JP2013505207A - ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルまたはそのベンゼンスルホン酸塩を調製するための方法、およびその方法において有用な化合物 - Google Patents

３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルまたはそのベンゼンスルホン酸塩を調製するための方法、およびその方法において有用な化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｆ）の化合物または化合物（Ｐ）を産生するように、式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、酸化剤と反応させること、および任意でその反応産物を酸性条件下で処理することを含む、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル（Ｆ）、または３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）を調製するための新規方法などに関する。

Description

本発明は、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルまたは３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルから開始する、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルおよびそのベンゼンスルホン酸塩を調製するための方法、およびその方法において開始材料または中間体として有用な新規化合物に関連する。
特許文献１は、カルボン酸エステル部分を含み、非特異的組織エステラーゼによって不活性化される、短時間作用型ベンゾジアゼピンを記載する。臓器非依存性除去メカニズムは、これらのベンゾジアゼピンに特徴的であると予測され、より予測可能かつ再現可能な薬力学的プロファイルを提供する。その化合物は、鎮静−催眠、抗不安、筋弛緩および抗けいれんの目的を含む、治療目的のために適当である。その化合物は、以下の臨床的環境において、静脈内投与するために有用である、短時間作用型ＣＮＳ抑制薬である：術前の鎮静、不安緩解、および周術期イベントの健忘的（ａｍｎｅｓｔｉｃ）使用；短い診断、手術、または内視鏡処置の間の意識的な鎮静；他の麻酔薬または鎮痛薬の投与の前および／またはそれと同時の、全身麻酔の導入および維持の成分として；ＩＣＵ鎮静。
その文献において開示される化合物の１つは、下記の式（Ｆ）：
Figure 2013505207
 の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルである。
特許文献１は、上記の式（Ｆ）の化合物を調製するための方法を教示し、その方法は以下の工程を含む：
−（ａ）式（Ａ）：
Figure 2013505207
 の（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンを、クロロホルム中でアルファ−Ｆｍｏｃ−保護−アミノ酸塩化物（ＦＭＯＣ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨおよび塩化オキサリルをジクロロメタン中で反応させることによって得る）と反応させ、得たアミドをジクロロメタン中でトリエチルアミンと反応させ、次いで１，２−ジクロロエタン中で酢酸と反応させ、式（Ｄ）の化合物を単離することによって、式（Ｄ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2013505207
 を調製すること、ならびに
−（ｂ）式（Ｄ）の化合物を、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液と反応させ、その反応混合物をＴＨＦ中のビス−モルホリノホスホクロリデート（ＢＰＭＣ）で処理し、その反応混合物をろ過し、そのろ液をＤＬ−１−アミノ−プロパノールと反応させ、得られたアルコール付加物を精製し、その精製したアルコール付加物をジクロロメタン中、ＤＭＳＯおよび塩化オキサリルの混合物で処理し、その反応混合物をトリエチルアミンで処理し、酢酸エチルで希釈し、水溶液で洗浄し、そして濃縮して泡を得て、その泡を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、その溶液を炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）で中和化し、そして式（Ｆ）の化合物を単離すること。
特許文献２は、上記の式（Ｆ）の化合物のベシル酸塩を調製する方法を開示し、この方法は、トルエンまたは酢酸エチル中でその化合物の溶液にベンゼンスルホン酸を加え、撹拌し、ろ過し、トルエンまたは酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下で乾燥することによる。その方法は、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）を生じ、それは、特に興味深い活性医薬品成分（ＡＰＩ）であると教示される。
特許文献１において開示される式（Ａ）の化合物から開始して、そのＡＰＩの直接の前駆体、すなわち式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル、またはそのＡＰＩ、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）を調製する方法は、特に工程の数の多さ、全体的な収率の低さ、および異なる工程で得られる化合物の光学的純度の不十分さのために、工業的調製のためには十分ではない。
本発明の目的は、上記の欠点を有さない、化合物（Ｐ）およびその前駆体を調製する方法を発見することである。
その目的は、添付の特許請求の範囲において規定される本発明によって達成される。
国際公開第００／６９８３６号 国際公開第２００８／００７０７１号
従って、本発明の方法は、式（ＥＭ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを酸化すること、または好ましい実施態様において、式（Ｅ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを酸化することを含む、式（Ｆ）の化合物またはそのベシル酸塩（Ｐ）を調製するための新規方法に関連する。
その方法は、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルまたはそのベシル酸塩（Ｐ）、すなわち３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩を、非常に高い化学的およびキラル純度で得ることを可能にする。
本発明の方法は、ＷＯ００／６９８３６において開示される式（Ｆ）の化合物の前駆体のうちの１つ、すなわち式（Ｄ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルまたは式（Ａ）の（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンから開始して、式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製する工程を含み得る。
それは次いで式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルまたは３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）を、非常に高い化学的およびキラル純度で調製する方法を提供し、それはＷＯ００／６９８３６において開示された方法よりも、より少ない工程、より良い再現性、および式（Ｄ）の化合物または式（Ａ）の化合物に関してよりよい全体の収率を有する。
本発明は、式（Ｆ）：
Figure 2013505207
 の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製するための方法に関し、それは、式（Ｆ）の化合物を産生するように、式（ＥＭ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、酸化剤と反応させ、そして任意でその反応産物を酸性条件下で処理することを含む。
式（ＥＭ）の化合物は、式（Ｅ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
式（Ｅ’）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
または式（Ｅ）および（Ｅ’）の化合物の混合物であり得る。
好ましくは、式（ＥＭ）の化合物は、式（Ｅ）の化合物である。
式（ＥＭ）の化合物を、非プロトン性の溶媒中で、式（Ｅ１）の化合物を、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールまたは（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させることによって得ることができ、その化合物はどちらも商業的に入手可能である。
工程（ｂ）の１つの実施態様において、式（Ｅ１）の化合物を、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、式（Ｅ’）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを生じ得る。
好ましくは工程（ｂ）において、式（Ｅ１）の化合物を、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、好ましい式（Ｅ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを生じる。
式（Ｅ）および（Ｅ’）の化合物の光学的純度は、合成に使用する１−アミノ−２−プロパノールの純度に依存する。本発明の目的のために、式（Ｅ）の化合物を、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールを用いて、≧９５％、好ましくは≧９９％、およびより好ましくは≧９９．５％の光学的純度で得ることが好ましい。
その酸化剤は、式（ＥＭ）の化合物の他の反応性基と反応せずに、第２アルコールをケトンへ酸化するために適切な薬剤である。
適当な酸化剤の例は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のような塩基の存在下におけるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のスルホン化ピリジン、トリエチルアミンのような塩基の存在下におけるＤＭＳＯ中の塩化オキサリル、Ａｌｂｒｉｇｈｔ−Ｇｏｌｄｍａｎ酸化試薬（無水酢酸／ＤＭＳＯ）、Ｓ−ＩＢＸ酸化試薬（１−ヒドロキシ−（１Ｈ）−ベンゾ−１，２−ヨードキソール（ｉｏｄｏｘｏｌ）−３−オン−１−酸化物）、次亜塩素酸塩および触媒量のテトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）の組み合わせ、および、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）のような、式（ＤＭ）：
Figure 2013505207
 の超原子価ヨウ素化合物（ここでＲ１はアシル、好ましくはＣ２−Ｃ１０アシル、より好ましくはＣ２−Ｃ４アシルである）である。
その酸化剤は、式（ＥＭ）の化合物を、直接式（Ｆ）の化合物へ変換し得る、または式：
Figure 2013505207
 の中間体ケトンへ変換し得、それを次いで酸性条件下で式（Ｆ）の化合物へ環化し得る。
式（Ｆ）の化合物を、合成有機化学の分野で日常的に使用される方法によって単離し得、それは例えば減圧下で溶媒を蒸発させ、その残渣を適当な溶媒に溶解し、ろ過し、異なる水溶液で洗浄し、そして合わせた水溶液を適当な溶媒で再抽出することを含み得る。
本発明の目的のために、式（Ｆ）の化合物を、≧９５％、好ましくは≧９９％、より好ましくは≧９９．５％、および最も好ましくは＞９９．９％の光学的純度で得ることが好ましい。
好ましい酸化剤は、式（ＤＭ）：
Figure 2013505207
 の超原子価ヨウ素化合物であり，ここでＲ１はアシル、好ましくはＣ２−Ｃ１０アシル、特にＣ２−Ｃ４アシルである。
最も好ましくは、Ｒ１はアセチルであり、その時式（ＤＭ）の化合物は１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）である。
その酸化剤がＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンである場合、その反応を一般的に、式（ＥＭ）の化合物を、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはブタノンのような非プロトン溶媒中で、化学量論的に（ｓｔｏｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）過剰な、通常１．０から２．０、好ましくは１．２から１．８、特に１．４から１．６当量のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンで処理することによって行う。ブタノン中で特に良い結果が得られた。
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを、固体形式で、および部分に分けて、非プロトン溶媒中の式（ＥＭ）の化合物の溶液に簡便に加え得る。
その非プロトン溶媒がブタノンである場合、その反応を好ましくは３０℃および４５℃の間の温度で行う。
その酸化剤がＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンである場合、その反応産物は主に、式（Ｆ）の化合物を含み、そして一般的にさらなる酸性反応は行わない。
式（Ｆ）の化合物を、合成有機化学の分野で日常的に使用される方法によって単離し得、それは例えば減圧下で溶媒を蒸発させ、その残渣を適当な溶媒に溶解し、ろ過し、異なる水溶液で洗浄し、そして合わせた水溶液を適当な溶媒で再抽出することを含み得る。
別の興味深い酸化剤は、触媒量のテトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）および次亜塩素酸塩の組み合わせである。
式（ＥＭ）の化合物を一般的に、通常ｐＨ６．０から８．０を有する水を含む溶媒または溶媒混合物中で、触媒量のＴＥＭＰＯ、例えば０．００５から０．０３当量のＴＥＭＰＯ、および１．０から１．８当量の次亜塩素酸塩を含む溶液中で処理し、そのｐＨを必要なら、例えば炭酸水素塩または酢酸、および臭化ナトリウムまたは臭化カリウムのような塩のような添加物を加えることによって調整する。適当な溶媒混合物は、例えば酢酸エチル／トルエン／水またはジクロロメタン／水である。
その酸化剤が触媒量のＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸塩の組み合わせである場合、その反応産物は主に式（ＦＫ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを含む。
その化合物を、酸性条件下で式（Ｆ）の化合物へ環化し得る。
適当な酸性条件は、一般的に有機溶媒中の有機酸である。
適当な酸性条件の例は、クロロホルム中のｐ−トルエンスルホン酸、またはジクロロメタン中の実質的に化学量論的（ｓｔｏｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）量未満（好ましくは化学量論的量の５分の１未満、より好ましくは化学量論的量の約１０分の１）のベンゼンスルホン酸および分子ふるいＭＳ３Ａの混合物である。
式（Ｆ）の化合物を、合成有機化学の分野で日常的に使用される方法によって単離し得、それは例えば減圧下で溶媒を蒸発させ、その残渣を適当な溶媒に溶解し、ろ過し、異なる水溶液で洗浄し、そして合わせた水溶液を適当な溶媒で再抽出することを含み得る。
本発明はまた、ベシル酸塩３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）を調製するための方法に関し、それは
（ａ）式（ＥＭ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、酸化剤と反応させる工程、および
（ｂ）工程（ａ）で得られた反応産物を、化合物（Ｐ）を生じるように、有機溶媒または有機溶媒混合物中で、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ）で処理する工程を含む。
化合物（Ｐ）を、合成有機化学の分野で日常的に使用される方法によって単離し得、それは例えばベシル酸塩の結晶化を含み得る。
本発明の目的のために、式（Ｐ）の化合物を、≧９５％、好ましくは≧９９％、より好ましくは≧９９．５％、および最も好ましくは＞９９．９％の光学的純度で得ることが好ましい。
好ましくは、式（ＥＭ）の化合物は、式（Ｅ）の化合物である。
好ましい実施態様において、その酸化剤は、次亜塩素酸塩および触媒量のＴＥＭＰＯの組み合わせであり、それによって式（ＦＫ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを生じるように、式（ＥＭ）の化合物を、０．００５から０．０３当量のＴＥＭＰＯおよび１．０から１．８当量の次亜塩素酸塩を含む溶液中で処理する、および
（ｂ）化合物（Ｐ）を生じるように、式（ＦＫ）の化合物を、有機溶媒または有機溶媒混合物中で、ベンゼンスルホン酸で処理する。
工程（ｂ）で使用する有機溶媒または有機溶媒混合物は、ベンゼンスルホン酸の存在下で、式（ＦＫ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルの環化、ベンゼンスルホン酸塩の形成、および任意でその塩の結晶化に有利であり得る有機溶媒である。
適当な有機溶媒混合物の例は、酢酸エチルおよびエタノール、酢酸エチルおよび２−プロパノール、ならびに酢酸エチルおよびメタノールである。
好ましい有機溶媒混合物は、酢酸エチルおよびエタノールである。
式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルまたは３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）を調製するための、上記で規定された方法において開始材料として使用される式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、以下を含む方法によって調製し得る：
（ａ）式（Ｅ１）：
Figure 2013505207
 の化合物を得るように、
式（Ｄ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびビス−モルホリノホスホリルクロリデート（ＢＭＰＣ）と反応させる工程、ならびに
（ｂ）式（Ｅ１）の化合物を（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールまたは（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させる工程。
工程（ａ）を一般的に、式（Ｄ）の化合物を非プロトン溶媒に溶解し、そしてＬＤＡおよびＢＭＰＣを加えることによって行う。通常ＬＤＡをＢＭＰＣの前に加える。当業者はまた、ＬＤＡの前にＢＭＰＣを加えることを、適当な代案と考える。
適当な非プロトン溶媒は、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＴＨＦとアルカン溶媒（例えばヘプタン）およびアラルカン溶媒（例えばエチルベンゼン）の混合物、またはエーテル、例えばジエチルエーテルである。
一般的に、１．０から１．５当量のＬＤＡおよび少なくとも１．５当量のＢＭＰＣを使用する。
好ましくは、１．０から１．２、特に１．０から１．１当量のＬＤＡおよび少なくとも２．０当量のＢＭＰＣを使用する。
工程（ｂ）を一般的に、非プロトン溶媒中で、式（Ｅ１）の化合物を、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールまたは（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させることによって行い、式（ＥＭ）の化合物を生じる。
工程（ｂ）の１つの実施態様において、式（Ｅ１）の化合物を、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、式（Ｅ’）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを生じ得る。
好ましくは、工程（ｂ）において、式（Ｅ１）の化合物を、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、好ましい式（Ｅ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを生じる。
適当な非プロトン溶媒の例は、ＴＨＦ、ＴＨＦとアルカン溶媒（例えばヘプタン）およびアラルカン溶媒（例えばエチルベンゼン）の混合物、またはエーテル、例えばエチルエーテルである。
式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、通常適当な溶媒、好ましくは酢酸エチル、酢酸イソブチル、２−プロパノール、トルエン、または酢酸エチル／ヘプタンの群より選択される溶媒からの再結晶によって単離および精製する。
式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製するための開始材料として上記で使用した式（Ｄ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、有機溶媒または有機溶媒混合物中における塩基による処理による、式（Ｃ）：
Figure 2013505207
 の化合物の環化を含む方法によって調製し得る。
適当な有機溶媒は、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、またはメタノールである。
適当な塩基は、例えば、アルカリ金属の炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、または第３アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびピリジンである。
式（Ｄ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、第２アルコール溶媒、例えばイソプロパノールまたはイソブタノール、好ましくはイソプロパノール、または酢酸エチル／ヘプタンのような溶媒混合物からの再結晶によって精製し得る。
式（Ｄ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製するための開始材料として上記で使用した式（Ｃ）の化合物を、塩化水素による処理によって式（Ｂ）：
Figure 2013505207
 の化合物のｔＢｏｃ基を切断することによって調製し得る。
その反応を、式（Ｂ）の化合物を、エタノールまたはメタノールのような極性溶媒中に溶解し、１，４−ジオキサン中の塩化水素を加え、そして好ましくは反応混合物を冷却することによって行い得る。
式（Ｃ）の化合物を調製するための開始材料として上記で使用した式（Ｂ）の化合物を、式（Ａ）：
Figure 2013505207
 の（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンを、カップリング剤の存在下で、有機溶媒中において、ｔＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨで処理することによって調製し得る。
適当な有機溶媒は、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたは酢酸エチルである。
適当なカップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、プロパンホスホン酸無水物Ｔ３Ｐ、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩 ＰｙＢＯＰ、クロロギ酸イソブチル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、クロレナミン、またはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）から成る群より選択されるものを含む。
カップリング剤に依存して、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）のような塩基、または他の添加物を使用し得る。
好ましいカップリング剤は、例えばジクロロメタン、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＤＣＣである。
本発明はまた、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルまたは３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）を調製するための上記で規定された方法を行うための開始材料または中間体として有用な新規化合物に関し、それは以下のものから成る群より選択される：
（ａ）式（Ｅ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
（ｂ）式（ＦＫ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
（ｃ）式（Ｅ１）：
Figure 2013505207
 の化合物、
（ｄ）式（Ｃ）：
Figure 2013505207
 の化合物、または
（ｅ）式（Ｂ）：
Figure 2013505207
 の化合物。
本発明はまた、式（Ｆ）の化合物またはそのベシル酸塩（Ｐ）の調製における、式（ＥＭ）、（Ｅ）、（Ｅ１）、（ＦＫ）、（Ｃ）、（Ｂ）の化合物の使用、および３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）の調製における、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製するための上記で規定した方法の使用にも関連し、ここでは、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、好ましくはエタノール、２−プロパノール、エタノール／酢酸エチル、２−プロパノール／酢酸エチルおよびメタノール／酢酸エチルから成る群より選択される、溶媒または溶媒混合物中で、ベンゼンスルホン酸で処理する。形成されたベシル酸塩（Ｐ）を次いで、任意で上記溶媒または溶媒混合物から結晶化する。
以下の実施例が本発明を例示する。
実施例Ａ１：
式（Ｂ）の化合物の調製
Figure 2013505207
 ２２２ｇ（８０１ｍｍｏｌ）の式（Ａ）：
Figure 2013505207
 の（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６、１３、２９８７−２９９０において記載されたように調製した）および２３０ｇ（８８１ｍｍｏｌ）のｔＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨを固体として混合し、そして１２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そしてその溶液を−１０℃の温度まで冷却した。４００ｍｌのジクロロメタン中のカップリング試薬であるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１６５ｇ、８０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつ加え、その間内部温度を−１０℃から−５℃の温度に維持し、次いでその溶液を−５℃から０℃の温度で４０時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを１０００ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、そして黄色の残渣になるまでろ液を蒸発させ、主産物に関して以下のＮＭＲデータを示す：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） １１．２９ （ｂｒｓ， １Ｈ）； ８．６５（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ４．８， １．４）； ８．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ９．０）； ７．９１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．３）； ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）； ７．５９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ９．０， ２．３） ７．４５ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ６．４， ４．０， ２．３）； ５．２７ （ｂｒｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．４）； ４．２７ （ｂｒｍ， １Ｈ）； ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．５２−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．０４−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）； １．３６ （ｓ， ９Ｈ），式（Ｂ）の化合物に対応する。
実施例Ａ２：
式（Ｃ）の化合物の調製
Figure 2013505207
 式（Ｂ）の化合物（１８３３ｇ、２６４２ｍｍｏｌ）を、室温で２２００ｍｌのメタノールに溶解した。その溶液を１０ｌの反応器に移し、そして２０℃未満の温度まで冷却した。反応混合物を１５から１０℃の温度に維持しながら、この溶液に、２８００ｍｌの１，４−ジオキサン中の塩化水素（１１２００ｍｍｏｌ）を、１５分かけて加えた。その混合物を、１５℃から１０℃の温度で３時間撹拌した。得られた溶液を、下記の実施例Ａ３で直接使用した。その溶液は、主産物に関して以下のＮＭＲデータを示した：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） １１．２３ （ｂｒｓ， １Ｈ）； ８．６３（ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ４．６， １．３）； ８．３６ （ｂｒｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ４．３）； ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．３）； ８．０ （ｍ， １Ｈ）； ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．６， ２．４） ７．６４ （ｍ， ２Ｈ） ７．４６ （ｄ， １Ｈ， ８．６）； ４．００ （ｂｒｍ， １Ｈ）； ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．４１−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）； １．８３−１．５６ （ｍ， ２Ｈ），式（Ｃ）の化合物に対応する。
実施例Ａ３：
式（Ｄ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure 2013505207
 ４４９ｇ（５３４３ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを、激しく撹拌しながら２０００ｍｌのアセトニトリルに懸濁した。上記の実施例Ａ２で得られた式（Ｃ）の化合物（１７４３ｇ、７６３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて、室温で４つの等しい部分に分けてその懸濁液に加えた（実際の溶媒比メタノール／１，４−ジオキサン／アセトニトリル：３／４／１０）。その温度は１５℃まで低下し、各部分を加えた後に、激しく気体が発生し、そしてわずかに泡立った。各添加後に、色が橙色（塩酸溶液（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の色）から黄緑色に変化した。黄緑色の溶液を、約１５℃の温度で、３時間４０分間撹拌した。その反応混合物を、セライトの薄層でろ過し、アセトニトリルで洗浄し、そして５０℃の水浴温度で、減圧下で蒸発させ、４２４ｇの粘稠性の樹脂を生じた。その樹脂を１５００ｍｌの２−プロパノールに８５℃で溶解した。冷却後、沈殿した固体をろ過によって単離し、そして２−プロパノールで洗浄および減圧下３５℃の温度で乾燥して、黄色の結晶性固体（２１５．８ｇ、５２８ｍｍｏｌ）として産物を得、それは以下のＮＭＲデータを有する：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） ８．６９ （ｓ， １Ｈ）； ８．５２ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝ ４．８， １．６， ０．８）； ７．９９ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．０， １．０）； ７．７３ （ｔｄ， １Ｈ Ｊ＝ ７．８， １．８）；７．５４−７．４３（ｍ， ２Ｈ） ７．２８ （ｑｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．６， ４．８， １．０）； ６．９３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．６）； ３．６７ （ｄｄ， １Ｈ Ｊ＝ ７．６， ６．１）； ３．６０ （ｓ， ３Ｈ） ２．６６−２．３４ （ｍ， ４Ｈ），式（Ｄ）の化合物に対応する。
実施例Ａ１からＡ３で記載された方法に関して、式（Ａ）の（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンから式（Ｄ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルまでの全体的な収率は、約６７％である。ＨＰＬＣ（２３０ｎｍにおいて）によって決定された単離固体の化学的純度は、９８．３５％であり、そしてＨＰＬＣ（２９０ｎｍにおいて）によって決定された（ｄｅｄｔｅｒｍｉｎｅｄ）光学的（キラル）純度は１００％であった。
実施例Ａ４：式（Ｅ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure 2013505207
 １．３６ｋｇ（３．３９ｍｏｌ）の式（Ｄ）の化合物を、３５００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にアルゴン下で懸濁し、そして−１８℃まで冷却した。１７００ｍｌのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中、リチウムジイソプロピルアミドＬＤＡ（３．４ｍｏｌ）の２Ｍ溶液を、９０分間かけて加えた。その添加は発熱性であり、そしてその温度を−１０℃および−５℃の間に調節した。その混合物を次いで０℃で１０５分間撹拌し、続いてビス−モルホリノホスホリルクロリデートＢＭＰＣ（１．７４ｋｇ；６．７８ｍｏｌ）を、１５分間かけて段階的に加えた。褐色の懸濁液を１５０分間撹拌し、そしてその温度を−５℃および０℃の間に維持した。クロマトグラフィーによって単離された、分析的な量の主産物は、以下のＮＭＲデータを有することが見出された：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） ８．６８ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ４．８， １．７， ０．９）； ７．９６ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９， １．０）； ７．８ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．７， １．８）； ７．６７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．６， ２．３）； ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０）； ７．４１ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．５， ４．８， １．２）； ７．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．６）； ７．２ （ｍ， １Ｈ）； ３．８５− ３．６５ （ｍ， ８Ｈ ＋ ３Ｈ ） ３．３３−３．１９ （ｍ， ８Ｈ）； ２．７６−２．４５ （ｍ， ４Ｈ），式（Ｅ１）の化合物に対応する。
Figure 2013505207
 乾燥ＴＨＦ（１５００ｍｌ）中の、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（５１９ｇ；６．９１ｍｏｌ）の溶液を、１０５分以内で加え、そしてその温度を＋４℃および−２℃の間に維持した。その混合物を、室温で１６時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（１０２ｇ；１．３６ｍｏｌ）の２回目の添加を、５分以内で行った。それをさらに２５時間撹拌し、次いで広く蒸発させた。
ペースト状の残渣に、ジクロロメタン（５ｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｌ）を加えた。層を分離させた。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．５ｌ）および水（２ｌ）で洗浄した。各水層を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。未精製の産物を、９５℃の熱いトルエンから、ゆっくり冷却およびろ過した後に、黄色がかった固体として、５６％の収率（８７６ｇ）で再結晶化し、それは以下のＮＭＲデータを有していた：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ） ８，６ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， １．６， １．０）； ７．８７ （ｄｍ， １Ｈ， Ｊ＝７．８）； ７．７９ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．５， １．７）； ７．５１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７， ２．３）； ７．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．３）； ７．３６ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．４， ２．５， １．４）； ７．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８）； ５．７６ （ｔｂ， １Ｈ） ５．１９ （ｂ， １Ｈ）； ３．９８ （ｍ， １Ｈ） ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）； ３．５−３．２ （ｍ， ３Ｈ） ２．９−２．３ （ｍ， ４Ｈ）； １．１７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝ ６．３），式（Ｅ）の化合物に対応する。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）によって決定される化学的純度は９８．７７％であった。ＨＰＬＣ（２９０ｎｍ）によって決定される光学的純度は９９．５４％であった。
実施例Ａ５：
酸化剤としてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いた、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure 2013505207
 式（Ｅ）の化合物（８７４ｇ、１．９ｍｏｌ）を、ブタノン（７．８ｌ）に溶解し、そして３０℃に加熱した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９６８ｇ；２．２８ｍｏｌ）を、部分に分けて加えた。最初の量を加えたすぐ後に、試薬の不溶性の副産物である固体が形成された。反応混合物の温度は、完全な添加時に４３℃に上昇した。この温度を４５分間維持した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２４２ｇ；０．５８ｍｏｌ）を再び加えた。撹拌を４０分間続けた。次いで揮発性物質を減圧下で広く除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（１０ｌ）で希釈した。ろ過によってその固体を除去し、そして酢酸エチル（０．５ｌ）で洗浄した。両方の操作（ｒｕｎ）の合わせたろ液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７ｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（７ｌ）で洗浄した。あわせた水層を、酢酸エチル（０．５ｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、１Ｎの塩酸（ｈｙｄｏｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（４ｌ、２×２ｌ）で３回抽出した。合わせた水層を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル（７ｌ）を水層に加え、続いて激しく撹拌しながら１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（８ｌ）をゆっくりと加えた。４から５の間のｐＨで、層の色の変化によって示されるように、その産物は有機層へ移動した。完全に加えた後、ｐＨの値は９であった。その層を分離し、そして水層を酢酸エチル（１ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過および蒸発させた。未精製の産物を、依然として１３ｗｔ％の酢酸エチルを含む、褐色の樹脂（７８３ｇ、２３０ｎｍのＨＰＬＣによる化学的純度＝９３．９１％、ＨＰＬＣ（２５０ｎｍ）によるキラル純度＝９８．４７％）として得て、それは以下のＮＭＲデータを有する：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） ８．５８ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ４．８， １．７， ０．９）； ８．１９ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９， １．０）； ７．８ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．７， １．８）； ７．７２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．６， ２．３）； ７．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．３）； ７．３４ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．６， ４．８， １．２）； ７．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．６）； ６．８７ （ｄｍ， １Ｈ， ｊ＝１．０） ４．０９−４．０２ （ｍ， １Ｈ）； ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．９−２．７ （ｍ， ４Ｈ）； ２．３５ （ｄ ３Ｈ， Ｊ＝ １．０），それは式（Ｆ）の化合物に対応する。計算した分子量は６４０ｇ／ｍｏｌであり、それは収率７６％に対応する。
実施例Ａ６：
酸化剤として触媒量のＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸塩の組み合わせ、および続く酸性の環化を用いた、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
ａ）酢酸エチル／トルエン中における式（ＦＫ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルの形成
Figure 2013505207
 ２３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の式（Ｅ）の化合物を、１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして０℃未満に冷却し（氷／エタノール浴中）、黄色がかった溶液を得た。４．２ｍｇの炭酸水素ナトリウム（０．０５ｍｍｏｌ）および２．６ｍｇの臭化ナトリウム（０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。０．７８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）のＴＥＭＰＯを加え、直後に０．３３ｍｌの２．１ｍｏｌ／ｌのＮａＯＣｌ溶液（０．７ｍｍｏｌ）を加えた。有機層は無色であり、そして水層は黄色がかっていた。その反応混合物を、一晩激しく撹拌した。ＨＰＬＣは、主産物としてケトンを示し、そして式（Ｅ）の化合物の存在を示さなかった。単離された主産物は、以下のＮＭＲデータを示した：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） ８．６５ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ４．８， １．８， ０．８）； ７．９３ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９， １．０）； ７．８ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．７， １．８）； ７．５２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．６， ２．３）； ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．３）； ７．３６ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．５， ４．８， １．２）； ７．２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．８）； ４．２５ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ９０， ２０）； ３．７１ （ｓ， ３Ｈ） ３．３６ （ｍ， １Ｈ）； ２．８５−２．４０ （ｍ， ４Ｈ）； ２．２１ （ｓ， ３Ｈ），式（ＦＫ）の化合物に対応する。
ｂ）式（Ｆ）の化合物への環化
１．８３ｇ（４ｍｍｏｌ）の式（ＦＫ）の化合物を、１５ｍｌのクロロホルムに溶解した。７６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を加え、そしてその混合物を３日間還流した。その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。単離された主産物は、以下のＮＭＲデータを示した：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） ８．５８ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ４．８， １．７， ０．９）； ８．１９ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９， １．０）； ７．８ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．７， １．８）； ７．７２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．６， ２．３）； ７．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．３）； ７．３４ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．６， ４．８， １．２）； ７．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．６）； ６．８７ （ｄｍ， １Ｈ， ｊ＝１．０） ４．０９−４．０２ （ｍ， １Ｈ）； ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．９−２．７ （ｍ， ４Ｈ）； ２．３５ （ｄ ３Ｈ， Ｊ＝ １．０），式（Ｆ）の化合物に対応する。
実施例Ａ７：
式（ＦＫ）の化合物のワンポット環化および塩形成による３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）の調製
２ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）の式（ＦＫ）の化合物を、室温で１２ｍｌの酢酸エチルに溶解した。０．５６３ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホン酸を、５．６ｍｌのエタノールに溶解し、そして５分間かけて反応混合物に１滴ずつ加えた。沈殿。１時間後、固体をろ過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して、以下のＮＭＲデータを有する、１．０９ｇのオフホワイトの固体を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） ８．６０ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ４．８， １．７， ０．９）； ８．２０ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９， １．０）； ７．９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８ （ｍ， ２Ｈ）； ７．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．２）； ７．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．８）； ７．４４−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）； ４．４６−４．３９（ｍ， １Ｈ）； ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．０−２．６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４３ （ｓ， ３Ｈ， Ｊ＝ １．０），化合物（Ｐ）に対応する。ＨＰＬＣ（２３０ｎｍ）によって決定された化学的純度は９９．０７％であり、そしてＨＰＬＣ（２９０ｎｍ）によって決定された光学的純度は９９．９８％であった。
実施例Ａ８：
式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルからの、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）の調製
未精製の式（Ｆ）の化合物（実施例Ａ５からの７８３ｇの残渣）を、酢酸エチル（３．８ｌ）に溶解した。エタノール（１．８ｌ）中のベンゼンスルホン酸（２２８ｇ、１．４４ｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら５０分以内で加えた。できた粘着性の黄色懸濁液を、さらに５０分間撹拌した。その固体をろ過によって単離し、酢酸エチル（０．６ｌ）で洗浄し、次いで乾燥オーブン中で、４５℃および１２５ｍｂａｒで一晩乾燥した。収量は７０２ｇ（８１％）の白色固体であり、ＨＰＬＣ（２３０ｎｍ）によって決定された化学的純度は９９．３５％、そしてＨＰＬＣ（２５０ｎｍ）によって決定された光学的純度は９９．９１％であり、以下のＮＭＲデータを有していた：
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） ８．６０ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ４．８， １．７， ０．９）； ８．２０ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．９， １．０）； ７．９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８ （ｍ， ２Ｈ）； ７．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．２）； ７．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．８）； ７．４４−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）； ４．４６−４．３９（ｍ， １Ｈ）； ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．０−２．６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４３ （ｓ， ３Ｈ， Ｊ＝ １．０），化合物（Ｐ）に対応する。
本発明はまた、式（Ｆ）の化合物またはそのベシル酸塩（Ｐ）の調製における、式（ＥＭ）、（Ｅ）、（Ｅ１）、（ＦＫ）、（Ｃ）、（Ｂ）の化合物の使用、および３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）の調製における、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製するための上記で規定した方法の使用にも関連し、ここでは、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、好ましくはエタノール、２−プロパノール、エタノール／酢酸エチル、２−プロパノール／酢酸エチルおよびメタノール／酢酸エチルから成る群より選択される、溶媒または溶媒混合物中で、ベンゼンスルホン酸で処理する。形成されたベシル酸塩（Ｐ）を次いで、任意で上記溶媒または溶媒混合物から結晶化する。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
式（Ｆ）：
Figure 2013505207
 の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製するための方法であって、該方法は：
式（ＥＭ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルと酸化剤とを反応させる工程を包含し、ここで、
該酸化剤は、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）のような、式（ＤＭ）：
Figure 2013505207
 の超原子価ヨウ素化合物であり、ここで、Ｒ１は、アシルである、
方法。
（項目２）
上記式（ＥＭ）の化合物が、式（Ｅ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルであることを特徴とする、項目１に記載の方法。
（項目３）
３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）を調製するための方法であって、該方法は：
（ａ）式（ＥＭ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（ＲまたはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルと酸化剤とを反応させる工程であって、ここで、
該酸化剤は、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）のような、式（ＤＭ）：
Figure 2013505207
 の超原子価ヨウ素化合物であり、ここで、Ｒ１は、アシルである、工程、および
（ｂ）該工程（ａ）で得られた反応産物を、該化合物（Ｐ）を生じるように、有機溶媒または有機溶媒混合物中で、ベンゼンスルホン酸で処理する工程、および必要に応じて、
（ｃ）該化合物（Ｐ）を、合成有機化学で日常的に使用される方法によって単離する工程、
を包含する、方法。
（項目４）
上記式（ＥＭ）の化合物が、式（Ｅ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルであることを特徴とする、項目３に記載の方法。
（項目５）
式（Ｅ１）：
Figure 2013505207
 の化合物と（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールまたは（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールとを反応させる工程を包含する方法によって、式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製する工程をさらに包含することを特徴とする、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
上記式（Ｅ１）の化合物を、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させることを特徴とする、項目５に記載の方法。
（項目７）
式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、酢酸エチル、酢酸イソブチル、２−プロパノール、トルエン、または酢酸エチル／ヘプタンのような溶媒または溶媒混合物から結晶化させることを特徴とする、項目５または６に記載の方法。
（項目８）
式（Ｄ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルとリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびビス−モルホリノホスホリルクロリデート（ＢＭＰＣ）とを反応させる工程を包含する方法によって、項目１０に記載の式（Ｅ１）の化合物を調製する工程をさらに包含することを特徴とする、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
有機溶媒または有機溶媒混合物中の塩基による処理により、式（Ｃ）：
Figure 2013505207
 の化合物を環化する工程を包含する方法によって、式（Ｄ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製する工程をさらに包含することを特徴とする、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
塩化水素による処理によって、式（Ｂ）：
Figure 2013505207
 の化合物から ｔ Ｂｏｃ基を切断することによって、式（Ｃ）の化合物を調製する工程をさらに包含することを特徴とする、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
式（Ａ）：
Figure 2013505207
 の（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンを、カップリング剤の存在下で ｔ Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨで処理することによって、式（Ｂ）の化合物を調製する工程をさらに包含することを特徴とする、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
ａ）式（Ｅ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
ｂ）式（Ｃ）：
Figure 2013505207
 の化合物、または
ｃ）式（Ｂ）：
Figure 2013505207
 の化合物
からなる群より選択される化合物。
（項目１３）
項目１に記載の式（Ｆ）の化合物または項目３に記載の化合物（Ｐ）を調製するための、
ａ）式（Ｅ）：
Figure 2013505207
 の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
ｂ）式（Ｃ）：
Figure 2013505207
 の化合物、または
ｃ）式（Ｂ）：
Figure 2013505207
 の化合物のいずれかの使用。

Claims (13)

  1. 式（Ｆ）：
    Figure 2013505207
     の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製するための方法であって、該方法は：
    式（ＥＭ）：
    Figure 2013505207
     の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルと酸化剤とを反応させる工程を包含し、ここで、
    該酸化剤は、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）のような、式（ＤＭ）：
    Figure 2013505207
     の超原子価ヨウ素化合物であり、ここで、Ｒ１は、アシルである、
    方法。
  2. 前記式（ＥＭ）の化合物が、式（Ｅ）：
    Figure 2013505207
     の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. ３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルベンゼンスルホン酸塩（Ｐ）を調製するための方法であって、該方法は：
    （ａ）式（ＥＭ）：
    Figure 2013505207
     の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（ＲまたはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルと酸化剤とを反応させる工程であって、ここで、
    該酸化剤は、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）のような、式（ＤＭ）：
    Figure 2013505207
     の超原子価ヨウ素化合物であり、ここで、Ｒ１は、アシルである、工程、および
    （ｂ）該工程（ａ）で得られた反応産物を、該化合物（Ｐ）を生じるように、有機溶媒または有機溶媒混合物中で、ベンゼンスルホン酸で処理する工程、および必要に応じて、
    （ｃ）該化合物（Ｐ）を、合成有機化学で日常的に使用される方法によって単離する工程、
    を包含する、方法。
  4. 前記式（ＥＭ）の化合物が、式（Ｅ）：
    Figure 2013505207
     の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルであることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
  5. 式（Ｅ１）：
    Figure 2013505207
     の化合物と（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールまたは（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールとを反応させる工程を包含する方法によって、式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製する工程をさらに包含することを特徴とする、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記式（Ｅ１）の化合物を、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  7. 式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒおよび／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを、酢酸エチル、酢酸イソブチル、２−プロパノール、トルエン、または酢酸エチル／ヘプタンのような溶媒または溶媒混合物から結晶化させることを特徴とする、請求項５または６に記載の方法。
  8. 式（Ｄ）：
    Figure 2013505207
     の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルとリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびビス−モルホリノホスホリルクロリデート（ＢＭＰＣ）とを反応させる工程を包含する方法によって、請求項１０に記載の式（Ｅ１）の化合物を調製する工程をさらに包含することを特徴とする、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  9. 有機溶媒または有機溶媒混合物中の塩基による処理により、式（Ｃ）：
    Figure 2013505207
     の化合物を環化する工程を包含する方法によって、式（Ｄ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを調製する工程をさらに包含することを特徴とする、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  10. 塩化水素による処理によって、式（Ｂ）：
    Figure 2013505207
     の化合物からｔＢｏｃ基を切断することによって、式（Ｃ）の化合物を調製する工程をさらに包含することを特徴とする、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  11. 式（Ａ）：
    Figure 2013505207
     の（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンを、カップリング剤の存在下でｔＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨで処理することによって、式（Ｂ）の化合物を調製する工程をさらに包含することを特徴とする、上記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  12. ａ）式（Ｅ）：
    Figure 2013505207
     の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    ｂ）式（Ｃ）：
    Figure 2013505207
     の化合物、または
    ｃ）式（Ｂ）：
    Figure 2013505207
     の化合物
    からなる群より選択される化合物。
  13. 請求項１に記載の式（Ｆ）の化合物または請求項３に記載の化合物（Ｐ）を調製するための、
    ａ）式（Ｅ）：
    Figure 2013505207
     の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、
    ｂ）式（Ｃ）：
    Figure 2013505207
     の化合物、または
    ｃ）式（Ｂ）：
    Figure 2013505207
     の化合物のいずれかの使用。
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