CN113717176A - 一种制备瑞马唑仑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞马唑仑的制备方法，属于医药中间体技术领域。从2‑(2‑氨基‑5‑溴‑苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC‑甘氨酸缩合得到中间体(2)；接着中间体(2)脱Boc保护，随后关环得到中间体(3)；中间体(3)经过磺酰化和取代反应得到中间体(4)；中间体(4)氧化关环得到中间体(5)；中间体(5)与丙烯酸甲酯反应，再经过手性拆分得到瑞马唑仑(6)。本发明避免了杂质II的生成，提高了产品的品质；拆分后非所需构型，可继续加入碱进行消旋化，再次进行拆分，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。

Description

一种制备瑞马唑仑的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阵痛麻醉药瑞马唑仑的制备方法。
背景技术
瑞马唑仑(Remimazolam)是一种超短效静脉注射苯二氮卓镇静剂/麻醉剂，作用于GABA-α受体。在人体中，Remimazolam被组织酯酶迅速代谢成无活性代谢物，并且不被细胞色素依赖性肝脏途径代谢，是一种超短效苯二氮卓类药物，其作为静脉全身麻醉药物，具有起效快、持续时间短、苏醒快和耐受性良好的特点。瑞马唑仑用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，相比其他产品在应用于伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、肝病以及老年患者时具有一定的优势。
苯磺酸瑞马唑仑于2020年7月正式获批上市，是用于无痛诊疗镇静、全身麻醉、ICU镇静以及局麻镇静等领域。苯磺酸瑞马唑仑是一种新型的超短效镇静麻醉药物，与其他同类产品相比，苯磺酸瑞马唑仑起效更快，代谢迅速且代谢产物活性低，可以减少药物之间的相互作用。该药物的出现可能会重塑麻醉用药的格局。
WO0069836A1和WO2013029431A1公开了一种苯并二氮杂衍生物及其托西酸盐的制备方法，具体方法如下：该方法在制备化合物4时所用反应物需要在加热回流条件下发生偶合反应，在碱性条件下闭环反应，并且需要加入酸脱保护基Fmoc，产率为55％；在制备化合物6时未进行惰性气体保护反应体系，所用的强碱类去质子化剂为氢化钠，产率仅为37％；反应方程式如下：
Figure BDA0003294702120000021
在制备式(Ia)所示化合物时所用DMSO、草酰氯和二氯甲烷的加料方式为直接混合，这种方法不利于工业扩大生产。
WO2011032692A1公开了另一种苯并二氮杂衍生物的制备方法，具体方法如下：
Figure BDA0003294702120000022
该方法在制备化合物D时起始反应物为tBoc-Glu(OMe)-OH，在偶合剂DCC作用下反应得到化合物B，再加入盐酸脱Boc保护基得到化合物C，加入碳酸氢钠环化反应得到化合物D，在去质子化试剂作用下与二吗啉基次膦酰氯反应得到化合物E，与单一构型R-异丙醇胺反应得到F所示化合物，与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)酮(戴斯-马丁氧化剂，Dess-MartinPeriodinane)反应得到化合物G，加入盐酸后环化反应得到化合物Ia；其中，制备化合物F反应所用异丙醇胺为单一R构型，产率为56％，化合物Ia化学纯度为93.91％，采用单一构型R-异丙醇胺反应所得产物纯度较低，因此，有必要改进现有的制备方法。
发明内容
本发明提供一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的瑞马唑仑的制备方法。该方法中，通过多步反应先得到消旋体，拆分后非所需构型，可继续加入碱进行消旋化，再次进行拆分，从而有利于原料充分利用，解决了拆分另外一种构型浪费的缺点。通过优化制备工艺，该反应过程中副产物在最终步骤前，通过选择合适的溶剂打浆除去，后处理过程操作简单，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。
本发明提供的一种瑞马唑仑的制备方法，包括以下步骤：从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC-甘氨酸缩合得到中间体(2)；接着中间体(2)脱Boc保护，随后关环得到中间体(3)；中间体(3)经过磺酰化和取代反应得到中间体(4)；中间体(4)氧化关环得到中间体(5)；中间体(5)与丙烯酸甲酯反应，再经过手性拆分得到瑞马唑仑。
合成路线如下：
Figure BDA0003294702120000041
本发明所述技术方法，采用具体步骤如下：
第一步：中间体(2)的合成
从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC-甘氨酸缩合得到中间体(2)。
进一步地，所述缩合试剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N'-羰基二咪唑、硼酸三(三氟乙醇)酯、3,5-二硝基苯硼酸、(C6F5)3B等。优选采用硼酸三(三氟乙醇)酯、3,5-二硝基苯硼酸或(C6F5)3B。
进一步地，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等，主要起到溶解作用；优选溶剂为二氯甲烷、二氧六环或甲苯。
进一步地，所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(1)与BOC-甘氨酸摩尔比为1：1-1.1。
第二步：中间体(3)的合成
中间体(2)在酸条件下脱Boc保护，然后碱性条件下关环反应得到中间体(3)。
进一步地，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲醇、二氧六环、乙酸乙酯或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为二氧六环。
进一步地，所述酸选自盐酸、氯化氢、三氟乙酸等。
进一步地，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吗啉、N-Me吗啉、四氢吡咯、DBU等。
第三步：中间体(4)的合成
将中间体(3)和三氟甲磺酸酐发生磺酰化反应，接着与1-氨基-2-丙醇取代反应生成中间体(4)。
进一步地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种，优选溶剂为二氯甲烷。
进一步地，所述中间体(3)、三氟甲磺酸酐与1-氨基-2-丙醇摩尔比为1：1-2：1-2。
第四步：中间体(5)的合成
将中间体(4)和戴斯马丁氧化剂在有机溶剂中反应，氧化关环生成中间体(5)。
进一步地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮中的一种或多种，优选溶剂为丙酮。
进一步地，所述中间体(4)与戴斯马丁氧化剂摩尔比为1：2-4。
第五步：瑞马唑仑的合成
将中间体(5)和丙烯酸甲酯在碱性条件下反应生成瑞马唑仑消旋体，接着采用酒石酸系列拆分剂成盐拆分得到瑞马唑仑。
进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、二氯乙烷、DMSO、DMF中的一种或多种。
进一步地，所述碱选自吗啉、DBU、LDA、t-BuONa、t-BuOK等，优选自叔丁醇钾。
进一步地，所述中间体(4)与丙烯酸甲酯摩尔比为1：1.2-2。
进一步地，所述酒石酸系列拆分剂选自DBTA或DTTA。拆分溶剂选自乙酸乙酯、丙酮或乙醇。
拆分成盐后游离时采用非对映异构体盐溶解于乙酸乙酯中，加入盐酸的方式游离，DBTA/DTTA进入乙酸乙酯层，产品生成盐酸盐进入水层，有机层蒸干后，回收拆分剂。水层加入碱调pH＝8-9后，再采用二氯甲烷萃取，蒸馏打浆后得到产品。
本发明有益效果
1)本发明避免了杂质II的生成，提高了产品的品质；拆分后非所需构型，可继续加入碱进行消旋化，再次进行拆分。
2)本发明优化了制备工艺，该反应过程中副产物在最终步骤前，通过选择合适的溶剂打浆除去，后处理过程操作简单，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.9g，4.7mmol)加入BOC-甘氨酸(0.63g，3.61mmol)和2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(化合物(1))(1.0g，3.61mmol)/四氢呋喃(16mL)溶液中，室温搅拌6小时，减压浓缩后加入乙酸乙酯和水萃取反应。有机层用食盐水洗涤，干燥旋干得化合物2(1.46g，收率93.0％)。
第二步：
将氯化氢气体通入化合物2(1.46g，3.36mmol)/甲醇(15mL)溶液中，20分钟后停止通气，溶液室温搅拌过夜，采用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层旋干后用碳酸氢钠水溶液(1N)调节pH＝8-9，二氯甲烷萃取3次，旋干后用甲醇/水重结晶得化合物3(0.90g，收率：84.9％)。
第三步：7-溴-2-(2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
化合物3(0.90g，2.85mmol)溶解于二氯甲烷(9ml)中，降温到-5℃至-10℃，三氟甲磺酸酐(1.61g，5.69mmol)慢慢加入反应液中，然后继续搅拌1小时，1-氨基-2-丙醇(0.43g，5.69mmol)/二氯甲烷(2ml)溶液慢慢加入反应液中，搅拌1小时后加入水分层，有机层干燥，旋干后加入盐酸/二氧六环(7.5mL)，过滤烘干得7-溴-2-(2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂(中间体4)(0.91g，收率：85.8％).
第四步：8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(中间体5)的合成
将7-溴-2-(2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂(中间体4)(0.91g，2.44mmol)溶于丙酮(10ml)中，加入戴斯马丁氧化剂(2.07g，4.88mmol)后，升温至40℃下反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化铵溶液洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(中间体5)(0.77g，收率：89.5％)。
第五步：3-((4s)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯的合成
将8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(中间体5)(0.77g，2.18mmol)、叔丁醇钾(0.25g，2.23mmol)和丙烯酸甲酯(0.37g，4.36mmol)溶于二氧六环(8mL)中，加热60℃反应5小时，旋干后得到粗品加入6.0mL乙酸乙酯，饱和氯化铵洗，滴加D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(0.84g，2.18mmol)/乙酸乙酯6.0mL溶液中，滴加完毕加热至70℃反应1小时。冷却至室温，白色固体析出，降至室温搅拌过夜。过滤，滤出固体乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到产物-D-DTTA盐。
将上述产物-D-DTTA盐加入乙酸乙酯和水，滴加20％盐酸直至有机层无产品(含量小于1.0％)时，分出有机层。水层采用饱和碳酸钾溶液调节pH＝9，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，采用甲醇/水两次打浆后得到目标产物6(0.41g，收率42.7％，99％ee)。
实施例2
第一步：
将3,5-二硝基苯硼酸(0.153kg，0.72mol)加入BOC-甘氨酸(0.69kg，3.97mol)和2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(化合物(1))(1kg，3.61mol)/二氧六环(13L)/甲苯(4L)溶液中，回流分水6小时，减压浓缩后加入乙酸乙酯和水萃取反应。有机层用食盐水洗涤，干燥旋干得化合物2(1.48kg收率94.3％)。
第二步：
将三氟乙酸(0.58kg，5.11mol)加入化合物2(1.48kg，3.41mol)的二氧六环(7L)溶液中，溶液室温搅拌过夜，采用碳酸钾水溶液洗涤，有机层旋干后，采用碳酸钾水溶液(1N)调节pH＝8-9，二氯甲烷萃取3次，旋干后用甲醇/水重结晶得化合物3(0.92kg，收率85.1％)。
第三步：7-溴-2-(2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
化合物3(0.92kg，2.91mol)溶解于乙腈(9L)中，降温到-5℃至-10℃，三氟甲磺酸酐(0.82kg，2.91mol)慢慢加入反应液中，然后继续搅拌1小时，1-氨基-2-丙醇(0.22kg，2.91mol)/乙腈(1L)溶液慢慢加入反应液中，搅拌1小时后加入水分层，有机层干燥，旋干后加入盐酸/二氧六环(5.2L)，过滤烘干得7-溴-2-(2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂(中间体4)(0.92kg，收率：84.4％).
第四步：8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(中间体5)的合成
将7-溴-2-(2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂(中间体4)(0.92kg，2.46mol)溶于二氯甲烷(20L)中，加入戴斯马丁氧化剂(4.18kg，9.86mol)后升温至回流反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化铵溶液洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(中间体5)(0.76kg，收率：87.4％)。
第五步：3-((4s)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯的合成
将8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(中间体5)(0.76kg，2.15mol)、DBU(2.20mol)和丙烯酸甲酯(0.22kg，2.58mol)溶于四氢呋喃(8L)中，加热60℃反应5小时，旋干后得到粗品加入乙酸乙酯(6.0L)，饱和氯化铵洗，滴加D-(+)-二苯甲酰酒石酸(0.77kg，2.15mol)/乙酸乙酯(6.0L)溶液中，滴加完毕加热至70℃反应1小时。冷却至室温，白色固体析出，降至室温搅拌过夜。过滤，滤出固体乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到产物-D-DBTA盐。
将上述产物-D-DBTA盐加入乙酸乙酯和水，滴加20％盐酸直至有机层无产品(含量小于1.0％)时，分出有机层。水层采用饱和碳酸钾溶液调节pH＝9，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，采用甲醇/水两次打浆后得到目标产物6(0.38kg，收率40.2％，99％ee)。
实施例3
第一步：
将硼酸三(2,2,2-三氟乙基)酯(1.67kg，5.41mol)加入BOC-甘氨酸(6.64kg，37.89mol)和2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(化合物(1))(10kg，36.09mol)/二氧六环(140L)/甲苯(30L)溶液中，回流分水6小时，减压浓缩后加入乙酸乙酯和水萃取反应。有机层用食盐水洗涤，干燥旋干得化合物2(14.42kg，收率92.0％)。
第二步：
将浓盐酸(4.15L，49.8mol)加入化合物2(14.42kg，33.20mol)的乙酸乙酯(75L)溶液中，溶液室温搅拌过夜，用DBU的水溶液洗涤，有机层旋干后用DBU水溶液(1N)调节pH＝8-9，二氯甲烷萃取3次，旋干后用甲醇/水重结晶得化合物3(9.01kg，收率：85.8％)。
第三步：7-溴-2-(2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂
化合物3(9.01kg，28.5mol)溶解于四氢呋喃(90L)中，降温到-5℃至-10℃，三氟甲磺酸酐(12.06kg，42.75mol)慢慢加入反应液中，然后继续搅拌1小时，1-氨基-2-丙醇(3.21kg，42.75mol)/四氢呋喃(16L)溶液慢慢加入反应液中，搅拌1小时后加入水分层，有机层干燥，旋干后加入盐酸/二氧六环(63L)，过滤烘干得7-溴-2-(2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂(中间体4)(9.05kg，收率：85.1％).
第四步：8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(中间体5)的合成
将7-溴-2-(2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂(中间体4)(9.05kg，24.25mol)溶于乙腈(150L)中，加入戴斯马丁氧化剂(30.85kg，72.74mol)40℃下反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化铵溶液洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(中间体5)(7.79kg，收率：91.0％)。
第五步：3-((4s)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯的合成
将8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂(中间体5)(7.79kg，22.05mol)、叔丁醇钠(2.16kg，22.50mol)和丙烯酸甲酯(2.47kg，28.67mol)溶于乙腈(80L)中，加热60℃反应5小时，旋干后得到粗品加入乙酸乙酯(60L)，饱和氯化铵洗，滴加D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(8.52kg，22.05mol)/乙酸乙酯(60L)溶液中，滴加完毕加热至70℃反应1小时。冷却至室温，白色固体析出，降至室温搅拌过夜。过滤，滤出固体乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到产物-D-DTTA盐。
将上述产物-D-DTTA盐加入乙酸乙酯和水，滴加20％盐酸直至有机层无产品(含量小于1.0％)时，分出有机层。水层采用饱和碳酸钾溶液调节pH＝9，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，采用甲醇/水两次打浆后得到目标产物6(4.05kg，收率41.8％，99％ee)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种瑞马唑仑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC-甘氨酸缩合得到中间体(2)；接着中间体(2)脱Boc保护，随后关环得到中间体(3)；中间体(3)经过磺酰化和取代反应得到中间体(4)；中间体(4)氧化关环得到中间体(5)；中间体(5)与丙烯酸甲酯反应，再经过手性拆分得到瑞马唑仑(6)。
2.根据权利要求1所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于，反应方程式表示为：
Figure FDA0003294702110000011
3.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第一步缩合中，从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(1)出发，与BOC-甘氨酸缩合得到中间体(2)；所述缩合在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N'-羰基二咪唑、硼酸三(三氟乙醇)酯、3,5-二硝基苯硼酸或(C6F5)3B存在下进行。
4.根据权利要求3所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第一步缩合中，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺；所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(1)与BOC-甘氨酸摩尔比为1：1-1.1。
5.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第二步脱保护/关环中，中间体(2)在酸条件下脱Boc保护，然后碱性条件下关环反应得到中间体(3)。
6.根据权利要求5所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第二步脱保护/关环中，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自甲醇、二氧六环、乙酸乙酯或上述溶剂的任意组合；所述酸选自盐酸、氯化氢或三氟乙酸；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吗啉、N-Me吗啉、四氢吡咯或DBU。
7.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第三步磺酰化/取代中，将中间体(3)和三氟甲磺酸酐发生磺酰化反应，接着与1-氨基-2-丙醇取代反应生成中间体(4)；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；所述中间体(3)、三氟甲磺酸酐与1-氨基-2-丙醇摩尔比为1：1-2：1-2。
8.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第三步磺氧化关环中，将中间体(4)和戴斯马丁氧化剂在有机溶剂中反应，氧化关环生成中间体(5)；所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮中的一种或多种；所述中间体(4)与戴斯马丁氧化剂摩尔比为1：2-4。
9.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第五步磺加成拆分中，将中间体(5)和丙烯酸甲酯在碱性条件下反应生成瑞马唑仑消旋体，接着采用DBTA/DTTA拆分剂成盐拆分得到瑞马唑仑。
10.根据权利要求2所述瑞马唑仑的制备方法，其特征在于：第五步磺加成拆分中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、二氯乙烷、DMSO、DMF中的一种或多种；所述碱选自吗啉、DBU、LDA、t-BuONa或t-BuOK；所述中间体(4)与丙烯酸甲酯摩尔比为1：1.2-2。
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