JP5511379B2 - Cgrpレセプターアンタゴニスト - Google Patents
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Description
本発明は、CGRPレセプターアンタゴニスト、その薬学的組成物、ならびにそれによってCGRPレセプター媒介性の疾患および障害を処置する方法に関連する。
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)は、天然に存在する37アミノ酸のペプチドであり、それは、カルシトニンのメッセンジャーRNAの組織特異的な選択的プロセシングによって生成され、そして中枢神経系および末梢神経系に広く分布する。CGRPは、感覚求心ニューロンおよび感覚中枢ニューロンにおいて優勢に局在し、血管拡張を含むいくつかの生物学的作用を媒介する。CGRPは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ、1アミノ酸および3アミノ酸で変化するα形態およびβ形態で発現される。CGRP−αおよびCGRP−βは、同様の生物学的特性を示す。細胞から放出される場合、CGRPは、アデニリルシクラーゼの活性化と優勢に共役する特定の細胞表面レセプターに結合することによってその生物学的応答を開始する。CGRPレセプターは、いくつかの組織および細胞において同定され、そして薬理学的に評価されており、その組織および細胞としては、脳、心臓血管、内皮、および平滑筋起源のものが挙げられる。
本発明は、式(I):
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって;
NR A 基は、炭素原子1または炭素原子2にてフェニル環に結合し;
Xは、O、NR A 、S、SO、またはSO 2 であり;
R A は、水素または4個までのR 1 置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
環Aは、O、N、S、SO、またはS(O) 2 から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環であり、該複素環が、フェニルあるいはO、N、S、SO、またはS(O) 2 から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜7員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており;環Aは、少なくとも1個のオキソ置換基を有し;
環Aは、該必要に応じて縮合した環と一緒に、5個までのR 2 置換基によって必要に応じて置換されており;
mは、1〜3であり;
pは、1〜3であり;
nは、1〜4であり;
Yは、結合、C(R X ) 2 、または−C(R X ) 2 −C(R X ) 2 −であるか;
あるいは−X−Y−は、−C(R X ) 2 −C(R X ) 2 −、−C(R X ) 2 −C(R X ) 2 −C(R X ) 2 −、−C(R X ) 2 −NR A −または−C(R X ) 2 −C(R X ) 2 −NR A −であり;
各R X は、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6脂肪族、C1〜C6ヘテロ脂肪族、アリール−C1〜C6脂肪族、アリール−C1〜C6ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6ヘテロ脂肪族、またはQ−R M であり、R X は、5個までのR 3 置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
2つのR X は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜9員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで該環が、3個までのR 3 置換基によって必要に応じて置換されており;
各R W は、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6脂肪族、C1〜C6ヘテロ脂肪族、アリール−C1〜C6脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6脂肪族であり、R W は、5個までのR 4 置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
2つのR W は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜9員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで該環が、3個までのR 4 置換基によって必要に応じて置換されており;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、およびR Y の各出現は、独立して、Q−R M であり;
Qは、結合であるか、あるいはQのうちの隣接していないメチレン単位の2つまでがCO、CO 2 、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO 2 、NRCONR、SO、SO 2 、NRSO 2 、SO 2 NR、NRSO 2 NR、O、S、またはNRによって必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族鎖であり;
R M の各出現は、独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’) 2 、NR’CO 2 R’、C(O)R’、CO 2 R’、OC(O)R’、C(O)N(R’) 2 、OC(O)N(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH 2 C(O)R’から選択され;
Rの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基またはC1〜C6ヘテロ脂肪族から選択され;そして
R’の各出現は、独立して、水素またはC 1−8 脂肪族、C 6−10 アリール、5個〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3個〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはRおよびR’、またはR’の2つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する;化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
mは、1であり、そしてpは、1である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Xは、O、NR A 、S、SO、またはSO 2 であり、そしてYは、結合、C(R X ) 2 、または−C(R X ) 2 −C(R X ) 2 −である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Xは、OまたはSである、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Yは、結合である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
Yは、C(R X ) 2 である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Yは、−C(R X ) 2 −C(R X ) 2 −である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
各R X は、水素である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
1つのR X は、1個以上のハロ、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、またはジ−(C1〜C4アルキル)アミノによって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
1つのR X は、C1〜C6脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−C1〜C6脂肪族、アリール−C1〜C6脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6脂肪族、アラルキルオキシ、ジ(C1〜C6脂肪族)アミノ、O−C1〜C6脂肪族、S(O)−C1〜C6脂肪族、またはS(O) 2 −C1〜C6脂肪族から独立して選択される1個以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
1つのR X は、必要に応じて置換されたC3〜C7脂環式環あるいはO、N、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、該環が、1個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
2つのR X は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜9員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
1つのR X は、−C(O)NH−R M 、−NHC(O)−R M 、−NHC(O)O−R M であり、R M は、必要に応じて置換されたフェニル基、ヘテロアリール基または複素環式基である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
両方のR W は、水素である、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
一方のR W は、水素であり、そして他方のR W は、1個以上のハロ、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、またはジ−(C1〜C4アルキル)アミノによって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族である、項目1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R A は、水素である、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
各Qは、独立して、結合あるいはQのうちの隣接していないメチレン単位の2つまでが、CO、CO 2 、CONR、OCONR、NRCO、NRCO 2 、NRCONR、SO、SO 2 、NRSO 2 、SO 2 NR、NRSO 2 NR、O、S、またはNRによって必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族鎖であり、Rが、水素またはC1〜C6アルキルである、項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
各R M は、独立して、R’である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
各R M は、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’) 2 、NR’CO 2 R’、C(O)R’、CO 2 R’、OC(O)R’、C(O)N(R’) 2 、OC(O)N(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH 2 C(O)R’から選択される、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R’は、水素である、項目18または19のいずれかに記載の化合物。
(項目21)
R’は、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、またはOCHF 2 から選択される3個までの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C8脂肪族基であり、該C1〜C8脂肪族のメチレン単位の2つまでが、−CO−、−CONH(C1〜C4アルキル)−、−CO 2 −,−OCO−、−N(C1〜C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)−、−OCON(C1〜C4アルキル)−、−N(C1〜C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1〜C4アルキル)−、−SO 2 N(C1〜C4アルキル)−、N(C1〜C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1〜C4アルキル)SO 2 N(C1〜C4アルキル)−によって必要に応じて置換されている、項目18または19のいずれかに記載の化合物。
(項目22)
R’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環であり、R’が、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、OCHF 2 、またはC1〜C6アルキルから選択される3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該C1〜C6アルキルのメチレン単位の2つまでが、−CO−、−CONH(C1〜C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1〜C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)−、−OCON(C1〜C4アルキル)−、−N(C1〜C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1〜C4アルキル)−、−SO 2 N(C1〜C4アルキル)−、N(C1〜C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1〜C4アルキル)SO 2 N(C1〜C4アルキル)−によって必要に応じて置換されている、項目18または19のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
R’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり;R’が、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、OCHF 2 、またはC1〜C6アルキルから選択される3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該C1〜C6アルキルのメチレン単位の2つまでが、−CO−、−CONH(C1〜C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1〜C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)−、−OCON(C1〜C4アルキル)−、−N(C1〜C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1〜C4アルキル)−、−SO 2 N(C1〜C4アルキル)−、N(C1〜C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1〜C4アルキル)SO 2 N(C1〜C4アルキル)−によって必要に応じて置換されている、項目18または19のいずれかに記載の化合物。
(項目24)
R’の2つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員〜12員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成し、R’が、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、OCHF 2 、またはC1〜C6アルキルから選択される3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該C1〜C6アルキルのメチレン単位の2つまでが、−CO−、−CONH(C1〜C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1〜C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)−、−OCON(C1〜C4アルキル)−、−N(C1〜C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1〜C4アルキル)−、−SO 2 N(C1〜C4アルキル)−、N(C1〜C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1〜C4アルキル)SO 2 N(C1〜C4アルキル)−によって必要に応じて置換されている、項目18または19のいずれかに記載の化合物。
(項目25)
環Aは:
であって;
Jは、C(O)、C(R 5 ) 2 、=N−、−NR 6b 、または=CR 6a から選択され;
Kは、C(O)、SO2、=N−、−NR 6b 、=CR 6b 、またはC(R 5 ) 2 から選択され;
各R 5 は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH 2 、NH(C1〜C6脂肪族)、またはN(C1〜C6脂肪族) 2 から選択される5個までの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
各R 6a およびR 6b は、独立して、水素、ハロ、CN、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH 2 、NH(C1〜C6脂肪族)、またはN(C1〜C6脂肪族) 2 、オキソ、ハロ、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH 2 、NH(C1〜C6脂肪族)、もしくはN(C1〜C6脂肪族) 2 から選択される5個までの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族、5個までのQ−R M 置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはO、N、S、SO、もしくはSO2から選択される4個までのヘテロ原子を有する5員〜7員の複素環もしくはヘテロアリール環から選択され、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環が、5個までのQ−R M 置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
R 6a およびR 6b ならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、該環が、5個までのQ−R M 置換基によって必要に応じて置換されている;
項目1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
環Aは:
から選択される、項目25に記載の化合物。
(項目27)
環Aは、a−iである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
前記化合物は、式I−AまたはI−B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって;
が、炭素原子1または炭素原子2にてフェニル環に結合する、項目1に記載の化合物。
(項目29)
式I’:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって;
NR A 基は、炭素原子1または炭素原子2にてフェニル環に結合し;
Xは、O、NR A 、S、SO、またはSO 2 であり;
R A は、水素または4個までのR 1 置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
環Aは、O、N、S、SO、またはS(O) 2 から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環であり、該複素環が、フェニルあるいはO、N、S、SO、またはS(O) 2 から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜7員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており;環Aが、少なくとも1個のオキソ置換基を有し;
環Aは、該必要に応じて縮合した環と一緒に、5個までのR 2 置換基によって必要に応じて置換されており;
mは、1〜3であり;
pは、1〜3であり;
nは、1〜4であり;
各R X は、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6脂肪族、C1〜C6ヘテロ脂肪族、アリール−C1〜C6脂肪族、アリール−C1〜C6ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6ヘテロ脂肪族であり、R X が、5個までのR 3 置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
2つのR X は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜9員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで該環が、3個までのR 3 置換基によって必要に応じて置換されており;
各R W は、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6脂肪族、C1〜C6ヘテロ脂肪族、アリール−C1〜C6脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6脂肪族であり、R X が、5個までのR 4 置換基によって必要に応じて置換されており;あるいは
2つのR W は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜9員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここで該環が、3個までのR 4 置換基によって必要に応じて置換されており;
R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 、およびR Y の各出現は、独立して、Q−R M であり;
Qは、結合であるか、あるいはQのうちの隣接していないメチレン単位の2つまでがCO、CO 2 、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO 2 、NRCONR、SO、SO 2 、NRSO 2 、SO 2 NR、NRSO 2 NR、O、S、またはNRによって必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族鎖であり;
R M の各出現は、独立して、R’、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’) 2 、NR’CO 2 R’、C(O)R’、CO 2 R’、OC(O)R’、C(O)N(R’) 2 、OC(O)N(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH 2 C(O)R’から選択され、Rの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基またはC1〜C6ヘテロ脂肪族から選択され;
R’の各出現は、独立して、水素またはC 1−8 脂肪族、C 6−10 アリール、5個〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3個〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはRおよびR’、またはR’の2つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する;化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目30)
mは、1であり、そしてpは、1である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
環Aは:
であって;
Jは、C(O)、C(R 5 ) 2 、=N−、−NR 6b 、または=CR 6a から選択され;
Kは、C(O)、SO2、=N−、−NR 6b 、=CR 6b 、またはC(R 5 ) 2 から選択され;
各R 5 は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH 2 、NH(C1〜C6脂肪族)、またはN(C1〜C6脂肪族) 2 から選択される5個までの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
各R 6a およびR 6b は、独立して、水素、ハロ、CN、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH 2 、NH(C1〜C6脂肪族)、またはN(C1〜C6脂肪族) 2 、オキソ、ハロ、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH 2 、NH(C1〜C6脂肪族)、もしくはN(C1〜C6脂肪族) 2 から選択される5個までの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族、5個までのQ−R M 置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはO、N、S、SO、もしくはSO2から選択される4個までのヘテロ原子を有する5員〜7員の複素環またはヘテロアリール環から選択され、該複素環またはヘテロアリール環が、5個までのQ−R M 置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
R 6a およびR 6b ならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、該環が、5個までのQ−R M 置換基によって必要に応じて置換されている;
項目29または30のいずれかに記載の化合物。
(項目32)
環Aは:
から選択される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
環Aは、a−iである、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R A は、水素である、項目29〜33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
Xは、OまたはSである、項目28〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
各R X は、水素である、項目28〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
1つのR X は、1個以上のハロ、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、またはジ−(C1〜C4アルキル)アミノによって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族である、項目28〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
1つのR X は、C1〜C6脂肪族、シアノ、ハロ、ハロ−C1〜C6脂肪族、アリール−C1〜C6脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6脂肪族、アラルキルオキシ、ジ(C1〜C6脂肪族)アミノ、O−C1〜C6脂肪族、S(O)−C1〜C6脂肪族、またはS(O) 2 −C1〜C6脂肪族から独立して選択される1個以上の置換基によって必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールである、項目28〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
1つのR X は、必要に応じて置換されたC3〜C7脂環式環あるいはO、N、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂環式環であり、該環が、1個以上のフェニル環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合している、項目28〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
2つのR X は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜9員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する、項目28〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
1つのR X は、−C(O)NH−R M 、−NHC(O)−R M 、−NHC(O)O−R M であり、R M は、必要に応じて置換されたフェニル基、ヘテロアリール基または複素環式基である、項目28〜35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
両方のR W は、水素である、項目28〜41のいずれか1項に記載の化合物。
(項目43)
一方のR W は、水素であり、そして他方のR W は、1個以上のハロ、OH、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、またはジ−(C1〜C4アルキル)アミノによって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族である、項目28〜41のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
各Qは、独立して、結合であるか、あるいはQのうちの隣接していないメチレン単位の2つまでがCO、CO 2 、CONR、OCONR、NRCO、NRCO 2 、NRCONR、SO、SO 2 、NRSO 2 、SO 2 NR、NRSO 2 NR、O、S、またはNRによって必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族鎖であり、Rが、水素またはC1〜C6アルキルである、項目28〜43のいずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
各R M は、独立して、R’である、項目44に記載の化合物。
(項目46)
各R M は、ハロゲン、NO 2 、CN、OR’、SR’、N(R’) 2 、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’) 2 、NR’CO 2 R’、C(O)R’、CO 2 R’、OC(O)R’、C(O)N(R’) 2 、OC(O)N(R’) 2 、SOR’、SO 2 R’、SO 2 N(R’) 2 、NR’SO 2 R’、NR’SO 2 N(R’) 2 、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH 2 C(O)R’から選択される、項目44に記載の化合物。
(項目47)
R’は、水素である、項目45または46のいずれかに記載の化合物。
(項目48)
R’は、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、またはOCHF 2 から選択される3個までの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C8脂肪族基であり、該C1〜C8脂肪族のメチレン単位の2つまでが、−CO−、−CONH(C1〜C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1〜C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)−、−OCON(C1〜C4アルキル)−、−N(C1〜C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1〜C4アルキル)−、−SO 2 N(C1〜C4アルキル)−、N(C1〜C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1〜C4アルキル)SO 2 N(C1〜C4アルキル)−によって必要に応じて置換されている、項目45または46のいずれかに記載の化合物。
(項目49)
R’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環であり、R’が、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、OCHF 2 、またはC1〜C6アルキルから選択される3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該C1〜C6アルキルのメチレン単位の2つまでが、−CO−、−CONH(C1〜C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1〜C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)−、−OCON(C1〜C4アルキル)−、−N(C1〜C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1〜C4アルキル)−、−SO 2 N(C1〜C4アルキル)−、N(C1〜C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1〜C4アルキル)SO 2 N(C1〜C4アルキル)−によって必要に応じて置換されている、項目45または46のいずれかに記載の化合物。
(項目50)
R’は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0個〜5個のヘテロ原子を有する8員〜12員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環式環系であり;R’が、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、OCHF 2 、またはC1〜C6アルキルから選択される3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該C1〜C6アルキルのメチレン単位の2つまでが、−CO−、−CONH(C1〜C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1〜C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)−、−OCON(C1〜C4アルキル)−、−N(C1〜C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1〜C4アルキル)−、−SO 2 N(C1〜C4アルキル)−、N(C1〜C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1〜C4アルキル)SO 2 N(C1〜C4アルキル)−によって必要に応じて置換されている、項目45または46のいずれかに記載の化合物。
(項目51)
R’の2つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員〜12員である飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成し、R’が、ハロ、CN、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、OCHF 2 、またはC1〜C6アルキルから選択される3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該C1〜C6アルキルのメチレン単位の2つまでが、−CO−、−CONH(C1〜C4アルキル)−、−CO 2 −、−OCO−、−N(C1〜C4アルキル)CO 2 −、−O−、−N(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)−、−OCON(C1〜C4アルキル)−、−N(C1〜C4アルキル)CO−、−S−、−N(C1〜C4アルキル)−、−SO 2 N(C1〜C4アルキル)−、N(C1〜C4アルキル)SO 2 −、または−N(C1〜C4アルキル)SO 2 N(C1〜C4アルキル)−によって必要に応じて置換されている、項目45または46のいずれかに記載の化合物。
(項目52)
表1から選択される化合物。
(項目53)
表2、表3または表4から選択される化合物。
(項目54)
項目1〜53のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、佐剤、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
(項目55)
患者におけるCGRPレセプターが関与する疾患または障害の危険性の処置、制御、寛解、または減少のための方法であって、該方法が、治療有効量の項目1〜53のいずれか1項に記載の化合物または該化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目56)
前記疾患または障害は、頭痛;片頭痛;群発頭痛;慢性緊張型頭痛;疼痛;慢性疼痛;神経原性炎症および炎症痛;神経原性疼痛;眼痛;歯痛;糖尿病;インスリン非依存性糖尿病;血管障害;炎症;関節炎;気管支過敏症、喘息;ショック;敗血症;オピエート退薬症候群;モルヒネ耐性;男性および女性におけるのぼせ;アレルギー性皮膚炎;脳炎;脳の外傷;癲癇;神経変性疾患;皮膚疾患;神経原性の皮膚発赤、皮膚の酒さおよび紅斑;耳鳴;炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎から選択される、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記疾患または障害は、片頭痛または群発頭痛である、項目56に記載の方法。
本発明は、式I:
NRA基は、炭素原子1または炭素原子2にてフェニル環に結合し;
Xは、O、NRA、S、SO、またはSO2であり;
RAは、水素または4個までのR1置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
環Aは、O、N、S、SO、またはS(O)2から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環であり、その複素環が、フェニルあるいはO、N、S、SO、またはS(O)2から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜7員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており;環Aは、少なくとも1個のオキソ置換基を有し;
環Aは、その必要に応じて縮合した環と一緒に、5個までのR2置換基によって必要に応じて置換されており;
mは、1〜3であり;
pは、1〜3であり;
nは、1〜4であり;
Yは、結合、C(RX)2、または−C(RX)2−C(RX)2−であるか;
あるいは−X−Y−は、−C(RX)2−C(RX)2−、−C(RX)2−C(RX)2−C(RX)2−、−C(RX)2−NRA−または−C(RX)2−C(RX)2−NRA−であり;
各RXは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6脂肪族、C1〜C6ヘテロ脂肪族、アリール−C1〜C6脂肪族、アリール−C1〜C6ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6ヘテロ脂肪族、またはQ−RMであり、RXが、5個までのR3置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
2つのRXは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜9員の脂環式環(cycloaliphatic)環または複素環を形成し、その複素環が、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここでその環が、3個までのR3置換基によって必要に応じて置換されており;
各RWは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6脂肪族、C1〜C6ヘテロ脂肪族、アリール−C1〜C6脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6脂肪族であり、RWが、5個までのR4置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
2つのRWは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜9員の脂環式環または複素環を形成し、その複素環が、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここでその環が、3個までのR4置換基によって必要に応じて置換されており;
R1,R2,R3,R4、およびRYの各出現は、独立して、Q−RMであり;
Qは、結合であるか、あるいはQのうちの隣接していないメチレン単位の2つまでがCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRによって必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族鎖であり;
RMの各出現は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択され;
Rの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基またはC1〜C6ヘテロ脂肪族から選択され;そして
R’の各出現は、独立して、水素またはC1−8脂肪族、C6−10アリール、5個〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3個〜10個の環原子を有する複素環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはRおよびR’、またはR’の2つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員のシクロアルキル環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。
RAは、上で定義される通りであり;
Jは、C(O)、C(R5)2、=N−、−NR6b、または=CR6aから選択され;
Kは、C(O)、SO2、=N−、−NR6b、=CR6b、またはC(R5)2から選択され;
各R5は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH2、NH(C1〜C6脂肪族)、またはN(C1〜C6脂肪族)2から選択される5個までの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
各R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、CN、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH2、NH(C1〜C6脂肪族)、またはN(C1〜C6脂肪族)2、オキソ、ハロ、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH2、NH(C1〜C6脂肪族)、もしくはN(C1〜C6脂肪族)2から選択される5個までの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族、5個までのQ−RM置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはO、N、S、SO、もしくはSO2から選択される4個までのヘテロ原子を有する5員〜7員の複素環もしくはヘテロアリール環から選択され、その複素環またはヘテロアリール環は、5個までのQ−RM置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
R6aおよびR6bならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、その環が、5個までのQ−RM置換基によって必要に応じて置換されている。
そのNRA基炭素原子1または炭素原子2にてフェニル環に結合し;
Xは、O、NRA、S、SO、またはSO2であり;
RAは、水素または4個までのR1置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
環Aは、O、N、S、SO、またはS(O)2から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の複素環であり、その複素環は、フェニルあるいはO、N、S、SO、またはS(O)2から選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜7員の複素環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており;環Aは、少なくとも1個のオキソ置換基を有し;
環Aは、その必要に応じて縮合した環と一緒に、5個までのR2置換基によって必要に応じて置換されており;
mは、1〜3であり;
pは、1〜3であり;
nは、1〜4であり;
各RXは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6脂肪族、C1〜C6ヘテロ脂肪族、アリール−C1〜C6脂肪族、アリール−C1〜C6ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6ヘテロ脂肪族であり、RXは、5個までのR3置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
2つのRXは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜9員の脂環式環または複素環を形成し、その複素環は、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;その環は、3個までのR3置換基によって必要に応じて置換されており;
各RWは、独立して、水素、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C1〜C6脂肪族、C1〜C6ヘテロ脂肪族、アリール−C1〜C6脂肪族、ヘテロアリール−C1〜C6脂肪族であり、RXは、5個までのR4置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
2つのRWは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜9員の脂環式環または複素環を形成し、その複素環は、O、S、およびNから選択される3個までのヘテロ原子を有し;ここでその環は、3個までのR4置換基によって必要に応じて置換されており;
R1,R2,R3,R4、およびRYの各出現は、独立して、Q−RMであり;
Qは、結合であるか、あるいはQのうちの隣接していないメチレン単位の2つまでがCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRによって必要に応じて置換されているC1〜C6脂肪族鎖であり;
RMの各出現は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’、またはC(O)CH2C(O)R’から選択され、Rの各出現は、独立して、水素あるいは必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基またはC1〜C6ヘテロ脂肪族から選択され;
R’の各出現は、独立して、水素またはC1−8脂肪族、C6−10アリール、5個〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは3個〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から選択されるか、あるいはRおよびR’、またはR’の2つの出現は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する3員〜8員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。
RAは、上で定義される通りであり;
Jは、C(O)、C(R5)2、=N−、−NR6b、または=CR6aから選択され;
Kは、C(O)、SO2、=N−、−NR6b、=CR6b、またはC(R5)2から選択され;
各R5は、独立して、水素であるか、オキソ、ハロ、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH2、NH(C1〜C6脂肪族)、またはN(C1〜C6脂肪族)2から選択される5個までの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
各R6aおよびR6bは、独立して、水素、ハロ、CN、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH2、NH(C1〜C6脂肪族)、またはN(C1〜C6脂肪族)2、オキソ、ハロ、−OH、−O−C1〜C6脂肪族、NH2、NH(C1〜C6脂肪族)、もしくはN(C1〜C6脂肪族)2から選択される5個までの置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族、5個までのQ−RM置換基によって必要に応じて置換されたフェニル、またはO、N、S、SO、もしくはSO2から選択される4個までのヘテロ原子を有する5員〜7員の複素環またはヘテロアリール環から選択され、その複素環またはヘテロアリール環は、5個までのQ−RM置換基によって必要に応じて置換されているか;あるいは
R6aおよびR6bならびにそれらが結合する原子は、連結されて、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、またはジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、その環は、5個までのQ−RM置換基によって必要に応じて置換されている。
CGRP機能拮抗作用を、組換えSK−N−MC株を使用する細胞ベースの転写アッセイにおいて特徴付けた。転写レセプター系(transcriptional reporter system)を導入するために、SK−N−MC細胞株を、cAMP応答性プロモーターの下流にβ−ラクタマーゼ遺伝子を含むレトロウイルスベクターによって形質導入した。β−ラクタマーゼの発現は、内因性CGRPレセプターの活性化の下流の事象であるcAMP増大によって誘発される。単一クローンを、CGRP誘導性β−ラクタマーゼ活性に基づく蛍光標示式細胞分取器(FACS)を使用して分離した。β−ラクタマーゼ活性を、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)色素CCF4を使用して測定した。CCF4は、β−ラクタマーゼ(Zlokarnik Gら,Science,279(5347):84−88,1998)の基質であり、そして親の基質から異なる蛍光シグナルを有する産物へと切断される。4C10クローンを、異なる濃度のCGRPおよび先に公開された値を伴う一貫した薬理学に対して、用量依存性のβ−ラクタマーゼ発現に関して選択した。SK−N−MC(4C10)株における化合物の機能的アンタゴニスト活性を評価するために、化合物を、CGRPの存在においてβ−ラクタマーゼ発現のそれらの阻害について評価した。
精製したSK−N−MC膜を、Perkin Elmerから購入した。その膜を、迅速に解凍し、そして氷上においた。上記化合物を、CGRP結合溶液(25MmのTris−HCl(pH7.4)、5mMのMgCl2、0.1%のBSAおよび0.05%のTween)で希釈した。上記膜を、上記結合溶液で1:20に希釈し、そしてTissue Matster−50 Homogenizer(Omni International)によって30秒間にわたってホモジネートした。ホモジネートした膜を、結合溶液中で化合物に添加した。室温で10分間インキュベートした後、46pMの最終濃度のI125−インドチロシル(iodotyrosyl)−カルシトニン遺伝子関連ペプチド(GE healthcare)を、上記膜および化合物に添加した。室温にて2時間にわたってインキュベートした後、反応を、0.5% PEI処理されたGF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer)を通して急速濾過することによって停止させ、そしてそのフィルタープレートを、氷冷した洗浄溶液(50mMのTris HCl(pH7.4)、5mMのMgCl2および0.1% BSA)によって細胞収集器(Tomtec)を使用して洗浄した。そのフィルタープレートの放射活性を、Topcount(Packard)上で読み取った。非特異的結合を、1μMの標識されていないCGRPをI125−CGRPの添加前に上記膜と一緒にプレインキュベートしたコントロール反応において決定した。全結合を、化合物の非存在下における上記膜とI125−CGRPとのコントロール反応において決定した。化合物によるI125−CGRPの置換の%を、非特異的な全結合コントロールを使用して算出した。カーブフィッティングを、MOD3を使用して行った。化合物のKiを、上記膜に対するCGRPのKdおよび上記アッセイに使用したI125−CGRPの量を使用して、ChengおよびPrusoff(Cheng Y.,Prusoff W.H.,Biochem.Pharmacol.22:3099−3108,1973)の方程式によって算出した。
Claims (22)
- 式I:
NRA基は、炭素原子1または炭素原子2にてフェニル環に結合し;
Xは、O、NRA、S、SO、またはSO2であり;
RAは、水素または4個までのR1置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
R1は、C6−10アリールまたはCONH−C1−8脂肪族であり;
環Aは、
mは、1であり;
pは、1であり;
nは、1〜4であり;
Yは、結合、またはC(RX)2であるか;
あるいは−X−Y−は、−C(RX)2−C(RX)2−であり;
RYは、ハロ、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換された1つ以上のNを含む3個〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環、C6−アリール、ハロで必要に応じて置換されたC1−8脂肪族、またはSO2−C1−8脂肪族であり;
各RXは、独立して、水素;ハロ;C1〜C6脂環式;ハロ、C1−6脂肪族またはO−C1−6脂肪族で必要に応じて置換されたアリール;1つ以上のSを含むヘテロアリール;ハロゲン、C(O)O−C1−8脂肪族、C(O)NH−C1−8脂肪族、O−C6−10アリールまたはC(O)N(C1−8脂肪族)2で必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であって、該O−C6−10アリール基のC6−10アリールは、ハロで必要に応じて置換される、C1〜C6脂肪族;NH2;1つ以上のNを含む3個から10個の環原子を有するNHC(O)−ヘテロシクリル環;C5−14アリールで必要に応じて置換されたNHC(O)O−C1−C6脂肪族;NHC(O)−C6−10アリールであって、該アリールがC1−C6アルキルまたはヒドロキシで必要に応じて置換された、NHC(O)−C6−10アリールであるか;あるいは
2つのRXは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜9員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、3個までのNを有し;ここで該複素環が、3個までのR3置換基によって必要に応じて置換されており、R3が、−C(O)O−C1−8脂肪族であり;
各RWは、独立して、水素、アリール、またはC1〜C6脂肪族である;
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Xは、O、NRA、S、SO、またはSO2であり、そしてYは、結合またはC(RX)2である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Xは、OまたはSである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Yは、結合である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Yは、C(RX)2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 各RXは、水素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 1つのRXは、1個以上のハロ、またはC1〜C4アルコキシカルボニルによって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 2つのRXは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜9員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 両方のRWは、水素である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 一方のRWは、水素であり、そして他方のRWは、C1〜C6脂肪族である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- RAは、水素である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 式I’:
NRA基は、炭素原子1または炭素原子2にてフェニル環に結合し;
Xは、O、NRA、S、SO、またはSO2であり;
RAは、水素または4個までのR1置換基によって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であり;
R1は、C6−10アリールまたはCONH−C1−8脂肪族であり;
環Aは、
mは、1であり;
pは、1であり;
nは、1〜4であり;
RYは、ハロ、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換された1つ以上のNを含む3個〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環、C6−アリール、ハロで必要に応じて置換されたC1−8脂肪族、またはSO2−C1−8脂肪族であり;
各RXは、独立して、水素;ハロ;C1〜C6脂環式;ハロ、C1−6脂肪族またはO−C1−6脂肪族で必要に応じて置換されたアリール;1つ以上のSを含むヘテロアリール;ハロゲン、C(O)O−C1−8脂肪族、C(O)NH−C1−8脂肪族、O−C6−10アリールまたはC(O)N(C1−8脂肪族)2で必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族であって、該O−C6−10アリール基のC6−10アリールは、ハロで必要に応じて置換される、C1〜C6脂肪族;NH2;1つ以上のNを含む3個から10個の環原子を有するNHC(O)−ヘテロシクリル環;C5−14アリールで必要に応じて置換されたNHC(O)O−C1−C6脂肪族;NHC(O)−C6−10アリールであって、該アリールがC1−C6アルキルまたはヒドロキシで必要に応じて置換された、NHC(O)−C6−10アリールであるか;あるいは
2つのRXは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員〜9員の脂環式環または複素環を形成し、該複素環が、3個までのNを有し;ここで該複素環が、3個までのR3置換基によって必要に応じて置換されており、R3が、−C(O)O−C1−8脂肪族であり;
各RWは、独立して、水素、アリール、またはC1〜C6脂肪族である;
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - RAは、水素である、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Xは、OまたはSである、請求項12〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 各RXは、水素である、請求項12〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 1つのRXは、1個以上のハロまたはC1〜C4アルコキシカルボニルによって必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族である、請求項12〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 2つのRXは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜9員である脂環式環または複素環の単環式環、二環式環、または三環式環を形成する、請求項12〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 両方のRWは、水素である、請求項12〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 一方のRWは、水素であり、そして他方のRWは、C1〜C6脂肪族である、請求項12〜18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
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