CN112142746B - 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用，属于化学医药领域。该苯二氮卓类化合物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物。本发明化合物的静脉镇静麻醉效果佳，其麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至优于瑞马唑仑，具体表现在有效剂量显著降低、持续时间和恢复时间显著减少。同时在大、小鼠尾静脉麻醉模型中，本发明化合物相比瑞马唑仑苏醒质量得到显著提高。本发明化合物麻醉时起效快、持续时间短、苏醒快、耐受性良好，可用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，具有良好的应用前景。

Description

苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用。
背景技术
咪达唑仑是最常用的苯二氮卓类药，安全性较好，主要是通过结合中枢γ-氨基丁酸(GABAA)受体而发挥作用。起效较为迅速，具有降低颅内压以及脑代谢的作用，常用于麻醉前给药、全麻醉诱导和维持、椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药、诊断或治疗性操作如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等时、ICU病人镇静。但由于其代谢依赖于肝脏及肾脏，长时间持续输注会造成药物在体内蓄积，通常出现过度镇静、呼吸循环抑制、药物耐受等不良反应，并且对于肝肾功能障碍患者不能长时间使用。
瑞马唑仑(Remimazolam)的母体结构是咪达唑仑，是一种超短效静脉注射苯二氮卓镇静剂/麻醉剂，作用于GABA受体，特别是GABA-α。该药结合了咪达唑仑的安全性与异丙酚(丙泊酚)的有效性，在人体中，Remimazolam被组织酯酶迅速代谢成无活性代谢物，并且不被细胞色素依赖性肝脏途径代谢，是一种超短效苯二氮卓类药物，其作为静脉全身麻醉药物，具有起效快、持续时间短、苏醒快和耐受性良好的特点。瑞马唑仑用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，相比其他产品在应用于伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、肝病以及老年患者时具有一定的优势。
但相关报道瑞马唑仑相比其他镇静药物效价较低，临床应用时需提高用药剂量，增加潜在的毒性；同时瑞马唑仑的游离碱结构不稳定，副产物具有相当的毒性，并会进一步影响体内药物代谢酶活性，造成持续用药时血药浓度偏高和药物蓄积等问题。因此期望开发出安全性更好、效价更高的新型超短效镇静麻醉类药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物：
Figure BDA0002556123410000021
其中，
R1选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R1为短链烃基或氢；
R2选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R2为氢或短链烃基；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R3选自氢、短链烃基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R4为2位吡啶；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸。
进一步地，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～4烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
优选地，
X分别独立选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3。
进一步地，所述化合物为式II所示：
Figure BDA0002556123410000031
其中，
R1选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R1为短链烃基或氢；
R2选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R2为氢或短链烃基；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R3选自氢、短链烃基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
优选地，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～4烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸。
进一步地，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～3烷基、C1～3烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C4～6环烷基、取代或未取代的4～6元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～2烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
优选地，X分别独立选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3。
进一步地，所述化合物为式III所示：
Figure BDA0002556123410000061
其中，
R1选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R1为短链烃基或氢；
R2选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R2为氢或短链烃基；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R3选自氢、短链烃基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R4为2位吡啶；
X1、X2分别选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
优选地，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～4烷氧基；
X1、X2分别选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸。
进一步地，所述化合物为式III-A所示：
Figure BDA0002556123410000071
其中，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～3烷基、C1～3烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C4～6环烷基、取代或未取代的4～6元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～2烷氧基；
X1、X2分别选自卤素、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
优选地，
X1、X2分别选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3。
进一步地，所述化合物为式IV所示：
Figure BDA0002556123410000081
其中，
R1选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R1为短链烃基或氢；
R2选自氢、短链烃基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R2为氢或短链烃基；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R3选自氢、短链烃基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R4为2位吡啶；
X1选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
优选地，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～8烷基、C1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～4烷氧基；
X1选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸。
进一步地，所述化合物为式IV-A所示：
Figure BDA0002556123410000101
其中，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C1～3烷基、C1～3烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C4～6环烷基、取代或未取代的4～6元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～2烷氧基；
X1选自卤素、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
优选地，
X1选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3。
进一步地，所述无机酸为选自盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、氢溴酸或硼酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、草酸、己二酸、L-天门冬氨酸、富马酸、苯甲酸、(2S，3S，4S，5R)-2,3,4,5-四羟基-6-氧己酸、2-羟基乙烷-1-磺酸、2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸、2-羟基丙酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-羟基琥珀酸、硬脂酸、(S)-5-氧吡咯烷-2-羧酸、2-羟基-1-萘甲酸、烟酸、1-萘甲酸、丙二酸、酒石酸或马来酸。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0002556123410000111
Figure BDA0002556123410000121
Figure BDA0002556123410000131
Figure BDA0002556123410000141
Figure BDA0002556123410000151
Figure BDA0002556123410000161
Figure BDA0002556123410000171
本发明还提供了一种前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物的制备方法，它包括如下步骤：
Figure BDA0002556123410000172
起始原料采用多取代的邻氨基苯甲酰吡啶1与Boc-L-谷氨酸-5酯2在DCC、DCM条件下生成2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基多取代基苯甲酰吡啶3；在酸和甲醇作用下脱除Boc保护基团得到2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基多取代基苯甲酰吡啶盐4；在碳酸氢钠和乙腈条件下发生分子内缩合反应得到多取代苯丙二氮杂卓丙酸酯5；与二吗啉膦氯化物6、(R)-1-氨基-2-丙醇7、LDA、THF反应得到(R)-N-(多取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇8；在Dess-Martin Reagent、丙酮条件下发生氧化闭环反应得到吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯9；通过氢氧化钠水解得到目标中间体吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸II，与化合物10或者11反应后与酸成盐得到目标化合物吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯盐化合物I；
其中，R1、R2、R3、R4、M、X、n、HA如权利要求1所述；
优选地，
所述化合物1、化合物2与DCC反应的当量比为1:0.8～2.5、1:0.8～2.5；所述化合物3与酸反应的当量比1:0.9-2；所述化合物4与碳酸氢钠反应的当量比为1:15～20；所述化合物5与7反应的当量比为1:1.0～2.5；所述化合物8与戴斯-马丁试剂反应的当量比为1:2～3,反应温度在35-60℃之间；所述目标中间体(II)与10或11反应的当量比为1:1.0～2.2，反应温度30-50℃之间；
和/或，最后成盐一步中与酸的反应当量比选用1:1～2。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物在制备镇静剂和/或麻醉剂中的用途；
优选地，所述镇静剂和/或麻醉剂为静脉镇静和/或麻醉给药的镇静剂和/或麻醉剂。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；
优选地，所述药物为镇静剂和/或麻醉剂；
更优选地，所述镇静剂和/或麻醉剂为静脉镇静和/或麻醉给药的镇静剂和/或麻醉剂。
本发明中，室温为25±5℃，过夜为12±2h。
本发明中提供的化合物和衍生物根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
本发明中“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～10烷基是指包含1～10个碳原子的直链或支链烷基；C1～10烷氧基是指包含1～10个碳原子的烷氧基。
本发明中短链烃基为包含1～10个碳原子的直链或支链烷基。
本发明中，C3～10环烷基是指饱和的环烷基，该环烷基由3～10个碳原子构成。
本发明中，3～10元杂环基是指饱的杂环基，该杂环基由3～10个原子构成，所述原子中至少一个选自O、S或取代的氮原子、硅原子。
本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明化合物的静脉镇静麻醉效果佳，其麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至优于瑞马唑仑，具体表现在有效剂量显著降低、持续时间和恢复时间显著减少。同时在大、小鼠尾静脉麻醉模型中，本发明化合物相比瑞马唑仑明显降低了副作用的发生，苏醒质量得到显著提高。本发明化合物麻醉时起效快、持续时间短、苏醒快、毒性低、耐受性良好，可用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、本发明中间体1的制备
Figure BDA0002556123410000191
-40℃下，在20ml(27.12mmol，4.0eq)正丁基锂(2.5M)、40ml无水乙醚的三颈瓶中加入5.25ml(29.83mmol，4.4eq)2-溴吡啶，搅拌1小时，再逐滴加入含有2.0g(6.78mmol,1.0eq)2-氨基-4,5-二溴苯甲酸的30ml四氢呋喃溶液，0℃下反应3小时。点板，原料基本反应完全后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩得到油状物，经柱层析得到黄色固体(中间体1)2.17g。
该中间体1的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.78(d,1H),8.43(d,1H),8.07(d,1H),7.96–7.82(m,2H),6.87(d,1H).MS：m/z：355.90(M+1)。
实施例2、本发明中间体2的制备
Figure BDA0002556123410000192
将2.0g(5.62mol,1.0eq)2-氨基-4,5-二溴苯基-吡啶-2-基-甲酮和2.8g(10.72mmol,1.9eq)(R)-2-叔丁氧基羰基-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸溶于30mL二氯甲烷(DCM)中，冰浴下加入2.2g(10.68mmol,1.9eq)DCC(二环己基碳二亚胺)，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(中间体2)3.3g。
该中间体2的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ11.36(s,1H),8.74(d,J＝4.8Hz,1H),8.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.99–7.92(m,3H),7.67(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.56–7.51(m,1H),5.42(d,J＝6.6Hz,1H),4.35(s,1H),3.68(s,3H),2.54–2.24(m,4H),1.44(s,9H).MS：m/z：600.28(M+1)。
实施例3、本发明中间体3的制备
Figure BDA0002556123410000201
将3.3g(R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((4,5-二溴-2-吡啶甲酰基苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯溶于20mL甲醇中，加入20mL HCl/MeOH溶液(HCl和MeOH的体积比为1:1)，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。未经处理直接作用于下一步。
实施例4、本发明中间体4的制备
Figure BDA0002556123410000202
将1.0g碳酸氢钠加入30mL乙腈中，剧烈搅拌下滴加入3g化合物(R)-N-氯-1-(4,5-二溴-2-吡啶甲酰基苯基)氨基-5-甲氧基-1,5-二氧代戊-2-铵的反应液，室温反应3小时。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(中间体4)2g。
该中间体4的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.67–8.56(m,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(dd,J＝7.6,5.6Hz,1H),3.67(s,2H),2.72–2.44(m,4H).MS：m/z：482.14(M+1)。
实施例5、本发明中间体5的制备
Figure BDA0002556123410000211
将1.0g(2.08mmol,1.0eq)(S)-3-7,8-二溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基甲酯丙酸于10mL四氢呋喃中，零下18℃下滴加入2.5mL 1M的LDA四氢呋喃溶液，0℃下反应三十分钟，加入1.3g(5.1mmol,2.45eq)二吗啉膦氯化物，继续反应三十分钟，然后滴加入40ml含930mg(12.38mmol,5.95eq)(R)-1-氨基丙-2-醇的四氢呋喃溶液，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析得黄色固体(中间体5)520mg。
该中间体5的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.65(d,J＝4.4Hz,1H),7.91–7.74(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),5.81(s,1H),4.03–3.91(m,1H),3.70(s,3H),3.48–3.18(m,3H),2.83–2.35(m,4H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H).MS：m/z：538.24(M+1)。
实施例6、本发明中间体6的制备
Figure BDA0002556123410000212
将7.0g(13mmol,1.0eq)3-(S)-7,8-二溴-2-(S)-2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基丙酸甲酯溶于100mL丙酮中，加入13.6g(32.06mmol,2.47eq)戴斯马丁试剂40℃下反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化铵溶液洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析得黄色固体(中间体6)5g。
该中间体6的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.59–8.54(m,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.6,4.8,0.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝0.8Hz,1H),4.05(dd,J＝6.4,4.0Hz,1H),3.67(s,3H),2.87–2.75(m,4H),2.33(s,3H).MS：m/z：519.21(M+1)。
实施例7、本发明中间体7的制备
Figure BDA0002556123410000221
将1.0g(1.93mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4基)丙酸溶于20mL甲醇中，加入10mL1mol/L的氢氧化钠水溶液，室温搅拌过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液旋去有机相，加入1mol/L的HCl调制pH为5-6，用二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，减压浓缩得黄色固体(中间体7)800mg。
该中间体7的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.62–8.56(m,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.6,4.8,0.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝0.8Hz,1H),4.09(dd,J＝6.4,4.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.83–2.72(m,4H).MS：m/z：503.96(M+1)。
实施例8、本发明化合物8的制备
Figure BDA0002556123410000222
将1.5g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入427mg甲醇，冷水冷却下滴入1.72g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基碳酸甲酯粗品1.2g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入400mg(3.21mmol,3eq)氯甲基碳酸甲酯粗品，加入325mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物8)300mg。
该化合物8的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.45–8.19(m,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.62(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.48(s,1H),5.82(s,2H),4.57(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.85–2.56(m,4H),2.49(d,J＝11.2Hz,3H).MS：m/z：592.9853[M+H]+.
实施例9、本发明化合物9的制备
Figure BDA0002556123410000231
将1.29g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入860mg乙醇，冷水冷却下滴入1.9g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基碳酸乙酯粗品1.4g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入327mg(2.36mmol,2eq)氯甲基碳酸乙酯粗品，加入324mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物9)600mg。
该化合物9的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.57(t,J＝7.2Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.45(s,1H),5.75(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.58(m,4H),2.48(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z:606.00[M+H]+.
实施例10、本发明化合物10的制备
Figure BDA0002556123410000241
将2.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.45g异丙醇，冷水冷却下滴入2.5g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸氯甲基异丙酯粗品2.1g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入359mg(2.35mmol,2eq)碳酸氯甲基异丙酯粗品，加入325mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物10)600mg。
该化合物10的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.08–7.98(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.46(s,1H),5.74(q,J＝6.0Hz,2H),4.80(dt,J＝12.4,6.4Hz,1H),4.47(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),2.93–2.56(m,4H),2.49(s,3H),1.22(dd,J＝10.4,6.4Hz,6H).MS:m/z:621.02[M+H]+.
实施例11、本发明化合物11的制备
Figure BDA0002556123410000242
将2.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.49g叔丁醇，冷水冷却下滴入2.45g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸叔丁酯(氯甲基)粗品1.9g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入390mg(2.34mmol,2eq)碳酸叔丁酯(氯甲基)粗品，加入325mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物11)530mg。
该化合物11的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.77(ddd,J＝4.8,1.6,0.8Hz,1H),7.92(td,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),5.71(q,J＝5.6Hz,2H),4.07(t,J＝6.8Hz,1H),2.91–2.74(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.48(s,9H).MS:m/z:634.03[M+H]+.
实施例12、本发明化合物12的制备
Figure BDA0002556123410000251
将1.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.06g 3-戊醇，冷水冷却下滴入1.3g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸-3-戊酯氯甲酯粗品1.5g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入426mg(2.37mmol,2.37eq)碳酸-3-戊酯氯甲酯粗品，加入326mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物12)523mg。
该化合物12的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H)8.06–7.95(m,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.47(s,1H),5.79(dd,J＝13.2 6.0,2H),4.60–4.52(m,1H),4.49(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),2.95–2.58(m,4H),2.51(s,3H),1.71–1.39(m,4H),0.87(dt,J＝16.4,7.2Hz,6H).MS：m/z：648.04[M+H]+。
实施例13、本发明化合物13的制备
Figure BDA0002556123410000261
将1.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.0g 3-甲基-2-丁醇，冷水冷却下滴入1.3g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸氯甲基(3-甲基丁烷-2-基)酯粗品1.6g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入428mg(2.37mmol,2.37eq)碳酸氯甲基(3-甲基丁烷-2-基)酯粗品，加入326mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物13)481mg。
该化合物13的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.86(d,J＝4.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.6,4.8,0.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝0.8Hz,1H),5.77(q,J＝5.6Hz,2H),4.61(p,J＝6.0Hz,1H),4.07(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),2.93–2.72(m,4H),2.33(s,3H),1.66–1.56(m,4H),0.90(td,J＝7.4,3.3Hz,6H).MS:m/z:649.05[M+H]+.
实施例14、本发明化合物14的制备
Figure BDA0002556123410000262
将1.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.37g 2,4-二甲基-3-戊醇，冷水冷却下滴入1.22g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸氯甲基(2,4-二甲基戊酯-3-基酯)粗品1.9g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入489mg(2.34mmol,2.34eq)碳酸氯甲基(2,4-二甲基戊酯-3-基酯)粗品，加入326mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物14)550mg。
该化合物14的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.68(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.78–7.64(m,2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝5.6,3.2Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),5.83(q,J＝5.6Hz,2H),4.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.93(d,J＝6.0Hz,1H),2.85–2.71(m,4H),2.45(d,J＝0.8Hz,3H),1.21–1.16(m,12H).MS:m/z:677.08[M+H]+.
实施例15、本发明化合物15的制备
Figure BDA0002556123410000271
将1.0g 1-氯乙基碳氯化物加入30mL无水二氯甲烷中，加入448mg甲醇，冷水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸1-氯乙基甲基酯粗品900mg，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入325mg(2.34mmol,2.34eq)碳酸1-氯乙基甲基酯粗品，加入326mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物15)400mg。
该化合物15的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.37(d,J＝4.2Hz,1H),7.85(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.73–7.68(m,1H),7.63(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),6.86(s,1H),6.76(t,J＝5.6Hz,1H),4.06(dd,J＝12.4,6.6Hz,1H),3.76(d,J＝8.8Hz,3H),2.92–2.75(m,4H),2.34(s,3H),1.49(t,J＝5.2Hz,3H).MS:m/z:607.00[M+H]+.
实施例16、本发明化合物16的制备
Figure BDA0002556123410000281
将1.0g 1-氯乙基碳氯化物加入30mL无水二氯甲烷中，加入644mg乙醇，冷水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸1-氯乙基乙酯粗品800mg，直接用于下步反应。
将300mg(0.705mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入215mg(1.41mmol,2.0eq)碳酸1-氯乙基乙酯粗品，加入195mg(1.41mmol,2.0eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物15)270mg。
该化合物16的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.34–8.02(m,1H),7.76(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.68–7.59(m,1H),7.54(dd,J＝4.4,2.4Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),6.76(t,J＝5.6Hz,1H),4.16(ddd,J＝7.1,6.1,2.4Hz,2H),4.06(dd,J＝12.4,6.6Hz,1H),2.87–2.74(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.54–1.46(m,3H),1.30–1.26(m,3H).MS:m/z:621.02[M+H]+.
实施例17、本发明化合物17的制备
Figure BDA0002556123410000291
将1.0g 1-氯乙基碳氯化物加入30mL无水二氯甲烷中，加入839mg异丙醇，冷水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸1-氯乙基异丙酯粗品1.2g，直接用于下步反应。
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入392mg(2.0mmol,2.0eq)1-氯乙基异丙酯粗品，加入326mg(2.0mmol,2.0eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物17)650mg。
该化合物17的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.21(dd,J＝14.4,8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.47(s,1H),6.73–6.57(m,1H),4.8–4.63(m,1H),4.36(dt,J＝8.8,5.6Hz,1H),2.87–2.55(m,4H),2.39(s,3H),1.43(t,J＝5.6Hz,3H),1.25–1.12(m,6H).MS:m/z:635.03[M+H]+.
实施例18、本发明化合物18的制备
Figure BDA0002556123410000292
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入164mg(1.4mmol，1.4eq)1-羟基环丙烷-1-羧酸甲酯、290mg(1.4mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.11mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物18)540mg
该化合物18的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.72–8.56(m,1H),7.83(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.28(m,2H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),4.10(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.60(s,3H),2.93–2.77(m,4H),2.34(s,3H),1.50(q,J＝5.6Hz,2H),1.17(q,J＝5.6Hz,2H).MS:m/z:603.01[M+H]+.
实施例19、本发明化合物19的制备
Figure BDA0002556123410000301
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入182.20mg(1.4mmol，1.4eq)1-羟基环丙烷-1-羧酸乙酯、290mg(1.4mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.11mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物19)583mg
该化合物19的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.67(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.83(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.76–7.65(m,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),4.15–4.04(m,3H),2.90–2.74(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.49(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),1.20-1.12(m,5H).MS:m/z:617.02[M+H]+.
实施例20、本发明化合物20的制备
Figure BDA0002556123410000302
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入126.11mg(1.4mmol，1.4eq)乙醇酸甲酯、290mg(1.4mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.11mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物20)512mg
该化合物20的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.18–7.92(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.53(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.45(s,1H),4.70–4.58(m,2H),4.55(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.66(s,3H),2.99–2.59(m,4H),2.49(s,3H).MS:m/z:576.99[M+H]+.
实施例21、本发明化合物21的制备
Figure BDA0002556123410000311
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入145.75mg(1.4mmol，1.4eq)乙醇酸乙酯、290mg(1.4mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.11mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物21)534mg
该化合物21的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.65–8.51(m,1H),7.87(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.14(dt,J＝9.2,4.8Hz,3H),2.98–2.73(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z:591.01[M+H]+.
实施例22、本发明化合物22的制备
Figure BDA0002556123410000312
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入145.6mg(1.4mmol，1.4eq)乳酸甲酯、290mg(1.4mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.11mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物22)521mg
该化合物22的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.63(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.86–7.71(m,1H),7.69(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),5.11–5.02(m,1H),4.10(td,J＝5.6,3.2Hz,1H),3.66(s,3H),2.92–2.78(m,4H),2.34(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z:591.01[M+H]+.
实施例23、本发明化合物23的制备
Figure BDA0002556123410000321
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-溴-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.09mmol,1.0eq)3-((4S)-8-溴-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入179.87mg(1.52mmol，1.4eq)乳酸乙酯、313.12mg(1.52mmol，1.4eq)DCC和18.32mg(0.15mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物23)567mg
该化合物23的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.91–7.82(m,1H),7.78–7.68(m,1H),7.64(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.30(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),5.04(dt,J＝7.2,4.8Hz,1H),4.22–4.04(m,3H),2.99–2.69(m,4H),2.34(s,3H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H),1.21(td,J＝7.2,2.8Hz,3H).MS:m/z:605.02[M+H]+.
实施例24、本发明化合物24的制备
Figure BDA0002556123410000322
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-溴-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.09mmol,1.0eq)3-((4S)-8-溴-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入179.56mg(1.52mmol，1.4eq)2-羟基异丁酸甲酯、313.12mg(1.52mmol，1.4eq)DCC和18.32mg(0.15mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物24)572mg
该化合物24的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.78–7.69(m,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝0.9Hz,1H),4.05(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),3.58(s,3H),2.92–2.71(m,4H),2.34(s,3H),1.50(d,J＝1.1Hz,6H).MS:m/z:605.02[M+H]+.
实施例25、本发明化合物25的制备
Figure BDA0002556123410000331
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.11mmol,1.0eq)3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入164mg(1.41mmol,1.27eq)1-羟基环丙烷-1-羧酸甲酯、290mg(1.41mmol,1.27eq)DCC和14mg(0.11mmol,0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物25)540mg。
该化合物25的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.57(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.15–4.08(m,1H),3.59(s,3H),2.91–2.72(m,4H),2.32(s,3H),1.49(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),1.17(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H).MS：m/z：533.11[M+H]+。
实施例26、本发明化合物26的制备
Figure BDA0002556123410000332
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氟-4-甲基苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-氟-1,9-二甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.32mmol,1.0eq)3-((4S)-8-氟-1,9-二甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入180mg(1.41mmol,1.07eq)1-羟基环丙烷-1-羧酸乙酯、290mg(1.41mmol,1.07eq)DCC和20mg(0.16mmol,0.12eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄油状物(化合物26)563mg。
该化合物26的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.52(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.71–7.67(m,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),4.14–4.02(m,3H),2.88–2.72(m,4H),2.32(d,J＝0.8Hz,3H),2.31(s,3H),1.46(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),1.22-1.13(m,5H).MS：m/z：491.21[M+H]+。
实施例27、本发明化合物27的制备
Figure BDA0002556123410000341
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氟-4-甲氧基苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-氟-9-甲氧基-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.27mmol,1.0eq)3-((4S)-8-氟-9-甲氧基-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入127mg(1.41mmol,1.11eq)2-羟基乙酸甲酯、290mg(1.41mmol,1.11eq)DCC和20mg(0.16mmol,0.12eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物27)514mg。
该化合物27的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.05–7.96(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),4.71–4.59(m,2H),4.57(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.64(s,3H),2.96–2.61(m,4H),2.47(s,3H).MS：m/z：467.18[M+H]+。
实施例28、本发明化合物28的制备
Figure BDA0002556123410000351
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.08mmol,1.0eq)3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入147mg(1.41mmol,1.30eq)2-羟基乙酸乙酯、290mg(1.41mmol,1.30eq)DCC和20mg(0.16mmol,0.15eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物28)509mg。
该化合物28的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.61–8.54(m,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(s,2H),4.16(dt,J＝9.2,4.8Hz,3H),2.95–2.76(m,4H),2.35(d,J＝0.8Hz,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：551.13[M+H]+。
实施例29、本发明化合物29的制备
Figure BDA0002556123410000352
参照实施例1～7的合成步骤，以6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-7,8,9三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂4-基)丙酸。
将500mg(1.11mmol,1.0eq)3-((4S)-7,8,9三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入147mg(1.41mmol,1.27eq)2-羟基丙酸甲酯、290mg(1.41mmol,1.27eq)DCC和20mg(0.16mmol,0.14eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物29)519mg。
该化合物29的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.73(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.95(t,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.75(m,2H),7.73(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.64(q,1H),4.13(td,J＝5.6,3.2Hz,1H),3.67(s,3H),2.91–2.76(m,4H),2.36(s,3H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：535.07[M+H]+。
实施例30、本发明化合物30的制备
Figure BDA0002556123410000361
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-3,4,5-三氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-7,8,9-三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.03mmol,1.0eq)3-((4S)-7,8,9-三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入166mg(1.41mmol,1.37eq)2-羟基-2-甲基丙酸甲酯、290mg(1.41mmol,1.37eq)DCC和20mg(0.16mmol,0.16eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物30)534mg。
该化合物30的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.76(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.83–7.74(m,2H),7.72(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.63(q,1H),3.68(s,3H),2.93–2.78(m,4H),2.35(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,6H).MS：m/z：549.09[M+H]+。
实施例31、本发明化合物31的制备
Figure BDA0002556123410000362
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-3,4,5,6-四氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-7,8,9,10-四氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将1.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入450mg 2,4-二甲基戊-3-醇，冰水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌5小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基(2,4-二甲基戊-3-基)碳酸酯的粗品860mg，直接用于下步反应。
将500mg(1.03mmol,1.0eq)中间体3-((4S)-7,8,9,10-四氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DMF中，加入357mg(1.71mmol,1.66eq)氯甲基(2,4-二甲基戊-3-基)碳酸酯，加入325mg碳酸钾，室温搅拌5小时。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物31)400mg。
该化合物31的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.76(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.83–7.74(m,2H),7.72(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.63(q,1H),3.68(s,3H),2.93–2.78(m,4H),2.35(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,6H).MS：m/z：657.10[M+H]+。
实施例32、本发明化合物32的制备
Figure BDA0002556123410000371
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸、3-溴吡啶为原料得到中间体3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-3-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将1.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入448mg丙-2-醇，冰水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌5小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基异丙基碳酸酯的粗品900mg，直接用于下步反应。
将500mg(1.11mmol,1.0eq)中间体3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-3-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DMF中，加入357mg(2.34mmol,2.11eq)氯甲基异丙基碳酸酯，加入325mg碳酸钾，室温搅拌5小时。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物32)400mg。
该化合物32的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.06–7.97(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.76(q,J＝6.0Hz,2H),4.82(dt,J＝12.4,6.4Hz,1H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),2.95–2.57(m,4H),2.48(s,3H),1.24(dd,J＝10.4,6.4Hz,6H).MS：m/z：565.15[M+H]+。
实施例33、本发明化合物33的制备
Figure BDA0002556123410000381
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸、4-溴吡啶为原料得到中间体3-((4S)-9-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-4-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将1.0g 1-氯乙基氯代甲酸酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入448mg 2-甲基丙-2-醇，冰水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌5小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得叔丁基(氯甲基)碳酸酯的粗品878mg，直接用于下步反应。
将500mg(1.11mmol,1.0eq)中间体3-((4S)-9-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-4-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DMF中，加入390mg(2.34mmol,2.11eq)叔丁基(氯甲基)碳酸酯，加入325mg碳酸钾，室温搅拌5小时。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物33)396mg。
该化合物33的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.58(ddd,J＝4.8,1.6,0.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(td,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),5.73(q,J＝5.6Hz,2H),4.05(t,J＝6.8Hz,1H),2.93–2.76(m,4H),2.35(d,J＝0.8Hz,3H),1.45(s,9H).MS：m/z：589.09[M+H]+。
实施例34、本发明化合物34的制备
Figure BDA0002556123410000391
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-溴苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
参照实施例8的合成步骤，将1.5g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入427mg甲醇，冷水冷却下滴入1.72g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基碳酸甲酯粗品1.2g，直接用于下步反应。
将500mg(1.18mmol,1.0eq)3-((4S)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入292.8mg(2.35mmol,2.0eq)氯甲基碳酸甲酯粗品，加入325mg(2.36mmol,2.0eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物34)547mg。
该化合物34的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.05–7.99(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.46(s,1H),5.76(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.74(s,3H),2.93–2.59(m,4H),2.51(d,J＝11.2Hz,3H).MS：m/z：513.08[M+H]+.
实施例35、本发明化合物35的制备
Figure BDA0002556123410000392
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-溴苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
参照实施例9的合成步骤，将1.29g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入860mg乙醇，冷水冷却下滴入1.9g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基碳酸乙酯粗品1.4g，直接用于下步反应。
将500mg(1.18mmol,1.0eq)3-((4S)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入326.95mg(2.36mmol,2eq)氯甲基碳酸乙酯粗品，加入324mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物35)597mg。
该化合物35的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.57(t,J＝7.2Hz,1H),8.18–8.13(m,1H),8.07-7.97(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.45(s,1H),5.75(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.58(m,4H),2.48(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：527.09[M+H]+.
实施例36、本发明化合物36的制备
Figure BDA0002556123410000401
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-4-氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
参照实施例9的合成步骤，将1.29g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入860mg乙醇，冷水冷却下滴入1.9g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基碳酸乙酯粗品1.4g，直接用于下步反应。
将500mg(1.32mmol,1.0eq)3-((4S)-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入326.95mg(2.36mmol,2eq)氯甲基碳酸乙酯粗品，加入324mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物36)567mg。
该化合物36的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.67(t,J＝7.2Hz,1H),8.28–8.19(m,1H),8.07-7.97(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.45(s,1H),5.75(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.58(m,4H),2.48(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：483.14[M+H]+.
实施例37、本发明化合物37的制备
Figure BDA0002556123410000411
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-3-氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-10-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.32mmol,1.0eq)3-((4S)-10-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入191.58mg(1.84mmol，1.4eq)乙醇酸乙酯、379mg(1.84mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.13mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物37)534mg
该化合物37的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.59–8.53(m,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.14(dt,J＝9.2,4.8Hz,3H),2.98–2.73(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：467.15[M+H]+.
实施例38、本发明化合物38的制备
Figure BDA0002556123410000421
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.32mmol,1.0eq)3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入191.58mg(1.84mmol，1.4eq)乙醇酸乙酯、379mg(1.84mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.13mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物38)542mg
该化合物38的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.63–8.54(m,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.24(dt,J＝9.2,4.8Hz,3H),2.98–2.73(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：467.15[M+H]+.
实施例39、本发明化合物39的制备
Figure BDA0002556123410000422
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-4-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，加入100mg(0.53mmol,1.47eq)一水对甲苯磺酸的乙醇溶液5mL，室温搅拌一小时，减压浓缩，得到的产品用乙酸乙酯结晶得到201mg白色粉末状固体的相应对甲苯磺酸盐(化合物39)。
该化合物39的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.60–8.52(m,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.78-7.47(m,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.28(m,1H),4.10(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.60(s,3H),2.93–2.77(m,4H),2.46(dd,3H),2.35(s,3H),1.50(q,J＝5.6Hz,2H),1.17(q,J＝5.6Hz,2H).MS：m/z：719.16(M+1)。
实施例40、本发明化合物40的制备
Figure BDA0002556123410000431
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于10mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加等物质的量浓度的0.1mol/L的盐酸-甲醇溶液，搅拌一小时，减压浓缩至干。真空干燥，得到173mg淡黄色固体(化合物40)。
该化合物40的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.62–8.53(m,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.36–7.24(m,1H),6.82(d,J＝1.2Hz,1H),4.13(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.65(s,3H),2.91–2.76(m,4H),2.34(s,3H),1.49(q,J＝5.6Hz,2H),1.16(q,J＝5.6Hz,2H).MS：m/z：583.11(M+1)。
实施例41、本发明化合物41的制备
Figure BDA0002556123410000432
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-3-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-10-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol，1.0eq)1-((3-((4S)-10-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于10mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加等物质的量浓度的0.1mol/L的硫酸-甲醇溶液，减压浓缩至干。真空干燥，得到195mg淡黄色固体(化合物41)。
该化合物41的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.05–7.94(m,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.41(s,1H),5.72(s,2H),4.43(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.36(s,3H)2.87–2.59(m,4H),2.51(d,J＝11.2Hz,3H).MS：m/z：645.11(M+1)。
实施例42、本发明化合物42的制备
Figure BDA0002556123410000441
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加等物质量的冰醋酸，减压浓缩，真空干燥得到193mg浅黄色固体(化合物42)。
该化合物442的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.04–7.97(m,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.78(s,2H),4.47(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.75(s,3H),2.92–2.62(m,4H),2.53(d,J＝11.2Hz,3H),2.35(s,3H).MS：m/z：623.15(M+1)。
实施例43、本发明化合物43的制备
Figure BDA0002556123410000451
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-6-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-10-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，通入二氧化碳气体10min(流速为2mL/min)，减压浓缩，真空干燥得到197mg浅黄色固体(化合物43)。
该化合物43的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.03–7.96(m,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.75(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.73(s,3H),2.91–2.63(m,4H),2.54(d,J＝11.2Hz,3H),2.37(s,3H).MS：m/z：625.13(M+1)。
实施例44、本发明化合物44的制备
Figure BDA0002556123410000452
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-5-溴-3-氯苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-10-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-10-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，加入1.0eq的甲磺酸，减压浓缩，得到201mg浅黄色固体(化合物44)。
该化合物44的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.01–7.92(m,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.75(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.32(s,1H),2.94–2.65(m,4H),2.54(d,J＝11.2Hz,3H),2.36(s,3H).MS：m/z：653.05(M+1)。
实施例45、本发明化合物45的制备
Figure BDA0002556123410000461
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-9-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-9-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加等物质量的浓度的0.1mol/L氢溴酸-甲醇溶液，减压浓缩，得到193mg浅黄色固体(化合物45)。
该化合物45的H核磁共振谱(氘代甲醇):δ8.64–8.56(m,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.25(m,1H),6.81(d,J＝1.2Hz,1H),4.15(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.64(s,3H),2.89–2.74(m,4H),2.33(s,3H),1.48(q,J＝5.6Hz,2H),1.15(q,J＝5.6Hz,2H).MS：m/z：638.99(M+1)。
实施例46、本发明化合物46的制备
Figure BDA0002556123410000462
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-3,4,5-三氯苯甲酸为原料，得到中间体1-((3-((4S)-8,9,10-三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-8,9,10-三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，加入1.0eq D-酒石酸，减压浓缩，得到213mg浅黄色固体(化合物46)。
该化合物46的H核磁共振谱(氘代甲醇):δ8.63–8.57(m,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.36–7.24(m,1H),4.81(s,6H),4.13(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.65(s,3H),2.87–2.72(m,4H),2.31(s,3H),1.47(q,J＝5.6Hz,2H),1.12(q,J＝5.6Hz,2H).MS：m/z：697.09(M+1)。
按照上述实施例的方法制备实施例47～81的化合物47～81，化合物47～81的具体结构、命名、原料和表征数据如表1。
表1.实施例47～81的化合物47～81的具体结构、命名、原料和表征数据
Figure BDA0002556123410000471
Figure BDA0002556123410000481
Figure BDA0002556123410000491
Figure BDA0002556123410000501
Figure BDA0002556123410000511
Figure BDA0002556123410000521
Figure BDA0002556123410000531
Figure BDA0002556123410000541
Figure BDA0002556123410000551
Figure BDA0002556123410000561
Figure BDA0002556123410000571
Figure BDA0002556123410000581
Figure BDA0002556123410000591
以下通过具体的试验例证明本发明化合物的有益效果。
对本发明化合物8～84进行药理活性、药效以及安全性评价。
在临床应用中，需要对麻醉药物的作用进行严格把控，从而保证在手术、诊断等过程顺利进行，并且在操作结束后可以尽快终止麻醉，让病人快速苏醒。如果麻醉持续时间过长，可能会造成对心血管系统和呼吸系统一些不良影响，例如嗜睡、头晕等。因此理想的麻醉药物应该具有起效快、恢复快、安全性高等优点。
试验例1、本发明化合物诱导小鼠翻正反射消失实验
KM小鼠(雄性，18～22g)尾静脉注射测定了各化合物相应的ED50，通过尾静脉单次推注2ED50给药剂量后，记录小鼠翻正反射消失的持续时间和恢复时间。以化合物瑞马唑仑作为对照，实验结果见表2。
表2.本发明化合物对小鼠尾静脉注射麻醉效果
Figure BDA0002556123410000592
Figure BDA0002556123410000601
Figure BDA0002556123410000611
Figure BDA0002556123410000621
表2中麻醉持续时间为翻正反射消失到翻正反射恢复的时间，恢复时间为翻正反射恢复到可自由爬行的时间；苏醒质量“+”表示＜1min，“++”表示介于1～3min，“+++”表示介于3～5min，“++++”表示介于5～10min，“+++++”表示＞10min。
从表2中可以看出，本发明化合物麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至具有更佳的麻醉活性；本发明化合物苏醒质量均优于瑞马唑仑。其中，化合物15、16、24、27、28、31、34、42、49、53、54、55、57、59的化合物有效剂量显著低于瑞马唑仑，且持续时间和恢复时间显著短于瑞马唑仑，麻醉时起效快、恢复快、安全性更高，麻醉性能更优异。
试验例2、本发明化合物诱导大鼠翻正反射消失实验
SD大鼠(雄性，220～300g)尾静脉注射测定了各化合物相应的ED50，通过尾静脉单次推注2ED50给药剂量后，记录大鼠翻正反射消失的持续时间和恢复时间。以化合物瑞马唑仑作为对照，实验结果见表3。
表3.本发明化合物对大鼠尾静脉注射麻醉效果
Figure BDA0002556123410000622
Figure BDA0002556123410000631
Figure BDA0002556123410000641
Figure BDA0002556123410000651
表3中麻醉持续时间为翻正反射消失到翻正反射恢复的时间，恢复时间为翻正反射恢复到可自由爬行的时间；苏醒质量“+”表示＜1min，“++”表示介于1～3min，“+++”表示介于3～5min，“++++”表示介于5～10min，“+++++”表示＞10min。
从表3中可以看出，本发明化合物麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至具有更佳的麻醉活性；本发明化合物苏醒质量均优于瑞马唑仑。其中，化合物15、16、24、27、28、31、34、42、46、49、53、54、55、57、59、71的化合物有效剂量显著低于瑞马唑仑，且持续时间和恢复时间显著短于瑞马唑仑，麻醉时起效快、恢复快、安全性更高，麻醉性能更优异。
上述试验结果可知本发明化合物作为一种超短效麻醉药，具有一个良好的麻醉周期，在医药行业上将会有非常关键的作用。
综上，本发明化合物的静脉镇静麻醉效果佳，其麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至优于瑞马唑仑，具体表现在有效剂量显著降低、持续时间和恢复时间显著减少。同时在大、小鼠尾静脉麻醉模型中，本发明化合物相比瑞马唑仑苏醒质量得到显著提高。本发明化合物麻醉时起效快、持续时间短、苏醒快、耐受性良好，可用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，具有良好的应用前景。

Claims (30)

1.式I所示的化合物、或其盐：
Figure FDA0003225604030000011
其中，
R1选自氢、C1～10烷基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
R2选自氢、C1～10烷基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代；
R3选自氢、C1～10烷基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基，所述的烷基或者环烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4代表氮在2、3、4的吡啶环；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1为C1～10烷基或氢；
R2为氢或C1～10烷基；
M为O；
R3为C1～10烷基；
R4为2位吡啶。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C3～10环烷基；所述取代的环烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～4烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐，其特征在于：X分别独立选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为式II所示：
Figure FDA0003225604030000031
其中，
R1选自氢、C1～10烷基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
R2选自氢、C1～10烷基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代；
R3选自氢、C1～10烷基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基，所述的烷基或环烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1为C1～10烷基或氢；
R2为氢或C1～10烷基；
M为O；
R3为C1～10烷基。
7.根据权利要求5所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C3～10环烷基；所述取代的环烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～4烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4。
8.根据权利要求7述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C4～6环烷基；所述取代的环烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～2烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其盐，其特征在于：X分别独立选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3。
10.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为式III所示：
Figure FDA0003225604030000061
其中，
R1选自氢、C1～10烷基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
R2选自氢、C1～10烷基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代；
R3选自氢、C1～10烷基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基，所述的烷基或者环烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4代表氮在2、3、4的吡啶环；
X1、X2分别选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素。
11.根据权利要求10所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1为C1～10烷基或氢；
R2为氢或C1～10烷基；
M为O；
R3为C1～10烷基；
R4为2位吡啶。
12.根据根据权利要求10所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C3～10环烷基；所述取代的环烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～4烷氧基；
X1、X2分别选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素。
13.根据权利要求10所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为式III-A所示：
Figure FDA0003225604030000091
其中，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C4～6环烷基；所述取代的环烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～2烷氧基；
X1、X2分别选自卤素、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素。
14.根据权利要求13所述的化合物、或其盐，其特征在于：
X1、X2分别选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3。
15.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为式IV所示：
Figure FDA0003225604030000101
其中，
R1选自氢、C1～10烷基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
R2选自氢、C1～10烷基、C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
或者R1和R2构成C3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C1～6烷氧基的取代基所取代；
R3选自氢、C1～10烷基、-(CH2)a-(O)b-R5，其中，R5可为C3-10环烷基，所述的烷基或者环烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或-NHC1-4烷基的取代基所取代；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4代表氮在2、3、4的吡啶环；
X1选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素。
16.根据权利要求15所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1为C1～10烷基或氢；
R2为氢或C1～10烷基；
M为O；
R3为C1～10烷基；
R4为2位吡啶。
17.根据权利要求15所述的化合物、或其盐，其特征在于：
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C3～10环烷基；所述取代的环烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～4烷氧基；
X1选自卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素。
18.根据权利要求15所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为式IV-A所示：
Figure FDA0003225604030000121
其中，
R1或R2分别独立的选自氢、取代或未取代的C1～3烷基、取代或未取代的C3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R1和R2构成取代或未取代的C3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基或硝基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R3选自氢、C1～8烷基、-(CH2)a-(O)b-R5；其中，R5选自取代或未取代的C4～6环烷基；所述取代的环烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C2～6烯基、C2～6炔基、-NHR6；R6选自C1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C1～2烷氧基；
X1选自卤素、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素。
19.根据权利要求18所述的化合物、或其盐，其特征在于：X1选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3。
20.根据权利要求1～19任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于所述盐为无机酸或有机酸。
21.根据权利要求20所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述无机酸为选自盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、氢溴酸或硼酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、草酸、己二酸、L-天门冬氨酸、富马酸、苯甲酸、(2S，3S，4S，5R)-2,3,4,5-四羟基-6-氧己酸、2-羟基乙烷-1-磺酸、2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸、2-羟基丙酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-羟基琥珀酸、硬脂酸、(S)-5-氧吡咯烷-2-羧酸、2-羟基-1-萘甲酸、烟酸、1-萘甲酸、丙二酸、酒石酸或马来酸。
22.根据权利要求1～19任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物或其盐为如下结构之一：
Figure FDA0003225604030000141
Figure FDA0003225604030000151
Figure FDA0003225604030000161
Figure FDA0003225604030000171
Figure FDA0003225604030000181
Figure FDA0003225604030000191
23.一种化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物或其盐为如下结构之一：
Figure FDA0003225604030000192
24.一种权利要求1所述的化合物、或其盐的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
Figure FDA0003225604030000201
起始原料采用多取代的邻氨基苯甲酰吡啶1与Boc-L-谷氨酸-5酯2在DCC、DCM条件下生成2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基多取代基苯甲酰吡啶3；在酸和甲醇作用下脱除Boc保护基团得到2-(L-谷氨酸-5酯酰)氨基多取代基苯甲酰吡啶盐4；在碳酸氢钠和乙腈条件下发生分子内缩合反应得到多取代苯并二氮杂卓丙酸酯5；与二吗啉膦氯化物6、(R)-1-氨基-2-丙醇7、LDA、THF反应得到(R)-N-(多取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇8；在戴斯-马丁试剂、丙酮条件下发生氧化闭环反应得到吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯9；以甲醇为溶剂，通过氢氧化钠水解得到目标中间体吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸II，与化合物10或者11反应后与酸成盐得到目标化合物吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯盐化合物I，所述反应在DCC、DMAP、DCM或K2CO3、DMF条件下进行；
其中，R1、R2、R3、R4、M、X、n如权利要求1所述；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于：
所述化合物1、化合物2与DCC反应的当量比为1:0.8～2.5、1:0.8～2.5；所述化合物3与酸反应的当量比1:0.9-2；所述化合物4与碳酸氢钠反应的当量比为1:15～20；所述化合物5与7反应的当量比为1:1.0～2.5；所述化合物8与戴斯-马丁试剂反应的当量比为1:2～3,反应温度在35-60℃之间；所述目标中间体(II)与10或11反应的当量比为1:1.0～2.2，反应温度30-50℃之间；
和/或，最后成盐一步中与酸的反应当量比选用1:1～2。
26.权利要求1～23任一项所述的化合物、或其盐在制备镇静剂和/或麻醉剂中的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其特征在于：所述镇静剂和/或麻醉剂为静脉镇静和/或麻醉给药的镇静剂和/或麻醉剂。
28.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～23任一项所述的化合物、或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
29.根据权利要求28所述的药物，其特征在于：
所述药物为镇静剂和/或麻醉剂。
30.根据权利要求29所述的药物，其特征在于：
所述镇静剂和/或麻醉剂为静脉镇静和/或麻醉给药的镇静剂和/或麻醉剂。
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