JP2001294574A - カルシトニン受容体作動物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 カルシトニン受容体作動作用を有し、しかも
生体内でカルシトニン様作用を示す、生体内で安定で経
口投与可能な非ペプチドを提供する。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアル
キルオキシ基又は炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基
を示し、Ｒ²およびＲ³は同一あるいは異なって炭素数１
〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一あるいは
異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜
４のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素
数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数７〜１０のアラル
キルオキシ基、炭素数１〜７のアシルオキシ基、アミノ
基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数７〜１０
のアラルキルアミノ基、炭素数１〜７のアシルアミノ
基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルキルオキシカ
ルボニル基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシカルボ
ニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、アシル
基又はスルファモイル基を示す）で表わされるピリドン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩、及びそれら
の少なくとも一つを有効成分とするカルシトニン受容体
作動薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルシトニン受容
体作動物質であって生体内でカルシトニン様作用を示す
非ペプチドに関し、さらに詳細には、ピリドン誘導体お
よびその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、カル
シトニン受容体を活性化することにより予防または治療
が可能な疾患の予防又は治療薬、並びにカルシトニン受
容体を活性化するためのピリドン誘導体およびその薬理
学的に許容される塩の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨は、脊椎動物の身体を支持する重要な
構造体であり、同時にカルシウムやリンなどの貯蔵庫と
して体液イオンの調節を担っている。また骨は、常に破
骨細胞による骨吸収と、骨芽細胞による骨形成を繰り返
している（骨リモデリング）。骨塩量のホメオスタシス
は、骨吸収と骨形成の代謝平衡を必要としており、破骨
細胞と骨芽細胞はこのバランスを取るうえで重要な役割
りをしている。そして骨の代謝バランスが崩れると、骨
粗鬆症、骨ページェット病などの疾患に陥る。あるい
は、副甲状腺機能亢進症においては、骨のホメオスタシ
スのバランスが崩れている。

【０００３】破骨細胞と骨芽細胞の活性は、全身性のホ
ルモン、局所的な成長ホルモン、サイトカインの産生等
によって調節されている。一方カルシトニンは、血清カ
ルシウム濃度を低下させる作用があることから発見され
たペプチドホルモンである（Copp DH, Cameron EC, Che
ney BA, Davidson AGF, Henze KG : Endocrinology,70
,638 (1962)）。1968年にブタカルシトニンの化学構造
が明らかにされ(PottsJT Jr, Niall HD, Keutmann ＨＴ
et al: Proc Natl Acad Sci USA, 59, 1321(1968))、
それ以後、ウシ、ヒツジ、ヒト、ラット、サケ、ウナギ
からも抽出精製され、その一次構造が明らかにされてい
る。化学構造上の特徴としては、（１）32個のアミノ酸
からなる単鎖のポリペプチドである（２）Ｎ末端から1
番目と7番目のアミノ酸がジスルフィド結合している
（３）Ｃ末端がプロリンアミドであることが挙げられ
る。そしてヒトではカルシトニンは甲状腺のＣ細胞から
分泌される。

【０００４】カルシトニンは、前記のように血清カルシ
ウム濃度を低下させる作用があり、その作用機序として
は、破骨細胞における骨吸収抑制作用、腎臓でのカルシ
ウム再吸収抑制作用が考えられている（The Calcitonin
s-Physiology and Pharmacology, Azria (ed.), Karge
r, Basal, Su. (1989)）。カルシトニンの作用は、細胞
表面に存在するカルシトニンに特異的な受容体に結合
し、受容体が活性化されることによって起こる。例え
ば、破骨細胞において、カルシトニンによって破骨細胞
表面のカルシトニン受容体が活性化されると、破骨細胞
の働きは抑制され、骨吸収が抑制される。（Sexton PM,
Findlay DM, Martin TJ : Current Medicinal Chemist
ry, 6,1067-1093 (1999)）。

【０００５】カルシトニン受容体は、G蛋白質共役型受
容体に属しており、カルシトニンが結合するとGs蛋白質
とGq蛋白質が活性化される。Gs蛋白質が活性化される
と、続いてアデニル酸シクラーゼの活性化が起こり、細
胞内情報伝達物質であるアデノシン-3',5'-環状一リン
酸（Adenosine 3',5'-Cyclic monophosphate; cAMP）が
産生される。細胞内cAMPの増加がカルシトニンの骨吸収
抑制に重要な役割を果たしていると考えられている（Su
zuki H, Nakamura I, Takahashi N, Ikuhara T,Matsuza
ki K, Isogai Y, Hiro M, Suda T : Endocrinology, 13
7(11), 4685-90(1996)）。

【０００６】現在、サケカルシトニンとエルカトニン
（ウナギカルシトニン誘導体）が、骨粗鬆症に伴う疼
痛、骨量減少の改善、骨ページェット病、高カルシウム
血症の改善薬として使用されている（Itami Y:医学の歩
み,120(12),1180-1195(1982)、Fujita T, Inoue T, Ori
mo H, Takahashi H, Morita R, Yamamuro T, Yamamoto
K,Yoshikawa S :医学の歩み,152 (4), 261-282 (199
0)）。

【０００７】しかしながら、これらのカルシトニン製剤
は慢性疾患を対象とし、投与が長期間に渡るにもかかわ
らず、ペプチド製剤であるため、投与方法が注射剤に限
られるという問題点がある。近年、欧米ではカルシトニ
ンの点鼻剤の使用が主流となっているが、点鼻製剤の場
合は注射剤に比べて、バイオアベイラビリティーが低い
という短所がある（Sexton PM, Findlay DM, Martin TJ
:Current MedicinalChemistry, 6,1067-1093 (199
9)）。ドラッグデリバリーシステムを用いた経口剤が開
発中であるが(Drug delivery system, oral calcitoni
n, R&D focus 31 Jan. P8 (2000))、いまだ上市に至っ
ていない。

【０００８】また、従来のカルシトニン製剤は、ペプチ
ドであるために血中半減期が短いという欠点がある。例
えば、ヒトカルシトニンをラットに投与した場合、静脈
内投与の場合の半減期は4.62分、筋肉内投与の場合の半
減期は26.4分（Yamaguchi M:骨・関節・靭帯,4(6),741-75
4,(1991)）である。以上のような観点から、生体内で安
定で、経口投与可能なカルシトニン受容体作動作用を有
する非ペプチドは有用であると考えられる。

【０００９】更に、従来のカルシトニン製剤は長期に渡
って連続使用すると、カルシトニンに対する不応性が生
じるという、いわゆるエスケープ現象が見られる。この
原因として、カルシトニンに対する抗体が産生されるこ
と(Muff R, Dambacher MA, Fischer JA : Osteoporos I
nt ,1(2),72-5,(1991))と、受容体のダウンレギュレー
ションによること(Ikegami M, Rakopoulos M, Martin T
J, Moseley JM, Findlay DM : J Bone Miner Res ,11
(4),456-65 (1996))等が考えられている。カルシトニン
に対する抗体が産生されている場合には、カルシトニン
受容体作動作用を有する非ペプチドを単独で、またはカ
ルシトニンと交互に使用することによって、カルシトニ
ンに対する抵抗性を回避しながら治療を継続できること
が期待される。更に、製造コストの面でも非ペプチド
は、ペプチドであるカルシトニン製剤より優れていると
期待される。このような状況から、長期間の投与が必要
な慢性疾患に対し、従来のカルシトニン製剤に比べ生体
内で安定で経口投与可能なカルシトニン受容体作動作用
を有する非ペプチドの開発が待たれている。

【００１０】そして国際公開公報（WO98/37077）にはカ
ルシトニンミメティックスとしてピペラジン誘導体が開
示され、当該化合物がカルシトニン受容体に作用して細
胞内cAMP量を増加させ、マウス新生児頭頂骨において、
副甲状腺ホルモンによって誘発される骨吸収を抑制し、
更に、同評価系においてヒトカルシトニン及びサケカル
シトニンと比較して、持続時間を延長させることが記載
されている。しかしながら実際に当該化合物が生体内で
カルシトニン様作用を示すかどうか、例えば血清カルシ
ム濃度を低下させる作用を有するかどうかに関しては何
ら開示されていない。更にここで開示されている化合物
は、本発明の一般式（１）で表される化合物とは構造的
に全く異なっている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】現在開発されているカ
ルシトニン製剤はペプチドであるため、前述の通り作用
時間、投与方法、不応性等の点で問題が多い。また公知
のカルシトニンミメティックスも生体内での活性という
点で十分とは言えない。これらの問題点を解決し、慢性
疾患への長期投与をより容易にして患者の負担を軽減す
る意味において、非ペプチドであって、かつ生体内でカ
ルシトニン様作用、具体的には血清カルシウム濃度の低
下作用を有する化合物を創製、開発することの意義は非
常に大きい。

【００１２】本発明の課題は、カルシトニン受容体作動
作用を有し、しかも生体内でカルシトニン様作用を示
す、生体内で安定で経口投与可能な非ペプチドを提供す
るものである。ここで言うカルシトニン受容体作動作用
とは、カルシトニン受容体を活性化することができ、G
ｓ蛋白質を介してアデニル酸シクラーゼを活性化する作
用であり、カルシトニン受容体作動物質とは、この作動
作用を有する物質を意味するものである。具体的には、
骨粗鬆症、ページェット病、副甲状腺機能亢進症、骨軟
化症、高カルシウム血症に対する予防又は治療薬を提供
するものである。また、特発性小児高カルシウム血症の
予防又は治療薬を提供するものである。更に鎮痛作用を
有し、特に骨の痛みに対する予防又治療薬を提供するも
のである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヒトカル
シトニン受容体を発現しているT47D細胞を用い、カルシ
トニン受容体作動作用を有し、しかも生体内でカルシト
ニン様作用を示す非ペプチドを見出す目的で、合成化合
物を評価した。具体的には、化合物添加によるT47D細胞
の細胞内cAMP量をラジオイムノアッセイにより測定し、
化合物無添加の場合と比較した。この結果、本発明にお
いて示される新規のピリドン誘導体が、カルシトニンと
同様に、cAMPの産生を増加させることを見出した。更
に、ピリドン誘導体の作用点がカルシトニン受容体かど
うかを確かめるため、カルシトニン受容体拮抗剤である
サケカルシトニン(8-32)を、ピリドン誘導体添加の直前
に添加した。この結果、ピリドン誘導体のT47D細胞にお
けるcAMP産生活性は阻害され、ピリドン誘導体の作用点
はカルシトニン受容体であることが確認できた。更に、
ピリドン誘導体をラットに投与したところ、血清カルシ
ウム濃度を低下させることを見出し、本発明を完成する
に至った。

【００１４】すなわち、本発明はカルシトニン受容体作
動物質であって、生体内でカルシトニン様作用を示す非
ペプチド；および、カルシトニン受容体作動物質であっ
て、血清カルシウム濃度の低下作用を示す非ペプチドを
提供する。

【００１５】さらに本発明は一般式（１）

【化４】 （式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアル
キルオキシ基又は炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基
を示し、Ｒ²およびＲ³は同一あるいは異なって炭素数１
〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一あるいは
異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜
４のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素
数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数７〜１０のアラル
キルオキシ基、炭素数１〜７のアシルオキシ基、アミノ
基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数７〜１０
のアラルキルアミノ基、炭素数１〜７のアシルアミノ
基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルキルオキシカ
ルボニル基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシカルボ
ニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、アシル
基又はスルファモイル基を示す）で表わされるピリドン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（１）で表される
ピリドン誘導体において、Ｒ¹で示される炭素数１〜４
のアルキルオキシ基の好ましい例としては、メトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオ
キシ基などの直鎖アルキルオキシ基、およびイソプロピ
ルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキ
シ基などの分岐のアルキルオキシ基が例示され、炭素数
７〜１０のアラルキルオキシ基の好ましい例としては、
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニル
プロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基などが
例示される。

【００１７】Ｒ²およびＲ³で示される炭素数１〜４のア
ルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基などの直鎖アルキル基、
およびイソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル
基などの分岐のアルキル基が例示される。

【００１８】Ｒ⁴およびＲ⁵で示されるハロゲン原子の好
ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子などが例示される。Ｒ⁴およびＲ⁵で示される
炭素数１〜４のアルキルオキシ基および炭素数７〜１０
のアラルキルオキシ基の好ましい例としては、上記Ｒ¹
で示されたのと同様の基が例示され、炭素数１〜４のア
ルキル基の好ましい例としては、上記Ｒ²およびＲ³で示
されたのと同様の基が例示され、炭素数７〜１０のアラ
ルキル基の好ましい例としてはベンジル基、フェネチル
基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基な
どが例示される。Ｒ⁴およびＲ⁵で示される炭素数１〜７
のアシルオキシ基の好ましいアシル基の例としては、ア
セチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニ
ル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソプロピルカルボニ
ル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、t−ブチルカルボ
ニル基などのアルカノイル基、およびベンゾイル基など
が例示され、炭素数１〜４のアルキルアミノ基の好まし
い例としてはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プ
ロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソプロピルア
ミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが例示さ
れ、炭素数７〜１０のアラルキルアミノ基の好ましい例
としてはベンジルアミノ基、フェネチルアミノ基、３−
フェニルプロピルアミノ基、４−フェニルブチルアミノ
基などが例示される。Ｒ⁴およびＲ⁵で示される炭素数１
〜７のアシルアミノ基の好ましいアシル基の例としては
アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボ
ニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソプロピルカルボ
ニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、t−ブチルカル
ボニル基などのアルカノイル基、およびベンゾイル基な
どが例示される。Ｒ⁴およびＲ⁵で示される炭素数１〜４
のアルキルオキシカルボニル基の好ましいアルキルの例
としては上記Ｒ²およびＲ³で示されたのと同様の基が例
示され、炭素数７〜１０のアラルキルオキシカルボニル
基の好ましいアラルキル基の例としてはベンジル基、フ
ェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブ
チル基などが例示される。Ｒ⁴およびＲ⁵で示される置換
されていてもよいカルバモイル基の好ましい置換基の例
としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基などの直鎖アルキル基、およびイソプロピル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの分岐のアルキル
基などで示される炭素数１〜４のアルキル基、ベンジル
基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェ
ニルブチル基などで示される炭素数７〜１０のアラルキ
ル基、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピル
カルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソプロピル
カルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、t−ブチ
ルカルボニル基などで示されるアルカノイル基、および
ベンゾイル基などのアシル基が例示される。Ｒ⁴および
Ｒ⁵で示されるアシル基の好ましい例としてはアセチル
基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、
ｎ−ブチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、
ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、t−ブチルカルボニル基
などで示されるアルカノイル基、およびベンゾイル基な
どが例示される。

【００１９】また、一般式（１）で表される本発明の化
合物が、塩基性基を含む場合は、自体公知又はそれに準
じた方法により、薬理学的に許容される酸付加塩として
得ることができる。このような酸付加塩を形成させるた
めに用いられる酸としては、例えば無機酸（例えば、塩
酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等）、有機酸（例
えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、
りんご酸、乳酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等）及び酸性アミノ酸（例えば、グル
タミン酸、アスパラギン酸など）等が挙げられる。また
一般式（１）で表される本発明の化合物が、酸性基を含
む場合は、自体公知又はそれに準じた方法により、薬理
学的に許容される塩基との塩とすることができる。この
ような塩基との塩を形成させるために用いられる塩基と
しては、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリ
ウム等）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグ
ネシウム等）、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジ
ン、プロカイン、２−フェネチルベンジルアミン、ジベ
ンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポ
リヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルコサミン
など）、塩基性アミノ酸（例えばリジン、アルギニン、
オルニチン、ヒスチジンなど）、アルミニウム、アンモ
ニア等が挙げられる。

【００２０】本発明の一般式（１）で表わされる化合物
又はその塩は、実験化学講座、第２０巻、３６７ページ
（１９９２年、丸善株式会社）に記載されているような
公知のイミンの合成方法を用いて、例えば、以下に示す
合成法に従って製造することができる。

【００２１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２
０，１３６８（１９７２年）に記載されている方法で製
造した一般式（２）

【化５】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は前記と同じものを示す）で表わ
される５−アシルピリドン誘導体と一般式（３）

【化６】 （式中Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同じものを示す）で表わさ
れるアニリン誘導体をアルコール系溶媒（例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール
等）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン等）、芳香族系溶媒（例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等）などの溶媒中、室温〜還流温度で反応
させて製造する。また、生成する水を除去するためにDe
an-Starkトラップを用いたり、モレキュラーシーブなど
の脱水剤を加えて反応することもできる。

【００２２】前記反応によって化合物が遊離の状態で得
られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、ま
た塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は
その他の塩に変換することもできる。かくして得られる
一般式（１）で表わされる本発明の化合物又はその塩
は、公知の分離精製法、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽
出、分留、クロマトグラフィー、再沈殿、結晶化、再結
晶などを適宜用いて反応溶媒から単離、精製することが
できる。さらに、本発明の一般式（１）で表わされる化
合物は各種の異性体で存在する場合があるが、これら異
性体はすべて本発明に含まれる。

【００２３】本発明の非ペプチド、より具体的には一般
式（１）

【化７】 で表される本発明の化合物は、カルシトニン受容体を活
性化できるため、従来のカルシトニン製剤が用いられて
いる疾病の治療及び予防のために、カルシトニン製剤の
代替薬として、カルシトニン製剤との併用薬剤として、
またはカルシトニン製剤と交互に使用する薬剤として有
用である。すなわち、閉経後及び老人性骨粗鬆症におけ
る疼痛、骨量減少の改善、骨ページェット病の治療、高
カルシウム血症の治療に有用であると考えられる。ま
た、特発性小児高カルシウム血症の治療に有用であると
考えられる。また、鎮痛作用を有し、特に骨の痛みに対
する治療に有用であると考えられる。

【００２４】なお、カルシトニン受容体作動作用は、そ
れ自体公知の方法またはそれらに準じた方法に従って、
カルシトニン受容体を介して増加するcAMP量を測定する
ことによって調べることができる。また、カルシトニン
受容体作動物質の作用点を明らかにするには、それ自体
公知の方法またはそれらに準じた方法に従って、カルシ
トニン受容体拮抗剤であるサケカルシトニン(8-32)を用
いることによって調べることができる。また本発明の化
合物の骨吸収抑制作用を確認する方法としては、自体公
知の方法またはそれらに準じた方法に従って、マウス頭
頂骨を用いて調べることができる。そして生体内でのカ
ルシトニン様作用は、例えば血清カルシウム低下作用を
確認する方法として、従来カルシトニンの比活性（国際
単位、IU）を求めるのに使用された方法（Hirsch PF, V
oelkel EF, Munson PL: Science,146, 412(1964)）を用
いて調べることができる。さらにカルシトニン受容体作
動薬の作用は、例えば骨粗鬆症治療薬としての効果は、
卵巣摘出・坐骨神経切除術により作成した実験的骨粗鬆
症モデルラットを用いて調べることができる。このよう
に、カルシトニン受容体作動薬としての効果は、公知の
方法またはそれに準じた方法により作製可能な各種のモ
デル動物によって確認することができる。

【００２５】本発明の化合物は、毒性も低く、副作用も
少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、
ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）のカルシト
ニン受容体が関与する様々な疾患の予防薬として、診断
薬として、あるいは治療薬として用いることができる。

【００２６】本発明の化合物又はその塩は、原末のまま
でも用いられるが、通常、適量の医薬製剤用担体ととも
に、常法に従って製剤化される。該「医薬製剤用担体」
としては、例えば、賦形剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、
溶剤、分散剤、溶解補助剤、懸濁化剤、無痛化剤、等張
化剤、緩衝剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、安定剤、保存
剤、香味剤等が用いられる。前記医薬製剤用担体を含ん
でいてもよい本発明の医療用の予防・治療剤は、各種疾
病を予防・治療するために必要な量の本発明の化合物又
はその薬理学的に許容される塩を含有する。本発明の化
合物又はその薬理学的に許容される塩の本発明製剤中の
含有量は、通常、製剤全体の約０．１〜約１００重量％
である。剤型の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、カプセル剤、エ
リキシル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、シロップ剤、トローチ剤などの剤形で経口的に、あ
るいは水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との
溶液、または懸濁液剤などの注射剤、点滴剤、吸入剤、
座剤などの形で非経口的に使用できる。これらの製剤は
常法（例えば、日本薬局方第１２改正に記載の方法等）
に従って調製される。

【００２７】具体的には、錠剤などに混和することがで
きる添加剤としては、例えば、ゼラチンのような結合
剤、コーンスターチのような膨化剤、結晶性セルロース
のような賦形剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤などを用いることができる。カプセルの剤形である
場合には、前述の組成物に更に液状担体を含有すること
ができる。注射のための無菌組成物も、通常の処方を適
応することができる。

【００２８】注射剤の水溶液としてはブドウ糖などを含
む等張液等があげられ、ポリエチレングリコールのよう
な適当な溶解補助剤などと併用してもよい。また、緩衝
剤、安定剤、保存剤、酸化防止剤、無痛化剤などを配合
してもよい。

【００２９】本発明の医薬製剤は、低毒性で安定性が高
く、優れたカルシトニン受容体作動作用を有するので、
前記疾患の予防・治療薬として有用である。前記医薬製
剤における本発明の化合物の使用量は、選択される化合
物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数等により
変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例え
ば、本発明の医薬製剤を経口投与する場合、一日当たり
の投与量は、一般的に成人においては、本発明の化合物
の有効量として約0.01〜100mg、好ましくは約0. 1〜50m
g、より好ましくは約1.0〜25mgである。また非経口的に
投与する場合、一日当たりの投与量は、例えば、注射剤
の場合、一般的に成人においては、本発明の化合物の有
効量として約0.001〜50mg程度、好ましくは約0.01〜25m
g程度である。さらに好ましくは約0.1〜10mg程度を静脈
注射により投与するのが好ましい。

【００３０】しかし、実際に投与される化合物の量は、
化合物の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性
別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する期間及
び間隔等の状況によって決定されるものであり、医者の
判断によって随時変更が可能である。

【００３１】

【発明の効果】本発明の化合物は非ペプチドでありなが
ら、カルシトニン受容体を活性化し生体内でカルシトニ
ン様作用、例えば血清カルシウム濃度を低下させる作用
を示すものであり、非ペプチドであるため生体内で安定
で、経口投与可能であり、しかも製造コストの面でも優
れているため、長期の投与が容易となり特に慢性疾患の
治療に有効である。また従来のカルシトニン製剤は長期
に渡って連続使用するとエスケープ現象が見られるが、
本発明の化合物を単独で、またはカルシトニンと交互に
使用することによって、カルシトニンに対する抵抗性を
回避できることが期待される。本発明は、さらに下記の
実施例、実験例で詳しく説明されるが、これらの例は本
発明を限定するものではなく、また本発明の思想を逸脱
しない範囲で変化させてもよい。

【００３２】

【実施例】

【製造例１】 ５−アセチル−１，６−ジヒドロキシ−
４−メチル−２（１H ）−ピリドン ヒドロキシルアミン塩酸塩（6.95g, 100mmol）を水（14
ml）に溶解し、トリエチルアミン（27.9ml, 200mmol）
を加えた。氷冷下、ジケテン（15.4ml, 200mmol）を反
応液の温度が５℃を超えないように約４５分をかけて滴
下した。室温で１時間攪拌した後、６N塩酸で反応液を
酸性にし、生じた沈殿を濾取、水洗した。得られた固体
をエタノールから結晶化して標題化合物（2.55g, 収率1
4%）を淡黄色結晶として得た。¹ H−NMR（DMSO-d₆, δ）：2.32(3H, s), 2.56(3H, s),
5.78(1H, s) FABMS（m/z）：184（M+H）⁺

【００３３】

【製造例２】 ５−アセチル−６−ヒドロキシ−４−メ
チル−２（１H ）−ピリドン 製造例１の標題化合物（400mg, 2.19mmol）をメタノー
ル（20ml）に溶解し、ラネーニッケル（0.5ml, 日興リ
カ（株）R-200）を加えて水素雰囲気下、一晩攪拌し
た。触媒を濾過し、更に熱メタノールで触媒を洗浄し
た。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮して得られた残渣を
メタノールから再結晶して標題化合物（290mg,収率79
%）を無色結晶として得た。¹ H−NMR（DMSO-d₆, δ）：2.33(3H, s), 2.54(3H, s),
5.68(1H, s), 11.78(1H,broad) FABMS（m/z）：168（M+H）⁺

【００３４】

【製造例３】 ５−アセチル−６−ヒドロキシ−１−メ
トキシ−４−メチル−２（１H ）−ピリドン O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（4.18g, 50mmol）
を水（16ml）に溶解し、無水炭酸カリウム（6.91g, 50m
mol）とトリエチルアミン（3.9ml, 28mmol）を加えた。
氷冷下、ジケテン（7.72ml, 100mmol）を反応液の温度
が５℃を超えないように滴下した。室温で２時間攪拌し
た後、６N塩酸で反応液を酸性にし、生じた沈殿を濾
取、水洗した。得られた固体をベンゼンから結晶化して
標題化合物（3.63g, 収率37%）を無色結晶として得た。¹ H−NMR（DMSO-d₆, δ）：2.36(3H, s), 2.58(3H, s),
4.00(3H, s), 5.89(1H,s) FABMS（m/z）：198（M+H）⁺

【００３５】

【実施例１】 １，６−ジヒドロキシ−５−[１−N−
（４−メトキシフェニル）エタンイミドイル］−４−メ
チル−２（１H ）−ピリドン（化合物１） 製造例１の標題化合物（100mg, 0.55mmol）と４−メト
キシアニリン（68mg, 0.55mmol）をエタノール（4ml）
中で還流下、１時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、
生じた結晶を濾取し、標題化合物（107mg, 収率67%）を
得た。

【００３６】

【実施例２】 １，６−ジヒドロキシ−４−メチル−５
−[１−N−（２−メチルフェニル）エタンイミドイル］
−２（１H ）−ピリドン（化合物２） 製造例１の標題化合物（100mg, 0.55mmol）とｏ−トル
イジン（59μl, 0.55mmol）を用いて実施例１と同様の
反応により、標題化合物（6.5mg, 収率4%）を得た。

【００３７】

【実施例３】 １，６−ジヒドロキシ−５−[１−N−
（２−ヒドロキシフェニル）エタンイミドイル］−４−
メチル−２（１H ）−ピリドン（化合物３） 製造例１の標題化合物（100mg, 0.55mmol）と２−アミ
ノフェノール（60mg, 0.55mmol）を用いて実施例１と同
様の反応により、標題化合物（86mg, 収率56%）を得
た。

【００３８】

【実施例４】 ２−[ [１−（１，２−ジヒドロキシ−
４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリ
ジル）エチリデン］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
（化合物４） 製造例１の標題化合物（100mg, 0.55mmol）と２−アミ
ノベンゼンスルホンアミド（70mg, 0.55mmol）を用いて
実施例１と同様の反応により、標題化合物（71mg, 収率
38%）を得た。

【００３９】

【実施例５】 １，６−ジヒドロキシ−５−[１−N−
（２−メトキシ−５−メチルフェニル）エタンイミドイ
ル］−４−メチル−２（１H ）−ピリドン（化合物５） 製造例１の標題化合物（1.83g, 10mmol）と２−メトキ
シ−５−メチルアニリン（1.37g, 10mmol）を用いて実
施例１と同様の反応により、標題化合物（2.23g, 収率7
4%）を得た。

【００４０】

【実施例６】 ５−[１−N−（３−クロロフェニル）エ
タンイミドイル］−１，６−ジヒドロキシ−４−メチル
−２（１H ）−ピリドン（化合物６） 製造例１の標題化合物（1.0g, 5.5mmol）と３−クロロ
アニリン（700mg, 5.5mmol）を用いて実施例１と同様の
反応により、標題化合物（890mg, 収率55%）を得た。

【００４１】

【実施例７】 １，６−ジヒドロキシ−４−メチル−５
−[１−N−（フェニル）エタンイミドイル］−２（１H
）−ピリドン（化合物７） 製造例１の標題化合物（100mg, 0.55mmol）とアニリン
（50μl, 0.55mmol）を用いて実施例１と同様の反応に
より、標題化合物（76mg, 収率13%）を得た。

【００４２】

【実施例８】 ５−[１−N−（２−アミノフェニル）エ
タンイミドイル］−１，６−ジヒドロキシ−４−メチル
−２（１H ）−ピリドン（化合物８） 製造例１の標題化合物（1.83g, 10mmol）とｏ−フェニ
レンジアミン（1.08g,10mmol）を用いて実施例１と同様
の反応により、標題化合物（2.5g, 収率91%）を得た。

【００４３】

【実施例９】 ５−[１−N−（３−アミノフェニル）エ
タンイミドイル］−１，６−ジヒドロキシ−４−メチル
−２（１H ）−ピリドン（化合物９） 製造例１の標題化合物（100mg, 0.55mmol）とｍ−フェ
ニレンジアミン（59mg,0.55mmol）を用いて実施例１と
同様の反応により、標題化合物（6.5mg, 収率4.4%）を
得た。

【００４４】

【実施例１０】 ５−[１−N−（４−アミノフェニル）
エタンイミドイル］−１，６−ジヒドロキシ−４−メチ
ル−２（１H ）−ピリドン（化合物１０） 製造例１の標題化合物（100mg, 0.55mmol）とｐ−フェ
ニレンジアミン（59mg,0.55mmol）を用いて実施例１と
同様の反応により、標題化合物（48mg, 収率33%）を得
た。

【００４５】

【実施例１１】 １，６−ジヒドロキシ−５−[１−N−
（２−メトキシフェニル）エタンイミドイル］−４−メ
チル−２（１H ）−ピリドン（化合物１１） 製造例１の標題化合物（100mg, 0.55mmol）と２−メト
キシアニリン（62μl,0.55mmol）を用いて実施例１と同
様の反応により、標題化合物（55mg, 収率35%）を得
た。

【００４６】

【実施例１２】 １，６−ジヒドロキシ−５−[１−N−
（３−メトキシフェニル）エタンイミドイル］−４−メ
チル−２（１H ）−ピリドン（化合物１２） 製造例１の標題化合物（100mg, 0.55mmol）と３−メト
キシアニリン（62μl,0.55mmol）を用いて実施例１と同
様の反応により、標題化合物（77mg, 収率49%）を得
た。

【００４７】

【実施例１３】 ５−[１−N−（４−クロロフェニル）
エタンイミドイル］−１，６−ジヒドロキシ−４−メチ
ル−２（１H ）−ピリドン（化合物１３） 製造例１の標題化合物（1.0 g, 5.5mmol）と４−クロロ
アニリン（700mg, 5.5mmol）を用いて実施例１と同様の
反応により、標題化合物（1.26g, 収率78%）を得た。

【００４８】

【実施例１４】 ５−[１−N−（２，５−ジフルオロフ
ェニル）エタンイミドイル］−１，６−ジヒドロキシ−
４−メチル−２（１H）−ピリドン（化合物１４） 製造例１の標題化合物（1.83g, 10mmol）と２，５−ジ
フルオロアニリン（1.29g, 10mmol）を用いて実施例１
と同様の反応により、標題化合物（890mg, 収率30%）を
得た。

【００４９】

【実施例１５】 ５−[１−N−（２−アミノフェニル）
エタンイミドイル］−６−ヒドロキシ−４−メチル−２
（１H ）−ピリドン（化合物１５） 製造例２の標題化合物（200mg, 1.2mmol）とｏ−フェニ
レンジアミン（140mg,1.2mmol）を用いて実施例１と同
様の反応により、標題化合物（190mg, 収率62%）を得
た。

【００５０】

【実施例１６】 ５−[１−N−（２−アミノフェニル）
エタンイミドイル］−６−ヒドロキシ−１−メトキシ−
４−メチル−２（１H ）−ピリドン（化合物１６） 製造例３の標題化合物（400mg, 2.0mmol）とｏ−フェニ
レンジアミン（230mg,2.0mmol）を用いて実施例１と同
様の反応により、標題化合物（410mg, 収率71%）を得
た。

【００５１】上記実施例で得られた化合物の構造式、性
状および物性値を表１〜表３に示す。

【表１】

【表２】

【表３】

【００５２】

【実験例１】 カルシトニン受容体作動薬の活性評価；ヒト乳癌由来株化細胞（T47D細胞）におけるcAMP産生量
の測定 T47D細胞（ヒト乳癌由来株化細胞（ATCC HTB-133））
を、96-wellのマルチプレートに5 x 10 ⁴個/wellの濃度
で播き、10% FBS（JRH Biosciences）含有RPMI-1640培
地（日研生物医学研究所）中で5% CO₂／95% air下37℃
にて3日間培養した。アッセイの前処理として、細胞を1
-メチル-3-イソブチル キサンチン(sigma)0.5mMを含む
緩衝液（20mM HEPES, 0.1%BSAを含むハンクス平衡塩類
緩衝液 pH7.4）で37℃10分間インキュベーションした。
細胞に、前記実施例で得られた表４に示す化合物を添加
し、37℃1時間インキュベーションした。上清を除いた
のち氷冷した0.1N HCl 100μｌを加えて細胞内cAMPを抽
出し、その抽出液のcAMP濃度をcAMP [¹²⁵I] Flash Plat
e^TM assay Kit (NEN,第一化学)を用いて定量した。すな
わち、中和したサンプル37μl及び反応用緩衝液（0.4%
アジ化ナトリウム,0.12%EDTAを含む200ｍM酢酸ナトリウ
ム緩衝液, pH6.2）13μlをcAMP抗体を結合させたFlash
Plateに添加し、さらに [¹²⁵I]-cAMP溶液50μlを加えて
4℃にて一晩インキュベーションした。反応液を除去
後、プレートに結合した[¹²⁵I]-cAMPの放射能をシンチ
レーションカウンター（Packard, Top Count Microplat
e Scintillation/Luminescence Counter）にて測定し
た。

【００５３】結果を表４及び図１に示す。cAMP産生活性
は、サンプル無添加時のcAMP産生量に対する、サンプル
添加時のcAMP産生量の倍率で表示した。本発明の化合物
には、ヒトカルシトニン受容体を発現しているT47D細胞
において、cAMP産生量を20倍以上に亢進する活性が認め
られた。

【００５４】

【表4】

【００５５】

【実験例2】 カルシトニン受容体拮抗剤による作用点
の確認 化合物の作用点がカルシトニン受容体であることを確認
するため、カルシトニン受容体の拮抗剤であるサケカル
シトニンの誘導体であるサケカルシトニン(8-32)を用い
た。具体的には、実験例１に記載したcAMP産生量を測定
する実験において、実施例８の化合物（以下「化合物
８」という）を添加する5分前にサケカルシトニン(8-3
2)を添加した。この結果を図２に示す。本発明の化合物
8によるcAMP産生活性は、ヒトカルシトニンによるcAMP
産生活性と同様に、サケカルシトニン(8-32)によって完
全に抑制されたことから、化合物8の作用点は、Gs蛋白
質やアデニル酸シクラーゼではなく、カルシトニン受容
体であることが示された。

【００５６】

【実験例3】 ラット骨肉腫由来株化細胞UMR106-06細胞
におけるcAMP産生量の測定 UMR106-06（ラット骨肉腫由来株化細胞UMR106（ATCC C
RL-1661）からUMR106-06細胞をDr.Martinらがクローン
化した。これを譲受した。）96-wellのマルチプレート
に 10 ⁴個/wellの濃度で播き、20mM Hepes, 80 mg/lite
r ゲンタマイシン, 1mg/liter ミノサイクリン, 10% FB
S (JRH Bioscinences）含有非必須アミノ酸含有Eagles'
Minimal Essential Medium (Gibco BRL)中で5% CO₂ /
95% air下37℃にて3日間培養した。アッセイの前処理と
して、細胞を1-メチル-3-イソブチル キサンチン(sigm
a)0.5mMを含む緩衝液（20mM HEPES, 0.1%BSAを含むハン
クス平衡塩類緩衝液 pH7.4）で37℃10分間インキュベー
ションした。細胞に化合物8を添加し、37℃1時間インキ
ュベーションした。上清を除いたのち氷冷した0.1NHCl
100μlを加えて細胞内cAMPを抽出し、その抽出液のcAMP
濃度をcAMP [¹²⁵I]Flash Plate^TM assay Kit (NEN,第一
化学)を用いて定量した。この結果を図３に示す。化合
物8はラットUMR106-06細胞においてもcAMP産生活性を示
した。

【００５７】

【実験例4】 ラット血清カルシウム低下作用 化合物は、用時50% DMSO,50& HCO-40TX（ヒマシ油、日
光ケミカル）に溶解した。評価方法は、従来カルシトニ
ンの比活性（国際単位、IU）を求めるのに使用された方
法に従った（Hirsch PF, Voelkel EF, Munson PL: Scie
nce, 146, 412(1964)）。詳細には、実験には5週齢のWi
ster系雄性ラット（清水実験材料）を一晩絶食して用い
た。ラットをペントバルビタール45mg/kg腹腔内投与に
より麻酔し、化合物8、ヒトカルシトニン（文献 Yabuta
M, Suzuki Y, Ohsuye K,: Appl.Microbiol. Biotechno
l., 42, 703-708 (1995); Furukawa K, Okuno K, Onai
S, Sugimura K, Yoko-o Y, Ishibashi Y, Ohshima T, T
suruoka N, Magota K, Tanaka S, Ohsuye K: Animal Ce
ll Technology: Basic and Applied Aspects, vol5,493
-499(1993)Kluwer, Netherlands に従って本発明者が製
造）、あるいは溶媒を2ml/kgの割合で腹腔内投与した。
投与前、および投与15,30,60,120分後に頚静脈より血液
0.4mlを採取し、遠心操作（10,000xＧ 5分,4℃）により
血清を分離した。血清中のカルシウム濃度は市販の測定
キット（イアトロクロムCa,ヤトロン）を用いて比色法
にて定量し、投与前のカルシウム濃度に対する被験物質
投与後の変化率を算出した。各群4〜5例について検討し
た。被験物質投与群とのカルシウム濃度変化率の有意差
はDunnettの多重比較検定法にて検定した。

【００５８】図４に溶媒、化合物8およびヒトカルシト
ニンを腹腔内投与した時の血清カルシウム濃度の経時変
化を示した。溶媒群では血清カルシウムレベルが投与２
時間後に上昇する傾向を示した例があったが、投与前値
より低下する例はなかった。化合物8は、100mg/ml投与
群において15分後より血清カルシウム濃度を低下させ、
この作用は投与30分後に最大に達した。この作用はヒト
カルシトニン0.1μg/kg投与群と同程度であった。

【図面の簡単な説明】

【図１】 T47D細胞における本発明化合物のcAMP産生活
性を示すグラフである。

【図２】 カルシトニン拮抗剤により、本発明化合物の
作用点の同定試験を行った結果を示すグラフである。

【図３】 ラットUMR106-06細胞における本発明化合物
のcAMP産生活性を示すグラフである。

【図４】 本発明の化合物のラット血清カルシウム濃度
低下作用を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 19/10 19/10 29/02 29/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/89 Ｃ０７Ｄ 213/89 (72)発明者 田中 正治 兵庫県芦屋市潮見町４−９−１ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 AA17 BA03 BA42 CA02 CA30 CB01 CB04 CB07 CB08 CB09 CB10 DA05 DA06 FA32 FA37 4C084 AA17 MA01 NA14 ZA962 ZA972 ZB212 ZC062 ZC412 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC16 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZA97 ZB21 ZC06 ZC41

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カルシトニン受容体作動物質であって、
   生体内でカルシトニン様作用を示す非ペプチド。
2. 【請求項２】 カルシトニン受容体作動物質であって、
   血清カルシウム濃度の低下作用を示す非ペプチド。
3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載のカルシトニン受
   容体作動物質を有効成分とする医薬組成物。
4. 【請求項４】 骨粗鬆症、ぺージェット病、副甲状腺機
   能亢進症、骨軟化症又は高カルシウム血症の予防または
   治療のための請求項３に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 骨の痛みに対して鎮痛作用を有する請求
   項３に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアル
   キルオキシ基又は炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基
   を示し、Ｒ²およびＲ³は同一あるいは異なって炭素数１
   〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一あるいは
   異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜
   ４のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素
   数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数７〜１０のアラル
   キルオキシ基、炭素数１〜７のアシルオキシ基、アミノ
   基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数７〜１０
   のアラルキルアミノ基、炭素数１〜７のアシルアミノ
   基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルキルオキシカ
   ルボニル基、炭素数７〜１０のアラルキルオキシカルボ
   ニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、アシル
   基又はスルファモイル基を示す）で表わされるピリドン
   誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
7. 【請求項７】 前記一般式（１）においてＲ¹が水酸
   基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基又は炭素数７〜１
   ０のアラルキルオキシ基である請求項６に記載のピリド
   ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
8. 【請求項８】 前記一般式（１）においてＲ¹が水酸基
   である請求項６に記載のピリドン誘導体またはその薬理
   学的に許容される塩。
9. 【請求項９】 請求項６〜８のいずれか１項に記載のピ
   リドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
   成分とする医薬組成物。
10. 【請求項１０】 カルシトニン受容体作動物質として請
    求項６〜８のいずれか１項に記載のピリドン誘導体また
    はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組
    成物。
11. 【請求項１１】 血清カルシウム濃度の低下作用を有す
    るカルシトニン受容体作動物質として請求項６〜８のい
    ずれか１項に記載のピリドン誘導体またはその薬理学的
    に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
12. 【請求項１２】 骨粗鬆症、ぺージェット病、副甲状腺
    機能亢進症、骨軟化症又は高カルシウム血症の予防また
    は治療のための請求項９〜１１のいずれか１項に記載の
    医薬組成物。
13. 【請求項１３】 骨の痛みに対して鎮痛作用を有する請
    求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 カルシトニン受容体を活性化するため
    の、請求項６〜８のいずれか１項に記載のピリドン誘導
    体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
15. 【請求項１５】 血清のカルシウム濃度を低下させるた
    めの、請求項６〜８のいずれか１項に記載のピリドン誘
    導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
16. 【請求項１６】 骨粗鬆症、ぺージェット病、副甲状腺
    機能亢進症、骨軟化症又は高カルシウム血症を予防また
    は治療するための、請求項６〜８のいずれか１項に記載
    のピリドン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の
    使用。
17. 【請求項１７】 骨の痛みを鎮めるための、請求項６〜
    ８のいずれか１項に記載のピリドン誘導体またはその薬
    理学的に許容される塩の使用。
18. 【請求項１８】 一般式（２） 【化２】 （式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は請求項６で定義したものを示
    す）で表わされる５−アシルピリドン誘導体と一般式
    （３） 【化３】 （式中Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項６で定義したものを示す）
    で表わされるアニリン誘導体を、有機溶媒中、室温〜還
    流温度で、必要であれば生成する水を除去しながら反応
    させ、得られた化合物が遊離化合物である場合には、場
    合によりその塩に変換し、また、得られた化合物が塩で
    ある場合には、遊離体又はその他の薬理学的に許容され
    る塩に変換することからなる、請求項６に記載した一般
    式（１）で表されるピリドン誘導体またはその薬理学的
    に許容される塩の製造方法。
19. 【請求項１９】 溶媒が、メタノール、エタノール、イ
    ソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジ
    オキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンからなる
    群から選択される、請求項１８に記載の製造方法。
20. 【請求項２０】 Ｒ¹が水酸基、炭素数１〜４のアルキ
    ルオキシ基又は炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基で
    ある請求項１８または１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹が水酸基である請求項１８または
    １９に記載の方法。