JP2007523870A - ヒドロキシピリジンｃｇｒｐ受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、Ｉ

（変数、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、明細書において定義されている。）は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、またＣＧＲＰが関与する疾患、例えば、頭痛、偏頭痛および群発頭痛の治療と防止において有用である。本発明はまた、癌のようなＡＭが関与する疾患の治療と防止のためのＡＭ受容体リガンドとしての、このような化合物の使用を対象とする。さらに、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、ＣＧＲＰおよび／またはＡＭが関与するこのような疾患の防止と治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。

Description

ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的な選択的プロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系に広く分布している、天然に産する３７個のアミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、感覚求心性神経および中枢神経に主に局在し、血管拡張を含めて、いくつかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトでは、それぞれ１個および３個のアミノ酸が異なるα−およびβ−型として発現する。ＣＧＲＰ−αおよびＣＧＲＰ−β型は類似の生物学的性質を示す。細胞から放出された時、ＣＧＲＰは、アデニル酸シクラーゼの活性化に主に連結している、細胞表面の特異的受容体に結合することによりその生体反応を開始する。ＣＧＲＰ受容体は同定されており、いくつかの組織および細胞（脳、心臓血管、内皮、および平滑筋に由来するものが含まれる）において薬理学的に評価されている。

ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発頭痛のような脳血管障害の病理に関連している強力な血管拡張薬である。臨床研究において、頸静脈におけるＣＧＲＰレベルの増加が、偏頭痛に襲われている間に起こることが見出された（Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋で受容体を活性化して血管拡張を増大させるが、これは、偏頭痛に襲われている間の頭痛の主な原因であると考えられている（Ｌａｎｃｅ，「Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ： Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ（頭痛の病因：モノアミン、神経ペプチド、プリンおよび一酸化窒素）」，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めて、いくつかの神経ペプチドを含む、３叉神経節からの感覚線維により刺激される。ネコにおける３叉神経節の刺激によりＣＧＲＰのレベルが増加し、ヒトでは、三叉神経系の活性化により、顔面紅潮と、外頚静脈におけるＣＧＲＰのレベルの増加が引き起こされた（Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおける硬膜の電気刺激は中硬膜動脈の径を増加させたが、この効果は、ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬であるＣＧＲＰ（８−３７）を前もって投与することにより阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて３叉神経節の刺激は顔面血流を増加させ、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおける３叉神経節の電気刺激は、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止できた顔面血流の増加を生じた（Ｄｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管作用は、ＣＧＲＰ拮抗薬により、弱められ、防止され、あるいは反転される。

ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ介在血管拡張は、三叉神経尾側核（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ ｃａｕｄａｌｉｓ）のニューロンを感作することが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ： Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），ＡｍｙＩｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ（ＣＧＲＰファミリー：カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミリン、およびアドレノメデュリン）」，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛の間の硬膜血管の膨張は、三叉神経ニューロンを感作し得る。偏頭痛に伴ういくつかの症状（頭蓋外の疼痛および顔面の異痛が含まれる）は、三叉神経ニューロンの感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロンの感作の効果を弱め、防止し、あるいは反転させる助けになり得る。

本発明の化合物がＣＧＲＰ拮抗薬として作用できることにより、それらは、ヒトおよび動物においてであるが、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害のための有用な薬剤となる。このような障害には、偏頭痛および群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ｌａｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８； Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経原性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存型糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気管支過敏性、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４； Ｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０； Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；オピエート退薬禁断症状（Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、モルフィン耐性（Ｍｅｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるほてり（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９； Ｓｐｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳腫瘍、虚血、卒中、癲癇、および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｈｏｌｚｅｒ編、「Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（神経原性炎症）」、１９９６年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経原性皮膚発赤、バラ色皮膚（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）および膀胱炎。特に重要であるのは、偏頭痛および群発頭痛を含めての、頭痛の急性期治療または予防的治療である。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体リガンドとして有用な化合物、特に、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗薬、それらの調製方法、治療におけるそれらの使用、それらを含む医薬組成物、ならびに、それらを使用する薬物治療の方法に関する。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用で、ＣＧＲＰが関与する疾患、例えば、頭痛、偏頭痛および群発頭痛の治療または防止において有用な式Ｉの化合物：

を対象とする（式中、変数Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は本明細書において定義されている。）。本発明はまた、癌のような、ＡＭが関与する疾患の治療と防止のためのＡＭ受容体のリガンドとしての、このような化合物の使用を対象とする。さらに、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、ＣＧＲＰおよび／またはＡＭが関与するこのような疾患の防止と治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。

本発明は、式Ｉの化合物ならびに、それらの薬学的に許容される塩と個々のジアステレオマーを対象とする。

［式中、
Ｒ^１は、以下から選択され：
ａ）水素、
ｂ）アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ならびに
ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（無置換であるか、もしくは、
１）アリール（無置換であるか、もしくは、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（無置換であるか、１〜３個のフルオロにより置換されている。）、
ｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
ｉｉｉ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
ｉｖ）ＯＲ^１０、
ｖ）アリール、
ｖｉ）複素環
ｖｉｉ）ＣＮ、および
ｖｉｉｉ）ハロ、
から選択される１から５個の置換基により置換されている。）、
２）複素環（無置換であるか、もしくは、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（無置換であるか、１〜３個のフルオロにより置換されている。）、
ｉｉ）−ＯＲ^１０、
ｉｉｉ）アリール、および
ｉｖ）ハロ、
から選択される１から５個の置換基により置換されている。）、
３）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、
４）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
５）Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
６）−ＯＲ^１０、
７）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１１、
８）−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、
１０）−ＣＮ、
１１）−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、
１２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、
１３）ハロ、および
１４）−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、
から選択される１から５個の置換基により置換されている。）；
Ｒ^２は、以下から選択され：
ａ）−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
ｂ）−ＮＲ^６−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、および
ｃ）−ＮＲ^６−Ｓ（Ｏ）^２−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）；
Ｒ^３およびＲ^４は、以下から独立に選択される：
水素、アリール、複素環、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^６Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^７−、ＣＮ、（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ^６）−、（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、およびＮ（Ｒ^６）（Ｒ^７）；あるいは
Ｒ^３およびＲ^４は、場合によっては一緒になって、０から３個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和環を形成し、前記の環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびトリアゾリル、ならびにこれらの部分飽和アナローグであり、前記の環は、以下の１個または複数により場合によっては置換されており：
アリール、複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、Ｒ^６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７−、（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｆ、および−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）；
Ｒ^６およびＲ^７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、複素環、アリール、から独立に選択され、無置換であるか、もしくは、
ａ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、
ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、
ｃ）アリールもしくは複素環、
ｄ）ハロ、
ｅ）−ＯＲ^１０、および
ｆ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
の１個または複数により置換されており；
Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって環を形成していてもよく；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ベンジル、およびアリールから独立に選択され；
Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびアリールから独立に選択され；
ｍは、０、１、もしくは２である。］

本発明の一実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−アリール（無置換であるか、または、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメチルから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）である。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１は、ベンジル（１〜３個のフルオロにより置換されている。）である。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０である。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６である。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルキル）である。

本発明の一実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。

本発明の一実施形態において、Ｒ^２は、−ＮＲ^６−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７である。

本発明の一実施形態において、Ｒ^３は、水素である。

本発明の一実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、一緒になって、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される環を形成している。

本発明の一実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、一緒になって、ピリジル環を形成している。

本発明の一実施形態において、Ｒ^４は、ブロモである。

本発明の一実施形態において、Ｒ^４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０である。

上に列挙された構造もしくは下位構造の１つまたは複数において、同じ呼称をもつ置換基が複数回引用されている場合、このような可変要素の各々は、同じ呼称の可変要素の各々と同じであっても、異なっていてもよい。例えば、式ＩにおいてＲ^２は４回引用されており、式Ｉにおいて各Ｒ^２は、独立に、Ｒ^２として定義された下位構造の何れかであってよい。本発明は、所定の構造で各Ｒ^２が同じでなければならない構造または下位構造に限定されない。同じことは、構造または下位構造において複数回現れるどの可変要素に関しても言えることである。

本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよく、そのため、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、個々のジアステレオマーとして存在し得る。さらなる不斉中心が、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在し得る。このような各不斉中心により、２つの光学異性体が独立に生じ、混合物としての、また、純粋な、もしくは部分的に精製された化合物としての、全ての可能な光学異性体とジアステレオマーが本発明の範囲内に含まれると想定されている。本発明は、これらの化合物のこのような異性形の全てを包含するものである。

本明細書において記載されているいくつかの化合物は、オレフィン２重結合を含んでおり、特に指摘されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。

これらのジアステレオマーの独自の合成あるいはクロマトグラフィーによるそれらの分離は、本明細書において開示されている方法を適当に修正することにより、当技術分野において知られているようにして実施され得る。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物あるいは、必要であれば、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬により誘導される結晶性中間体のＸ線結晶構造解析により決定され得る。

望まれる場合には、本発明の化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。この分離は、当技術分野においてよく知られている方法、例えば、化合物のラセミ混合物とエナンチオマーとして純粋な化合物とをカップリングしてジアステレオマー混合物とし、次に、標準的な方法（例えば、分別晶出またはクロマトグラフィー）によって個々のジアステレオマーに分離することにより実施され得る。カップリング反応は、エナンチオマーとして純粋な酸または塩基を用いる塩の生成であることが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換され得る。本発明の化合物のラセミ混合物はまた、当技術分野においてよく知られている、キラルな固定相を用いるクロマトグラフィー法によっても直接分離され得る。

あるいは、化合物のエナンチオマーを、当技術分野においてよく知られている方法によって、配置がわかっている光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体選択的合成により得てもよい。

当業者により理解されるであろうように、Ｒ^１０およびＲ^１１置換基の全てが、環構造を形成できるわけではない。さらに、環形成可能な置換基でさえ、環構造を形成していることも、いないこともある。

やはり当業者により理解されるであろうように、本明細書では、ハロもしくはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むと想定されている。

本明細書では、「アルキル」は、２重も３重結合もない、線状、分岐状および環状の構造を意味すると想定されている。こうして、Ｃ_１〜６アルキルは、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素をもつ、線状または分岐状構造の基と同一であると定義されており、従って、Ｃ_１〜６アルキルには、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。「シクロアルキル」は、その一部もしくは全部が３個以上の原子の環をなすアルキルである。Ｃ_０またはＣ_０アルキルは、直接共有結合の存在と同一であると定義されている。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素・炭素２重結合をもつ、指定された数の炭素原子の線状もしくは分岐状の構造（水素がさらなる炭素・炭素２重結合に置き換わっていてもよい）とそれらの組合せを意味する。例えば、Ｃ_２〜６アルケニルには、エテニル、ピロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが含まれる。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素・炭素３重結合をもつ、指定された数の炭素原子の線状もしくは分岐状の構造とそれらの組合せを意味する。こうして、Ｃ_２〜６アルキニルは、線状または分岐状の構造に、２、３、４、５もしくは６個の炭素をもつ基と同一であると定義されており、従って、Ｃ_２〜６アルキニルには、具体的には、２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルが含まれる。

本明細書では、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環が７員までの単環もしくは２環の安定な炭素環を意味すると想定されている。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、またはビフェニルが含まれる。

本明細書では、注意がある場合を除いて、「複素環」または「複素環式」という用語は、飽和もしくは不飽和であり、また、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子とからなる、安定な５−から７−員の単環の、または、安定な８−から１１−員の２環の複素環式の環系（窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合によっては第４級化されていてもよく、また、上で定義された複素環式の環のいずれかがベンゼン環に縮合している２環の基が含まれる。）を表す。複素環式の環は、結果的に安定な構造を生ずる、ヘテロ原子で結合しても炭素原子で結合してもよい。このような複素環式基の例には、これらに限定されないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよび、これらのＮ−オキシドが含まれる。

本明細書では、注意がある場合を除いて、「ヘテロアリール」は、芳香族環を含み、環系の環の何れかは、飽和であっても（例えばピペリジニル）、部分的に飽和もしくは不飽和であってもよく（例えばピリジニル）、また、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子とからなる、安定な５−から７−員の単環の、または、安定な９−から１０−員の縮合２環の複素環式の環系（窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合によっては第４級化されていてもよく、また、上で定義された複素環式の環のいずれかがベンゼン環に縮合している２環の基が含まれる。）を表す。複素環式の環は、結果的に安定な構造を生ずる、ヘテロ原子で結合しても炭素原子で結合してもよい。このようなヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピロミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびこれらのＮ−オキシドが含まれる。

Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシにおけるような「アルコキシ」という用語は、線状、分岐状および環状構造の１から６個の炭素原子のアルコキシ基を含めて表すと想定されている。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。

本明細書では、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、利点／危険の比が理に適っており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用されるのに適している、化合物、物質、組成物、および／または投薬形態を表すために用いられている。

本明細書では、「薬学的に許容される塩」は、酸または塩基との塩を形成することにより、親化合物が修飾されている誘導体を表す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；あるいは、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩などが含まれる。薬学的に許容される塩には、毒性のない通常の塩、あるいは、例えば毒性のない無機酸または有機酸から生成される親化合物の第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような毒性のない通常の塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩；ならびに、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル乳酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から調製される塩が含まれる。

特定の事例に存在する特定の変数の値は、存在する炭素数により定められる。例えば、変数「ｐ」は、折にふれて次のように定義される；「ｑ個の炭素をもつ置換基では、ｐは０から２ｑ＋１である」。置換基が、「（Ｆ）_ｐＣ_１〜３アルキル」である場合、１個の炭素がある時、これは、２（１）＋１＝３個のフッ素があることを意味する。２個の炭素がある時には、２（２）＋１＝５個のフッ素があり、３個の炭素原子ある時には、２（３）＋１＝７個のフッ素がある。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含めて、薬学的に許容される毒性のない酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸など含まれる。本発明の一態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸の塩である。本明細書では、式Ｉの化合物として、薬学的に許容される塩もまた含まれるものとすることが理解されよう。

本発明の例としては、実施例および本明細書において開示される化合物の使用がある。本発明内の具体的化合物には、後の実施例に開示される化合物と、薬学的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。

主題の化合物は、本発明の化合物の有効な量を投与することを含む、そのような拮抗作用を必要としている哺乳動物のような患者におけるＣＧＲＰ受容体に対する拮抗作用を得る方法において有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての、本明細書において開示されている化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。

本発明の別の実施形態は、薬物治療に有効な量のＣＧＲＰ受容体拮抗薬である化合物を患者に投与することを含む、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患もしくは障害の治療、制御、改善または危険の低減のための方法を対象とする。

さらに、本発明は、本発明の化合物と薬用担体または稀釈剤とを合わせることを含む、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗作用を得るための治療薬の製造方法を対象とする。

本発明の方法において治療される被験者は、通常、ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗作用が望まれる哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。「薬物治療に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医者または他の臨床医により得ようとされている、組織、系、動物もしくはヒトの生体反応または治癒反応を引き出すはずである本発明の主題の化合物の量を意味する。本明細書では、「治療」という用語は、前記の病状（特に、このような疾患もしくは障害に罹る傾向のある患者における）の治療と防止または予防投与療法の双方を表す。

本明細書では、「組成物」という用語は、指定された量で指定された成分を含む製品、ならびに、指定された量の指定された成分の組合せから、直接または間接的に得られる製品を包含すると想定されている。医薬組成物に関連してのこのような用語は、活性成分と、担体をなす不活性成分とを含む製品、ならびに、２種以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）から、あるいは、１種または複数の成分の解離（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）から、あるいは、１種または複数の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接もしくは間接的に得られる製品を包含すると想定されている。このように、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容される担体との混合により製造される組成物が包含される。「薬学的に許容される」により、担体、稀釈剤または添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）が、処方の他の成分に適合しており、その受容者に有害であってはならないことを意味する。

化合物の「投与」または化合物を「投与する」という用語は、治療を必要としている個人に、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味すると理解されるべきである。

ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明による化合物の有用性は、当技術分野において知られている方法により例示され得る。受容体への^１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害とＣＧＲＰ受容体の機能的な拮抗作用が以下のようにして求められた。

天然型受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜の受容体への^１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合を、本質的には記載されているようにして（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）実施した。簡単に言えば、１０ｐＭの^１２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含む１ｍｌの結合バッファ［１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ_２および０．２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中で、膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温での３時間のインキュベーションの後、０．５％のポリエチレンイミンにより３時間ブロック処理したＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通しての濾過により、アッセイを終結させた。氷で冷やしたアッセイバッファによりフィルターを３回洗い、次に、プレートを空気乾燥した。ソンチレーション流体（５０μｌ）を加え、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で計測した。Ｐｒｉｓｍを用いることによりデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることにより、Ｋ_ｉを求めた。

天然型受容体の機能的なアッセイ：１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１００ユニット／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマシンを添加した最少必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％、５％ＣＯ_２で、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を成長させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞をポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に５×１０^５細胞／ウェルで播種し、アッセイ前に約１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗い、次に、無血清ＭＥＭ中、３７℃で３０分間、３００μＭのイソブチルメチルキサンチンと共に予備インキュベートした。拮抗薬を添加し、細胞を１０分間インキュベートし、その後ＣＧＲＰを添加した。インキュベーションをさらに１５分間続け、次に、細胞をＰＢＳで洗い、製造元の推奨する手順に従って、ｃＡＭＰの測定のための処理をした。基礎量を超える最大の賦活を、１００ｎＭのＣＧＲＰを用いることにより定めた。Ｐｒｉｓｍを用いることにより、用量−反応曲線を生成させた。用量比（ＤＲ）を計算し、完全なシルドプロットを構成するのに用いた（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。

組換え体受容体：ヒトＣＲＬＲ（ジーンバンクのアクセッション番号 Ｌ７６３８０）を、５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして、発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（ジーンバンクのアクセッション番号 ＡＪ００１０１４）を、５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして、発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胎児腎臓細胞；ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ユニット／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマシンを添加した、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭのグルタミンを含むＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％に保った。細胞を、ＨＢＳＳ中、０．１％のＥＤＴＡを含む０．２５％トリプシンによる処理により継代培養した。７５ｃｍ^２のフラスコで、３０μｇのリポフェクトアミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）による１０μｇのＤＮＡのコトランスフェクションにより、安定な細胞系を生成させた。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１の発現構成体を等量でコトランスフェクションした。トランスフェクションから２４時間後、細胞を稀釈し、翌日選択培地（増殖倍地＋３００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンおよび１μｇ／ｍｌのピューロマイシン）を加えた。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用して、単一細胞付着によりクローン細胞系を生成させた。増殖培地を、細胞増殖のために、１５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンおよび０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンに調節した。

組換え体受容体結合アッセイ：組換え体ヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現している細胞をＰＢＳで洗い、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含む回収（ｈａｒｖｅｓｔ）緩衝液で回収した。細胞懸濁液を実験用ホモジナイザーで破砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。ペレットを回収バッファ＋２５０ｍＭのスクロースに再懸濁させ、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、１０ｐＭの^１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と拮抗薬を含む１ｍｌの結合バッファ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、および０．２％のＢＳＡ）中、室温で３時間、１０μｇの膜をインキュベートした。０．０５％のポリエチレンイミンでブロックした９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通しての濾過によりアッセイを終結させた。フィルターを氷で冷やしたアッセイバッファ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）により３回洗った。シンチレーション液体を加え、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋｅｒｄ）で計測した。非特異的結合を求め、結合ＣＰＭデータを次の式に非線形最小２乗法でフィッティングさせることにより求めた見掛けの解離定数（Ｋ_ｉ）によりデータ解析を実施した。

式中、Ｙは、測定結合ＣＰＭであり、Ｙ_ｍａｘは全結合カウント数であり、Ｙ_ｍｉｎは、非特異的結合カウント数、（Ｙ_ｍａｘ − Ｙ_ｍｉｎ）は、特異的結合カウント数であり、％Ｉ_ｍａｘは、最大阻害パーセント、％Ｉ_ｍｉｎは、最少阻害パーセントであり、放射標識はプローブであり、また、Ｋ_ｄは、ホット飽和実験により求めた、受容体の放射性リガンドに対する見掛けの解離定数である。

組換え体受容体の機能的アッセイ：ポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において８５，０００細胞／ウェルで、完全増殖倍地に細胞を播種し、アッセイの前に約１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗い、次に、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／ＬのＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ無血清／低タンパク質培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、インキュベートした。３００μＭの濃度でイソブチル−メチルキサンチンを細胞に加え、３７℃で３０分間、インキュベートした。０．３ｎＭの濃度でヒトα−ＣＧＲＰを細胞に加え、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ賦活の後、細胞をＰＢＳで洗い、製造元の推奨する手順（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）による２段階アッセイ法を用いるｃＡＭＰの測定のための処理をした。用量反応曲線をプロットし、ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）^ｂ）＋ｄ（ｙ＝反応、ｘ＝用量、ａ＝最大反応、ｄ＝最少反応、ｃ＝変極点、また、ｂ＝勾配）という式により定義される４パラメータロジスティックフィットからＩＣ_５０値を求めた。

特に、後の実施例の化合物は、前記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性（通常、約５０μＭ未満のＫ_ｉまたはＩＣ_５０値をもつ）をもっていた。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬としての使用におけるこれら化合物の固有の活性を示している。

本発明の化合物がＣＧＲＰ拮抗薬として作用できるので、これらは、ヒトおよび動物、特にヒトにおけるＣＧＲＰが関与する障害にとって有用な薬剤となる。

本発明の化合物は、１つまたは複数の以下の病状または疾患の治療、防止、改善、制御もしくは危険の低減において有用である：頭痛；偏頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症および炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存型糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート退薬禁断症状；モルフィン耐性；男性および女性におけるほてり；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳腫瘍；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経原性皮膚発赤、バラ色皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびに、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗作用により治療または防止され得る他の病状。特に重要であるのは、偏頭痛および群発頭痛を含めての頭痛の、急性期治療、または予防的治療である。

さらに、本発明の主題の化合物は、本明細書に挙げられている疾患、障害および病状の防止、治療、制御、改善、または危険の低減のための方法において有用である。

さらに、本発明の主題の化合物は、他の薬剤との組合せにおける、前記の疾患、障害および病状の防止、治療、制御、改善、または危険の低減のための方法において有用である。

本発明の主題の化合物は、薬剤を一緒に組み合わせることが、それぞれの薬剤単独であるよりも安全であり、効果的である場合に、式Ｉの化合物または他の薬剤が有用であり得る疾患もしくは病状の治療、防止、制御、改善、もしくは危険の低減において、１種または複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。このような他の（複数の）薬剤は、通常それが使用される経路と量で、式Ｉの化合物と同時に、あるいは逐次的に投与され得る。式Ｉの化合物が１種または複数の他の薬剤と同時に使用される場合、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含む単一投薬形態としての医薬組成物が好ましい。しかし、組合せ薬物療法には、式Ｉの化合物と１種または複数の他の薬剤が、重複する別々の計画で投与される薬物治療もまた含まれる。１種または複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物と他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合より少ない投薬量で使用され得るということもまた想定されている。このように、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１種または複数の他の活性成分を含むものが含まれる。

例えば、本発明の化合物を、以下のような抗炎症剤または鎮痛剤（ａｎａｌｇｅｓｉｃ ａｇｅｎｔ）または抗偏頭痛剤と連係させて使用することができる：エルゴタミンもしくは５−ＨＴ_１アゴニスト、特に、５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、およびリザトリプタン；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）；非ステロイド系抗炎症剤もしくはサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダック、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物；あるいは、ステロイド系鎮痛剤。同様に、本発明の化合物を、鎮痛剤（ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｖｅｒ）（例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンもしくはモルフェン）と共に投与してもよい。

さらに、本発明の化合物を、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば、アプレピタント；ＮＭＡＤ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジン；オピエートアゴニスト、例えば酢酸レボメタジルもしくは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼの阻害剤；α受容体拮抗薬、例えば、インドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、拮抗薬もしくは増強剤；ＧＡＢＡ Ａ受容体モジュレーター、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチン受容体拮抗薬もしくはアゴニスト（ニコチンが含まれる）；ムスカリンアゴニストもしくは拮抗薬；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、サートラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム、またはシタロプラム；三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、イミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカスト、もしくはザフィルルカスト；一酸化窒素阻害剤もしくは一酸化窒素合成の阻害剤；と連係させて使用してもよい。

また、本発明の化合物を、麦角アルカロイド、例えば、エルゴタミン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン、またはメチセルジドと連係させて使用してもよい。

さらに、本発明の化合物を、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、もしくはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えば、フェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンもしくはガバペンチン；抗精神病薬、例えば、オランザピンおよびクエチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニザミド、トナベルサト（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサト（ｃａｒａｂｅｒｓａｔ）、もしくはｄｉｖａｌｐｒｏｅｘナトリウム；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、例えば、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル；アンジオテンシン変換酵素阻害薬、例えば、リシノプリル；あるいは、Ａ型ボツリヌス毒素；と連係させて使用してもよい。

本発明の化合物を、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、もしくは、ｌｅｖｏ−デオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、もしくは、デキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動賦活調整剤、例えば、メトクロプロミドもしくはドンペリドン；ならびに、鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン薬；と連係させて使用してもよい。

特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗偏頭痛剤、例えば、エルゴタミン；５−ＨＴ_１アゴニスト、特に５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}アゴニスト、具体的には、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン；ならびに、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、具体的には、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブもしくはパラコキシブ；と連係させて使用される。

前記の組合せには、本発明の１種の化合物と他の１種の活性化合物との組合せだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組合せもまた含まれる。同様に、本発明の複数の化合物を、本発明の化合物が有用である疾患または病状の防止、治療、制御、改善、もしくは危険の低減に使用される他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような他の薬剤は、本発明の化合物と同時に、あるいは逐次的に、それらが通常使用される経路と量で投与され得る。本発明の化合物が１種または複数の他の薬剤と同時に使用される場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。このように、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物以外に１種または複数の他の活性成分を含むものが含まれる。

本発明の化合物と他の（複数の）活性成分との重量比は変わり、各成分の有効投薬量に応じて決まるであろう。通常、それぞれの有効投薬量が用いられるであろう。こうして、例えば、本発明の１種の化合物が他の１種の薬剤と組み合わせられる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、通常、約１０００：１から約１：１０００、あるいは、約２００：１から約１：２００の範囲であろう。本発明の１種の化合物と他の複数の活性成分との組合せもまた、通常、前記の範囲内にあるであろうが、それぞれの場合において、各活性成分の有効投薬量が使用されるべきである。

このような組合せにおいて、本発明の化合物と他の活性薬剤は、独立に、あるいは、連係させて投与され得る。さらに、１つの要素の投与は、同じもしくは異なる投与経路を通じて、他の薬剤の投与の前、それと同時、あるいは、それの後であり得る。

本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内の注射もしくは注入、皮下注射、または埋込）の投与経路により、吸入スプレ、鼻、膣、直腸、舌下、もしくは局所の投与経路により投与され、それぞれの投与経路にとって適切な、薬学的に許容される毒性のない通常の担体、添加剤およびビヒクルを含む適切な投薬単位の処方として、単独で、もしくは一緒に処方され得る。温血動物の治療以外に、本発明の化合物は、ヒトに使用して効果的である。

本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投薬単位の形において便利よく提供され、調剤学の技術分野においてよく知られている方法の何れかにより調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１種または複数の補助的な成分からなる担体と一緒にするステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは細かく砕かれた固体担体または両方と、一様に、一緒にさせて、次に、必要であれば、生成物を望まれる処方に形作ることにより調製され得る。医薬組成物において、活性化合物は、疾患の過程もしくは病状に望まれる効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書では、「組成物」という用語は、指定された量で指定された成分を含む製品、ならびに、指定された量の指定された成分の組合せから、直接または間接的に得られる製品を包含すると想定されている。

活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、あるいは、シロップまたはエリキシル剤であり得る。経口使用を想定している組成物は、医薬組成物製造の技術分野でよく知られている方法に従って調製され、このような組成物は、調合剤を医薬品として洗練されており、口に合うようものにするために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含んでいてもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適する薬学的に許容される毒性のない添加剤との混合物として含んでいる。これらの添加剤は、例えば、不活性稀釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、もしくはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア）；ならびに、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク）であり得る。錠剤は、被覆されていなくても、あるいは、胃腸管における崩壊と吸収を遅らせることにより長期間に渡り作用を持続させるように、知られている方法により被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延用物質を用いることができる。これらはまた、制御放出のための浸透性治療錠剤とするために、米国特許第４２５６１０８号、米国特許第４１６６４５２号、および米国特許第４２６５８７４号に記載されている方法により、被覆されていてもよい。経口錠剤はまた、速くとろける錠剤もしくはウエファー、迅速に溶ける錠剤もしくは速く溶けるフィルムのように、直ちに放出されるように処方されてもよい。

経口使用のための処方はまた、活性成分が不活性稀釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されたハードゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分が、水もしくはオイル媒体（例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィン、またはオリーブオイル）と混合されたソフトゼラチンとしても提供され得る。

水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適する添加剤との混合物として含んでいる。このような添加剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアガムであり；分散剤もしくは湿潤剤は、天然に産するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）である。水性懸濁液はまた、１種または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の芳香剤、ならびに、１種または複数の甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリンも含み得る。

油性懸濁液は、活性成分を、植物オイル（例えば、ピーナッツオイル、オリーブオイル、ゴマ油もしくはココナッツオイル）、あるいはミネラルオイル（例えば液体パラフィン）に懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、高粘度（ｈａｒｄ）パラフィンもしくはセチルアルコールを含み得る。前記のような甘味剤、および芳香剤を、経口製剤を口に合うようにするために添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存され得る。

水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種または複数の保存剤との混合物として提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、すでに記載されたものにより例示されている。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、芳香剤および着色剤もまた含まれ得る。

本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、植物オイル（例えば、オリーブオイルもしくはピーナッツオイル）、またはミネラルオイル（例えば、液体パラフィン）、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に産するガム（例えば、アカシアガムもしくはトラガカントゴム）、天然に産するホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。これらのエマルジョンは甘味剤および芳香剤もまた含み得る。

シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方され得る。このような処方はまた、粘滑薬（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、保存剤および芳香剤および着色剤を含み得る。

本発明の医薬組成物は、滅菌した注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態でもあり得る。この懸濁液は、適切な前記の分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、知られている技術に従って処方され得る。滅菌した注射可能な調合剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール溶液のように、非経口的に許容される毒性のない稀釈剤または溶剤中の滅菌した注射可能な溶液もしくは懸濁液でもあり得る。許容されるビヒクルと使用され得る溶剤の中には特に、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、滅菌した不揮発性オイル（ｆｉｘｅｄ ｏｉｌ）が通常、溶剤または懸濁媒体として用いられる。この目的では、合成モノ−、もしくはジグリセリドを含めて、口当たりのよい不揮発性オイルが使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能医薬品の調製に使用されている。

本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための座薬の形態でも投与され得る。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるために直腸で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製され得る。このような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。

局所使用では、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。同様に、経皮パッチもまた局所投与に使用され得る。

本発明の医薬組成物および方法は、前記の病状の治療において通常用いられる、本明細書に挙げられている治療薬物として活性な他の化合物をさらに含み得る。

ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗作用を必要とする病状の治療、防止、制御、改善、または危険の低減において、適切な投薬レベルは、通常、約０．０１から５００ｍｇ／患者の体重１ｋｇ／日（１回もしくは複数回の投薬で投与され得る）であろう。適切な投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは、約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投薬量は、０．０５から０．５、０．５から５、あるいは、５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与では、本発明の組成物は、治療される患者への投薬量の症状に合わせた調節のために、１．０から１０００ｍｇの活性成分、具体的には、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態として提供され得る。本発明の化合物は、１日当たり、１から４回の計画で投与されるか、あるいは、１日当たり１回もしくは２回、投薬され得る。

頭痛、偏頭痛、群発頭痛、あるいは、本発明の化合物が指示される他の疾患の、治療、防止、制御、改善、危険の低減に際して、本発明の化合物が、１日１回の投薬で、もしくは１日当たり２から６回の分割投薬で、あるいは、放出が持続される形で、動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの毎日の投薬量で投与された場合に、ほぼ満足すべき結果が得られる。ほとんどの大きな動物では、１日当たりの全投薬量は、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、あるいは、約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、１日当たりの全投薬量は、通常、約７ｍｇから約３５０ｍｇであろう。この投薬計画は、最適の治療結果が得られるように調節され得る。

しかし、特定の患者に対する具体的な投薬レベルと頻度は変わり、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の形態と時間、排泄速度、薬剤の組合せ、特定の病状の重さ、ならびに、薬物治療を受けている相手を含めて、様々な要素に応じて決まるであろうことが理解されよう。

本発明の化合物のいくつかの調製方法が以下のスキームおよび実施例において示される。出発物質は、当技術分野において知られている手順により、あるいは、本明細書において例示されるようにして製造される。

本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬と通常の合成手順を用いて、以下のスキームと具体例、あるいは、それらの修正により容易に調製され得る。これらの反応において、当業者にそれら自体知られているが、詳細には記載されない変形形態を利用することもまた可能である。本発明において特許請求されている化合物を製造するための一般的方法は、以下のスキームを注意して見れば、当業者により、容易に理解され、認められ得る。

スキーム１は本発明の化合物への一般的経路の説明である。出発物質のカルボン酸１が、最初に、標準的な手順を用いて、対応するメチルエステルに変換される。エチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルのような別のエステルを保護された酸１として用いてもよく、それらの合成方法は当技術分野においてよく知られている。臭素、あるいは他の臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）を用いる２の臭素化により、ブロモピリジン誘導体３が得られ、これは、様々なＲ^２基を導入するための便利な中間体である。スキーム１においては、中間体４を得るために銅により促進されるカップリング反応が用いられているが、様々な別の試薬および条件を３に適用して様々な可能な生成物群が得られ得ることを当業者は容易に理解するであろう。条件の選択は、Ｒ^２の正確な性質に応じて決まり、様々な塩基と溶剤を用いる、銅、ニッケル、もしくはパラジウム触媒により促進される反応を含むであろう。エステル４のけん化により酸５が得られ、これは、ＥＤＣ−ＨＯＢＴ条件を用いるアミンＲ^１ＮＨ_２とのカップリングにより、本発明の化合物である構造６を与える。

酸５とアミンとのカップリングの別の方法には、これらに限定されないが、他のカップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ）の使用、ホスゲンによる５の活性化、あるいは、対応する酸クロリドまたはペンタフルオロフェニルエステルへの５の変換が含まれる。６のようなアミドを合成する別の方法は、例えば反応物をトルエン中で加熱することによる、アミンＲ^１ＮＨ_２とエステル中間体４との直接縮合である。

スキーム２においては、ピリジン７のブロム化により８を得て、これを、示されているように、銅で促進される反応において、アミド［Ｘ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ^７］、スルホンアミド［Ｘ＝Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７］、またはスルホニル尿素［Ｘ＝Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）］とカップリングさせて構造９で表される様々な生成物を得ることができる。エステルのけん化の後にアミンＲ^１ＮＨ_２とカップリングさせることにより、本発明の化合物が得られる。

スキーム３は、本発明の化合物の構築にとって有用な中間体１の合成の詳細である。市販の酸１２のエステル化、それに続く臭素化により、ブロムピリジン１４が得られる。ピリジン中での、１４とδ−スルタムおよび酸化銅（Ｉ）との反応、それに続くカルボン酸基の再保護により、エステル１５が得られる。クロロホルム中でＮ−ブロモスクシンイミドを用いてブロモフェノール１６が得られ、これを、けん化して重要な中間体１を得ることができる。

中間体１から本発明の化合物を得るための詳細は、スキーム４に示されている。示されている例において、ＥＤＣおよびＨＯＢＴを用いる、この酸と３，５−ジフルロロベンジルアミンとのカップリングは、下の実施例１に記載されている化合物を生成する。メタノール中でパラジウム触媒により、実施例１の化合物をカルボニル化し、別の興味ある化合物（実施例１１に記載されている化合物）を得ることができる。

スキーム４に示されている方法の容易に分かる変更を用いて、本明細書において記載されている他の実施例を得ることができる。例えば、カップリング反応において別のアミンまたはカルボン酸を用いると、様々なアミド最終生成物を得ることができる。別のカップリング法もまたこのようなアミドを得るために使用され得る。さらに、実施例１１の化合物を得るために用いられているカルボニル化の条件を様々な臭素化物に適用して、他の本発明の化合物を得ることができる。

いくつかの場合には、最終生成物を、例えば置換基の操作により、さらに修飾してもよい。これらの操作には、これらに限定されないが、還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が含まれ、これらは当業者により広く知られている。

いくつかの場合には、反応を円滑に行う、あるいは、望ましくない反応生成物を避けるために、前記反応スキームを実施する順序を変更してもよい。以下の実施例は、本発明がより完全に理解され得るように提供されている。これらの実施例は例示にすぎず、如何なる仕方においても本発明を限定していると解釈されるべきではない。

中間体１

４−ブロモ−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸
ステップＡ． ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の、３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（１１．８ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）、および、ｃｏｎｃ．Ｈ_２ＳＯ_４（１６．６ｇ、１７０ｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら、１８時間加熱還流し、次に、室温まで冷ました。ほとんどの溶剤を真空で除去し、残留混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）との間で分配させた。水性層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋１）。

ステップＢ． ６−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（９．０３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、臭素（１２．８ｇ、４．１０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を３時間攪拌し、その間に、細かい白色析出物が生成した。この水性混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を、次のステップで使用するのに十分な純度をもつ白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。

ステップＣ． ６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル
無水ピリジン（１００ｍＬ）中の、６−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（６．１５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、δ−スルタム（ＷＯ ０２／３０９３１−Ａ２ Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，２００２、に記載されている）（３．９８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（５．７５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンの下で、１３０℃で６時間攪拌した。この混合物を冷却し、減圧下にピリジンを除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）およびＥＤＴＡ（Ｈ_２Ｏ中０．３５Ｍ、３００ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間混合物中に空気で泡を生成させた。混合物をセライトのパッドで濾過し、水性層を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮して、未精製オイルを得た。このオイルをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびｃｏｎｃ．Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）に溶かし、１８時間加熱還流し、次に、室温まで冷ました。ほとんどの溶剤を真空で除去し、残留混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（４００ｍＬ）との間で分配させた。水性層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮して、未精製生成物試料を得た。この未精製生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配を用いて溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより部分的に精製して、黄色の固体を得て、それを、ＭｅＯＨから再結晶させて、表題の化合物を、次のステップで使用するのに十分な純度をもつ薄い黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）。

ステップＤ． ４−ブロモ−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル
無水ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）中の、６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（２．５０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら、アルゴンの下で、３時間加熱還流した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）との間で分配させた。さらに水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮して未精製固体を得た。この固体をＭｅＯＨに微細分散させて、表題の化合物を、黄褐色の固体として得た、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）。

ステップＥ． ４−ブロモ−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸
４−ブロモ−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（１．５０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（３６１ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。この混合物を、ＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を棄てた。水性層を、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に調節し、ＣＨＣｌ_３（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１）。

（実施例１）

４−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド
ステップＡ． ４−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド
４−ブロモ−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（中間体１）（１４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（７５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、室温で１分間攪拌し、次に、３，５−ジフルオロベンジルアミン（１７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２時間攪拌し、次に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）との間で分配させた。さらに水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮した。この未精製生成物を、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配により溶離させる逆相Ｃ１８カラムを用いるＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥して表題の化合物を薄く着色した固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．００９９；Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓに対する計算値ｍ／ｚ＝４７６．００８６。

（実施例２〜７）
実施例１で概略が示された手順に本質的には従って、表１に列挙されている化合物を調製した。必要とされるアミンは、市販されていたか、文献に記載されていたか、あるいは、有機合成の習熟者により容易に合成された。いくつかの場合には、容易に分かる保護基を用いる方法を用いた。

（実施例８）

Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
ステップＡ． Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
実施例１で概略が示された手順に従って、但し、中間体１の代わりに、５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（ＷＯ ０２／３０９３１−Ａ２，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，２００２、に記載されている）を用いて、表題の化合物を薄く着色した固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．１０７５；Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値ｍ／ｚ＝４４９．１０９０。

（実施例９〜１０）
実施例１で概略が示された手順に本質的には従って、表２に列挙された化合物を調製した。必要とされるアミンは、市販されていたか、文献に記載されていたか、あるいは、有機合成の習熟者により容易に合成された。

（実施例１１）

２−｛［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシイソニコチン酸メチル
ステップＡ． ２−｛［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシイソニコチン酸メチル
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の、４−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド（実施例１）（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ヂフェニルホスフィノ）プロパン（４３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら、ＣＯ雰囲気（約１ａｔｍ）の下で、１８時間穏やかに加熱還流した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再度懸濁させ、１０％のクエン酸水溶液（５ｍＬ）で洗い、次に、塩水（ｂｒｉｎｅ）（５ｍＬ）で洗い、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮した。この未精製生成物を、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配により溶離させる逆相Ｃ１８カラムを用いるＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥して固体を得て、さらにこれを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＨＣＯ_２Ｈ−８０：２０：２から５０：５０：２の勾配により溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．１０４８；Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６Ｓに対する計算値ｍ／ｚ＝４５６．１０３６。

（実施例１２）

２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシイソニコチン酸メチル
ステップＡ． ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−６−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−３−ヒドロキシイソニコチン酸メチル
実施例１１で概略が示された手順に従って、但し、実施例１の化合物の代わりに実施例３の化合物を用いることにより、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．１４４０；Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_８Ｓに対しての計算値ｍ／ｚ＝４４４．１４３５。

本発明がその特定の具体的な実施形態を参照して説明され例示されたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順および方法の様々な適応、変更、修正、置換、削除、または付加がなされ得ることを当業者は理解するであろう。例えば、本明細書に上で記載された特定の投薬以外の有効な投薬は、任意の適応について、上で示された本発明の化合物によって治療する哺乳動物の反応の相違の結果として適用可能であり得る。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物に、もしくは、医薬担体が存在するかどうかに、また、用いられる処方のタイプおよび投与形態に合わせて、あるいは、これらに応じて変化することがあり、結果におけるこのような予想される変動もしく相違は、本発明の目的と実施に合致していると想定されている。このように、本発明は、実施例によっては限定されず、請求範囲により規定される。

Claims (24)

1. 式Ｉの化合物ならびに、それらの薬学的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、以下から選択され：
   ａ）水素、
   ｂ）アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ならびに
   ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（無置換であるか、もしくは、
   １）アリール（無置換であるか、もしくは、
   ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（無置換であるか、１〜３個のフルオロにより置換されている。）、
   ｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
   ｉｉｉ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
   ｉｖ）ＯＲ^１０、
   ｖ）アリール、
   ｖｉ）複素環
   ｖｉｉ）ＣＮ、および
   ｖｉｉｉ）ハロ、
   から選択される１から５個の置換基により置換されている。）、
   ２）複素環（無置換であるか、もしくは、
   ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（無置換であるか、１〜３個のフルオロにより置換されている。）、
   ｉｉ）−ＯＲ^１０、
   ｉｉｉ）アリール、および
   ｉｖ）ハロ、
   から選択される１から５個の置換基により置換されている。）、
   ３）Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、
   ４）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
   ５）Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
   ６）−ＯＲ^１０、
   ７）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１１、
   ８）−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
   ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、
   １０）−ＣＮ、
   １１）−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、
   １２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、
   １３）ハロ、および
   １４）−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）、
   から選択される１から５個の置換基により置換されている。）；
   Ｒ^２は、以下から選択され：
   ａ）−ＮＲ^６−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
   ｂ）−ＮＲ^６−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、および
   ｃ）−ＮＲ^６−Ｓ（Ｏ）^２−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）；
   Ｒ^３およびＲ^４は、以下から独立に選択される：
   水素、アリール、複素環、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^６Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^７−、ＣＮ、（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ^６）−、（Ｒ^６）（Ｒ^７）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、およびＮ（Ｒ^６）（Ｒ^７）；あるいは
   Ｒ^３およびＲ^４は、場合によっては一緒になって、０から３個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和環を形成し、前記の環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびトリアゾリル、ならびにこれらの部分飽和アナローグであり、前記の環は、以下の１個または複数により場合によっては置換されており：
   アリール、複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７−、Ｒ^６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７−、（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｆ、および−Ｎ（Ｒ^６）（Ｒ^７）；
   Ｒ^６およびＲ^７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、複素環、アリール、から独立に選択され、無置換であるか、もしくは、
   ａ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、
   ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、
   ｃ）アリールもしくは複素環、
   ｄ）ハロ、
   ｅ）−ＯＲ^１０、および
   ｆ）−Ｎ（Ｒ^１０）_２、
   の１個または複数により置換されており；
   Ｒ^６およびＲ^７は一緒になって環を形成していてもよく；
   Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＦ_３、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、ベンジル、およびアリールから独立に選択され；
   Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびアリールから独立に選択され；
   ｍは０、１、もしくは２である。］
2. Ｒ^１が、−ＣＨ_２−アリール（無置換であるか、もしくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメチルから選択される１〜３個の置換基により置換されている。）である請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、ベンジル（１〜３個のフルオロにより置換されている。）である請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０である請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６である請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルキル）である請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^１が、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^２が、−ＮＲ^６−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７である請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^３が水素である請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^３およびＲ^４が一緒になって、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルから選択される環を形成している請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^３およびＲ^４が、一緒になって、ピリジル環を形成している請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^４がブロモである請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０である請求項１に記載の化合物。
15. 以下から選択される化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
    

    

    
16. 不活性担体と請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
17. 有効量の請求項１に記載の化合物の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗作用のための方法。
18. 薬物治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛または群発頭痛の治療、制御、改善または危険の低減を必要としている哺乳動物の患者における、頭痛、偏頭痛または群発頭痛の、治療、制御、改善または危険の低減のための方法。
19. 有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＡＭ受容体活性の調節のための方法。
20. 薬物治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、癌、糖尿病性網膜症、血管障害、心不全、敗血症性ショック、高血圧、腎不全および糖尿病の、治療、制御、改善または危険の低減を必要としている哺乳動物の患者における、癌、糖尿病性網膜症、血管障害、心不全、敗血症性ショック、高血圧、腎不全および糖尿病の、治療、制御、改善または危険の低減のための方法。
21. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の薬物治療に有効な量；および
    セロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、抗高血圧薬および抗痙攣薬から選択される第２の薬剤の薬物治療に有効な量；
    の併用投与を、偏頭痛、群発頭痛および頭痛の治療もしくは防止を必要としているヒトに行う、偏頭痛、群発頭痛および頭痛の治療もしくは防止の方法。
22. 前記の第２の薬剤が、５ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}アゴニスト、５ＨＴ_１Ｄアゴニスト、５ＨＴ_１Ｆアゴニスト、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、アスピリン、アセトアミノフェン、グルココルチコイド、非ステロイド抗炎症剤から選択される請求項２１に記載の方法。
23. 前記の第２の薬剤が、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシンＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、およびレニン阻害剤から選択される請求項２１に記載の方法。
24. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の薬物治療に有効な量；および
    抗不安薬、抗精神病薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗欝剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ＮＥ再取り込み阻害剤、Ａ型もしくはＢ型ボツリヌス毒素、バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素合成酵素阻害剤、抗精神病薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップ結合阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体アゴニスト、塩素イオンチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイドアゴニスト、ロイコトリエン受容体拮抗薬、制吐薬、消化管運動賦活調整剤、および、ヒスタミンＨ１拮抗薬から選択される第２の薬剤の薬物治療に有効な量；
    の併用投与を、偏頭痛、群発頭痛および頭痛の治療もしくは防止を必要としているヒトに行う、偏頭痛、群発頭痛および頭痛の治療もしくは防止の方法。