JP2008526984A - Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式Ｉ

（式中の可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書の中で定義するとおりである。）の化合物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこのような疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用。

Description

ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系に広く分布している天然３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として求心性および中枢性感覚ニューロンに局在し、血管拡張をはじめとする幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、アルファ形およびベータ形で発現され、ラットおよびヒトでは、それぞれ１つおよび３つのアミノ酸によってこれらの形が変わる。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面受容体への結合によりこの生体応答を開始し、これらは、多分にアデニリルシクラーゼの活性化と連動する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものをはじめとする幾つかの組織および細胞において、同定および薬理評価されている。

薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも２つのサブタイプ（ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２を指す）に分けられる。ヒト−ＣＧＲＰ−（８−３７）（７つのＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメント）は、ＣＧＲＰ１の選択的拮抗薬であり、これに対してＣＧＲＰの線状類似体［ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）］は、ＣＧＲＰ２の選択的作動薬である。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の症状に関連付けられている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、頚静脈におけるＣＧＲＰのレベル上昇が、偏頭痛発作中に発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張増加を導き、これが、偏頭痛発作中の頭痛の主発生源と考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈（硬膜内の主動脈）は、ＣＧＲＰをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維による刺激を受ける。ネコでは、三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰのレベルが上昇し、ヒトでは、三叉神経系の活性化に起因して、顔が潮紅し、外頚静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、この効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）［ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬］の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて、三叉者神経節刺激は、顔の血流を増加させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて、三叉神経節の電気刺激は、顔の血流増加を生じさせ、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、防止または反転させることができる。

ＣＧＲＰにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛をはじめとする一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。

ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。このような疾患としては、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、これらを調製するための方法、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物およびこれらを使用する治療方法に関する。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、
式Ｉ：

（式中の可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書の中で定義するとおりである。）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰが関係するこのような疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。

本発明は、式Ｉ：

｛式中、
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ならびに
１）Ｃ１−６アルキル、
２）Ｃ３−６シクロアルキル、
３）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
４）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
５）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
６）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７）ハロゲン、
８）ＯＲ４、
９）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
１０）ＣＯ２Ｒ４、
１１）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９）ＣＮ、
２０）ＮＲ１０Ｒ１１、
２１）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され；
Ｒ７は、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、これらの置換基はＲ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成してよく、この環は、非置換であるか、Ｒ４から各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２であり、またはＹは、ＸがＳであるときＯ２であり；
Ｒ５はＨ、ならびに、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］、
３）Ｃ１−６アルキル、
４）Ｃ３−６シクロアルキル、
５）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
６）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７）ハロゲン、
８）ＯＲ４、
９）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
１０）ＣＯ２Ｒ４、
１１）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９）ＣＮ、
２０）ＮＲ１０Ｒ１１、
２１）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され；または、
同じ炭素に結合している２つのＲ５は、Ｃ（Ｒ５）２がＣ＝Ｏになることができるように、置換基＝Ｏを形成し、この場合、ＨでないＲ５置換基の数は、０から３の範囲内にあり得；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これは、非置換であるか、以下の置換基で置換されている。
ａ）Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＯＲ４、
ｄ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｅ）ＣＯ２Ｒ４、
ｆ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｇ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｊ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｋ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｍ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｎ）ＣＮ、
ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｐ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｑ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から独立して選択され；
Ｇ＿ＪはＮ、Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ６）およびＮ−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
Ｑ−ＴはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ５）２−（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ＝Ｏ）５およびＣ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ６）
から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＯＲ４およびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され；
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基について、０から２ｑ＋１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｓは、１、２または３である。｝
化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー、
を含む、ＣＧＲＰ拮抗薬に関する。

本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａ：

（式中、Ｇ−ＪおよびＧ−Ｔは、式Ｉにおいて定義したとおりである。）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＧＣＲＰ拮抗薬である。

本発明のなお、さらなる実施形態は、式Ｉｂ：

（式中、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉにおいて定義したとおりである。）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

本発明のさらなる実施形態は、
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から、独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ならびに
１）Ｃ１−６アルキル、
２）Ｃ３−６シクロアルキル、
３）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
４）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
５）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
６）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
７）ハロゲン、
８）ＯＲ４、
９）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
１０）ＣＯ２Ｒ４、
１１）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１３）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１５）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１６）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１７）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
１９）ＣＮ、
２０）ＮＲ１０Ｒ１１、
２１）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、
から独立して選択され：
Ｒ７が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成してよく、この環は、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から、独立して選択され；
Ｗが、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｇ＿Ｊが、
Ｎであって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２であるとき、次の構造：

が形成するようなＮ、
Ｎであって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）であるとき、次の構造：

が形成するようなＮ、
Ｎであって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＮ＝Ｃ（Ｒ５）であるとき、次の構造：

が形成するようなＮ、
Ｎであって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）＝Ｎであるとき、次の構造：

が形成するようなＮ、
Ｎであって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＮ＝Ｎであるとき、次の構造：

が形成するようなＮ、
Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＮ（Ｒ６）であるとき、次の構造：

が形成するようなＣ＝Ｃ（Ｒ５）、
Ｎであって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）２−（Ｃ＝Ｏ）であるとき、次の構造：

が形成するようなＮ、
Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２であるとき、次の構造：

が形成するようなＮ−Ｃ（Ｒ５）２、
Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）であるとき、次の構造：

が形成するようなＣ＝Ｃ（Ｒ５）、
Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）＝Ｎであるとき、次の構造：

が形成するようなＣ＝Ｃ（Ｒ５）、
Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＮ＝Ｃ（Ｒ５）であるとき、次の構造：

が形成するようなＣ＝Ｃ（Ｒ５）、
Ｃ＝Ｎであって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）であるとき、次の構造：

が形成するようなＣ＝Ｎ、
Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）２−（Ｃ＝Ｏ）であるとき、次の構造：

が形成するようなＮ−Ｃ（Ｒ５）２、
Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＮ（Ｒ６）−（Ｃ＝Ｏ）であるとき、次の構造：

が形成するようなＣ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、
Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２であるとき、次の構造：

が形成するようなＣ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、
Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ６）であるとき、次の構造：

が形成するようなＣ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、
Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ６）であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２であるとき、次の構造：

が形成するようなＣ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ６）、
Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＮ＝Ｃ（Ｒ５）であるとき、次の構造：

が形成するようなＣ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２、
Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ６）であるとき、次の構造：

が形成するようなＮ−Ｃ（Ｒ５）２、
Ｎ−Ｎ（Ｒ６）であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２であるとき、次の構造：

が形成するようなＮ−Ｎ（Ｒ６）、および
Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２であって、Ｇ−Ｊがこのように定義され、Ｑ−ＴがＮ＝Ｃ（Ｒ５）であるとき、次の構造：

が形成するようなＮ−Ｃ（Ｒ５）２、ならびに
互変異性体
から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、ならびに
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］、
２）アリールまたはヘテロアリール［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］、
３）Ｃ１−６アルキル、
４）Ｃ３−６シクロアルキル、
５）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
６）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
７）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
８）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
９）ハロゲン、
１０）ＯＲ４、
１１）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
１２）ＣＯ２Ｒ４、
１３）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１５）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
１６）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
１７）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
１８）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
１９）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
２０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
２１）ＣＮ、
２２）ＮＲ１０Ｒ１１、
２３）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
２４）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され；または、
同じ炭素に結合している２つのＲ５は、Ｃ（Ｒ５）２がＣ＝Ｏになることができるように、置換基＝Ｏを形成し、この場合、ＨでないＲ５置換基の数は、０から３の範囲内にあり得；
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、Ｆ、およびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
ｐが、ｑ個の炭素を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍが、０から２であり；
ｓが、１から３である
化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

上に列挙した構造またはサブ構造のうちの１つまたはそれ以上が、同じ呼称を有する多種の置換基を引用する場合、そのような可変項は、同様に呼ばれている可変項の各々と同じであることもあり、異なることもあることは、理解されるはずである。例えば、Ｒ２は、式Ｉ中に４回示されており、式Ｉ中の各々のＲ２は、独立して、Ｒ２で定義される構造のいずれであってもよい。本発明は、所与の構造について各々のＲ２が同じでなければならない構造およびサブ構造に限定されない。１つの構造またはサブ構造において多回出現するいずれの可変項に関しても同じことが言える。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。各々のこのような不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物でのおよび純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のすべてのこのような異性体形を包含ものとする。

本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別の指定がなければ、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。

これらのジアステレオマーの独立した合成およびこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書の中で開示する方法論を適切に変更することにより、当分野において知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬で誘導体化させた結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって判定することができる。

所望される場合、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とを結合させてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当分野では周知の方法により行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、これらのジアステレオマー誘導体は、付加させたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当分野において周知である。

または、当分野では周知の方法による、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。

当業者には理解されるように、Ｒ１０およびＲ１１置換基のすべてが環構造を形成できるとは限らない。さらに、環を形成できる置換基でさえ、環構造を形成することもあり、しないこともある。

また、当業者には理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含すると解釈する。

ここで用いる「アルキル」は、二重結合および三重結合を有さない線状、分枝状および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ１−６アルキルは、線状または分枝状配置の１、２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが原子数３以上の環を形成している、アルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義する。

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素対炭素二重結合を有し、追加の炭素対炭素二重結合により水素が置換されていることがある、指定された炭素原子数の線状または分枝状構造およびこれらの組み合わせを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素対炭素三重結合を有する、指定された炭素原子数の線状または分枝状構造およびこれらの組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−６アルキニルは、この基が、２、３、４、５または６個の炭素を線状または分枝状配置で有することを特定するために定義するものであり、例えば、Ｃ２−６アルキニルとしては、具体的には２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルが挙げられる。

ここで用いる「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各環の構成員数が７以下のあらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。

注記のある場合を除き、ここで用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和されているか、不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環系を表し、この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり、前記窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合しているあらゆる二環式の基を包含する。この複素環は、結果的に安定な構造が生じる、あらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合させることができる。このような複素環式の基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。

注記のある場合を除き、ここで用いる用語「ヘテロアリール」は、芳香族環を含有する、このいずれかの環が、飽和している（例えば、ピペリジニル）ことがあり、部分的に飽和していることがあり、または不飽和である（例えば、ピリジニル）ことがある、および、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環系を表し、この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり、前記窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合しているあらゆる二環式の基を包含する。この複素環は、結果的に安定な構造が生じるあらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合させることができる。このようなヘテロアリール基の例としては、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｃ１−Ｃ６アルコキシの場合のような用語「アルコキシ」は、直線状、分枝状および環状立体構造の炭素原子数１から６のアルコキシ基を包含することを指すと解釈する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。

「医薬的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すためにここでは用いる。

ここで用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸または塩基の塩を作ることにより変性されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、従来の非毒性の塩、または例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。

一定の事例に存在する一定の可変項の数は、存在する炭素の数に置き換えて定義している。例えば、可変項「ｐ」は、場合により次のように定義している：「ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基について、０から２ｑ＋１である」。置換基が、「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合、これは、１個の炭素があるときには、２（１）＋１＝３個のフッ素があることを意味する。２個の炭素があるときには、２（２）＋１＝５個のフッ素があり、３個の炭素があるときには、２（３）＝１＝７個のフッ素がある。

本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含することは理解されるであろう。

実施例および本明細書に開示する化合物の使用は、本発明のよい例となる。本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらの個々のジアステレオマーから成る群より選択される化合物が挙げられる。

本化合物は、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗をこのような拮抗が必要な哺乳動物などの患者において行う方法において有用であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。

本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関係する疾病もしくは疾患の治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは疾患のリスクの低減のための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む。

本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗するための医薬品の製造方法にさらに関し、この方法は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と併せることを含む。

本発明において治療される被験者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望ましい哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を惹起する本化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、挙げられている状態の、特にこのような疾病または疾患の素因を有する患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。

ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関してこのような用語は、活性成分（単数または複数）および担体を構成する不活性成分（単数または複数）を含む製品、ならびに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集により、または１つ以上の成分の解離により、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、またこの受容者に有害でないという意味である。

化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。

ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の使用効果は、当分野において公知の方法論により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した。

天然受容体結合アッセイ： 本質的には記載されているとおりに（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ １２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるろ過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。ＰｒｉｓｍおよびＫｉを使用することによりデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによりＫｉを決定した。

天然受容体機能アッセイ： ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ 非必須アミノ酸、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ２で成長させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５ｘ１０５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に−１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中３００μＭのイソブチルメチルキサンチンとともに３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、これらの細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。さらに１５分間インキュベーションを続け、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ判定のために処理した。基底状態に対する最大刺激を１００ｎＭ ＣＧＲＰを用いて定義した。Ｐｒｉｓｍに使用により用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、これらを用いて完全Ｓｃｈｉｌｄプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。

組換え受容体： Ｈｕｍａｎ ＣＲＬＲ（ゲンバンクアクセッション番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。Ｈｕｍａｎ ＲＡＭＰ１（ゲンバンクアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ ペニシリンおよび１０ｕｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ グルタミンを有するＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを伴う０．２５％トリプトファンでの処理により、細胞を２次培養した。７５ｃｍ２フラスコの中で１０ｕｇのＤＮＡを３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ）でコトランスフェクトすることにより、安定な細胞株の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を同量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、選択培地（成長培地＋３００ｕｇ／ｍＬ ヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬ ピューロマイシン）を翌日添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単個細胞堆積により、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、成長培地を１５０ｕｇ／ｍＬ ヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬ ピューロマイシンに調整した。

組換え受容体結合アッセイ： 組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する回収バッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットを回収バッファ＋２５０ｍＭ スクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および拮抗薬を含有する１ｍＬ 結合バッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）中で３時間、室温でインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエル・ＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるろ過により、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートをカウントした。非特異的結合を判定し、データ解析を行い、下の式にこの結合ＣＰＭデータを代入する非線形最小二乗の使用により見掛けの解離定数（Ｋｉ）を決定した：

式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙｍａｘは、全結合数であり、Ｙ ｍｉｎは、非特異的結合数であり、（Ｙ ｍａｘ − Ｙ ｍｉｎ）は、特異的結合数であり、％Ｉ ｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉ ｍｉｎは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、ならびにＫｄは、Ｈｏｔ飽和試験により判定したときの受容体についての放射性リガンドについての見掛けの解離定数である。

組換え受容体機能アッセイ： 完全成長培地中の細胞を、９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に−１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ ＢＳＡを伴うＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤とともにインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしながら放置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ判定のために処理した。用量応答曲線をプロットし、式 ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、およびｂ＝傾き］により定義されるような４変数論理代入によりＩＣ５０値を決定した。

特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有し、一般に、約５０Ｍより低いＫｉまたはＩＣ５０値を有した。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として使用する際の本化合物の固有活性を示している。

ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物のこの能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。

本発明の化合物は、次の状態または疾病のうちの１つ以上の治療、予防、改善もしくは制御、または次の状態または疾病のうちの１つ以上に関するリスクの低減に有用である：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支反応亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。

さらに、本化合物は、本明細書で述べる疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または前記疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。

さらに、本化合物は、他の薬物と併用で、上述の疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または上述の疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。

本発明の化合物は、１つ以上の他の薬物と、式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用であり得る疾病もしくは状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減の際に併用することができ、この場合、前記薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全またはより有効である。このような他の薬物（単数または複数）は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、このような他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、本併用療法は、式Ｉの化合物と１つ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する治療法も包含する。１つ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物と他の活性成分は、各々を単独で使用するときより低い用量で使用できることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。

例えば、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、もしくは他のセロトニン拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）、５ＨＴ１Ｄ作動薬（例えば、ＰＮＵ−１４２６３３）、および５ＨＴ１Ｆ作動薬（例えば、ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物と；またはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンとともに投与することができる。

加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポオキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えば、インドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗薬；エンドセリン拮抗薬；ノルエピネルフィン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗薬；オピオイド作動薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化薬；ＧＡＢＡ Ａ受容体モジュレータ、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン酸性拮抗薬または作動薬（ニコチンを含む）；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト；窒素酸化物の阻害剤または窒素酸化物合成の阻害剤と併用することができる。

また、本化合物は、ギャップジャンクション阻害剤；神経性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体作動薬；およびビタミンＢ２と併用することができる。

また、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外のエルゴット麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセリジドと併用することができる。

加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサット（ｃａｒｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルべサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）；またはボツリヌス毒素Ａ型またはＢ型と併用することができる。

本化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用することができる。本化合物は、制吐薬とも併用することができる。

特に好ましい実施形態において、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作動薬、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、ならびに他のセロトニン作動薬；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。

上記併用は、本化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく２つ以上の他の活性化合物との併用を包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病もしくは状態の予防、治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減において使用される他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。

本発明の化合物の他の活性成分（単数または複数）に対する重量比は、変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００にわたる。本発明の化合物と他の活性成分の併用も、一般に、上述の範囲内であるが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。

このような併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与される場合もあり、一緒に投与される場合もある。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（単数または複数）の投与の前である場合もあり、投与と同時である場合もあり、投与の後である場合もあり、ならびに同じ投与経路による場合もあり、異なる投与経路による場合もある。

本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによる投与、経鼻投与、経膣投与、直腸内投与、舌下投与、または局所投与経路により投与することができ、ならびに各投与経路に適する従来どおりの非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位調合物で、単独でまたは一緒に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、１つ以上の補助成分を構成する担体と活性薬剤を会合させる段階を含む。一般に、本医薬組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と活性成分を均一、および、均質に会合させること、およびこの後、必要な場合この生成物を所望の調合物に成形することにより、調製することができる。医薬組成物には、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために十分な量で活性化合物が含まれる。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。

活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬として上品で美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つ以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があるか、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすために公知の技法によりコーティングされている場合もある。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用することができる。これらを米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、ファストメルト錠もしくはウェハース、急速溶解錠または急速溶解フィルムのように、即時放出用に調合することもできる。

経口使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）であってもよいし、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）であってもよいし、長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）であってもよいし、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）であってもよいし、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１つ以上の保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含有することがある。

油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱物油（例えば、流動パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤（例えば、上に示したもの）および着香剤を添加して、美味な経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸の添加により、保存することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存薬との混合物の状態の活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、例えば上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在する場合もある。

本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である場合もある。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）であってもよいし、鉱物油（例えば、流動パラフィン）であってもよいし、これらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することがある。

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。このような調合物は、粘滑薬、保存薬、着香剤および着色剤も含有することがある。

本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態である場合もある。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の製剤として使用されている。

本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、従って、直腸内で溶融してこの薬物を放出する、適する無刺激賦形剤と混合することにより、作製することができる。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。

局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを利用する。同様に、経皮パッチも局所投与に用いることができる。

本発明の医薬組成物および方法は、上に挙げた病的状態の治療に通常適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。

ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記状態のリスクの低減において適切な投薬レベルは、一般に、１日つき患者の体重のｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇであろう（これを１回量または複数回分の用量で投与することができる）。適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである場合もある。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、詳細には、治療する患者への投薬量を症状に基づき調整するのために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１回から４回の計画で投与してもよいし、１日１回または２回投与してもよい。

頭痛、偏頭痛、群発性頭痛もしくは本発明の化合物が指示される他の疾病を治療、予防、制御もしくは改善またはこれらのリスクを低減する際、一般に、本発明の化合物を動物の体重のキログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与する（１日１回量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形で与える）と、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。

しかし、いずれの特定の患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができること、およびこれが、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事および投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、この特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主をはじめとする様々な因子に依存するであろうことは、理解されるであろう。

本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で説明するとおり製造する。

本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および従来どおりの合成手順を用い、以下の図式および特定の実施例またはこれらの変法に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、あまり詳細には触れていないが、これら自体、通常の当業者には公知である変形を用いることもできる。本発明において特許請求する化合物を製造するための一般手順は、以下の図式を見ることで当業者には容易に理解することができ、正しく認識することができる。中間体および最終化合物の合成は、図式１から１２に記載するように行うことができる。

ラクタムおよび４−ヘテロアリールピペリジン中間体の合成は、図式１から１５に記載するとおり行うことができる。

反応図式
最終化合物の調製は、式ＩＩおよび式ＩＩＩのものなどの中間体を通して進行する。ここでは各中間体の合成を説明する。

一般に、式ＩＩおよびＩＩＩの中間体は、図式１に示すように尿素結合によりカップリングさせることができる。アミン中間体ＩＩは、反応性カルバメート、例えばｐ−ニトロフェニルカルバメート１に転化させることができ、その後、これを、中間体２のもののようなアミンと反応させて、尿素３を生じさせる。当業者には公知の他の活性化中間体を使用して、３のような化合物を調製してもよい。例えば、アミンＩＩは、適切な塩化カルバモイルで直接アシル化することができる。

３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（例えばＩＩ）の代表的な合成には、Ｂｏｃｋら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９８７，２８，９３９−９４２；Ｂｏｃｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，３２３２−３２３９；Ｓｈｅｒｒｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７３０−７３４；Ｂｕｔｃｈｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，６６８５−６６８８；およびＳｅｌｎｉｃｋら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３８６５−３８６８が挙げられる。式ＩＩの３−アミノ基を、例えばカルボニルベンジルオキシまたはｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護する場合、アミド基（Ｒ１＝Ｈ）は、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムを含む、様々な塩基および溶媒を使用して、アルキル化剤と選択的に反応させることができる。その後の脱保護により、必要な３−アミノ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン中間体ＩＩが生じる（図式２）。

アミン中間体のキラル分割は、Ｒｉｔｔｌｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９８７，２８，５２１−５２２；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｃｈｅｍ．＆ Ｉｎｄｕｓ．１９８８，１２，３９４−３９８；Ｒｅｉｄｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，９５５−９５７；Ｓｈｅｒｒｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７３０−７３４；Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８をはじめとする多数の方法によって達成することができる。

３−アミノベンゾジアゼピンの代わりに３−ヒドロキシベンゾジアゼピン６を使用して、類似のカルバメートを調製することができる。６のような化合物は市販されており、または公知の手順により調製される。臭素化およびその後の加水分解により必要な中間体３−ヒドロキシベンゾジアゼピノンを生じさせる、１つの合成を３に図示する。３−ヒドロキシベンゾジアゼピノンは、活性化ｐ−ニトロフェニルカーボネートと適切なアミンとの反応を通して、カルバメート８に転化させることができる。

３によって表される化合物の合成は、ＵＳ６，３４４，４４９およびここに引用されている参考文献に記載されているものに類似した手順により達成することができる。または、これらの化合物は、図式４に従って調製することができる。被保護４−アミノピペリジン９をアミノエステルとカップリングさせることにより、尿素１１が得られる。還元および脱水環化（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，ｐ．５２１）または還元および酸化／環化により１２が得られ、標準的な脱保護後、ターゲット化合物１３が得られる。

１３の二重結合を水素化して、１４を得ることができる（図式５）

２１によって表される化合物の合成は、図式６に従って達成することができる。例えば、４−ピペリジノン１５をカルバゼートで還元アミノ化し、ヒドラゾン１６の還元後、モノアルキル化生成物１７を得る。ヒドラジン１８を生じさせるための脱保護およびベンゾチオニルカルバメート、例えば１９との縮合／閉環により、トリアゾリノン２０が得られる。標準条件下での最終的な脱保護により、生成物２１が得られる。

ある場合には、この最終生成物を、例えば置換基の操作により、さらに修飾することができる。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を挙げることができるが、これらに限定されない。

ある場合には、反応を助長するためまたは望ましくない反応生成物を回避するために、上記反応図式を行う順序を変えてもよい。

以下の中間体および実施例は、本発明をさらに十分に理解することができるように提供するものである。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を限定すると解釈すべきでない。

３−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、室温で、四塩化炭素（２０ｍＬ）中の２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｈ．Ｇ．Ｓｅｌｎｉｃｋら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８６５−３８６８）（０．５００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加し、この反応物を５時間還流させた。反応物を冷却し、濃縮した。残留物を５％酢酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。この反応物を濃縮し、処理し、この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中０から３０％の酢酸エチルの濃度勾配溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ ３３５（Ｍ＋ｌ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）□ ７．９２−７．３０（９Ｈ，ｍ）、５．２１（ｄｑ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．２２（ｔ，ｄｑ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ，１Ｈ）。

１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン

段階Ａ． １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロエチルアミノ）ピペリジン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を２−クロロエチルイソシアネート（０．０９０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で一晩処理した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た（３０５ｍｇ）。

段階Ｂ． １−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン
水素化ナトリウム（５９ｍｇ、鉱物油中の６０％分散物、１．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロエチルアミノ）ピペリジン（３０５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。水で反応を停止させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中５％から９５％の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、濃度勾配溶出）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）□ ４．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｔｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｔ，１１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。

段階Ｃ． １−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を室温で５時間攪拌した。この反応物を真空中で濃縮して、表題化合物をこのトリフルオロ酢酸塩として得た（１８ｍｇ）。

４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン
メタノール（１０ｍＬ）中の塩酸４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（５１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持パラジウム（１００ｍｇ）を用いて１気圧の水素で水素化した。４時間後、この反応物を濾過し、この粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中５％から９５％の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの濃度勾配溶出）によって精製した。表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（３０４ｍｇ）。ＭＳ ２４６（Ｍ＋１）。

１−ピペリジニル−４−イルテトラヒドロピリミジン−２［１Ｈ］−オン

段階Ａ． １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−クロロプロピルアミノ）ピペリジン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を３−クロロプロピルイソシアネート（０．０８０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で一晩処理した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た（２７０ｍｇ）。

段階Ｂ． １−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル−４−イル）テトラヒドロピリミジン−２［１Ｈ］−オン
水素化ナトリウム（１９ｍｇ、鉱物油中の６０％分散物、０．４７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−クロロエチルアミノ）ピペリジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。表題化合物を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。

段階Ｃ． １−ピペリジン−４−イルテトラヒドロピリミジン−２［１Ｈ］−オン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。真空中で反応物を濃縮して、表題化合物をこのトリフルオロ酢酸塩として得た（１２ｍｇ）。

塩酸５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

段階Ａ． ４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
エタノール（２５０ｍＬ）中の１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル］−４−ピペリドン（１６．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびカルバジン酸ｔ−ブチル（７．２５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流させた。この溶液を冷却し、濃縮した。エーテル（１００ｍＬ）の添加により、表題化合物を白色の沈殿として生じさせた（２１．０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）□ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＩＨ）、３．４−３．７（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１−２．２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）。

段階Ｂ． ４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
酢酸（１５０ｍＬ）中の４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１０．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ装置を用いて２時間、４５ｐｓｉの水素下で、酸化白金（１．０ｇ）とともに振盪した。この溶液を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。

段階Ｃ． ４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。この反応物を濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を単離し、併せて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（３．０１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）□ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５−４．０（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｂｒ ２，２Ｈ）、１．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

段階Ｄ． ４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルトリフルオロ酢酸塩（２．９５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）中のエチル Ｎ−ベンゾチオイルカルバメート（１．５０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）（Ｅ．Ｐ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４１（６）９６２−９６５の手順により調製したもの）とともに２時間還流させた。この反応物を冷却し、濃縮し、その後、加熱しながらアセトニトリルに溶解した。冷却すると白色の固体が晶出し、これによって表題化合物を得た（２．０６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）□ ７．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。

段階Ｆ． 塩酸５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．０６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１５ｍＬ）中の溶液を室温で２時間攪拌した。この反応物を濃縮し、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン中０から１０％の｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝の濃度勾配溶出）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．９５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）□ ７．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）。

４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン

段階Ａ． ４−［４−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、０℃でアセトニトリル（２ｍＬ）中の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、アセトニトリル（１ｍＬ）中の２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（１０６．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１．５時間後、シアン化ナトリウム（９７．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｕＬ）および水（８０ｕＬ）をこの反応混合物に添加した。１６時間後、この混合物を濃縮して表題化合物を得た。

段階Ｂ． ４−（４−メチルフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
トリフルオロ酢酸（０．６００ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−［４−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１７８．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、この反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム；９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ ２５８．１（Ｍ＋１）。

上記中間体について略述した手順に本質的に従って、表１に列挙した化合物を調製した。

４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンおよび４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン

段階Ａ． アミノ（４−フルオロフェニル）酢酸メチル
０℃で５分間、メタノール（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−ＤＬ−フェニルグリシン（８１０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ガス）でバブリングした。この反応物を周囲温度に温め、１８時間攪拌した。この混合物を濃縮して、表題化合物を得た（１ｇ）。ＭＳ １８９．９（Ｍ＋１）

段階Ｂ． （｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）（４−フルオロフェニル）酢酸メチル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４６０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（４８７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３０ｕＬ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加のジイソプロピルエチルアミン（８６０ｕＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を、アミノ（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（４４３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）とともに添加した。この反応物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、再び酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を１Ｎ 水酸化ナトリウム（３ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン中０から５％のメタノールの濃度勾配溶出）によって精製して、表題化合物を得た（７００ｍｇ）。ＭＳ ４００．２９（Ｍ＋１）

段階Ｃ． １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、−７８℃でトルエン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の（｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（４３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分間攪拌し、その後、０℃に温めた。０℃で２０分後、１Ｎの酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、５分間攪拌した。この混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン中０から７％の｛１％水酸化アンモニウム／メタノール｝の濃度勾配溶出）による精製によって、表題化合物を得た（１５０ｍｇ）。ＭＳ ４００．２９（Ｍ＋１）

段階Ｄ． ４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンおよび４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン
炭素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）を、エタノール（７．５ｍＬ）およびメタノール（７．５ｍＬ）中の１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（７５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、その後、水素（１気圧）を詰め戻した。５時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を９：１混合物（不飽和：飽和）で得た。ＭＳ ２６２．２７および２６４．３１（Ｍ＋１）

４−ベンジル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン

段階Ａ． Ｎ−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニルアラニン酸メチル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の塩酸ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を濃縮し、ジオキサン（５０ｍＬ）に再び溶解し、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１．６４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。２時間後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン→６０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（８００ｍｇ）。ＭＳ ３９６．３（Ｍ＋１）。

段階Ｂ． ４−ベンジル−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、２．５３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を、−７８℃でトルエン（７．５ｍＬ）およびジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のＮ−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニルアラニン酸メチル（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分間攪拌し、その後、周囲温度に温めた。室温で５分後、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（２０％溶液）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、４ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で処理した。３０分後、この混合物を水で抽出し、ｐＨ＝７に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン中０から８％の｛１％水酸化アンモニウム／メタノール｝の濃度勾配溶出）による精製によって、表題化合物を得た（２５０ｍｇ）。ＭＳ ３４８．３（Ｍ＋１）

段階Ｃ． ４−ベンジル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
炭素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）を、メタノール（７．５ｍＬ）および酢酸（７．５ｍＬ）中の４−ベンジル−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、その後、水素（１気圧）を詰め戻した。１６時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ２５８．１（Ｍ＋１）

４−ベンジル−１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン

段階Ａ． ５−ベンジル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ナトリウムエトキシド（０．１３０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、２１重量％）を、０℃でエタノール（７１５ｍＬ）中のＮ−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝フェニルアラニン酸メチル（５４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、周囲温度に温めた。この反応物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（４９０ｍｇ）。ＭＳ ３６４．２（Ｍ＋１）

段階Ｂ． ４−ベンジル−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン
水素化アルミニウムリチウム（３．９６ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５−ベンジル−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１２０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、周囲温度に温めた。１６時間後、水（０．１５０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．１５０ｍＬ）、および水（０．４５０ｍＬ）で反応を停止させた。この混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン中１から１２％の｛１％水酸化アンモニウム／メタノール｝の濃度勾配溶出）による精製によって、表題化合物を得た（３０ｍｇ）。ＭＳ ３５０．３（Ｍ＋１）

段階Ｃ． ４−ベンジル−１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン
炭素担持１０％パラジウム（１０ｍｇ）を、エタノール（１５ｍＬ）および濃塩酸（０．０５ｍＬ）中の４−ベンジル−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、その後、水素（４０ｐｓｉ）を詰め戻した。１６時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＭＳ ２６０．３（Ｍ＋１）

１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン

段階Ａ． Ｎ−｛［（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝グリシン酸メチル
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（９６４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（９７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加のジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、塩酸グリシンメチルエステル（６０４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）とともに添加した。この反応物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、再び酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（７００ｍｇ）。ＭＳ ４００．２９（Ｍ＋１）

段階Ｂ． １−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、０．８７５ｍＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でトルエン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−｛［（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝グリシン酸メチル（２３０ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分攪拌し、その後、周囲温度に温めた。室温で３０分後、１Ｎの酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。２５分後、この反応物を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ １６８．３（Ｍ＋１）

４−イソプロピル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン

段階Ａ． Ｎ−｛［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝バリン酸メチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（２０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加のトリエチルアミン（０．２８６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を、塩酸ＤＬ−バリンメチルエステル（１３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とともに添加した。この反応物を周囲温度に温め、その後、５０℃に加熱した。２時間後、この混合物を濾過し、濃縮し、再び酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→７％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（３００ｍｇ）。ＭＳ ３５８．２８（Ｍ＋１）

段階Ｂ． ４−イソプロピル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、０．５２０ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でトルエン（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ−｛［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝バリン酸メチル（１５５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分攪拌し、その後、周囲温度に温めた。１時間後、１Ｎの酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（３ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。３０分後、この反応物を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ２１０．１（Ｍ＋１）

４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン

段階Ａ． Ｏ−［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］セリン酸メチル
イミダゾール（２．８２ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３．２３ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の塩酸ＤＬ−セリンメチルエステル（１．４１ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た。ＭＳ ３５８．２８（Ｍ＋１）

段階Ｂ． メチル Ｎ−（｛［（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ）カルボニル｝−Ｏ−［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］セリン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（７７０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３６ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（７７５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加のトリエチルアミン（１．０７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を、Ｏ−［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］セリン酸メチル（１．３８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）とともに添加した。この反応物を周囲温度に温め、その後、５０℃に加熱した。１６時間後、この混合物を濃縮し、再び酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム飽和溶液（３ｘ）、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（１．８ｇ）。ＭＳ ５８４．６２（Ｍ＋１）

段階Ｃ． ４−［（｛［２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ、０．７０３ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロ（２０ｍＬ）中のＮ−（｛［（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−Ｏ−［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］セリン（３７３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。塩化アンモニウム飽和溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％→８％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（１００ｍｇ）。ＭＳ ５５６．３（Ｍ＋１）

段階Ｄ． ４−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
デス・マーチン・ペルヨージナン（５３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−［（｛［２−｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液と重炭酸ナトリウム飽和溶液の１：１混合物で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し（２ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ ５３６．３（Ｍ＋１）

段階Ｅ． ４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−［４−（｛［ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、この反応物を濃縮して、表題化合物を得た。

２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル

段階Ａ． Ｎ−（｛［（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）セリン酸メチル
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４１７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、０℃のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（６０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加のトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の塩酸ＤＬ−セリンメチルエステル（５７１ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）とともに添加した。この反応物を１６時間、５０℃に加熱した。この混合物を濃縮し、再び酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｘ）、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（７００ｍｇ）。ＭＳ ３４６．２２（Ｍ＋１）

段階Ｂ． ４−［４−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
デス・マーチン・ペルヨージナン（１．７７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ−（｛［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）セリン酸メチル（１．１５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、周囲温度に温めた。４時間後、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液と重炭酸ナトリウム飽和溶液の１：１混合物で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し（２ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１２％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た。

段階Ｃ． １−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム（６４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の４−［４−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンを添加した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→２５％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（１７ｍｇ）。ＭＳ ３１２．２（Ｍ＋１）

段階Ｄ． ４−［４−（アミノカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
１−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール・水和物（２７３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）およびアンモニア（０．５Ｍ、２．０２ｍｍｏｌ、４．０５ｍＬ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、室温で攪拌した。３時間後、この反応物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムで処理した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１５％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（７８ｍｇ）。ＭＳ ２５５．２（Ｍ＋１−ｔ−ブチル）

段階Ｅ． ４−（４−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム、分子内塩（１７９．７ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−［４−（アミノカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０℃に加熱した。１時間後、この反応物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムで処理した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→５％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（４０ｍｇ）。ＭＳ ２３７．０４（Ｍ＋１−ｔ−ブチル）

段階Ｆ． ２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の４−（４−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、この反応物を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ １９３．３（Ｍ＋１）

１−ピペリジン−４−イル−４−ピリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン

段階Ａ． ４−［アリル（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．４５ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−ベンゾイルオキシカルボニル−４−ピペリドン（５．０ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）、アリルアミン（１．７７ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）および酢酸（１．３５ｍＬ、２３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機部分を酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．９１ｍｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）をこの粗製アミンに添加し、この混合物を５５℃で３０分間加熱した。この反応物を濃縮して、表題化合物を得た（８．７５ｇ）。ＭＳ ２７５．３（Ｍ＋１−ｂｏｃ基）

段階Ｂ． ４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
−７８℃で１７分間、ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中の４−［アリル（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．７５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液をオゾン（ガス）でバブリングした。その後、この混合物を３０分間、窒素（ガス）でバブリングし、続いて硫化ジメチル（２．７０ｍＬ、３６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度に温め、３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水（２ｘ）、ブライン（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（２．５ｇ）。ＭＳ ２７７．０９（Ｍ＋１−ｂｏｃ基）

段階Ｃ． ベンジル ４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）｛（２Ｅ）−２−［（ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２１２ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）および硫酸銅・一水和物（８４９ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０℃で加熱した。１８時間後、この反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７５％→９５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（４００ｍｇ）。ＭＳ ３８０．２４（Ｍ＋１−ｂｏｃ基）

段階Ｄ． ベンジル ４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−ピリジン−４−イルエチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
エーテル（５ｍＬ）中の４−ブロモピリジン（３６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、−７８℃でエーテル（１５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）に１滴ずつ添加した。３０分後、エーテル（６ｍＬ）中のベンジル ４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）｛（２Ｅ）−２−［（ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６４ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。１時間後、この反応物を周囲温度に温め、塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（２３０ｍｇ）。ＭＳ ５５９．２（Ｍ＋１）

段階Ｅ． ４−［（２−アミノ−２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のベンジル ４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）｛２−［（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−ピリジン−４−イルエチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を濃縮し、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（４．１２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ３５５．２（Ｍ＋１）

段階Ｆ． ４−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１６０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−［（２−アミノ−２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（８２ｍｇ）。ＭＳ ３８１．１（Ｍ＋１）

段階Ｇ． １−ピペリジン−４−イル−４−ピリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン
エタノール（１５ｍＬ）中の４−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持パラジウム（５０ｍｇ）を用いて１気圧の水素で水素化した。１６時間後、この反応物を濾過し、濃縮して、表題生成物を得た。ＭＳ ２４７．２（Ｍ＋１）
上記中間体について略述した手順に本質的に従って、表２に列挙した化合物を調製した。

１−フェニル−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン

段階Ａ． Ｎ’−フェニル−２−ピリジン−４−イルアセトヒドラジド
塩酸Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２．０６ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、２．０２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール・水和物（１．４５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６９ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（９７０ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ピリジル酢酸塩酸塩（１．２３ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、この反応物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムで処理した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９９％ジクロロメタン→１２％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（４００ｍｇ）。ＭＳ ２２８．５（Ｍ＋１）

段階Ｂ． １−フェニル−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
Ｎ’−フェニル−２−ピリジン−４−イルアセトヒドラジド（４６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および水素化カルシウム（１４１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、１７０℃で加熱した。８時間後、この反応物は周囲温度に冷却し、これを濾過した。この混合物を濃縮し、再びジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。沈殿を濾過し、高真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＳ ２３８．０４（Ｍ＋１）

段階Ｃ． １−フェニル−４−ピペリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
酸化白金（６０ｍｇ）を、酢酸（１２ｍＬ）、濃塩酸（０．１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−フェニル−４−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１８０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、その後、水素（５０ｐｓｉ）を詰め戻した。５時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ２４４．３（Ｍ＋１）

（実施例１）

４−（３−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１３７ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（８３ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１−フェニル−４−ピペリジン−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および追加のトリエチルアミン（０．１７１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を周囲温度に温め、その後、５０℃で加熱した。４時間後、この反応物を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとで分配した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（２７ｍｇ）。ＭＳ ６０３．２３（Ｍ＋１）

（実施例２）

Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１−ピペリジン−４−イル−４−ピリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン（３６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および追加のトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を周囲温度に温めた。１６時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとで分配した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１５％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（３６ｍｇ）。ＭＳ ６０６．２３（Ｍ＋１）

上記実施例について略述した手順に本質的に従って、表３に列挙した化合物を調製した。

（実施例５）

４−（４−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および追加のトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度に温め、その後、５０℃に加熱した。２時間後、この反応物を濃縮し、その後、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとで分配した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→７％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（４０ｍｇ）。ＭＳ ５５２．１９５（Ｍ＋１）

（実施例６）

４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３３８ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（０．１４１ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２０４ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１０分間攪拌し、その後、５０℃に加熱した。４時間後、この反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとで分配し、有機部分を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。分取逆相クロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（１８ｍｇ）。ＭＳ ５５７．２１（Ｍ＋１）

（実施例７）

４−（４−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１２７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（７７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加のトリエチルアミン（０．１０６ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）を４−イソプロピル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（８０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）とともに添加した。反応物を０℃で１０分間攪拌し、その後、５０℃に加熱した。２時間後、この反応物を濃縮し、再び酢酸エチルに溶解した。有機部分を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｘ）、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、１００ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ ５６９．２４（Ｍ＋１）

（実施例８）

Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド

段階Ａ． アミノ（ピリジン−２−イル）酢酸エチル
炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（ピリジン−２−イル）エタン酸エチル（５２２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、その後、水素（１気圧）を詰め戻した。３時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（５００ｍｇ）。ＭＳ １８１．１７（Ｍ＋１）

段階Ｂ． ４−（｛［（２−エトキシ−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（３０２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（９７０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加のジイソプロピルエチルアミン（０．４２０ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を、アミノ（ピリジン−２−イル）酢酸エチル（２７２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とともに添加した。この反応物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、再び酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（３３０ｍｇ）。ＭＳ ４０７．２９（Ｍ＋１）

段階Ｃ． ｛［（ピペリジン−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝（ピリジン−２−イル）酢酸エチル
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、０．４４３ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を、−７８℃でトルエン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（｛［（２−エトキシ−２−オキソ−１−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分間攪拌し、その後、周囲温度に温めた。４時間後、１Ｎの酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物質をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。３０分後、反応物を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ ３０７．３（Ｍ＋１）

段階Ｄ． ［（｛［１−（｛［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］（ピリジン−２−イル）酢酸エチル
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（９０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（３７ｕＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（５４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の追加のトリエチルアミン（７４ｕＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）および｛［（ピペリジン−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝（ピリジン−２−イル）酢酸エチル（１００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間攪拌し、その後、室温に温めた。４時間後、この反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３ｘ）、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１２％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、７０ｍｇの表題化合物を得た。

段階Ｅ． Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、０．１０８ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、−７８℃でトルエン（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）中の［（｛［１−（｛［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］（ピリジン−２−イル）酢酸エチル（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分間攪拌し、その後、周囲温度に温めた。４時間後、１Ｎの酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た。ＭＳ ６０４．２（Ｍ＋１）

（実施例９）

２−オキソ−１−［１−（｛［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル

段階Ａ． ４−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．７１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（７１５ｕＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．０３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加のトリエチルアミン（１．４３ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）および４−ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン（１．０３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間攪拌し、その後、室温に温めた。１６時間後、この反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３ｘ）、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のこのｂｏｃ保護化合物に添加した。１６時間後、この反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（２ｇ）。ＭＳ ４６０．２（Ｍ＋１）

段階Ｂ． Ｎ−（｛［１−（｛［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）セリン酸メチル
４−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（３２３ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１４２ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（２５１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）とともに添加した。この反応物を室温に温め、３０分間攪拌し、その後、５０℃に加熱した。２時間後、この混合物を濃縮し、再び残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｘ）、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（９９％ジクロロメタン→１５％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（３５０ｍｇ）。ＭＳ ６０５．２（Ｍ＋１）

段階Ｃ． ２−オキソ−１−［１−（｛［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル
デス・マーチン・ペルヨージナン（１２６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−（｛［１−（｛［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）セリン酸メチル（７５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を周囲温度に温め、４時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液と重炭酸ナトリウム飽和溶液の１：１混合物で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し（２ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（５５ｍｇ）。ＭＳ ５８５．４（Ｍ＋１）

（実施例１０）

２−オキソ−１−［１−（｛［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の２−オキソ−１−［１−（｛［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、４０℃に加熱した。２時間後、この反応物を分取逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ）。ＭＳ ５７１．２（Ｍ＋１）

（実施例１１）

４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１９９ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（８３ｕＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間攪拌し、その後、室温に温めた。１６時間後、この反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３ｘ）、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、７０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ ５２７．５（Ｍ＋１）。

（実施例１２）

４−（４−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（８４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（３５ｕＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（５１．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ベンジル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンフルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン（６５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１０分間攪拌し、その後、室温に温めた。２時間後、この反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、５５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ ６１７．２５（Ｍ＋１）。

（実施例１３）

４−（４−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（０．００９ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、４−ベンジル−１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン（１８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および追加のトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を周囲温度に温めた。１６時間後、この反応物を濃縮し、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム溶液とで分配した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９％メタノール｛１％水酸化アンモニウム｝／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（３０ｍｇ）。ＭＳ ６１９．６（Ｍ＋１）。

（実施例１４および１４Ａ）

４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドおよび４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびトリエチルアミン（３１ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（４４．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加のトリエチルアミン（６２ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンと４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オンの混合物（５８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）とともに添加した。この反応物を室温に温め、２時間攪拌した。この反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、４５ｍｇの不飽和化合物と３８ｍｇの飽和化合物を得た。それぞれ、ＭＳ ６２１．３および６２３．３（Ｍ＋１）。

（実施例１５）

Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）（Ｙ．−Ｊ．Ｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，９０９−９１８）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１２．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１９ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間攪拌し、その後、さらなるトリエチルアミン（１９ｕＬ）と、特許ＵＳ６，３４４，４４９ Ｂ１に記載の手順に従って調製した塩酸４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（１６．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とを添加した。この反応物を周囲温度に温め、一晩攪拌した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中５％から９５％の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの濃度勾配溶出）によって精製して、表題化合物を得た（２６．１ｍｇ）。ＭＳ ６０３（Ｍ＋１）。
Ｌ−２３６６４０
Ｌ−２５１６３０

上記実施例について略述した手順に本質的に従って、表４に列挙した化合物を調製した。

（実施例２２）

４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
３−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．６６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（３７３ｕＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間攪拌した。さらなるクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．０９０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（８３０ｕＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を塩酸４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（８３７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）とともに添加した。この反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗製固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン中０から１０％の｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝の濃度勾配溶出）によって精製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中５％から９５％の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの濃度勾配溶出）による第二の精製を遂行して、表題化合物を得た（８２０ｍｇ）。ＭＳ ６０４．２１５５（Ｍ＋１）

（実施例２３）

４−［２−オキソ−４−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
この表題化合物は、塩酸４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンの代わりに塩酸４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを用いたことを除き、４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イルと同じように調製した。ＭＳ ６３４．２２６６（Ｍ＋１）

（実施例２４）

Ｎ−［３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド

段階Ａ． ［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニル
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１．２１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２０１．５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、０．３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間攪拌した。この溶液を濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．９ｇ）。

段階Ｂ． Ｎ−［３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニル（５２．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（１７．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４０ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中５％から９５％の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの濃度勾配溶出）によって精製した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムでの処理によって、表題化合物を得た（２８ｍｇ）。ＭＳ ５２９．２１６２（Ｍ＋１）

（実施例２５）

Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２０．０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１２．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（８．４ｕＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間攪拌し、その後、ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中のさらなるトリエチルアミン（２１ｕＬ）および４−フェニル−１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（２１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温に温め、一晩攪拌した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中５％から９５％の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの濃度勾配溶出）によって精製して、表題化合物を得た（１８．５ｍｇ）。ＭＳ ６０５．２４５９（Ｍ＋１）

（実施例２６）

Ｎ−［３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１［２Ｈ］−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド

段階Ａ． ［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニル
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（１．２１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２０１．５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、０．３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間攪拌した。この溶液を濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．９ｇ）。

段階Ｂ． Ｎ−［３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１［２Ｈ］−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニル（３５．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および１−ピペリジニル−４−イルテトラヒドロピリミジン−２［１Ｈ］−オン（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０ｕＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中５％から９５％の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの濃度勾配溶出）によって精製した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムでの処理によって、表題化合物を得た（１６ｍｇ）。ＭＳ ５４３．２３２３（Ｍ＋１）

（実施例２７）

Ｎ’−シアノ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（１０７ｕＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２０５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびＮ−シアノカルボンイミド酸ジフェニル（１４７ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を室温で７２時間攪拌し、その後、０．５Ｎの水酸化ナトリウムで反応を停止させた。この塩化メチレンを水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体生成物（１３９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、塩酸４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（８１．４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７６．１ｕＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）とともに、１−ペンタノール（２ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で一晩還流させた。追加当量の塩酸４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを添加し、この反応物を一晩還流させた。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；０．１％水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中０から５％のメタノール；濃度勾配溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ ６２７．２４６４（Ｍ＋１）

（実施例２８）

Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ）３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（５５．０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３３．３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２３ｕＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（３４．５ｕＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の塩酸５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（４０．３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）とともに添加した。この反応物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物を塩化メチレンと１Ｎ水酸化ナトリウムとで分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン中０％から１０％の｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝の濃度勾配溶出）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（８６ｍｇ）。ＭＳ ６０４（Ｍ＋１） Ｌ−２３６６４０

本発明のある特定の実施形態を参照しながら本発明を説明および例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な調節、変更、修正、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、上で示した本発明の化合物でいずれかの適応症についての治療を受ける哺乳動物の応答の変化の結果として、本明細書において上で述べたような特定の投薬量以外の有効な投薬量を適用することができる。

Claims (8)

1. 式Ｉ：
   

   

   ｛式中、
   Ｒ１は、
   １）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］および
   ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
   から選択され；
   Ｒ２は、Ｈ、ならびに
   １）Ｃ１−６アルキル、
   ２）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ３）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
   ４）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ５）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ６）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ７）ハロゲン、
   ８）ＯＲ４、
   ９）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   １０）ＣＯ２Ｒ４、
   １１）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １３）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １４）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   １５）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   １６）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   １７）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   １８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   １９）ＣＮ、
   ２０）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ２１）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
   から独立して選択され；
   Ｒ７は、
   １）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］および
   ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
   から選択され；
   Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１とは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成してよく、この環は、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
   Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から独立して選択され；
   Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
   Ｘは、ＣまたはＳであり；
   Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２であり、またはＹは、ＸがＳであるとき、Ｏ２であり；
   Ｒ５は、Ｈ、ならびに
   １）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及び複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
   ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］、
   ３）Ｃ１−６アルキル、
   ４）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ５）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ６）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ７）ハロゲン、
   ８）ＯＲ４、
   ９）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   １０）ＣＯ２Ｒ４、
   １１）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １３）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １４）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   １５）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   １６）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   １７）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   １８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   １９）ＣＮ、
   ２０）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ２１）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
   から独立して選択され；または、
   同じ炭素に結合している２つのＲ５は、Ｃ（Ｒ５）２がＣ＝Ｏになることができるように、置換基＝Ｏを形成し、この場合、ＨでないＲ５置換基の数は、０から３の範囲内にあり得；
   Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、以下の置換基で置換されている。
   ａ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｂ）ハロゲン、
   ｃ）ＯＲ４、
   ｄ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｅ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｆ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｇ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｈ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｉ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｊ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｋ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｍ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｎ）ＣＮ、
   ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｐ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｑ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
   から独立して選択され；
   Ｇ−ＪはＮ、Ｃ（Ｒ５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ５）‐Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ６）およびＮ−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
   Ｑ−ＴはＣ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ５）２−（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ＝Ｏ）およびＣ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
   Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＯＲ４およびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され；
   ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基について、０から２ｑ＋１であり；
   ｍは、０、１または２であり；
   ｓは、１、２または３である。｝
   の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
2. 式Ｉａ：
   

   

   の請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
3. 式Ｉｂ：
   

   

   の請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
4. Ｒ１が、
   １）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から、独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］および
   ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、こ
   この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
   から選択され；
   Ｒ２が、Ｈ、ならびに
   １）Ｃ１−６アルキル、
   ２）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ３）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、
   この場合の置換基は、Ｒ４から、独立して選択される。）、
   ４）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ５）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ６）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ７）ハロゲン、
   ８）ＯＲ４、
   ９）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   １０）ＣＯ２Ｒ４、
   １１）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １３）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １４）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   １５）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   １６）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   １７）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   １８）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   １９）ＣＮ、
   ２０）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ２１）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
   から独立して選択され；
   Ｒ７が、
   １）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］および
   ２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
   から選択され；
   Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１とが一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成してよく、この環は、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
   Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から独立して選択され；
   Ｗが、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
   Ｇ＿Ｊが、Ｎであり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｎであり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｎであり、Ｑ−Ｔが、Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｎであり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎであるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｎであり、Ｑ−Ｔが、Ｎ＝Ｎであるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）であり、Ｑ−Ｔが、Ｎ（Ｒ６）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｎであり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）２−（Ｃ＝Ｏ）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２であり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）であり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）であり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）＝Ｎであるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）であり、Ｑ−Ｔが、Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｃ＝Ｎであり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２であり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）２−（Ｃ＝Ｏ）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２であり、Ｑ−Ｔが、Ｎ（Ｒ６）−（Ｃ＝Ｏ）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２であり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２であり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）２−Ｎ（Ｒ６）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｃ（Ｒ５）−Ｎ（Ｒ６）であり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ５）２であり、Ｑ−Ｔが、Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２であり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ６）であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）であり、Ｑ−Ｔが、Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２であるか、
   Ｇ−Ｊが、Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２であり、Ｑ−Ｔが、Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）であり；
   Ｒ５は、Ｈ、ならびに
   １）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］、
   ２）アリールまたはヘテロアリール［これらは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
   ａ）Ｃ１−６アルキル、
   ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ｇ）ハロゲン、
   ｈ）ＯＲ４、
   ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
   ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ｓ）ＣＮ、
   ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］、
   ３）Ｃ１−６アルキル、
   ４）Ｃ３−６シクロアルキル、
   ５）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ６）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ７）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
   ８）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
   ９）ハロゲン、
   １０）ＯＲ４、
   １１）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
   １２）ＣＯ２Ｒ４、
   １３）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １４）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １５）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
   １６）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
   １７）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
   １８）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
   １９）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
   ２０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
   ２１）ＣＮ、
   ２２）ＮＲ１０Ｒ１１、
   ２３）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
   ２４）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
   から独立して選択され；または、
   同じ炭素に結合している２つのＲ５は、Ｃ（Ｒ５）２がＣ＝Ｏになることができるように、置換基＝Ｏを形成し、この場合、ＨでないＲ５置換基の数は、０から３の範囲内にあり得；
   Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
   ｐが、ｑ個の炭素を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
   ｍが、０から２であり；
   ｓが、１から３である
   請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
5. 

   

   

   から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
6. 不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
7. 請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
8. 請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御もしくは改善、または頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛のリスクの低減を、このような必要がある哺乳動物患者において行うための方法。