TW202400147A - 噁二唑化合物、包含其的藥物組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

Description

噁二唑化合物、包含其的藥物組合物及其用途
本申請涉及噁二唑化合物、包含其的藥物組合物及其作為HDAC6抑制劑的用途。
組蛋白去乙醯化酶(HDAC)可以催化組蛋白或其他蛋白的去乙醯化，其主要通過轉錄抑制作用在多種生物學過程中發揮重要作用。人體內的HDAC可以分為四類，I類包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8；II類包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10；III類包括SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7；IV類包括HDAC11。II類HDAC又可分為IIa亞類(HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9)和IIb亞型(HDAC6和HDAC10)。
HDAC6主要催化非組蛋白底物的去乙醯化，如α-微管蛋白和Hsp90等。HDAC6參與多種疾病的病理過程，包括癌症、神經系統疾病、感染、心血管疾病、免疫以及炎症相關疾病。
在腫瘤治療領域，多數的HDAC抑制劑為廣譜抑制劑，對HDAC亞型不具有選擇性。HDAC家族廣譜抑制劑的副作用與其對I類亞型的抑制(特別是HDAC1和HDAC2的抑制)密切相關。
本申請提供噁二唑化合物，其可用作HDAC6抑制劑來預防或治療HDAC6相關性疾病。本申請的化合物對HDAC6有高選擇性，因此避免了HDAC廣譜抑制劑的副作用。此外，本發明的化合物還具有更好的物理化學性質(例如溶解度、物理及/或化學穩定性)、改善的藥物代謝動力學性質(例如改善的生物利用度、改善的代謝穩定性、合適的半衰期和作用持續時間)、改善的安全性(較低的毒性(例如降低的心臟毒性)及/或較少的副作用)、較不易產生耐藥性等更優異的性質。
本發明的一個方面提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中所述化合物具有式(I)的結構： (I)其中 L選自直接鍵、-C 1-6亞烷基-、-C 2-6亞烯基-和-C 2-6亞炔基-； X為CR 6或N； Y為CR 4或N； Z為CR 5或N； R 1選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-OC(=O)NR aR b、-C(=O)OR a、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR aR b、-NR aR b、-C(=O)NR aR b、-NR a-C(=O)R b、-NR a-C(=O)OR b、-NR a-S(=O) 2-R b、-NR a-C(=O)-NR aR b、-C 1-6亞烷基-OR a、-C 1-6亞烷基-NR aR b和-O-C 1-6亞烷基-NR aR b； R 2和R 3各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-OC(=O)NR aR b、-C(=O)OR a、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR aR b、-NR aR b、-C(=O)NR aR b、-NR a-C(=O)R b、-NR a-C(=O)OR b、-NR a-S(=O) 2-R b、-NR a-C(=O)-NR aR b、-C 1-6亞烷基-OR a、-C 1-6亞烷基-NR aR b和-O-C 1-6亞烷基-NR aR b；或者R 2和R 3共同構成氧代基(=O)；或者R 2和R 3連同其所連接的碳原子共同構成C 3-6環烴基或3-10員雜環基； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-OC(=O)NR aR b、-C(=O)OR a、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR aR b、-NR aR b、-C(=O)NR aR b、-NR a-C(=O)R b、-NR a-C(=O)OR b、-NR a-S(=O) 2-R b、-NR a-C(=O)-NR aR b、-C 1-6亞烷基-OR a、-C 1-6亞烷基-NR aR b和-O-C 1-6亞烷基-NR aR b； R a和R b在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基； 上述烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基、亞炔基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基在每次出現時各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、=O、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R c、-OC(=O)R c、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)OR c、-OR c、-SR c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)NR cR d、-NR c-C(=O)R d、-NR c-C(=O)OR d、-NR c-S(=O) 2-R d、-NR c-C(=O)-NR cR d、-C 1-6亞烷基-OR c、-C 1-6亞烷基-NR cR d和-O-C 1-6亞烷基-NR cR d，所述烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、=O、-C(=O)O-叔丁基、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基；並且 R c和R d在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基，所述烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、=O、-C(=O)O-叔丁基、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基。
本發明的另一方面提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥以及一種或多種藥學上可接受的載體，所述藥物組合物較佳是固體製劑、液體製劑或透皮製劑。
本發明的另一方面提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥或者本發明的藥物組合物在製備用於預防或治療HDAC6相關性疾病的藥物中的用途。
本發明的另一方面提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥或者本發明的藥物組合物，其用於預防或治療HDAC6相關性疾病。
本發明的另一方面提供預防或治療HDAC6相關性疾病的方法，所述方法包括向需要其的個體給藥有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥或者本發明的藥物組合物。
定義
除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語和科學術語的含義意圖與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本領域中通常所理解的技術，包括那些對本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
術語「包括」、「包含」、「具有」、「含有」或「涉及」及其在本文中的其它變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。
如本文中所使用，術語「亞烷基」表示飽和二價烴基，較佳表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
如本文中所使用，術語「烷基」定義為直鏈或支鏈飽和脂肪族烴。在一些實施方案中，烷基具有1至12個，例如1至6個碳原子。例如，如本文中所使用，術語「C 1-6烷基」指1至6個碳原子的線性或支化的基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基如鹵素取代(此時該基團被稱作「鹵代烷基」) (例如CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CH 2CF 3、CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等)。術語「C 1-4烷基」指1至4個碳原子的線性或支化的脂肪族烴鏈(即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，術語「烯基」意指線性的或支化的單價烴基，其包含一個或多個雙鍵，且具有2-6個碳原子(「C 2-6烯基」)。所述烯基為例如-CH＝CH 2、-CH 2CH＝CH 2、-C(CH 3)＝CH 2、-CH 2-CH＝CH-CH 3、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。當本發明的化合物含有烯基時，所述化合物可以純E (異側(entgegen))形式、純Z (同測(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。術語「亞烯基」為相應的二價基團，包括例如「C 2-6亞烯基」、「C 2-4亞烯基」等，其具體實例包括但不限於：-CH＝CH-、-CH 2CH＝CH-、-C(CH 3)＝CH-、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基等。
如本文中所使用，術語「炔基」表示包含一個或多個三鍵的單價烴基，其較佳具有2、3、4、5或6個碳原子，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。所述炔基任選地被一個或多個(諸如1至3個)相同或不同的取代基取代。術語「亞炔基」為相應的二價基團，包括例如「C 2-8亞炔基」、「C 2-6亞炔基」、「C 2-4亞炔基」等。其實例包括但不限於 、 、 、 等，所述亞炔基任選地被一個或多個(諸如1至3個)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，術語「亞環烴基」、「環烴基」和「烴環」是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環碳原子的飽和(即，「亞環烷基」和「環烷基」)或不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵及/或三鍵)單環或多環烴環，其包括但不限於(亞)環丙基(環)、(亞)環丁基(環)、(亞)環戊基(環)、(亞)環己基(環)、(亞)環庚基(環)、(亞)環辛基(環)、(亞)環壬基(環)、(亞)環己烯基(環)等。
如本文中所使用，術語「環烷基」指飽和單環或多環(諸如雙環)烴環(例如單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基，或雙環，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基、十氫化萘基等)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代。所述環烷基具有3至15個碳原子。例如，術語「C 3-6環烷基」指3至6個成環碳原子的飽和單環或多環(諸如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代，例如甲基取代的環丙基。
如本文中所使用，術語「雜環基」指飽和或不飽和的一價單環或雙環基團，其在環中具有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子和一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)選自O、S、S(=O)、S(=O) 2和NR a的含雜原子的基團，其中R a表示氫原子或C 1-6烷基或鹵代-C 1-6烷基；所述雜環基可以通過所述碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)與分子的其餘部分連接。特別地，3-10員雜環基為在環中具有3-10個碳原子及雜原子的基團，例如但不限於環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，術語「雜環基」涵蓋并環結構，所述并環結構與其他基團的連接點可以在并環結構中的任一環上。因此，本發明的雜環基還包括但不限於雜環基并雜環基、雜環基并環烷基、單雜環基并單雜環基、單雜環基并單環烷基，例如3-7員(單)雜環基并3-7員(單)雜環基、3-7員(單)雜環基并(單)環烷基、3-7員(單)雜環基并C 4-6(單)環烷基，其實例包括但不限於吡咯烷基并環丙基、環戊基并氮雜環丙基、吡咯烷基并環丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并嗎啉基、 、 或 。
如本文中所使用，術語「雜環基」涵蓋橋雜環基和螺雜環基。
如本文中所使用，術語「橋雜環」是指兩個飽和環共用兩個不直接相連的環原子形成的含有一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)雜原子(例如氧原子、氮原子及/或硫原子)的環狀結構，包括但不限於7-10員橋雜環、8-10員橋雜環、7-10員含氮橋雜環、7-10員含氧橋雜環、7-10員含硫橋雜環等，例如 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 等。所述「含氮橋雜環」、「含氧橋雜環」、「含硫橋雜環」任選地還含有一個或多個選自氧、氮和硫的其他雜原子。
如本文中所使用，術語「螺雜環」是指由兩個或兩個以上飽和環共用一個環原子形成的含有一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)雜原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的環狀結構，包括但不限於5-10員螺雜環、6-10員螺雜環、6-10員含氮螺雜環、6-10員含氧螺雜環、6-10員含硫螺雜環等，例如 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。所述「含氮螺雜環」、「含氧螺雜環」、「含硫螺雜環」任選地還含有一個或多個選自氧、氮、硫的其他雜原子。術語「6-10員含氮螺雜環基」是指含有共計6-10個環原子並且其中至少一個環原子為氮原子的螺雜環基。
如本文中所使用，術語「芳基」指具有共軛π電子系統的全碳單環或稠合環多環芳族基團。例如，如本文中所使用，術語「C 6-14芳基」意指含有6至14個碳原子的芳族基團，諸如苯基或萘基。芳基任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基(例如鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。
術語「芳烷基」較佳表示芳基取代的烷基，其中所述芳基和所述烷基如本文中所定義。通常，所述芳基可具有6-14個碳原子，並且所述烷基可具有1-6個碳原子。示例性芳烷基包括但不限於苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，術語「雜芳基」或「雜芳環」指含有一個或多個相同或不同雜原子的單環或多環芳族基團，包括單環的雜芳基和含有至少一個雜芳環(至少含有一個雜原子的芳族環系)的雙環或多環環系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子，例如5、6、7、8、9或10個環原子。所述雜原子可以是氧、氮或硫。所述雜芳基上的碳原子和雜原子任選地被氧代基團取代(例如形成C=O、S(=O)或S(=O) 2)。
如本文中所使用，術語「5-10員雜芳基」或「5-10員雜芳環」意指含有5至10個(例如5至6個)環原子的雜芳基(雜芳環)，包括5-10員含氮雜芳基、5-10員含氧雜芳基、5-10員含硫雜芳基、5-6員含氮雜芳基、5-6員含氧雜芳基、5-6員含硫雜芳基等。所述「含氮雜芳基」、「含氧雜芳基」和「含硫雜芳基」各自任選地含有一個或多個選自氧、氮和硫的其他雜原子。其實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含這些基團的5-10員并環基團。
如本文中所使用，術語「雜芳基」涵蓋并環結構，所述并環結構與其他基團的連接點可以在并環結構中的任一環上。因此，本發明的雜芳基還包括但不限於(單)雜芳基并(單)雜芳基、(單)雜芳基并(單環)芳基、(單)雜芳基并(單)雜環基和(單)雜芳基并(單)環烷基，例如5-6員(單)雜芳基并5-6員(單)雜芳基、5-6員(單)雜芳基并苯基、5-6員(單)雜芳基并5-6員(單)雜環基或5-6員(單)雜芳基并C 4-6(單)環烷基(例如5-6員雜芳基并環丁基、5-6員雜芳基并環戊基或5-6員雜芳基并環己基)，其實例包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、異喹啉基、 、 、 、 、 、 、 、 、 等。
如本文中所使用，術語「鹵代」或「鹵素」基團定義為包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，術語「烷基硫基」意指通過硫原子連接至母體分子部分的如上文所定義的烷基。C 1-6烷基硫基的代表性實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、叔丁硫基及己硫基。
如本文中所使用，術語「含氮雜環」指飽和或不飽和的單環或雙環基團，其在環中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個碳原子和至少一個氮原子，其還可任選地包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)選自N、O、C=O、S、S=O和S(=O) 2的環成員；所述含氮雜環通過氮原子與分子的其餘部分連接。所述含氮雜環較佳為飽和含氮單環。特別地，3至14員含氮雜環為在環中具有3-14個碳原子及雜原子(其中至少一個為氮原子)的基團，其包括但不限於三員含氮雜環(如氮丙啶基)、四員含氮雜環(如氮雜環丁烷基)、五員含氮雜環(如吡咯基、吡咯烷基(吡咯烷環)、吡咯啉基、吡咯烷酮基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基)、六員含氮雜環(如哌啶基(哌啶環)、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基)、七員含氮雜環等。
術語「取代」指所指定的原子上的一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且所述取代形成穩定的化合物。取代基及/或變數的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。
如果取代基被描述為「任選地被取代」，則取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則碳上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可單獨及/或一起被獨立地選擇的任選的取代基替代。如果取代基的氮被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則氮上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可各自被獨立地選擇的任選的取代基替代。
如果取代基被描述為「獨立地選自」一組，則各取代基獨立於另一者被選擇。因此，各取代基可與另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，術語「一個或多個」意指在合理條件下的1個或超過1個，例如2個、3個、4個、5個或10個。
除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。
當取代基的鍵顯示為穿過環中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代的環中的任一成環原子。
本發明還包括所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，其與本發明的化合物相同，除了一個或多個原子被具有相同原子序數但原子品質或質量數不同於在自然界中佔優勢的原子品質或質量數的原子替代。適合包含入本發明的化合物中的同位素的實例包括(但不限於)氫的同位素(例如氘(D， 2H)、氚(T， 3H))；碳的同位素(例如 11C、 13C及 14C)；氯的同位素(例如 36Cl)；氟的同位素(例如 18F)；碘的同位素(例如 123I及 125I)；氮的同位素(例如 13N及 15N)；氧的同位素(例如 15O、 17O及 18O)；磷的同位素(例如 32P)；及硫的同位素(例如 35S)。某些同位素標記的本發明的化合物(例如摻入放射性同位素的那些)可用於藥物及/或底物組織分佈研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即 3H)及碳-14 (即 14C)因易於摻入且容易檢測而特別可用於該目的。用正電子發射同位素(例如 11C、 18F、 15O及 13N)進行取代可在正電子發射斷層顯像術(PET)研究中用於檢驗底物受體佔據情況。被同位素標記的本發明的化合物可通過與描述於隨附路線及/或實施例及製備中的那些類似的方法通過使用適當的被同位素標記的試劑代替之前採用的非標記的試劑來製備。本發明的藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可被同位素取代的那些，例如，D 2O、丙酮- d 6 或DMSO- d 6 。
還應當理解，本發明的某些化合物可以遊離形式存在用於治療，或適當時，以其藥學上可接受的衍生物形式存在。在本發明中，藥學上可接受的衍生物包括但不限於，藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、代謝物或前藥，在將它們向需要其的患者給藥後，能夠直接或間接提供本發明的化合物或其代謝物或殘餘物。因此，當在本文中提及「本發明的化合物」時，也意在涵蓋化合物的上述各種衍生物形式。
本發明的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。
適合的鹽的綜述參見Stahl及Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, 2002)。用於製備本發明的化合物的藥學上可接受的鹽的方法為本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
如本文中所使用，術語「酯」意指衍生自本申請中各個通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理條件下水解以釋放遊離酸或醇形式的本發明的化合物)。本發明的化合物本身也可以是酯。
本發明的化合物可以溶劑合物(較佳水合物)的形式存在，其中本發明的化合物包含作為所述化合物晶格的結構要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學計量比或非化學計量比存在。
在本發明的範圍內還包括本發明的化合物的代謝物，即在給藥本發明的化合物時體內形成的物質。這樣的產物可由例如被給藥的化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫脂化、酶解等產生。因此，本發明包括本發明的化合物的代謝物，包括通過使本發明的化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的時間的方法製得的化合物。
本發明在其範圍內進一步包括本發明的化合物的前藥，其為自身可具有較小藥理學活性或無藥理學活性的本發明的化合物的某些衍生物當被給藥至身體中或其上時可通過例如水解裂解轉化成具有期望活性的本發明的化合物。通常這樣的前藥會是所述化合物的官能團衍生物，其易於在體內轉化成期望的治療活性化合物。關於前藥的使用的其他資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及V. Stella)及「Bioreversible Carriers in Drug Design」，Pergamon Press，1987 (E. B. Roche編輯，American Pharmaceutical Association)。本發明的前藥可例如通過用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知作為「前-部分(pro-moiety) (例如「Design of Prodrugs」，H. Bundgaard (Elsevier, 1985)中所述)」的某些部分替代本發明的化合物中存在的適當官能團來製備。
本發明還涵蓋含有保護基的本發明的化合物。在製備本發明的化合物的任何過程中，保護在任何有關分子上的敏感基團或反應基團可能是必需的及/或期望的，由此形成本發明的化合物的化學保護的形式。這可以通過常規的保護基實現，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973；和T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中所述的那些保護基，這些參考文獻通過援引加入本文。使用本領域已知的方法，在適當的後續階段可以移除保護基。
如本文中所使用，術語「約」是指在所述數值的±10%範圍內，較佳±5%範圍內，更佳±2%範圍內。 化合物
在一些實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中所述化合物具有式(I)的結構： (I)其中 L選自直接鍵、-C 1-6亞烷基-、-C 2-6亞烯基-和-C 2-6亞炔基-； X為CR 6或N； Y為CR 4或N； Z為CR 5或N； R 1選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-OC(=O)NR aR b、-C(=O)OR a、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR aR b、-NR aR b、-C(=O)NR aR b、-NR a-C(=O)R b、-NR a-C(=O)OR b、-NR a-S(=O) 2-R b、-NR a-C(=O)-NR aR b、-C 1-6亞烷基-OR a、-C 1-6亞烷基-NR aR b和-O-C 1-6亞烷基-NR aR b； R 2和R 3各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-OC(=O)NR aR b、-C(=O)OR a、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR aR b、-NR aR b、-C(=O)NR aR b、-NR a-C(=O)R b、-NR a-C(=O)OR b、-NR a-S(=O) 2-R b、-NR a-C(=O)-NR aR b、-C 1-6亞烷基-OR a、-C 1-6亞烷基-NR aR b和-O-C 1-6亞烷基-NR aR b；或者R 2和R 3共同構成氧代基(=O)；或者R 2和R 3連同其所連接的碳原子共同構成C 3-6環烴基或3-10員雜環基； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-OC(=O)NR aR b、-C(=O)OR a、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR aR b、-NR aR b、-C(=O)NR aR b、-NR a-C(=O)R b、-NR a-C(=O)OR b、-NR a-S(=O) 2-R b、-NR a-C(=O)-NR aR b、-C 1-6亞烷基-OR a、-C 1-6亞烷基-NR aR b和-O-C 1-6亞烷基-NR aR b； R a和R b在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基； 上述烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基、亞炔基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基在每次出現時各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、=O、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R c、-OC(=O)R c、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)OR c、-OR c、-SR c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)NR cR d、-NR c-C(=O)R d、-NR c-C(=O)OR d、-NR c-S(=O) 2-R d、-NR c-C(=O)-NR cR d、-C 1-6亞烷基-OR c、-C 1-6亞烷基-NR cR d和-O-C 1-6亞烷基-NR cR d，所述烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、=O、-C(=O)O-叔丁基、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基；並且 R c和R d在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基，所述烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、=O、-C(=O)O-叔丁基、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中所述化合物具有式(II)或式(III)的結構： (II)                                              (III) 其中： L’為-C 1-6亞烷基-，所述亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基和5-14員雜芳基；較佳地，所述亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、環丙基以及任選地被一個或多個鹵素取代的苯基； 其餘各基團如本文中所定義。
在一些實施方案中，本發明提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中L為直接鍵或-C 1-6亞烷基-，其中所述亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、-OCH 3、C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基和5-14員雜芳基，所述烷基、環烴基、雜環基、芳基和雜芳基進一步任選地被一個或多個鹵素或C 1-6烷基取代。
在較佳的實施方案中，L為直接鍵、亞甲基或亞乙基，其中所述亞甲基和亞乙基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、-OCH 3、甲基、環丙基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，上述基團任選地進一步被一個或多個鹵素及/或甲基取代； 在最佳的實施方案中，L為直接鍵、-CH 2-、 、 、-CH 2CH 2-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，本發明提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中X、Y和Z各自獨立地為CH、CF或N。
在一些實施方案中，本發明提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基和5-14員雜芳基； 所述烷基、環烴基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、-CN、C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、-C(=O)R c、-OC(=O)R c、-C(=O)OR c、-OR c、-S(=O) 2R c、-NR cR d、-C(=O)NR cR d、-NR c-C(=O)R d、-NR c-C(=O)OR d、-NR c-S(=O) 2-R d和-NR c-C(=O)-NR cR d，上述烷基、環烴基、雜環基、芳基和雜芳基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素(例如氟)、-OH、=O、C 1-6烷基(例如甲基)、鹵代C 1-6烷基(例如三氟甲基)、-OC 1-6烷基(例如甲氧基)和-O-鹵代C 1-6烷基(例如三氟甲氧基)。
在一些實施方案中，本發明提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R c和R d在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、C 3-10環烴基(例如環丙基)、3-10員雜環基(例如任選地被F取代的吡咯烷基、嗎啉基或哌啶基)、C 6-10芳基(任選地被F取代的苯基)和5-14員雜芳基(例如吡啶基)，所述烷基、環烴基、雜環基、芳基和雜芳基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素(例如F)、-OH、鹵代C 1-6烷基(例如三氟甲基)和C 3-6環烴基(例如環丙基)。
在一些實施方案中，本發明提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 1選自甲基、環丙基、環己基、四氫吡咯基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和咪唑并吡啶基；所述基團各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-NH 2、-CH 3、-CF 3、-CH 2CF 2CF 3、-NHCH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。 在一些實施方案中，本發明提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 1具有以下結構： 其中： U和V各自獨立地為CR 8eR 8f、NR 8g或O； R 8a、R 8b、R 8c、R 8d、R 8e、R 8f和R 8g各自獨立地為H或鹵素(例如F)；並且 R 9為-OR c、-NR c-C(=O)R d、-NR cR d、-NR c-C(=O)OR d、-NR c-S(=O) 2-R d、-NR c-C(=O)-NR cR d、-OC(=O)R c。
在一些實施方案中，本發明提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 1選自甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
在一些實施方案中，本發明提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 2和R 3為H或C 1-6烷基，較佳為H或甲基；或者R 2和R 3共同構成氧代基(=O)；或者R 2和R 3連同其所連接的碳原子共同構成C 3-6環烴基，較佳環丙基。
在一些實施方案中，本發明提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 4、R 5和R 6各自獨立地為H或鹵素；較佳地，R 4、R 5和R 6各自獨立地為H或F。
本發明涵蓋對各個實施方案進行任意組合所得的化合物。
在較佳的實施方案中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中所述化合物選自：
No. 結構  
1.  
2.  
3.  
4.  
5.  
6.  
7.  
8.  
9.  
10.  
11.  
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18.  
19.  
20.  
21.  
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27.  
28.  
29.  
30.  
31.  
32.  
33.  
34.  
35.  
36.  
37.  
38.  
39.  
40.  
41.  
42.  
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.  
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71.
72.
73.
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77.
78.
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81.
82.
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85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.  
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
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128.
129.
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132.
133.
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139.
140.
141.
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144.
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148.
149.
150.
151.
152.
153.
154.
155.
156.
157.
158.
159.
。 藥物組合物和治療方法
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含預防或治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥以及一種或多種藥學上可接受的載體，所述藥物組合物較佳是固體製劑、液體製劑或透皮製劑。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥或者本發明的藥物組合物在製備用於預防或治療HDAC6相關性疾病的藥物中的用途。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥或者本發明的藥物組合物，其用於預防或治療HDAC6相關性疾病。
在一些實施方案中，本發明提供預防或治療HDAC6相關性疾病的方法，所述方法包括向需要其的個體給藥有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥或者本發明的藥物組合物。
所述HDAC6相關性疾病包括但不限於癌症或增生性疾病(例如，肺癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、腦癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、肝細胞癌、乳頭狀腎癌、頭頸部鱗狀細胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤和實體腫瘤)；韋爾森氏病(Wilson's disease)、脊髓小腦型共濟失調、普里昂疾病(朊病毒病)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌萎縮性側索硬化症、澱粉樣變性病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亞歷山大氏病(Alexander's disease)、酒精性肝病、囊性纖維化、皮克氏病(Pick's Disease)、脊髓性肌肉萎縮症或路易體癡呆(Lewy body dementia)；類風濕性關節炎、骨關節炎；類風濕性脊椎炎；牛皮癬；炎性腸病；慢性炎性肺病、濕疹、哮喘、局部缺血/再灌注損傷、潰瘍性結腸炎、急性呼吸窘迫綜合症、牛皮癬性關節炎、感染性關節炎、進行性慢性關節炎、變形性關節炎、骨關節炎、創傷性關節炎、痛風性關節炎、瑞特氏綜合症(Reiter's syndrome)、多軟骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎、腎小球腎炎、溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發性血小板減少性紫癜、中性粒細胞減少症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、宿主抗移植物疾病、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏病(Graves'disease)、硬皮病、糖尿病、活動性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、重症肌無力、多發性硬化(MS)、系統性紅斑狼瘡、異位性皮炎、接觸性皮炎、皮膚曬傷、慢性腎功能不全、史蒂芬斯-強森綜合症(Stevens-Johnson syndrome)、特發性脂肪瀉、肉狀瘤病、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、葡萄膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質纖維化、哮喘、支氣管炎、鼻炎、竇炎、塵肺病、肺功能不全綜合症、肺氣腫、肺纖維化或矽肺病。
本發明中「藥學上可接受的載體」是指與治療劑一同給藥的稀釋劑、輔劑、賦形劑或媒介物，並且其在合理的醫學判斷的範圍內適於接觸人類及/或其它動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或與合理的益處/風險比相應的其它問題或併發症。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語「治療」意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀。
如本文所使用的「個體」包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中「非人動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜及/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。
在另種實施方案中，本發明的藥物組合物還可以包含一種或多種另外的治療劑或預防劑。 製備方法
在一些實施方案中，本申請的化合物通過以下反應路線合成： 路線一 其中R為鹵素，並且其餘各基團如本文中所定義。 路線二 其中R為鹵素；PG為胺基保護基；R 10為-C(=O)R d、-C(=O)OR d、-S(=O) 2-R d、C(=O)-NR cR d；並且其餘各基團如本文中所定義。 路線三 其中R為鹵素，並且其餘各基團如本文中所定義。 路線四 其中R為鹵素；PG為胺基保護基；R 10為-C(=O)R d、-C(=O)OR d、-S(=O) 2-R d、C(=O)-NR cR d；並且其餘各基團如本文中所定義。 路線五 其中各基團如本文中所定義。 路線六 其中PG為胺基保護基；R 10為-C(=O)R d、-C(=O)OR d、-S(=O) 2-R d、C(=O)-NR cR d；並且其餘各基團如本文中所定義。 實施例
以下結合實施例進一步描述本發明，但提供這些實施例並非意在限制本發明的範圍。
本發明中的縮寫具有以下含義：
縮寫 含義
ACN/MeCN 乙腈
AcOH 醋酸
AIBN 偶氮二異丁腈
BnSH 苄硫醇
CDCl 3 氘代氯仿
Cs 2CO 3 碳酸銫
DAST 二乙胺基三氟化硫
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA/DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N, N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽
LC-MS 液相色譜質譜聯用
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
NBS N-溴代丁二醯亞胺
NCS N-氯代丁二醯亞胺
n-BuLi 正丁基鋰
NMR 核磁共振
Pd 2(dba) 3 三(二亞苄基丙酮)二鈀
Pd(dppf)Cl 2 1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀
Pre-HPLC 製備高效液相色譜法
SFC 手性拆分
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層色譜法
TsCl 對甲苯磺醯氯
Xantphos 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽
XPhosPd-G3 甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)
實施例 1 ： ( 化合物 1 )
第一步：(化合物 1b) 化合物 1a(5 g, 36.72 mmol)溶於氯磺酸(17.11 g, 146.88 mmol)中，氮氣保護120 oC攪拌4小時，LC-MS顯示反應完全。反應液慢慢傾入碎冰中，把產生的固體過濾，真空乾燥得白色固體 1b(7.3 g, 75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J =7.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
第二步：(化合物 1c) 化合物 1b(6.3 g, 26.85 mmol)溶於草醯氯(30 g, 236.35 mmol)中，氮氣保護70 oC攪拌2小時。TLC顯示反應完全，甲醇淬滅，減壓除去過量草醯氯，殘留物溶於二氯甲烷(20 mL)，冷卻至0 oC，慢慢滴加甲醇(10 mL)，加完後繼續在0 oC下攪拌2小時，TLC顯示反應完全。將反應物濃縮，柱層析純化得白色固體 1c(5.5 g, 82%)。 1HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ8.76 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.9, 1.8Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
第三步：(化合物 1d) 向四氯化碳(30 mL)中加入化合物 1c(2 g, 8.04 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(1.57 g, 8.84 mmol)和偶氮二異丁腈(132.02 mg, 0.80 mmol)。該反應液在氮氣保護下80 oC攪拌8小時。TLC監測反應，用乙酸乙酯(100 mL)和水(30 mL)稀釋，分離出的有機相用飽和食鹽水(30 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得無色油狀物 1d(1.6 g, 35%)。 1HNMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.80 – 8.76 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 8.1, 1.8Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.03 (s, 3H).
第四步：(化合物 1e) 向乙腈(30 mL)和水(6 mL)的混合溶劑中加入化合物 1d(1.6 g, 2.78 mmol)、 1d'(0.6, 2.78 mmol)和碳酸鈉(0.69 g, 5.56 mmol)。該反應液在25 oC下攪拌30分鐘，升溫至80 oC並攪拌4小時，用乙酸乙酯(60 mL)和水(20 mL)稀釋，分離出的有機相用飽和食鹽水(15 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得無色油 1e(1.02 g, 86%)。 ESI m/z [M+H] += 425.1. 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.24 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.1Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55–3.41 (m, 2H), 1.88–1.66 (m, 5H), 1.51 (d, J = 12.1Hz, 1H), 1.27 (d, J = 9.6Hz, 2H), 1.10 (s, 9H).
第五步：(化合物 1f) 向甲醇(6 mL)中加入化合物 1e(500 mg, 1.18 mmol)和水合肼(2.06 g, 32.92 mmol, 80%)。該反應液在封管中80 oC下攪拌2小時。LC-MS顯示反應完全，減壓除去過量甲醇，過濾，真空乾燥得白色固體 1f(495 mg, 99%) ESI m/z [M+H] += 425.2.
第六步：(化合物 20) 向二氯甲烷(20 mL)中分別加入化合物 1f(495 mg, 1.17 mmol)、三乙胺(0.53 g, 5.23 mmol)和二氟乙酸酐(0.45 g, 2.57 mmol)。該反應液在25 oC下攪拌16小時。LC-MS顯示反應完全，濃縮，柱層析純化得白色固體 20(330 mg, 58%)。 ESI m/z [M+H] += 485.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J =15.2 Hz, 1H), 3.54 – 3.41 (m, 2H), 1.84 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 1.52 (q, J = 12.3, 11.5 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H).
第七步：(化合物 108) 化合物 20(150 mg, 0.31 mmol)溶於4 M氯化氫的乙酸乙酯溶液(20 mL)中。該反應液在25 oC下攪拌2小時，LC-MS顯示反應完全，濃縮得白色固體 108(130 mg, 100%)。 ESI m/z [M+H] += 385.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J =15.2 Hz, 1H), 3.47 (dtd, J = 21.6, 10.8, 5.2 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 12.6 Hz, 2H).
第八步：(化合物 1) 向N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中分別加入化合物 108(65 mg, 0.15 mmol)、二氟丙酸(20 mg, 0.18 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(39 mg, 0.3 mmol)和HATU (74 mg, 0.20 mmol)。將該反應液在25 oC下攪拌2小時。LC-MS顯示反應完全，用乙酸乙酯(40 mL)和水(15 mL)稀釋，分離出有機相用飽和食鹽水(15 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得白色固體 1(26 mg, 36%)。 ESI m/z [M+H] += 477.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 4.14 – 3.91 (m, 2H), 3.36 – 3.21 (m, 1H), 3.01 (td, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 1.28 – 1.03 (m, 6H), 0.87 (t, J = 19.4 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 11.2 Hz, 2H). 實施例 2 ： ( 化合物 2 )
向化合物 108(71 mg, 0.17 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.11 g, 0.85 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)溶液中，在25 oC下滴加二氟乙酸酐(59 mg, 0.34 mmol)，待滴加完畢後，攪拌1小時。TLC顯示反應完全，用乙酸乙酯(40 mL)和水(15 mL)稀釋，分離出的有機相用飽和食鹽水(15 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析純化得白色固體 2(36.2 mg, 46%)。 ESI m/z [M+H] += 463.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.44–8.31 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.76 –4.62 (m, 2H), 3.99–3.87 (m, 1H), 3.61 (td, J =10.8, 4.5 Hz, 1H), 1.94–1.57 (m, 6H), 1.32 (d, J = 25.9 Hz, 2H). 實施例 3 ： ( 化合物 3 )
化合物 108(200 mg, 0.48 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(156.27 mg, 0.50 mmol)和五氟丙酸酐(189.21 mg, 1.46 mmol)。該反應液在10 oC下攪拌14小時。LCMS顯示反應完全，反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析得白色固體 3(23 mg, 9%)。 ESI m/z [M-H] -= 529.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.09 – 3.90 (m, 1H), 3.63 (td, J= 11.0, 4.2 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J= 33.3, 16.2, 6.8 Hz, 6H), 1.34 (d, J= 9.4 Hz, 2H). 實施例 4 ： ( 化合物 4 )
化合物 108(200 mg, 0.48 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(186.11 mg, 1.44 mmol)和環丙基磺醯氯(80.98 mg, 0.58 mmol)。該反應液在10 oC下攪拌14小時。LCMS 顯示反應完全，反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製備板純化得白色固體 4(27 mg, 12%)。 ESI m/z [M-H] -= 487.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 3.52 – 3.37 (m, 2H), 2.18 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 1.92 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.72 (q, J= 13.2, 12.2 Hz, 3H), 1.58 – 1.44 (m, 1H), 1.37 – 1.22 (m, 3H), 0.92 – 0.75 (m, 4H). 實施例 5 ： ( 化合物 6 )
第一步(化合物 6b) 化合物 6a(1 g, 3.41 mmol)溶於乙腈(20 mL)中，加入二異丙基乙基胺(1.1 g, 8.53 mmol)和化合物 1d’(730 mg, 3.41 mmol)。先室溫攪拌30分鐘，再在80 oC下攪拌過夜。反應液經水洗，乙酸乙酯萃取，濃縮，柱層析分離後得到化合物 6b(1.2 g, 82%)。
第二步至第五步(化合物 6) 參考實施例1合成路線的第五步至第八步，在第五步中用化合物 6b代替 1e，在第八步中用二氟乙酸代替二氟丙酸，得白色固體 6。 ESI m/z [M+H] += 477.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.89 (t, J=51.6 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=54.4 Hz, 1 H)，4.62-4.60 (m, 1 H), 3.77-3.74 (m，1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 2.22-2.16 (m, 1 H), 2.04-2.01 (m, 1 H), 1.93-1.87 (m, 1 H), 1.81-1.78 (m, 1 H), 1.47-1.40 (m, 1 H), 1.37-1.28 (m, 2 H). 實施例 6 ： ( 化合物 7 )
1. (化合物 7b) 化合物 7a(5.0 g, 23.6 mmol)和4,4-二甲基環己酮(5.9 g, 47.2 mmol)的甲醇(100 mL)溶液在室溫下攪拌1小時。冷卻至0 oC，加入硼氫化鈉(3.6 g, 94.3 mmol)，室溫攪拌2小時。用水淬滅反應，乙酸乙酯萃取。有機相經乾燥、濃縮後，在氯化氫(4M二氧六環溶液, 20 mL)中攪拌1小時。過濾，濾餅溶於水，用碳酸氫鈉中和，乙酸乙酯萃取，有機相經乾燥、濃縮後得淺黃色油狀物 7b(5 g, 66%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.21-7.12 (m, 10H), 4.01 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 7.6 Hz,1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.531.45 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 3H), 1.17-0.96 (m, 3H), 0.82 (d, J= 14.4 Hz, 6H).
2. (化合物 7c) 向氯仿(200 mL)中加入化合物7b (3.6 g, 11.1 mmol)、N-Boc-O-對甲苯磺醯羥胺(16.0 g, 55.7 mmol)、碳酸氫鈉(23.4 g, 278.7 mmol)和苯甲酸(6.8 g, 55.7 mmol)。室溫攪拌1小時，加入環己烯酮(16.0 g, 167.2 mmol)，室溫攪拌過夜。加水淬滅反應，二氯甲烷萃取。有機相經乾燥、濃縮、柱層析分離後得黃色油狀物 7c(8.5 g, 64%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.10-3.05 (m, 1H), 2.89 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
3. (化合物 7d) 向化合物7c (2.5 g, 11.8 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中在0 oC加入DAST (12.3 g, 59.2 mmol)。室溫攪拌16小時，反應液倒入冰水，二氯甲烷萃取。有機相經乾燥、濃縮、柱層析分離後得黃色油狀物 7d(5.0 g, 63%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.88-2.81 (m, 2H), 1.99-1.64 (m, 4H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
4. (化合物 7e) 化合物7e (5.0 g, 21.5 mmol)的甲醇/氨(100 mL)溶液在室溫下攪拌3天。反應液直接濃縮，經柱層析分離得白色固體 7e(1.8 g, 33%)。 ESI m/z [M+H] += 251.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.89 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.85-1.59 (m, 3 H), 1.48 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.15 (m, 2H).
5. (化合物 7) 參考實施例1中化合物 1的合成路線，用化合物 7e代替 1d’，得白色固體 7。 ESI m/z [M+H] += 512.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (s, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.06-6.78 (m, 2 H), 4.69 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 4.44-4.33 (m, 1 H), 3.96-3.90 (m, 1 H), 2.38-2.34 (m, 1 H), 2.24-2.19 (m, 1 H), 1.97-1.92 (m, 1 H), 1.88-1.67 (m, 3 H), 1.56 (t, J=18.8 Hz, 3 H). 實施例 7 ： ( 化合物 10 )
1. (化合物 10a) 向 7e(0.2 g, 0.8 mmol)的DMF (1 mL)溶液中加入HATU (0.3 g, 0.8 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺(0.31 g, 2.4 mmol)。25℃下攪拌30分鐘，再加入二氟丙酸(0.11 g, 0.96mmol)，20℃下攪拌16小時。加水析出固體，過濾得到白色固體 10a(0.2 g, 73%)。 ESI m/z [M+H] += 343.1.
2. (化合物 10b) 向化合物 10a(150 mg, 0.44 mmol)的二氧六環(5 mL)溶液中加入氯化氫的二氧六環溶液(1 mL, 4M)。室溫攪拌3小時。反應液直接濃縮得到黃色油狀物 10b(0.1 g, 94%)。 ESI m/z [M+H] += 243.1.
5. (化合物 10) 參考實施例1中化合物 20的合成路線，在第四步中用化合物 10b代替 1d’，得白色固體 10。 ESI m/z [M-H] -= 511.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.18 -4.04 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.54 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 1.38 (d, J= 19.2 Hz, 3H). 實施例 8 ： ( 化合物 21 )
參考實施例1中化合物 20的合成路線，在第四步中用(1 R,2 R)-2-胺基環己烷-1-醇代替 1d’，得白色固體 21。 ESI m/z [M-H] -= 384.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 - 8.33 (m, 2H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 1.94 (dd, J= 27.5, 11.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J= 15.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.14 (m, 4H). 實施例 9 ： ( 化合物 24 )
參考實施例4中化合物 4的合成方法，用甲基磺醯氯代替環丙基磺醯氯，得白色固體 24。 ESI m/z [M+H] += 463.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.63 (m, 4H), 1.47 (dd, J= 18.2, 7.6 Hz, 1H), 1.31 (q, J= 16.0, 13.4 Hz, 2H). 實施例 10 ： ( 化合物 39 )
參考實施例1中化合物 1的合成方法，在第一步中用3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯代替對甲基苯甲酸，得白色固體 39。 ESI m/z [M+H] += 494.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.30 (d， J=0.8 Hz, 1 H), 8.25-8.22 (m, 1 H), 7.56 (d, J=51.2 Hz, 1 H), 4.77-4.66 (m, 2 H), 3.96-3.93 (m, 1 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 1.86-1.70 (m, 6 H), 1.54-1.44 (m, 3 H), 1.34-1.23 (m, 2 H). 實施例 11 ： ( 化合物 40 )
參考實施例1中化合物 1的合成方法，在第一步中用3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯代替對甲基苯甲酸，在第八步用二氟乙酸代替二氟丙酸得白色固體 40。 ESI m/z [M+H 2O] += 498.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=51.2 Hz, 1 H), 6.00 (d, J=53.6 Hz, 1 H)，4.78-4.67 (m, 2 H), 3.98-3.93 (m, 1 H), 3.61-3.55 (m, 1 H), 1.87-1.63 (m, 6 H), 1.35-1.23 (m, 2 H). 實施例 12 ： ( 化合物 47 )
參考實施例1中化合物 20的合成方法，在第四步中用(3R,4R)-4-胺基-3-羥基四氫吡喃代替 1d’，得白色固體 47。 ESI m/z [M+H] += 387.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.70-7.44 (m, 1 H), 5.23 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.91-3.82 (m, 2 H), 3.69-3.57 (m, 2 H), 3.42-3.34 (m, 1 H), 3.15-3.09 (m, 1 H), 1.94-1.90 (m, 2 H). 實施例 13 ： ( 化合物 49 )
參考實施例1中化合物 20的合成方法，在第四步中用(3R,4R)-3-胺基-4-羥基四氫吡喃代替 1d’，得白色固體 49。 ESI m/z [M+H] += 387.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.70-7.44 (m, 1 H), 5.23 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.91-3.82 (m, 2 H), 3.69-3.57 (m, 2 H), 3.42-3.34 (m, 1 H), 3.15-3.09 (m, 1 H), 1.94-1.90 (m, 2 H). 實施例 14 ： ( 化合物 55 )
參考實施例2中化合物 2的合成方法，用三氟乙酸酐代替二氟乙酸酐，得白色固體 55。 ESI m/z [M-H] -= 479.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m,1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 1.82 (d, J = 17.0 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 10.4 Hz, 2H). 實施例 15 ： ( 化合物 60 )
參考實施例1中化合物 20的合成方法。用3-氯苄胺代替 1d’，得白色固體 60。 ESI m/z [M-H] -= 410.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.75 - 7.45 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 4.53 (s, 2H). 實施例 16 ： ( 化合物 61 )
參考實施例1中化合物 1的合成方法。在第四步中用 7e代替 1d’，在第八步中用二氟乙酸代替二氟丙酸得白色固體 61。 ESI m/z [M+H] += 499.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 6.19 (t, J= 53.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.57 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.77 (td, J= 11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.26 - 1.99 (m, 3H), 1.87 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 1H). 實施例 17 ： ( 化合物 62 )
向化合物 108(100 mg, 0.65mol)的乙腈(2 mL)溶液中，在25 ℃下的攪拌狀態下，加入N,N-二異丙基乙胺(100 mg, 0.78 mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(91 mg, 0.39 mmol)，隨後在80 ℃下反應16小時。反應液經反相柱層析得到白色固體 62(50 mg, 41%)。 ESI m/z [M+H] += 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 3.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.14- 2.02 (m, 1H), 1.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.38 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 實施例 18 ： ( 化合物 70i-A, 70i-B, 70i-B-A, 70i-B-B )
1. (化合物 70c) -78 oC下，向化合物 70a(2.34 g, 25.25 mmol)的四氫呋喃(40 mL)溶液中加入正丁基鋰(16.8 mL, 1.5 M in THF)，此溫度下攪拌1小時。然後慢慢滴加化合物 70b(3.46 g, 25.25 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液。在此溫度下攪拌3小時，再升到室溫後攪拌過夜。稀鹽酸萃滅反應，二氯甲烷萃取，濃縮、柱層析分離得白色固體化合物 70c(2.0g, 40%)。
2. (化合物 70d) 0 oC下，向鹽酸(6 M, 20 mL)中加入化合物 70c(1.94 g, 9.78 mmol)，緩慢加入亞硝酸鈉(1.69 g, 24.5 mmol)的水溶液(5 mL)。室溫攪拌2小時。二氯甲烷萃取，濃縮、柱層析分離得到黃色固體 70d(1.51 g, 68%)。
3. (化合物 70e) 0 oC下，向化合物 70d(1.51 g, 6.68 mmol)的甲醇(40 mL)溶液中加入硼氫化鈉(304 mg, 8 mmol)。攪拌2小時。水洗，二氯甲烷萃取，濃縮得到黃色固體 70e(1.5 g, 98%)。
4. (化合物 70f-P1 、 70f-P2) 將化合物 70e(1.5 g, 6.5 mmol)和Pd/C (750 mg, 10%)的甲醇(200 mL)溶液在70 oC氫氣氛圍(4.0 MPa)下攪拌2天。過濾，濾液經柱層析分離得黃色油狀物 70f-P1(400 mg, 27%)和 70f-P2(400 mg, 27%) 70f-P1: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.51-8.47 (m, 2 H), 7.79-7.68 (m, 2 H), 7.46 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 7.26-7.20 (m, 2 H), 5.47 (s, 1 H), 4.91 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.25 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 1.94 (s, 2 H). 70f-P2: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.48-8.41 (m, 2 H), 7.68-7.59 (m, 2 H), 7.23-7.15 (m, 4 H), 5.46 (s, 1 H), 4.79 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 2.04 (s, 2 H).
5. (化合物 70i-A) 參考實施例1中化合物 20的合成路線。用化合物 70f-P1代替 1d’，得白色固體 70i-A，為消旋體。 ESI m/z [M+H] += 485.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51-8.47 (m, 2 H), 8.35-8.33 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.70-7.43 (m, 4 H), 7.24-7.18 (m, 3 H), 5.96 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.61-5.58 (m, 1 H), 5.44 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.14-5.01 (m, 2 H).
6. (化合物 70i-B) 參考實施例1中化合物 20的合成路線。用化合物 70f-P2代替 1d’，得白色固體 70i-B，為消旋體。 ESI m/z [M+H] += 485.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.38 (d， J=4.4 Hz, 1 H), 8.30-8.28 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.80-7.74 (m, 2 H), 7.66-7.40 (m, 3 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 6.99 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.47-5.44 (m, 1 H), 5.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.14-5.02 (m, 2 H).
7. (化合物 70i-B-A, 70i-B-B) 化合物 70i-B(240 mg, 0.49 mmol)經手性拆分(柱：IC，流動相：Hex/EtOH/TFA 50/50/0.3，流速：25 mL/min，檢測波長：254 nM)得白色固體化合物 70i-B-A(保留時間：21.264分鐘，50 mg, 21%)和化合物 70i-B-B(保留時間：29.823分鐘，50 mg, 21%)，均為手性純化合物。 70i-B-A:ESI m/z [M+H] += 486.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.89(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.80-7.74(m, 2 H), 7.66-7.63(m, 1 H), 7.53-7.41(m, 2 H), 7.33(m, 1 H), 7.23(m, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.47 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.19-5.00 (m, 3 H). 70i-B-B:ESI m/z [M+H] += 485.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.30-8.28 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.89(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.80-7.75(m, 2 H), 7.66-7.41(m, 3 H), 7.34-7.31(m, 1 H), 7.23-7.20(m, 1 H), 6.01(s, 1 H), 5.46(d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.20-5.02 (m, 3 H). 實施例 19 ： ( 化合物 72 )
1. (化合物 72b) 將化合物 72a(1 g, 6.21 mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(1.98 g, 6.21 mmol)、碳酸鉀(2.57 g，18.6 mmol)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(0.55 g, 0.75 mmol)加入二氧六環(5 mL)和水(1 mL)的混合溶液中，在80 °C攪拌狀態下反應16小時。將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取，濃縮，柱層析純化得到白色固體 72b(900 mg, 53%)。 ESI m/z [M+H] += 274.1.
2. (化合物 72c) 將化合物 72b(500 mg, 2.12 mmol)加入二氯甲烷(5 mL)溶液中，在攪拌狀態下加入三氟乙酸(2 mL)反應2小時。反應液經濃縮得到黃色油狀物 72c(300 mg, 95%)。
3. (化合物 72) 參考實施例1中化合物 20的合成路線。用化合物 72c代替 1d’，經3步反應，合成得白色固體 72。 ESI m/z [M+H] += 444.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.46 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 3H), 7.54 (td,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). 實施例 20 ： ( 化合物 79i, 79i-A, 79i-B)
1. (化合物 79c) 將化合物 79a(2 g, 16.6 mmol)、叔丁醇鈉(3.8 g, 39.6 mmol)和XPhosPd-G3 (1.41 g, 1.66 mmol)在甲苯(20 mL)中的混合物在氮氣保護下攪拌30分鐘，再加入化合物 79b(3.8 g, 18.2 mmol)，130 oC微波反應30分鐘上。水洗，乙酸乙酯萃取，有機相經濃縮，柱層析分離得到棕色固體 79c(1.05 g, 32%)。 ESI m/z [M+H] += 201.0.
2. (化合物 79f) 參考實施例18中70f的合成路線，用 79c代替 70c，經3步反應合成得到79f。79f的異構體未分離，將混合物用於下一步反應。
3. (化合物 79i, 79i-A, 79i-B) 參考實施例18中化合物70i-A的合成條件，用 79f代替 70f-P1，經3步反應合成得到混合物 79i，經手性拆分(柱：IBN，流動相：Hex/EtOH 50/50，流速：25 mL/min，檢測波長：254 nM)得白色固體 79i-A(異構體A，保留時間：15.494分鐘)和 79i-B(異構體B，保留時間：18.437分鐘)，均為手性純化合物，同時還分離得到另外兩個收率較低的異構體79i-C (保留時間：29.632分鐘)和79i-D (保留時間：35.885分鐘)。 79i-A(異構體A): ESI m/z [M+H] += 488.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1 H), 8.32(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.69-7.44(m, 2 H), 7.35-7.33(m, 2 H), 7.28-7.25(m, 2 H), 7.19-7.18(m, 1 H), 6.01(d, J=4.8 Hz, 1 H), 5.25-5.23(m, 1 H), 4.98(d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.89(d, J=16.0 Hz, 1 H), 4.37(d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H). 79i-B(異構體B): ESI m/z [M+H] += 488.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1 H), 8.33-8.31(m, 1 H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.69-7.44(m, 2 H), 7.35-7.34(m, 2 H), 7.28-7.25(m, 2 H), 7.19-7.18(m, 1 H), 6.02(d, J=4.4 Hz, 1 H), 5.26-5.23(m, 1 H), 4.98(d, J=4.4 Hz, 1 H), 4.89(d, J=16.0 Hz, 1 H), 4.37(d, J=16.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H). 實施例 21 ： ( 化合物 84j-A, 84j-B, 84j-A-A, 84j-A-B )
1. (化合物 84b) 向胺基甲酸叔丁酯(1.09 g, 9.3 mmol)和對甲苯磺酸鈉(2.5 g, 14.0 mmol)的水溶液(14 mL)中緩慢加入化合物84a (1.0 g, 9.3 mmol)的甲醇溶液(7 mL)，室溫攪拌半小時，再加入甲酸(0.72 mL)。室溫攪拌3天，反應液直接過濾，濾餅經水洗乾燥得到白色固體 84b(1.7 g, 50%)。
2. (化合物 84e) 向化合物 84c(125 mg, 4.47 mmol)、化合物 84b(1.7 g, 4.7 mmol)和化合物 84d(226 mg, 0.89 mmol)在四氫呋喃(20 mL)的溶液中加入三乙胺(7.1 g, 70.3 mmol)，60 oC下氮氣保護攪拌16小時。反應液冷卻至零度，經飽和氯化銨處理，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉乾燥，柱層析分離得白色固體 84e(1.05 g, 70%)。 ESI m/z [M+H] += 332.1.
3. (化合物 84f) 向化合物 84e(1.84 g, 5.55 mmol)在甲醇(40 mL)的溶液中緩慢加入硼氫化鈉(253 mg, 6.67 mmol)，零度攪拌1小時。加少量水淬滅過量硼氫化鈉，反應液經直接濃縮，柱層析分離得黃色固體 84f(1.75 g, 94%)。 ESI m/z [M+H] += 334.1.
4. (化合物 84g) 向化合物 84f(750 mg, 2.25 mmol)在二氯甲烷(10 mL)的溶液中緩慢加入三氟乙酸(5 mL)，室溫攪拌1小時。反應液直接濃縮得黃色油裝物 84g(781 mg, 三氟乙酸鹽)。 ESI m/z [M+H] += 234.1.
5. (化合物 84j-A, 84j-B) 參考實施例1中化合物 20的合成路線。用化合物 84g代替 1d’，最後合成得到84j，經反相製備分離非對映異構體得白色固體 84j-A 與 84j-B。 84j-A(異構體A): ESI m/z [M+H] += 504.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.30-8.28 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.82-7.78 (m, 1 H), 7.72-7.70 (m, 2 H), 7.66-7.36 (m, 2 H), 7.34-7.32 (m, 1 H), 6.03 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.52-5.48 (m, 1 H), 5.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.09-4.98 (m, 2 H). 84j-B(異構體B): ESI m/z [M+H] += 503.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53-8.47 (m, 2 H), 8.35-8.33 (m, 2 H), 7.93-7.91 (m, 1 H), 7.71-7.43 (m, 4 H), 7.27-7.21 (m, 2 H), 6.08 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 5.67-5.64 (m, 1 H), 5.38 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.10-4.99 (m, 2 H).
6. (化合物 84j-A-A, 84j-A-B) 化合物 84j-A(100 mg)經手性拆分(柱：IC，流動相：Hex/EtOH/TFA 40/60/0.3，流速：25 mL/min，檢測波長：254 nM)得白色固體化合物 84j-A-A(保留時間：15.293分鐘，30 mg, 30%)和化合物 84j-A-B(保留時間：21.500分鐘，30 mg, 30%)，均為手性純化合物。 84j-A-A(異構體A-A) :ESI m/z [M+H] += 504.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.30-8.28 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.72-7.70 (m, 2 H), 7.66-7.41 (m, 2 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 6.03 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.52-5.48 (m, 1 H), 5.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.09-4.98 (m, 2 H). 84j-A-B(異構體A-B) :ESI m/z [M+H] += 504.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.30-8.28 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.82-7.78 (m, 1 H), 7.72-7.70 (m, 2 H), 7.66-7.41 (m, 2 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 6.03 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.52-5.48 (m, 1 H), 5.13-4.98 (m, 3 H). 實施例 22 ： ( 化合物 88j-A, 88j-B, 88j-A-A, 88j-A-B )
1. (化合物 88j-A, 88j-B) 參考實施例21中化合物84j的合成路線。用化合物5-氟吡啶-2-甲醛代替 84a，最後經反相製備分離非對映異構體得白色固體 88j-A與 88j-B。 88j-A(異構體A): ESI m/z [M+H] += 521.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.31-8.29 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.77-7.70 (m, 3 H), 7.67-7.41(m, 2 H), 6.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.49-5.45 (m, 1 H), 5.17 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.07-4.96 (m, 2 H). 88j-B(異構體B): ESI m/z [M+H] += 522.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.36-8.34 (m, 2 H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.69-7.43 (m, 4 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 6.10 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 5.62-5.59 (m, 1 H), 5.42 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.09-4.99 (m, 2 H).
2.(化合物 88j-A-A, 88j-A-B) 化合物 88j-A(100 mg)經手性拆分(柱：IC，流動相：Hex/EtOH/TFA 40/60/0.3，流速：25 mL/min，檢測波長：254 nM)。得白色固體化合物 88j-A-A(保留時間：10.727分鐘，30 mg, 30%)和化合物 88j-A-B(保留時間：17.608分鐘，20 mg, 20%)，均為手性純化合物。 88j-A-A(異構體A-A) :ESI m/z [M+H] += 521.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.31-8.29 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.76-7.69 (m, 3 H), 7.66-7.41(m, 2 H), 6.01 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.48-5.44 (m, 1 H), 5.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.06-4.95 (m, 2 H). 88j-A-B(異構體A-B) :ESI m/z [M+H] += 521.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.31-8.29 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.76-7.69 (m, 3 H), 7.66-7.41(m, 2 H), 6.02 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.48-5.44 (m, 1 H), 5.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.06-4.95 (m, 2 H). 實施例 23 ： ( 化合物 92 )
參考實施例4中化合物 4的合成方法，用氯甲酸甲酯代替環丙基磺醯氯得白色固體 92。 ESI m/z [M+H] += 443.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38-8.34 (m, 2H), 7.98 (d, J= 4Hz, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.03 (d, J= 4.2Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H) 3.31 (s, 3H), 1.89-1.70 (m, 5H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H). 實施例 24 ： ( 化合物 93 )
參考實施例4中化合物 4的合成方法，用二甲胺基甲醯氯代替環丙基磺醯氯得白色固體 93。 ESI m/z [M+H] += 456.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37-8.33 (m, 2H), 7.87 (d, J=4Hz, 1H), 7.57 (t, 1H), 5.99 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 2.63 (s, 6H), 1.85-1.70 (m, 5H), 1.55-1.52(m, 1H), 1.30-1.24 (m, 2H). 實施例 25 ： ( 化合物 94 )
參考實施例4中化合物 4的合成方法，用甲胺基甲醯氯代替環丙基磺醯氯得白色固體 94。 ESI m/z [M+H] += 442.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39-8.35 (m, 2H), 7.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.59 (t, 1H), 5.77 (d, J=12Hz, 1H), 4.64 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.71 (dd, J=10Hz, 2H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 2.39 (d, J=6Hz, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 3H), 1.34-1.30 (m, 3H). 實施例 26 ： ( 化合物 95j-A, 95j-B, 95j-B-A, 95j-B-B )
1. (化合物 95j-A, 95j-B) 參考實施例21中化合物84j的合成路線。用1-甲基吡唑4-甲醛代替 84a和 84c，最後合成得到 95j，經反相製備分離非對映異構體得白色固體 95j-A與 95j-B。 95j-A(異構體A): ESI m/z [M+H] += 492.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1 H), 8.34 (dd, J 1 =1.2 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.36-7.10 (m, 1 H), 5.52 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.83 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.45 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.81 (s, 6 H). 95j-B(異構體B): ESI m/z [M+H] += 492.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1 H), 8.34 (dd, J 1 =1.2 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.35-7.10 (m, 1 H), 5.34 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.39 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H).
2. (化合物 95j-B-A, 95j-B-B) 化合物 95j-B(40 mg)經手性拆分(柱：IE，流動相：MeOH/EtOH 50/50，流速：25 mL/min，檢測波長：214 nM)，得白色固體化合物 95j-B-A(保留時間：12.459分鐘，20 mg, 50%)和化合物 95j-B-B(保留時間：15.560分鐘，20 mg, 50%)，均為手性純化合物。 95j-B-A(異構體B-A) :ESI m/z [M+H] += 492.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1 H), 8.34 (dd, J 1 =1.6 Hz, J 2 =8.4 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.35-7.10 (m, 1 H), 5.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.39 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H). 95j-B-B(異構體B-B) :ESI m/z [M+H] += 492.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 1 H), 8.34 (dd, J 1 =1.6 Hz, J 2 =8.4 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.35-7.10 (m, 1 H), 5.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.40 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H). 實施例 27 ： ( 化合物 99j-A, 99j-B, 99j-A-A, 99j-A-B )
1. (化合物 99j-A, 99j-B) 參考實施例21中化合物84j的合成路線。用2-吡嗪甲醛代替 84a和 84c，最後經反相製備分離非對映異構體得白色固體 99j-A與 99j-B。 99j-A(異構體A): ESI m/z [M+H] += 488.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (s, 1 H), 8.83 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.52-8.48 (m, 2 H), 8.32-8.30 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.66-7.41 (m, 1 H), 6.24 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.54-5.50 (m, 1 H), 5.36 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H). 99j-B(異構體B): ESI m/z [M+H] += 488.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (s, J=1.2 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.59-8.50 (m, 4 H), 8.37-8.35 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.68-7.43 (m, 1 H), 6.39 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 5.73-5.70 (m, 1 H), 5.56 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.15-5.05 (s, 2 H).
2. (化合物 99j-A-A, 99j-A-B) 化合物 99j-A(100 mg)經手性拆分(柱：IH，流動相：MeOH/EtOH/TFA 50/50/0.3，流速：25 mL/min，檢測波長：254 nM)得白色固體化合物 99j-A-A(保留時間：8.371分鐘，35 mg, 35%)和化合物 99j-A-B(保留時間：11.741分鐘，35 mg, 35%)，均為手性純化合物。 99j-A-A(異構體A-A) :ESI m/z [M+H] += 488.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.52-8.48 (m, 2 H), 8.32-8.26 (m, 2 H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66-7.41 (m, 1 H), 6.24 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.54-5.51 (m, 1 H), 5.36 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H). 99j-A-B(異構體A-B) :ESI m/z [M+H] += 488.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (s, 1 H), 8.83 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.52-8.48 (m, 2 H), 8.32-8.26 (m, 2 H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.66-7.41 (m, 1 H), 6.25 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.55-5.51 (m, 1 H), 5.36 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H). 實施例 28 ： ( 化合物 103j-A, 103j-B, 103j-C, 103j-D )
參考實施例21中化合物84j的合成路線。用2-嘧啶甲醛代替 84a和 84c，最後將得到的混合物103j經手性拆分(柱：IBN，流動相：MeOH/DCM 90/10，流速：25 mL/min，檢測波長：254 nM)得白色固體化合物 103j-A(保留時間：9.214分鐘)、化合物 103j-B(保留時間：12.041分鐘)、化合物 103j-C(保留時間：13.807分鐘)和化合物 103j-D(保留時間：18.648分鐘)，均為手性純化合物。 103j-A(異構體A): ESI m/z [M+H] += 488.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78-8.75 (m, 4 H), 8.36-8.34 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.68-7.43 (m, 1 H), 7.41-7.36 (m, 2 H), 5.94 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 5.73-5.71 (m, 1 H), 5.53-5.48 (m, 2 H), 5.14 (d, J=16.4 Hz, 1 H). 103j-B(異構體B): ESI m/z [M+H] += 488.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82-8.76 (m, 4 H), 8.32-8.30 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.67-7.38 (m, 3 H), 5.86 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.51-5.42 (m, 2 H), 5.33 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.06 (d, J=15.6 Hz, 1 H). 103j-C(異構體C) :ESI m/z [M+H] += 487.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82-8.77 (m, 4 H), 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.67-7.38 (m, 3 H), 5.86 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.51-5.42 (m, 2 H), 5.33 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.06 (d, J=15.6 Hz, 1 H). 103j-D(異構體D) :ESI m/z [M+H] += 488.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78-8.75 (m, 4 H), 8.36-8.34 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68-7.43 (m, 1 H), 7.41-7.36 (m, 2 H), 5.95 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 5.73-5.71 (m, 1 H), 5.53-5.47 (m, 2 H), 5.13 (d, J=16.4 Hz, 1 H). 實施例 29 ： ( 化合物 107 )
參考實施例1中化合物 108的合成方法，用( S)-N-Boc-3-胺甲基嗎啡啉代替 1d’，得白色固體 107。 ESI m/z [M-H] -= 387.1. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.56 (s, 1H), 8.47 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 4.04 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J= 12.2, 3.2 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J= 12.3, 10.0, 2.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 4H), 3.22 - 2.95 (m, 2H). 實施例 30 ： ( 化合物 109 )
向環丙基胺(500 mg, 8.76 mmol)和三乙胺(2.66 g, 26.28 mmol)的甲苯(3 mL)與水(2 mL)的混合物中，在零度下加入三光氣(0.91 g, 3.07 mmol)，攪拌2小時。取上層甲苯相，並加入到化合物 108(200 mg, 0.52 mmol)與三乙胺(130 mg, 1.3 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，攪拌2小時。反應液經水洗，反相柱層析分離得白色固體 109(30 mg, 12%)。 ESI m/z [M+H] += 468.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.75 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.52 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.23 (dd, J= 7.0, 4.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.92 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.75 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.48 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 0.46 (dt, J= 12.4, 7.5 Hz, 2H), 0.24 (dd, J= 10.0, 5.0 Hz, 1H), 0.18 - 0.08 (m, 1H). 實施例 31 ： ( 化合物 110 )
參考實施例30中化合物 109的合成方法，用環丙甲胺代替環丙基胺，得白色固體 110。 ESI m/z [M+H] += 482.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.44 - 8.20 (m, 2H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.68 (m, 2H), 4.78 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 1H), 2.69 (td, J= 6.3, 4.7 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.71 (q, J= 12.0, 10.9 Hz, 3H), 1.45 - 1.19 (m, 4H), 0.64 - 0.53 (m, 1H), 0.10 (ddd, J= 9.8, 4.7, 2.7 Hz, 2H), -0.09 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 2H). 實施例 32 ： ( 化合物 111 )
參考實施例30中化合物 109的合成方法，用三氟乙胺代替環丙基胺，得白色固體 111。 ESI m/z [M+H] += 510.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.38 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 6.44 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.47 (dt, J= 11.1, 5.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.76 (t, J= 12.3 Hz, 3H), 1.50 - 1.30 (m, 3H). 實施例 33 ： ( 化合物 112 )
參考實施例30中化合物 109的合成方法，用四氫吡咯代替環丙基胺，得白色固體 112。 ESI m/z [M+H] += 482.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.40 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.70 (q, J= 15.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.59 (td, J= 11.1, 10.7, 3.8 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 9.4, 6.1 Hz, 2H), 3.01 (dt, J= 9.4, 6.3 Hz, 2H), 1.87 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 1.74 (q, J= 11.3, 10.1 Hz, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 4H), 1.56 (d, J= 12.2Hz, 1H), 1.33 (t, J= 10.5 Hz, 2H). 實施例 34 ： ( 化合物 113 )
參考實施例30中化合物 109的合成方法，用嗎啡啉代替環丙基胺，得白色固體 113。 ESI m/z [M+H] += 498.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.60 - 8.30 (m, 2H), 7.82 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 51.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 1H), 3.63 (td, J= 11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 4H), 3.23 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.01 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 3H), 1.48 (q, J= 13.8, 13.2 Hz, 3H). 實施例 35 ： ( 化合物 114 )
向環丙基羧酸(20 mg, 0.23 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)的溶液中加入二異丙基乙基胺(90 mg, 0.70 mmol)和HATU (90 mg, 0.24 mmol)。室溫下攪拌30分鐘，然後加入化合物 108(100 mg, 0.26 mmol)，攪拌過夜。反應液經過濾，反相柱層析分離得白色固體 114(30 mg, 28%)。 ESI m/z [M+H] += 453.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.44-8.31 (m, 2H), 7.98 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 4.80-4.53 (m, 2H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.49 (dd, J= 11.3, 3.8 Hz, 1H),1.98-1.82 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.59-1.21 (m, 4H), 0.54 (dddd, J= 20.3, 10.0, 7.3, 3.3 Hz, 2H), 0.46-0.32 (m, 1H), 0.20 (ddt, J= 9.8, 7.2, 3.9 Hz, 1H). 實施例 36 ： ( 化合物 118 )
參考實施例21的合成方法，用 118a代替 84a ，用 118c代替 84c，得到 118。 ESI m/z [M+H] += 506.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz,2H), 6.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.06 – 4.83 (m, 2H), 4.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). 實施例 37 ： ( 化合物 116 )
參考實施例2中化合物 2的合成方法。用三氟甲磺酸酐代替二氟乙酸酐，得白色固體 116。 ESI m/z [M+H] += 515.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m,1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 1.82 (d, J = 17.0 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 10.4 Hz, 2H). 實施例 38 ： ( 化合物 117 )
參考實施例19中化合物 72的合成方法，在第一步中用2-溴吡啶代替4-溴-1-甲基-1H-吡唑，得白色固體 117。 ESI m/z [M+H] += 441.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 4H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 6.7, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H). 實施例 39 ： ( 化合物 14 )
1. (化合物14e) 參考實施例1中化合物 108的合成方法，用14a代替 1d’，經過四步反應，合成得到白色固體胺 14e。
2. (化合物14) 參考實施例2中化合物 2的合成方法，用化合物 14e代替化合物 108得到白色固體 14。 ESI m/z [M-H] -= 463.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.47 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 51.7 Hz, 1H), 5.95 (td, J= 54.0, 3.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.43 (dt, J= 10.5, 5.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 2.05 (ddd, J= 18.9, 12.2, 6.6 Hz, 3H). 實施例 40 ： ( 化合物 13 )
1. (化合物 13a) 向化合物 14a(200 mg, 0.92 mmol)的二氯甲烷溶液(2 mL)中加入二異丙基乙胺(360 mg, 2.76 mmol)。攪拌五分鐘，在零度下滴加二氟乙酸酐(240 mg, 1.38 mmol)，攪拌2小時。反應液經水處理，乙酸乙酯萃取，濃縮得無色油狀物 13a(250 mg, 91%)。 ESI m/z [M+H] += 295.1.
2. (化合物 13b) 向化合物 13a(250 mg, 0.85 mmol)的二氯甲烷溶液中加入氯化氫二氧六環溶液(1 mL, 4M)。室溫攪拌3小時。反應液濃縮得無色油狀物 13b(150 mg, 90%)。 ESI m/z [M+H] += 195.1.
3.(化合物 13) 參考實施例1中化合物 20的合成方法。用 13b代替 1d’，得到白色固體 13。 ESI m/z [M-H] -= 463.2. 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 8.54 (s, 1H), 8.47 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 51.7 Hz, 1H), 5.95 (td, J= 54.0, 3.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.43 (dt, J= 10.5, 5.5 Hz, 1H), 4.13 – 4.05 (m, 2H), 3.89 – 3.77 (m, 2H), 3.65 – 3.58 (m, 1H), 2.05 (ddd, J= 18.9, 12.2, 6.6 Hz, 3H). 實施例 41 ： ( 化合物 65 )
參考實施例35中化合物 114的合成方法，用化合物 14e代替化合物 108，用1-三氟甲基環丙基-1-甲酸代替環丙基甲酸，得白色固體 65。 ESI m/z [M+H] += 521.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.45 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 51.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 2H), 4.25 (dq, J= 10.2, 5.3 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J= 14.5, 10.6, 4.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.46 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 1H), 1.81 (dd, J= 13.5, 4.6 Hz, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 1H), 1.08 (ddd, J= 10.4, 8.7, 6.4 Hz, 2H). 實施例 42 ： ( 化合物 66 )
參考實施例2中化合物 2的合成方法，用化合物 14e代替化合物 108，用五氟丙酸酐代替二氟乙酸酐，得白色固體 66。 ESI m/z [M+H] += 533.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 102.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.80 - 4.62 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.91 (dd, J= 10.2, 4.6 Hz, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 2H), 3.50 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.89 (d, J= 10.9 Hz, 1H). 實施例 43 ： ( 化合物 119 )
參考實施例19中化合物 72的合成方法，在第一步中用4-溴-1-氟苯代替4-溴-1-甲基-1H-吡唑，得白色固體 119。ESI m/z [M-H] -= 456.2 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 2H), 7.73 – 7.48 (m, 6H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 4.66 (s, 2H). 實施例 44 ： ( 化合物 120 )
參考實施例19中化合物 72的合成方法，在第一步中用3-溴-1-氟苯代替4-溴-1-甲基-1H-吡唑，得白色固體 120。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.54 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.85 – 7.78 (m, 2H), 7.67 – 7.47 (m, 4H), 7.44 – 7.37 (m, 3H), 7.18 (tdd, J= 9.2, 4.0, 2.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H). 實施例 45 ： ( 化合物 121 )
參考實施例19中化合物 72的合成方法，在第一步中用5-溴-1,3-二氟苯代替4-溴-1-甲基-1H-吡唑，得白色固體 121。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 – 7.78 (m, 1H), 7.75 – 7.46 (m, 4H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.23 (tt, J= 9.4, 2.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H). 實施例 46 ： ( 化合物 63 )
1. (化合物 63b) 向反應瓶中加入化合物 63a(5 g, 27.75 mmol)、溴化亞銅(4.78 g, 33.3 mmol)和乙腈(100 mL)。降溫至0℃，滴加亞硝酸叔丁酯(7.73 g，74.93 mmol)。室溫下攪拌兩天。LCMS顯示反應完全。反應液濃縮過矽膠柱(二氯甲烷/乙酸乙酯：20-50%)得到類白色固體產物 63b(5 g, 73.83%)。MS m/z [M+H] +: 244.0.
2. (化合物 63c) 向反應瓶中加入化合物 63b(1.5 g，6.15 mmol)、偶氮二異丁腈(0.1 g，0.62 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(1.09 g，6.15 mmol)和二氯乙烷(20 mL)。升溫至80℃，攪拌過夜。LCMS顯示反應完全。反應液濃縮並通過矽膠柱(二氯甲烷/乙酸乙酯：30-80%)純化，得到黃色油狀產物 63c(1.2 g, 60.46%)。MS m/z [M+H] +: 323.8
3. (化合物 63d) 向反應瓶中加入化合物 63c(1.2 g, 4.03 mmol)、化合物 1d’(1 g, 4.67 mmol)和乙腈(20 mL)。室溫下攪拌5小時，LCMS顯示反應完全。反應液加入水(30 mL)，二氯甲烷(30 mL*2)萃取，分液，水洗，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，濃縮並通過矽膠柱(二氯甲烷/乙酸乙酯：50-90%)純化，得到類白色產物 63d(1 g, 產率: 54.44%)。MS m/z [M+H] +: 456.2.
4. (化合物 63e) 向反應瓶中加入化合物 63d(1 g, 2.19 mmol)、苄硫醇(0.5 g, 4.03 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.8 g，6.19 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.13 g，0.22 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.20 g，0.22 mmol)和二氧六環(20 mL)。氮氣置換三次後，升溫至106 °C攪拌16小時。LCMS顯示反應完全。反應液通過矽膠柱(二氯甲烷/乙酸乙酯：50-90%)純化，得到類白色產物 63e(400 mg, 產率: 36.53%)。MS m/z [M+H] +: 500.3.
5. (化合物 63f) 向反應瓶中加入化合物 63e(400 mg, 0.80 mmol)、N-氯代丁二醯亞胺(1070 mg, 8 mmol)、醋酸(3 mL)和水(1 mL)。室溫下攪拌3小時。LCMS顯示反應完全。反應液加入水(20 mL)，用飽和碳酸鈉溶液調節pH=7-8，二氯甲烷(30 mL*2)萃取，分液，水洗，飽和食鹽水洗，濃縮，通過矽膠柱(乙酸乙酯/二氯甲烷：30-80%)分離，得到類白色產物 63f(300 mg, 產率: 85.26%)。MS m/z [M-100] +: 340.1.
6. (化合物 63g) 向反應瓶中加入化合物 63f(300 mg, 0.68 mmol)、水合肼(0.5 mL)和乙醇(5 mL)。升溫至80 ℃攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。反應液濃縮得到粗品 63g，將其直接用於下一步(0.3 g, 產率: 100%)。MS m/z [M-100] +: 326.1
7. (化合物 63h) 向反應瓶中加入化合物 63g(300 mg, 0.71 mmol)、三乙胺(220 mg, 2.17 mmol)和二氯甲烷(5 mL)。0 ℃條件下滴加二氟乙酸酐(250 mg, 1.44 mmol)，攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。反應液濃縮得到淺黃色產物 63h(0.3 g, 產率：84.51%)。MS m/z [M-100] +: 404.2.
8. (化合物 63i) 0 ℃下，向反應瓶中加入化合物 63h(300 mg, 0.60 mmol)、對甲苯磺醯氯(140 mg, 0.72 mmol)、三乙胺(180 mg, 1.80 mmol)和乙腈(5 mL)。25 ℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。反應液加入水(20 mL)，二氯甲烷(30 mL*2)萃取，分液，水洗，濃縮，通過矽膠柱(乙酸乙酯/二氯甲烷：40-90%)純化，得到黃色產物 63i(0.1 g, 產率：34.57%)。MS m/z [M-100] +: 386.1.
9. (化合物 63j) 向反應瓶中加入化合物 63i(100 mg, 0.21 mmol)和二氯甲烷(2 mL)。0 ℃條件下滴加三氟乙酸(0.2 mL)，並室溫下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。反應液加入水(10 mL)，用飽和碳酸鈉水溶液調節pH到7-9，二氯甲烷(30 mL*2)萃取，分液，水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到白色產物 63j(60 mg, 產率：75.59%)。MS m/z [M+H] +: 386.1.
10. (化合物 63) 向反應瓶中加入化合物2,2-二氟丙酸(400 mg, 3.63 mmol)、一滴DMF和二氯甲烷(3 mL)。緩慢滴加氯化亞碸(450 mg，3.78 mmol)，並在0℃下攪拌2小時，得2,2-二氟丙醯氯溶液。
向另一反應瓶中加入化合物 63j(60 mg, 0.16 mmol)、碳酸鉀(100 mg，0.72 mmol)、DCM(3 mL)和水(1 mL)。0 ℃下滴加上述2,2-二氟丙醯氯溶液，並室溫下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。反應液濃縮，並通過反相柱(乙腈/0.05% 甲酸水溶液：30-60%)純化，得到白色固體產物 63(19.2 mg, 產率：25.83%，純度：96.92%)。MS m/z [M+H] +: 478.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 4.90 – 4.68 (m, 2H), 4.05 – 3.90 (m, 1H), 3.77 – 3.65 (m, 1H), 1.91 –1.70 (m, 6H), 1.53 (t, J = 19.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 2H). 實施例 47 ： ( 化合物 145 )
向反應瓶中加入五氟丙酸(20 mg, 0.12 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(30 mg，0.23 mmol)、HATU (44 mg, 0.12 mmol)和DMF (2 mL)。室溫下攪拌半小時後加入化合物 63j(30 mg，0.078 mmol)，並室溫下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。反應液通過反相柱(乙腈/0.05% 甲酸水溶液：50-70%)純化，得到白色固體產物 145(2 mg, 產率：4.83%)。MS m/z[M-H] +:530.2。 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4 ) δ 9.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.15 (td, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 2.16– 1.84 (m, 6H), 1.50 (q, J = 11.6, 11.1 Hz, 2H). 實施例 48 ： ( 化合物 18 )
向反應瓶中加入化合物 63j(30 mg, 0.078 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(30 mg，0.039 mmol)和DCM (3 mL)。0 ℃下滴加二氟乙酸酐(16 mg，0.094 mmol)，並室溫下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。反應液濃縮通過反相柱(乙腈/0.05%甲酸水溶液：30-60%)純化，得到白色固體產物 18(16.6 mg, 產率：46.02%，純度：100%)。MS m/z [M+H] +: 464.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 16.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.66 (td, J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 2.02 – 1.77 (m, 4H), 1.77 – 1.62 (m, 2H), 1.38 (d, J = 9.7 Hz, 2H). 實施例 49 ： ( 化合物 159 )
1. (化合物 159a) 向反應瓶中加入化合物 63c(200 mg, 0.62 mmol)、環戊胺(60 mg, 0.64 mmol)、碳酸鉀(260 mg，1.86 mmol)和乙腈(2 mL)。室溫下攪拌3小時，LCMS顯示反應完全。反應液加入水(30 mL)，二氯甲烷(30 mL*2)萃取，分液，水洗，飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到黃色油狀產物 159a(0.1 g, 產率: 49.35%)。MS m/z [M+H] +: 327.0.
2. (化合物 159b) 向反應瓶中加入化合物 159a(0.1 g, 0.31 mmol)、苄硫醇(0.06 g, 0.46 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.12 g，0.93 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.04 g，0.06 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.03 g，0.03 mmol)和二氧六環(3 mL)。氮氣置換三次後，升溫至108 °C攪拌16小時。LCMS顯示反應完全。反應液通過矽膠柱(二氯甲烷/乙酸乙酯：50-90%)純化，得到類白色產物 159b(50 mg, 產率: 44.16%)。MS m/z [M+H] +: 371.2.
3. (化合物 159c) 向反應瓶中加入化合物 159b(50 mg, 0.13 mmol)、N-氯代丁二醯亞胺(170 mg, 1.3 mmol)、醋酸(3 mL)和水(1 mL)。室溫下攪拌3小時。LCMS顯示反應完全。反應液加入水(20 mL)，用飽和碳酸鈉溶液調節pH=7-8，二氯甲烷(30 mL*2)萃取，分液，水洗，飽和食鹽水洗，濃縮，通過矽膠柱(乙酸乙酯/二氯甲烷：30-80%)純化，得到黃色油狀產物 159c(20 mg, 產率: 47.75%)。MS m/z [M+H] +: 311.1.
4. (化合物 159d) 向反應瓶中加入化合物 159c(20 mg, 0.064 mmol)、水合肼(0.1 mL)和乙醇(2 mL)。升溫至80 ℃攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。反應液濃縮得到粗品 159d(19 mg, 產率: 100%)，將其直接用於下一步反應。MS m/z [M+H] +: 297.1.
5. (化合物 159e) 向反應瓶中加入化合物 159d(10 mg, 0.034 mmol)、三乙胺(10 mg, 0.099 mmol)和二氯甲烷(2 mL)。0 ℃下滴加二氟乙酸酐(12 mg, 0.069 mmol)，攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。反應液濃縮得到淺黃色產物 159e(10 mg, 產率：79.3%)。MS m/z [M+H] +: 375.1.
6. (化合物 159) 0 ℃下，向反應瓶中加入化合物 159e(10 mg, 0.027 mmol)、對甲苯磺醯氯(3 mg, 0.032 mmol)、三乙胺(8 mg, 0.081 mmol)和乙腈(2 mL)。25 ℃條件下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。反應液過濾，通過反相柱純化，得到類白色固體產物 159(2.6 mg, 產率：27.31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.02 – 1.81 (m, 4H), 1.73 (dd, J = 7.3, 4.4Hz, 2H). 實施例 50 ： ( 化合物 122 )
參考實施例19中化合物 72的合成方法，在第一步中用2-溴-6-三氟甲基吡啶代替4-溴-1-甲基-1H-吡唑，得白色固體 122。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.12 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 – 7.81 (m, 3H), 7.75 – 7.46 (m, 3H), 5.18 (s, 2H). 生物學測試 實驗例 1.
採用酶活性實驗評價本申請中化合物對HDAC6的抑制活性。
將HDAC6 (Abcam)、測試化合物和20 μM底物溶液(Ac-GAK(Ac)-AMC)分別加入到384孔板中，37℃孵育30 min，加入1 µM Trypsin和10 µM TSA，室溫孵育15 min，360 nm激發，檢測455 nm的螢光發射強度，進而計算各濃度下的抑制率，IC 50由GraphPadPrism 7.0軟體擬合得到。
獲得的實驗結果如表1所示。 表1
化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM) 化合物編號 IC 50(nM)
1 59 2 5.7 3 46.1 4 154.1
6 395 7 56.7 10 43.1 20 224.1
21 742 24 193.8 39 261.1 40 251.8
49 819.6 55 48.4 60 490.5 61 63
70i-B 37.9 72 398.8 79i-A 117.9 79i-B 75.9
70i-A 136.7 70i-B-A 216.3 70i-B-B 108.6 84j-A 42.7
84j-B 112.6 84j-A-A 210.5 84j-A-B 23.1 88j-A 131.8
88j-B 668 88j-A-A 584 88j-A-B 160 92 164.2
93 133.4 94 203 95j-A 230.8 95j-B 29.9
95j-B-A 66.8 95j-B-B 183.2 99j-A 148.5 99j-B 138.1
99j-A-A 205 99j-A-B 73.9 103j-A 285.2 103j-B 108.1
103j-C 226 103j-D 231.2 109 89.8 110 325.2
112 141.2 114 97.5 116 172.8 117 449.3
實驗例 2.
採用酶活性實驗評價本申請中化合物對HDAC1-5和7-11的抑制活性。
將HDAC不同亞型蛋白(購自BPS)、測試化合物和2.5-40 μM濃度的底物溶液(購自BPS)分別加入到384孔板中，37℃孵育30 min，加入1 µM Trypsin和10 µM TSA，室溫孵育15 min，360 nm激發，檢測455 nm的螢光發射強度，進而計算各濃度下的抑制率，IC 50由GraphPadPrism 7.0軟體擬合得到。
獲得的實驗結果如表2和表3所示。 表2
   HADC1 抑制率/%    HADC1 抑制率/%
化合物編號 10 μM 1 μM 化合物編號 10 μM 1 μM
1 -3.17 8.57 2 -3.91 -11.89
表3
化合物編號 IC 50(μM)
HDAC1 HDAC2 HDAC3 HDAC4 HDAC5 HDAC7 HDAC8 HDAC9 HDAC10 HDAC11
2 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50
實驗例 3.α-Tublin乙醯化水準的測試
取對數生長期的A375/HCT116/HCC827細胞，用胰酶細胞消化液進行消化，離心，計數，以適合的細胞密度鋪到96孔板中(30000個/孔)，每孔100 μL，周圍用適量PBS進行水封。第二天給予不同濃度的化合物處理細胞(起始濃度為100 μM，5倍稀釋，設置9個濃度梯度)，6h後將培養基吸出，用100 μL的PBST洗2次。隨後用4%的多聚甲醛固定細胞，室溫孵育20 min。棄固定液，用PBST清洗細胞。每孔加入150 μL專用封閉液(含1% Triton-100)，室溫封閉2h，PBS洗去多餘的封閉液。用含0.033%的Triton-100封閉液以1:2000的比例稀釋α-微管蛋白(DM1A)小鼠mAb及乙醯基-α-微管蛋白(Lys40) (D20G3) XP兔mAb，將其加入至96孔板中，4℃孵育過夜，同時設置空白對照組。第二天用PBST洗滌2次，用含0.033%的Triton-100封閉液以1:2000的比例稀釋二抗抗小鼠IgG (H+L) (DyLight™ 680綴合物)和抗兔IgG (H+L) (DyLight™ 800綴合物)，並將其加入至96孔板中，室溫孵育2h。PBST洗滌2次，PBS洗1次，分別用Li-COR Odyssey雙色近紅外雷射成像儀檢測700 nm和800 nm的螢光信號。
獲得的實驗結果如表4所示。 表4
細胞 化合物編號 EC 50(nM)
A375 1 392.6±192.4
2 202.5±114.8
HCT116 1 261.9
2 139.9±39.1
HCC827 1 337.9
2 287.5±49.3
化合物 編號 HCT116細胞 EC 50(nM) 化合物 編號 HCT116細胞 EC 50(nM) 化合物 編號 HCT116細胞 EC 50(nM) 化合物 編號 HCT116細胞 EC 50(nM)
1 261.9 2 139.9±39.1 7 245.2 10 262.2
13 133.2 14 123.8 61 194.9 65 467.4
66 322.1 70i-B-B 926.7 84j-A 543.9 87j-A-B 354.9
88j-A-B 618.5 113 238.9 114 350.9   
實驗例 4.穩定性測試
評定受試化合物在CD-1小鼠(MLM)、Sprague-Dawley大鼠(RLM)、比格犬(DLM)、食蟹猴(CLM)和人(HLM)的肝微粒體中的一相代謝穩定性。 實驗體系：
該測試體系所用到的動物和人肝微粒體購買自Xenotech、Corning或其他有資質的供應商，在使用前儲存在低於-60℃冰箱內。 實驗簡介：
供試品和對照化合物在37±1℃條件下，分別與動物和人肝微粒體孵育一定的時間，最長孵育時間為60分鐘，在指定的時間點取出樣品，用含有內標的乙腈或其他有機溶劑終止反應。離心後，所產生的上清液用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)方法進行檢測。 實驗方法：1. 緩衝液的配製
用4000 mL的超純水溶解73.21 g三水磷酸氫二鉀和10.78 g磷酸二氫鉀。使用10%磷酸或者1 M氫氧化鉀調整溶液pH值在7.40±0.10之間，其終濃度為100 mM。 2. 工作液的配製
供試品粉末用DMSO或其他的有機溶劑配製成一定濃度的儲備液，然後用合適的有機溶劑進行進一步的稀釋。
對照化合物睪固酮、雙氯芬酸和普羅帕酮用DMSO配製成10 mM的儲備液，然後用合適的有機溶劑進行進一步的稀釋。 3. 肝微粒體溶液的配製
用100 mM磷酸鉀鹽緩衝液將各種屬的微粒體稀釋成2×的工作液。在反應體系中微粒體的終濃度為0.5 mg/mL。 4. 還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)再生體系的配製
稱量適量的菸鹼醯胺腺嘌呤磷酸二核苷酸(NADP)和異檸檬酸(ISO)粉末，溶於氯化鎂溶液中，振盪混勻。加入適量的異檸檬酸脫氫酶(IDH)輕輕的上下顛倒混合均勻。在反應體系中終濃度分別為：1 mM NADP、1 mM 氯化鎂、6 mM ISO和1 unit/mL IDH。 5. 終止液的配製
終止液用含有內標(甲苯磺丁脲或其他合適的化合物)的乙腈或其他有機溶劑來配製。配製好的終止液儲存於2-8℃冰箱。 6. 孵育過程
孵育將在96孔板中完成。準備8塊孵育板，分別命名為T0、T5、T15、T30、T45、T60、Blank60和NCF60。前6塊板對應反應時間點分別為0、5、15、30、45和60分鐘。Blank60板中不加入供試品或對照化合物，並在孵育60分鐘後取樣。NCF60板中用磷酸鉀鹽緩衝液代替NADPH再生體系溶液進行孵育60分鐘。所有條件樣品為三個平行。
將微粒體和供試品或對照化合物混合，然後將除T0和NCF60外的孵育板Blank60、T5、T15、T30、T45和T60放置於37°C水浴鍋中預孵育大約10分鐘。孵育板T0中先加入終止液後再添加NADPH再生體系工作液，孵育板NCF60每個樣品孔內添加98 μL磷酸鉀鹽緩衝液以啟動反應。孵育板Blank60、T5、T15、T30、T45和T60預孵育結束後，每個樣品孔內添加98 μL NADPH再生體系工作液以啟動反應。反應的溫度為37±1℃，反應的最終體積是200 μL，反應體系中包括0.5 mg/mL的微粒體、1.0 μM的底物、1 mM NADP、6 mM ISO和1 unit/mL IDH。
分別在5、15、30、45和60分鐘時，將含有內標的冷的終止液加入到反應板中以終止反應。
將終止後的所有反應板搖勻，並在4℃，3220 ×g，離心20分鐘。將上清液稀釋一定比例後進行LC-MS/MS分析。 樣品分析
樣品分析採用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)方法進行，不含標準曲線和質控樣品。使用分析物峰面積與內標峰面積的比值進行半定量測定。分析物和內標的保留時間、色譜圖採集和色譜圖的積分採用軟體Analyst (Sciex，Framingham，Massachusetts，USA)進行處理。
每個分析批中每種基質中的內標峰面積的CV應在20%之內。 資料分析
通過下面公式中化合物與內標峰面積的比值轉化成剩餘率求得化合物的體外消除速率常數ke： CL int (mic)= 0.693/ T 1/2/微粒體蛋白含量(孵育時微粒體濃度mg/mL) CL int (liver)= CL int (mic)×肝臟中微粒體蛋白量(mg/g)× 肝重體重比
根據充分攪拌模型(well stir model)，肝固有清除率和肝清除率可以通過如下公式換算。 CL (liver)= (CL int(liver)* Q h)/ (CL int(liver)+ Q h)
公式中的參數見下表。
種屬 肝重體重比 (g/kg 體重 ) [1-2] 肝血流量 (Q h) (mL/min/kg) [1-2] 微粒體蛋白量 (mg/g 肝重 )
小鼠 88 90.0 45
大鼠 40 55.2
犬 32 30.9
猴 30 43.6
人 20 20.7
[1] Brian Davies and Tim Morris, Physiological Parameters in Laboratory Animals and Human. Pharmaceutical Research, Vol. 10 No.7, 1993 [2] Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1997, 283(1): 46-58.
獲得的實驗結果如表5所示。 表5
化合物編號 HLM RLM MLM DLM CLM
1 R 2 0.2047 0.9052 0.2775 0.0187 0.3709
T 1/2(min) ＞145 96.6 ＞145 ＞145 ＞145
CL int(mic) (μL/min/mg) ＜9.6 14.4 ＜9.6 ＜9.6 ＜9.6
CL int(liver) (mL/min/kg) ＜8.6 25.8 ＜38.0 ＜13.8 ＜13.0
剩餘率 (T=60 min) 79.0% 68.9% 79.8% 86.6% 79.1%
剩餘率(NCF=60 min) 83.4% 100.2% 97.6% 98.9% 94.8%
                    
2 R 2 0.7713 0.8854 0.7684 0.5254 0.8196
T 1/2(min) ＞145 ＞145 ＞145 ＞145 ＞145
CL int(mic) (μL/min/mg) ＜9.6 ＜9.6 ＜9.6 ＜9.6 ＜9.6
CL int(liver) (mL/min/kg) ＜8.6 ＜17.3 ＜38.0 ＜13.8 ＜13.0
剩餘率 (T=60 min) 86.1% 76.4% 84.8% 85.8% 88.8%
剩餘率(NCF=60 min) 97.3% 93.0% 99.8% 90.9% 101.5%
61 R 2               
T1/2 (min) 239.35 128.29 294.13      
CL int(mic) (μL/min/mg)               
CLint(liver) (mL/min/kg) 7.26 19.36 18.55      
剩餘率 (T=60 min) 85.62% 72.95% 85.14%      
剩餘率(NCF=60 min) 86.25% 88.24% 83.81%      
83 R 2               
T1/2 (min) 270.54 42.37 131.73      
CL int(mic) (μL/min/mg)               
CLint(liver) (mL/min/kg) 6.43 58.62 41.43      
剩餘率 (T=60 min) 82.70% 36.99% 72.27%      
剩餘率(NCF=60 min) 84.68% 88.49% 84.39%      
實驗例 5.小鼠藥代動力學測試
本實驗例中測試化合物經靜脈注射(IV)和灌胃(PO)給藥後在BALB/c小鼠體內的藥代動力學行為。
給藥當天稱量小鼠實際體重並計算給藥體積。每組3隻小鼠，每個化合物進行兩組測試，一組單次靜脈注射給藥，另一組小鼠單次灌胃給藥。通過眼眶採血方式在規定的時間(給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24h)採集全血樣品。血樣採集以後，立即轉移至貼有標籤的含K2-EDTA (0.85-1.15 mg)的商品化樣品管中，隨後離心處理(3200 x g，4°C，10分鐘)並取血漿。將血漿轉移至預冷的離心管，在乾冰中速凍，隨後儲存在-60°C或更低的超低溫冰箱中，直到進行LC-MS/MS分析。
血漿濃度使用LC-MS/MS方法進行測定。使用WinNonlin Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA)藥動學軟體，以非房室模型對化合物 1和 2的血漿藥物濃度資料進行處理。使用線性對數梯形法計算相關藥代動力學參數。
獲得的實驗結果如表6所示。 表6
化合物編號 IV@2mg/kg PO@10mg/kg PO@30mg/kg PO@100mg/kg
1 AUC(0-t) nM*h 9879.84 45181.61 73081.85 171466
AUC(0-∞) nM*h 9879.841 45181.61 73081.85 171491.9
MRT(0-∞) h 2.194 3.347 3.652 3.715
t1/2z h 1.062 0.919 0.918 1.292
Vz L/kg 0.684
Tmax h 1 0.417 1.5
CLz L/h/kg 0.426
C0/Cmax nM 4520.52 8971.316 17530.96 30483.15
F % 91.46 49.31 34.72
                    
2 AUC(0-t) nM*h 12552.15 77690.92 182495.53 600707.51
AUC(0-∞) nM*h 12552.15 77770.78 182495.53 600707.51
MRT(0-∞) h 2.35 4.50 3.66 4.33
t1/2z h 1.01 1.62 0.87 0.81
Vz L/kg 0.55         
Tmax h    0.50 0.67 1.33
CLz L/h/kg 0.36         
C0/Cmax nM 6749.28 13883.48 35033.09 87871.06
F %    123.92 96.93 95.71
61 AUC(0-t) nM*h 12782.76 57008.607      
AUC(0-∞) nM*h 15375.84 73418.487      
MRT(0-∞) h 4.379 5.305      
t1/2z h 3.12 3.551      
Vz L/kg 1.175         
Tmax h    1      
CLz L/h/kg 0.261         
C0/Cmax nM 4522.401 12550.55      
F %    89.2      
83 AUC(0-t) nM*h 8606.529 50510.891      
AUC(0-∞) nM*h 8781.805 63718.102      
MRT(0-∞) h 2.064 4.569      
t1/2z h 1.493 3.323      
Vz L/kg 1.01         
Tmax h    0.5      
CLz L/h/kg 0.469         
C0/Cmax nM 5273.247 12030.21      
F %    117.4      
化合物編號 IV@1mg/kg PO@5mg/kg
10 AUC(0-t) nM*h 3484.4 19868.2
AUC(0-∞) nM*h 3676.0 21527.0
MRT(0-∞) h 2.5 3.3
t1/2z h 1.9 2.1
Vz L/kg 1.5
Tmax h 0.5
CLz L/h/kg 0.5
C0/Cmax nM 1718.9 4774.7
F % 117.1
13 AUC(0-t) nM*h 4418.6 21397.5
AUC(0-∞) nM*h 4530.5 21968.1
MRT(0-∞) h 1.846 2.63
t1/2z h 1.52 1.52
Vz L/kg 1.05   
Tmax h    0.5
CLz L/h/kg 0.48   
C0/Cmax nM 3053.4 7127.4
F %    97.0
14 AUC(0-t) nM*h 4222.2 14822.7
AUC(0-∞) nM*h 4274.3 15232.1
MRT(0-∞) h 1.497 1.876
t1/2z h 1.277 1.48
Vz L/kg 0.928   
Tmax h    0.5
CLz L/h/kg 0.504   
C0/Cmax nM 3145.9 7271.1
F %    71.27
80 AUC(0-t) nM*h 5045.6 25524.5
AUC(0-∞) nM*h 5279.7 34006.5
MRT(0-∞) h 2.6 5.6
t1/2z h 1.8 4.2
Vz L/kg 1.0   
Tmax h    1.0
CLz L/h/kg 0.4   
C0/Cmax nM 1913.6 7169.9
F %    101.2
87 AUC(0-t) nM*h 1622.8 15052.8
AUC(0-∞) nM*h 1768.2 15544.8
MRT(0-∞) h 0.8 2.3
t1/2z h 0.6 1.5
Vz L/kg 0.9   
Tmax h    1.0
CLz L/h/kg 1.1   
C0/Cmax nM 1894.4 5747.0
F %    175.8
93 AUC(0-t) nM*h 1074.0 4562.9
AUC(0-∞) nM*h 1081.7 4565.5
MRT(0-∞) h 0.6 1.2
t1/2z h 0.7 0.7
Vz L/kg 1.9   
Tmax h    0.5
CLz L/h/kg 2.0   
C0/Cmax nM 2106.4 3413.6
F %    84.4
113 AUC(0-t) nM*h 1702.7 8637.18
AUC(0-∞) nM*h 1711.1 8711.55
MRT(0-∞) h 0.542 1.469
t1/2z h 0.605 1.149
Vz L/kg 1.026   
Tmax h    0.25
CLz L/h/kg 1.175   
C0/Cmax nM 3469.3 5133.66
F %    101.8
實驗例 6.大鼠藥代動力學測試
本實驗例中測試化合物經靜脈注射(IV)和灌胃(PO)給藥後在SD大鼠體內的藥代動力學行為。
給藥當天稱量大鼠實際體重並計算給藥體積。每組3隻大鼠，每個化合物進行兩組測試，一組單次靜脈注射給藥，另一組單次灌胃給藥。通過頸靜脈採血方式在規定的時間(給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24h)採集全血樣品。血樣採集以後，立即轉移至貼有標籤的含K2-EDTA (0.85-1.15 mg)的商品化樣品管中，隨後離心處理(3200 x g，4°C，10分鐘)並取血漿。將血漿轉移至預冷的離心管，在乾冰中速凍，隨後儲存在-60°C或更低的超低溫冰箱中，直到進行LC-MS/MS分析。
血漿濃度使用LC-MS/MS方法進行測定。使用WinNonlin Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA)藥動學軟體，以非房室模型對化合物的血漿藥物濃度資料進行處理。使用線性對數梯形法計算相關藥代動力學參數。 實驗例 7. 小鼠腦血藥物濃度比
給藥當天稱量小鼠實際體重並計算給藥體積。每組9隻小鼠，化合物進行單次靜脈注射(IV)給藥或者灌胃(PO)給藥。通過眼眶採血方式在規定的時間採集全血樣品。血樣採集以後，立即轉移至貼有標籤的含K2-EDTA (0.85-1.15 mg)的商品化樣品管中，隨後離心處理(3200 x g，4°C，10分鐘)並取血漿。將血漿轉移至預冷的離心管，在乾冰中速凍，隨後儲存在-60°C或更低的超低溫冰箱中，直到進行LC-MS/MS分析。分別取20 μL血漿樣品或腦組織勻漿液加入80 μL的內標溶液(50 ng/mL普羅帕酮乙腈溶液)，用封膜儀165 ºC封板，用微型振盪器(最大振速)振盪10min，用低速臺式離心機4000 rpm離心20 min，移取10 μL上層清液加入90 μL的乙腈，渦旋混勻後用封膜儀165 ºC封板，渦旋混勻後取1 μL上清液進行LC-MS/MS分析。使用WinNonlin Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA)藥動學軟體，以非房室模型對化合物的血漿藥物濃度資料進行處理。使用線性對數梯形法計算相關藥代動力學參數。
資料處理：同一時間點小鼠腦血藥物濃度比=腦組織中的藥物濃度/血漿中的藥物濃度
化合物編號 給藥劑量 時間 (h) 腦藥物濃度 (ng/mL) 血藥物濃度 (ng/mL) 腦 / 血藥物濃度比
1 2 mg/kg IV 1 285 986 0.29
4 161 453 0.36
10 mg/kg PO 1 759 4271 0.18
4 373 2503 0.15
2 2 mg/kg IV 1 268 1090 0.26
4 149 595 0.25
10 mg/kg PO 1 882 4993 0.18
4 435 2833 0.15
4 5mg/kg PO 2 190 2263 0.08
10 5mg/kg PO 2 338 2018 0.17
8 80 277 0.29
13 5mg/kg PO 1 218 2950 0.07
2 174 1776 0.09
14 5mg/kg PO 1 85.56 2453 0.03
2 42.755 1382 0.03
80 5mg/kg PO 2 160 1908 0.08
8 72 695 0.10
87 5mg/kg PO 2 298 1056 0.28
93 5mg/kg PO 2 27 252 0.11
113 5mg/kg PO 1 44.8 1403 0.03
2 16.209 930 0.02
實驗例 8. hERG 抑制測試
將HEK293細胞在含有10%胎牛血清及0.8 mg/mL G418的DMEM培養基中培養，培養溫度為37℃，CO 2濃度為5%。細胞用TrypLE™ Express消化後離心，調整細胞密度為2×10 6個細胞/mL，然後用室溫平衡搖床輕混細胞15-20 min，上機進行膜片鉗檢測。將製備好的細胞的培養基置換為細胞外液。從液體池中吸取細胞內、外液分別加到QPlate晶片的細胞內液池、細胞與受試物池中。全細胞膜片鉗記錄全細胞hERG鉀電流的電壓刺激，並將試驗資料由Qpatch進行採集並儲存。化合物以30 μM起始，3倍稀釋，設置6個濃度點，每個藥物濃度設定為兩次給藥，時間至少為5分鐘。將每一個細胞在不含化合物的外液中檢測到的電流作為自己的對照組，每個濃度至少使用兩個細胞獨立重複檢測兩次。所有電生理試驗在室溫下進行。
資料分析，首先將每一個藥物濃度作用後的電流和空白對照電流標準化( )，然後計算每一個藥物濃度對應的抑制率 。對每一個濃度計算平均數和標準誤，並計算每種化合物的半抑制濃度： 用以上方程對劑量依賴效應進行非線性擬合，其中Y代表抑制率、C代表受試物濃度，IC 50為半抑制濃度，HillSlope代表希爾係數。曲線擬合以及IC 50的計算利用Graphpad軟體完成。 實驗例 9. 細胞色素氧化酶 P450 抑制測試1) 緩衝液的配製：
100 mM K-Buffer：將9.5 mL原液A混合到40.5 mL原液B中，用超純水將總體積調至500 mL，用KOH或H 3PO 4滴定緩衝液至pH 7.4。 原液A (1 M磷酸二氫鉀):136.5 g磷酸二氫鉀在1 L水中； 原液B (1 M磷酸二氫鉀):174.2 g磷酸二氫鉀在1 L水。 2) 受試物的配製
受試物粉末用DMSO或其他的有機溶劑配製成一定濃度的儲備液，然後用合適的有機溶劑進行進一步的稀釋。 3) 體外孵育
CYP450酶代謝表型研究的肝微粒體體外孵育體系，是由製備的肝微粒體輔以氧化還原型輔酶，再加入酶特異的選擇性抑制劑，在類比生理溫度及生理環境的條件下進行的生化反應。 4) 原型藥物或代謝產物的檢測
採用LC-MS/MS測定孵育液中原型藥物或其代謝產物的濃度。 實驗例 10. 人、大鼠、小鼠血漿蛋白結合實驗
(1) 溶液的配製：分別配置0.05M磷酸鈉和0.07M NaCl緩衝液、對照化合物(華法林和奎尼丁在體系中的終濃度均為1 µM)和給藥液(終濃度為1 µM)。
(2) 透析膜前處理：首先在蒸餾水中浸泡60分鐘；然後加入含有20%(v/v)的乙醇溶液(蒸餾水稀釋)繼續浸泡20分鐘至開始試驗。使用前用蒸餾水清洗2次去除剩餘乙醇。
(3) 血漿前處理：1)將人、大鼠、小鼠血漿置於室溫解凍，解凍後以最大2000×g速度室溫離心5分鐘，保留上清液(血漿凍融會產生纖維沉澱；血漿樣本保存在室溫下進行其餘試驗)；2)檢測血漿pH值，通過添加少量固體粉末NaH 2PO 4，將pH調整到7.4±0.02。
(4) 對照組和試驗組：在平衡透析裝置的給藥端(Donor)加入100 µL含陽性對照品或受試化合物的血漿溶液，接收端(Receiver)加入100 µL的空白緩衝液。
(5) 將平衡透析裝置置於37℃，100轉/分的條件下，孵育5小時。
(6) 對照組和試驗組T 0樣本的製備：取25 µL含陽性對照品或受試化合物的血漿溶液並補加入25 µL空白緩衝液。
(7) 對照組和試驗組孵育5小時結束後，取25 µL給藥端樣本並補加入25 µL空白緩衝液；取25 µL接收端樣本並補加入25 µL空白血漿。
(8) 所有樣品加入200 µL含內標的乙腈，樣本渦旋振盪10分鐘，然後在4000 rpm離心10分鐘。製備樣品送至UPLC-MS/MS分析。注：內標為40ng/mL的甲苯磺丁脲。
(9) 資料處理 通過檢測T 0樣本、平衡透析5小時後供體端和受體端的樣本，計算受試化合物的血漿蛋白結合率，依照如下公式計算： 結合率% = 100 ×([給藥端]5h-[接收端]5h)/[給藥端]5h 實驗例 11. 污染物致突變性檢測
本致突變性試驗所採用的試驗菌株為鼠傷寒沙門氏營養缺陷型菌株TA98和TA100。試驗在有或無S9代謝活化系統存在的條件下使用6孔培養板進行，同時設溶劑對照組(DMSO)和陽性對照組，每個處理組2複孔。化合物設5個濃度，範圍從62.5到1000.0微克/孔(濃度等同於標準Ames試驗中的312.5至5000.0微克/皿)。培養板在37℃下培養48-72小時，然後檢測每孔中細菌毒性，並計數每孔突變菌落數。當受試化合物組回復突變菌落數超過溶劑對照組自發回復突變菌落數兩倍以上，且具有可重複性及劑量依賴性時，認為受試物對於受試菌株具有陽性致突變性。
本試驗使用二甲基亞碸(DMSO)溶解受試物，並作為本試驗的陰性(溶劑)對照。在無S9組(-S9)，分別使用2-硝基芴和疊氮鈉作為TA98和TA100的陽性對照物；在有S9組(+S9)，使用2-胺基芴作為TA98和TA100的陽性對照物。
化合物編號 污染物致突變性檢測結果
61 陰性
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的多種修改對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附發明申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。

Claims (15)

  1. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中所述化合物具有式(I)的結構： (I)其中 L選自直接鍵、-C 1-6亞烷基-、-C 2-6亞烯基-和-C 2-6亞炔基-； X為CR 6或N； Y為CR 4或N； Z為CR 5或N； R 1選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-OC(=O)NR aR b、-C(=O)OR a、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR aR b、-NR aR b、-C(=O)NR aR b、-NR a-C(=O)R b、-NR a-C(=O)OR b、-NR a-S(=O) 2-R b、-NR a-C(=O)-NR aR b、-C 1-6亞烷基-OR a、-C 1-6亞烷基-NR aR b和-O-C 1-6亞烷基-NR aR b； R 2和R 3各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-OC(=O)NR aR b、-C(=O)OR a、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR aR b、-NR aR b、-C(=O)NR aR b、-NR a-C(=O)R b、-NR a-C(=O)OR b、-NR a-S(=O) 2-R b、-NR a-C(=O)-NR aR b、-C 1-6亞烷基-OR a、-C 1-6亞烷基-NR aR b和-O-C 1-6亞烷基-NR aR b；或者R 2和R 3共同構成氧代基(=O)；或者R 2和R 3連同其所連接的碳原子共同構成C 3-6環烴基或3-10員雜環基； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-OC(=O)NR aR b、-C(=O)OR a、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR aR b、-NR aR b、-C(=O)NR aR b、-NR a-C(=O)R b、-NR a-C(=O)OR b、-NR a-S(=O) 2-R b、-NR a-C(=O)-NR aR b、-C 1-6亞烷基-OR a、-C 1-6亞烷基-NR aR b和-O-C 1-6亞烷基-NR aR b； R a和R b在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基； 上述烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基、亞炔基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基在每次出現時各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、=O、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、C 6-12芳烷基、-C(=O)R c、-OC(=O)R c、-OC(=O)NR cR d、-C(=O)OR c、-OR c、-SR c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)NR cR d、-NR c-C(=O)R d、-NR c-C(=O)OR d、-NR c-S(=O) 2-R d、-NR c-C(=O)-NR cR d、-C 1-6亞烷基-OR c、-C 1-6亞烷基-NR cR d和-O-C 1-6亞烷基-NR cR d；所述烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、=O、-C(=O)O-叔丁基、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、-OC 1-6烷基、-O-鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基，較佳地，所述烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、=O、-C(=O)O-叔丁基、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基；並且 R c和R d在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基，所述烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基和芳烷基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、=O、-C(=O)O-叔丁基、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基和C 6-12芳烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中L為直接鍵或-C 1-6亞烷基-，其中所述亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、-OCH 3、C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基和5-14員雜芳基，所述烷基、環烴基、雜環基、芳基和雜芳基進一步任選地被一個或多個鹵素或C 1-6烷基取代； 較佳地，L為直接鍵或-C 1-6亞烷基-，其中所述亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基和5-14員雜芳基，所述環烴基、雜環基、芳基和雜芳基進一步任選地被一個或多個鹵素或C 1-6烷基取代； 較佳地，L為直接鍵、亞甲基或亞乙基，其中所述亞甲基和亞乙基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、-OCH 3、甲基、環丙基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，上述基團任選地進一步被一個或多個鹵素及/或甲基取代； 較佳地，L為直接鍵、亞甲基或亞乙基，其中所述亞甲基和亞乙基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、環丙基、苯基、吡唑基和吡啶基，上述基團任選地進一步被一個或多個鹵素及/或甲基取代； 較佳地，L為直接鍵、-CH 2-、 、 、-CH 2CH 2-、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳地，L為直接鍵、-CH 2-、 、-CH 2CH 2-、 、 、 或 。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中X、Y和Z各自獨立地為CH、CF或N。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 1選自C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基和5-14員雜芳基； 所述烷基、環烴基、雜環基、芳基和雜芳基各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、-CN、C 1-6烷基、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基、5-14員雜芳基、-C(=O)R c、-OC(=O)R c、-C(=O)OR c、-OR c、-S(=O) 2R c、-NR cR d、-C(=O)NR cR d、-NR c-C(=O)R d、-NR c-C(=O)OR d、-NR c-S(=O) 2-R d和-NR c-C(=O)-NR cR d；上述烷基、環烴基、雜環基、芳基和雜芳基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素(例如氟)、-OH、=O、C 1-6烷基(例如甲基)、鹵代C 1-6烷基(例如三氟甲基)、-OC 1-6烷基(例如甲氧基)和-O-鹵代C 1-6烷基(例如三氟甲氧基)，較佳地，上述烷基、環烴基、雜環基、芳基和雜芳基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素(例如氟)、-OH、=O、C 1-6烷基(例如甲基)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R c和R d在每次出現時各自獨立地選自H、C 1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、C 3-10環烴基(例如環丙基)、3-10員雜環基(例如任選地被F取代的吡咯烷基、嗎啉基或哌啶基，較佳地，任選地被F取代的哌啶基)、C 6-10芳基(任選地被F取代的苯基)和5-14員雜芳基(例如吡啶基)，所述烷基、環烴基、雜環基、芳基和雜芳基進一步任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素(例如F)、-OH、鹵代C 1-6烷基(例如三氟甲基)和C 3-6環烴基(例如環丙基)。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 1選自甲基、環丙基、環己基、四氫吡咯基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和咪唑并吡啶基；所述基團各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-NH 2、-CH 3、-CF 3、-CH 2CF 2CF 3、-NHCH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 較佳地，R 1選自甲基、環己基、四氫吡咯基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、苯基、吡唑基、吡啶基和咪唑并吡啶基；所述基團各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-CH 3、-CF 3、-CH 2CF 2CF 3、-NHCH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 1具有以下結構： 其中： U和V各自獨立地為CR 8eR 8f、NR 8g或O； R 8a、R 8b、R 8c、R 8d、R 8e、R 8f和R 8g各自獨立地為H或鹵素(例如F)；並且 R 9為-OR c、-NR c-C(=O)R d、-NR cR d、-NR c-C(=O)OR d、-NR c-S(=O) 2-R d、-NR c-C(=O)-NR cR d或-OC(=O)R c。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 1選自甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ； 較佳地，R 1選自甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 2和R 3為H或C 1-6烷基，較佳為H或甲基；或者R 2和R 3共同構成氧代基(=O)；或者R 2和R 3連同其所連接的碳原子共同構成C 3-6環烴基，較佳環丙基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中R 4、R 5和R 6各自獨立地為H或鹵素；較佳地，R 4、R 5和R 6各自獨立地為H或F。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中所述化合物具有式(II)或式(III)的結構： (II)                                             (III) 其中： L’為-C 1-6亞烷基-，所述亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、C 3-6環烴基、3-10員雜環基、C 6-10芳基和5-14員雜芳基；較佳地，所述亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：-OH、環丙基以及任選地被一個或多個鹵素取代的苯基； 其餘各基團如請求項1至10中任一項所定義。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥，其中所述化合物選自： No. 結構   1.   2.   3.     4.     5.   6.   7.   8.   9.   10.   11.   12.   13.   14.   15.   16.   17.   18.   19.   20.   21.   22.   23.   24.   25.   26.   27.   28.   29.   30.   31.   32.   33.   34.   35.   36.   37.   38.   39.   40.   41.   42.   43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115.   116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153. 154. 155. 156. 157. 158. 159. 。
  13. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥以及一種或多種藥學上可接受的載體，所述藥物組合物較佳是固體製劑、液體製劑或透皮製劑。
  14. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、代謝物、同位素標記的化合物或前藥或者如請求項13之藥物組合物在製備用於預防或治療HDAC6相關性疾病的藥物中的用途。
  15. 如請求項14之用途，其中所述HDAC6相關性疾病選自癌症或增生性疾病(例如，肺癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、腦癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、肝細胞癌、乳頭狀腎癌、頭頸部鱗狀細胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤和實體腫瘤)；韋爾森氏病、脊髓小腦型共濟失調、普里昂疾病(朊病毒病)、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化症、澱粉樣變性病、阿茲海默氏病、亞歷山大氏病、酒精性肝病、囊性纖維化、皮克氏病、脊髓性肌肉萎縮症或路易體癡呆；類風濕性關節炎、骨關節炎；類風濕性脊椎炎；牛皮癬；炎性腸病；慢性炎性肺病、濕疹、哮喘、局部缺血/再灌注損傷、潰瘍性結腸炎、急性呼吸窘迫綜合症、牛皮癬性關節炎、感染性關節炎、進行性慢性關節炎、變形性關節炎、骨關節炎、創傷性關節炎、痛風性關節炎、瑞特氏綜合症、多軟骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎、腎小球腎炎、溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發性血小板減少性紫癜、中性粒細胞減少症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、宿主抗移植物疾病、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏病、硬皮病、糖尿病、活動性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、重症肌無力、多發性硬化(MS)、系統性紅斑狼瘡、異位性皮炎、接觸性皮炎、皮膚曬傷、慢性腎功能不全、史蒂芬斯-強森綜合症、特發性脂肪瀉、肉狀瘤病、格林-巴利症候群、葡萄膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質纖維化、哮喘、支氣管炎、鼻炎、竇炎、塵肺病、肺功能不全綜合症、肺氣腫、肺纖維化或矽肺病。
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