sustituido o está sustituido con 1-3 fluoro, y (3) fenilo o heterociclo, estando dicho heterociclo seleccionado de: piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, isoxazolilo y morfolinilo. 20.- El compuestod e conformidad con la reividnciación 1 , caracterizado además porque R 6a y R16b y el átomo(s) de carbono al (a los) que están unidos se unen forman un anillo que se selecciona de entre fenilo, piridilo y pirimidinilo, y dicho anillo no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyent.es que se seleccionan cada uno independientemente de entre: halo, -ORa y -alquilo C1-4, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 fluoro. 226 227 228 230 231 232 ?33 y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereoisómeros individuales. 22.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y el compuesto de conformidad con la reivindicación . 23.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento útil para antagonizar la actividad del receptor CGRP en un mamífero. 24.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento útil para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de cefalea, migraña o cefalea en racimos en un paciente mamífero.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005285292B2 (en) * 2004-09-09 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl spirolactam CGRP receptor antagonists
US8003792B2 (en) * 2004-09-13 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
CA2650932C (en) * 2006-05-09 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Substituted spirocyclic cgrp receptor antagonists
WO2008073251A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Merck & Co., Inc. Constrained spirocyclic compounds as cgrp receptor antagonists
CA2680307A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Merck & Co., Inc. Monocyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
GB0706914D0 (en) 2007-04-10 2007-05-16 Isis Innovation Novel adenovirus vectors
US8372859B2 (en) 2007-04-11 2013-02-12 Merck, Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists with tertiary amide, sulfonamide, carbamate and urea end groups
CA2683757A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Aryl heterocyclic cgrp receptor antagonists
JP2010524931A (ja) 2007-04-16 2010-07-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 二環式アニリドヘテロ環式ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
ES2504565T3 (es) * 2007-06-05 2014-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor CGRP de carboxamida heterocíclica
US8163752B2 (en) 2007-06-07 2012-04-24 Merck, Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide heterocyclic CGRP receptor antagonists
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
WO2009050234A1 (de) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cgrp-antagonisten
CA2705405A1 (en) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
AU2009215731A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazobenzazepine CGRP receptor antagonists
US8765759B2 (en) * 2008-03-28 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic CGRP receptor antagonists
AU2009283085A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-amidic linkers with branched termini as CGRP receptor antagonists
JP2012502036A (ja) * 2008-09-08 2012-01-26 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 単環式アミドｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
US8569291B2 (en) * 2008-09-18 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic dihydroimidazolone CGRP receptor antagonists
CA2738657A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Cgrp receptor antagonists
JP2012505217A (ja) * 2008-10-10 2012-03-01 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
EP2378877A4 (en) 2008-12-17 2012-05-23 Merck Sharp & Dohme IMIDAZOLINONE DERIVATIVES AS CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2438067B1 (de) * 2009-06-05 2015-08-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirolactame als cgrp-antagonisten
WO2011005731A2 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making cgrp receptor antagonist
US20120121508A1 (en) * 2009-07-27 2012-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Radiolabeled cgrp antagonists
EP2569310A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Pfizer Inc Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
CN103096893B (zh) 2010-06-04 2016-05-04 阿尔巴尼分子研究公司 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途
TWI522355B (zh) 2010-11-12 2016-02-21 默沙東藥廠 六氫吡啶酮甲醯胺氮雜茚滿ｃｇｒｐ受體拮抗劑
EP2654421B1 (en) 2010-12-22 2016-10-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heterocyclic indane carboxamide as cgrp receptor antagonists
WO2012129014A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine carboxamide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
US9409916B2 (en) * 2011-03-18 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidinone carboxamide spirohydantoin CGRP receptor antagonists
MX346252B (es) * 2012-03-14 2017-03-10 Merck Sharp & Dohme Procedimiento para producir antagonistas de los receptores del peptido relacionado con el gen de calcitonina.
US9487523B2 (en) 2012-03-14 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
US9174989B2 (en) 2012-05-09 2015-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
US9296750B2 (en) 2012-05-09 2016-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam CGRP receptor antagonists
WO2013169574A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Aliphatic spirolactam cgrp receptor antagonists
CN106103452B (zh) * 2013-12-24 2019-05-21 哈佛学院院长等 皮质抑素类似物及其合成和用途
CN105960397B (zh) 2014-02-05 2020-09-04 默沙东公司 Cgrp-活性化合物的片剂制剂
JOP20200116A1 (ar) 2015-04-24 2017-06-16 Amgen Inc طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي
WO2017001433A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Galderma Research & Development Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders
EP3366286A1 (en) 2017-02-22 2018-08-29 Johannes Keller Compounds for treating sepsis
GB201707938D0 (en) 2017-05-17 2017-06-28 Univ Sheffield Compounds
UY38050A (es) 2018-01-12 2019-07-31 Amgen Inc Anticuerpos pac1 y sus usos referencia cruzada a solicitudes relacionadas
WO2022140537A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
CA3212151A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Cgrp Diagnostics Gmbh Treatment and/or reduction of occurrence of migraine
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
TW202342028A (zh) * 2022-04-29 2023-11-01 大陸商熙源安健醫藥（上海）有限公司 哌啶甲醯胺氮雜茚滿類衍生物及其製備方法和用途
CN115947697A (zh) * 2022-12-28 2023-04-11 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JP2001294574A (ja) * 2000-04-11 2001-10-23 Suntory Ltd カルシトニン受容体作動物質
CA2518852A1 (en) 2003-03-14 2004-09-30 Merck & Co., Inc. Monocyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
WO2004082605A2 (en) 2003-03-14 2004-09-30 Merck & Co. Inc. Bicyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
ATE509019T1 (de) 2003-03-14 2011-05-15 Merck Sharp & Dohme Benzodiazepinspirohydantoine als cgrp- rezeptorantagonisten
US7189722B2 (en) 2003-03-14 2007-03-13 Merck & Co., Inc. Aryl spirohydantoin CGRP receptor antagonists
JO2355B1 (en) 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
DE602004027021D1 (de) 2003-04-15 2010-06-17 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
US7476665B2 (en) 2003-06-26 2009-01-13 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine CGRP receptor antagonists
CN1812982B (zh) 2003-06-26 2010-10-27 默沙东公司 苯并二氮杂*cgrp受体拮抗剂
AU2004259675A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Hydroxypyridine CGRP receptor antagonists
CA2554351A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
WO2006029153A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Merck & Co., Inc. Monocyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
US7696192B2 (en) 2004-09-09 2010-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
AU2005285292B2 (en) 2004-09-09 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl spirolactam CGRP receptor antagonists
US7390798B2 (en) 2004-09-13 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam CGRP receptor antagonists
AU2005285083B2 (en) 2004-09-13 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide spirohydantoin CGRP receptor antagonists
US8003792B2 (en) 2004-09-13 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
WO2006041830A2 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
KR20070062997A (ko) 2004-10-13 2007-06-18 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｃｇｒｐ 수용체 길항제
EP1802372B1 (en) * 2004-10-14 2011-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cgrp receptor antagonists
DE602005027230D1 (de) 2004-10-22 2011-05-12 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
US7632832B2 (en) 2005-01-18 2009-12-15 Merck & Co., Inc. CGRP receptor antagonists
WO2006099268A2 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
CA2615463A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic benzodiazepine cgrp receptor antagonists
CA2629421A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirohydantoin tricyclic cgrp receptor antagonists
JP2009515973A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド スピロラクタム三環式ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
AU2006316627A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists
WO2007061696A2 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam bicyclic cgrp receptor antagonists
EP1963532A4 (en) 2005-12-07 2010-07-21 Univ Utah Res Found DNA METHYLATION AS A TARGET FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTE LEUKEMIA (CLL)
CA2650932C (en) * 2006-05-09 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Substituted spirocyclic cgrp receptor antagonists
EP2049532B1 (en) 2006-07-21 2010-06-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Cgrp receptor antagonists
CA2680307A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Merck & Co., Inc. Monocyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
US8372859B2 (en) 2007-04-11 2013-02-12 Merck, Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists with tertiary amide, sulfonamide, carbamate and urea end groups
JP2010524931A (ja) 2007-04-16 2010-07-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 二環式アニリドヘテロ環式ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008020902A1 (en) 2008-02-21
CA2650932C (en) 2013-01-22
HN2008001667A (es) 2011-07-22
DOP2007000093A (es) 2008-01-15
US7629338B2 (en) 2009-12-08
BRPI0711352A2 (pt) 2011-09-27
MA30558B1 (fr) 2009-07-01
ZA200809275B (en) 2009-10-28
EP2024358B1 (en) 2014-11-05
US20080318927A1 (en) 2008-12-25
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CA2650932A1 (en) 2008-02-21
JP2010013449A (ja) 2010-01-21
EA200870521A1 (ru) 2009-04-28
EP2024358A1 (en) 2009-02-18
CN101443323A (zh) 2009-05-27
EP2029575B1 (en) 2014-10-22
US7625901B2 (en) 2009-12-01
NO20085110L (no) 2009-02-06
TW200813008A (en) 2008-03-16
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US20070265225A1 (en) 2007-11-15
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US20100056498A1 (en) 2010-03-04
ECSP088872A (es) 2008-12-30
WO2007133491A1 (en) 2007-11-22
JP4435288B2 (ja) 2010-03-17
GEP20115140B (en) 2011-01-10
CR10415A (es) 2009-01-27
AR060872A1 (es) 2008-07-16
KR20090018107A (ko) 2009-02-19
JP2009536645A (ja) 2009-10-15
IL195110A0 (en) 2009-09-22
AU2007284994B2 (en) 2010-04-22

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