CN102753525B - 制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯二氮*-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸盐的方法以及用于该方法的化合物 - Google Patents

制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯二氮*-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸盐的方法以及用于该方法的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]-丙酸甲基酯3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)的新方法，其包括将式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯

Description

制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯二氮*-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸盐的方法以及用于该方法的化合物
本发明涉及一种从3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯或3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯开始制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]-丙酸甲基酯和其苯磺酸盐的方法，和在该方法中用作原料或中间体的新化合物。
WO 00/69836描述了一种短效的苯二氮，其包括一个羧酸酯部分，并通过非特异性组织酯酶灭活。器官依赖性清除机制预示了这些苯二氮类的特性，其具有更可预测和可重现的药效性质。所述化合物适合治疗目的，包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉弛缓和抗惊厥目的。所述化合物是短效CNS抑制剂，在下列临床环境下由静脉施用：手术前镇静、抗焦虑以及手术事件的遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜检查过程期间进行意识方面的镇静；作为诱导和维持全身麻醉的一种组分，在使用其他麻醉或止痛剂前和/或同时；ICU镇静。
该文献中公开的化合物之一是下式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]-丙酸甲基酯
WO 00/69836教导了一种制备上述式(F)的化合物的方法，其包括：
-(a)制备式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯，
通过在氯仿中将式(A)的(2-氨基-5-溴-苯基)-吡啶-2-基-甲酮
和α-Fmoc-保护的-氨基酸氯化物(通过FMOC-Glu(OMe)-OH和草酰氯在二氯甲烷中反应获得)反应，在二氯甲烷中用三乙胺处理所得的酰胺，然后在1，2-二氯乙烷中用乙酸处理，分离式(D)的化合物，和
-(b)将式(D)的化合物与氢化钠的混悬液在THF中反应，在THF中用二吗啉代磷酰氯(BPMC)处理该反应混合物，过滤反应混合物，将滤液与DL-1-氨基-丙醇反应，精制所得的含醇加成物，在二氯甲烷中用DMSO和草酰氯的混合物处理精制过的含醇加成物，用三乙胺处理该反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水溶液洗涤并浓缩，得到泡沫状物，用催化量的对甲苯磺酸处理该泡沫状物，用碳酸氢钠中和该溶液并分离式(F)的化合物。
WO 2008/007071公开了一种制备上述式(F)的化合物的苯磺酸盐(P)的方法，包括将苯磺酸加入到该化合物的甲苯或乙酸乙酯溶液中，搅拌，过滤，用甲苯或乙酸乙酯洗涤并真空干燥。该方法得到了3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)，其被认为是特别感兴趣的活性药物成分(API)。
在WO 00/69836中公开的由式(A)的化合物制备API的直接前体即式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯或API即3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)的方法并不能满足工业制备，特别是因为步骤数量多，总收率低且在不同步骤得到的化合物的光学纯度不足。
本发明的目的是发现制备化合物(P)及其前体的方法，其不会有上述缺点。
如所附权利要求限定的本发明达到了该目的。
因此，本发明的方法涉及一种制备式(F)的化合物或其苯磺酸盐(P)的方法，包括氧化式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
或者在一个优选的实施方案中氧化式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
该方法允许获得具有非常高的化学和手性纯度的式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸盐(P)，即3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐。
本发明的方法可以包括由WO 00/69836公开的式(F)的化合物的前体之一，即式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯或式(A)的(2-氨基-5-溴-苯基)-吡啶-2-基-甲酮开始制备式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯。
然后，它提供一种制备具有非常高的化学和手性纯度的式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯或3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)的方法，与WO 00/69836所公开的方法相比，其具有更少的步骤，更好的重现性以及就式(D)的化合物或式(A)的化合物而言更好的总收率。
本发明涉及一种制备式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯的方法，
其包括将式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
与氧化剂反应，和任选在酸性条件下处理反应产物，以制备式(F)的化合物。
式(EM)的化合物可以是式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
式(E’)的3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
或者式(E)和(E’)的化合物的混合物。
优选的式(EM)的化合物是式(E)的化合物。
式(EM)的化合物可以通过在疏质子溶剂中式(E1)的化合物和(R)-1-氨基-2-丙醇或(S)-1-氨基-2-丙醇反应而获得，这两种化合物都是市售的。
在步骤(b)的一个实施方案中，式(E1)的化合物可以与(S)-1-氨基-2-丙醇反应，得到式(E′)的3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯。
优选地在步骤(b)中，式(E1)的化合物与(R)-1-氨基-2-丙醇反应，得到优选的式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯。
式(E)和(E′)的化合物的光学纯度取决于合成中使用的1-氨基-2-丙醇的纯度。就本发明的目的而言，优选使用(R)-1-氨基-2-丙醇得到光学纯度≥95％，优选≥99％，更优选≥99.5％的式(E)的化合物。
氧化剂是不与式(EM)的化合物的其他反应基团反应而易于将仲醇氧化成酮的试剂。
适当的氧化剂的例子是在碱例如二异丙乙胺(DIEA)存在下在二甲亚砜中的磺化吡啶，在碱例如三乙胺存在下在DMSO中的草酰氯，Albright-Goldman氧化试剂(乙酸酐/DMSO)，S-IBX氧化试剂(1-羟基-(1H)-苯并-1，2-碘酰(iodoxol)-3-酮-1-氧化物)，次氯酸盐和催化量的四甲基吡啶-1-氧基(TEMPO)的组合，和式(DM)的高价碘化合物
其中R1是酰基，优选C2-C10酰基，更优选C2-C4酰基，例如1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂)。
所述氧化剂可以将式(EM)的化合物直接转化为式(F)的化合物，或转化为下式的中间体酮
然后可以在酸性条件下环化成式(F)的化合物。
式(F)的化合物可以通过在有机合成化学中常规使用的方法来分离，其可以是例如，包括真空蒸发溶剂，在适当的溶剂中溶解残渣，过滤，用不同的水溶液洗涤以及用适当的溶剂再萃取合并的水溶液。
就本发明的目的而言，优选得到光学纯度≥95％，优选≥99％，更优选≥99.5％，最优选＞99.9％的式(F)的化合物。
优选的氧化剂是式(DM)的高价碘化合物
其中R1是酰基，优选C2-C10酰基，特别是C2-C4酰基。
最优选R1是乙酰基，则式的化合物(DM)是1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)(戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriodinane))。
当所述氧化剂是戴斯-马丁氧化剂时，反应一般是在疏质子溶剂例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃或丁酮中通过用化学计量过量、一般为1.0-2.0，优选1.2-1.8，特别是1.4-1.6倍量的戴斯-马丁氧化剂处理式(EM)的化合物来进行的。在丁酮中已经获得了特别好的结果。
戴斯-马丁氧化剂是方便地以固体形式并分份加入到式(EM)的化合物在疏质子溶剂的溶液中。
当疏质子溶剂是丁酮时，该反应优选是在30-45℃的温度下进行的。
当氧化剂是戴斯-马丁氧化剂时，反应产物主要包含式(F)的化合物，并且一般不进行另外的酸性反应。
式(F)的化合物可以通过有机合成化学领域常规使用的方法来分离，其可以例如包括真空蒸发溶剂，在适当的溶剂中溶解残渣，过滤，用不同的水溶液洗涤以及用适当的溶剂再萃取合并的水溶液。
另一种感兴趣的氧化是催化量的四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)和次氯酸盐的组合。
式(EM)的化合物一般在溶液中用催化量的TEMPO、例如0.005-0.03倍量的TEMPO和1.0-1.8倍量的次氯酸盐处理，一般是在溶剂或包含水且pH 6.0-8.0的溶剂混合物中进行的，如果必要可以通过加入添加剂例如碳酸氢盐或乙酸以及盐例如溴化钠或溴化钾来调节pH。适当的溶剂混合物是例如乙酸乙酯/甲苯/水或二氯甲烷/水。
当氧化剂是催化量的TEMPO和次氯酸盐的组合时，反应产物主要包含式(FK)的3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯
该化合物可以在酸性条件下环化成式(F)的化合物。
适当的酸性条件一般是在有机溶剂中的有机酸。
适当的酸性条件的例子是在氯仿或苯磺酸混合物中的大大低于化学计量(优选小于化学计量的五分之一，更优选约化学计量的十分之一)的对甲苯磺酸，以及在二氯甲烷中的分子筛MS3A。
式(F)的化合物可以通过有机合成化学领域常规使用的方法来分离，其可以例如包括真空蒸发溶剂，在适当的溶剂中溶解残渣，过滤，用不同的水溶液洗涤以及用适当的溶剂再萃取合并的水溶液。
本发明也涉及一种制备苯磺酸盐3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)的方法，其包括
(a)将式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
与氧化剂反应，和
(b)在有机溶剂或有机溶剂混合物中用苯磺酸处理步骤(a)得到的反应产物，以制备化合物(P)。
化合物(P)可以通过有机合成化学领域常规使用的方法来分离，其可以例如包括苯磺酸盐的重结晶。
就本发明的目的而言，优选得到光学纯度≥95％，优选≥99％，更优选≥99.5％，最优选＞99.9％的式(P)的化合物.
优选式(EM)的化合物是式(E)的化合物。
在一个优选的实施方案中，氧化剂是次氯酸盐和催化量的TEMPO的组合，其中在溶液中以0.005-0.03倍量的TEMPO和1.0-1.8倍量的次氯酸盐处理式(EM)的化合物，以得到式(FK)的3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯
(b)在有机溶剂或有机溶剂混合物中用苯磺酸处理式(FK)的化合物，以制备化合物(P)。
在步骤(b)中使用的有机溶剂或有机溶剂混合物是能在苯磺酸存在下有利于式(FK)的3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯环化、形成苯磺酸盐并任选使该盐结晶的有机溶剂。
适当的有机溶剂混合物的例子是乙酸乙酯和乙醇、乙酸乙酯和2-丙醇以及乙酸乙酯和甲醇。
优选的有机溶剂混合物是乙酸乙酯和乙醇。
在上述定义的制备式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯或3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)的方法中用作原料的式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯可以通过包括下列步骤的方法制备：
(a)将式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯
与二异丙基氨基锂(LDA)和二吗啉代磷酰氯(BMPC)反应，以得到式(E1)的化合物，
(b)将式(E1)的化合物与(R)-1-氨基-2-丙醇或(S)-1-氨基-2-丙醇反应。
步骤(a)一般是通过将式(D)的化合物溶于疏质子溶剂并加入LDA和BMPC来进行的。通常在BMPC之前加入LDA。技术人员也可以考虑作为替代，可以在LDA之前加入BMPC。
适当的疏质子溶剂是，例如四氢呋喃(THF)、THF和烷类溶剂(例如，庚烷)和芳烷类溶剂(例如，乙苯)的混合物，或者醚例如二乙醚。
一般使用1.0-1.5倍量的LDA和至少1.5倍量的BMPC。
优选使用1.0-1.2，特别是1.0-1.1倍量的LDA和至少2.0倍量的BMPC。
步骤(b)一般是通过在疏质子溶剂中式(E1)的化合物与(R)-1-氨基-2-丙醇或(S)-1-氨基-2-丙醇反应来进行的，以得到式(EM)的化合物。
在步骤(b)的一个实施方案中，式(E1)的化合物可以与(S)-1-氨基-2-丙醇反应，得到式(E′)的3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯。
优选在步骤(b)中，式(E1)的化合物与(R)-1-氨基-2-丙醇反应，得到优选的式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯。
适当的疏质子溶剂的例子是THF、THF和烷类溶剂(例如，庚烷)和芳烷类溶剂(例如，乙苯)的混合物，或者醚例如二乙醚。
式(EM)3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯通常是通过从适当的溶剂，优选选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯、2-丙醇、甲苯或乙酸乙酯/庚烷中重结晶来分离和精制的。
上述用作制备式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯的原料的式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯可以通过包括下列步骤的方法来制备，包括通过在有机溶剂或有机溶剂混合物中用碱处理来环化式(C)的化合物
适当的有机溶剂是例如THF、DMF、乙腈或甲醇。
适当的碱是例如碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠，或叔胺例如三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺和吡啶。
式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯可以通过从仲醇溶剂例如异丙醇或异丁醇，优选异丙醇，或者溶剂混合物例如，乙酸乙酯/庚烷中重结晶来精制。
上述用作制备式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯的原料的式(C)的化合物可以通过用氯化氢处理来断裂式(B)的化合物的tBoc基来制备
该反应可以通过将式(B)的化合物溶于极性溶剂例如乙醇或甲醇，加入氯化氢的1，4-二烷液并优选冷却该反应混合物来进行。
上述用作制备式(C)的化合物的原料的式(B)的化合物可以通过在有机溶剂中在偶合剂存在下用tBoc-Glu(OMe)-OH处理式(A)的(2-氨基-5-溴-苯基)-吡啶-2-基-甲酮来进行
适当的有机溶剂是例如，THF、DMF、二氯甲烷或乙酸乙酯.
适当的偶合剂包括选自下列的那些：二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、丙烷磷酸酐T3P、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯磷六氟磷酸盐PyBOP、异丁基氯甲酸盐、羰二咪唑(CDI)、氯苯那敏或N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)。
取决于偶合剂，可以使用碱例如，二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)或N-甲基吗啉(NMM)或其他添加剂。
优选的偶合剂是DCC，例如，在二氯甲烷或二甲基酰胺(DMF)中。
本发明也涉及在实施制备式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯或3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)的上述定义的方法中用作原料或中间体的新化合物，其选自：
a)式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
b)式(FK)的3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯
c)式(E1)的化合物
d)式(C)的化合物
e)式(B)的化合物
本发明也涉及式(EM)，(E)，(E1)，(FK)，(C)，(B)的化合物在制备式(F)的化合物或其苯磺酸盐(P)中的应用，以及上述定义的方法在制备式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯、制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)中的应用，其中在溶剂或和或溶剂混合物，优选乙醇、2-丙醇、乙醇/乙酸乙酯、2-丙醇/乙酸乙酯和甲醇/乙酸乙酯中用苯磺酸处理式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯。然后任选所形成的苯磺酸盐(P)在该溶剂或溶剂混合物中结晶。
下列实施例解释说明了本发明。
实施例A1：
式(B)的化合物的制备
将222g(801mmol)式(A)的(2-氨基-5-溴-苯基)-吡啶-2-基-甲酮
(如European Journal of Organic Chemistry，2006，13，2987-2990所述制备)和230g(881mmol)tBoc-Glu(OMe)-OH混合成固体，并溶于1200ml二氯甲烷，冷却该溶液至-10℃的温度。在内部温度保持为-10℃～-5℃的温度的同时在1小时里滴加偶合剂二环己基碳二亚胺DCC(165g，801mmol)的400ml二氯甲烷溶液，然后在-5℃～0℃的温度下将该溶液搅拌40小时。过滤该混悬液，用1000ml二氯甲烷洗涤滤饼，蒸发滤液得到黄色残渣，主要产物显示如下的NMR数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)11.29(brs，1H)；8.65(dt，1H，J＝4.8，1.4)；8.50(d，1H，J＝9.0)；7.91(d，1H，J＝2.3)；7.86(m，2H)；7.59(dd，1H，J＝9.0，2.3)7.45(ddd，1H，J＝6.4，4.0，2.3)；5.27(brd，1H，J＝6.4)；4.27(brm，1H)；3.60(s，3H)；2.52-2.14(m，2H)；2.04-1.82(m，2H)；1.36(s，9H)，对应式(B)的化合物。
实施例A2：
式(C)的化合物的制备
在室温下，将式(B)的化合物(1833g，2642mmol)溶于2200ml甲醇。将该溶液转移到10L反应器中，冷却至低于20℃的温度。在15分钟的时间里向该溶液中加入在2800ml 1，4-二烷中的氯化氢(11200mmol)同时保持反应混合物的温度为15-10℃。在15-10℃的温度下将该混合物搅拌3小时。所得溶液直接用于下面的实施例A3。该溶液的主要产物显示如下的NMR数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)11.23(brs，1H)；8.63(dt，1H，J＝4.6，1.3)；8.36(brd，2H，J＝4.3)；8.06(d，1H，J＝1.3)；8.0(m，1H)；7.78(dd，1H，J＝8.6，2.4)7.64(m，2H)7.46(d，1H，8.6)；4.00(brm，1H)；3.62(s，3H)；2.41-2.23(m，2H)；1.83-1.56(m，2H)，对应式的化合物(C)。
实施例A3：
式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯的制备
在剧烈搅拌下将449g(5343mmol)的碳酸氢钠悬浮于2000ml的乙腈中。在室温下，在30分钟的时间里将上述实施例A2得到的式(C)的化合物(1743g，763mmol)的溶液分4份加入到该混悬液中(实际溶剂比例甲醇/1，4-二烷/乙腈：3/4/10)。在加入各份后温度降低至15℃，伴随着强烈的气体产生和轻微的泡沫。在各次加入后颜色从橘色(盐酸溶液的颜色)变为黄-绿色。将该黄绿色溶液在约15℃的温度下搅拌3小时40分钟。用硅藻土薄层过滤该反应混合物，用乙腈洗涤，在50℃浴温下真空蒸发，得到424g的粘稠树脂，将该树脂在85℃下溶于1500ml的2-丙醇。在冷却后，过滤分离沉淀的固体并用2-丙醇洗涤，在35℃的温度下真空干燥，得到呈黄色结晶固体(215.8g，528mmol)的产物，其具有如下的NMR数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.69(s，1H)；8.52(dq，1H，J＝4.8，1.6，0.8)；7.99(dt，1H，J＝8.0，1.0)；7.73(td，1H J＝7.8，1.8)；7.54-7.43(m，2H)7.28(qd，1H，J＝7.6，4.8，1.0)；6.93(d，1H，J＝8.6)；3.67(dd，1H J＝7.6，6.1)；3.60(s，3H)2.66-2.34(m，4H)，对应式的化合物(D)。
对于实施例A1-A3所述的方法而言，由式(A)的(2-氨基-5-溴-苯基)-吡啶-2-基-甲酮得到式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯的总收率是约67％。通过HPLC(230nm)确定的分离后固体的化学纯度是98.35％，通过HPLC(290nm)确定的其光学(手性)纯度是100％。
实施例A4：
式(E)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯的制备
在氩气下将1.36kg(3.39mol)式(D)的化合物悬浮于3500ml干燥四氢呋喃(THF)中并冷却至-18℃。在90分钟的时间里加入二异丙基氨基锂LDA(3.4mol)的1700ml THF/庚烷/乙苯的2M溶液。加入是放热的，将温度控制在-10至-5℃。然后在0℃下将该混合物搅拌105分钟，然后在15分钟里分份加入二-吗啉代磷酰氯化物BMPC(1.74kg；6.78mol)。将该棕色混悬液搅拌150分钟并将温度保持在-5至0℃。发现通过色谱分离的分析量的主要产物具有如下NMR数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.68(ddd，1H，J＝4.8，1.7，0.9)；7.96(dt，1H，J＝7.9，1.0)；7.8(td，1H，J＝7.7，1.8)；7.67(dd，1H，J＝8.6，2.3)；7.57(d，1H，J＝2.0)；7.41(ddd，1H，J＝7.5，4.8，1.2)；7.36(d，1H，J＝8.6)；7.2(m，1H)；3.85-3.65(m，8H+3H)3.33-3.19(m，8H)；2.76-2.45(m，4H)，对应式的化合物(E1)。
在105分钟内加入(R)-1-氨基-2-丙醇(519g；6.91mol)的干燥THF(1500ml)溶液，将温度保持在+4至-2℃之间。将该混合物在室温下搅拌16小时。在5分钟内进行在干燥THF(150ml)中的(R)-1-氨基-2-丙醇(102g；1.36mol)的二次加入。再将其搅拌25小时，然后广泛蒸发。
向该糊状残渣中加入二氯甲烷(5l)和饱和碳酸氢钠水溶液(5l)。分离各层。用饱和氯化铵水溶液(2.5l)和水(2l)洗涤有机层。用二氯甲烷(200ml)再萃取各水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并蒸发。在缓慢冷却后，从95℃的热甲苯中重结晶粗产物，过滤得到淡黄色固体，收率56％(876g)，其具有如下的NMR数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8,6(ddd，1H，J＝4.8，1.6，1.0)；7.87(dm，1H，J＝7.8)；7.79(td，1H，J＝7.5，1.7)；7.51(dd，1H，J＝8.7，2.3)；7.39(d，1H，J＝2.3)；7.36(ddd，1H，J＝7.4，2.5，1.4)；7.13(d，1H，J＝8.8)；5.76(t b，1H)5.19(b，1H)；3.98(m，1H)3.71(s，3H)；3.5-3.2(m，3H)2.9-2.3(m，4H)；1.17(d，3H，J＝6.3)，对应式的化合物(E)。通过HPLC(254nm)确定的化学纯度是98.77％。通过HPLC(290nm)确定的光学纯度是99.54％。
实施例A5：
使用戴斯-马丁氧化剂作为氧化剂制备式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯
将式(E)的化合物(874g，1.9mol)溶于丁酮(7.8l)，并温热至30℃。分份加入戴斯-马丁氧化剂(968g；2.28mol)。在加入第一份量很短时间后形成的固体是该反应试剂的不溶性副产物。一完成加入，反应混合物的温度就已经上升至43℃。将该温度保持45分钟。再次加入戴斯-马丁氧化剂(242g；0.58mol)。继续搅拌40分钟。然后真空广泛蒸发挥发物，用乙酸乙酯(10l)稀释残渣。过滤除去固体并用乙酸乙酯(0.5l)洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液(7l)和饱和氯化铵水溶液(7l)洗涤合并的两次操作的滤液。用乙酸乙酯(0.5l)再萃取合并的水层。用1N盐酸(4l，2x2l)萃取合并的有机层3次。用乙酸乙酯(100ml)洗涤合并的水层。将乙酸乙酯(7l)加入到水层，然后在剧烈搅拌下缓慢加入1N氢氧化钠溶液(8l)。在4-5的pH下，如各层的颜色转换所示，产物进入了有机层。在完成加入后，pH值是9。分离各层，用乙酸乙酯(1l)萃取水层。用水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到呈棕色残渣状的粗产物(783g，在230nm下通过HPLC测定化学纯度＝93.91％，通过HPLC(250nm)测定手性纯度是＝98.47％)，其仍然包含13wt％的乙酸乙酯，具有如下的NMR数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.58(ddd，1H，J＝4.8，1.7，0.9)；8.19(dt，1H，J＝7.9，1.0)；7.8(t d，1H，J＝7.7，1.8)；7.72(dd，1H，J＝8.6，2.3)；7.66(d，1H，J＝2.3)；7.34(ddd，1H，J＝7.6，4.8，1.2)；7.31(d，1H，J＝8.6)；6.87(dm，1H，j＝1.0)4.09-4.02(m，1H)；3.68(s，3H)；2.9-2.7(m，4H)；2.35(d 3H，J＝1.0)，对应式(F)的化合物。经计算的分子量为640g/mol，对应收率为76％。
实施例A6：
使用催化量的TEMPO和次氯酸盐的组合作为氧化剂然后酸性环化，制备式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯
a)在乙酸乙酯/甲苯中形成式(FK)的3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯
将230mg(0.5mmol)的式(E)的化合物溶于1ml的二氯甲烷，并冷却至低于0℃(在冰/乙醇浴中)，得到淡黄色溶液。加入4.2mg的碳酸氢钠(0.05mmol)和2.6mg溴化钠(0.025mmol)。加入0.78mg(0.005mmol)的TEMPO，立即加入0.33ml的2.1mol/l NaOCl溶液(0.7mmol)。有机层为无色，而水层为淡黄色。剧烈搅拌该反应混合物过夜。HPLC显示主产物为酮，不存在式(E)的化合物。分离后的主产物显示如下的NMR数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.65(ddd，1H，J＝4.8，1.8，0.8)；7.93(dt，1H，J＝7.9，1.0)；7.8(td，1H，J＝7.7，1.8)；7.52(dd，1H，J＝8.6，2.3)；7.41(d，1H，J＝2.3)；7.36(ddd，1H，J＝7.5，4.8，1.2)；7.2(d，1H，J＝8.8)；4.25(dd，2H，J＝90，20)；3.71(s，3H)3.36(m，1H)；2.85-2.40(m，4H)；2.21(s，3H)，对应式的化合物(FK)。
b)环化成式(F)的化合物
将1.83g(4mmol)的式(FK)的化合物溶于15ml氯仿。加入76mg(0.4mmol)对甲苯磺酸，将该混合物回流3天。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。分离后的主产物显示如下的NMR数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.58(ddd，1H，J＝4.8，1.7，0.9)；8.19(dt，1H，J＝7.9，1.0)；7.8(td，1H，J＝7.7，1.8)；7.72(dd，1H，J＝8.6，2.3)；7.66(d，1H，J＝2.3)；7.34(ddd，1H，J＝7.6，4.8，1.2)；7.31(d，1H，J＝8.6)；6.87(dm，1H，j＝1.0)4.09-4.02(m，1H)；3.68(s，3H)；2.9-2.7(m，4H)；2.35(d 3H，J＝1.0)，对应式(F)的化合物。
实施例A7：
通过式(FK)的化合物的一锅(one-pot)环化和盐形成来制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)
在室温下将2g(3.63mmol)的式(FK)的化合物溶于12ml乙酸乙酯。将0.563g(3.56mmol)的苯磺酸溶于5.6ml乙醇，并在5分钟里滴加到该反应混合物中。沉淀。1小时后，过滤分离固体，用乙酸乙酯洗涤，得到1.09g灰白色固体，其具有如下的NMR数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.60(ddd，1H，J＝4.8，1.7，0.9)；8.20(dt，1H，J＝7.9，1.0)；7.9(m，2H)；7.8(m，2H)；7.53(d，1H，J＝1.2)；7.47(d，1H，J＝8.8)；7.44-7.36(m，4H)；4.46-4.39(m，1H)；3.62(s，3H)；3.0-2.6(m，4H)；2.43(s，3H，J＝1.0)，对应化合物(P)。通过HPLC(230nm)确定的化学纯度是99.07％，通过HPLC(290nm)确定的其光学纯度是99.98％。
实施例A8：
由式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)
将式(F)的粗化合物(实施例A5的783g残渣)溶于乙酸乙酯(3.8l)。搅拌下在50分钟内加入苯磺酸(228g，1.44mol)的乙醇(1.8l)溶液。将所得粘性黄色混悬液再搅拌50分钟。过滤分离固体，用乙酸乙酯(0.6l)洗涤，然后在45℃和125mbar下，在干燥箱中干燥过夜。得到702g(81％)的白色固体，通过HPLC(230nm)确定的化学纯度是99.35％，通过HPLC(250nm)确定的其光学纯度是99.91％，具有如下的NMR数据：
1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.60(ddd，1H，J＝4.8，1.7，0.9)；8.20(dt，1H，J＝7.9，1.0)；7.9(m，2H)；7.8(m，2H)；7.53(d，1H，J＝1.2)；7.47(d，1H，J＝8.8)；7.44-7.36(m，4H)；4.46-4.39(m，1H)；3.62(s，3H)；3.0-2.6(m，4H)；2.43(s，3H，J＝1.0)，对应化合物(P)。

Claims (16)

1.制备式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯的方法，
其包括将式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
与氧化剂反应，所述氧化剂为式(DM)的高价碘化合物，
其中R1是酰基。
2.权利要求1的方法，其中所述式(DM)的高价碘化合物为1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，即戴斯-马丁氧化剂。
3.权利要求1的方法，其特征在于所述式(EM)的化合物是式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
4.制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)的方法，其包括
(a)将式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
与氧化剂反应，所述氧化剂为式(DM)的高价碘化合物，
其中R1是酰基，以及
(b)在有机溶剂或有机溶剂混合物中用苯磺酸处理步骤(a)中得到的反应产物，以制备化合物(P)，并任选(c)通过有机合成化学中常规使用的方法分离化合物(P)。
5.权利要求4的方法，其中所述式(DM)的高价碘化合物为1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)，即戴斯-马丁氧化剂。
6.权利要求4的方法，其特征在于所述式(EM)的化合物是式(E) 的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
7.权利要求4的方法，其特征在于该方法还包括通过包括将式(E1)的化合物与(R)-1-氨基-2-丙醇或(S)-1-氨基-2-丙醇反应的方法制备式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯
8.权利要求7的方法，其特征在于所述式(E1)的化合物与(R)-1-氨基-2-丙醇反应。
9.权利要求7或8的方法，其特征在于式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯从溶剂或溶剂混合物中结晶。
10.权利要求9的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物为乙酸乙酯、乙酸异丁酯、2-丙醇、甲苯或乙酸乙酯/庚烷。
11.权利要求7或8的方法，其特征在于该方法还包括通过包括将式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮 -3-基]-丙酸甲基酯与二异丙基氨基锂和二吗啉代磷酰氯反应的方法制备权利要求7定义的式(E1)的化合物，
12.权利要求11的方法，其特征在于该方法还包括通过在有机溶剂或有机溶剂混合物中用碱处理来环化式(C)的化合物的方法制备式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯的步骤，
13.权利要求12的方法，其特征在于该方法还包括通过用氯化氢处理来断裂式(B)的化合物的tBoc基制备式(C)的化合物的步骤
14.权利要求13的方法，其特征在于该方法还包括在偶合剂存在下用tBoc-Glu(OMe)-OH处理式(A)的(2-氨基-5-溴-苯基)-吡啶-2-基-甲酮制备式(B)的化合物的步骤
15.化合物，其选自：
a)式(C)的化合物
b)式(B)的化合物
16.下列任意化合物
a)式(C)的化合物
b)式(B)的化合物
在制备权利要求1中所定义的式(F)的化合物或权利要求4中所定义的化合物(P)中的应用。
CN201080049975.3A 2009-09-18 2010-09-15 制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯二氮*-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸盐的方法以及用于该方法的化合物 Active CN102753525B (zh)

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Denomination of invention: Method for preparing 3-[(4S) -8-bromo-1-methyl-6 - (2-pyridyl) - 4h-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepine * -4-yl] propionic acid methyl ester or its benzene sulfonate and compounds used in the method

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