JP2010013449A - 置換スピロ環ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

【課題】ＣＧＰＲ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰが関与する疾患、例えば偏頭痛の治療又は予防に有用である化合物を提供する。
【解決手段】式Ｉの化合物。また、これらの化合物を含む医薬組成物、及びＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物。
Figure 2010013449

【選択図】なし

Description

ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセッシングにより生成され、中枢及び末梢神経系に広く分布している天然の３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として知覚求心性及び中枢性ニューロンに局在し、血管拡張を含むいくつかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、アルファ形及びベータ形で発現され、ラット及びヒトにおいては、それぞれ１個及び３個のアミノ酸によってこれらの形が変わる。ＣＧＲＰ−アルファ及びＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面受容体への結合によりこの生体応答を開始し、これらは、多分にアデニリルシクラーゼの活性化と共役する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含むいくつかの組織及び細胞において、同定され及び薬理評価されている。
薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも２個のサブタイプ（ＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２を示す）に分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）［７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメント］は、ＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、これに対してＣＧＲＰの直鎖状類似体［ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）］は、ＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛及び群発性頭痛のような脳血管疾患の症状に関連した強力な神経修飾物質である。臨床試験において、頚静脈におけるＣＧＲＰのレベル上昇が偏頭痛発作中に発生することがわかり（Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、ＣＧＲＰの唾液中濃度は、発作中の偏頭痛患者において上昇し（Ｂｅｌｌａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰ自体が偏頭痛を誘発することが示されている（Ｌａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験においては、ＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳは偏頭痛の急性発作の治療に効果的であることが示され（Ｏｌｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、コントロール群におけるＣＧＲＰ注入によって誘発される頭痛を予防することができる（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
ＣＧＲＰにより媒介される三叉神経血管系の活性化は、偏頭痛の発症において重要な役割を果たしている。更に、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張の増加を導き、これは、偏頭痛発作の間の頭痛に一因すると思われる（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜中の重要な動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含む、いくつかのニューロペプチドを含む三叉神経節由来の知覚線維により神経支配されている。猫において、三叉神経節の刺激はＣＧＲＰのレベルの上昇をもたらし、ヒトにおいては、三叉神経系の活性化は、顔面紅潮及び外頸静脈中のＣＧＲＰのレベルの上昇をもたらす（Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおける硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径の増大をもたらし、これは、ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与により阻害される（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節の刺激は、ラットにおいて顔面の血流を上昇し、これはＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害される（Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マモセットにおける三叉神経節の電気刺激は、顔面の血流の増加をもたらし、これは非ペプチド性ＣＧＲＰアンタゴニスト（ＢＩＢＮ４０９６ＢＳ）によって阻害される（Ｄｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。従って、ＣＧＲＰの血管作用は、ＣＧＲＰアンタゴニストによって弱められ、防止され、又は無効にされる。
ラットの中硬膜動脈のＣＧＲＰにより媒介される血管拡張が、三叉神経尾状核のニューロンを感作することが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛の間の硬膜血管の拡張は三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外痛及び顔面異痛症を含む、偏頭痛の症状と関連するもののいくつかは、感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロン感作の影響を減弱、防止又は反転させる際に有益であり得る。
ＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力により、本化合物は、ヒト及び動物における、特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物となる。このような疾患としては、偏頭痛及び群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インシュリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）、並びに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛及び群発性頭痛を含む頭痛の急性又は予防的治療は、特に重要である。
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用である化合物、これらを製造するための方法、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物及びこれらを使用する治療方法に関する。
発明の要旨
本発明は、ＣＧＰＲ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰが関与する疾患、例えば偏頭痛の治療又は予防に有用である、式Ｉ：
Figure 2010013449
（式中、変数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｑ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲＰＧ及びＹは本明細書中で定義する通りである）の化合物に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
発明の詳細な記載
本発明は、式Ｉ
Figure 2010013449
［式中、Ａ１は、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキルであって、ここでアルキルは置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換され、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２であって、ここで各アルキルは独立して、置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換され、
（５）−ＣＲ６Ｒ７−、
（６）−Ｎ（Ｒ８）−、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（８）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒａ）−、
（９）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ）（Ｒａ）−、
（１０）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
（１１）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）（Ｒａ）−、
（１２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）−、から選択され；
Ａ２は、
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
（３）−（Ｃ＝Ｏ）−、から選択され；
Ａ３は、
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−Ｎ（Ｒ８）−、
（３）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１１）−、から選択され；
Ａ４は、
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（３）−Ｎ（Ｒ８）−、
（４）−ＣＲ１０Ｒ１１−、
（５）−Ｎ（Ｒ１１）−、及び
（６）Ａ２及びＡ３の間の結合、から選択され；
Ｅａは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択され；
Ｅｂは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝から選択され；
Ｅｃは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択され；
Ｑは、
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（２）−ＳＯ２−、
（３）−ＳＯ−、及び
（４）−Ｃ（Ｒａ）２−、から選択され；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、及び
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル、から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、及び
（５）−ＣＮ、から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル及びオキサゾリルから選択され；ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、及び
（ｖｉ）オキソ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか、又は１〜３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｄ）−ＯＲａ、
（４）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｑ）オキソ、
（５）ハロ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（１２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
から選択され；
又はＲ６及びＲ７及びそれらが結合する炭素原子若しくは原子類が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここで、イオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ａ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキルであって、−Ｃ３−６シクロアルキル基は環と縮環していてもよく、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｃ）フェニル又は複素環であって、ここで複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は環と縮環していてもよく、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｑ）オキソ；
Ｒ８は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（７）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｖｉｉ）オキソ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（８）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、及び
（ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されているＣ１−６アルキル、
から選択され：
又はＲ７及びＲ８及びそれらが結合する原子が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４−、５−、６−又は７−員のアルキル又はヘテロアルキル環を形成し、ここで、イオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか、又はハロ、ＯＲａ、ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
（ｃ）−ＯＲａ、及び
（ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル；
Ｒ１０は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル、及び
（ｅ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
から選択され；
Ｒ１１は、独立して、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニル、からなる群から選択され、Ｒ１１は置換されていないか、又はＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、以下から選択され：
（１）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、及び
（ｅ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｐ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１６）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ
（１８）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ；
又はＲ１５ａ及びＲ１５ｂ及びそれらが結合する原子が一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここで、イオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ａ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；
ＲＰＧは、独立して：
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２、
（６）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−フェニル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
から選択され；
Ｊは、独立して：
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−、から選択され；
Ｙは、独立して：
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、及び
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−、から選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（５）フェニル又は複素環であって、ここで複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
から選択され；
又は、Ｒ１７及びＲ１８及びそれらが結合する原子が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい４−、５−又は６−員環を形成し、ここで、イオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は、以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環であって、ここで複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、及び
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
から選択され；
又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂ及びそれらが結合する原子が一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、ここで、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ａ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル又は複素環であって、ここで複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、及び
（ＩＶ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｂ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキシド、
（ｏ）オキソ、及び
（ｐ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ；
Ｒａは、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、及び
（ｖｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、及び
（ｆ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ、
（３）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
から選択され；
又はＲｂ及びＲｃ及びそれらが結合する窒素が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４−、５−又は６−員環を形成し、ここで、イオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、及び
（ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル；
Ｒｄは、独立して、
（１）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ、
（２）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（３）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
から選択され；
Ｒｅ及びＲｆは、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル、及び
（４）ベンジル、
から選択され；
又はＲｅ及びＲｆ及びそれらが結合する原子が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい３−、４−、５−又は６−員環を形成し、ここで、イオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｖは、０、１又は２であり；
ｋは、０、１又は２である］で表わされる化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
本発明の一実施態様には、式Ｉａ：
Figure 2010013449
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｑ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６、Ｒ７、ＲＰＧ及びＹは本明細書で定義される）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
本発明の他の実施態様には、式Ｉｂ：
Figure 2010013449
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｊ、Ｙ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６、Ｒ７、ＲＰＧ、ｍ及びｎは本明細書で定義される）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
本発明の他の実施態様には、式Ｉｃ：
Figure 2010013449
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｊ、Ｙ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｎは本明細書で定義される）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
本発明の他の実施態様には、式Ｉｄ：
Figure 2010013449
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｊ、Ｙ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６及びＲ７は本明細書で定義される）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
本発明の他の実施態様には、式Ｉｅ：
Figure 2010013449
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒｂ、Ｒ６及びＲ７は本明細書で定義される）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
本発明の他の実施態様には、式Ｉｆ：
Figure 2010013449
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７及びＲ１８は本明細書で定義される）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
本発明の他の実施態様には、式Ｉｇ：
Figure 2010013449
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６及びＲ７は本明細書で定義される）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
本発明の他の実施態様には、式Ｉｈ：
Figure 2010013449
（式中、Ａ１、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義される）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
本発明の一実施態様においては、Ａ１は、独立して、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）（置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル）、
（４）−Ｓｉ（置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されているＣ１−４アルキル）２、
（５）−ＣＲ６Ｒ７−、
（６）−Ｎ（Ｒ８）−、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（８）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒａ）−、
（９）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ）（Ｒａ）−、
（１０）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
（１１）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）（Ｒａ）−、
（１２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）−、から選択され、ここで、ｖ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義される。
本発明の他の実施態様においては、Ａ１は、独立して、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−ＣＲ６Ｒ７−、
（４）−Ｎ（Ｒ８）−、
（５）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）−、及び
（７）−Ｎ（Ｒ１１）−、から選択され、ここで、ｖ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲ１１は本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ１は−Ｏ−である。
本発明の一実施態様においては、Ａ１は−Ｓ（Ｏ）ｖ−であり、ｖは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ１は−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６及びＲ７は本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ１はＣＨ２である。
本発明の一実施態様においては、Ａ１は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ１は−ＮＨ−である。
本発明の一実施態様においては、Ａ１は−Ｃ（ＯＲａ）Ｈ−であり、Ｒａは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ１は−（Ｃ＝Ｏ）−である。
本発明の一実施態様においては、Ａ１は−Ｃ（ＮＲｂＲｃ）Ｈ−であり、Ｒｂ及びＲｃは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ１は−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）Ｈ−であり、Ｒａ及びＲｂは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ２は、独立して、
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
（３）−（Ｃ＝Ｏ）−、から選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ２は−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６及びＲ７は本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ２は−ＣＨ２−である。
本発明の一実施態様においては、Ａ２は−（Ｃ＝Ｏ）−である。
本発明の一実施態様においては、Ａ３は、独立して、
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
（３）−Ｎ（Ｒ１１）−、から選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ３は−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ｒ６及びＲ７は本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ３は−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ４は、独立して、
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、
（３）−Ｎ（Ｒ１１）−、
（４）−Ｎ（Ｒ８）−、及び
（５）Ａ２及びＡ３の間の結合、から選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ａ４はＣＨ２である。
本発明の一実施態様においては、Ａ４は、Ａ２及びＡ３の間の結合である。
本発明の一実施態様においては、Ｅａは、独立して、
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択され、Ｒ５ａは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｅａは−Ｃ（Ｒ５ａ）＝であり、Ｒ５ａは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｅａは−Ｃ（Ｈ）＝である。
本発明の一実施態様においては、Ｅａは−Ｎ＝である。
本発明の一実施態様においては、Ｅｂは、独立して、
（１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択され、Ｒ５ｂは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｅｂは−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝であり、Ｒ５ｂは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｅｂは−Ｃ（Ｈ）＝である。
本発明の一実施態様においては、Ｅｂは−Ｎ＝である。
本発明の一実施態様においては、Ｅｃは、独立して、
（１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択され、Ｒ５ｃは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｅｃは−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝であり、Ｒ５ｃは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｅｃは−Ｃ（Ｈ）＝である。
本発明の一実施態様においては、Ｅｃは−Ｎ＝である。
本発明の一実施態様においては、Ｑは−（Ｃ＝Ｏ）−である。
本発明の一実施態様においては、Ｒ４は、水素、及び、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ４は水素である。
本発明の一実施態様においては、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、独立して、水素、ハロ、及び、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、独立して、水素及びハロから選択される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは水素である。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルであって、前記置換基は、ハロ、フェニル及び−ＯＲａからそれぞれ独立して選択され、
（３）置換されていないか、又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換されている、フェニル又は複素環であって、ここで複素環は本明細書で定義され、
（５）ハロ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＮＲｂＲｃ、及び
（８）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、から選択され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されているフェニル、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、及び
（７）−ＮＲｂＲｃ、から選択され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ＯＨ、及び、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、−ＮＲｂＲｃ、及び、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択され、Ｒｂ及びＲｃは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、−ＮＨ２、及び、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、及び、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されているエチルである。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７は、置換されていないか又は１〜３個のフルオロで置換されているメチルである。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７及びそれらが結合する炭素原子若しくは原子類が一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される環を形成し、環は置換されていないか、又は
（１）置換されていないか、又は１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキルであって、前記置換基は、ハロ、−ＯＲａ及びフェニルからそれぞれ独立して選択され、
（２）環と縮環していてもよいＣ３−６シクロアルキルであって、Ｃ３−６シクロアルキルは置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ及びフェニルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
（３）フェニル又は複素環であって、ここで複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は環と縮環していてもよく、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ、及び置換されていないか若しくは１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、及び
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
からそれぞれ独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、Ｒａは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７及びそれらが結合する炭素原子若しくは原子類が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジオキソラニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される環を形成し、環は、置換されていないか、又は
（１）置換されていないか、又は１〜３個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキルであって、前記置換基が、ハロ及び−ＯＲａからそれぞれ独立して選択され、
（２）フェニル又はピリジルであって、前記フェニル又はピリジルは、環と縮環していてもよく、フェニル又はピリジルは、置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ、及び置換されていないか若しくは１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
（３）ハロ、及び
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
からそれぞれ独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、Ｒａは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ６及びＲ７及びそれらが結合する炭素原子若しくは原子類が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される環を形成し、環は、置換されていないか、又は
（１）置換されていないか、又は１〜３個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）フェニルであって、前記フェニルは環と縮環していてもよく、フェニルは置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ、及び置換されていないか若しくは１〜３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、及び
（３）ハロ、
からそれぞれ独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、Ｒａは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ８は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒｄ、及び、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択され、Ｒａ及びＲｄは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ８は、水素、及び、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ８は水素である。
本発明の一実施態様においては、Ｒ８はメチルである。
本発明の一実施態様においては、Ｒ８及びＲ７及びそれらが結合する原子が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４−、５−、６−又は７−員のアルキル又はヘテロアルキル環を形成し、イオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は
（１）ハロ、
（２）置換されていないか、又はハロ、ＯＲａ、ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
（３）−ＯＲａ、及び
（４）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、Ｒａは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１０は、水素、及び、置換されていないか又はフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、から選択される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１０は水素である。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１１は、独立して、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルからなる群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか、又はＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１１は、独立して、フェニル、フラニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか、又はＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１１は、独立して、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか、又はＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１１は、置換されていないか、又はＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、ＲＰＧは、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は１〜３個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、及び
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２、
から選択され、Ｒａ及びＲｃは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、ＲＰＧは、水素、及び、置換されていないか又は１〜３個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択される。
本発明の一実施態様においては、ＲＰＧは、メチルである。
本発明の一実施態様においては、ＲＰＧは、水素である。
本発明の一実施態様においては、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、−ＣＲ１７Ｒ１８−又は−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｒ１６ａ、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲｂは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−であり、Ｒ１６ａは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｊは、−ＣＲ１７Ｒ１８−であり、Ｒ１７及びＲ１８は本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｊは、−ＣＨ２−である。
本発明の一実施態様においては、Ｊは、−Ｎ（Ｒｂ）−であり、Ｒｂは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｊは、−Ｎ（ＣＨ３）−である。
本発明の一実施態様においては、Ｙは、＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、−ＣＲ１７Ｒ１８−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７及びＲ１８は、本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｙは、＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−であり、Ｒ１６ｂは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は、置換されていないか若しくは１〜３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲａ及びハロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、及び
（６）−ＮＲｂＲｃ、
から選択され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、独立して、以下から選択される。
（１）水素、
（２）置換されていないか、又は１〜３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂ及びそれらが結合する原子が一緒になって、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル及びチエニルから選択される環を形成し、環は置換されていないか、又は
（１）置換されていないか、又はハロ、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ及びＣＯＮＲｂＲｃからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環であって、ここで複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ、及び置換されていないか若しくは１〜３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
（３）ハロ、
（４）ＯＲａ、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＮＲｂＲｃ、
（７）ＣＯＮＲｂＲｃ、及び
（８）オキソ、
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂ及びそれらが結合する原子が一緒になって、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成し、環は置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ、及び、置換されていないか若しくは１〜３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、Ｒａは本明細書で定義される。
本発明の一実施態様においては、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂ及びそれらが結合する原子が一緒になって、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成する。
本発明の一実施態様においては、ｍは１である。
本発明の一実施態様においては、ｎは１である。
本発明の一実施態様においては、ｎは２である。
前記に述べた構造又はサブ構造の１以上が同じ呼称を有する多数の置換基を列挙している場合、それぞれのこのようなバリエーションは、それぞれの同様に指定されたバリエーションと同じである場合もあり、異なる場合もあることは理解されるべきである。例えば、Ｒ８が、式Ｉの実施態様中に複数開示されている場合は、式Ｉ中の各Ｒ８は、独立して、Ｒ８で定義される構造のいずれであってもよい。本発明は、所定の構造について各Ｒ８が同じでなければならない構造及びサブ構造に限定されない。１つの構造又はサブ構造において複数回出現する任意の変数に関しても同じことが言える。
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして発生し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在してもよい。それぞれのこのような不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、混合物で、及び純粋な化合物又は部分的に精製された化合物として本発明の範囲に包含されると解釈される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体形を包含するものとする。
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に指定しない限り、Ｅ及びＺの幾何異性体の両方を包含するものとする。
本発明には、１個以上の水素原子が重水素に置換されている式Ｉの化合物が含まれる。
式Ｉで定義される化合物の互変異性体も、本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は互変異性を起こし、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）基（エノール型）を形成する。ケト及びエノールの両方の型は、本発明の範囲内に含まれる。
これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフ的分離は、当該技術分野において知られたように、本明細書に開示された方法を適切に修飾し、実現することができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物、又は、必要な場合には公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した結晶性中間体のＸ−線結晶構造解析によって決定することができる。
所望であれば、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とを結合させてジアステレオマー混合物を形成し、次いで、分別結晶又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該技術分野において周知の方法により行うことができる。しばしば、カップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の形成である。次いで、これらのジアステレオマー誘導体を、付加させたキラル残基を切断することによって、純粋なエナンチオマーに変換することができる。本発明の化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野において周知である。
また、光学的に純粋な出発物質又は公知の立体配置の試薬を用いた当該技術分野において周知の方法による立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
Ｒ６及びＲ７置換基の全てが環構造を形成することができるとは限らないことが、当業者に理解されよう。更に、環を形成することができる置換基でさえ、環構造を形成することもあり、形成しないこともある。
また、本明細書で用いられる場合、ハロ又はハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことが意図されることは、当業者に理解されよう。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、炭素−炭素二重結合又は三重結合を有さない直鎖状、分枝状及び環状構造を意味すると意図される。従って、Ｃ１−６アルキルは、この基が直鎖状又は分枝状配置の１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するよう特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ１−６アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、この一部又は全てが３個以上の原子の環を形成しているアルキルである。Ｃ０又はＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義される。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素原子が更なる炭素−炭素二重結合により置換されてもよい、指示された炭素原子数の直鎖状又は分枝状構造及びこれらの組み合わせを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルには、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等が含まれる。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、指示される炭素原子数の直鎖状又は分枝状構造及びこれらの組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−６アルキニルは、この基が直鎖状又は分枝状配置の２、３、４、５又は６個の炭素を有するよう特定するために定義し、例えば、Ｃ２−６アルキニルには、２−ヘキシニル及び２−ペンチニルが含まれる。
本明細書で用いられる場合、「アリール」は、各環が７員までであり、少なくとも１個の環が芳香族である、任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味すると意図される。このようなアリール成分の具体例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが含まれる。
注記のある場合を除き、本明細書で用いられる場合、「複素環」又は「複素環式」なる用語は、飽和又は不飽和であり、並びに炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉからなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる、安定な４〜８員の単環式又は安定な８〜１２員の二環式複素環構造を表し、この場合、窒素、イオウ及びリンヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよく、並びにこの用語は、前記で定義した複素環がベンゼン環に縮環している任意の二環式基を包含する。複素環は、結果として安定な構造を生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このような複素環基の具体例には、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びこれらのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
注記のある場合を除き、本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族環を含有し、及びこのいずれかの環が、ピペリジニルのように飽和していてもよく、ピリジニルのように部分的に飽和していてもよく、又は不飽和であってもよく、及び炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉからなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる、安定な５〜７員の単環式又は安定な９〜１０員の縮合二環式複素環構造を表し、この場合、前記窒素、イオウ及びリンヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよく、並びにこの用語は、前記で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮環している任意の二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造が生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の具体例には、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びこれらのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
Ｃ１−Ｃ６アルコキシのような「アルコキシ」なる用語は、直鎖状、分枝状及び環状配置の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基を包含することを意味すると意図される。具体例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
本明細書において、「薬学的に許容される」なる語句は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症を伴わず、適度な損益比に見合った、化合物、原料、組成物及び／又は剤形を意味するために用いられる。
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸又は塩基の塩を形成することにより修飾されている誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の具体例としては、アミンのような塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、従来の非毒性の塩、又は例えば非毒性無機又は有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えば、このような従来の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導される塩；並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製される塩が含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。本発明の一態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書で用いられる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含することは理解されよう。
本発明の例示は、実施例及び本明細書に記載される化合物の使用である。本発明の範囲内の特定の化合物には、後述する実施例に開示する化合物及びこれらの薬学的に許容される塩、並びに個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
本発明の化合物は、このような拮抗が必要な哺乳類等の患者においてＣＧＲＰ受容体に対して拮抗する方法において有用であり、前記方法は、本化合物の有効量を投与することを含む。本発明は、本明細書に記載される化合物のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、種々の他の哺乳類を本発明の方法に従って治療することができる。
本発明の他の実施態様は、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾病又は障害の治療、制御、改善、又は前記疾病若しくは障害のリスクの低減のための方法であって、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む。
更に、本発明は、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗する薬剤の製造方法であって、本発明の化合物を医薬担体又は希釈剤と混合することを含む。
本発明の方法において治療される対象は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が要求される哺乳類、例えば、ヒト、男性又は女性である。「治療的有効量」なる用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家が求める、組織、系、動物又はヒトの生体応答又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本明細書で用いられる場合、「治療」は、挙げられている症状の、特にこのような疾病又は疾患の素因を有する患者における、治療及び予防又は予防的治療の両方を意味する。
本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の成分を特定の量で組み合わせることにより直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含すると意図される。医薬組成物に関してこのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品、及び任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合又は凝集によって、又は１種以上の成分の解離により、又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用によって、直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、この製剤の他の成分と適合しなければならず、また受容者に有害でないという意味である。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、生体内で必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能的な誘導体であろう。従って、本発明の治療方法においては、化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は、明確に開示された化合物、又は明確に開示されていないが患者への投与後に生体内で特定の化合物に変換する化合物を用いて、開示された種々の病状の治療方法を包含すべきである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための標準的方法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に開示されている。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境へ導入することにより産生される活性種が含まれる。
ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニスト活性としての本発明の化合物の有用性は、当該技術分野において公知の方法により証明することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害及びＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、以下のようにして判定した。
天然受容体結合アッセイ：１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合は、基本的に開示されている通りに（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において行った。すなわち、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ １２５Ｉ−ＣＧＲＰ及びアンタゴニストを含む１ｍＬの結合バッファー［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によるろ過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ ７．４及び５ｍＭ ＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。Ｐｒｉｓｍ及びＫｉを用いてデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによりＫｉを決定した。
組換え型受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋ受け入れ番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受け入れ番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ ペニシリン及び１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを補充した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを有するＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。細胞を、ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを含む０．２５％トリプシンでの処理により、継代培養した。安定な細胞株の作製は、７５ｃｍ２フラスコの中で１０μｇのＤＮＡを３０μｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で同時にトランスフェクトすることにより達成した。ＣＬ受容体及びＲＡＭＰ１発現構築物を同量で同時にトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、選択培地（成長培地＋３００μｇ／ｍＬのヒグロマイシン及び１μｇ／ｍＬのピューロマイシン）を翌日添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単個細胞堆積により、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、増殖培地を１５０μｇ／ｍＬのヒグロマイシン及び０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンに調整した。
組換え型受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及びＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含む回収バッファーに回収した。この細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットを回収バッファー＋２５０ｍＭショ糖に再び懸濁し、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、２０μｇの膜を、１０ｐＭ１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）及びアンタゴニストを含む１ｍＬの結合バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び０．２％ＢＳＡ）中で３時間、室温でインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエルのＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によるろ過により、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートをカウントした。非特異的結合を判定し、データ解析を行い、下の式にこの結合ＣＰＭデータを代入する非線形最小二乗の使用により見掛けの解離定数（Ｋｉ）を決定した。
Figure 2010013449
（式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙｍａｘは、全結合数であり、Ｙｍｉｎは非特異的結合数であり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合数であり、％Ｉｍａｘは最大阻害率であり、％Ｉｍｉｎは最小阻害率であり、放射性標識はプローブであり、Ｋｄは、Ｈｏｔ飽和試験により判定したときの受容体についての放射性リガンドについての見掛けの解離定数である。）
組換え型受容体機能アッセイ：細胞を、完全成長培地中で９６ウエルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞数８５，０００／ウエルで播種し、アッセイ前に約１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミン及び１ｇ／Ｌ ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤と一緒にインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしながら放置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ５５９；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ判定のために処理した。用量応答曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、及びｂ＝傾き）により定義されるような４変数論理代入によりＩＣ５０値を決定した。
特に、後述する実施例の化合物は、前述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有し、一般に、約５０μＭより低いＫｉ又はＩＣ５０値を有した。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用における化合物の固有の活性を示している。
ＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒト及び動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物とする。
本発明の化合物は、以下の病状又は疾患、すなわち、頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インシュリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支反応亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン禁断症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；並びにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療又は予防することができる他の病状のうちの１種以上の治療、予防、改善若しくは制御、又はリスクの低減に有用である。偏頭痛及び群発性頭痛を含む頭痛の急性又は予防的治療は、特に重要である。
更に、本発明の化合物は、本明細書で述べる疾患、障害及び病状の予防、治療、制御若しくは改善方法、又はリスクの低減方法において有用である。
更に、本発明の化合物は、他の薬物と併用して、上述の疾患、障害及び病状の予防、治療、制御若しくは改善方法、又はリスクの低減方法において有用である。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は前記他の薬物が有用であり得る疾患又は病状の治療、予防、制御若しくは改善、又はリスクの低減の際に、１種以上の他の薬物と併用することができ、この場合、前記薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全であり、又はより有効である。このような他の薬物は、これらが通常に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に、又は逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、このような他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬物とを重なりのある別スケジュールで投与する治療をも包含する。１種以上の他の活性成分と併用する場合、本発明の化合物と他の活性成分とは、各々を単独で使用する場合より低い用量で用いることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
例えば、本発明の化合物は、抗偏頭痛薬、例えばエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン、又は他のセロトニンアゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例えば、ＰＮＵ−１４２６３３）、及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例えば、ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジン若しくはスルファサラジンのような化合物と；又はグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本発明の化合物は、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はモルフィンのような鎮痛剤と一緒に投与することができる。
更に、本発明の化合物は、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘンアゴニスト、例えば、酢酸レボメタジル又は酢酸メタジル；リポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポオキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えば、インドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド及びクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオドアゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニスト又は強化薬；ＧＡＢＡ Ａ受容体モジュレータ、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン酸性アンタゴニスト又はアゴニスト（ニコチンを含む）；ムスカリン性アゴニスト又はアンタゴニスト；選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト又はザフィルカスト；窒素酸化物の阻害剤又は窒素酸化物合成阻害剤と併用することができる。
また、本発明の化合物は、ギャップジャンクション阻害剤；神経性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と併用することができる。
また、本発明の化合物は、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外のエルゴットアルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセリジドと併用することができる。
更に、本発明の化合物は、β−アドレナリンアンタゴニスト、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール又はナドロール等；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びケチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサット（ｃａｒａｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン又はジバプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルべサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）；又はボツリヌス毒素Ａ型又はＢ型と併用することができる。
本化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；うっ血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミド又はドンペリドン；鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又はプソイドエフェドリンと併用することができる。本発明の化合物は、制吐薬とも併用することができる。
特に好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、並びに他のセロトニンアゴニスト；及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブと併用することができる。
前記併用は、本発明の化合物及び１種の他の活性化合物のみでなく２種以上の他の活性化合物との併用を包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病状の予防、治療、制御又は改善、又は前記疾患又は病状のリスクの低減において使用される他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、これらが通常に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に、又は逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
本発明の化合物の他の活性成分に対する重量比は、変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用する場合、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、又は約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分との併用も、一般に、上述の範囲内であるが、それぞれのケースにおいて、各活性成分の有効量を用いるべきである。
このような併用においては、本発明の化合物と他の活性薬剤とは、別々に投与されてもよく、一緒に投与されてもよい。更に、１種の成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、又は後であってもよく、そして、同じ又は異なる投与経路によってもよい。
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射若しくは注入、皮下注射、又は移植）、吸入スプレーによる投与、経鼻投与、経膣投与、直腸内投与、舌下投与、又は局所投与経路により投与することができ、また、各投与経路に適する従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含有する適切な投与単位製剤で、単独で、又は一緒に製剤化することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で都合よく提供することができ、薬学の分野において周知の任意の方法により調製することができる。全ての方法は、活性薬剤を１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体又は微粉固体担体、又は両方と均一及び均質に会合させ、及びその後、必要な場合に生成物を所望の製剤に成形することにより、調製することができる。医薬組成物には、疾病の経過又は病状に対して望ましい効果を生じさせるために充分な量で活性化合物が含まれる。本明細書で用いられる場合、「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含すると意図される。
活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、溶液、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ、若しくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬として優雅で味の良い製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で薬学的に許容される賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、造粒剤及び崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすために公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを用いることができる。これらは米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に開示されている技術によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、ファストメルト錠又はウェハース、急速溶解錠又は急速溶解フィルムのような、即時放出用に製剤化することもできる。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）、又は脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１種以上の保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、及び１種以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）を含有してもよい。
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤（例えば、前記したもの）及び着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により、保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物としての活性成分をもたらす。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、前記に既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤が存在していてもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。該油相は、植物油（例えば、オリーブ油又は落花生油）、又は鉱物油（例えば、流動パラフィン）であってもよいし、これらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、及び脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及びエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香剤も含んでいてもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて製剤することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤を含有してもよい。
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることのできる許容できる媒体及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム液であってもよい。更に、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油を利用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射用の製剤として用いられている。
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸内温度では液体であり、従って、直腸内で溶融してこの薬物を放出する、適切な無刺激賦形剤と混合することにより、製造することができる。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
局所使用のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。同様に、経皮パッチも局所投与のために用いることができる。
本発明の医薬組成物及び方法は、前述した病的状態の治療に通常に適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を、更に含んでいてもよい。
ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする病状の治療、予防、制御若しくは改善、又は前記病状のリスクの低減における適切な投薬量は、一般に、１日あたり、患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、これを１回又は複数回の用量で投与することができる。適切な投薬量は、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与のための組成物は、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に治療する患者への投薬量を症状に基づいて調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供することができる。化合物は、１日に１回〜４回の計画で投与してもよく、１日１回又は２回投与してもよい。
頭痛、偏頭痛、群発性頭痛又は本発明の化合物が示す他の疾病を治療、予防、制御若しくは改善し、又はこれらのリスクを低減する場合、一般に、本発明の化合物を動物の体重の１キログラム当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの日用量で投与する（１日１回量として、又は１日２回〜６回の分割用量で、又は持続放出形で）と、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、又は約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムである。このレジメは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
しかし、いずれの特定の患者についても、具体的な用量レベル及び投薬頻度を変えることができ、及びこれは、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事及び投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、この特定の症状の重症度、及び治療を受ける宿主を含む種々の因子に依存することが理解されるだろう。
本発明の化合物のいくつかの製造方法を、後述するスキーム及び実施例において説明する。出発原料は、当該技術分野において公知の方法に従って、又は本明細書で説明するように製造される。
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬及び従来の合成方法を用い、後述するスキーム及び特定の実施例、又はこれらの変法に従って、容易に製造することができる。これらの反応において、あまり詳細には触れていないが、通常の当業者に公知である変形を用いることもできる。本発明において特許請求する化合物を製造するための一般的方法は、後述するスキームを見ることにより当業者には容易に理解され、正しく認識され得る。
Figure 2010013449
強塩基、水素化ナトリウムを用いて、ＴＨＦ中でラクタム１は脱プロトン化され、アミドアニオンを提供し、これは求電子性の臭化酢酸メチルと円滑に反応する。次いで、ＴＨＦ中、このエステル生成物を水酸化ナトリウム水溶液と処理して酸２を得る。ＤＭＦ中で、酸２は、ＥＤＣＩ、ＨＯＡｔ及びトリエチルアミンの標準的ペプチドカップリング試薬の組み合わせを用いて、公知のアニリン３（Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，ＷＯ２００４０８２６０５Ａ２ ２００４０９３０）とカップリングされ、請求の範囲の化合物４を得る。ラクタム１の類似体は、市販されていない場合、種々の通常の方法によって製造され、その１種を中間体１の製造について、スキーム２に例示する。
Figure 2010013449
無水物５は、ＨＣｌの存在下（ＴＭＳＣｌとＭｅＯＨとの反応から生成される）、メタノール中で加熱することによりビス−エステル６に変換される。６中のより障害の少ないエステルは、ＴＨＦ、水及びＭｅＯＨの混合物中で炭酸カリウムを用いて、数日間かけて選択的に加水分解される。この酸は、ＤＣＭ中、インサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦを用いて室温で対応する酸塩化物に変換される。同じ反応容器内で、過剰のアミン（又はアミン塩酸塩−トリエチルアミン混合物）を導入してアミド８を得る。アミド８を、ＴＨＦ中、低温下で、グリニャール試薬、又は代わりの有機金属化合物を用いて処理し、ケトン９に変換する。また、８のピロリジニルアミド類似体は同様に有用であり得る。次いで、Ｅｌｌｍａｎ及び共同研究者によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，６７０９−６７１２のワンポット法によりアリールケトン９はスルフィナミド１０に変換される。１０をＭｅＯＨ中、無水ＨＣｌで処理し、ｔ−ブチルスルフィニル基を除去し、十分量のトリエチルアミンの添加により、必要に応じて加熱して中間体１（化合物１１）を生成する。
Figure 2010013449
臭化物１２は、ＴＨＦ及び水の混合物中、ＮａＨＣＯ３の存在下、室温でチオールカルボン酸と反応させ、アリールケトン１３を生成する。カルボン酸１３はＴＭＳジアゾメタンを用いた処理によって、メチルエステル１４に変換される。次いで、化合物１４は、Ｅｌｌｍａｎ及び共同研究者によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，６７０９−６７１２のワンポット法により、スルフィナミド１５に変換される。ＭｅＯＨ中、１５と無水ＨＣｌとの処理によりｔ−ブチルスルフィニル基を除去し、還流条件下、十分量のトリエチルアミンの添加により、中間体２（化合物１６）を生成する。
Figure 2010013449
スキーム１に従い１６から製造した化合物１７はクロロホルム中、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡを用いて酸化され、１８をスルホキシドの混合物として生成する。
Figure 2010013449
アリールケトン９（スキーム２由来）は、ＴＨＦ中、高温下で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４を用いてスルフィンイミン１９に変換される。次いで、スルフィンイミンを、ＴＨＦ中、低温下で、グリニャール試薬又は他の有機金属化合物を用いて処理し、スルフィナミド２０を生成する。ＭｅＯＨ中、２０を無水ＨＣｌで処理してｔ−ブチルスルフィニル基を除去し、トルエン中、還流条件下、十分量のトリエチルアミンを添加して、ラクタム２１を生成する。ラクタム２１は、ＴＨＦ中、強塩基水素化カリウムを用いて脱プロトン化され、臭化酢酸メチルと円滑に反応するアミドアニオンを得る。ＴＨＦ中、このエステル生成物２２をカリウムトリメチルシラノレートで処理し、カルボン酸カリウム２３を得る。化合物２３は、ＤＭＦ中、ＥＤＣＩ、ＨＯＡｔ及びトリエチルアミンの標準的ペプチドカップリング試薬の組み合わせを用いてアニリン３（スキーム１）とカップリングされ、請求の範囲の化合物２４を得る。
Figure 2010013449
個々のスルホキシド及びスルホンは、スキーム６に示すようにアクセスすることができそれらのカルボン酸（２８、３１及び３２）はスキーム１、化合物２と同様の方法で用いられ得る。化合物２５（スキーム３に従って製造）は、ＴＨＦ中で臭化酢酸ベンジルを用いてアルキル化され、次いで水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化されてベンジルエステル２６を得る。２６のイオウは、ＤＣＭ中、室温でｍＣＰＢＡを用いて、スルホン２７に酸化される。次いで、２７のベンジルエステルは、水素雰囲気下、パラジウムカーボンを用いて除去され、カルボン酸２８を得る。２６のイオウは、４０℃で、水及びメタノールの酸性混合物中、過酸化水素を用いて酸化され、主要なスルホキシド及び少量のスルホキシド（２９及び３０）の混合物となる。スルホキシドの混合物は個々のエピマーに分離され、水素雰囲気下、パラジウムカーボンを用いてベンジルエステルを除去し、別々に、カルボン酸３１及び３２を生成する。
いくつかの複素環アミン中間体の合成は、スキーム７〜９に記載されたようにして実施され得る。これらのスキームに示す方法は、示されるアザオキシインドール（ａｚａｏｘｉｎｄｏｌｅｓ）に限定されず、種々のヘテロ環系に適用し、対応するスピロ化合物を得る。種々の置換基を有する関連する中間体は、適切に置換された出発原料を用いることによって、又は先行技術において公知の方法による所望の任意の中間体及び／又は最終生成物の誘導体化によって製造され得る。
スキーム７は、３−アミノピリジン４１への経路を示す。スキーム７に示すように、７−アザインドール（３３）は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基のような種々の保護基で保護される。Ｍａｒｆａｔ及びＣａｒｔｅｒの方法［（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２８，４０２７］に従い、３４をピリジン臭化水素酸パーブロマイドで処理し、ジブロモアザオキシインドール３５を得、これは亜鉛との反応により、対応するアザオキシインドール３６に還元される。アザオキシインドール３６の１，４−ジブロモブタン−２−オンによるビス−アルキル化［ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７８９］により、シクロペンタノン３７を得る。還流メタノール中、ケトン３７とアンモニア及び１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンとの縮合［Ｔｏｈｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ ６３，２８２０］によって、３−ニトロピリジン誘導体３９を得る。触媒的水素化を、対応するアミン４０を得るために用い得る。逐次的な酸及び塩基処理を用いた４０の標準的脱保護によって、３−アミノピリジン中間体４１を得る。
Figure 2010013449
化合物４１の異性体、２−アミノピリジン４７の代表的な合成をスキーム８に示す。公知のピリジンジエステル４２［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４６，５８１］は、水素化ホウ素リチウムを用いて、対応するジオール４３に還元される。このジオールは、ＴＨＦ中、三臭化リンを用いて反応することによって、ジブロマイド４４に変換される。以前に開示されたアザオキシインドール［Ｍａｒｆａｔ ＆ Ｃａｒｔｅｒ（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２８，４０２７］を、ＴＨＦ水溶液中、水酸化リチウムを用いてジブロマイド４４と反応させてスピロアザオキシインドール４５を得る。このアルキル化反応においては、種々の他の塩基及び溶媒を用いることができ、ジブロマイドと異なるアルキル化剤の使用は、他の生成物をもたらし得る。化合物４５を還流下、ＮａＯＨ水溶液と処理し、ニトリルを加水分解し、カルボン酸塩４６を得る。このカルボン酸塩を、公知のクルチウス転位条件に付し、次いで脱保護し、アミノピリジン４７を得る。
Figure 2010013449
化合物４１の他の異性体、２−アミノピリジン５４の合成経路をスキーム９に示す。公知のピリジンＮ−オキシド４８［Ｎｉｉｙａｍｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，３０４１］を、ＤＭＥ中、シアン化トリメチルシリル及び塩化ジメチルカルバモイルと反応させ、ニトリル４９を得る。このジエステルは、水素化ホウ素リチウムを用いて対応するジオール５０に還元され、ジオールをスキーム８に記載した化学と同様に、ジブロマイド５１に変換する。保護されたアザオキシインドール３６を、ＤＭＦ中、塩基として炭酸セシウムを用いて、ジブロマイド５１と反応させてスピロアザオキシインドール５２を得る。このアルキル化反応においては、種々の他の塩基及び溶媒を用いることができ、ジブロマイドと異なるアルキル化剤の使用は、他の生成物をもたらし得る。還流下における化合物５２のＨＣｌ水溶液との反応は、ニトリルの加水分解及びアザオキシインドールの脱保護を同時に起こし、重要な酸中間体５３を得る。このカルボン酸を、スキーム８に示すように、同様のクルチウス転位、その後の脱保護に付し、所望のアミノピリジン５４を得る。
Figure 2010013449
スピロアザオキシインドール中間体は、これらのスキーム（前記参照）に示したように、当業者によく知られている技術を用いて分離され、純粋なエナンチオマーを得る。例えば、キラルカラムによる適切な中間体のクロマトグラフィーを個々の立体異性体を得るために用いることができる。ジアステレオマー塩の分別結晶化のような他の方法によっても分離を達成することができ、これは他の合成中間体又は最終生成物において実施することができる。また、重要な中間体の不斉合成は、エナンチオマーを多く含む最終生成物を得るために用いることができる。
多くのピペリジノン中間体の合成は、スキーム１０〜１２に記載したようにして実施することができる。
Figure 2010013449
スキーム１０は、６−置換ピペリジン−２−オンへの経路を示し、Ｅｌｌｍａｎ及び共同研究者によって開発された方法（Ｅｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００２，３５，９８４−９９５）と同様に、グリニャール試薬（Ｒ’ＭｇＢｒ）をｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン１００へ付加することをベースとする。通常は、高いジアステレオ選択性を持って進行するグリニャール試薬の付加の後、混合物を加熱還流し、得られたスルフィナミドの脱保護及び環化を達成し、ピペリジノン１０１の一エナンチオマーを優先的に得る。これらの方法の一の修飾は、有機リチウム（Ｒ’Ｌｉ）のような他の有機金属試薬の使用を含み、同様の条件下にラクタム生成物１０１を与えるために用いられる。例えば、ラクタム１０１は、塩基として水素化ナトリウムを用いて臭化酢酸メチル（Ｒ’’＝Ｍｅ）によってアルキル化され、そして中間体エステルは、水酸化ナトリウムを用いてインサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）でけん化され、所望のカルボン酸誘導体１０２を得る。あるケースにおいては、そのエナンチオマー純度を向上させるため、キラルカラムを用いて１０２の中間体をクロマトグラフすることが望ましい。
Figure 2010013449
一般構造式１０２のピペリジノンへの他の経路をスキーム１１に示す。このケースにおいては、有機リチウム（Ｒ’Ｌｉ）のような有機金属試薬を、ワインレブアミド１０３と反応させ、対応するケトン１０４を得る。標準的条件下でのグリシンを用いた１０４の還元的アミノ化、それに続くキシレンを添加しての還流下での加熱は、中間体アミンの環化をもたらし、ラクタム１０２をラセミ体として与える。
Figure 2010013449
スキーム１２は、４位にヒドロキシ又はオキソ置換基を有するピペリジン−２−オン１０２の類似体への経路を示す。３，３−二置換ピリジン−２，４−ジオン（１０５）から出発し、６位における置換基を、公開された方法（米国特許第２，５２５，２３１号）を用いてグリニャール試薬（Ｒ’ＭｇＢｒ）の付加により導入する。得られたケトラクタム１０６は、ホウ素水素還元に付し、対応するアルコール１０７を４種の立体異性体の混合物として得る。次いで、例えば、臭化酢酸エチルのような標準的アルキル化法を１０７の誘導体化に適用し、得られた混合物を分離し、シス異性体１０８及びトランス異性体１０９を得る。これらのジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーにより分離され、１０８及び１０９の個々のエナンチオマーを得る。エステル１０８のけん化は、重要な酸中間体１１０へ導き、１０９をけん化するために同様の条件を用いることができる。また、アルコール１０８をジョーンズ試薬を用いて酸化し、ケトン１１１を得、これを脱保護して酸中間体１１２を得る。
Figure 2010013449
スキーム１３は、モルホリノン中間体への経路を示す。文献（Ｂａｒｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，２０５１−２０５４）に記載されたように、ＴＨＦ中で、スルフィンイミン１１３へのグリニャール試薬（Ｒ’ＭｇＢｒ）の付加は適当なジアステレオ選択性を持って進み、スルフィナミド１１４を与える。精製及び脱保護後、（Ｒ）−グリシノール誘導体１１５が得られる。文献に記載されたように、１１５の合成のための多くの他の合成経路が存在し、本明細書に示された経路の代わりとして用いることができる。保護されたモルホリノン１１９を与えるための１１５の反応は、公開された方法（Ａｎｔｈｏｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３８２１−３８２４）と同様に実施することができる。基本的に、１１５のクロロアセチルクロライドによる処理、次いで、水素化ナトリウムによる処理により、モルホリノン１１６を与え、これは保護されて１１７を与える。１１７のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、次いで、ヨードメタンによる処理は、トランス−置換モルホリノン１１８を与え、塩基、次いでヨードメタンによる再処理は、ジメチル類似体１１９へ導く。Ｂｏｃ基の標準的な除去はトリフルオロ酢酸を用いて達成され、１２０を与え、これは、前のスキームと同様にアセテート誘導体１２１に変換され得る。この経路の簡単な修飾が興味のある他の化合物を生じ得ることは、有機合成の分野における当業者に理解される。例えば、モノメチル誘導体１１８は、１１９を生成するために用いられるのと同様の条件を用いて脱保護され、そしてアルキル化され、対応する（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチルモルホリノン類似体を与える。また、ヨードメタンの代わりにヨードエタン又は臭化ベンジルのような他のアルキル化剤を用いて、種々のモルホリノン誘導体が得られ得る。
Figure 2010013449
スキーム１４においては、シス−置換モルホリノン中間体１２３の合成が概説される。このケースにおいては、グリシノール１１５の２−クロロプロピオニルクロライドとの反応、次いで、水素化ナトリウムとの処理により、（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチルモルホリノン１２２を選択的に導き、これは、標準的方法を用いて酸中間体１２３を生成し得る。前の２個のスキームに示される方法の組み合わせは、スキーム１５に示すように、興味のある中間体を提供するために用いることもできる。
Figure 2010013449
スキーム１４における初期手段に従い、アシル化のために２−クロロブチリルクロライドを用いて、３−エチルモルホリノン誘導体１２４へ導く。このモルホリノン中間体は、スキーム１３におけるモルホリノン１１６と同様にして反応させることができる。ヨードメタンを用いた逐次的なジアルキル化に代え、求電子試薬としてヨードエタンを用いてモノアルキル化法を実施し、ジエチルモルホリノン１２６を得、これは、示されるように、重要な酸中間体１２８に変換され得る。
Figure 2010013449
スキーム１６は、１３３及び１３５のようなピペラジノン中間体の合成方法を示す。α−アミノエステルの臭化物１２９によるアルキル化は、アミノケトン１３０を与えるために用いられる。ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びＮａ３ＰＯ４を含む種々の塩基が、このアルキル化反応に用いられ得る。アミノケトン生成物は、酢酸アンモニウムとともに還元的アミノ化され、対応するジアミンを与え、これは、通常、インサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）において環化し、ピペラジノン１３１を与える。ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとして１３１を保護し、次いで、エチルブロモアセテートを用いたアルキル化により、示されるようにエステル１３２へ導き、けん化により対応する酸１３３を与える。他の方法は、スキーム１６に示すように、例えば、グリシンエチルエステルを用いた、アミノケトン１３０の還元的アミノ化である。反応の酸性条件下で、初期ジエステル中間体を環化してピペラジノン１３４を与え、これはけん化されて酸１３５を与える。スキーム１６に示す経路の簡単な修飾は、興味のある他のピペラジノン中間体を提供するために用いることができる。例えば、ピペラジノン１３４がいったん生成する還元的アミノ化反応物へのホルムアルデヒドの付加は、急速なメチル化反応へ導き、化合物１３４のＮ−Ｍｅ類似体を得ることができる。アルキル化、アシル化又はスルホニル化を含むピペラジノン環の他の標準的誘導体化は、１３４のような中間体又は最終アミド生成物に適用することができ、興味のある類似体を与えることができる。あるケースにおいては、公知の保護基を使用する方法が通常に適用される。例えば、ピペラジノン１３４のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基による保護は、化合物１３２を与え、これは、次の精製及び合成を容易にする。スキーム１６においては、中間体１３１〜１３５は立体異性体の混合物として得られるが、キラルクロマトグラフィーのような簡単な技術がこのような中間体に適用され、これらの異性体の分離をもたらす。
異なる保護基の使用、よく知られた方法の適用、及び前記スキームに記載されたもの以外の出発原料及び試薬の使用を含むこれらの経路の簡単な修飾は、興味のある他の酸を提供するために用いられ得る。
前述したような中間体は、本発明の化合物の合成に有用な種々の他の重要な中間体に変換され得る。スキーム１に示す方法は、ラクタム１を用いて例示されるが、本発明の種々の化合物を提供するために、本明細書に記載されたような種々のラクタム基質に適用されることが理解される。例えば、スキーム１７は、スキーム１の化合物に類似しているが、請求の範囲の化合物の合成を示し、これはより一般的な構造である。一般構造１３６のラクタムは、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、水素化ナトリウムのような適切な塩基による脱プロトン化後、一般式ＢｒＲｅＲｆＣＣＯ２Ｍｅの求電子試薬を用いてアルキル化され得る。次いで、エステル（これはメチルエステルに限定されない）は、ＮａＯＨのような適切な塩基により加水分解され、酸１３７を得る。次いで、酸１３７は、ＤＭＦのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ＥＤＣＩ及びＨＯＡｔのような種々のペプチドカップリング試薬の組み合わせを用いて、アニリン１３８とカップリングされ、化合物１３９を得る。
Figure 2010013449
あるケースにおいては、スキーム１７における変換を達成するために、他の試薬又は条件を用いることができることは、当業者には理解される。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件の的確な選択は、意図する生成物の性質に依存する。あるケースにおいては、興味のある化合物を得るために、追加の化学工程が必要かもしれず、種々の保護基を用いてもよい。
１のようなラクタム中間体は、市販されているか、又は１１のように、スキーム２に従って製造することができる。スキーム２に示す方法は、無水物５を用いて例示されるが、種々のラクタム中間体を提供するために、本明細書に記載されるような種々の基質に適用することができることが理解される。例えば、スキーム１８は、スキーム２の化合物に類似しているが、より一般的な構造である重要な中間体の合成を示す。
Figure 2010013449
一般構造１４０の無水物を、ＭｅＯＨのような適切なアルコール、及びＨＣｌのような酸触媒を用いて、１４１に対する多くのビス−エステル類似体に変換することができる。一方のエステルの選択的脱保護は、適切な溶媒混合物中で、Ｋ２ＣＯ３のような穏やかな塩基を用いて実施することができ、酸１４２を得る。次いで、ケトン形成のための製造において、酸１４２は、適切なアミド形成試薬の組み合わせ、例えば塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦを用いて、メチルメトキシアミン又はピロリジンのような適切なアミンとカップリングされ、１４３のようなアミドを得る。次いで、ＢｒＭｇＲ１１のような種々の有機金属試薬を１４３と反応させてケトン１４４を得る。ケトン１４４のスルフィナミド１４５への変換は、種々の公知の方法［例えば、Ｅｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４０，６７０９−６７１２を参照されたい］を用いて実施することができる。化合物１４５の重要なラクタム中間体１４６への変換は、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中、０〜１５０℃の温度範囲で、ＨＣｌのような適切な酸、次いでトリエチルアミンのような適切な塩基を用い、自発的にラクタム化させることによって実施され得る。これらの重要な中間体の合成において、他の方法を用いてもよいことが理解される。例えば、ラセミ性反応が連続して用いられ、それに続く適切な段階におけるキラル分離により、本発明の化合物を与える。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件の的確な選択は、意図する生成物の性質に依存する。あるケースにおいては、適切な保護基戦略が用いられ得る。
Figure 2010013449
アルファ−ハロケトン１４７を、ＴＨＦ／水のような溶媒の混合物中、ＮａＨＣＯ３のような適切な塩基の存在下、種々のアルファ−チオカルボン酸（ＨＳ（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＣＯ２Ｈ）と反応し、カルボン酸１４８を得る。このカルボン酸は、メタノールのような適切な溶媒中、ＴＭＳジアゾメタンのような種々の条件下、エステル１４９に変換され得る。また、アルファ−ハロケトン１４７を、種々のアルファ−チオカルボン酸エステル（ＨＳ（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＣＯ２Ｍｅ）と反応し、直接１４９を得る。ケトン１４９のスルフィナミド１５０への変換は、Ｅｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４０，６７０９−６７１２のような、種々の公知の方法を用いて実現され得る。化合物１５０の重要なラクタム中間体１５１への変換は、ＨＣｌのような適切な酸を用い、次いで、０〜１５０℃の範囲温度でトルエンのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基を用いて、自発的にラクタム化させて実現することができる。化合物１５１は、化合物１と類似の方法で反応させ、請求の範囲の化合物を得る。
Figure 2010013449
一般式１５２のチオエーテルは、ｍＣＰＢＡ又は過酸化水素のような適切な酸化剤を用いて０〜１５０℃の範囲の温度で、ＤＣＭ又はアルコールと水との混合物のような適切な溶媒中で酸化され、イオウ酸化化合物１５３を得る。
Figure 2010013449
また、一般構造１５４のアミドは、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、水素化カリウムのような適切な塩基を用いて脱プロトン化した後、一般式ＢｒＲｅＲｆＣＣＯ２Ｍｅの求電子試薬を用いてアルキル化され１５５を得る。ＤＣＭのような適切な溶媒中でｍＣＰＢＡのような酸化剤を用いた１５５の酸化は、スルホン１５６を与える。次いで、水素雰囲気下パラジウムカーボンのような金属触媒を用いて、又は他の還元条件下、１５６のベンジルエステルが切断され、カルボン酸１５７を得る。スルホキシド１５８は、過酸化水素水溶液のような他の酸化条件を用い、ＭｅＯＨのような適切な共溶媒中、酸性条件下、０〜１５０℃の範囲の温度で、化合物１５５から得ることができる。次いで、１５８のベンジルエステルは、パラジウムカーボンのような金属触媒を用いて水素雰囲気下、又は他の還元条件下、切断されカルボン酸１５９を得る。化合物１５７及び１５９は、化合物２と類似の方法で合成され、請求の範囲の化合物が得られる。
Figure 2010013449
ケトン１４４（スキーム１８）は、ＴＨＦのような溶媒中、２０〜１５０℃の範囲の温度で、チタニウムテトラエトキシドのような適切な脱水試薬を用いて、スルフィンイミン１６０に変換され得る。１６０を、ＤＣＭのような非プロトン性溶媒中、−７８〜２５℃の温度で、Ｒ１０ＭｇＢｒのような適切な有機金属試薬により処理し、化合物１６１を得る。化合物１６１の重要なラクタム中間体１６２への変換は、ＨＣｌのような適切な酸、次いで、トリエチルアミンのような適切な塩基を用い、ＭｅＯＨ又はトルエンのような適切な溶媒中、０〜１５０℃の範囲の温度でラクタム化させることによって実現することができる。一般構造１６２のラクタムは、ＴＨＦのような適切な溶媒中、水素化カリウムのような適切な塩基で脱プロトン化した後、一般式ＢｒＨ２ＣＣＯ２Ｍｅのような求電子試薬を用いてアルキル化され、１６３を得る。１６３中のメチルエステルの脱アルキル化は、ＴＨＦのような適切な溶媒中、０〜４０℃の範囲の温度で、ＫＯＴＭＳを用いて実施され、カルボン酸カリウム１６４が得られる。また、加水分解は、種々の塩基性又は酸性条件下で実施される。化合物１６４は、化合物２と類似の方法で合成され、請求の範囲の化合物が得られる。
Figure 2010013449
一般式１６５のベータ−アミノ酸エステル（エチルエステルに限定されない）のアミンは、ＤＣＭのような適切な溶媒中、Ｂｏｃ−無水物のような標準条件、トリエチルアミンのような塩基を用いてＮ−Ｂｏｃ誘導体として保護され、エステル１６６を得る。このエステルは、ＤＣＭのような適切な溶媒中、−７８℃〜室温の温度で、水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤を用いて、対応するアルデヒド１６７に還元される。次いで、一般式１６８のエステル−保護アミノ酸（メチルエステルに限定されない）は、クロロホルムのような溶媒中、−３０〜１００℃の範囲の温度で、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３のような還元剤を用い、ヒューニッヒ塩基のような塩基を必要量用いて、アルデヒド１６７を用いて還元的にアルキル化され、１６９が得られる。次いで、１６９のアミン保護基は、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中、塩化水素のような強酸を用いる標準的条件下で除去され、１７０が得られる。フラグメント１７０及び１７１のカップリングは、１７１のアリールアミンを、最初にＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、０℃〜室温の温度で、トリエチルアミンのような過剰の塩基の存在下、ブロモアセチルブロマイドのような適切なアシル化試薬と適切な長さの時間反応させ、次いで、１７０及び追加の塩基を加え、反応温度を３０〜７０℃に上昇させることによって実施され、最後に１７２を得る。次いで、１７２のエステル（メチルエステルに限定されない）を、ＴＨＦのような溶媒中、−２０〜６０℃の範囲の温度で、ＫＯＴＭＳのような適切な試薬を用いて対応する酸又はカルボン酸塩１７３に変換する。次いで、カルボン酸カリウム塩１７３又は対応するカルボン酸は、ＤＭＦのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下（必要に応じて）、ＥＤＣＩ及びＨＯＡｔのような種々のペプチドカップリング試薬の組み合わせを用いて環化され、化合物１７４を得る。
Figure 2010013449
また、スキーム２４に示すように、スキーム２３からの化合物１７０は、最初に、ＴＨＦのような適切な溶媒中、ＫＯＴＭＳのような適切な試薬によるエステルの脱保護によって環化され得る。エステルの切断の後に、溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌのような酸水溶液を添加することによりｐＨ＝８に調整し、ＥＤＣＩ及びＨＯＡｔのような適切なペプチドカップリング試薬の組み合わせを加え、１７５を得る。次いで、１７５のアミド窒素は、ＴＨＦのような適切な溶媒中、ＮａＨのような強塩基を添加し、次いで、ベンジルブロモアセテートのような適切なアルキル化試薬１７６の添加によってアルキル化され、１７７を得る。１７７のエステルは、水素の存在下におけるＰｄ／Ｃのような還元条件下、又は他の加水分解法により、酸に変換され、酸１７８を得る。次いで、酸１７８は、ＴＨＦのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ＥＤＣＩ及びＨＯＡｔのような種々のペプチドカップリング試薬の組み合わせを用い、アリールアミン１７１と縮合され、化合物１７９を得る。
Figure 2010013449
スキーム２５においては、ピペラジノン中間体の合成のための他の方法が示されている。この方法は、Ｒ１０が水素でない例の合成に有用である。この経路は、アミノエステル１８０の保護から開始し、化学の文献において公知の多くの経路によって合成される。この具体例においては、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護基が１８０上に示されるが、他の保護基戦略は同様に効果的であり得る。１８０のエステル基のＬｉＡｌＨ４又は他の還元剤を用いた還元は、Ｒ、Ｒ１０及びＲ１１の性質に依存して、直接、対応するアルデヒド１８１を与える。あるケースにおいては、二段階工程によりアルデヒド１８１にアクセスすることが有利又は必要であり、ここではエスエルを対応するアルコールに還元し、このアルコールを例えば、Ｓｗｅｒｎ条件を用いて酸化してアルデヒド１８１を得る。標準的条件下での適切なアミノエステルを用いた１８１の還元的アミノ化を、アミン１８２を得るために用いることができ、これは、酸性条件下で脱保護及び環化され、ピペラジノン１８３を与える。ピペラジノン１８３は、更にスキーム１６と類似の方法で反応され、１８６のような重要な酸中間体が得られる。スキーム２５においては、中間体１８３〜１８６は立体異性体の混合物として得られるが、キラルクロマトグラフィーのような容易な技術が、このような中間体に適用され、これらの異性体の分離を達成する。
Figure 2010013449
これらのスキーム（前記参照）に記載された種々のカルボン酸中間体は、種々のアミンとカップリングされ本発明の化合物が得られうる。一般的反応をスキーム２６に示し、ここではカルボン酸ＡがアミンＢとカップリングされ所望の生成物アミドＣが得られる。ＥＤＣとＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＣＤＩのようなカップリング剤の使用を含む、カップリング化学を達成するための多くの公知の方法がある。また、カルボン酸Ａを、例えば、興味のあるアミンとの反応を促進するために、酸塩化物又は無水物として活性化してもよい。アミンＢの活性化は、対応するアルミニウムアミドとして、これは例えばカルボン酸Ａのエステル誘導体と反応し得るが、アミンが比較的に非反応性である場合に有用な方法である。あるケースにおいては、有機合成の分野における当業者によく知られている種々の保護基戦略が、本発明の特定の化合物を製造するために用いられる。
他の方法もこれらの重要な中間体の合成において用いることができることは理解される。例えば、ラセミ性の反応の連続が用いられ、適切な工程におけるキラル分離が続き、本発明の化合物を提供する。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件の的確な選択は、意図する生成物の性質に依存する。あるケースにおいては、適切な保護基戦略が用いられ得る。
あるケースにおいては、最終生成物を、例えば置換基の操作によって更に修飾してもよい。これらの操作には、当業者に通常に用いられる還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。
あるケースにおいては、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するため、前記反応スキームを実施する順番を変えてもよい。更に、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するため、種々の保護基戦略を用いてもよい。本発明を更に十分に理解できるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は単に例示するのみであり、多少なりとも本発明を限定するものとして解釈すべきでない。
中間体１
Figure 2010013449
（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オン
工程Ａ．ジメチル２，２−ジメチルペンタンジオエート
室温で、かつ連続した窒素流の下で、３，３−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（２０．０ｇ，１４１ミリモル）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣｌ（７．６４ｇ，７０．３ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃に３．２５時間加熱し、室温に冷却した。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、有機物を、以下の水溶液：１Ｍ ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌ、水、半飽和食塩水及び飽和食塩水、のそれぞれ１００ｍＬで洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．５−メトキシ−４，４−ジメチル−５−オキソペンタン酸
工程Ａからのジメチル２，２−ジメチルペンタンジオエート（２５．４ｇ，１３５モル）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３６．２ｇ，２６２ミリモル）を加えた。この二層溶液を、室温で６８時間撹拌し、反応は約５０％完了した。出発物質が蒸発しないように、減圧下に溶媒を慎重に除去した。水層を水（２６６ｍＬ）で希釈し、次いで、水層中に更なるＳＭが検出されなくなるまでジエチルエーテルで抽出した。６Ｍ ＨＣｌ（９５ｍＬ）を加えることにより水層を酸性にし、次いでＮａＣｌで飽和させた。水層をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で１回抽出した。このエーテル層を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．メチル５−［メトキシ（メチル）アミノ］−２，２−ジメチル−５−オキソペンタノエート
工程Ｂからの５−メトキシ−４，４−ジメチル−５−オキソペンタン酸（７．００ｇ，４０．２ミリモル）のＤＣＭ中の溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、次いで、反応フラスコを連続した乾燥窒素流の下で維持しながら、塩化オキサリル（５．００ｇ，３９．４ミリモル）を３３分かけてゆっくりと加えた。乾燥窒素を軽く流しながら、更に１時間撹拌を続け、この間二酸化炭素の発生速度が減少した。次いで、この新しく生成した酸塩化物を、カニューレを通して、すでにＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（５．７６ｇ，５９．１ミリモル）及びトリエチルアミン（１５．９ｇ，１５８ミリモル）を含む、０℃に冷却された５００ｍＬの丸底フラスコに移した。酸塩化物の添加を完了して１５分後、氷浴を取り除き、反応物を室温まで加温した。室温で１時間後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて一部のトリエチルアミン塩酸塩を沈殿させ、これをろ過し、追加のエーテルで洗浄した。次いで、一緒にした有機物を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、半飽和食塩水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を得、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．メチル５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタノエート
０℃に冷却した工程Ｃからのメチル５−［メトキシ（メチル）アミノ］−２，２−ジメチル−５−オキソペンタノエート（４．６８ｇ，２１．６ミリモル）のＴＨＦ（４６．８ｍＬ）中の溶液に、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６５ｍＬ，３２．３ミリモル）を３０分かけて加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、更なる反応の進行は観察されなかった。追加の３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５０ｍＬ，２５．０ミリモル）を３０分かけて加えた。３時間後、０℃でＥｔＯＨ（７１ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）の冷却溶液（０℃）を急速に加えることにより反応を停止した。次いで、反応物を水（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２００ｍＬ×３）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して残渣を得た。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン−５０：５０〜１００：０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ−３１（ＭｅＯ−））．
工程Ｅ．メチル（５Ｓ）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルペンタノエート
工程Ｄからのメチル５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタノエート（５００．ｍｇ，１．８５ミリモル）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（３３６ｍｇ，２．７８ミリモル）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の溶液に、チタンテトラエトキシド（６１６ｍｇ，２．５２ミリモル）を加えた。反応容器を急速に密閉し、６０℃の槽に３時間置いた。室温に冷却した後、セプタム及び窒素吸入口を取り付け、０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１９１ｍｇ，５．０５ミリモル）を加え、１５分後に反応の完了が観察された。次いで、メチルアルコールを、ガスの発生が停止するまでゆっくりと加えた。次いで、急速に撹拌しながら反応混合物を飽和食塩水（６．５ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーをセライトでろ過し、必要なＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１０：９０〜７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１２％の対応するエチルエステルを含む標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）．
工程Ｆ．（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オン
工程Ｅからのメチル（５Ｓ）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルペンタノエート（３００．ｍｇ，０．８００ミリモル）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。塩化水素ガス（無水）を、この冷却溶液中に約３０秒間バブルし、次いで、反応容器を密閉し、氷浴中に１５分間置いた。次いで、容器中に乾燥窒素を３０分間バブルし、減圧下に溶媒を除去した。追加のＭｅＯＨ（〜５０ｍＬ）を加え、次いで減圧下に除去した。３回目のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（３２３ｍｇ，３．２ミリモル）を導入し、混合物を６５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、減圧下に溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で分配した。有機物を追加の１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮して標題の化合物を得、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋１）．
中間体２
Figure 2010013449
（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−オン
工程Ａ．２−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−２−メチルプロパン酸
３，５−ジフルオロフェナシルブロマイド（８４５ｍｇ，３．６０ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の溶液に、炭酸水素ナトリウム（３１７ｍｇ，３．７８ミリモル）及び２−メルカプトイソ酪酸（４３２ｍｇ，３．６０ミリモル）を加えた。反応混合物を、窒素気流下に室温で１．０時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。次いで、有機物を２０ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）．
工程Ｂ．メチル２−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
工程Ａからの２−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−２−メチルプロパン酸（４００．ｍｇ，１．４６ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中、２Ｍ）を、黄色が持続するまで加えた。反応混合物を更に２０分間撹拌した。反応混合物をエーテル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機物を５％炭酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して残渣を得た。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン−４０：６０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ−ＣＯ２Ｍｅ）．
工程Ｃ．エチル２−｛［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
工程Ｂからのメチル２−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］チオ｝−２−メチルプロパノエート（５００．ｍｇ，１．７４ミリモル）に、連続した窒素流の下で（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィナミド（２５４ｍｇ，２．０９ミリモル）を加えた。試薬をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解し、前記混合物にチタンエトキシド（７９６ｍｇ，３．４９ミリモル）を加えた。反応物を密閉し、６０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析による検出で反応が完了し、エステル交換が観察された。反応物を窒素雰囲気下、徐々に０℃まで冷却した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ，３．４９ミリモル）を加えた。ＬＣＭＳの指標により反応は１５分後に完了した。メタノールを加えて、ガスの発生が停止するまで更に２０分間撹拌し、反応を停止させた。激しく撹拌しながら、飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、得られたスラリーをセライトでろ過し、一定量の酢酸エチルで洗浄した。次いで、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、減圧下に濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン−２０：８０〜７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物（１０％の所望でないジアステレオマーを含む）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−オン
０℃に冷却した工程Ｃからのメチル２−｛［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］チオ｝−２−メチルプロパノエート（４２８ｍｇ，１．０９ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、無水ＨＣｌガスを１分間加えた。反応物を密閉し、０℃に１５分間置き、反応物中に窒素を２０分間バブルした。反応物を減圧下に濃縮した。追加のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、再度、減圧下に濃縮した。これに更に、ＭｅＯＨ及びトリエチルアミン（４４０．ｍｇ，４．３５ミリモル）を添加し、繰り返した。得られた残渣に、トルエン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４４０．ｍｇ，４．３５ミリモル）を加えた。還流冷却器を取り付け、混合物を１１５℃で撹拌した。１週間撹拌した後、ＬＣＭＳにより反応は９０％完了したと判断された。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、以下の水溶液：１Ｍ ＨＣｌ（２回）、水、及び飽和食塩水、それぞれ２０ｍＬで個々に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して残渣を得、これをＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２−１：９９〜５：９５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋１）．
中間体３
Figure 2010013449
ベンジル５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝−２，２−ジメチルペンタノエート
工程Ａ．ベンジル２，２−ジメチルペンタ−４−ノエート
Ｋ２ＣＯ３（１．５８ｇ，１１．５ミリモル）、２，２−ジメチルペンタ−４−エン酸（１．３０ｇ，１０．１ミリモル）及びＤＭＦ（８．１ｍＬ）の混合物に、臭化ベンジル（１．４０ｇ，８．１９ミリモル）を、１５分かけてゆっくりと加えた。４時間後、混合物を水（８０ｍＬ）及びジエチルエーテル（８０ｍＬ）の混合液で希釈した。有機層を分離し、８０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和硫酸銅、わずかに酸性の水、半飽和食塩水、次いで飽和食塩水で連続的に洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を得て、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．ベンジル５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルペンタノエート
窒素雰囲気下、ベンジル２，２−ジメチルペンタ−４−ノエート（５．７４ｇ，２６．３ミリモル、工程Ａにより製造）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、９−ＢＢＮ（６３．１ｍＬ，３１．６ミリモル，ＴＨＦ中０．５Ｍ）の溶液を２０分かけて加えた。反応物を室温で１７時間放置した。次いで、時々０℃の槽で冷却しながら、酢酸ナトリウム水溶液（７．３ｇ，８９ミリモル、１８ｍＬの水）を加え、次いで、過酸化水素水溶液（１８ｍＬ，３０重量％溶液）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して残渣を得、これをＭｅＯＨ：ＤＣＭ−１：９９〜１０：９０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．ベンジル２，２−ジメチル−５−オキソペンタノエート
塩化オキサリル（４．８０ｇ，３７．８ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ＤＭＳＯ（５．９１ｇ，７５．６ミリモル）を１０分かけて滴下して加えた。更に２５分間撹拌した後、ベンジル５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルペンタノエート（４．０６ｇ，１７．２ミリモル，工程Ｂ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の−７８℃の溶液をカニューレを通して７５分かけて加えた。更に３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１３．９ｇ，１３７ミリモル）を２５分かけてゆっくりと加えた。反応物を更に１８時間撹拌しながら冷却槽を加温した。次いで、反応溶媒を減圧下に除去し、残渣をジエチルエーテル及び水の混合液（酸性を維持するのに十分なＨＣｌを含む）に溶解した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物（３．６７ｇ）を得て、これを、更に精製することなく用いた。
工程Ｄ．ベンジル５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝−２，２−ジメチルペンタノエート
ベンジル２，２−ジメチル−５−オキソペンタノエート（１．０６ｇ，４．５４ミリモル，工程Ｃ）及び無水ＣｕＳＯ４（１．５９ｇ，９．９８ミリモル）の混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（０．５５０ｇ，４．５４ミリモル）を加えた。この混合物を２２時間撹拌し、セライトのパッドでろ過した。追加のＤＣＭを用いてセライトを洗浄した。一緒にした有機物を減圧下に濃縮し、残渣を得、これをＭｅＯＨ：ＤＣＭ−０．５：９９．５〜１．５：９８．５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）．
中間体４
Figure 2010013449
［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシド−５−オキソチオモルホリン−４−イル］酢酸（主要なスルホキシド異性体）
工程Ａ．ベンジル［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソチオモルホリン−４−イル］アセテート
（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）チオモルホリン−３−オン（２４７ｍｇ，１．０８ミリモル，中間体２と同様にして製造）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（３８ｍｇ，１．５ミリモル，９５重量％）を加えた。５分後、氷浴を取り除き、反応物を室温まで加温した。水素ガスの発生が、オイルバブラーによって判断していったん停止したので、反応混合物を０℃に冷却し、酢酸ベンジル（２７２ｍｇ，１．１９ミリモル）を導入した。５分後、氷浴を取り除き、反応物を１５時間撹拌した。ＴＨＦのバルクを減圧下に除去した。次いで、残渣を水及びエーテルで希釈した。水層をエーテルで１回抽出し、一緒にした有機物を飽和食塩水で洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し残渣を得、これをＭｅＯＨ：ＤＣＭ−０．５：９９．５〜１．５：９５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．ベンジル［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシド−５−オキソチオモルホリン−４−イル］アセテート
ベンジル［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソチオモルホリン−４−イル］アセテート（１５１ｍｇ，０．３９９ミリモル，工程Ａ由来）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、過酸化水素水溶液（３０滴，〜０．８ｍＬ、３０重量％）、及びＨＣｌ水溶液（５滴、３Ｍ ＨＣｌ）を加えた。次いで、この混合物を４０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下にＭｅＯＨのバルクを除去し、残渣を５０ｍＬの水及び１００ｍＬのジエチルエーテルで分配した。有機物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して残渣を得、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１：１〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２４．５ｍｇの少量のスルホキシド異性体、及び９３．６ｍｇの主要なスルホキシド異性体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシド−５−オキソチオモルホリン−４−イル］酢酸（主要なスルホキシド異性体）
ベンジル［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシド−５−オキソチオモルホリン−４−イル］アセテート（９３．６ｍｇ，０．２３８ミリモル，主要な異性体，工程Ｂ由来）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を窒素でパージした。反応容器を密閉したセプタムを一時的に除去し、Ｐｄ／Ｃ（〜１８ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ）を導入した。容器を、バルーンからの水素でパージし、新しい水素のバルーンを取り付けた。ＬＣＭＳ分析で、反応物が６０％変換したのを示した後、水素雰囲気を窒素に置換した。混合物をセライトのパッドでろ過し、必要なＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を得、これを炭酸水素ナトリウム水溶液（２％）及びエーテルで希釈した。水層をエーテルで抽出し（４回）、未反応の出発物質を除去した。３Ｍ ＨＣｌを加えることによって水層を酸性にし、ＮａＣｌを飽和させた。次いで、酸性の水層をＤＣＭで３回抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。両方の有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）．
中間体５
Figure 2010013449
［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシド−５−オキソチオモルホリン−４−イル］酢酸（微量のスルホキシド異性体）
ベンジル［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシド−５−オキソチオモルホリン−４−イル］アセテート（２４．５ｍｇ，０．０６２ミリモル，少量の異性体，中間体４、工程Ｂの調製由来）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を窒素でパージした。反応容器を密閉したセプタムを一時的に除去し、Ｐｄ／Ｃ（〜６ｍｇ，１０％Ｐｄ／Ｃ）を導入した。次いで、容器をバルーンからの水素でパージし、新しい水素のバルーンを取り付けた。ＬＣＭＳの分析で反応がゆっくりと進行するのを示した後、１０％Ｐｄ／Ｃの懸濁液をシリンジ中に導入した。２．２５時間後、水素雰囲気を窒素に置換した。次いで、混合物をセライトのパッドでろ過し、必要なＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）．
中間体６
Figure 2010013449
［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−５−オキソチオモルホリン−４−イル］酢酸
工程Ａ．ベンジル［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−５−オキソチオモルホリン−４−イル］アセテート
［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソチオモルホリン−４−イル］アセテート（６５．９ｍｇ，０．１７５ミリモル，中間体４、工程Ａの調製由来）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８６．０ｍｇ，０．３５０ミリモル，７０重量％）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応混合物を精製のためにシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５〜５０：５０の勾配で溶出して、８３％純度である標題の化合物（残りはｍ−ＣＰＢＡである）を得て、これを、更に精製することなく用いた。
工程Ｂ．［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−５−オキソチオモルホリン−４−イル］酢酸
ベンジル［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジオキシド−５−オキソチオモルホリン−４−イル］アセテート（７１．７ｍｇ，０．１４５ミリモル，８３％，工程Ａ由来）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を窒素でパージした。反応容器を密閉したセプタムを一時的に除去し、Ｐｄ／Ｃ（〜１４ｍｇ，１０％Ｐｄ／Ｃ）を導入した。次いで、溶液をバルーンからの水素でパージし、新しい水素のバルーンを取り付けた。３０分後、水素雰囲気を窒素で置換した。次いで、混合物をセライトのパッドでろ過し、必要なＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）．
中間体７
Figure 2010013449
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
工程Ａ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
０℃で、７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７モル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；１６．２ｇ，０．４０４ミリモル）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（７１．８ｍＬ，０．４０４ミリモル）を１５分かけてゆっくりと加え、反応混合物の温度を１０℃より低く維持した。１時間後、水（５００ｍＬ）で反応を停止し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
工程Ａからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７３５モル）のジオキサン（３００ｍＬ）中の溶液を、ピリジン臭化水素酸パーブロマイド（２７７ｇ，０．８６７７モル）のジオキサン（３００ｍＬ）中の懸濁液に、３０分かけて滴下して加えた。オーバーヘッドメカニカルスターラーを用いて、反応物を室温で撹拌し、２層を生成した。６０分後、水（３００ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水層を、更にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終の洗浄液はｐＨ５〜６）、次いで食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、すぐにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカのプラグでろ過し、プラグから暗赤色が完全に溶出するまでＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、次いで食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４モル）のＴＨＦ（８８０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２２０ｍＬ）の溶液に、亜鉛（１００ｇ，１．５４モル）を加えた。３時間後、反応混合物をろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分配し、白色の沈殿を形成させた。両方の層をセライトパッドでろ過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）．
中間体８
Figure 2010013449
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
工程Ａ．（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
４−ニトロフタル酸（４０ｇ，１８９．５ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を、ボラン−ＴＨＦ複合体の溶液（１Ｍ，４９０ｍＬ，４９０ミリモル）に、反応温度を０℃〜５℃に維持しながら１．５時間かけて滴下して加えた。添加した後、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、１８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を慎重に加え、沈殿した固体を溶解させた。減圧下に混合物を約５００ｍＬまで濃縮し、０℃まで冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを１０〜１１に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）．
工程Ｂ．１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の三臭化リン（２０．１ｍＬ，２１２ミリモル）を、工程Ａからの（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（３５．３ｇ，１９３ミリモル）のＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）中の溶液に、１．５時間かけて滴下して加えた。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応を停止した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）．
中間体９
Figure 2010013449
（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａ．（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４０．９ｇ，１３２ミリモル，中間体８において記載）、及び１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１．５ｇ，１１９ミリモル，中間体７において記載）のＤＭＦ（２Ｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（１２９ｇ，３９７ミリモル）を、５分かけて一部ずつ加えた。１８時間後、酢酸（７．６ｍＬ）を加え、混合物を約５００ｍＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）で分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）、次いで食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）、及び工程Ａからの（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１９．１ｇ，４６．４ミリモル）の混合物を、水素雰囲気下（約１気圧）、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中で激しく撹拌した。１８時間後、混合物をセライトのパッドでろ過し、ＭｅＯＨで広範囲に洗浄し、ろ液を減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバメート
工程Ｂからの（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１０４ｇ，２７３ミリモル）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７１．５ｇ，３２８ミリモル）のＣＨＣｌ３（１Ｌ）中の溶液を、１７時間還流して加熱した。冷却した混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜５０：５０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体生成物を得た。エナンチオマーは、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用い、ＥｔＯＨで溶出するＨＰＬＣにより分割した。最初の主要な溶出ピークはｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバメートであり、第二の主要な溶出ピークは、標題の化合物、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバメートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバメート（１３．４ｇ，２７．８ミリモル）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。混合物を、出発物質が消費されるまで、３０分毎にＨＣｌ（ｇ）で再飽和させ、減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（１．９ｍＬ，２７．８ミリモル）及び１０Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍＬ，６０ミリモル）で処理して混合物をｐＨ１０に調整した。３０分後、混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（１Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で粉砕し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）．
中間体１０
Figure 2010013449
［（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソモルホリン−４−イル］酢酸
工程Ａ．Ｎ−［（Ｓ Ｓ ，１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
−７８℃で、（ＳＳ）−Ｎ−（（１Ｅ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（５．００ｇ，１７．９ミリモル）［Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，８７７２−８７７８］のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、７１．６ｍＬ，３５．８ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で５時間撹拌し、室温までゆっくりと加温し、撹拌を１８時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で混合物の反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（２Ｒ）−２−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール
０℃で、工程ＡからのＮ−［（ＳＳ，１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（１．５０ｇ，３．８１ミリモル）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ溶液、９．５ｍＬ，１９ミリモル）を加えた。２０分後、反応混合物を減圧下に濃縮して乾燥させた。残渣をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、これらの有機抽出物を捨てた。水層を、１Ｎ ＮａＯＨを加えることによりｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。これらの有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド
０℃で、工程Ｂからの（２Ｒ）−２−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール（６３０ｍｇ，３．６４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５１ｍＬ，３．６４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液に、クロロアセチルクロライド（０．２９ｍＬ，３．６４ミリモル）を加えた。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で混合物の反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、１０％クエン酸、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン
０℃で、工程Ｃからの２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド（８４０ｍｇ，３．３７ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、２９１ｍｇ，７．２８ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７５：２５〜２５：７５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１）．
工程Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−４−カルボキシレート
工程Ｄからの（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン（５７０ｍｇ，２．６７ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５８４ｍｇ，２．６７ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３２７ｍｇ，２．６７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）．
工程Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソモルホリン−４−カルボキシレート
−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ中の溶液（１．６０ｍＬ，１．６０ミリモル）に、工程Ｅからのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソモルホリン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．６０ミリモル）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を、−７８℃で１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．０９９ｍＬ，１．６０ミリモル）を加えた。−７８℃で更に１時間撹拌した後、−７８℃で、反応混合物を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ中の溶液（１．６０ｍＬ，１．６０ミリモル）に、カニューレを通してゆっくりと移した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、第二の当量のヨードメタン（０．０９９ｍＬ，１．６０ミリモル）を加えた。−７８℃で更に１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０〜６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｇ．（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン
室温で、工程Ｆからのｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソモルホリン−４−カルボキシレート（２２５ｍｇ，０．６６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．４９ｍＬ，６．６ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋１）．
工程Ｈ．エチル［（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソモルホリン−４−イル］アセテート
０℃で、工程Ｇからの（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−オン（１５０ｍｇ，０．６２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、２７ｍｇ，０．６８ミリモル）を加えた。１０分後、エチルブロモアセテート（１０４ｍｇ，０．６２ミリモル）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５〜７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１）．
工程Ｉ．［（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソモルホリン−４−イル］酢酸
室温で、工程Ｈからのエチル［（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソモルホリン−４−イル］アセテート（１５０ｍｇ，０．４６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ，０．５５ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥により、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋１）．
中間体１１
Figure 2010013449
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−イル］酢酸リチウム塩
工程Ａ．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アセトアミド
０℃で、（Ｒ）−２−フェニルグリシノール（１０ｇ，７３ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．２ｍＬ，７３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の溶液に、クロロアセチルクロライド（５．８ｍＬ，７３ミリモル）を加えた。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を１０％クエン酸、次いで食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（５Ｒ）−５−フェニルモルホリン−３−オン
０℃で、工程Ａからの２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アセトアミド（１２．０ｇ，５６ミリモル）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、４．４８ｇ，１１２ミリモル）を、１時間かけて一部ずつ加え、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート
工程Ｂからの（５Ｒ）−５−フェニルモルホリン−３−オン（９．００ｇ，５０．８ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．１ｇ，５０．８ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（６．２１ｍｇ，５０．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）中の溶液を室温で１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−５０：５０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート
−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ中の溶液（０．７９ｍＬ，０．７９ミリモル）に、工程Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．７２ミリモル）のＤＭＥ（５ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ヨードメタン（０．０４９ｍＬ，０．７９ミリモル）を加えた。−７８℃で更に１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０〜６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製した。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳカラムを用い、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ−９０：１０で溶出するＨＰＬＣにより更に精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｅ．（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン
室温で、工程Ｄからのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ，０．５５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．４１ｍｌ，５．５ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋１）．
工程Ｆ．エチル［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−イル］アセテート
０℃で、工程Ｅからの（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン（９０ｍｇ，０．４７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、２０ｍｇ，０．５０ミリモル）を加えた。１０分後、エチルブロモアセテート（７９ｍｇ，０．４７ミリモル）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０〜６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）．
工程Ｇ．［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−イル］酢酸リチウム塩
工程Ｆからのエチル［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−イル］アセテート（１２５ｍｇ，０．４５ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．５４ｍＬ，０．５４ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより混合物をｐＨ６に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋１）．
中間体１２
Figure 2010013449
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−イル］酢酸リチウム塩
工程Ａ．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］プロパンアミド
０℃で、（Ｒ）−２−フェニルグリシノール（１．００ｇ，７．３ミリモル）及びトリエチルアミン（１．０２ｍＬ，７．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に、２−クロロプロピオニルクロライド（０．７２ｍＬ，７．３ミリモル）をゆっくり加えた。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を１０％クエン酸、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン
０℃で、工程Ａからの２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］プロパンアミド（１．３０ｇ，５．７１ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、４９３ｍｇ，１２．３ミリモル）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７５：２５〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．エチル［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−イル］アセテート
０℃で、工程Ｂからの（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−フェニルモルホリン−３−オン（５００ｍｇ，２．６２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、１１３ｍｇ，２．８３ミリモル）を加えた。１０分後、エチルブロモアセテート（４３７ｍｇ，２．６２ミリモル）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０〜６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−イル］酢酸リチウム塩
工程Ｃからのエチル［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−イル］アセテート（５９０ｍｇ，２．１３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（２．５５ｍＬ，２．５５ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、混合物をｐＨ６に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋１）．
中間体１３
Figure 2010013449
［（６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸リチウム塩
工程Ａ．メチル２−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−メチルプロパノエート
メチルα−アミノイソブチレート塩酸塩（１０．３ｇ，６７．０ミリモル）、３，５−ジフルオロフェナシルブロマイド（１５．０ｇ，６３．８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１７．６ｇ，１２８ミリモル）の混合物をＤＭＦ（１００ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（±）−エチル［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル］アセテート
工程Ａからのメチル２−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−メチルプロパノエート（８．６０ｇ，３１．７ミリモル）、グリシンエチルエステル塩酸塩（４４．３ｇ，３１７ミリモル）、及びＡｃＯＨ（５．７１ｍＬ，９５ミリモル）の混合物を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中、室温で１０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２．３９ｇ，３８．０ミリモル）を加え、混合物のｐＨを調べ、必要に応じてｐＨを５までに調整した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。追加のＡｃＯＨ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で６時間加熱し、冷却し、約１５０ｍＬの容量まで減圧下に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で、得られた混合物の反応を慎重に停止し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜０：１００で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
工程Ｂからのエチル［８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテート（２．２７ｇ，６．９６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０７ｍＬ，３．４８ミリモル）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１５．２ｇ，６９．６ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液を、６０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体生成物を得た。エナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを用い、ＣＯ２：ＭｅＯＨ−８０：２０で溶出するＳＦＣにより分離した。最初の主要な溶出ピークはｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートであり、第二の主要な溶出ピークは、標題の化合物、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｄ．［（６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸リチウム塩
工程Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１．１８ｇ，２．７７ミリモル）のＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（３．０４ｍＬ，３．０４ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、混合物をｐＨ６に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
中間体１４
Figure 2010013449
（Ｓ）−［６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
工程Ａ．（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オン
−７８℃で、ベンジル（ＳＳ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２，２−ジメチルペンタノエート（１．００ｇ，２．９６ミリモル，中間体３において記載）のトルエン（２８ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−フルオロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１１．９ ｍＬ，５．９３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間加温し、還流下に２時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、粗固体をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（Ｓ）−［６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
室温で、工程Ａからの（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オン（８０ｍｇ，０．３４０ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、１９ｍｇ，０．４７６ミリモル）を加えた。１５分後、メチルブロモアセテート（０．０５１ｍＬ，０．５４４ミリモル）を加え、混合物を１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１０Ｍ溶液、０．０６１ｍＬ，０．６１２ミリモル）を加え、混合物を２時間撹拌した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。化合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用い、ＣＯ２：ＭｅＯＨ−９１：９で溶出するＳＦＣにより更に精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）．
中間体１５
Figure 2010013449
｛（±）−３，３−ジメチル−２−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝酢酸
工程Ａ．メチル２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタノエート
−７８℃で、３−ブロモベンゼントリフルオライド（３３７ｍｇ，１．５０ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液、１．７６ｍＬ，２．９９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、メチル５−［メトキシ（メチル）アミノ］−２，２−ジメチル−５−オキソペンタノエート（３２５ｍｇ，１．５０ミリモル，中間体１において記載）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、粗固体をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．｛（±）−３，３−ジメチル−２−オキソ−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝酢酸
工程Ａからのメチル２，２−ジメチル−５−オキソ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタノエート（４５．０ｍｇ，０．１４９ミリモル）及びグリシン（９９．０ｍｇ，１．３２ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び酢酸（０．０４５ｍＬ）中の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０．０ｍｇ，０．７９４ミリモル）を加えた。反応混合物を、還流下、１８時間加熱した。得られた混合物に、キシレン（３ｍＬ）を加え、１４０℃で４時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、粗固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋１）．
中間体１６
Figure 2010013449
３，３−ジメチル−２−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝酢酸
工程Ａ．３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン
−７８℃で、４−ブロモベンゼントリフルオライド（３３３ｍｇ，１．４８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液、１．７４ｍＬ，２．９６ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ベンジル（ＳＳ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２，２−ジメチルペンタノエート（２５０ｍｇ，０．７４１ミリモル，中間体３において記載）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間、室温で１時間撹拌し、そして１時間還流した。減圧下に溶媒を除去し、粗固体をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋１）．
３，３−ジメチル−２−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝酢酸
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オンに代え、３，３−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−オンを用い、中間体１４について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋１）．
中間体１７
Figure 2010013449
［６−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
工程Ａ．６−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オン
−７８℃で、１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゼン（３１３ｍｇ，１．４８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液、１．７４ｍＬ，２．９６ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、０℃で３時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ベンジル（ＳＳ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２，２−ジメチルペンタノエート（２５０ｍｇ，０．７４１ミリモル，中間体３において記載）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間、室温で１６時間撹拌し、そして１時間還流した。減圧下に溶媒を除去し、粗固体をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋１）．
［６−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オンに代え、６−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オンを用い、中間体１４について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋１）．
中間体１８
Figure 2010013449
［３，３−ジメチル−２−オキソ−６−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］酢酸
工程Ａ．３，３−ジメチル−６−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
６−（６−ブロモ−２，３，４−トリフルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オン（２７．０ｍｇ，０．０８０ミリモル，中間体１７において記載）及び１０％パラジウムカーボンの脱気ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、水素バルーン下で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋１）．
［３，３−ジメチル−２−オキソ−６−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］酢酸
（Ｓ）−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オンに代え、３，３−ジメチル−６−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オンを用い、中間体１４について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）．
中間体１９
Figure 2010013449
［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−２−オキソ−６−フェニルピペラジン−１−イル］酢酸リチウム塩
工程Ａ．メチル（２Ｒ）−２−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］プロパノエート，ＴＦＡ塩
（Ｒ）−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．００ｇ，７．１６ミリモル）、２−ブロモアセトフェノン（２．８５ｇ，１４．３ミリモル）、及びＮａＨＣＯ３（１．２０ｇ，１４．３ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、有機層を捨てた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて水層をｐＨ１０に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を減圧下に濃縮し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．メチル［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−２−オキソ−６−フェニルピペラジン−１−イル］アセテート
工程Ａからのメチル（２Ｒ）−２−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］プロパノエート，ＴＦＡ塩（１５２ｍｇ，０．４５２ミリモル）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（８５ｍｇ，０．６７８ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９７ｍＬ，１．１３ミリモル）、次いでＡｃＯＨ（０．１５５ｍＬ，２．７１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（３４ｍｇ，０．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで冷却した。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０６７ｍＬ，０．９０ミリモル）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を捨てた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて水層をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−２−オキソ−６−フェニルピペラジン−１−イル］酢酸リチウム塩
工程Ｂからのメチル［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−２−オキソ−６−フェニルピペラジン−１−イル］アセテート（５０ｍｇ，０．１８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．２０ｍＬ，０．２０ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより混合物をｐＨ６に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）．
中間体２０
Figure 2010013449
［（５Ｒ）−２，２−ジエチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−イル］酢酸
工程Ａ．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ブタンアミド
０℃で、（Ｒ）−２−フェニルグリシノール（２．００ｇ，１４．６ミリモル）及びトリエチルアミン（２．０３ｍＬ，１４．６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、２−クロロブチリルクロライド（１．６６ｍＬ，１４．６ミリモル）をゆっくりと加えた。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を１０％クエン酸、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７０：３０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−フェニルモルホリン−３−オン
０℃で、工程Ａからの２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ブタンアミド（２．７５ｇ，１１．４ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、９８３ｍｇ，２４．６ミリモル）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７５：２５〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート
工程Ｂからの（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−フェニルモルホリン−３−オン（９００ｍｇ，４．４１ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９６２ｍｇ，４．４１ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５３８ｍｇ，４．４１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸（３５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５〜６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−２，２−ジエチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート
−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ中の溶液（１．６４ｍＬ，１．６４ミリモル）に、工程Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．６４ミリモル）のＤＭＥ（２５ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでヨードエタン（０．１３１ｍＬ，１．６４ミリモル）を加えた。−７８℃で３０分間、次いで−３０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５〜７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｅ．［（５Ｒ）−２，２−ジエチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソモルホリン−４−カルボキシレートに代え、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ）−２，２−ジエチル−３−オキソ−５−フェニルモルホリン−４−カルボキシレートを用い、中間体１０について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋１）．
中間体２１
Figure 2010013449
［（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
工程Ａ．６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２，４−ジオン
３，３−ジメチルピリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９７８ｍｇ，７．０３ミリモル）［米国特許第２，５２５，２３１号］のベンゼン（１０ｍＬ）中の溶液に、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍの溶液、５０ｍＬ，２５ミリモル）を加え、得られた混合物を１．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．シス−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−２−オン
０℃で、工程Ａからの６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２，４−ジオン（２０．１８ｇ，８０ミリモル）のＴＨＦ（６００ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（４．５７ｇ，１２１ミリモル）を加えた。２．５時間後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、減圧下に濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−１００：０〜８８：１２の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、約２０％の対応するトランス異性体を含む標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．エチル［（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテート
０℃で、工程Ｂからのシス−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−２−オン（１７．１ｇ，６７．０ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、４．９１ｇ，７３．７ミリモル）を加えた。３０分後、エチルブロモアセテート（８．２０ｍＬ，７３．７ミリモル）を加えた。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。組成生物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４種の異性体の混合物としてアルコールを得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用い、ヘキサン：ＥｔＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ−９０：１０：０．１で溶出するＨＰＬＣにより更なる精製を実施した。最初の主要な溶出ピークは、エチル［（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテート、及びエチル［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテート（約５：１）の混合物であった。第二の主要な溶出ピークは、エチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテート、及びエチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテート（約３：１）の混合物であった。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用い、ＣＯ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ−９０：１０：０．１で溶出するＳＦＣによって、第二の主要な溶出ピークの更なる精製を実施し、最初に溶出するエチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテート、及び第二に溶出するエチル［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテートを得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用い、ＣＯ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ−９０：１０：０．１で溶出するＳＦＣによって、最初の主要な溶出ピークの更なる精製を実施し、最初に溶出するエチル［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテート、及び第二に溶出する標題の化合物である、エチル［（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテートを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．［（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
工程Ｃからのエチル［（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテート（６４ｍｇ，１８７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１４ｍｇ，３３４ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０．４０ｍＬ，４００ミリモル）で反応混合物の反応を停止し、減圧下に濃縮し、乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋１）．
中間体２２
Figure 2010013449
［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピペリジン−１−イル］酢酸
工程Ａ．エチル［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピペリジン−１−イル］アセテート
０℃で、エチル［（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］アセテート（４７０ｍｇ，１．３７７ミリモル，中間体２１において記載）のアセトン（２４ｍＬ）中の溶液に、三酸化クロム（ＶＩ）（１７４ｍｇ，１．７４０ミリモル）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（０．１４７ｍＬ，２．７５ミリモル）中の溶液を、５分かけて３等分ずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。減圧下における濃縮によってほとんどのアセトンを除去し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−１００：０〜９２：８の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピペリジン−１−イル］酢酸
工程Ａからのエチル［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピペリジン−１−イル］アセテート（１７０ｍｇ，０．５０１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（３６ｍｇ，０．８５８ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ，１ミリモル）で反応混合物の反応を停止し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋１）．
中間体２３
Figure 2010013449
［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチルピペリジン−１−イル］酢酸
工程Ａ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチルピペリジン
０℃で、６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−２−オン（５０．０ｍｇ，０．２０９ミリモル，中間体１４、工程Ａに従って製造）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ溶液、１．０５ｍＬ，１．０５ミリモル）を加えた。反応混合物を４日間撹拌し、２日目及び３日目に、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ溶液、１．０５ｍＬ，１．０５ミリモル）を加えた。飽和酒石酸カリウムナトリウム（５ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２−０：１００〜５：９５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．［６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
０℃で、工程Ａからの２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチルピペリジン（４７．０ｍｇ，０．２０９ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、１２．０ｍｇ，０．２９２ミリモル）を加えた。１５分後、メチルブロモアセテート（０．０２２ｍＬ，０．２２９ミリモル）を加え、混合物を室温で４日間撹拌し、２日目及び３日目に、追加のメチルブロモアセテート（０．０２２ｍＬ，０．２２９ミリモル）を加えた。ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、０．６２７ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応混合物を酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋１）．
中間体２４
Figure 2010013449
［（５Ｒ）−２，２−ジエチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−４−イル］酢酸
工程Ａ．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ブタンアミド
０℃で、（２Ｒ）−２−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール（２．６０ｇ，１５．０ミリモル，中間体１０において記載）及びトリエチルアミン（４．１９ｍＬ，３０．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の溶液に、２−クロロブチリルクロライド（１．７１ｍＬ，１５．０ミリモル）をゆっくりと加えた。６０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７０：３０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）．
［（５Ｒ）−２，２−ジエチル−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−４−イル］酢酸
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］ブタンアミドに代え、２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ブタンアミドを用い、中間体２０について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１）．
中間体２５
Figure 2010013449
［（８Ｒ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］酢酸リチウム塩
工程Ａ．メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩
１−アミノシクロペンタンカルボン酸（２．００ｇ，１５．５ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。得られた混合物を室温で２時間熟成し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．メチル１−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート
工程Ａからのメチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（１．５０ｇ，１０．５ミリモル）、３，５−ジフルオロフェナシルブロマイド（３．２０ｇ，１３．６ミリモル）、及びＮａＨＣＯ３（１．３２ｇ，１５．７ミリモル）の混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、この有機抽出物を捨てた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えることにより、水層をｐＨ１０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を混合し、濃縮し、標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．エチル［（８Ｒ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテート
工程Ｂからのメチル１−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート，ＴＦＡ塩（１．１０ｇ，２．６７ミリモル）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（５６０ｍｇ，４．０１ミリモル）のＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ，６．６９ミリモル）、次いでＡｃＯＨ（０．７７ｍＬ，１３．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（２５２ｍｇ，４．０１ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で７２時間加熱し、次いで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応混合物の反応を停止し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮してラセミ体生成物を得た。エナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用い、ＣＯ２：ＭｅＯＨ−９０：１０で溶出するＳＦＣにより分離した。最初の主要な溶出ピークはエチル［（８Ｓ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテートであり、第二の主要な溶出ピークは、標題の化合物であるエチル［（８Ｒ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．［（８Ｒ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］酢酸リチウム塩
工程Ｃからのエチル［（８Ｒ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテート（９０ｍｇ，０．２６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．３１ｍＬ，０．３１ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより混合物をｐＨ６に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋１）．
中間体２６
Figure 2010013449
［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
工程Ａ．エチル（５Ｓ）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ペンタノエート
エチル５−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソバレレート（５．００ｇ，１９．５ミリモル）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（２．８８ｇ，２３．８ミリモル）のＴＨＦ（１２３ｍＬ）中の溶液に、チタンテトラエトキシド（８．１８ｍＬ，３９．０ミリモル）を加えた。反応容器をすばやく密閉し、６０℃の槽に１６時間置いた。室温まで冷却した後、セプタム及び窒素吸入口を取り付け、０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１．４８ｇ，３９．０ミリモル）を加え、１時間後に反応の完了を観察した。次いで、ガスの発生が停止するまでメチルアルコールをゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を食塩水（６０ｍＬ）で希釈し、急速に撹拌した。得られたスラリーをセライトでろ過し、必要なＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１０：９０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−２−オン
工程Ａからのエチル（５Ｓ）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ペンタノエート（４．４２ｇ，１２．２ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。塩化水素ガス（無水）を冷却溶液中に約１分間バブルし、反応溶液を密閉し、氷浴中に１５分間置いた。次いで、乾燥窒素を、溶液中で３０分間バブルし、減圧下に溶媒を除去した。追加のＭｅＯＨ（〜５０ｍＬ）を加え、次いで減圧下に除去した。３回目のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（６．７８ｍＬ，４８．９ミリモル）を導入し、混合物を６５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で分配した。有機物を追加の１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。そのエーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮して標題の化合物を得て、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
工程Ｂからの（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−２−オン（２．０８ｇ，９．８５ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．３０ｇ，１９．７ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１．２０ｇ，９．８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液を室温で２０時間撹拌した。追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２５ｇ，５．７３ミリモル）を加え、溶液を更に１６時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチルピペリジン−２−オン−１−カルボキシレート
−７８℃で、工程Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．５３ｇ，４．９１ミリモル）及びヨードエタン（０．９９３ｍＬ，１２．３ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ中の溶液（１０．８ｍＬ，１０．８ミリモル）を１５分かけて滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間及び０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）
工程Ｅ．（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチルピペリジン−２−オン
室温で、工程Ｄからのｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチルピペリジン−２−オン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ，３．３２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で分配した。層を分離し、次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を得て、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋１）．
工程Ｆ．［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
室温で、工程Ｅからの（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチルピペリジン−２−オン（８５０ｍｇ，３．１８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、１７８ｍｇ，４．４５ミリモル）を加えた。１５分後、メチルブロモアセテート（０．４６９ｍＬ，５．０９ミリモル）を加え、混合物を１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、９．５４ｍＬ，９．５４ミリモル）を加え、混合物を５０℃で更に１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、標題の化合物を得て、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）．
中間体２７
Figure 2010013449
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン−１−カルボキシレート
−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ中の溶液（０．６４２ｍＬ，０．６４２ミリモル）に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．６４２ミリモル，中間体２６で記載）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．０４０ｍＬ，０．６４２ミリモル）を加えた。−７８℃で３０分間及び−３０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチルピペリジン−２−オン−１−カルボキシレートに代えｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン−１−カルボキシレートを用い、中間体２６について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋１）．
中間体２８
Figure 2010013449
［（８Ｒ）−１０−オキソ−８−フェニル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］酢酸 塩酸塩
工程Ａ．メチル１−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］シクロペンタンカルボキシレート
メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（２．００ｇ，１１．１ミリモル，中間体２５において記載）、２−ブロモアセトフェノン（２．４４ｇ，１２．２ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（２．３４ｇ，２７．９ミリモル）の混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）中、室温で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を混合し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることによりｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．エチル［（８Ｒ）−１０−オキソ−８−フェニル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテート
工程Ａからのメチル１−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］シクロペンタンカルボキシレート（１．１０ｇ，２．６７ミリモル）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（８８１ｍｇ，６．３１ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌混合液に、ＡｃＯＨ（０．７２ｍＬ，１２．６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（３９７ｍｇ，６．３１ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応混合物の反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮してラセミ体生成物を得た。エナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを用い、ヘキサン：ＥｔＯＨ−６０：４０で溶出するＨＰＬＣにより分離した。最初の主要な溶出ピークはエチル［（８Ｓ）−１０−オキソ−８−フェニル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテートであり、第二の主要な溶出ピークは、標題の化合物であるエチル［（８Ｒ）−１０−オキソ−８−フェニル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．［（８Ｒ）−１０−オキソ−８−フェニル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］酢酸 塩酸塩
工程Ｂからのエチル［（８Ｒ）−１０−オキソ−８−フェニル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテート（４０７ｍｇ，１．２９ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１．５４ｍＬ，１．５４ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、混合物をｐＨ４に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）．
中間体２９
Figure 2010013449
［（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸 塩酸塩
工程Ａ．メチル２−アミノ−２−エチルブタノエート塩酸塩
２−アミノ−２−エチルブタン酸（３．００ｇ，２２．９ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。得られた混合物を、２４時間、加熱還流し、その間に室温に冷却し、再度、ＨＣｌ（ｇ）を２回飽和させた。還流して２４時間後に、冷却した混合物を減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４６（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．メチル２−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−エチルブタノエート
工程Ａからのメチル２−アミノ−２−エチルブタノエート塩酸塩（２．１０ｇ，１１．６ミリモル）、３，５−ジフルオロフェナシルブロマイド（２．９９ｇ，１２．７ミリモル）、及びＮａＨＣＯ３（２．４３ｇ，２８．９ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４５℃で１時間及び室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、この有機抽出物を捨てた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えることにより、水層をｐＨ１０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．５ｍＬ）で処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．メチル［（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペラジン−１−イル］アセテート
工程Ｂからのメチル２−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−エチルブタノエート（４７５ｍｇ，１．５９ミリモル）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（３３２ｍｇ，２．３８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．１６ｍＬ，３．９７ミリモル）及びＡｃＯＨ（０．２７３ｍＬ，４．７６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（１５０ｍｇ，２．３８ミリモル）を加えた。撹拌した反応混合物を５０℃で１８時間、次いで７０℃で２４時間加熱し、冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で混合物の反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮してラセミ体生成物を得た。エナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを用い、ヘキサン：ＥｔＯＨ−６０：４０で溶出するＨＰＬＣにより分離した。最初の主要な溶出ピークはメチル［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペラジン−１−イル］アセテートであり、第二の主要な溶出ピークは、標題の化合物であるメチル［（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペラジン−１−イル］アセテートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．［（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸 塩酸塩
工程Ｃからのメチル［（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペラジン−１−イル］アセテート（４３ｍｇ，０．１２６ミリモル）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．１３９ｍＬ，０．１３９ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより混合物をｐＨ４に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）．
中間体３０
Figure 2010013449
［（８Ｒ）−８−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］酢酸
工程Ａ．［（８Ｒ）−８−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］酢酸
エチル［（８Ｒ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテート（１９７ｍｇ，０．５６ミリモル，中間体２５において記載）の三フッ化ホウ素二水和物（１．３ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１１９ｍｇ，０．６７ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１９時間、次いで６０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を混合し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋１）．
中間体３１
Figure 2010013449
［（８Ｒ）−８−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］酢酸
この化合物は、中間体３０を製造するために用いられる反応において副生成物として生成された。混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を混合し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋１）．
中間体３２
Figure 2010013449
［（８Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］酢酸リチウム塩
工程Ａ．メチル１−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート
１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（１０．０ｇ，５５．７ミリモル，中間体２５において記載）、３，５−ジフルオロフェナシルブロマイド（１４．４ｇ，６１．２ミリモル）、及びＮａ３ＰＯ４（２２．８ｇ，１３９ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、室温で３．５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて反応混合物を酸性にし、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、この有機抽出物を捨てた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、水層をｐＨ８〜９に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．エチル［８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテート
工程Ａからのメチル１−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート（１０．０ｇ，３３．６ミリモル）、グリシンエチルエステル塩酸塩（４６．９ｇ，３３６ミリモル）、及びＡｃＯＨ（５．７８ｍＬ，１０１ミリモル）の混合物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中、室温で１０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２．５４ｇ，４０．４ミリモル）を加え、混合物のｐＨを調べ、必要に応じてＡｃＯＨを加えることによりｐＨを５までに調整した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で反応混合物の反応を慎重に停止し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜０：１００で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（８Ｒ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボキシレート
工程Ｂからのエチル［８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテート（３．００ｇ，８．５１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７４３ｍＬ，４．２６ミリモル）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９．２９ｇ，４２．６ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液を６０℃で６時間撹拌し、次いで冷却し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体生成物を得た。エナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを用い、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ−６０：４０：０．１で溶出するＨＰＬＣにより分離した。最初の主要な溶出ピークはｔｅｒｔ−ブチル（８Ｓ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボキシレートであり、第二の主要な溶出ピークは、標題の化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（８Ｒ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボキシレートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｄ．リチウム［（８Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］アセテート
工程Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル（８Ｒ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−９−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．１２ｍＬ，０．１２ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより混合物をｐＨ７に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
中間体３３
Figure 2010013449
［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル］酢酸リチウム塩
工程Ａ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］イミドジカルボネート
０℃で、［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミン（１０．０ｇ，６３．６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３．９ｇ，６３．６ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。残渣に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２０．８ｇ，９５．４ミリモル）及びＤＭＡＰ（７．７８ｇ，６３．６ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６９．４ｇ，３１８ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９８：２〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート
−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ（３００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、工程Ａからのジ−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］イミドジカルボネート（２２．０ｇ，６１．６ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、４５分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、撹拌を３時間続けた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）水溶液で反応を停止し、０℃まで加温し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を抽出し、水層を、更にＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５〜８０：２０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）．
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート
−７８℃で、工程Ｂからのｔｅｒｔ−ブチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパノエート（２．００ｇ，５．６０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５．６０ｍＬ，５．６０ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５．６ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１５．６ｍＬ）、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５．６ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（１７ｍＬ）で反応を停止した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、次の工程に用いるのに十分な純度で標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ−ＣＯ２Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｄ．メチル１−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
１−アミノシクロペンタンカルボン酸に代え、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸を用い、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩についての中間体２５において記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８（Ｍ＋１）．
工程Ｅ．メチル１−｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート
工程Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（５００ｍｇ，１．７５ミリモル）、工程Ｄからのメチル１−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１．３８ｇ，８．７６ミリモル）、及びＡｃＯＨ（０．３０１ｍＬ，５．２６ミリモル）の混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、室温で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１６５ｍｇ，２．６３ミリモル）を加え、混合物のｐＨを調べ、必要なＡｃＯＨを加えることによりｐＨを５までに調整した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜８０：２０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋１）．
工程Ｆ．メチル１−｛［２−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート
０℃で、工程Ｅからのメチル１−｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート（２８０ｍｇ，０．６５７ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。反応混合物を０℃で３０分間熟成し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に慎重に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）．
工程Ｇ．（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン
工程Ｆからのメチル１−｛［２−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート（２０５ｍｇ，０．６２８ミリモル）、及びＡｃＯＨ（０．３６ｍＬ，６．２８ミリモル）のキシレン（５ｍＬ）中の溶液を８０℃で３時間加熱し、冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ−１００：０〜９２：８の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体生成物を得た。エナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用い、ヘキサン：ＥｔＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ−４０：６０：０．１で溶出するＨＰＬＣにより分離した。最初の主要な溶出ピークは、標題の化合物（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オンであり、第二の主要な溶出ピークは（３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オンであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋１）．
工程Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボキシレート
工程Ｇからの（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（９０ｍｇ，０．３０６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ，０．１５３ミリモル）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６６７ｍｇ，３．０６ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液を６０℃で８時間撹拌し、次いで冷却し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｉ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボキシレート
０℃で、工程Ｈからのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ，０．１５２ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、１２ｍｇ，０．３０ミリモル）を加えた。５分後、エチルブロモアセテート（４３７ｍｇ，２．６２ミリモル）を加え、混合物を室温まで加温し、撹拌を１時間継続した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５〜６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｊ．［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル］酢酸リチウム塩
工程Ｉからのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ，０．１３５ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．１４ｍＬ，０．１４ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、混合物をｐＨ７に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
中間体３４
Figure 2010013449
［（５’’Ｒ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４’’，６’’−ジフルオロ−３’−オキソ−２’’，３’’−ジヒドロ−４’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピペラジン−５’，１’’−インデン］−４’−イル］酢酸
工程Ａ．４’，６’−ジフルオロ−２’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−２，５−ジオン
４，６−ジフルオロインダン−１−オン［Ｍｕｓｓｏ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９９−４０８］（１４．５ｇ，８６ミリモル）、ＮａＣＮ（１２．９ｇ，２６２ミリモル）、及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（１６．８ｇ，１７５ミリモル）の混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で、７０℃で３時間加熱した。追加の（ＮＨ４）２ＣＯ３（１６．８ｇ，１７５ミリモル）を加え、７０℃で加熱を４時間継続した。減圧下に混合物を濃縮して乾燥した。残渣にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、沈殿をろ過により分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ）．
工程Ｂ．１−アミノ−４，６−ジフルオロインダン−１−カルボン酸 塩酸塩
工程Ａからの４’，６’−ジフルオロ−２’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−インデン］−２，５−ジオン（１６．７ｇ，７０．１ミリモル）及び濃ＨＣｌ（９０ｍＬ）の混合物を、高圧反応器中、１８０℃で５時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、慎重に排出し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．メチル１−アミノ−４，６−ジフルオロインダン−１−カルボキシレート塩酸塩
１−アミノ−４，６−ジフルオロインダン−１−カルボン酸 塩酸塩（２．００ｇ，１５．５ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。得られた混合物を２０時間加熱還流し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．メチル１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，６−ジフルオロインダン−１−カルボキシレート
工程Ｃからのメチル１−アミノ−４，６−ジフルオロインダン−１−カルボキシレート塩酸塩（３．８２ｇ，１４．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６２ｇ，４３．５ミリモル）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１５．８ｇ，７２．５ミリモル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液を６０℃で３時間撹拌し、次いで冷却し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜４０：６０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ−ＣＯ２Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル［４，６−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート
−７８℃で、工程Ｄからのメチル１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，６−ジフルオロインダン−１−カルボキシレート（２．８０ｇ，８．５５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１８．０ｍＬ，１８．０ミリモル）を３０分かけて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１ｍＬ）、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（２ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で反応を停止した。反応混合物を室温まで加温し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル（４，６−ジフルオロ−１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート
−７８℃で、塩化オキサリル（０．９１ｍＬ，１０．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（１．４８ｍＬ，２０．９ミリモル）を５分かけて滴下して加えた。反応混合物を−６０℃まで温めながら３０分間撹拌し、次いで、工程Ｅからのｔｅｒｔ−ブチル［４，６−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（２．０８ｇ，６．９５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中の溶液を３０分かけて滴下して加えた。加えながら、反応温度を−４５℃に上昇させ、この温度で更に１５分間撹拌した。得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２８ｍＬ，４１．７ミリモル）を２分かけて滴下して加えた。混合物を０℃まで加温し、１５分間撹拌し、次いで、氷（６０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ−ＯＣ４Ｈ９）．
工程Ｇ．メチル１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル）アミノ］シクロペンタンカルボキシレート
工程Ｆからのｔｅｒｔ−ブチル（４，６−ジフルオロ−１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（８９０ｍｇ，２．９９ミリモル）、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート（４．２５ｇ，２９．７ミリモル，中間体２５において記載）、及びＡｃＯＨ（２．１０ｍＬ，３６．７ミリモル）の混合物をＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中、室温で２０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（４０５ｍｇ，６．４４ミリモル）を加え、混合物のｐＨを調べ、必要なＡｃＯＨを加えることによりｐＨを５までに調整した。反応混合物を室温で２３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜３０：７０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋１）．
工程Ｈ．メチル１−｛［（１−アミノ−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート塩酸塩
０℃で、工程Ｇからのメチル１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル）アミノ］シクロペンタンカルボキシレート（７５３ｍｇ，１．７７ミリモル）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の溶液を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。反応混合物を０℃で４５分間熟成し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋１）．
工程Ｉ．４’’，６’’−ジフルオロ−２’’，３’’−ジヒドロ−３’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピペラジン−５’，１’’−インデン］−３’−オン
工程Ｈからのメチル１−｛［（１−アミノ−４，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（７４１ｍｇ，２．０５ミリモル）、及びＡｃＯＨ（５．０ｍＬ，６．２８ミリモル）のキシレン（５０ｍＬ）中の溶液を１５０℃で２４時間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮して乾燥した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配した。有機抽出物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）．
工程Ｊ．ｔｅｒｔ−ブチル（５’’Ｒ）−４’’，６’’−ジフルオロ−３’−オキソ−２’’，３’’−ジヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピペラジン−５’，１’’−インデン］−１’−カルボキシレート
工程Ｉからの４’’，６’’−ジフルオロ−２’’，３’’−ジヒドロ−３’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピペラジン−５’，１’’−インデン］−３’−オン（４５３ｍｇ，１．５５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ，０．７８ミリモル）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．４５ｇ，１５．８ミリモル）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の溶液を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で分配した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体生成物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用い、ヘキサン：ＥｔＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ−４０：６０：０．１で溶出するＨＰＬＣによりエナンチオマーを分離した。最初の主要な溶出ピークは、標題の化合物であるｔｅｒｔ−ブチル（５’’Ｒ）−４’’，６’’−ジフルオロ−３’−オキソ−２’’，３’’−ジヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピペラジン−５’，１’’−インデン］−１’−カルボキシレートであり、第二の主要な溶出ピークは、ｔｅｒｔ−ブチル（５’’Ｓ）−４’’，６’’−ジフルオロ−３’−オキソ−２’’，３’’−ジヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピペラジン−５’，１’’−インデン］−１’−カルボキシレートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｋ．ｔｅｒｔ−ブチル（５’’Ｒ）−４’−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４’’，６’’−ジフルオロ−３’−オキソ−２’’，３’’−ジヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピペラジン−５’，１’’−インデン］−１’−カルボキシレート
室温で、工程Ｊからのｔｅｒｔ−ブチル（５’’Ｒ）−４’’，６’’−ジフルオロ−３’−オキソ−２’’，３’’−ジヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピペラジン−５’，１’’−インデン］−１’−カルボキシレート（２１７ｍｇ，０．５５３ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、４４ｍｇ，１．１１ミリモル）を加えた。１５分後、エチルブロモアセテート（１８５ｍｇ，１．１１ミリモル）を加え、混合物を室温まで加温し、撹拌を３時間継続した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋１）．
工程Ｌ．［（５’’Ｒ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４’’，６’’−ジフルオロ−３’−オキソ−２’’，３’’−ジヒドロ−４’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピペラジン−５’，１’’−インデン］−４’−イル］酢酸
工程Ｋからのｔｅｒｔ−ブチル（５’’Ｒ）−４’−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４’’，６’’−ジフルオロ−３’−オキソ−２’’，３’’−ジヒドロ−１’Ｈ−ジスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピペラジン−５’，１’’−インデン］−１’−カルボキシレート（２５８ｍｇ，０．５３９ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．６５ｍＬ，０．６５ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）、及び１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．２０ｍＬ，０．２０ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．９ｍＬ，０．９ミリモル）を加えることにより混合物を酸性にし、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋１）．
中間体３５
Figure 2010013449
（±）−［４’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，６−ジフルオロ−５’，５’−ジメチル−６’−オキソ−２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，２’−ピペラジン］−１’−イル］酢酸
メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレートに代え、メチルα−アミノイソブチレートを用い、中間体３４について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋１）．
中間体３６
Figure 2010013449
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．６］ドデカ−１−イル］酢酸
メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレートに代え、メチルα−アミノイソブチレートを用い、そしてメチル１−アミノ−４，６−ジフルオロインダン−１−カルボキシレート塩酸塩に代え、メチル１−アミノシクロヘプタンカルボキシレート塩酸塩を用い、中間体３４について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋１）．
中間体３７
Figure 2010013449
［（３Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−９−オキサ−２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル］酢酸
ヨードエタンに代え、２−ヨードエチルエーテルを用い、中間体２６について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）．
中間体３８
Figure 2010013449
メチル１−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート ビス−塩酸塩
工程Ａ．エチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート
（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸エチルエステル塩酸塩（２．５０ｇ，１０．９ミリモル）及びＢｏｃ−無水物（２．３８ｇ，１０．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１６．３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．０３ｍＬ，２１．８ミリモル）をゆっくりと加えた。４．５時間後、反応混合物をシリカゲルカラムの上端に載せ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−５：９５〜４０：６０の勾配で溶出し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］カルバメート
工程Ａからのエチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（１．００ｇ，３．４１ミリモル）の冷却した（−７８℃）無水溶液に、ＤｉＢＡｌ−Ｈ（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２、６．８２ｍＬ，６．８２ミリモル）を３０分かけてゆっくりと加えた。−７８℃で更に３０分間撹拌した後、飽和ロッシェル塩水溶液（３２ｍＬ）を急速に加えることにより反応を停止した。次いで、冷却槽を除去し、エマルジョンの顕著な減少が観察されるまですばやく撹拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して油状物質を得た。油状物質を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ５：９５〜４０：６０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５０（Ｍ−ＣＯ２Ｃ４Ｈ７）．
工程Ｃ．メチル１−（｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート
工程Ｂからのｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］カルバメート（０．８２０ｇ，３．２９ミリモル）及びメチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（０．５９１ｇ，３．２９ミリモル）のクロロホルム（３３ｍＬ）中の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．５７４ｍＬ，３．２９ミリモル）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．７４ｇ，８．２２ミリモル）を固体として加えた。反応の完了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を少なくとも２時間撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）及び追加の飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を加え、２層を形成した。水層をクロロホルム（５０ｍＬ）で１回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して油状物質を得た。油状物質を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ １：９９〜６：９４の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．メチル１−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート ビス−塩酸塩
工程Ｃからのメチル１−（｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝アミノ）シクロペンタンカルボキシレート（０．９２０ｇ，２．４４ミリモル）のＭｅＯＨ（４９ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、過剰の無水塩化水素ガスを加えた。３０分後、溶液を乾燥窒素で約４０分間パージした。次いで、減圧下に溶媒を除去し、固体／油状混合物を得た。次いで、追加のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、続いて減圧下に除去し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋１）．
中間体３９
Figure 2010013449
［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］酢酸
工程Ａ．２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド
０℃で、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（５００ｍｇ，３．３５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５１ｍＬ，３．６９ミリモル）の混合物に、無水ＣＨ２Ｃｌ２中で、クロロアセチルクロライド（０．２９５ｍＬ，３．６９ミリモル）を滴下して加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で反応を停止し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ７０：３０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（４ａＲ，９ａＳ）−４，４ａ，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン
０℃で、工程Ａからの２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセトアミド（７８０ｍｇ，３．４６ミリモル）の攪拌混合物に、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中、ＮａＨ（油中６０％分散物、４９８ｍｇ，１２．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．エチル［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］アセテート
０℃で、工程Ｂからの（４ａＲ，９ａＳ）−４，４ａ，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン（６００ｍｇ，３．１７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、２２８ｍｇ，５．７１ミリモル）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。エチルブロモアセテート（０．２８８ｍＬ，３．５ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ８０：２０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）
工程Ｄ．［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］酢酸
工程Ｃからのエチル［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］アセテート（４８０ｍｇ，１．７４ミリモル）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（２．１ｍＬ，２．０９ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、混合物をｐＨ４に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）．
中間体４０
Figure 2010013449
１−（２−オキソ−５−フェニルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
工程Ａ．エチル１−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（１．０ｇ，７．７４ミリモル）、２−ブロモアセトフェノン（３．０８ｇ，１５．５ミリモル）、及びＮａＨＣＯ３（１．３０ｇ，１５．５ミリモル）の混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を混合し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることによりｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．エチル１−（２−オキソ−５−フェニルシクロヘキシル）シクロプロパンカルボキシレート
工程Ａからのエチル１−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（５００ｍｇ，２．０２ミリモル）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（３３９ｍｇ，２．４３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（０．５８ｍＬ，１０．１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（１５２ｍｇ，２．４３ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応混合物の反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を混合し、減圧下に濃縮して、標題の化合物を無色の油状物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．１−（２−オキソ−５−フェニルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸
工程Ｂからのエチル１−（２−オキソ−５−フェニルシクロヘキシル）シクロプロパンカルボキシレート（３５ｍｇ，０．１２１ミリモル）のＴＨＦ（０．７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．１４６ｍＬ，０．１４６ミリモル）を加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、混合物のｐＨを４に調整し、減圧下に濃縮して乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）．
中間体４１
Figure 2010013449
３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ
工程Ａ．（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．５０ｇ，９．４６ミリモル，中間体７において記載）及び炭酸セシウム（６．７８ｇ，２０．８ミリモル）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、１，４−ジブロモブタン−２−オン［Ｍｅｉｊｅｒｅ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０，３７８９−３７９５］（１．５９ｇ，１２．３ミリモル）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。６８時間後、混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を更にＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａからの（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ，０．６９２ミリモル）及び１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン［Ｔｏｈｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ ６３，２８２０−２８２７］（１７３ｍｇ，０．８６９ミリモル）の混合物を、２ＭアンモニアＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中、１８時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）及び工程Ｂからの（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．２８４ミリモル）の混合物を、水素雰囲気下（約１気圧）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で激しく撹拌した。４．５時間後、混合物をセライトのパッドでろ過し、ＭｅＯＨで広く洗浄し、ろ液を減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ
工程Ｃからの（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．３０６ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を飽和させた。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．０２０ｍＬ，０．３０６ミリモル）及び１０Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、混合物をｐＨ１０に調整した。１時間後、反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥により、ラセミ体の標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。エナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用い、ＥｔＯＨで溶出するＨＰＬＣにより分割した。最初の主要な溶出ピークは、３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、異性体Ａ、標題の化合物であり、第二の主要な溶出ピークは３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）．
中間体４２
Figure 2010013449
３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ
工程Ａ．４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
６−シアノピリジン−３，４−ジカルボキシレート［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４６，５８１］（２．００ｇ，９．０８ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、４．５４ｍＬ，９．０８ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応が停止した混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０〜８５：１５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
工程Ａからの４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５０ｍｇ，４．５７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の三臭化リン（１．６１ｇ，５．９４ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応が停止した混合物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜２５：７５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
工程Ｂからの４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．５６ｇ，８．８３ミリモル）及び１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン［Ｍａｒｆａｔ ＆ Ｃａｒｔａ（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２８，４０２７］（１．１８ｇ，８．８３ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．１１ｇ，２６．５ミリモル）を加えた。２０分後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０〜９５：５：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸ナトリウム塩
工程Ｃからの（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（１．５３ｇ，５．８３ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．５０ｍＬ）を加えた。混合物を７２時間加熱還流し、６時間時に追加の５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮して乾燥し、次の工程に用いるのに十分な純度で標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）．
工程Ｅ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバメート
工程Ｄからの（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸ナトリウム塩（１．６４ｇ，５．８３ミリモル）及びトリエチルアミン（１．６２ｍＬ，１１．７ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｍＬ，８．７５ミリモル）を加え、混合物を７２時間加熱還流した。２４時間及び５６時間後に、追加のジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｍＬ，８．７５ミリモル）を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０〜９５：５：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）．
工程Ｆ．３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ
工程Ｅからの（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバメート（１．３９ｇ，３．９４ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中で１８時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮し、ラセミ体の標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。エナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用い、ＭｅＯＨで溶出するＨＰＬＣにより分割した。最初の主要な溶出ピークは、３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ、標題の化合物であり、第二の主要な溶出ピークは３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）．
中間体４３
Figure 2010013449
（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａ．ジメチル６−シアノピリジン−２，３−ジカルボキシレート
ジメチルピリジン−２，３−ジカルボキシレート１−オキシド［Ｎｉｉｙａｍｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，３０４１］（１５．３ｇ，７２．５ミリモル）及びシアン化トリメチルシリル（１５．７ｍＬ，１１７ミリモル）のＤＭＥ（１６１ｍＬ）中の溶液に、塩化ジメチルカルバモイル（１０．５ｍＬ，１１４ミリモル）を加えた。反応混合物を７２時間加熱還流し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）をゆっくりと加え、反応が停止した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．５，６−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
工程Ａからのジメチル６−シアノピリジン−２，３−ジカルボキシレート（１３．０ｇ，５９．０ミリモル）のＥｔＯＨ（２９５ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２９．５ｍＬ，５９．０ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加え、反応が停止した混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０〜８５：１５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．５，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
工程Ｂからの５，６−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．５０ｇ，１５．２ミリモル）のＴＨＦ（７６ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の三臭化リン（５．３６ｇ，１９．８ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応を停止した混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜３０：７０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボニトリル
工程Ｃからの５，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１．８０ｇ，６．２１ミリモル）及び１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．６４ｇ，６．２１ミリモル，中間体７において記載）のＤＭＦ（２０７ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（６．０７ｇ，１８．６ミリモル）を、５分かけて一部ずつ加えた。１８時間後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（２００ｍＬ）で分配した。有機層を除去し、水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜１０：９０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）．
工程Ｅ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸
工程Ｄからの（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボニトリル（６９０ｍｇ，１．７６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（３６ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、冷却し、減圧下に濃縮乾燥した。反応混合物を水（１２ｍＬ）に溶解し、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９５：５：０．１〜５：９５：０．１で溶出するＨＰＬＣにより直接精製した。生成物を含む画分の凍結乾燥により、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）
工程Ｆ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）カルバメート
工程Ｅからの（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸（２２４ｍｇ，０．７９６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３３３ｍＬ，２．３９ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．２５８ｍＬ，１．２０ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を、更にＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０〜９５：５：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）．
工程Ｇ．（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ｆからの（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）カルバメート（１４７ｍｇ，０．４１７ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中で３時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し、標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）．
中間体４４
Figure 2010013449
［（５Ｒ，８Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］酢酸
工程Ａ．１−ベンジル２−メチル（２Ｒ）−２−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
−７８℃で、ＤＭＳＯ（５．１１ｍＬ，７２．１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（３．１５ｍＬ，３６．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。更に１０分間撹拌した後、−７８℃で、１−ベンジル２−メチル（２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート［Ｃｏｘ ａｎｄ Ｌｅｃｔｋａ（１９９８）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０，１０６６０−１０６６８］（７．７２ｇ，２４．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。更に１時間撹拌した後、トリエチルアミン（１６．７ｍＬ，１２０ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で１時間及び室温で２．５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、反応が停止した混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．１−ベンジル２−メチル（２Ｒ）−２−（（３Ｅ）−３−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝プロピル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
工程Ａからの１−ベンジル２−メチル（２Ｒ）−２−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．６９ｇ ５．２９ミリモル）及び無水ＣｕＳＯ４（２．３６ｇ，１０．６ミリモル）の混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（０．６４１ｇ，５．２９ミリモル）を加えた。この混合物を２５時間撹拌し、セライトのパッドでろ過した。追加のＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトを洗浄した。一緒にした有機物を減圧下に濃縮して残渣を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．１−ベンジル２−メチル（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
−７８℃で、工程Ｂからの１−ベンジル２−メチル（２Ｒ）−２−（（３Ｅ）−３−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝プロピル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．５６ｇ，３．７０ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１４．８ｍＬ，７．４１ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間、−１０℃で３．５時間、次いで、室温で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で混合物の反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５〜０：１００で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．ベンジル（５Ｒ，８Ｓ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート
０℃で、工程Ｃからの１−ベンジル２−メチル（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．０２ｇ，１．９０ミリモル）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（ｇ）を１分間バブルした。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮して乾燥した。粗生成物をトルエン（２５ｍＬ）中に懸濁し、トリエチルアミン（２．１２ｍＬ，１５．２ミリモル）を加え、そして反応混合物を６６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０〜９５：５：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋１）．
工程Ｅ．［（５Ｒ，８Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル］酢酸
室温で、工程Ｄからのベンジル（５Ｒ，８Ｓ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート（５４１ｍｇ，１．３５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、８１ｍｇ，２．０３ミリモル）を加えた。３０分後、エチルブロモアセテート（０．１９６ｍＬ，１．７６ミリモル）を加え、混合物を３０分間撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、８．１１ｍＬ，８．１１ミリモル）を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋１）．
中間体４５
Figure 2010013449
［（３Ｓ）−９−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル］酢酸
工程Ａ．メチル４−アリルピペリジン−４−カルボキシレート
ＨＣｌ（ｇ）を、４−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸［Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，３６７５−３６７８］（６．５０ｇ，２４．１ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液にバブルした。溶液を１６時間加熱還流し、減圧下に濃縮して、標題の化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．１−ベンジル−４−メチル４−アリルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
工程Ａからのメチル４−アリルピペリジン−４−カルボキシレート（５．３０ｇ，２４．２ミリモル）、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（７．２５ｇ，２９．１ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ，７２．７ミリモル）の混合物をＣＨ３ＣＮ（６１ｍＬ）中、１６時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下に濃縮して残渣を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜４０：６０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．１−ベンジル４−メチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
０℃で、工程Ｂからの１−ベンジル−４−メチル４−アリルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．４５ｇ，１４．０ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２８．０ｍＬ，５６．１ミリモル）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、１６時間撹拌し、水で反応を停止し、減圧下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）に溶解し、０℃で、ＰＣＣ（６．６５ｇ．３０．８ミリモル）及び４Åモレキュラーシーブ（６．６５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌し、次いで、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。追加のエーテルを用い、セライトを洗浄した。一緒にした有機物を減圧下に濃縮して残渣を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０〜９５：５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｎａ）．
［（３Ｓ）−９−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル］酢酸
１−ベンジル２−メチル（２Ｒ）−２−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートに代え、１−ベンジル４−メチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレートを用い、中間体４４について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋１）．
中間体４６
Figure 2010013449
（４−エチル−３，６−ジオキソ−１−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）酢酸
工程Ａ．ベンジル（５−クロロ−３−エチル−２−オキソ−６−フェニルピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
ベンジル（３，５−ジクロロ−２−オキソ−６−フェニルピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート［Ｐａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，４０５０−４０６２］（１．０５ｇ，２．７０ミリモル）、テトラエチルスズ（０．６４１ｍＬ，３．２４ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１．０ｍｇ，０．０２７ミリモル）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液を５．５時間加熱還流した。溶液を減圧下に濃縮し、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．ベンジル（４−エチル−３，６−ジオキソ−１−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）アセテート
工程Ａからのベンジル（５−クロロ−３−エチル−２−オキソ−６−フェニルピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（９７５ｍｇ，２．５５ミリモル）の混合物をトルエン（７５ｍＬ）中、スチールボンベ（ｓｔｅｅｌ ｂｏｍｂ）に入れた。ボンベに、５００ｐｓｉのエチレンをチャージし、密閉し、１４５℃で６６時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．（４−エチル−３，６−ジオキソ−１−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）酢酸
室温で、工程Ｂからのベンジル（４−エチル−３，６−ジオキソ−１−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）アセテート（３０ｍｇ，０．０７６ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ溶液、０．２２９ｍＬ，０．２２９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間及び５０℃で２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋１）．
中間体４７
Figure 2010013449
（４−エチル−３−オキソ−１−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）酢酸
工程Ａ．ベンジル（４−エチル−３−オキソ−１−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）アセテート
室温で、ベンジル（４−エチル−３，６−ジオキソ−１−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）アセテート（２００ｍｇ，０．５１０ミリモル，中間体４６において記載）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．５３５ｍＬ，１．０７ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応を停止した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．（４−エチル−３−オキソ−１−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）酢酸
工程Ａからのベンジル（４−エチル−３−オキソ−１−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）アセテート（１２７ｍｇ，０．３３６ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、水素のバルーン下で撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）．
以下の表に示す中間体を、当業者に公知の修飾を用いた同様の変換の結果として記載又は製造するように、前記中間体と同様に製造した。必要な出発原料は本明細書に記載されるか（前記参照）、市販されているか、文献において公知であるか、又は当業者によって容易に合成された。容易な保護基の方法がいくつかの経路において適用された。あるケースにおいては、関連する実験手段を表中に示す。
Figure 2010013449
Figure 2010013449
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Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
実施例１
Figure 2010013449
Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］−２−（（６±）−２−オキソ−６−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
工程Ａ．（±）−（２−オキソ−６−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸
０℃に冷却した、（±）−６−フェニルピペリジン−２−オン（１５５ｍｇ，０．８８５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（３０．０ｍｇ，１．２４ミリモル）を加えた。氷浴を取り除き、反応物を室温まで加温した。室温で１時間後、反応物を０℃まで冷却し、メチルブロモアセテート（１４９ｍｇ，０．９７３ミリモル）を導入した。４０分後、氷浴を取り除き、窒素雰囲気下、反応物を１２時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳ分析により判断し、ラクタムをほぼ消費させるよう、ＮａＨ及びメチルブロモアセテートの追加量を少しずつ加えた。十分量のラクタムが消費された後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，１ミリモル）を加えた。大部分のメチルエステルがけん化された後（〜３時間）、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で反応を停止した。有機物を飽和食塩水（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して残渣を得て、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］−２−（（６±）−２−オキソ−６−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
工程Ａからの（±）−（２−オキソ−６−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（１００．ｍｇ，０．４２９ミリモル）、ＨＯＡｔ（２９．０ｍｇ，０．２１４ミリモル）及び（４Ｓ）−５’−アミノ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（１０９ｍｇ，０．４７２ミリモル，Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，ＷＯ ２００４０８２６０５ Ａ２に従って製造）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ，０．６００ミリモル）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて反応を停止した。有機物を、追加量の１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２０ｍＬ×２０）で更に洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、有機物をろ過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムに付し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９９．５：０．５〜９５：５の勾配で溶出して精製した。不純物のない生成物を含む画分を集め、減圧下に濃縮し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２０１３；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ４の計算値ｍ／ｚ＝４４７．２０２７．
実施例２
Figure 2010013449
２−［（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−４−チオモルホリニル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アセトアミド
（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−オン（中間体２）から出発し、実施例１の製造に類似する手段によって実施例２の化合物を製造し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｎａ）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１７３４；Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値ｍ／ｚ＝５２９．１７１６．
実施例３
Figure 2010013449
２−［（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−１−オキシド−３−オキソ−４−チオモルホリニル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アセトアミド
工程Ａ．（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルチオモルホリン−３−オン
０℃で、２−［（５Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−４−チオモルホリニル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アセトアミド（実施例２）の１．５ｍＬのクロロホルム中の溶液に、３−クロロパーオキシ安息香酸（２１ｍｇ，７７％の純度，０．１２１ミリモル）を加えた。２時間後、反応混合物のＬＣＭＳは全ての出発原料が消費されたことを示した。水酸化カルシウム（１４ｍｇ，０．１８５ミリモル）を反応物に加え、４０分間撹拌した。次いで、混合物をろ紙を通して真空ろ過し、固体をクロロホルム（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮して残渣を得、これを、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２−１：９９〜５：９５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．１６５３；Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値ｍ／ｚ＝５４５．１６６５．
実施例４
Figure 2010013449
２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アセトアミド
工程Ａ．メチル（５Ｅ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルペンタノエート
中間体１、工程Ｄからのメチル５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−５−オキソペンタノエート（５００ｍｇ，８５％の純度，１．８５ミリモル）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド（３３６ｍｇ，２．７８ミリモル）のＴＨＦ（９．５ｍＬ）中の溶液に、チタンテトラエトキシド（９０４ｍｇ，３．７０ミリモル）を加えた。反応容器をすばやく密閉し、６０℃の槽に２時間置いた。室温まで冷却した後、反応混合物を激しく撹拌しながら、飽和食塩水（９．５ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーをセライトでろ過し、必要なＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２−０．５：９９．５〜３：９７の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．メチル（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルヘキサノエート
０℃で、メチル（５Ｅ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルペンタノエート（３４２ｍｇ，０．９２０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の溶液に、臭化メチルマグネシウムを３Ｍのジエチルエーテル中の溶液（０．６１ｍＬ，１．８３ミリモル）として、５分かけて滴下して加えた。１５分後、ＬＣＭＳ解析により、反応が完了したことを確認した。１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）、次いで５ｍＬの水を滴下して加えることにより反応を停止した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で１回抽出し、有機物を混合し、食塩水（１５ｍＬ）で１回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して残渣を得、これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１０：９０〜５５：４５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，６−トリメチルピペリジン−２−オン
０℃に冷却した、メチル（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルヘキサノエート（１．１４ｇ，２．９３ミリモル）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、無水ＨＣｌガスを１分間加えた。反応物を密閉し、０℃に１５分間置き、この時点で、ＬＣＭＳ分析により反応は完了していた。反応物に、窒素を２０分間バブルした。反応物を減圧下に濃縮した。追加のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、再度減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ及びトリエチルアミン（１．１８ｇ，１１．７ミリモル）の更なる追加によってこれを繰り返した。得られた残渣に、トルエン（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１８ｇ，１１．７ミリモル）を加えた。還流冷却器を取り付け、混合物を１１０℃で撹拌した。還流しながら５日間撹拌した後、ＬＣＭＳにより反応は完了したと判断された。混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、以下の水溶液：１Ｍ ＨＣｌ（２回）、水、飽和食塩水、それぞれ３０ｍＬで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して残渣を得、これを、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２−１：９９〜５．５：９４．５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．メチル［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソピペリジン−１−イル］アセテート
０℃に冷却した、（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３，６−トリメチルピペリジン−２−オン（５４０．ｍｇ，２．１３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、連続した窒素流の下で水素化カリウム（約８６ｍｇ，２．１３ミリモル，油中３０％分散物）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、メチルブロモアセテート（３９１ｍｇ，２．５６ミリモル）を０℃で加えた。１時間後、ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示し、従って、０℃で、追加の水素化カリウムを加えた（約４３ｍｇ，１．０６ミリモル，油中３０％分散物）。反応物をしっかりと密閉し、槽の温度を室温まで加温しながら更に１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応は４６％完了したと判断された。反応物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、水素化カリウムをクエンチした。反応物に１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して残渣を得、これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１０：９０〜７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）．
工程Ｅ．［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソピペリジン−１−イル］酢酸カリウム塩
室温で、工程Ｄからのメチル［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソピペリジン−１−イル］アセテート（２９８ｍｇ，０．９１６ミリモル）のＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１４７ｍｇ，１．１４ミリモル）を加えた。反応物を２４時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析により反応が完了していないことがわかった。必要な追加量のカリウムトリメチルシラノレートを加えた。反応物を減圧下に濃縮して残渣を得、これは更に精製する必要はなかった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋１ 親の酸）．
工程Ｆ．２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソ−１−ピペリジニル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アセトアミド
［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソピペリジン−１−イル］酢酸カリウム塩（１８２ｍｇ，０．５２２ミリモル）から出発し、実施例１、工程Ｂの製造に類似する手段に従って実施例４の化合物を製造し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５．２３２６；Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値ｍ／ｚ＝５２５．２３０８．
実施例５
Figure 2010013449
Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）−２−（６−オキソ−２−フェニルテトラヒドロピリダジン１（２Ｈ）−イル）アセトアミド
１−フェニルテトラヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｈｗａｎｇ，Ｋ．−Ｊ．；Ｐａｒｋ Ｋ．−Ｈ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９３，３６，２１９−２２２に従って製造）から出発し、実施例１の製造に類似する手段に従って実施例５の化合物を製造し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．１９６５；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ４の計算値ｍ／ｚ＝４４８．１９８０．
実施例６
Figure 2010013449
２−［（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
［（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸（１３０ｍｇ，０．４１５ミリモル，中間体２１において記載）、（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１４０ｍｇ，０．５５７ミリモル，中間体９で記載）、ＨＯＢＴ（８２ｍｇ，０．５３５ミリモル）、及びＥＤＣ（９５ｍｇ，０．４９８ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−１００：０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．２１６９；Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値ｍ／ｚ＝５４７．２１５１．
実施例７
Figure 2010013449
２−［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピペリジン−１−イル］酢酸（１５６ｍｇ，０．５０１ミリモル，中間体２２において記載）、（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１４５ｍｇ，０．５７７ミリモル，中間体９において記載）、ＨＯＢＴ（９５ｍｇ，０．６２０ミリモル）、及びＥＤＣ（１２３ｍｇ，０．６４２ミリモル）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−１００：０〜９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．２０２５；Ｃ３０Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値ｍ／ｚ＝５４５．１９９５．
実施例８
Figure 2010013449
２−［（４Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
２−［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２，４−ジオキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド（３８０ｍｇ，０．６９８ミリモル，実施例７において記載）及びＮＨ４ＯＡｃ（５７１ｍｇ，７．４１ミリモル）の混合物を、ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中、室温で２０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（４９８ｍｇ，７．９２ミリモル）を加え、室温で撹拌を１２時間継続した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−１００：０〜８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、最初に溶出する２−［（４Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド、及び第二に溶出する標題の化合物、２−［（４Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６．２２８７；Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値ｍ／ｚ＝５４６．２３１１．
実施例９
Figure 2010013449
２−［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
工程Ａ．２−［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−（（２Ｒ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸（２１ｍｇ，０．０７ミリモル，中間体４９において記載）、（Ｒ）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２６ｍｇ，０．０７ミリモル，中間体９工程Ｂで記載），ＨＯＢＴ（１５ｍｇ，０．１０ミリモル）、及びＥＤＣ（１９ｍｇ，０．１０ミリモル）の混合物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．２−［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
０℃で、工程Ａからの２−［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−（（２Ｒ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド（４７ｍｇ，０．０７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、１１ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。１５分後、ヨードメタン（３０ｍｇ，０．２１ミリモル）を加え、混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止し、ろ過により沈殿を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．２−［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
工程Ｂからの２−［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド（３８ｍｇ，０．０５７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮して乾燥した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液及びエチレンジアミン（５．７ｍｇ，０．０９５ミリモル）を加えることにより、溶液をｐＨ１０に調整した。３０分後、混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−１００：０〜９５：５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．２３８８；Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値ｍ／ｚ＝５４５．２３５９．
実施例１０
Figure 2010013449
２−［（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
［（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸塩酸塩（４３ｍｇ，０．１１９ミリモル，中間体２９において記載）、（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．１１９ミリモル，中間体９において記載）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ，０．１７９ミリモル）、及びＥＤＣ（３４ｍｇ，０．１７９ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより直接精製した。純粋な生成物を含む画分を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．２４６９；Ｃ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値ｍ／ｚ＝５６０．２４６８．
実施例１１
Figure 2010013449
２−［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−７’−オキシド−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
２−［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド（２０．０ｍｇ，０．０３８ミリモル，実施例４９において記載）及びＯｘｏｎｅ（登録商標）（７０．０ｍｇ，０．１１３ミリモル）の混合物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥により、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．２１５５；Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値ｍ／ｚ＝５４７．２１５２．
実施例１２
Figure 2010013449
２−［（８Ｒ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド 塩酸塩
［（８Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−１０−オキソ−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］酢酸リチウム塩（３０ｍｇ，０．０７０ミリモル，中間体３２において記載）、（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０７９ミリモル，中間体９において記載）、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ，０．０９２ミリモル）、及びＥＤＣ（１８ｍｇ，０．０９２ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）、及び食塩水（２ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０〜０：１００で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｂｏｃ−保護生成物を得た。Ｂｏｃ−保護生成物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（ｇ）で１分間バブルした。混合物を０℃で１５分間熟成し、ろ過により標題の化合物を分離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８．２３００；Ｃ３１Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値ｍ／ｚ＝５５８．２３１１．
実施例１３
Figure 2010013449
２−［（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド 塩酸塩
［（６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸リチウム塩（１．１２ｇ，２．７７ミリモル，中間体１３において記載）、（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（８３５ｍｇ，３．３２ミリモル，中間体９において記載）、及びＨＡＴＵ（１．２６ｇ，３．３２ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中、Ｎ−メチルモルホリン（０．６１ｍＬ，５．５４ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０〜９０：１０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｂｏｃ−保護生成物を得た。Ｂｏｃ−保護生成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（ｇ）で２分間バブルした。１５分後、追加のＨＣｌ（ｇ）を１分間バブルした。混合物を０℃で３０分間熟成し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．２１７２；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値ｍ／ｚ＝５３２．２１５５．
実施例１４
Figure 2010013449
２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチルピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
［（４Ｓ，６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］酢酸に代え、［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチルピペリジン−１−イル］酢酸（中間体２３において記載）を用い、実施例６について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．２４３２；Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値ｍ／ｚ＝５１７．２４１０．
実施例１５
Figure 2010013449
２−［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−１０−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
工程Ａ．メチル１−（｛（３Ｓ）−３−［（２−オキソ−２−｛［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝アミノ）シクロ−ペンタンカルボキシレート
（２Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（０．１００ｇ，０．３９８ミリモル，中間体９）及びトリエチルアミン（１００μＬ，０．７１６ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ブロモアセチルブロマイド（４６．０μＬ，０．５２３ミリモル）を加えた。反応物を室温まで加温した後、トリエチルアミン（０．２３０ｍＬ，１．６７ミリモル）及びメチル１−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート ビス−塩酸塩（０．１３９ｇ，０．３９８ミリモル，中間体３８）を加え、反応物を５０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をクロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水層を、追加のクロロホルムで２回抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−９９：１：０．１〜９２：８：０．８の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．１−（｛（３Ｓ）−３−［（２−オキソ−２−｛［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸カリウム塩
工程Ａからのメチル１−（｛（３Ｓ）−３−［（２−オキソ−２−｛［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝アミノ）シクロ−ペンタンカルボキシレート（０．１４１ｇ，０．２４９ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＯＴＭＳ（６４．０ｍｇ，０．４９８ミリモル）を加え、反応混合物を４０℃に加熱し、この温度で所望の生成物が沈殿し始めた。２回の追加量のＫＯＴＭＳ（〜６０ｍｇ×２）を次の２時間で加え、出発原料が完全に消費された。次いで、混合物を室温まで冷却した。次いで、微量の生成物を含むＴＨＦを沈殿した生成物からデカントした。次いで、固体を、２回の追加量の無水ＴＨＦ（５ｍＬ×２）で洗浄し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．２−［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−１０−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
工程Ｂからの１−（｛（３Ｓ）−３−［（２−オキソ−２−｛［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸カリウム塩（０．１４７ｇ，０．２４９ミリモル）のＤＭＦ（８．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．０７２０ｇ，０．３７４ミリモル）及びＨＯＡｔ（０．０３４０ｇ，０．２４９ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を４０℃に加熱した。１時間後、追加のＥＤＣＩ（０．０３５０ｍｇ）を加え、反応温度を、１５時間、５０℃に上昇させた。反応物を室温まで冷却し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈した。有機物を、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで洗浄し、ろ過し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９９：１〜９１：９の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１）、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．２６９４；Ｃ３２Ｈ３４Ｎ５Ｏ３の計算値ｍ／ｚ＝５３６．２６５６．
実施例１６
Figure 2010013449
Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ
［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］−２−［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−１０−イル］アセトアミド
工程Ａ．（９Ｓ）−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−１１−オン
室温で、カリウムトリメチルシラノエート（１．２１ｇ，９．４５ミリモル）を、メチル１−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート ビス−塩酸塩（１．００ｇ，２．８６ミリモル，中間体３８）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に加えた。４時間後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて、反応混合物をｐＨ＝８に調整した。この混合物に、ＨＯＡｔ（０．１９５ｇ，１．４３ミリモル）、及びＥＤＣＩ（０．５４９ｇ，２．８７ミリモル）を加えた。１時間後、反応物を減圧下に濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２及び水で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−８９．９：１０：０．１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）．
工程Ｂ．ベンジル［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−１０−イル］アセテート
室温で、水素化ナトリウム（０．１４７ｇ，６．１４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、（９Ｓ）−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−１１−オン（０．３００ｇ，１．２３ミリモル）を加えた。反応物を６０℃で２時間加温し、次いで室温に冷却した。反応物に、ベンジルブロモアセテート（０．３０９ｇ，１．３５ミリモル）を滴下して加えた。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液で混合物の反応を停止した。混合物を減圧下に濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２で分配した。次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−０：１００〜１００：０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）．
工程Ｃ．［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−１０−イル］酢酸
工程Ｂからのベンジル［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−１０−イル］アセテート（０．１９０ｇ，０．４８４ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で、５０バールのＨ２下、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いるＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続フロー水素化反応器に通した。溶液を減圧下に濃縮し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋１）．
工程Ｄ．Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］−２−［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−１０−イル］アセトアミド
室温で、工程Ｃからの［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデカ−１０−イル］酢酸（０．０５１６ｇ，０．１７１ミリモル）、（４Ｓ）−５’−アミノ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（０．０３７０ｇ，０．１６２ミリモル，Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００４０８２６０５ Ａ２に従って製造）、及びＨＯＡｔ（０．０１２０ｇ，０．０８５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４６０ｇ，０．２３９ミリモル）を加えた。反応の完結をＬＣＭＳにより判断し、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−５：９５〜１００：０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、次いで、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９５：５：０．１〜６５：３５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含む画分を減圧下に濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６．２６０１；Ｃ２９Ｈ３４Ｎ５Ｏ４の計算値ｍ／ｚ＝５１６．２６０６．
実施例１７
Figure 2010013449
２−［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
［（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸塩酸塩に代え、［（４ａＲ，９ａＳ）−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］酢酸（中間体３９において記載）を用い、実施例１０について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．１８６５；Ｃ２８Ｈ２５Ｎ４Ｏ４の計算値ｍ／ｚ＝４８１．１８７１．
実施例１８
Figure 2010013449
１−（２−オキソ−５−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド
［（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジエチル−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸塩酸塩に代え、１−（２−オキソ−５−フェニルピペラジン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸（中間体４０において記載）を用い、実施例１０について記載された方法に基本的に従い、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．２１８４；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ５Ｏ３の計算値ｍ／ｚ＝４９４．２１８７．
実施例１９
Figure 2010013449
２−［（８Ｓ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）アセトアミド
［（８Ｓ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル］酢酸（２１ｍｇ，０．０６７ミリモル，中間体８６において記載）、（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１７ｍｇ，０．０６７ミリモル，中間体４３において記載）、ＰｙＣｌｕ（２８ｍｇ，０．０８０ミリモル）、及びＮ，Ｎ Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ，０．３３ミリモル）の混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥により標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８．２３１３；Ｃ３１Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値ｍ／ｚ＝５５８．２３１１．
実施例２０
Figure 2010013449
２−［（８Ｓ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド，異性体Ａ
［（８Ｓ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル］酢酸（５０ｍｇ，０．１６ミリモル，中間体８６において記載）、３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ（３９ｍｇ，０．１６ミリモル，実施例４１において記載）、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ，０．２３ミリモル）、及びＮ，Ｎ Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ，０．７７ミリモル）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（１０滴）を加え、反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥により、標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８．２３０１；Ｃ３１Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値ｍ／ｚ＝５５８．２３１１．
実施例２１
Figure 2010013449
２−［（８Ｓ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド，異性体Ａ
［（８Ｓ）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル］酢酸（１２８ｍｇ，０．３９５ミリモル，中間体８６において記載）、３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａ（６６．５ｍｇ，０．２６４ミリモル，中間体４２において記載）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ，０．４２２ミリモル）、及びＮ−メチルモルホリン（０．０８７ｍＬ，０．７９１ミリモル）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１〜５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより直接精製した。凍結乾燥により標題の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）．ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８．２３３４；Ｃ３１Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値ｍ／ｚ＝５５８．２３１１．
以下の表に示す実施例を、当業者に公知の修飾を伴う同様の変換の結果として記載又は製造するように、前記実施例及び中間体と同様に製造した。必要な出発原料及び中間体は本明細書に記載されるか（前記参照）、市販されているか、文献において公知であるか、又は当業者によって容易に合成された。いくつかのケースにおいては、興味のある他の生成物を提供するための、主要なアミドカップリングの後に、当業者に周知である追加の合成的変換が利用された。容易な保護基の方法がいくつかの経路において適用された。表に記載する実施例のいくつかでは、立体異性体の混合物として合成され、続いて、個々の異性体に精製された。いくつかのケースにおいては、関連する実験手段を表中に示す。
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
Figure 2010013449
前述の実施例及び中間体には、特定のエナンチオマー及びジアステレオマーが出現するが、反応条件及び試薬に対する修飾（例えば、出発原料について反対のキラリティーの使用；異なる触媒；試薬について反対のキラリティーの使用；キラル分割の後の異なるエナンチオマー又はジアステレオマーの使用の選択があるが、これらに限定されない）が、他のエナンチオマー及びジアステレオマーを提供し、これらの全てが本発明の精神及び範囲に含まれることは当業者にはよく理解できる。混合物中の全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーは、純粋であるか又は部分的に純粋な化合物として本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意図する。
本発明のある特定の実施形態を参照して本発明を説明及び例証したが、当業者は、手順及びプロトコルの種々の適用、変更、修飾、置換、削除又は追加を本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施することができることが理解される。例えば、本明細書に記載される特定の投薬量以外の有効な投薬量が前述した本発明の化合物で任意の適応症の治療を受けるほ乳動物の反応の変化の結果として適用可能であってもよい。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、並びに利用される製剤のタイプ及び投与方法に従い及び依存して変わってもよく、結果に関するこのような予想される変化又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。従って、本発明は、上記の特許請求の範囲により定義されるものとし、このような特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈するものとする。

Claims (36)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010013449
     ［式中、Ａ１は、
    （１）−Ｏ−、
    （２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
    （３）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキルであって、ここでアルキルは置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換され、
    （４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２であって、ここで各アルキルは独立して、置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換され、
    （５）−ＣＲ６Ｒ７−、
    （６）−Ｎ（Ｒ８）−、
    （７）−（Ｃ＝Ｏ）−、
    （８）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒａ）−、
    （９）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ）（Ｒａ）−、
    （１０）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
    （１１）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）（Ｒａ）−、
    （１２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
    （１３）−Ｎ（Ｒ１１）−、から選択され；
    Ａ２は、
    （１）−ＣＲ６Ｒ７−、
    （２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
    （３）−（Ｃ＝Ｏ）−、から選択され；
    Ａ３は、
    （１）−ＣＲ６Ｒ７−、
    （２）−Ｎ（Ｒ８）−、
    （３）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
    （４）−Ｎ（Ｒ１１）−、から選択され；
    Ａ４は、
    （１）−ＣＲ６Ｒ７−、
    （２）−（Ｃ＝Ｏ）−、
    （３）−Ｎ（Ｒ８）−、
    （４）−ＣＲ１０Ｒ１１−、
    （５）−Ｎ（Ｒ１１）−、及び
    （６）Ａ２及びＡ３の間の結合、から選択され；
    Ｅａは、
    （１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
    （２）−Ｎ＝、及び
    （３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択され；
    Ｅｂは、
    （１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
    （２）−Ｎ＝、及び
    （３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択され；
    Ｅｃは、
    （１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
    （２）−Ｎ＝、及び
    （３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択され；
    Ｑは、
    （１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
    （２）−ＳＯ２−、
    （３）−ＳＯ−、及び
    （４）−Ｃ（Ｒａ）２−、から選択され；
    Ｒ４は、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｃ）−ＣＦ３、及び
    （ｄ）−Ｏ−Ｒａ、
    （３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （４）ベンジル、及び
    （５）フェニル、から選択され；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （３）ハロ、
    （４）−ＯＲａ、及び
    （５）−ＣＮ、から選択され；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル及びオキサゾリルから選択され；ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （ｉｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｖ）−ＣＮ、及び
    （ｖｉ）オキソ；
    （ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｈ）−ＣＮ、
    （ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
    （ｌ）−ＣＦ３、
    （ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
    （ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
    （ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （３）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＣＮ、
    （ｃ）置換されていないか、又は１〜３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、及び
    （ｄ）−ＯＲａ、
    （４）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
    （ｉｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｈ）−ＣＮ、
    （ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
    （ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
    （ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｐ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
    （ｑ）オキソ、
    （５）ハロ、
    （６）−ＯＲａ、
    （７）−ＣＮ、
    （８）−ＣＯ２Ｒａ、
    （９）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （１０）−ＮＲｂＲｃ、
    （１１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
    （１２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
    から選択され；
    又はＲ６及びＲ７及びそれらが結合する炭素原子若しくは原子類が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここで、イオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、該環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ａ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
    （ｖｉｉｉ）フェニル、
    （ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキルであって、−Ｃ３−６シクロアルキル基は環と縮環していてもよく、Ｃ３−６シクロアルキルは置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
    （ｖｉｉｉ）フェニル、
    （ｃ）フェニル又は複素環であって、ここで複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、環と縮環していてもよく、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （ｉｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｖｉ）−ＣＮ、
    （ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｖｉｉｉ）オキソ、
    （ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
    （ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
    （ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｄ）−ＯＲａ、
    （ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｈ）−ＣＮ、
    （ｉ）ハロ、
    （ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
    （ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
    （ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
    （ｑ）オキソ；
    Ｒ８は、独立して、
    （１）水素、
    （２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （３）−ＣＯ２Ｒａ、
    （４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
    （５）−ＳＯ２Ｒｄ、
    （６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （７）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （ｉｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｖｉ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
    （ｖｉｉ）オキソ、
    （ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｈ）−ＣＮ、
    （ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
    （ｌ）−ＣＦ３、
    （ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
    （ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
    （ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （８）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＣＮ、
    （ｃ）−ＯＲａ、及び
    （ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されているＣ１−６アルキル、
    から選択され；
    又はＲ７及びＲ８及びそれらが結合する原子が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４−、５−、６−又は７−員のアルキル又はヘテロアルキル環を形成し、ここでイオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）置換されていないか、又はハロ、ＯＲａ、ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
    （ｃ）−ＯＲａ、及び
    （ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル；
    Ｒ１０は、独立して、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−ＣＮ、
    （ｄ）フェニル、及び
    （ｅ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （３）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
    から選択され；
    Ｒ１１は、独立して、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルからなる群から選択され、Ｒ１１は置換されていないか、又はＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、以下から選択され：
    （１）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
    （ｉｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｈ）−ＣＮ、
    （ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
    （ｌ）−ＣＦ３、
    （ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
    （ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
    （ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−６シクロアルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＣＮ、
    （ｃ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）−ＯＲａ、及び
    （ｅ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル：
    （ｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｉ）ハロ、
    （ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
    （ｉｖ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （３）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び、
    （ｉｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｈ）−ＣＮ、
    （ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
    （ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
    （ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
    （ｐ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （４）ハロ、
    （５）オキソ、
    （６）−ＯＲａ、
    （７）−ＣＮ、
    （８）−ＣＯ２Ｒａ、
    （９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （１０）−ＮＲｂＲｃ、
    （１１）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （１３）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
    （１４）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
    （１５）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （１６）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （１７）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
    （１８）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ；
    又はＲ１５ａ及びＲ１５ｂ及びそれらが結合する原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここでイオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ａ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
    （ｖｉｉｉ）フェニル、
    （ｂ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
    （ｉｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−ＯＲａ、
    （ｄ）ハロ、
    （ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｈ）−ＣＮ、
    （ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
    （ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
    （ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
    （ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；
    ＲＰＧは、独立して、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （３）−ＣＨ２ＯＲａ、
    （４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
    （５）−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２、
    （６）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−（ＣＨ２）ｋ−フェニル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−ＣＮ、及び
    （ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    から選択され；
    Ｊは、独立して、
    （１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
    （２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
    （３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
    （４）−Ｎ（Ｒｂ）−、から選択され；
    Ｙは、独立して、
    （１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
    （２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
    （３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
    （４）＝Ｎ−、及び
    （５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−、から選択され；
    Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、
    （１）水素、
    （２）ハロ、
    （３）−ＯＲａ、
    （４）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−ＣＮ、
    （ｄ）フェニル又は複素環であって、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｉ）ハロ、
    （ｉｉｉ）−ＣＮ、
    （ｉｖ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （５）フェニル又は複素環であって、ここで複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＣＮ、
    （ｃ）−ＯＲａ、
    （ｄ）ニトロ、
    （ｅ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    から選択され；
    又は、Ｒ１７及びＲ１８及びそれらが結合する原子が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい４−、５−又は６−員環を形成し、ここでイオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は、以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
    （ｄ）フェニル；
    Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ独立して、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−４アルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
    （ｉｖ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されているＣ１−６アルキル、
    （３）フェニル又は複素環であって、ここで複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
    （ｅ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （ｉｉｉ）−ＯＲａ、
    （４）ハロ、
    （５）−ＯＲａ、
    （６）−ＣＮ、
    （７）−ＣＯ２Ｒａ、
    （８）−ＮＲｂＲｃ、及び
    （９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    から選択され；
    又は、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂ及びそれらが結合する原子が一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、ここで環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ａ）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｉｖ）フェニル又は複素環であって、ここで複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （Ｉ）−ＯＲａ、
    （ＩＩ）ハロ、
    （ＩＩＩ）−ＣＮ、及び
    （ＩＶ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
    （ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
    （ｂ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換され：
    （ｖ）ハロ、
    （ｖｉ）−ＯＲａ、
    （ｖｉｉ）−ＣＮ、及び
    （ｖｉｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （ｃ）ハロ、
    （ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
    （ｅ）−ＯＲａ、
    （ｆ）−ＣＮ、
    （ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
    （ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
    （ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
    （ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
    （ｎ）オキシド、
    （ｏ）オキソ、及び
    （ｐ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ；
    Ｒａは、独立して、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシル、
    （ｄ）−ＣＮ、及び
    （ｅ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここで、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｉｉｉ）−ＣＮ、
    （ｉｖ）ニトロ、
    （ｖ）ヒドロキシル、及び
    （ｖｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （３）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＣＮ、
    （ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）ニトロ、
    （ｅ）ヒドロキシル、及び
    （ｆ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
    （４）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
    から選択され；
    Ｒｂ及びＲｃは、独立して、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−ＣＮ、
    （ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｅ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
    （ｉｖ）ニトロ、
    （３）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｅ）−ＣＮ、及び
    （ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （４）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
    から選択され；
    又はＲｂ及びＲｃ及びそれらが結合する窒素が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４−、５−又は６−員環を形成し、ここでイオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、及び
    （ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
    （ｄ）フェニル；
    Ｒｄは、独立して、
    （１）置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
    （ｄ）−ＣＮ、及び
    （ｅ）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）−ＯＲａ、
    （ｉｉｉ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
    （ｉｖ）ニトロ、
    （２）フェニル又は複素環であって、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、ここでフェニル又は複素環は、置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （ｄ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｅ）−ＣＮ、及び
    （ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、及び
    （３）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
    から選択され；
    Ｒｅ及びＲｆは、独立して、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
    （３）フェニル、及び
    （４）ベンジル、から選択され；
    又はＲｅ及びＲｆ及びそれらが結合する原子が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい３−、４−、５−又は６−員環を形成し、ここでイオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換され：
    （ａ）ハロ、
    （ｂ）−ＯＲａ、
    （ｃ）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、及び
    （ｄ）フェニル；
    ｍは、１、２又は３であり；
    ｎは、１、２又は３であり；
    ｖは、０、１又は２であり；
    ｋは、０、１又は２である；
    但し、
    Figure 2010013449
     で表される化合物を除く］で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 2010013449
     を有する請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー。
  3. 式Ｉｂ：
    Figure 2010013449
     を有する請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー。
  4. 式Ｉｃ：
    Figure 2010013449
     を有する請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー。
  5. 式Ｉｄ：
    Figure 2010013449
     を有する請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー。
  6. 式Ｉｅ：
    Figure 2010013449
     を有する請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー。
  7. 式Ｉｆ：
    Figure 2010013449
     を有する請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー。
  8. 式Ｉｇ：
    Figure 2010013449
     を有する請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー。
  9. 式Ｉｈ：
    Figure 2010013449
     を有する請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー。
  10. Ａ１が、独立して、
    （１）−Ｏ−、
    （２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
    （３）Ｓｉ（ＯＲａ）（Ｃ１−４アルキル）であって、ここでアルキルは置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換され、
    （４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２であって、ここで各アルキルは独立して、置換されていないか、又は１〜５個のハロで置換され、
    （５）−ＣＲ６Ｒ７−、
    （６）−Ｎ（Ｒ８）−、
    （７）−（Ｃ＝Ｏ）−、
    （８）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒａ）−、
    （９）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ）（Ｒａ）−、
    （１０）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
    （１１）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）（Ｒａ）−、
    （１２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
    （１３）−Ｎ（Ｒ１１）−、から選択される、請求項１記載の化合物。
  11. Ａ２が、独立して、
    （１）−ＣＲ６Ｒ７−、
    （２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
    （３）−（Ｃ＝Ｏ）−、から選択される、請求項１記載の化合物。
  12. Ａ３が、独立して、
    （１）−ＣＲ６Ｒ７−、
    （２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、及び
    （３）−Ｎ（Ｒ１１）−、から選択される、請求項１記載の化合物。
  13. Ａ４が、独立して、
    （１）−ＣＲ６Ｒ７−、
    （２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、
    （３）−Ｎ（Ｒ１１）−、
    （４）−Ｎ（Ｒ８）−、及び
    （５）Ａ２及びＡ３の間の結合、から選択される、請求項１記載の化合物。
  14. Ｅａが、独立して、
    （１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
    （２）−Ｎ＝、及び
    （３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択される、請求項１記載の化合物。
  15. Ｅｂが、独立して、
    （１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
    （２）−Ｎ＝、及び
    （３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択される、請求項１記載の化合物。
  16. Ｅｃが、独立して、
    （１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
    （２）−Ｎ＝、及び
    （３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、から選択される、請求項１記載の化合物。
  17. Ｑが、−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
  18. Ｒ４が、水素、及び、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択される、請求項１記載の化合物。
  19. Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、独立して、水素、ハロ、及び、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択される、請求項１記載の化合物。
  20. Ｒ６及びＲ７が、独立して、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか又は１〜５個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキルであって、前記置換基は、ハロ、フェニル及び−ＯＲａからそれぞれ独立して選択され、
    （３）置換されていないか、又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （４）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換されている、フェニル又は複素環、
    （５）ハロ、
    （６）−ＯＲａ、
    （７）−ＮＲｂＲｃ、及び
    （８）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、から選択される、請求項１記載の化合物。
  21. Ｒ６及びＲ７及びそれらが結合する炭素原子若しくは原子類が一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される環を形成し、該環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜６個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物：
    （１）置換されていないか、又は１〜３個の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキルであって、前記置換基は、ハロ、−ＯＲａ及びフェニルからそれぞれ独立して選択され、
    （２）環と縮環していてもよいＣ３−６シクロアルキルであって、Ｃ３−６シクロアルキルは置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ及びフェニルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
    （３）フェニル又は複素環であって、ここで複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され；ここで、フェニル又は複素環は環と縮環していてもよく、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ、及び置換されていないか若しくは１〜５個のフルオロで置換されているＣ１−４アルキル、からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
    （４）ハロ、
    （５）オキソ、
    （６）−ＣＯ２Ｒａ、及び
    （７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ。
  22. Ｒ８が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒｄ、及び置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、から選択される、請求項１記載の化合物。
  23. Ｒ８及びＲ７及びそれらが結合する原子が一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４−、５−、６−又は７−員のアルキル又はヘテロアルキル環を形成し、ここでイオウはスルホン又はスルホキシドに酸化されていてもよく、環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物：
    （１）ハロ、
    （２）置換されていないか、又はハロ、ＯＲａ、ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
    （３）−ＯＲａ、及び
    （４）置換されていないか、又は１〜６個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル。
  24. Ｒ１０が、水素、及び置換されていないか又はフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
  25. Ｒ１１が、独立して、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニルからなる群から選択され、ここでＲ１１は置換されていないか、又はＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
  26. ＲＰＧが、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又は１〜３個のハロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （３）−ＣＨ２ＯＲａ、
    （４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、及び
    （５）ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２、から選択される、請求項１記載の化合物。
  27. Ｊが、＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、−ＣＲ１７Ｒ１８−又は−Ｎ（Ｒｂ）−である、請求項１記載の化合物。
  28. Ｙが、＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、−ＣＲ１７Ｒ１８−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
  29. Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが、独立して、
    （１）水素、
    （２）置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
    （３）フェニル又は複素環であって、ここで複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又は、置換されていないか若しくは１〜３個のハロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲａ及びハロ、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
    （４）ハロ、
    （５）−ＯＲａ、及び
    （６）−ＮＲｂＲｃ、
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  30. Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂ及びそれらが結合する原子が一緒になって、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル及びチエニルから選択される環を形成し、該環は置換されていないか、又は以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物：
    （１）置換されていないか、又はハロ、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ及びＣＯＮＲｂＲｃからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
    （２）フェニル又は複素環であって、ここで複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されていないか、又はハロ、−ＯＲａ、及び、置換されていないか若しくは１〜３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
    （３）ハロ、
    （４）ＯＲａ、
    （５）−ＣＮ、
    （６）−ＮＲｂＲｃ、
    （７）ＣＯＮＲｂＲｃ、及び
    （８）オキソ。
  31. Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
     から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー。
  32. Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
    Figure 2010013449
     から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、但し、
    Figure 2010013449
     で表される化合物を除く。
  33. 不活性担体及び請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
  34. 請求項１記載の化合物の有効量を含む、哺乳類におけるＣＧＲＰ受容体活性に拮抗するための医薬組成物。
  35. 請求項１記載の化合物の有効量を含む、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療、制御、改善又はそのリスクの低減のための医薬組成物。
  36. 請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量；及び
    セロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、抗高血圧剤及び抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療的有効量、
    を含む、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療、制御、改善又はそのリスクの低減のための医薬組成物。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008512459A (ja) * 2004-09-09 2008-04-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールスピロラクタムｃｇｒｐ受容体拮抗薬
ATE464305T1 (de) * 2004-09-13 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Bicyclische anilidspirolactame als antagonisten des cgrp-rezeptors
EA200870521A1 (ru) * 2006-05-09 2009-04-28 Мерк Энд Ко., Инк. Замещенные спироциклические антагонисты cgrp-рецепторов
CA2673108A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Merck & Co., Inc. Constrained spirocyclic compounds as cgrp receptor antagonists
WO2008112159A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Merck & Co., Inc. Monocyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
GB0706914D0 (en) 2007-04-10 2007-05-16 Isis Innovation Novel adenovirus vectors
CA2683581A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists with tertiary amide, sulfonamide, carbamate and urea end groups
AU2008241500A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl heterocyclic CGRP receptor antagonists
WO2008130512A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Bicyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists
US8993588B2 (en) * 2007-06-05 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide heterocyclic CGRP receptor antagonists
CA2689444A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists
KR20100091972A (ko) 2007-10-18 2010-08-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｇｒｐ 길항제
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
EP2225223B1 (de) 2007-11-22 2017-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Organische verbindungen
CA2711367A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazobenzazepine cgrp receptor antagonists
CA2715151A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic cgrp receptor antagonists
CA2734334A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-amidic linkers with branched termini as cgrp receptor antagonists
CA2735821A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic amide cgrp receptor antagonists
AU2009293471A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic dihydroimidazolone CGRP receptor antagonists
CA2738657A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Cgrp receptor antagonists
WO2010042356A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cgrp receptor antagonists
AU2009333427A1 (en) * 2008-12-17 2011-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolinone derivatives as CGRP receptor antagonists
EP2438067B1 (de) 2009-06-05 2015-08-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirolactame als cgrp-antagonisten
WO2011005731A2 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making cgrp receptor antagonist
US20120121508A1 (en) * 2009-07-27 2012-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Radiolabeled cgrp antagonists
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
TWI501968B (zh) 2010-11-12 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme 六氫吡啶酮甲醯胺氮雜茚滿ｃｇｒｐ受體拮抗劑
WO2012087777A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heterocyclic indane carboxamide cgrp receptor antagonists
WO2012129013A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidinone carboxamide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
EP2686324B1 (en) * 2011-03-18 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine carboxamide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
US9487523B2 (en) 2012-03-14 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
KR20210022150A (ko) * 2012-03-14 2021-03-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Cgrp 수용체 길항제의 제조 방법
US9174989B2 (en) 2012-05-09 2015-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
US9227972B2 (en) 2012-05-09 2016-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Aliphatic spirolactam CGRP receptor antagonists
EP2846799B1 (en) 2012-05-09 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam cgrp receptor antagonists
WO2015100420A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 President And Fellows Of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof
RU2019123406A (ru) 2014-02-05 2019-10-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Технология приготовления таблеток для cgrp-активных соединений
JOP20200116A1 (ar) 2015-04-24 2017-06-16 Amgen Inc طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي
US20180185360A1 (en) * 2015-06-29 2018-07-05 Galderma Research & Development Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders
EP3366286A1 (en) 2017-02-22 2018-08-29 Johannes Keller Compounds for treating sepsis
GB201707938D0 (en) 2017-05-17 2017-06-28 Univ Sheffield Compounds
MX2020006976A (es) 2018-01-12 2020-10-05 Amgen Inc Anticuerpos del receptor de tipo i del polipeptido activador de la adenilato?ciclasa hipofisaria (pac1) y sus usos.
CA3206184A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
CA3212151A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Cgrp Diagnostics Gmbh Treatment and/or reduction of occurrence of migraine
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
WO2023208124A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 熙源安健医药（上海）有限公司 哌啶甲酰胺氮杂茚满类衍生物及其制备方法和用途
CN115947697A (zh) * 2022-12-28 2023-04-11 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001294574A (ja) * 2000-04-11 2001-10-23 Suntory Ltd カルシトニン受容体作動物質
WO2005072308A2 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
WO2006029153A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Merck & Co., Inc. Monocyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
WO2006031610A2 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
WO2006031606A2 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam cgrp receptor antagonists
WO2006044449A2 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US7205293B2 (en) 2003-03-14 2007-04-17 Merck & Co., Inc. Benodiazepine spirohydantoin CGRP receptor antagonists
DE602004013563D1 (de) 2003-03-14 2008-06-19 Merck & Co Inc Rantagonisten
US7189722B2 (en) 2003-03-14 2007-03-13 Merck & Co., Inc. Aryl spirohydantoin CGRP receptor antagonists
ATE556060T1 (de) 2003-03-14 2012-05-15 Merck Sharp & Dohme Monocyclische anilidspirohydantoine als cgrp- rezeptorantagonisten
CN100572379C (zh) 2003-04-15 2009-12-23 麦克公司 Cgrp受体拮抗剂
JO2355B1 (en) 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
WO2005013894A2 (en) 2003-06-26 2005-02-17 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine cgrp receptor antagonists
AU2004252150B2 (en) 2003-06-26 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzodiazepine CGRP receptor antagonists
CN100418948C (zh) 2003-07-15 2008-09-17 麦克公司 羟基吡啶cgrp受体抗拮抗剂
EP1793827B1 (en) 2004-09-09 2010-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
JP2008512459A (ja) 2004-09-09 2008-04-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールスピロラクタムｃｇｒｐ受容体拮抗薬
CN101076527B (zh) 2004-09-13 2011-11-30 默沙东公司 三环酰苯胺螺乙内酰脲cgrp受体拮抗剂
US7659264B2 (en) 2004-10-07 2010-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
MX2007004393A (es) 2004-10-13 2007-04-25 Merck & Co Inc Antagonistas del receptor a peptido relacionado con el gen calcitonina.
DE602005027230D1 (de) 2004-10-22 2011-05-12 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
CN101103020B (zh) 2005-01-18 2011-04-27 默沙东公司 Cgrp受体拮抗剂
US7994325B2 (en) 2005-03-14 2011-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
WO2007016087A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic benzodiazepine cgrp receptor antagonists
AU2006316646A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam bicyclic CGRP receptor antagonists
JP2009515973A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド スピロラクタム三環式ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
CA2629409A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists
JP5129752B2 (ja) 2005-11-18 2013-01-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション スピロヒダントイン三環式ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
WO2007067695A2 (en) 2005-12-07 2007-06-14 University Of Utah Research Foundation Dna methylation as a target for diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia (cll)
EA200870521A1 (ru) 2006-05-09 2009-04-28 Мерк Энд Ко., Инк. Замещенные спироциклические антагонисты cgrp-рецепторов
JP5511379B2 (ja) 2006-07-21 2014-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｇｒｐレセプターアンタゴニスト
WO2008112159A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Merck & Co., Inc. Monocyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
CA2683581A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists with tertiary amide, sulfonamide, carbamate and urea end groups
WO2008130512A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Bicyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001294574A (ja) * 2000-04-11 2001-10-23 Suntory Ltd カルシトニン受容体作動物質
WO2005072308A2 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
WO2006029153A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Merck & Co., Inc. Monocyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
WO2006031610A2 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic anilide spirolactam cgrp receptor antagonists
WO2006031606A2 (en) * 2004-09-13 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam cgrp receptor antagonists
WO2006044449A2 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP2029575B1 (en) 2014-10-22
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