BR112012006053B1 - Processo para preparação do éster metílico do ácido 3-[(4s)-8-bromo-metil-6-(2-piridinil)-4himidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico, compostos e uso dos mesmos - Google Patents
Processo para preparação do éster metílico do ácido 3-[(4s)-8-bromo-metil-6-(2-piridinil)-4himidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico, compostos e uso dos mesmos Download PDFInfo
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Abstract
processo para preparação do éster metílico do ácido 3-[(4s)-8-bromo-metil-6-(2-pirldinil)-4h-imida- zol[1,2-a][1,4]benzodlazepin-4-ll]proplônico ou sal de benzeno sulfonato do mesmo, e compostos utilizados em tais processos. a presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação do éster metilico do ácido 3-[(4s)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4h-imidazo [1,2-a] [1,4]benzodiazepina-4-il]-propiônico (f), ou benzeno sulfonato do éster metílico do ácido 3-[(4s)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4h-imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico (p) que compreende a reação do éster metílico do ácido 3-[(s)-7-bromo-2-((r e/ou s)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3h-benzo[e][1,4]dizzepin-3-il]-propiônico fórmula (em), com um agente oxidante e, opcionalmente, tratando o produto de reação sob condições ácidas, tal como para produzir o composto de fórmula (f) ou o composto (p), e novos compostos úteis como material de partida ou como intermediários para a realização desse processo.
Description
[001] A presente invenção se refere a um processo para a preparação de éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2- piridinil)-4H-imidazo [1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]- propiônico e do sal de benzeno sulfonato do mesmo, a partir do éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R e/ou S)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il- 3H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico ou éster metílico do ácido 3- [(S)-7-bromo-2-((R)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e] [1,4]diazepin-3-il]-propiônico, e novos compostos úteis como material de partida ou intermediário no processo.
[002] WO 00/69836 descreve benzodiazepinas de curta duração de ação, que incluem uma porção de éster carboxílico e são inativados por esterases não específicas de tecidos. Um mecanismo de eliminação de órgão independente está previsto por ser característica destas benzodiazepinas, proporcionando um perfil mais previsível e reprodutível farmacodinâmico. Os compostos são adequados para fins terapêuticos, incluindo sedativo-hipnótico, ansiolítico, relaxante muscular, e efeitos anticonvulsivantes. Os compostos são depressores de curta duração de ação do CSN que são úteis para ser administrado por via intravenosa nas seguintes definições clínicas: sedação pré-operatória, ansiólise, e utilização amnésica para eventos perioperatórios; sedação consciente durante diagnóstico curto, procedimentos operatórios ou endoscópicos; como um componente para a indução e manutenção da anestesia geral, antes e/ou concomitante com a administração de outros agentes anestésicos ou analgésico; sedação na ICU.
[003] Um dos compostos descritos nesse documento é éster me- tílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2- a][1,4]benzodiazepina-4 -il]-propiônico de fórmula (F) abaixo
[004] WO 00/69836 ensina um processo para a preparação do composto acima de fórmula (F), o qual compreende:- (a) preparação de éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo- 2-oxo-5-piridin-2-il-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmula (D)
pela reação de (2-amino-5-bromo-fenil)-piridin-2-il-metanona de fórmula (A)
em clorofórmio com um cloreto de alfa-Fmoc-protegido-aminoácido (obtido por reação de FMOC-Glu(OMe)-OH e cloreto de oxalila em di- clorometano), tratando a amida obtida com trietilamina em diclorome- tano, em seguida, com ácido acético em 1,2-dicloroetano, isolamento do composto de fórmula (D), e - (b) reagir o composto de fórmula (D) com uma suspensão de hidreto de sódio em THF, tratamento da mistura de reação com bis- morfolinofosfocloridrato (BPMC) em THF, filtrar a mistura de reação, fazendo reagir o filtrado com DL-1-amino-propanol, purificar o aduto alcoólico obtido, tratar o aduto alcoólico purificado com uma mistura de DMSO e cloreto de oxalila em diclorometano, tratar a mistura reacional com trietilamina, diluindo com acetato de etilo, lavagem com soluções aquosas e concentrando para dar uma espuma, tratar a espuma com uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno sulfônico, neutralizando a solução com hidrogeno carbonato de sódio e isolando o composto de fórmula (F).
[005] WO 2008/007071 descreve um método de preparação do sal de besilato (P) do composto acima de fórmula (F) por adição de ácido benzeno-sulfônico a uma solução daquele composto em tolue- no ou acetato de etila, sob agitação, filtração, lavagem com tolueno ou acetato de etilo e secagem sob vácuo. O método obtém benzeno sulfonato de éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2- piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4il]propiônico (P), que é ensinado a ser um ingrediente farmacêutico ativo particularmente interessante (API).
[006] O processo para a preparação do precursor direto daquele API, ou seja, éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2- piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico de fórmula (F), ou do API, benzeno sulfonato de éster metílico do ácido 3- [(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico (P), a partir do composto de fórmula (A) descrito no WO 00/69836 não é satisfatório para uma preparação industrial, especialmente devido ao elevado número de etapas, o baixo rendimento global e a pureza óptica insuficiente dos compostos obtidos com as diferentes etapas.
[007] O objetivo da invenção é o de encontrar um processo para a preparação do composto (P) e precursores dos mesmo que não tem os inconvenientes acima referidos.
[008] Este objetivo é atingido pela invenção, tal como definido nas reivindicações anexas.
[009] O processo da invenção, portanto, se refere a um novo método para a preparação do composto de fórmula (F) ou o seu sal de besilato (P), que compreende o oxidante éster metílico do ácido 3-[(S)- 7-bromo-2-((R e/ou S)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (EM)
ou em uma modalidade preferida o oxidante éster metílico do ácido 3- [(S)-7-bromo-2-((R)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (E)
[010] Este método permite a obtenção do éster metílico do ácido 3- [(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina- 4-il]propiônico de fórmula (F) ou o seu sal de besilato (P), a saber, benzeno sulfonato de éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-Bromo-1-metil-6-(2- piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico, com as pu-rezas muito elevadas do produto químico e quirais.
[011] O processo da invenção pode incluir as etapas para a preparação de éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R e/ou S)-2- hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]- propiônico de fórmula (EM) a partir de um dos precursores do composto de fórmula (F) revelado em WO 00/69836, ou seja, éster metílico do ácido 3-[( S)-7-bromo-2-oxo-5-piridin-2-il-2 ,3-di-hidro-1H-1,4- benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmula (D) ou (2-amino-5-bromo- fenil)-piridin-2-il-metanona de fórmula (A).
[012] Em seguida, fornece um processo para a preparação de éster metílico de ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H- imidazo [1,2-a] [1,4]benzodiazepina-4-il ]propiônico de fórmula (F) ou benzeno sulfonato de éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-Bromo-1-metil- 6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a] [1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico (P), com o produto químico de purezas muito elevadas e quirais, que tem menos etapas, uma melhor reprodutibilidade e um melhor rendimento global em relação ao composto de fórmula (D) ou o composto de fórmula (A) do que o processo divulgado em WO 00/69836.
[013] A invenção diz respeito a um processo para a preparação de éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H- imidazo[1,2-a] [1,4] benzodiazepina-4-il]propiônico de fórmula (F)
que compreende a reação de éster metílico do ácido 3 -[(S)-7-bromo-S)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (EM)
com um agente oxidante e, opcionalmente, tratando o produto de reação sob condições ácidas, tais como para produzir o composto de fórmula (F).
[014] O composto de fórmula (EM) pode ser metil éster de ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H- benzo[e][1,4] diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (E)
metil éster do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((S)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo [e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (E')
ou uma mistura dos compostos de fórmula (E) e (E').
[015] Preferivelmente, o composto de fórmula (EM) é um composto de fórmula (E).
[016] O composto da fórmula (EM) pode ser obtido por reação em um solvente aprótico o composto de fórmula (E1) com (R)-1- amino-2-propanol ou (S)-1-amino-2-propanol, ambos os compostos estão comercialmente disponíveis.
[017] Em uma modalidade na etapa (b) o composto de fórmula (E1) pode ser reagido com (S)-1-amino-2-propanol, obtendo-se o éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((S)-2-hidróxi-propilamino)- 5-piridin-2-il-3H-benzo [e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico preferido de fórmula (E ').
[018] De preferência, na etapa (b) o composto de fórmula (E1) é feito reagir com (R)-1-amino-2-propanol, obtendo-se o metil éster do ácido 3- (S)-7-bromo-2-((R)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il- 3H-benzo [e][1,4] diazepin-3-il]-propiônico preferido de fórmula (E).
[019] A pureza óptica dos compostos de fórmula (E) e (E') depende da pureza do 1-amino-2-propanol utilizado na síntese. Para os fins da presente invenção é preferido obter o composto da fórmula (E) com uma pureza óptica de > 95%, de preferência > 99%, e mais preferencialmente > 99,5%, utilizando (R)-1-amino- 2-propanol.
[020] O agente oxidante é um agente susceptível de oxidar um álcool secundário a uma cetona sem reagir com os outros grupos reativos do composto de fórmula (EM).
[021] Exemplos de agentes oxidantes adequados são piridina sulfonada em dimetilsulfóxido (DMSO) na presença de uma base tal como di-isopropiletilamina (DIEA), cloreto de oxalila em DMSO na presença de uma base tal como trietilamina, reagente de oxidação da Albright-Goldman (anidrido de ácido acético/DMSO), reagente de oxidação S-IBX (1-hidróxi-(1H)-benzo-1,2-iodoxol-3-ona-1-óxido), uma combinação de hipoclorito e uma quantidade catalítica de te- trametilpiperidina-1-oxila (TEMPO), e um composto de iodo hiperva- lente de fórmula (DM)
em que R1 é acila, de preferência C2-C10 acila, mais preferivelmente C2-C4 acila, tal como 1,1,1-triacetóxi-1 ,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3 (1H)-ona (periodinano de Dess-Martin).
[022] O agente oxidante pode converter o composto de fórmula (EM) diretamente para o composto de fórmula (F), ou para a cetona intermediária de formula
que pode então ser ciclizado sob condições ácidas para o composto de fórmula (F).
[023] O composto de fórmula (F) pode ser isolado por métodos rotineiramente usados na técnica da química orgânica sintética, que pode, por exemplo incluir a evaporação do solvente sob vácuo, dissol-vendo o resíduo num solvente adequado, filtrando, lavando com dife-rentes soluções aquosas e re-extraindo as soluções aquosas combi-nadas com um solvente adequado.
[024] Para os fins da presente invenção é preferido obter o composto de fórmula (F) com uma pureza óptica de > 95%, de preferência > 99%, mais preferivelmente > 99,5%, e mais preferencialmente> 99,9%.
[025] Um agente oxidante preferido é um composto de iodo hi-pervalente de fórmula (DM)
em que R1 é acila, de preferência C2-C10 acila, em especial C2-C4 acila.
[026] Mais preferencialmente R1 é acetila, o composto de fórmula (DM), então, sendo 1,1,1-triacetóxi-1,1-di-hidro-1,2-benzoiodoxol- 3(1H)-ona) (periodinano de Dess-Martin).
[027] Onde o agente oxidante é periodinano de Dess-Martin, a reação é geralmente realizada por tratamento do composto de fórmula (EM) com um excesso estequiométrico, geralmente de 1,0-2,0, de preferência 1,2-1,8, especialmente 1,4-1,6 equivalentes de periodinano de Dess-Martin, num solvente aprótico tal como por exemplo, diclorome- tano, clorofórmio, acetonitrila, tetrahidrofurano ou butanona. Resulta- dos particularmente bons foram obtidos em butanona.
[028] O periodinano de Dess-Martin é convenientemente adicionado sob a forma sólida e em porções a uma solução do composto de fórmula (EM) num solvente aprótico.
[029] Quando o solvente aprótico é butanona, a reação é prefe-rencialmente realizada a uma temperatura entre 30 e 45°C.
[030] Onde o agente oxidante é periodinano de Dess-Martin, o produto da reação contém principalmente o composto de fórmula (F) e geralmente não existe outra reação ácida realizada.
[031] O composto de fórmula (F) pode ser isolado por métodos rotineiramente usados na técnica da química orgânica sintética, que po-de, por exemplo, incluir a evaporação do solvente sob vácuo, dissol-vendo o resíduo num solvente adequado, filtrando, lavando com diferen- tes soluções aquosas e re-extraindo as soluções aquosas combinadas com um solvente adequado.
[032] Outro agente oxidante interessante é uma combinação de uma quantidade catalítica de tetrametilpiperidina-1-oxila (TEMPO) e hipoclorito.
[033] O composto de fórmula (EM) é geralmente tratado em solução com uma quantidade catalítica de TEMPO, por exemplo, 0,0050,03 equivalente de TEMPO, e 1,0 para 1. 8 equivalentes de hipoclori- to, geralmente num solvente ou em uma mistura solvente que contém água tendo um pH entre 6,0 e 8,0, o pH sendo ajustado, se necessário pela adição de aditivos tais como por exemplo carbonato de hidrogênio ou ácido acético, e um sal tal como brometo de sódio ou de potássio. Uma mistura adequada de solventes, é por exemplo, acetato de eti- la/tolueno/água ou diclorometano/água.
[034] Onde o agente oxidante é uma combinação de uma quantidade catalítica de TEMPO e hipoclorito, o produto da reação contém principalmente metil éster do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-(2-oxo- propilamino)-5-piridin-2-il- 3H-1,4-benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmula (FK)
[035] Esse composto pode ser ciclizado para o composto de fórmula (F) sob condições ácidas.
[036] Condições ácidas adequadas são geralmente um ácido orgânico num solvente orgânico.
[037] Exemplos de condições ácidas adequadas são ácido p- tolueno sulfônico em clorofórmio ou uma mistura de ácido benzeno- sulfônico em substancialmente menos do que a quantidade estequio- métrica (de preferência inferior a um quinto da quantidade estequiomé- trica, o mais preferivelmente cerca de 1/10 da quantidade estequiomé- trica) e peneira molecular MS3A em diclorometano.
[038] O composto de fórmula (F) pode ser isolado por métodos rotineiramente usados na técnica da química orgânica sintética, que pode, por exemplo, incluir a evaporação do solvente sob vácuo, dis-solvendo o resíduo num solvente adequado, filtrando, lavando com diferentes soluções aquosas e re-extraindo as soluções aquosas com-binadas com um solvente adequado.
[039] A invenção também se refere a um processo para a preparação do sal de besilato de benzeno sulfonato de éster metílico de ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico (P), que compreende(a) reação de éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R e/ou S)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepin-3- il]-propiônico de fórmula (EM)
com um agente oxidante, e(b) tratamento do produto de reação obtido na etapa (a) com benzeno sulfônico em um solvente orgânico ou uma mistura de solvente orgânico, tal como para produzir o composto (P).
[040] O composto (P) pode ser isolado por métodos rotineiramente usados na técnica da química orgânica sintética, que pode, por exemplo, incluir a cristalização do sal de besilato.
[041] Para os fins da presente invenção é preferido obter o composto de fórmula (P) com uma pureza óptica de > 95%, de preferência > 99%, mais preferivelmente > 99,5%, e mais preferencialmente> 99,9%.
[042] Preferivelmente, o composto de fórmula (EM) é um composto de fórmula (E).
[043] Em uma modalidade preferida, o agente de oxidação é uma combinação de hipoclorito e uma quantidade catalítica de TEMPO, através do qual o composto de fórmula (EM) é tratado com uma solução de 0,005-0,03 equivalentes de TEMPO e 1,0-1,8 equivalentes de hipoclorito, tais como para dar éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo- 2-(2-oxo-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-1,4-benzodiazepin-3-il]- propiônico de fórmula (FK )
(c) tratar o composto de fórmula (FK) com benzeno sulfôni- co num solvente orgânico ou uma mistura de solvente orgânico, tal como para produzir o composto (P).
[044] O solvente orgânico ou mistura de solvente orgânico utilizado na etapa (b) é um solvente orgânico capaz de favorecer, na presença de ácido benzeno sulfônico a ciclização do éster metílico do ácido 3 - [(S)-7-bromo-2-(2-oxo-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-1,4- benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmula (FK), a formação do sal de benzeno sulfonato e, opcionalmente, a cristalização daquele sal.
[045] Exemplos de misturas de solventes orgânicos adequados são acetato de etila e etanol, acetato de etila e 2-propanol, e acetato de etila e metanol.
[046] Uma mistura de solvente orgânico preferido é o acetato de etila e etanol.
[047] Éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R e/ou S)-2-hidróxi- propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (EM), utilizado como material de partida no processo acima defi- nido para a preparação do éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1- metil-6-(2-piridinil)-4H- imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico de fórmula (F) ou benzeno sulfonato do éster metílico do ácido 3-[(4S)-8- bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo [1,2-a][1,4]benzodiazepina-4- il]propiônico (P), podem ser preparados por um método compreendendo(a) reação do éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-oxo- 5-piridin-2-il-2 ,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]- propiônico de fórmula (D)
com di-isopropilamida de lítio (LDA) e bis-morfolinofosforilcloridrato(MBPC), tais como para dar o composto de fórmula (E1),
(b) reagir o composto de fórmula (E1) com (R)-1-amino-2- propanol ou (S)-1-amino-2-propanol.
[048] Etapa (a) é geralmente realizada por dissolução do composto de fórmula (D) num solvente aprótico e adicionando LDA e BMPC. Geralmente LDA é adicionado antes da BMPC. O especialista no assunto também deve considerar a adição de BMPC antes da LDA como alternativa adequada.
[049] Um solvente aprótico adequado é, por exemplo, tetra- hidrofurano (THF), uma mistura de THF com um solvente alcano (por exemplo, heptano) e um solvente aralcano (por exemplo, etilbenzeno), ou um éter, por exemplo, éter dietílico.
[050] Geralmente 1,0 a 1,5 equivalente de LDA, e pelo menos 1,5 equivalentes de BMPC são utilizados.
[051] De preferência 1,0 a 1,2, em particular 1,0 a 1,1, equivalente de LDA, e pelo menos 2,0 equivalentes de BMPC são utilizados.
[052] Etapa (b) é geralmente realizada por reação em um solvente aprótico do composto de fórmula (E1) com (R)-1-amino-2-propanol ou (S)-1-amino-2-propanol para obter o composto da fórmula (EM).
[053] Em uma modalidade na etapa (b) o composto de fórmula (E1) é reagido com (S)-1-amino-2-propanol, obtendo-se éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((S)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il]- propiônico de fórmula (E').
[054] De preferência, na etapa (b) o composto de fórmula (E1) é reagido com (R)-1-amino-2-propanol, obtendo-se o éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico preferido de fórmula (E).
[055] Um exemplo de um solvente aprótico adequado é o THF, uma mistura de THF com um solvente alcano (por exemplo, heptano) e um solvente aralcano (por exemplo, etilbenzeno), ou um éter, por exemplo, éter etílico.
[056] Éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R)-2-hidróxi- propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il] -propiônico de fórmula (EM) é geralmente isolado e purificado por recristalização a partir de um solvente adequado, de preferência um selecionado dentre o grupo de acetato de etila, isobutilacetato, 2-propanol, tolueno, ou acetato de etila/heptano.
[057] Éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-oxo-5-piridin-2-il- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]- propiônico de fórmula (D ) utilizado como material de partida acima para a preparação de éster metí- lico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il- 3H-benzo[e] 1,4]diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (EM), podem ser preparados por um método compreendendo a ciclização do composto de fórmula (C)
pelo tratamento com uma base num solvente orgânico ou mistura de solvente orgânico.
[058] Um solvente orgânico adequado é por exemplo, THF, DMF, acetonitrila ou metanol.
[059] Uma base adequada é, por exemplo, um carbonato de hidrogênio de metal alcalino, por exemplo hidrogeno carbonato de sódio, ou uma amina terciária, por exemplo trietilamina, di-isopropiletilamina, N,N-dimetilanilina e piridina.
[060] Éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-oxo-5-piridin-2-il- 2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]- propiônico de fórmula (D ) pode ser purificado por recristalização a partir de um solvente alcoólico secundário, por exemplo isopropanol ou isobutanol, de preferência isopropanol, ou uma mistura de solvente, tal como por exemplo acetato de etila/heptano.
[061] O composto de fórmula (C) acima utilizado como material de partida para a preparação do éster metílico do ácido 3-[(S)-7- bromo-2-oxo-5-piridin-2-il-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]- propiônico de fórmula (D), pode ser preparado por clivagem do grupo tBoc do composto de fórmula (B)
(B), pelo tratamento com cloreto de hidrogênio.
[062] A reação pode ser realizada por dissolução do composto de fórmula (B) num solvente polar tal como etanol ou metanol, adicionando cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano e de preferência o resfriamento da mistura de reação.
[063] O composto de fórmula (B) utilizado acima como material de partida para a preparação do composto de fórmula (C) pode ser preparado por tratamento de (2-amino-5-bromo-fenil)-piridin-2-il- metanona de fórmula (A)
com tBoc-Glu(OMe)-OH, num solvente orgânico na presença de um agente de acoplamento.
[064] Um solvente orgânico adequado é, por exemplo, THF, DMF, diclorometano ou o acetato de etila.
[065] Agentes de acoplamento adequados incluem aqueles selecionados dentre o grupo consistindo em diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), he- xafluorofosfato N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il) de urônio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio (HBTU), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC), anidrido de ácido propano fosfônico T3P, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio PyBOP, isobutilcloroformato, car- bonildiimidazol (CDI), clorenamina, ou N,N'-di-isopropilcarbodiimida (DIC).
[066] Dependendo do agente de acoplamento, uma base, tal como por exemplo, di-isopropiletilamina (DIEA), trietilamina (TEA) ou N- metilmorfolina (NMM), ou outro aditivo pode ser usado.
[067] Um agente de acoplamento preferido é DCC, por exemplo, em diclorometano ou dimetilformamida (DMF).
[068] A invenção também se refere a um novo composto útil como material de partida ou intermediário para a realização do processo acima definido para a preparação do éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1- metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico fórmula (F) ou benzeno sulfonato de éster metílico do ácido 3-[(4S)-8- bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H- imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4- il]propiônico (P), que é selecionado a partir do grupo consistindo ema) éster metílico do ácido 3-[(S)-7-Bromo-2-((R)-2-hidróxi- propilamino)-5-piridin-2-il-3H benzo [e][1,4]diazepin-3-il ]-propiônico fórmula (E)
b) éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-(2-oxo- propilamino)-5-piridin-2-il-3H-1,4-benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmu-la (FK)
c) o composto de fórmula (E1)
d) o composto de fórmula (C)
e) o composto de fórmula (B)
[069] A invenção também se relaciona com a utilização dos com- postos da fórmula (EM), (E), (E1), (FK), (C), (B) na preparação de um composto da fórmula (F) ou o seu sal de besilato (P), e também a utilização do processo acima definido para a preparação do éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2- a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico de fórmula (F), na preparação de benzeno sulfonato do éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2- piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4] benzodiazepina-4-il] propiônico (P), através do qual o éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2- piridinil)-4H-imidazo [1,2-a][1,4] benzodiazepina-4-il] propiônico de fórmula (F) é tratado com ácido benzeno sulfônico em um solvente ou uma mistura de solventes, de preferência selecionado a partir do grupo consistindo em etanol, 2-propanol, etanol/acetato de etila, 2-propanol/ acetato de etila e metanol/acetato de etila. O sal de besilato formado (P) é, então, opcionalmente cristalizado a partir de solvente ou mistura de solvente.
[070] Os exemplos seguintes ilustram a invenção.Exemplo A1:Preparação do composto de fórmula (B)
222 g (801 mmols) de (2-amino-5-bromo-fenil)-piridin-2-il- metanona de formula(A)
[071] (preparado tal como descrito no European Journal of Organic Chemistry, 2006, 13, 2987-2990) e 230g (881 mmols) de tBoc- Glu(OMe)-OH foram misturados na forma de sólidos e dissolvidos em 1200 mL de diclorometano e a solução foi esfriada a uma temperatura de -10°C. Uma solução de reagente de acoplamento diciclo- hexilcarbodiimida DCC (165 g, 801 mmols) em 400 mL de diclorome- tano foi adicionada gota a gota durante um período de 1 hora, enquanto a temperatura interna foi mantida a uma temperatura de -10°C a - 5°C, em seguida, a solução foi agitada durante 40 horas a uma temperatura de - 5°C a 0°C. A suspensão foi filtrada, o bolo de filtração foi lavado com 1000 mL de diclorometano e o filtrado foi evaporado até um resíduo amarelo, mostrando para o produto principal os seguintes dados de RMN:
[072] 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 11,29 (brs, 1H); 8,65 (dt, 1H, J = 4,8, 1,4); 8,50 (d, 1H, J = 9,0); 7,91 (d, 1H, J = 2,3) ; 7,86 (m, 2H); 7,59 (dd, 1H, J = 9,0, 2,3) 7,45 (ddd, 1H, J = 6,4, 4,0, 2,3); 5,27 (brd, 1H, J = 6,4); 4,27 (brm, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,52-2,14 (m, 2H); 2,04-1,82 (m, 2H); 1,36 (s, 9H), correspondente ao composto de fórmula (B).Exemplo A2:Preparação do composto de fórmula (C)
[073] O composto de fórmula (B) (1,833 g, 2,642 mmols) foi dissolvido em 2200 mL de metanol à temperatura ambiente. A solução foi transferida para um reator de 10 L e resfriado a uma temperatura abai- xo de 20°C. Para esta solução cloreto de hidrogênio (11,200 mmols) em 2800 mL de 1,4-dioxano foi adicionado durante um período de 15 minutos, enquanto mantinha a mistura de reação a uma temperatura de 15° a 10°C. A mistura foi agitada durante 3 horas a uma temperatura de 15° a 10° C. A solução obtida foi utilizada diretamente no Exemplo A3 abaixo. Esta solução mostrou para o produto principal os seguintes dados de RMN:
[074] 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 11,23 (brs, 1H); 8,63 (dt, 1H, J = 4,6, 1,3); 8,36 (brd, 2H, J = 4,3); 8,06 (d, 1H, J = 1,3); 8,0 (m, 1H); 7,78 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4) 7,64 (m, 2H) 7,46 (d, 1H, 8,6); 4,00 (brm, 1H); 3,62 (s, 3H); 2,41 -2,23 (m, 2H); 1,83-1,56 (m, 2H), correspondente ao composto de fórmula (C).Exemplo A3:Preparação do éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2- oxo-5-piridin-2-il-2 ,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmula (D)
[075] 449 g (5,343 mmols) de hidrogeno carbonato de sódio foram suspensos em 2000 mL de acetonitrila, sob agitação vigorosa. A solução do composto de fórmula (C), obtido no exemplo A2 acima (1,743 g, 763 mmols) foi adicionado a aquela suspensão em 4 porções iguais, à tempe-ratura ambiente ao longo de um período de 30 minutos (proporção real de solvente metanol/1,4 - dioxano/acetonitrila: 3/4/10). A temperatura desceu para 15°C, com um desenvolvimento de gás intensivo e uma ligeira formação de espuma após a adição de cada porção. A cor mudou após cada adição de laranja (cor da solução clorídrica) para amarelo- esverdeado. A solução amarelo-esverdeada foi agitada a uma tempera-tura de cerca de 15°C durante 3 horas e 40 minutos. A mistura reacional foi filtrada sobre uma camada fina de celite, lavada com acetonitrila e evaporada a vácuo a temperatura do banho de c50°C, obtendo-se 424 g de resina viscosa. A resina foi dissolvida em 1500 mL de 2-propanol a 85°C. Após resfriamento o sólido precipitado foi isolado por filtração e lavado com 2-propanol e secado a uma temperatura de 35°C sob vácuo para dar o produto como um sólido cristalino amarelo (215,8g, 528mmols) possuindo os seguintes dados de RMN:
[076] 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8,69 (s, 1H); 8,52 (dq, 1H, J = 4,8, 1,6, 0,8); 7,99 (dt, 1H, J = 8,0, 1,0); 7,73 (td, 1H J = 7,8, 1,8); 7,547,43 (m, 2H) 7,28 (qd, 1H, J = 7,6, 4,8, 1,0); 6,93 (d, 1H, J = 8,6); 3,67 (dd, 1H J = 7,6, 6,1 ); 3,60 (s, 3H) 2,66-2,34 (m, 4H), correspondente ao composto de fórmula (D).
[077] Para o processo descrito nos exemplos A1 a A3, o rendimento total a partir de (2-amino-5-bromo-fenil)-piridin-2-il-metanona de fórmula (A) para éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-oxo-5-piridin- 2-il-2,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmula (D) é de cerca de 67%. A pureza química do sólido isolado como determinado por HPLC (a 230 nm) foi 98,35% e a sua pureza óptica (quiral) determinada por HPLC (a 290 nm) foi de 100%.Exemplo A4:Preparação do éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2- oxo-5-piridin-2-il-2 ,3-di-hidro-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmula (E)
[078] 1,36 kg (3,39 mols) de compostos de fórmula (D) foi sus penso em 3500 mL de tetra-hidrofurano (THF) seco sob argônio e res-friou-se até -18°C. Uma solução 2M de di-isopropilamida de lítio LDA (3,4 mol) em 1700 mL de THF/heptano/etilbenzeno foi adicionada durante um período de 90 minutos. A adição foi exotérmica e a temperatura foi controlada para estar entre -10 e -5°C. A mistura foi então agitada durante 105 minutos a 0°C, seguida pela adição em porções de bis-morfolinofosforil-cloridrato BMPC (1,74 kg; 6,78 mols) durante 15 minutos. A suspensão castanha foi agitada durante 150 minutos e a temperatura mantida entre -5 e 0°C. Uma quantidade analítica do produto principal isolado por cromatografia foi encontrada para ter os seguintes dados de RMN:
[079] 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8,68 (ddd, 1H, J = 4,8, 1,7, 0,9); 7,96 (dt, 1H, J = 7,9, 1,0); 7,8 (td, 1H, J = 7,7, 1,8); 7,67 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3); 7,57 (d, 1H, J = 2,0); 7,41 (ddd, 1H, J = 7,5, 4,8, 1,2); 7,36 (d, 1H, J = 8,6); 7,2 (m, 1H); 3,85-3,65 (m, 8H + 3H) 3,33-3,19 (m, 8H); 2,76-2,45 (m, 4H), correspondente ao composto de fórmula (E1).
[080] Uma solução de (R)-1-amino-2-propanol (519 g; 6,91 mols) em THF seco (1500 mL) foi adicionada no prazo de 105 minutos e a temperatura foi mantida entre 4 e -2°C. A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Uma segunda adição do (R)-1- amino-2-propanol (102 g; 1,36 mol) em THF seco (150 mL) foi realiza- da em 5 minutos. Foi agitada durante mais 25 horas, em seguida, eva-porou-se amplamente.
[081] Ao resíduo pastoso foram adicionados diclorometano (5 L) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 L). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturada (2,5 L) e água (2 L). Cada camada aquosa foi re-extraída com diclorometano (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi recristalizado a partir de tolueno quente a 95°C após o resfriamento lento e filtração como um sólido amarelado em 56% de rendimento (876 g) com os seguintes dados de RMN:
[082] 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8,6 (ddd, 1H, J = 4,8, 1,6, 1,0); 7,87 (dm, 1H, J = 7,8); 7,79 (td, 1H, J = 7,5, 1,7); 7,51 (dd, 1H, J = 8,7, 2,3); 7,39 (d, 1H, J = 2,3); 7,36 (ddd, 1H, J = 7,4, 2,5, 1,4); 7,13 (d, 1H, J = 8,8); 5,76 (tb, 1H) 5,19 (b, 1H); 3,98 (m, 1H) 3,71 (s, 3H); 3,5-3,2 (m, 3H) 2,9-2,3 (m, 4H); 1,17 (d, 3H, J = 6,3), correspondente ao composto de fórmula (E). Pureza química, tal como determinado por HPLC (254 nm) foi 98,77%. A pureza óptica tal como determinado por HPLC (290 nm) foi 99,54%.Exemplo A5:Preparação do éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1- metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo [1,2-a][1,4] benzodiazepina-4- il]propiônico de fórmula (F) utilizando periodinano da Dess-Martin como agente oxidante
[083] O composto de fórmula (E) (874 g, 1,9 mol) foi dissolvido em butanona (7,8 L) e aquecido a 30°C. Periodinano da Dess Martin (968 g; 2,28 mols) foi adicionado em porções. Pouco tempo depois da adição das primeiras quantidades um sólido formado sendo os subprodutos in-solúveis do reagente. A temperatura da mistura de reação tinha aumen-tada para 43°C após a adição estar completa. Esta temperatura foi man-tida durante 45 minutos. Periodinano da Dess Martin (242 g; 0,58 mol) foi novamente adicionado. A agitação continuou durante 40 minutos. Em seguida, os voláteis foram amplamente removidos sob vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (10 L). Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com acetato de etila (0,5 L). Os filtrados combinados de ambas as corridas foram lavados com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (7 L) e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (7 L). As camadas aquosas combinadas foram re-extraídas com acetato de etila (0,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas três vezes com ácido clorídrico 1N (4 L, 2 x 2 L). As camadas aquosas com-binadas foram lavadas com acetato de etila (100 mL). Acetato de etila (7 L) foi adicionado à camada aquosa, seguido pela adição lenta de uma solução de hidróxido de sódio 1N (8 L) sob agitação vigorosa. A um pH entre 4 e 5, o produto foi para a camada orgânica, tal como indicado por uma variação de cor das camadas. Após adição completa, o valor do pH era de 9. As camadas foram separadas e a aquosa extraída com acetato de etila (1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi obtido como uma resina de cor castanho (783 g, pureza química por HPLC a 230 nm = 93,91%, a pureza quiral por HPLC (250 nm) é = 98,47%) ainda contendo 13% em peso de acetato de etila, que tem a se-guinte dados de RMN:
[084] 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8,58 (ddd, 1H, J = 4,8, 1,7, 0,9); 8,19 (dt, 1H, J = 7,9, 1,0); 7,8 (td, 1H, J = 7,7, 1,8); 7,72 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3); 7,66 (d, 1H, J = 2,3); 7,34 (ddd, 1H, J = 7,6, 4,8, 1,2); 7,31 (d, 1H, J = 8,6); 6,87 (dm, 1H, J = 1,0) 4,09-4,02 (m, 1H), 3,68 (s, 3H); 2,9-2,7 (m, 4H); 2,35 (d 3H, J = 1,0), o que corresponde ao composto de fórmula (F). O peso molecular calculado era 640 g/mol correspondente a um rendimento de 76%.
[085] Preparação do éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1- metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico de fórmula (F) utilizando uma combinação de uma quanti-dade catalítica TEMPO e hipoclorito como agente oxidante seguido por ciclização ácidaa) Formação do éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-(2- oxo-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-1,4-benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmula (FK) em acetato de etila/toluene
[086] 230 mg (0,5 mmol) do composto de fórmula (E) foram dissolvidos em 1 mL de diclorometano e resfriado para menos de 0°C (num banho de gelo/etanol), dando uma solução de cor amarelada. 4,2 mg de hidrogeno carbonato de sódio (0,05 mmol) e brometo de sódio 2,6 mg (0,025 mmol) foram adicionados. 0,78 mg (0,005 mmol) de TEMPO foi adicionado, seguido imediatamente por 0,33 mL de uma solução de NaOCl 2,1 mol/L (0,7 mmol). A camada orgânica era incolor e o amarelado da camada aquosa. A mistura reacional foi agitada vigorosamente durante a noite. HPLC mostrou como produto principal uma cetona e de nenhuma presença do composto de fórmula (E). O produto isolado principal mostrou os seguintes dados de RMN:
[087] 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8,65 (ddd, 1H, J = 4,8, 1,8, 0,8); 7,93 (dt, 1H, J = 7,9, 1,0); 7,8 (td, 1H, J = 7,7, 1,8); 7,52 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3); 7,41 (d, 1H, J = 2,3); 7,36 (ddd, 1H, J = 7,5, 4,8, 1,2); 7,2 (d, 1H, J = 8,8); 4,25 (dd, 2H, J = 90, 20); 3,71 (s, 3H) 3,36 (m, 1H); 2,85-2,40 (m, 4H); 2,21 (s, 3H), correspondente ao composto de fórmula (FK).b) Ciclização para o composto de fórmula (F)
[088] 1,83 g (4 mmols) do composto de fórmula (FK) foi dissolvido em 15 mL de clorofórmio. 76 mg (0,4 mmol) de ácido p-tolueno- sulfônico foram adicionados e a mistura foi submetida ao refluxo durante 3 dias. A mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio, secada com sulfato de magnésio e evaporada. O produto isolado principal mostrou os seguintes dados de RMN:
[089] 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8,58 (ddd, 1H, J = 4,8, 1,7, 0,9); 8,19 (dt, 1H, J = 7,9, 1,0); 7,8 (td, 1H, J = 7,7, 1,8); 7,72 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3); 7,66 (d, 1H, J = 2,3); 7,34 (ddd, 1H, J = 7,6, 4,8, 1,2); 7,31 (d, 1H, J = 8,6); 6,87 (dm, 1H, J = 1,0) 4,09-4,02 (m, 1H), 3,68 (s, 3H); 2,9-2,7 (m, 4H); 2,35 (d 3H, J = 1,0), correspondente ao composto de fórmula (F). Exemplo A7: Preparação do benzeno sulfonato do éster metílico do ácido 3- [(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina- 4-il]propiônico (P) por ciclização de um pote do composto de fórmula (FK) e formação de sal
[090] 2g (3,63 mmols) do composto de fórmula (FK) foram dissolvidos em 12 mL de acetato de etila à temperatura ambiente. 0,563 g (3,56 mmols) de ácido benzeno sulfônico foi dissolvido em 5,6 mL de etanol e adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos, à mistura de reação. Precipitação. Após 1 hora o sólido foi isolado por filtração, lavado com acetato de etila para dar 1,09 g de um sólido esbranquiçado, com os seguintes dados de RMN:
[091] 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8,60 (ddd, 1H, J = 4,8, 1,7, 0,9); 8,20 (dt, 1H, J = 7,9, 1,0); 7,9 (m, 2H); 7,8 (m, 2H) ; 7,53 (d, 1H, J = 1,2); 7,47 (d, 1H, J = 8,8); 7,44-7,36 (m, 4H); 4,46-4,39 (m, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,0- 2,6 (m, 4H); 2,43 (s, 3H, J = 1,0), correspondente ao composto (P). A pureza química, tal como determinado por HPLC (230 nm) foi 99,07% e a pureza óptica, conforme determinado por HPLC (290 nm) foi 99,98%. Exemplo A8: Preparação de benzeno sulfonato do éster metílico do ácido 3- [(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina- 4-il]propiônico (P) do éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2- piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico de fórmula (F)
[092] O composto bruto de fórmula (F) (783 g de resíduo a partir do exemplo A5) foi dissolvido em acetato de etila (3,8 L). Uma solução de ácido benzeno sulfônico (228 g, 1,44 mol) em etanol (1,8 L) foi adicionado em 50 minutos sob agitação. A suspensão pegajosa amarela resultante foi agitada durante mais 50 minutos. O sólido foi isolado por filtração, lavado com acetato de etila (0,6 L), depois secado durante a noite a 45°C e 12,5 KPa (125 mbar) num forno de secagem. O rendimento foi de 702 g (81%) de um sólido branco com um grau de pureza química, tal como determinado por HPLC (230 nm) foi 99,35% e a pureza óptica, conforme determinado por HPLC (250 nm) foi 99,91%, com os seguintes dados de RMN:
[093] 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) 8,60 (ddd, 1H, J = 4,8, 1,7, 0,9); 8,20 (dt, 1H, J = 7,9, 1,0); 7,9 (m, 2H); 7,8 (m, 2H) ; 7,53 (d, 1H, J = 1,2); 7,47 (d, 1H, J = 8,8); 7,44-7,36 (m, 4H); 4,46-4,39 (m, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,0- 2,6 (m, 4H); 2,43 (s, 3H, J = 1,0), correspondente ao composto (P).
Claims (13)
1. Processo para a preparação de éster metílico do ácido 3- [(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2- a][1,4]benzodiazepina-4-il]propiônico de fórmula (F)
caracterizado pelo fato de que compreende a reação de éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R e/ou S)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (EM)
com um agente oxidante que é um composto de iodo hipervalente de fórmula (DM)
na qual R1 é acila, tal como 1,1,1-triacetóxi-1,1-di-hidro-1,2- benzoiodoxol-3(1H)-ona (periodinano da Dess-Martin).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (EM) é o éster metílico do áci do 3-[(S)-7-bromo-2-((R)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (E)
3. Processo para a preparação do benzeno sulfonato do éster metílico do ácido 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H- imidazo[1,2-a] [1,4]benzodiazepina-4-il] propiônico (P), caracterizado pelo fato de que compreende(a) reação do éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R ou S)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4] diazepin-3- il]-propiônico de fórmula (EM)
Com um agente oxidante que e um compost de iodo hipervalente de formla (DM)
na qual R1 e acila.tal como 1,1,1-triacetoxi-1,1-di-1,2-benzoiodoxoil-3(1H)-ona)(periodinano da Dess-martin),e(b) tratamento do produto de reação obtido na etapa (a) com ácido benzeno sulfônico em um solvente orgânico ou em uma mistura de solvente orgânico, tal como para produzir o composto (P), e opcionalmente(c) isolamento do composto (P) através de métodos rotinei-ramente utilizados em química orgânica sintética.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (EM) é éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (E)
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que ainda compreende preparar éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R e/ou S)-2-hidróxi-propilamino)-5- piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il]-propiônico de fórmula (EM) por um método compreendendo a reação de um composto de fórmula (E1)
com (R)-1-amino-2-propanol ou (S)-1-amino-2-propanol.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (E1) é reagido com (R)-1- amino-2-propanol.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracte-rizado pelo fato de que o éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-((R e/ou S)-2-hidróxi-propilamino)-5-piridin-2-il-3H-benzo[e][1,4]diazepin-3- il]-propiônico de fórmula (EM) é cristalizado a partir de um solvente ou uma mistura de solventes, tal como acetato de etila, acetato de isobuti- la, 2-propanol, tolueno ou acetato de etila/heptano.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a preparação de um composto de fórmula (E1), tal como definido na reivindicação 10 por um método compreendendo a reação do éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-oxo-5-piridin-2-il-2 ,3-di-hidro-1H-1 ,4- benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmula (D)
com di-isopropilamida de lítio (LDA) e bis-morfolinofosforilcloridrato (BMPC).
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de pre-paração do éster metílico do ácido 3-[(S)-7-bromo-2-oxo-5-piridin-2-il-2 ,3-di-hidro-1H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-propiônico de fórmula (D) por um método compreendendo a ciclização do composto de fórmula (C)
pelo tratamento com uma base em um solvente orgânico OU mistura de solvente orgânico.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de preparação do composto de fórmula (C) por clivagem do grupo lBoc a partir do composto de fórmula (B)
pelo tratamento com cloreto de hidrogênio.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de preparação do composto de fórmula (B) pelo tratamento de (2- amino-5-bromo-fenil)-piridin-2-il-metanona de fórmula (A )
com tBoc-Glu(OMe)-OH na presença de um agente de acoplamento.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo ema) o composto de fórmula (C)
b) o composto de fórmula (B)
13. Uso doa) o composto de fórmula (C)
c) o composto de fórmula (C)
caraterizado pelo fato de que é no processo como definido na reivindi-cação 1. para a preparação de um composto da fórmula (F), ou no processo, como definido na reivindicação 3, para a preparação de um composto (P).
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