RU2551848C2 - Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе - Google Patents
Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2551848C2 RU2551848C2 RU2012115456/04A RU2012115456A RU2551848C2 RU 2551848 C2 RU2551848 C2 RU 2551848C2 RU 2012115456/04 A RU2012115456/04 A RU 2012115456/04A RU 2012115456 A RU2012115456 A RU 2012115456A RU 2551848 C2 RU2551848 C2 RU 2551848C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- bromo
- propionic acid
- pyridin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 113
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- YOIMNRZPSLYTHB-INIZCTEOSA-N 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-pyridin-2-yl-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCC(O)=O)C1=NC=C(N1C1=CC=C(Br)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=N1 YOIMNRZPSLYTHB-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- -1 Boc group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N (2R)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 10
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KHVZPFKJBLTYCC-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-bromophenyl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 KHVZPFKJBLTYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- HZJQEUWLDHFEAO-PXAZEXFGSA-N BrC1=CC2=C(N=C([C@@H](N=C2C2=NC=CC=C2)CCC(=O)O)NC[C@@H](C)O)C=C1 Chemical compound BrC1=CC2=C(N=C([C@@H](N=C2C2=NC=CC=C2)CCC(=O)O)NC[C@@H](C)O)C=C1 HZJQEUWLDHFEAO-PXAZEXFGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- OHYMUFVCRVPMEY-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C OHYMUFVCRVPMEY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- XTOQMDCHFVDCCL-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro(morpholin-4-yl)phosphoryl]morpholine Chemical compound C1COCCN1P(=O)(Cl)N1CCOCC1 XTOQMDCHFVDCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNAPZINCYDNWSC-AWEZNQCLSA-N OC(=O)CC[C@@H]1N=C(c2ccccn2)c2cc(Br)ccc2NC1=O Chemical compound OC(=O)CC[C@@H]1N=C(c2ccccn2)c2cc(Br)ccc2NC1=O XNAPZINCYDNWSC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PITXBYGUVDYTBQ-HNNXBMFYSA-N methyl 3-[(3s)-7-bromo-2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanoate Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Br)C=C11)=O)CCC(=O)OC)=C1C1=CC=CC=N1 PITXBYGUVDYTBQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- CYHWMBVXXDIZNZ-KRWDZBQOSA-N methyl 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-pyridin-2-yl-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoate Chemical compound N([C@H](C1=NC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=C11)CCC(=O)OC)=C1C1=CC=CC=N1 CYHWMBVXXDIZNZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HZJQEUWLDHFEAO-SJCJKPOMSA-N BrC1=CC2=C(N=C([C@@H](N=C2C2=NC=CC=C2)CCC(=O)O)NC[C@H](C)O)C=C1 Chemical compound BrC1=CC2=C(N=C([C@@H](N=C2C2=NC=CC=C2)CCC(=O)O)NC[C@H](C)O)C=C1 HZJQEUWLDHFEAO-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 0 COC(CC=C(*)C(Nc(c(C(c1ncccc1)=O)c1)ccc1Br)=O)=O Chemical compound COC(CC=C(*)C(Nc(c(C(c1ncccc1)=O)c1)ccc1Br)=O)=O 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRUXBCQGDDRCPD-SFHVURJKSA-N methyl 3-[(3s)-7-bromo-2-(2-oxopropylamino)-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanoate Chemical compound N([C@H](C(=NC1=CC=C(Br)C=C11)NCC(C)=O)CCC(=O)OC)=C1C1=CC=CC=N1 XRUXBCQGDDRCPD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RULINAWEYRMHHQ-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 RULINAWEYRMHHQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dioxobenziodoxole Chemical compound C1=CC=C2I(O)(=O)OC(=O)C2=C1 CQMJEZQEVXQEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMMNGSSPNMXGII-KRWDZBQOSA-N BrC=1C=CC2=C(C(=N[C@H](C(=N2)NCC(C)=O)CCC(=O)O)C2=NC=CC=C2)C=1 Chemical compound BrC=1C=CC2=C(C(=N[C@H](C(=N2)NCC(C)=O)CCC(=O)O)C2=NC=CC=C2)C=1 YMMNGSSPNMXGII-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QVKRIUPCWNNHAE-QHCPKHFHSA-N COC(CC[C@@H](C(OP(N1CCOCC1)(N1CCOCC1)=O)=Nc(cc1)c2cc1Br)N=C2c1ccccn1)=O Chemical compound COC(CC[C@@H](C(OP(N1CCOCC1)(N1CCOCC1)=O)=Nc(cc1)c2cc1Br)N=C2c1ccccn1)=O QVKRIUPCWNNHAE-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- DIRFUJHNVNOBMY-UHFFFAOYSA-N fenobucarb Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC=C1OC(=O)NC DIRFUJHNVNOBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (F) и бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты, который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (EM) с окислителем и, необязательно, обработку продукта реакции в кислых условиях, а также промежуточным соединениям (С) и (В). Технический результат - упрощение и удешевление способа получения за счет снижения числа стадий. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты и его бензолсульфонатной соли, исходя из метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты или метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2- ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, и новым соединениям, применяемым в качестве исходного материала или промежуточного соединения в этом способе.
WO 00/69836 описывает бензодиазепины быстрого действия, которые включают фрагмент эфира карбоновой кислоты и деактивируются неспецифическими тканевыми эстеразами. Предполагается, что механизм орган-независимого высвобождения является специфическим для этих бензодиазепинов, обеспечивая более прогнозируемый и воспроизводимый фармакодинамический профиль. Соединения пригодны для терапевтических целей, включая седативно-гипнотические, анксиолитические, антиконвульсивные цели и цели мышечной релаксации. Соединения являются CNS депрессантами быстрого действия, которые пригодны для внутривенного введения в следующих клинических ситуациях: предоперационная седация, анксиолизис и амнестическое применение для предоперационных событий; сознательная седация во время непродолжительных диагностических, оперативных или эндоскопических процедур; как компонент для индукции и поддержания общей анестезии, предваряющий и/или сопутствующий введению других анестетических или анальгетических агентов; ICU седация.
Одним из соединений, раскрытых в этой патентной заявке, является метиловый эфир 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F), представленной ниже
WO 00/69836 раскрывает способ получения вышеуказанного соединения формулы (F), который включает
- (а) получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D)
путем взаимодействия (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)
в хлороформе с хлорангидридом альфа-Fmoc-защищенной аминокислоты (полученной путем взаимодействия FMOC-Glu(Ome)-OH и оксалилхлорида в дихлорметане), обработки полученного амида триэтиламином в дихлорметане, а затем уксусной кислотой в 1,2-дихлорэтане, выделения соединения формулы (D) и
- (b) взаимодействие соединения формулы (D) с суспензией гидрида натрия в THF, обработку реакционной смеси бис-морфолинофосфохлоридатом (BPMC) в THF, фильтрование реакционной смеси, взаимодействие фильтрата с DL-1-аминопропанолом, очистку полученного спиртового аддукта, обработку этого чистого спиртового аддукта смесью DMSO и оксалилхлорида в дихлорметане, обработку реакционной смеси триэтиламином, разбавление этилацетатом, промывание водными растворами, концентрирование с образованием пены, обработку этой пены каталитическим количеством пара-толуолсульфоновой кислоты, нейтрализацию раствора гидрокарбонатом натрия и выделение соединения формулы (F).
WO 2008/007071 раскрывает способ получения бесилатной соли (P) вышеупомянутого соединения формулы (F) добавлением бензолсульфоновой кислоты к раствору этого соединения в толуоле или этилацетате, перемешиванием, фильтрованием, промыванием толуолом или этилацетатом и сушкой под вакуумом. Этот способ дает бензолсульфонат (P) метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), который, как известно, является особенно интересным активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ).
Способ получения непосредственного исходного соединения этого АФИ, а именно метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или самого АФИ, бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), исходя из соединения формулы (А), раскрытый в WO 00/69836, не удовлетворяет промышленному производству исключительно из-за большого числа стадий, низкого общего выхода и незначительной оптической чистоты соединений, полученных на разных стадиях.
Целью настоящего изобретения является обнаружение способа получения соединения (P) и его исходных соединений, который не имеет вышеописанных недостатков.
Эта цель достигнута в настоящем изобретении, что показано в прилагаемой формуле изобретения.
Способ настоящего изобретения, таким образом, относится к новому способу получения соединения формулы (F) или его бесилатной соли (P), включающему окисление метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM)
или, в предпочтительном варианте осуществления, окисление метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)
Этот способ позволяет получить метиловый эфир 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или его бесилатную соль (P), а именно, бензолсульфонат метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) с очень высокой химической и хиральной чистотой.
Способ настоящего изобретения может включать стадии получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM), исходя из одного из предшественников соединения формулы (F), раскрытого в WO 00/69836, а именно, метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) или (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А).
Также предложен способ получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) с высокой химической и хиральной чистотой, который состоит из меньшего количества стадий, обладает лучшей воспроизводимостью и дает более высокий общий выход относительно соединения формулы (D) или соединения формулы (A), чем способ, раскрытый в WO 00/69836.
Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F)
который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM)
с окислителем и, как один из вариантов осуществления, обработку продукта реакции в кислых условиях с тем, чтобы получить соединение формулы (F).
Соединение формулы (EM) может быть метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)
метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E')
или смесью соединений формул (E) и (E').
Предпочтительно соединение формулы (EM) является соединением формулы (E).
Соединение формулы (EM) можно получить взаимодействием в апротонном растворителе соединения формулы (E1) с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом, при этом оба соединения имеются в продаже.
В одном варианте осуществления на стадии (b) соединение формулы (E1) можно подвергнуть взаимодействию с (S)-1-амино-2-пропанолом, с образованием метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E').
Предпочтительно на стадии (b) соединение формулы (E1) подвергают взаимодействию с (R)-1-амино-2-пропанолом с образованием предпочтительного метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E).
Оптическая чистота соединений формул (E) и (E') зависит от чистоты 1-амино-2-пропанола, используемого в синтезе. Для целей настоящего изобретения предпочтительным является получение соединения формулы (E) с оптической чистотой ≥95%, предпочтительно ≥99%, и более предпочтительно ≥99,5%, с использованием (R)-1-амино-2-пропанол.
Окислитель является соединением, склонным к окислению вторичного спирта до кетона без взаимодействия с другими реакционноспособными группами соединения формулы (EM).
Примерами пригодных окислителей являются сульфонированный пиридин в диметилсульфоксиде (ДМСО) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (ДИЭА), оксалилхлорид в ДМСО в присутствии основания, такого как триэтиламин, окислитель Олбрайта-Голдмана (ангидрид уксусной кислоты/ДМСО), S-IBX окислитель (1-гидрокси-(1H)-бензо-1,2-йодоксол-3-он-1-оксид), комбинация гипохлорита и каталитического количества тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO), и соединение гипервалентного йода формулы (DM)
в которой R1 представляет собой ацил, предпочтительно C2-C10 ацил, более предпочтительно C2-C4 ацил, такое как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он (периодинан Десс-Мартина).
Окислитель может превращать соединение формулы (EM) непосредственно в соединение формулы (F) или в промежуточный кетон формулы
который может затем циклизоваться в кислых условиях в соединение формулы (F).
Соединение формулы (F) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать выпаривание растворителя под вакуумом, растворение остатка в подходящем растворителе, фильтрование, промывание разными водными растворами и реэкстракцию объединенных водных растворов подходящим растворителем.
Для целей настоящего изобретения предпочтительным является получение соединения формулы (F) оптической чистоты ≥95%, предпочтительно ≥99%, более предпочтительно ≥99,5% и наиболее предпочтительно >99,9%.
Предпочтительным окислителем является соединение гипервалентного йода формулы (DM),
в которой R1 представляет собой ацил, предпочтительно C2-C10 ацил, более предпочтительно C2-C4 ацил.
Более предпочтительно R1 представляет собой ацетил, при этом соединение формулы (DM) представляет собой 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он (периодинан Десс-Мартина).
В случае когда окислитель является периодинаном Десс-Мартина, реакцию, в общем случае, проводят путем обработки соединения формулы (EM) со стехиометрическим избытком, обычно от 1,0 до 2,0, предпочтительно от 1,2 до 1,8, в частности от 1,4 до 1,6 эквивалента периодинана Десс-Мартина, в апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран или бутанон. В частности, хорошие результаты были получены в бутаноне.
Удобно добавлять периодинан Десс-Мартина в твердой форме и порциями к раствору соединения формулы (EM) в апротонном растворителе.
В случае когда апротонным растворителем является бутанон, реакцию предпочтительно проводят при температуре от 30 до 45°С.
В случае когда окислителем является периодинан Десс-Мартина, продукт реакции главным образом содержит соединение формулы (F) и обычно не проводят никакой дополнительной кислотной реакции.
Соединение формулы (F) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать выпаривание растворителя под вакуумом, растворение остатка в подходящем растворителе, фильтрование, промывание разными водными растворами и реэкстракцию объединенных водных растворов подходящим растворителем.
Другим интересным окислителем является комбинация каталитического количества тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO) и гипохлорита.
Соединение формулы (EM) в общем случае обрабатывают в растворе каталитическим количеством TEMPO, например 0,005-0,03 эквивалента TEMPO и 1,0-1,8 эквивалента гипохлорита, обычно в растворителе или смеси растворителей, который содержит воду, имеющем pH 6,0-8,0, причем pH регулируется, по необходимости, добавлением таких добавок, как, например, гидрокарбонат или уксусная кислота, и соль, такую как бромид натрия или калия. Пригодной смесью растворителей является, например, этилацетат/толуол/вода или дихлорметан/вода.
В случае когда окислитель является комбинацией каталитического количества TEMPO и гипохлорита, продукт реакции, главным образом, содержит метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK)
Это соединение может циклизоваться в соединение формулы (F) в кислых условиях.
Пригодными кислыми условиями являются в общем случае органическая кислота в органическом растворителе.
Примерами подходящих кислых условий являются пара-толуолсульфоновая кислота в хлороформе или смесь бензолсульфоновой кислоты в существенно меньшем, чем стехиометрическое, количестве (предпочтительно меньше, чем пятая часть стехиометрического количества, более предпочтительно приблизительно десятая часть стехиометрического количества) и молекулярное сито MS3A в дихлорметане.
Соединение формулы (F) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать выпаривание растворителя под вакуумом, растворение остатка в подходящем растворителе, фильтрование, промывание разными водными растворами и реэкстракцию объединенных водных растворов подходящим растворителем.
Изобретение также относится к способу получения бесилатной соли бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), который включает
(а) взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM)
с окислителем, и
(b) обработку продукта реакции, полученного на стадии (a), бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей так, чтобы получить соединение (P).
Соединение (P) можно выделить способами, которые обычно используются в этой области синтетической органической химии, которые могут, например, включать кристаллизацию бесилатной соли.
Для целей настоящего изобретения предпочтительным является получение соединения формулы (P) с оптической чистотой ≥95%, предпочтительно ≥99%, более предпочтительно ≥99,5% и наиболее предпочтительно >99,9%.
Предпочтительно соединение формулы (EM) является соединением формулы (E).
В предпочтительном варианте осуществления окислитель является комбинацией гипохлорита и каталитического количества TEMPO, в соответствии с которым соединение формулы (EM) обрабатывают раствором с 0,005-0,03 эквивалентом TEMPO и 1,0-1,8 эквивалентом гипохлорита таким образом, чтобы получить метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK)
(b) обработку соединения формулы (FK) бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей таким образом, чтобы получить соединение (P).
Органический растворитель или смесь органических растворителей, используемые на стадии (b), является органическим растворителем, способствующим в присутствии бензолсульфоновой кислоты циклизации метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK), образованию бензолсульфонатной соли и, возможно, кристаллизации этой соли.
Примерами пригодных смесей органических растворителей являются этилацетат и этанол, этилацетат и 2-пропанол, и этилацетат и метанол.
Предпочтительной смесью органических растворителей являются этилацетат и этанол.
Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM), используемый в качестве исходного материала в вышеустановленном способе получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), можно получить способом, включающим
(a) взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D)
с диизопропиламидом лития (LDA) и бис-морфолинофосфорилхлоридатом (BMPC) таким образом, чтобы получить соединение формулы (E1)
(b) взаимодействие соединения формулы (E1) с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом.
Стадию (a), в общем случае, проводят путем растворения соединения формулы (D) в апротонном растворителе и добавления LDA и BMPC. Обычно LDA добавляют до BMPC. Специалист в этой области также рассмотрит возможность добавления BMPC до LDA как существующую приемлемую альтернативу.
Пригодным апротонным растворителем является, например, тетрагидрофуран (THF), смесь THF с алкановым растворителем (например, гептаном) и аралкановым растворителем (например, этилбензолом), или сложный эфир, например, диэтиловый эфир.
В общем случае 1,0-1,5 эквивалента LDA и по меньшей мере 1,5 эквивалента BMPC используют.
Предпочтительно 1,0-1,2, в частном случае, 1,0-1,1 эквивалента LDA и по меньшей мере 2,0 эквивалента BMPC используют.
Стадию (b), в общем случае, проводят путем взаимодействия в апротонном растворителе соединения формулы (E1) с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом с образованием соединения формулы (EM).
В одном варианте осуществления на стадии (b) соединение формулы (E1) можно подвергнуть взаимодействию с (S)-1-амино-2-пропанолом, получая в результате метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E').
Предпочтительно на стадии (b) соединение формулы (E1) можно подвергнуть взаимодействию с (R)-1-амино-2-пропанолом, получая в результате метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E).
Примером пригодного апротонного растворителя является THF, смесь THF с алкановым растворителем (например, гептаном) и аралкановым растворителем (например, этилбензолом) или сложный эфир, например, этиловый эфир.
Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM) обычно выделяют и очищают перекристаллизацией из пригодного растворителя, предпочтительно растворителя, выбранного из группы этилацетата, изобутилацетата, 2-пропанола, толуола или этилацетата/гептана.
Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D), используемый ранее как исходный материал для получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (EM), можно получить способом, включающим циклизацию соединения формулы (C)
обработкой основанием в органическом растворителе или смеси органических растворителей.
Пригодным органическим растворителем является, например, THF, DMF, ацетонитрил или метанол.
Пригодным основанием является, например, бикарбонат щелочного металла, например бикарбонат натрия, или третичный амин, например триэтиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин и пиридин.
Метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) можно очистить перекристаллизацией из вторичного спиртового растворителя, например изопропанола или изобутанола, предпочтительно, изопропанола, или из смеси растворителей, такой как, например, этилацетат/гептан.
Соединение формулы (C), используемое ранее в патентной заявке в качестве исходного материала для получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D), можно получить отщеплением tBoc-группы соединения (B)
путем обработки хлористым водородом.
Реакцию можно выполнить, растворяя соединение формулы (B) в полярном растворителе, таком как этанол или метанол, добавляя хлористый водород в 1,4-диоксан и, предпочтительно, охлаждая реакционную смесь.
Соединение формулы (B), используемое ранее в патентной заявке в качестве исходного материала для получения соединения формулы (C), можно получить обработкой (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)
tBoc-Glu(OMe)-OH в органическом растворителе в присутствии связывающего агента.
Пригодным органическим растворителем является, например, THF, DMF, дихлорметан или этилацетат.
Пригодные связывающие агенты включают агенты, выбранные из группы, состоящей из дициклогексилкарбодиимида (DCC), гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (HATU), гексафторфосфата 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC), ангидрида пропанфосфоновой кислоты T3P, гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония PyBOP, изобутилхлорформиата, карбонилдиимидазола (CDI), хлоренамина или N,N'-диизопропилкарбодиимида (DIC).
В зависимости от связывающего агента можно использовать основание, такое как, например, диизопропилэтиламин (DIEA), триэтиламин (TEA) или N-метилморфолин (NMM) или может использоваться другая добавка.
Предпочтительным связывающим агентом является DCC, например, в дихлорметане или диметилформамиде (DMF).
Изобретение также относится к новому соединению, полезному в качестве исходного материала или промежуточного соединения для осуществления вышеуказанного способа получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) или бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P), которое выбрано из группы, состоящей из
а) метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)
b) метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK)
c)соединения формулы (E1)
d) соединения формулы (С)
или
e) соединения формулы (B)
Изобретение также относится к применению соединений формул (EM), (E), (E1), (FK), (C), (B) при получении соединения формулы (F) или его бесилатной соли (P), а также к применению указанного выше в тексте патентной заявки способа получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F), при получении бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) в соответствии с которым метиловый эфир 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) обрабатывают бензолсульфоновой кислотой в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола, этанола/этилацетата, 2-пропанола/этилацетата и метанола/этилацетата. Образованную бесилатную соль (P) затем, по желанию, кристаллизуют из этого растворителя или смеси растворителей.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример А1
Получение соединения формулы (B)
222 г (801 ммоль) (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)
(полученный, как описано в European Journal of Organic Chemistry, 2006, 13 2987-2990) и tBoc-Glu(OMe)-OH 230 г (881 ммоль) смешивали в виде твердых веществ и растворяли в 1200 мл дихлорметана, и раствор охлаждали до температуры -10°С. Раствор связывающего реагента, представляющего собой дициклогексилкарбодиимид DCC (165 г, 801 ммоль) в 400 мл дихлорметана, добавляли по каплям в течение 1 часа, поддерживая при этом внутреннюю температуру в интервале от -10°С до -5°С, затем раствор перемешивали в течение 40 часов при температуре от -5°С до 0°С. Суспензию фильтровали, остаток на фильтре промывали 1000 мл дихлорметана и фильтрат упаривали до желтого остатка, показывающего для главного продукта следующие значения ЯМР:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 11,29 (уш.с., 1H); 8,65 (дт, 1H, J=4,8, 1,4); 8,50 (д, 1H, J=9,0); 7,91 (д, 1H, J=2,3); 7,86 (м, 2H); 7,59 (дд, 1H, J=9,0, 2,3); 7,45 (ддд, 1H, J=6,4, 4,0, 2,3); 5,27 (уш.д., 1H, J=6,4); 4,27 (уш.м., 1H); 3,60 (с, 3H); 2,52-2,14 (м, 2H); 2,04-1,82 (м, 2H); 1,36 (с, 9H), соответствующие соединению формулы (В).
Пример А2
Получение соединения формулы (С)
Соединение формулы (В) (1833 г, 2642 ммоль) растворяли в 2200 мл метанола при комнатной температуре. Раствор переносили в 10-литровый реактор и охлаждали до температуры ниже 20°С. К этому раствору добавляли хлористый водород (11200 ммоль) в 2800 мл 1,4-диоксана в течение 15 минут, поддерживая при этом температуру реакционной смеси от 15 до 10°С. Смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре от 15 до 10°С. Полученный раствор непосредственно использовали в примере А3, приведенном ниже. Этот раствор показал для главного продукта следующие значения ЯМР:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 11,23 (уш.с., 1H); 8,63 (дт, 1H, J=4,6, 1,3); 8,36 (уш.д., 1H, J=4,3); 8,06 (д, 1H, J=1,3); 8,0 (м, 1H); 7,78 (дд, 1H, J=8,6, 2.4); 7,64 (м, 2H); 7,46 (д, 1H, 8,6); 4,00 (уш.м., 1H); 3,62 (с, 3H); 2,41-2,23 (м, 2H); 1,83-1,56 (м, 2H), соответствующие соединению формулы (C).
Пример А3
Получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D)
449 г (5343 ммоль) бикарбоната натрия суспендировали в 2000 мл ацетонитрила при энергичном перемешивании. Раствор соединения формулы (С), полученного в примере А2, указанном выше (1743 г, 763 ммоль), добавляли к суспензии четырьмя равными порциями при комнатной температуре в течение 30 минут (действительное соотношение растворителей метанол/1,4-диоксан/ацетонитрил: 3/4/10). Температура понизилась до 15°С с интенсивным газообразованием и небольшим пенообразованием после добавления каждой порции. После каждого добавления цвет изменялся с оранжевого (цвет раствора хлористого водорода) на желто-зеленый. Желто-зеленый раствор перемешивали при температуре выше 15°С в течение 3 часов 40 минут. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали ацетонитрилом и упаривали под вакуумом при температуре бани 50°С, получая 424 г вязкой смолы. Смолу растворяли в 1500 мл 2-пропанола при 85°С. После охлаждения выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали 2-пропанолом, и сушили при температуре 35°С под вакуумом, получая продукт в виде желтого кристаллического твердого вещества (215,8 г, 528 ммоль), имеющего следующие ЯМР значения:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,69 (с, 1H); 8,52 (дкв, 1H, J=4,8, 1,6, 0,8); 7,99 (дт, 1H, J=8,0, 1,0); 7,73 (тд, 1H, J=7,8, 1,8); 7,54-7,43 (м, 2H); 7,28 (квд, 1H, J=7,6, 4,8, 1,0); 6,93 (д, 1H, J=8,6); 3,67 (дд, 1H, J=7,6, 6,1); 3,60 (с, 3H); 2,66-2,34 (м, 4H), соответствующие соединению формулы (D).
Для способа, описанного в примерах А1-А3, суммарный выход (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А) и метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) составил около 67%. Химическая чистота выделенного твердого вещества, как определили с помощью ВЭЖХ (при 230 нм) была 98,35% и его оптическая (хиральная) чистота по ВЭЖХ (при 290 нм) была 100%.
Пример А4
Получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (E)
1,36 кг (3,39 моль) соединения формулы (D) суспендировали в 3500 мл сухого тетрагидрофурана (THF) в атмосфере аргона и охлаждали до -18°С. 2М раствор диизопропиламида лития LDA (3,4 моль) в 1700 мл смеси THF/гептан/этилбензол добавляли в течение 90 минут. Добавление было экзотермическим, и температуру контролировали так, чтобы она была между -10 и -5°С. Затем смесь перемешивали в течение 105 минут при 0°С с последующим добавлением порциями бис-морфолинофосфорилхлоридата BMPC (1,74 кг, 6,78 моль) в течение 15 минут. Коричневую суспензию перемешивали в течение 150 минут, и температуру поддерживали между -5 и 0°С. Обнаружили, что аналитическое количество выделенного основного продукта имеет следующие ЯМР значения:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,68 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 7,96 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,67 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,57 (д, 1H, J=2,0); 7,41 (ддд, 1H, J=7,5, 4,8, 1,2); 7,36 (д, 1H, J=8,6); 7,2 (м, 1H); 3,85-3,65 (м, 8H+3H); 3,33-3,19 (м, 8H); 2,76-2,45 (м, 4H), соответствующие соединению формулы (E1).
Раствор (R)-1-амино-2-пропанола (519 г; 6,91 моль) в сухом THF (1500 мл) добавляли в течение 105 минут и температуру поддерживали в интервале от +4 до -2°С. Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Второе добавление (R)-1-амино-2-пропанола (102 г; 1,36 моль) в сухом THF (150 мл) выполнили за 5 минут. Перемешивали еще 25 часов, затем выпарили в значительной степени.
К пастообразному остатку добавляли дихлорметан (5 л) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 л). Слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором водного хлорида аммония (2,5 л) и водой (2 л). Каждый водный слой реэкстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из горячего (95°С) толуола после медленного охлаждения и фильтрования в виде желтоватого твердого вещества с 56% выходом (876 г) со следующими значениями ЯМР:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,6 (ддд, 1H, J=4,8, 1,6, 1,0); 7,87 (дм, 1H, J=7,8); 7,79 (тд, 1H, J=7,5, 1,7); 7,51 (дд, 1H, J=8,7, 2,3); 7,39 (д, 1H, J=2,3); 7,36 (ддд, 1H, J=7,4, 2,5, 1,4); 7,13 (д, 1H, J=8,8); 5,76 (уш.т, 1H); 5,19 (уш., 1H); 3,98 (м, 1H); 3,71 (с, 3H); 3,5-3,2 (м, 3H); 2,9-2,3 (м, 4H), 1,17 (д, 3H, J=6,3), соответствующими соединению формулы (E). Химическая чистота, как определили с помощью ВЭЖХ (254 нм), была 98,77%. Оптическая чистота, как определили с помощью ВЭЖХ (290 нм), была 99,54%.
Пример А5
Получение метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F) с использованием периодинана Десс-Мартина в качестве окисляющего агента
Соединение формулы (E) (874 г, 1,9 моль) растворяли в бутаноне (7,8 л) и нагревали до 30°С. Периодинан Десс-Мартина (968 г, 2,28 моль) добавляли порциями. Вскоре после добавления первых количеств твердое вещество образовалось, являясь нерастворимыми побочными продуктами реагента. Температура реакционной смеси увеличилась до 43°С после того, как полностью закончили добавление. Эту температуру поддерживали в течение 45 минут. Снова добавляли периодинан Десс-Мартина (242 г, 0,58 моль). Перемешивание продолжали в течение 40 минут. Затем летучие компоненты в значительной степени удаляли под вакуумом и остаток разбавляли этилацетатом (10 л). Твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали этилацетатом (0,5 л). Объединенные фильтраты после обоих опытов промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (7 л) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (7 л). Объединенные водные слои реэкстрагировали этилацетатом (0,5 л). Объединенные органические слои экстрагировали три раза 1N соляной кислотой (4 л, 2×2 л). Объединенные водные слои промывали этилацетатом (100 мл). Этилацетат (7 л) добавляли к водному слою с последующим медленным добавлением 1N раствора гидроксида натрия (8 л) при энергичном перемешивании. При pH от 4 до 5 продукт уходил в органический слой, на что показало изменение цвета слоев. После завершения добавления значение pH было 9. Слои разделяли и водный экстрагировали этилацетатом (1 л). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Получали неочищенный продукт в виде коричневой смолы (783 г, с химической чистотой по ВЭЖХ при 230 нм = 93,91%, хиральной чистотой по ВЭЖХ (250 нм) = 98,47%), который все еще содержал 13% масс. этилацетата и который имел следующие ЯМР значения:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,58 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,19 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,72 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,66 (д, 1H, J=2,3); 7,34 (ддд, 1H, J=7,6, 4,8, 1,2); 7,31 (д, 1H, J=8,6); 6,87 (дм, 1H, J=1,0); 4,09-4,02 (м, 1H); 3,68 (с, 3H); 2,9-2,7 (м, 4H); 2,35 (д, 3H, J=1,0), соответствующие соединению формулы (F). Рассчитанная молекулярная масса составила 640 г/моль, что соответствует выходу 76%.
Пример А6
Получение метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F), применяя комбинацию каталитического количества TEMPO и гипохлорита как окисляющего агента с последующей кислотной циклизацией
а) Образование метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (FK) в смеси этилацетат/толуол
230 мг (0,5 ммоль) соединения формулы (E) растворяли в 1 мл дихлорметана и охлаждали до менее чем 0°С (в бане лед/этанол), чтобы получить желтоватый раствор. Добавляли 4,2 мг бикарбоната натрия (0,05 ммоль) и 2,6 мг бромида натрия (0,025 ммоль). Добавляли 0,78 мг (0,005 ммоль) TEMPO, а потом сразу 0,33 мл 2,1 моль/л раствора NaOCl (0,7 ммоль). Органический слой был бесцветным, а водный слой - желтоватым. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи. ВЭЖХ показала на кетон в качестве основного продукта и отсутствие соединения формулы (E). Выделенный основной продукт показал следующие ЯМР значения:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,65 (ддд, 1H, J=4,8, 1,8, 0,8); 7,93 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,52 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,41 (д, 1H, J=2,3); 7,36 (ддд, 1H, J=7,5, 4,8, 1,2); 7,2 (д, 1H, J=8,8); 4,25 (дд, 2H, J=90, 20); 3,71 (с, 3H); 3,36 (м, 1H); 2,85-2,40 (м, 4H); 2,21 (с, 3H), соответствующие соединению формулы (FK).
b) Циклизация до соединения формулы (F)
1,83 г (4 ммоль) соединения формулы (FK) растворяли в 15 мл хлороформа. 76 мг (0,4 ммоль) пара-толуолсульфоновой кислоты добавляли и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом магния и упаривали. Выделенный основной продукт показал следующие ЯМР значения:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,58 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,19 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,8 (тд, 1H, J=7,7, 1,8); 7,72 (дд, 1H, J=8,6, 2,3); 7,66 (д, 1H, J=2,3); 7,34 (ддд, 1H, J=7,6, 4,8, 1,2); 7,31 (д, 1H, J=8,6); 6,87 (дм, 1H, J=1,0); 4,09-4,02 (м, 1H); 3,68 (с, 3H); 2,9-2,7 (м, 4H); 2,35 (д, 3H, J=1,0), соответствующие соединению формулы (F).
Пример А7
Получение бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) посредством однореакторного проведения циклизации соединения формулы (FK) и образование соли
2 г (3,63 ммоль) соединения формулы (FK) растворяли в 12 мл этилацетата при комнатной температуре. 0,563 г (3,56 ммоль) бензолсульфоновой кислоты растворяли в 5,6 мл этанола и по каплям в течение 5 минут добавляли к реакционной смеси. Осаждение. Через 1 час твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом с образованием 1,09 г не совсем белого твердого вещества со следующими ЯМР значениями:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,60 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,20 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,9 (м, 2H); 7,8 (м, 2H); 7,53 (д, 1H, J=1,2); 7,47 (д, 1H, J=8,8); 7,44-7,36 (м, 4H); 4,46-4,39 (м, 1H); 3,62 (с, 3H); 3,0-2,6 (м, 4H); 2,43 (с, 3H, J=1,0), соответствующими соединению формулы (P). Химическая чистота, как определено ВЭЖХ (230 нм), составила 99,07%, и оптическая чистота, как определено ВЭЖХ (290 нм), составила 99,98%.
Пример А8
Получение бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (P) из метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4H-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F)
Неочищенное соединение формулы (F) (783 г остатка из примера А5) растворяли в этилацетате (3,8 л). Раствор бензолсульфоновой кислоты (228 г, 1,44 ммоль) в этаноле (1,8 л) добавляли в течение 50 минут при перемешивании. Полученную в результате вязкую желтую суспензию перемешивали еще 50 минут. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом (0,6 л), затем сушили в течение ночи при 45°С и 125 мбар в сушильном шкафу. Выход составил 702 г (81%) белого твердого вещества с химической чистотой, как определено ВЭЖХ (230 нм), 99,35% и оптической чистотой, как определено с помощью ВЭЖХ (250 нм) 99,91%, со следующими ЯМР значениями:
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 8,60 (ддд, 1H, J=4,8, 1,7, 0,9); 8,20 (дт, 1H, J=7,9, 1,0); 7,9 (м, 2H); 7,8 (м, 2H); 7,53 (д, 1H, J=1,2); 7,47 (д, 1H, J=8,8); 7,44-7,36 (м, 4H); 4,46-4,39 (м, 1H); 3,62 (с, 3H); 3,0-2,6 (м, 4H); 2,43 (с, 3H, J=1,0), соответствующими соединению формулы (P).
Claims (13)
1. Способ получения метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (F)
который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ)
с окислителем, который является соединением гипервалентного йода формулы (DM)
в которой R1 представляет собой ацил, такой как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он(периодинан Десс-Мартина).
который включает взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ)
с окислителем, который является соединением гипервалентного йода формулы (DM)
в которой R1 представляет собой ацил, такой как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он(периодинан Десс-Мартина).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (ЕМ) является метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (Е)
3. Способ получения бензолсульфоната метилового эфира 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты формулы (Р), который включает
(а) взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ)
с окислителем, который является соединением гипервалентного йода формулы (DM)
в котором R1 представляет собой ацил, такой как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он(периодинан Десс-Мартина), и
(b) обработку продукта реакции, полученного на стадии (а), бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей с тем, чтобы получить соединение (Р), или, как один из вариантов, (с) выделение соединения (Р) способами, которые обычно применяются в синтетической органической химии.
(а) взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ)
с окислителем, который является соединением гипервалентного йода формулы (DM)
в котором R1 представляет собой ацил, такой как 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он(периодинан Десс-Мартина), и
(b) обработку продукта реакции, полученного на стадии (а), бензолсульфоновой кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей с тем, чтобы получить соединение (Р), или, как один из вариантов, (с) выделение соединения (Р) способами, которые обычно применяются в синтетической органической химии.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что соединение формулы (ЕМ) является метиловым эфиром 3-[(S)-7-бром-2-((R)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (Е)
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает получение метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ) способом, включающим взаимодействие соединения формулы (Е1)
с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом.
с (R)-1-амино-2-пропанолом или (S)-1-амино-2-пропанолом.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что соединение формулы (Е1) подвергают взаимодействию с (R)-1-амино-2-пропанолом.
7. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что метиловый эфир 3-[(S)-7-бром-2-((R и/или S)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (ЕМ) подвергают кристаллизации из растворителя или смеси растворителей, таких как этилацетат, изобутилацетат, 2-пропанол, толуол или этилацетат/гептан.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает получение соединения формулы
(Е1), как показано в п. 5, способом, включающим взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы
(D)
с диизопропиламидом лития (LDA) и бис-морфолинофосфорилхлоридатом (ВМРС).
(Е1), как показано в п. 5, способом, включающим взаимодействие метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы
(D)
с диизопропиламидом лития (LDA) и бис-морфолинофосфорилхлоридатом (ВМРС).
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты формулы (D) способом, включающим циклизацию соединения формулы (С)
путем обработки основанием в органическом растворителе или смеси органических растворителей.
путем обработки основанием в органическом растворителе или смеси органических растворителей.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию получения соединения формулы (С) путем отщепления tBoc группы от соединения формулы (В)
при обработке хлористым водородом.
при обработке хлористым водородом.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию получения соединения формулы (В) путем обработки (2-амино-5-бромфенил)пиридин-2-илметанона формулы (А)
tBoc-Glu(OMe)-ОН в присутствии связывающего агента.
tBoc-Glu(OMe)-ОН в присутствии связывающего агента.
12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из а) соединения формулы (С)
или
b) соединения формулы (В)
или
b) соединения формулы (В)
13. Применение
а) соединения формулы (С)
или
b) соединения формулы (В)
в способе по п. 1 для получения соединения формулы (F) или в способе по п. 3 для получения соединения формулы (Р).
а) соединения формулы (С)
или
b) соединения формулы (В)
в способе по п. 1 для получения соединения формулы (F) или в способе по п. 3 для получения соединения формулы (Р).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09011914.0 | 2009-09-18 | ||
| EP09011914A EP2305647A1 (en) | 2009-09-18 | 2009-09-18 | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
| PCT/EP2010/005668 WO2011032692A1 (en) | 2009-09-18 | 2010-09-15 | Process for preparing 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4h-imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl]propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012115456A RU2012115456A (ru) | 2013-11-10 |
| RU2551848C2 true RU2551848C2 (ru) | 2015-05-27 |
Family
ID=41467237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012115456/04A RU2551848C2 (ru) | 2009-09-18 | 2010-09-15 | Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9156842B2 (ru) |
| EP (2) | EP2305647A1 (ru) |
| JP (1) | JP5801309B2 (ru) |
| KR (1) | KR101801735B1 (ru) |
| CN (1) | CN102753525B (ru) |
| AU (1) | AU2010294873B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012006053B1 (ru) |
| CA (1) | CA2774018C (ru) |
| DK (1) | DK2477967T3 (ru) |
| ES (1) | ES2555233T3 (ru) |
| HK (1) | HK1173437A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20151316T1 (ru) |
| HU (1) | HUE028298T2 (ru) |
| MX (2) | MX337683B (ru) |
| PL (1) | PL2477967T3 (ru) |
| PT (1) | PT2477967E (ru) |
| RU (1) | RU2551848C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011032692A1 (ru) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150081370A (ko) | 2006-07-10 | 2015-07-13 | 파이온 유케이 리미티드 | 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태 |
| EP2305647A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-04-06 | PAION UK Limited | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| CN102964349A (zh) * | 2011-08-31 | 2013-03-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途 |
| SG11201501358SA (en) | 2012-08-31 | 2015-04-29 | Paion Uk Ltd | Method for administering hypnotic/sedative agent |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| CN103230595B (zh) * | 2013-05-05 | 2014-10-08 | 李友香 | 治疗精神疾病的组合物 |
| CN103232454A (zh) * | 2013-05-05 | 2013-08-07 | 王元青 | 治疗精神疾病的药物 |
| CN105726495B (zh) * | 2014-12-12 | 2019-03-29 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种注射用短效苯并二氮杂卓盐药物组合物及其制备方法 |
| CN106892924B (zh) * | 2015-12-17 | 2021-01-08 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN107266452A (zh) * | 2016-04-08 | 2017-10-20 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 苯并二氮杂*衍生物的盐及其晶体形式、制备方法和用途 |
| CN109641000A (zh) | 2016-04-14 | 2019-04-16 | Paion英国有限公司 | 经口吸入和经鼻用的苯并二氮杂*类 |
| CN108264499B (zh) * | 2017-01-04 | 2020-10-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法 |
| PT3580219T (pt) | 2017-02-09 | 2022-06-02 | Assia Chem Ind Ltd | Processo para a preparação de remimazolam e formas de estado sólido de sais de remimazolam |
| ES2697918A1 (es) | 2017-07-28 | 2019-01-29 | Moehs Iberica Sl | Procedimiento para preparar ester metilico del acido 3-[(3s)-7-bromo-2-oxo-5-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1h-[1,4]-benzodiazepin-3-il] propionico, y compuestos utiles en ese procedimiento |
| ES2709298B2 (es) | 2017-10-13 | 2019-08-21 | Moehs Iberica Sl | Procedimiento para preparar metil ester de acido 3-[(4s)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propionico, y compuestos utiles en ese procedimiento |
| CN108033964B (zh) * | 2017-12-28 | 2021-02-09 | 杭州奥默医药股份有限公司 | 一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用 |
| ES2827125A1 (es) * | 2019-11-19 | 2021-05-19 | Moehs Iberica Sl | Intermedio util en la preparacion de remimazolam, su procedimiento de obtencion, y su uso en la obtencion de remimazolam |
| KR102526590B1 (ko) * | 2020-06-19 | 2023-04-28 | 하나제약 주식회사 | 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조방법 |
| CN112358483A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-02-12 | 中国药科大学 | 一类新型苯并二氮*类化合物、其制备方法及其用途 |
| CN112321594B (zh) * | 2020-12-07 | 2022-05-20 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种苯并二氮杂䓬类药物的制备方法 |
| CN114644612B (zh) * | 2020-12-17 | 2023-04-28 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种苯二氮杂类神经抑制剂中间体化合物的制备方法 |
| CN113717176B (zh) * | 2021-10-09 | 2022-07-05 | 上海再启生物技术有限公司 | 一种制备瑞马唑仑的方法 |
| CN114014839A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-02-08 | 上海再启生物技术有限公司 | 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法 |
| WO2023194945A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | An improved process for the preparation of remimazolam |
| CN115385891A (zh) * | 2022-09-06 | 2022-11-25 | 上海药坦药物研究开发有限公司 | 一种瑞马唑仑中间体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000069836A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Glaxo Group Limited | Short-acting benzodiazepines |
| RU2249593C2 (ru) * | 1999-04-21 | 2005-04-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Пиразолбензодиазепины в качестве ингибиторов cdk2, промежуточные соединения для их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая |
| WO2008007071A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-17 | Cenes Limited | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8039460B2 (en) | 2004-10-13 | 2011-10-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CGRP receptor antagonists |
| US7632832B2 (en) * | 2005-01-18 | 2009-12-15 | Merck & Co., Inc. | CGRP receptor antagonists |
| GB0613693D0 (en) | 2006-07-10 | 2006-08-16 | Cenes Ltd | Benzodiazepine salts (3) |
| GB0613692D0 (en) * | 2006-07-10 | 2006-08-16 | Cenes Ltd | Benzodiazepine salts |
| ES2600477T3 (es) * | 2007-05-22 | 2017-02-09 | Chemocentryx, Inc. | 3-(Imidazolil)-pirazolo[3,4-b]piridinas |
| WO2009145323A1 (ja) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | 日産化学工業株式会社 | 多環式化合物を用いるアルコールの酸化方法 |
| JP2012505843A (ja) | 2008-10-16 | 2012-03-08 | パイオン ユーケー リミテッド | 術後疼痛管理のための極性オピオイドの投与スキーム |
| JP4669584B2 (ja) | 2009-03-30 | 2011-04-13 | 日本製紙株式会社 | Ｎ−オキシル化合物の回収・再利用方法 |
| EP2305647A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-04-06 | PAION UK Limited | Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process |
| JP5635275B2 (ja) | 2010-01-28 | 2014-12-03 | 日清紡ホールディングス株式会社 | アルコールの酸化方法 |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| MA37581B1 (fr) | 2012-05-22 | 2016-07-29 | Paion Uk Ltd | Compositions comprenant des benzodiazépines à action rapide |
| SG11201501358SA (en) | 2012-08-31 | 2015-04-29 | Paion Uk Ltd | Method for administering hypnotic/sedative agent |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
-
2009
- 2009-09-18 EP EP09011914A patent/EP2305647A1/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-09-15 PL PL10760917T patent/PL2477967T3/pl unknown
- 2010-09-15 MX MX2012003183A patent/MX337683B/es active IP Right Grant
- 2010-09-15 HU HUE10760917A patent/HUE028298T2/en unknown
- 2010-09-15 EP EP10760917.4A patent/EP2477967B1/en active Active
- 2010-09-15 DK DK10760917.4T patent/DK2477967T3/en active
- 2010-09-15 US US13/496,742 patent/US9156842B2/en active Active
- 2010-09-15 BR BR112012006053-8A patent/BR112012006053B1/pt active IP Right Grant
- 2010-09-15 WO PCT/EP2010/005668 patent/WO2011032692A1/en active Application Filing
- 2010-09-15 KR KR1020127009891A patent/KR101801735B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-15 ES ES10760917.4T patent/ES2555233T3/es active Active
- 2010-09-15 CN CN201080049975.3A patent/CN102753525B/zh active Active
- 2010-09-15 MX MX2015018057A patent/MX341093B/es unknown
- 2010-09-15 CA CA2774018A patent/CA2774018C/en active Active
- 2010-09-15 PT PT107609174T patent/PT2477967E/pt unknown
- 2010-09-15 AU AU2010294873A patent/AU2010294873B2/en active Active
- 2010-09-15 RU RU2012115456/04A patent/RU2551848C2/ru active
- 2010-09-15 JP JP2012529154A patent/JP5801309B2/ja active Active
-
2012
- 2012-12-24 HK HK12113326.4A patent/HK1173437A1/zh unknown
-
2015
- 2015-09-01 US US14/841,899 patent/US9512078B2/en active Active
- 2015-12-03 HR HRP20151316TT patent/HRP20151316T1/hr unknown
-
2016
- 2016-10-27 US US15/336,143 patent/US10000464B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2249593C2 (ru) * | 1999-04-21 | 2005-04-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Пиразолбензодиазепины в качестве ингибиторов cdk2, промежуточные соединения для их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая |
| WO2000069836A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Glaxo Group Limited | Short-acting benzodiazepines |
| WO2008007071A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-17 | Cenes Limited | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2551848C2 (ru) | Способ получения метилового эфира 3-[(4s)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты или его бензолсульфонатной соли и соединения, применяемые в этом способе | |
| CN113527272B (zh) | 一种特戈拉赞的合成方法 | |
| EP3481201B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
| EP3694859A1 (en) | Method for preparing 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-(pyridin-2-yl)-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-propionic acid methyl ester, and compounds useful in said method | |
| JP7136527B2 (ja) | ３－［（３ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１ｈ－［１，４］－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルの調製方法及びその方法に有用な化合物 | |
| CN113717176B (zh) | 一种制备瑞马唑仑的方法 | |
| EP2121605A1 (en) | Process for preparing (1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[(2s)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide | |
| CN103249306A (zh) | 中间体化合物以及用于制备喹啉衍生物如拉喹莫德钠的方法 | |
| WO2001014329A1 (en) | Synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates | |
| US6774243B2 (en) | Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates | |
| WO2021020998A1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
| CA2525504A1 (en) | Process for synthesizing .beta.-lactamase inhibitor in intermediates | |
| KR0140134B1 (ko) | 피롤리진 유도체의 제조방법 | |
| WO2006003974A1 (ja) | 環状ジアミン誘導体の製造法 | |
| JPH07267950A (ja) | ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| CN117945945A (zh) | 一种gpr139受体激动剂、其制备方法及其应用 | |
| JPH0525128A (ja) | ピロロアゼピン誘導体の製造方法 | |
| WO1996037487A1 (fr) | Procede de production de derives de thiazolidine | |
| JPH07196644A (ja) | ベンゾピラン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20171005 |