JP2022539126A - ベンゾジアゼピン系化合物及びその製造方法並びに医薬における作用 - Google Patents

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Abstract

ベンゾジアゼピン系化合物及びその製造方法並びに医薬における作用に関し、化学・医薬の分野に属する。該ベンゾジアゼピン系化合物は、式Iに示す化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物である。本発明の化合物の静脈内鎮静・麻酔の効果は高く、その麻酔効果はレミマゾラム相当、もしくはレミマゾラムよりも優れており、具体的には、有効用量が著しく少なく、持続時間及び回復時間が著しく短縮されている点に現れている。ラット及びマウスの尾静脈麻酔モデルの両方において、本発明の化合物は、レミマゾラムと比較して、覚醒の質を有意に改善した。本発明の化合物は、麻酔時の作用発現が速く、持続時間が短く、覚醒が迅速で、耐性が良好であり、麻酔誘導、麻酔維持及びデイサージェリー麻酔に用いることができ、将来性が見込まれる。TIFF2022539126000174.tif6599

Description

本発明は、化学・医薬の分野に属し、具体的にはベンゾジアゼピン系化合物及びその製造方法並びに医薬における作用に関するものである。
ミダゾラムは最も一般的に使用されるベンゾジアゼピン系薬剤であり、安全性に優れ、主に中枢γ-アミノ酪酸（GABAA）受容体に結合することによって作用する。作用の発現が比較的速く、頭蓋内圧及び脳代謝を低下させる作用があり、一般的には、麻酔前投薬、全身麻酔の誘導及び維持、脊髄麻酔及び局所麻酔時の補助薬、心血管造影や心電除細動、気管支鏡検査、消化管内視鏡検査等のような診断又は治療時、ICU患者の鎮静に用いられる。しかし、ミダゾラムの代謝は肝臓と腎臓に依存するため、長期間注入を続けた場合、一般的には薬物が体内に蓄積して、過度の鎮静や呼吸抑制・循環抑制、薬物耐性等の有害反応を引き起こし、さらに、肝臓・腎臓の機能不全の患者に対しては、長期間使用することができない。
レミマゾラム（Remimazolam）の親構造はミダゾラムであり、レミマゾラムはGABA受容体、特にGABA-αに作用する、超短時間作用型の静脈注射用ベンゾジアゼピン鎮静剤/鎮痛剤である。この薬はミダゾラムの安全性とプロポフォールの有効性を併せ持っており、Remimazolamは、人体内で組織エステラーゼによって急速に代謝されて不活性代謝物となるとともに、シトクロム依存性の肝臓経路では代謝されない、超短時間作用型のベンゾジアゼピン系薬物であって、静脈全身麻酔薬として、作用発現が速く、持続時間が短く、覚醒が速く、耐性が良好であるという特徴を有する。レミマゾラムは、麻酔誘導、麻酔維持及びデイサージェリー用麻酔に使用され、他の製品と比べて、心血管疾患、呼吸器系疾患、肝臓疾患を伴う場合や高齢者への使用において優れている。
しかし、関連の報道によれば、レミマゾラムは他の鎮静剤に比べて力価が低く、臨床で使用する際に用量を増やさなければならないため、潜在的な毒性が高まり、また、遊離塩基の構造が不安定であるため、副生成物はかなりの毒性を有し、且つ体内の薬物代謝酵素の活性にさらなる影響を与える可能性があり、薬物を継続して使用すると血中濃度が高くなるとともに薬物が蓄積する等の問題が生じる。そのため、安全性と力価がより高い新たな超短時間作用型の鎮静・麻酔薬を開発することが期待されている。
本発明の目的は、ベンゾジアゼピン系化合物及びその製造方法並びに医薬における作用を提供することである。
本発明は、式Iに示す化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物を提供する。
Figure 2022539126000002
ここで、
R1は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR1が短鎖炭化水素基又は水素であり、
R2は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR2が水素又は短鎖炭化水素基であり、
又は、R1及びR2はC3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基を構成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、
Mは存在しないか又はO、S、NH又はC1-5アルキレン基から選択され、前記アルキレン基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～6アルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、好ましくはMはOであり、
R3は水素、短鎖炭化水素基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5はC3-10シクロアルキル基、3～10員複素環基であってよく、前記炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、又は-NHC1-4アルキル基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環はN、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR3は短鎖炭化水素基であり、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環を表し、好ましくはR4は2位ピリジンであり、
Xはそれぞれ独立してハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
nは1、2、3、4から選択され、
HAは許容可能な各種薬用無機酸及び有機酸である。
さらに、
R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC3-10シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～8アルキル基、C1～8アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環から選択され
Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～5アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～4アルコキシ基から選択され、
Xはそれぞれ独立してハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
nは1、2、3、4から選択され、
HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択され、
好ましくは、
Xはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3から選択される。
さらに、前記化合物は式IIに示す化合物であり、
Figure 2022539126000003
ここで、
R1は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR1が短鎖炭化水素基又は水素であり、
R2は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR2が水素又は短鎖炭化水素基であり、
又は、R1及びR2はC3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基を構成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、
Mは存在しないか又はO、S、NH又はC1-5アルキレン基から選択され、前記アルキレン基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～6アルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、好ましくはMはOであり、
R3は水素、短鎖炭化水素基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5はC3-10シクロアルキル基、3～10員複素環基であってよく、前記炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、又は-NHC1-4アルキル基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環はN、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR3は短鎖炭化水素基であり、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
Xはそれぞれ独立してハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
nは1、2、3、4から選択され、
HAは許容可能な各種薬用無機酸及び有機酸であり、
好ましくは、
R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC3-10シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～8アルキル基、C1～8アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環から選択され
Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～5アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～4アルコキシ基から選択され、
Xはそれぞれ独立してハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
nは1、2、3、4から選択され、
HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択される。
さらに、
R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～3アルキル基、置換又は未置換のC3-5シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～5員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～6シクロアルキル基、置換又は未置換の3～6員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC4～6シクロアルキル基、置換又は未置換の4～6員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環から選択され
Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～3アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～2アルコキシ基から選択され、
Xはそれぞれ独立してハロゲン、置換又は未置換のC1～6アルキル基、置換又は未置換のC1～6アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
nは1、2、3、4から選択され、
HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択され、
好ましくは、Xはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3から選択される。
さらに、前記化合物は式IIIに示す化合物であり、
Figure 2022539126000004
ここで、
R1は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR1が短鎖炭化水素基又は水素であり、
R2は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR2が水素又は短鎖炭化水素基であり、
又は、R1及びR2はC3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基を構成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、
Mは存在しないか又はO、S、NH又はC1-5アルキレン基から選択され、前記アルキレン基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～6アルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、好ましくはMはOであり、
R3は水素、短鎖炭化水素基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5はC3-10シクロアルキル基、3～10員複素環基であってよく、前記炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、又は-NHC1-4アルキル基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環はN、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR3は短鎖炭化水素基であり、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環を表し、好ましくはR4は2位ピリジンであり、
X1、X2はそれぞれハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
HAは許容可能な各種薬用無機酸及び有機酸であり、
好ましくは、
R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC3-10シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～8アルキル基、C1～8アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環から選択され
Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～5アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～4アルコキシ基から選択され、
X1、X2はそれぞれハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択される。
さらに、前記化合物は式III-Aに示す化合物であり、
Figure 2022539126000005
ここで、
R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～3アルキル基、置換又は未置換のC3-5シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～5員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～6シクロアルキル基、置換又は未置換の3～6員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC4～6シクロアルキル基、置換又は未置換の4～6員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～3アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～2アルコキシ基から選択され、
X1、X2はそれぞれハロゲン、置換又は未置換のC1～6アルキル基、置換又は未置換のC1～6アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択され、
好ましくは、
X1、X2はそれぞれ-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3から選択される。
さらに、前記化合物は式IVに示す化合物であり、
Figure 2022539126000006
ここで、
R1は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR1が短鎖炭化水素基又は水素であり、
R2は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR2が水素又は短鎖炭化水素基であり、
又は、R1及びR2はC3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基を構成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、
Mは存在しないか又はO、S、NH又はC1-5アルキレン基から選択され、前記アルキレン基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～6アルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、好ましくはMはOであり、
R3は水素、短鎖炭化水素基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5はC3-10シクロアルキル基、3～10員複素環基であってよく、前記炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、又は-NHC1-4アルキル基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環はN、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR3は短鎖炭化水素基であり、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環を表し、好ましくはR4は2位ピリジンであり、
X1はハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
HAは許容可能な各種薬用無機酸及び有機酸であり、
好ましくは、
R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC3-10シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～8アルキル基、C1～8アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環から選択され
Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～5アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～4アルコキシ基から選択され、
X1はハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択される。
さらに、前記化合物は式IV-Aに示す化合物であり、
Figure 2022539126000007
ここで、
R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～3アルキル基、置換又は未置換のC3-5シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～5員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～6シクロアルキル基、置換又は未置換の3～6員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC4～6シクロアルキル基、置換又は未置換の4～6員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
aは0、1、2から選択され、
bは0又は1から選択され、
Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～3アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～2アルコキシ基から選択され、
X1はハロゲン、置換又は未置換のC1～6アルキル基、置換又は未置換のC1～6アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択され、
好ましくは、
X1は-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3から選択される。
前記無機酸は塩酸、硫酸、リン酸、炭酸、臭化水素酸又はホウ酸から選択され、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、シュウ酸、アジピン酸、L-アスパラギン酸、フマル酸、安息香酸、(2S,3S,4S,5R)-2,3,4,5-テトラヒドロキシ-6-オキソカプロン酸、2-ヒドロキシエタン-1-スルホン酸、2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸、2-ヒドロキシプロピオン酸、スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシコハク酸、ステアリン酸、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸、2-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸、ニコチン酸、1-ナフトエ酸、マロン酸、酒石酸又はマレイン酸から選択されることを特徴とする、化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
さらに、前記化合物は以下の化合物の1つである。
Figure 2022539126000008
Figure 2022539126000009
Figure 2022539126000010
Figure 2022539126000011
Figure 2022539126000012
Figure 2022539126000013
Figure 2022539126000014
Figure 2022539126000015
Figure 2022539126000016
Figure 2022539126000017
Figure 2022539126000018
Figure 2022539126000019
Figure 2022539126000020
Figure 2022539126000021
Figure 2022539126000022
Figure 2022539126000023
Figure 2022539126000024
Figure 2022539126000025
Figure 2022539126000026
Figure 2022539126000027
Figure 2022539126000028
Figure 2022539126000029
Figure 2022539126000030
Figure 2022539126000031
Figure 2022539126000032
Figure 2022539126000033
Figure 2022539126000034
Figure 2022539126000035
Figure 2022539126000036
Figure 2022539126000037
Figure 2022539126000038
Figure 2022539126000039
Figure 2022539126000040
Figure 2022539126000041
Figure 2022539126000042
Figure 2022539126000043
Figure 2022539126000044
Figure 2022539126000045
Figure 2022539126000046
Figure 2022539126000047
Figure 2022539126000048
Figure 2022539126000049
本発明はさらに上記の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物の製造方法を提供し、
Figure 2022539126000050
出発原料として多置換のo-アミノベンゾイルピリジン1とBoc-L-グルタミン酸-5エステル2を用いて、DCC、DCMの条件下で、2-(Boc-L-グルタミン酸-5エステルアシル)アミノ多置換ベンゾイルピリジン3を生成し、酸及びメタノールの作用のもと、Boc保護基を除去して、2-(Boc-L-グルタミン酸-5-エステルアシル)アミノ多置換ベンゾイルピリジン塩4を得て、炭酸水素ナトリウム及びアセトニトリルの条件下で、分子内縮合反応を発生させて、多置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル5を得て、ジモルホリノホスフィンクロリド6、(R)-1-アミノ-2-プロパノール7、LDA、THFと反応させて、(R)-N-(多置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル)アミノ-2-プロパノール8を得て、Dess-Martin Reagent、アセトン条件下で、酸化的閉環反応を発生させて、ピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル9を得て、水酸化ナトリウムにより加水分解して、目的の中間体であるピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸IIを得て、化合物10又は11と反応させた後に酸で塩形成させて、目的化合物であるピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル塩化合物Iを得る、というステップを含み、
ここで、R1、R2、R3、R4、M、X、n、HAは請求項1に記載のとおりであり、
好ましくは、
前記化合物1とDCCとの反応の当量比は1:0.8～2.5、前記化合物2とDCCとの反応の当量比は1:0.8～2.5であり、前記化合物3と酸との反応の当量比は1:0.9-2であり、前記化合物4と炭酸水素ナトリウムとの反応の当量比は1:15～20であり、前記化合物5と7との反応の当量比は1:1.0～2.5であり、前記化合物8とデス-マーチン試薬との反応の当量比は1:2～3であり、反応温度は35-60℃の間であり、前記目的の中間体(II)と10又は11との反応の当量比は1:1.0～2.2であり、反応温度は30-50℃であり、
及び/又は、最後の塩形成ステップにおける酸との反応の当量比は1:1～2を選択する。
本発明はさらに上記の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物の、鎮静剤及び/又は麻酔剤の製造における使用を提供し、
好ましくは、前記鎮静剤及び/又は麻酔剤は、静脈内鎮静及び/又は麻酔として投与される鎮静剤及び/又は麻酔剤である。
本発明はまた、上記化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料又は補助性成分を添加して調製される製剤である薬物を提供し、
好ましくは、前記薬物は鎮静剤及び/又は麻酔剤であり、
更に好ましくは、前記鎮静剤及び/又は麻酔剤は、静脈内鎮静及び/又は麻酔として投与される鎮静剤及び/又は麻酔剤である。
本発明において、室温は25±5℃であり、一晩は12±2hである。
本発明が提供する化合物及び誘導体は、IUPAC（国際純正・応用化学連合）またはCAS（ケミカル・アブストラクツ・サービス、Columbus, OH）の命名システムによって命名される。
本発明において、「置換」とは、分子に含まれる水素原子が他の異なる原子または分子によって置き換えられることを指す。
本発明において、炭化水素基中の炭素原子含有量の最小値及び最大値は、接頭辞によって表される。例えば、Ca～Cbアルキル基は、任意の「a」から「b」個の炭素原子を含むアルキル基を表す。従って、例えば、C1～10アルキル基とは1～10個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、C1～10アルコキシ基とは、1～10個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。
本発明において、短鎖炭化水素基は、炭素数1～10の直鎖又は分岐鎖のアルキル基である。
本発明において、C3～10シクロアルキル基とは、飽和のシクロアルキル基を意味し、該シクロアルキル基は3～10個の炭素原子により構成される。
本発明において、3～10員複素環基とは、飽和の複素環基を意味し、該複素環基は3～10個の原子により構成され、前記原子のうち少なくとも1つがO、S又は置換の窒素原子、ケイ素原子から選択される。
本発明において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明の化合物の静脈内鎮静・麻酔の効果は高く、その麻酔効果はレミマゾラム相当、もしくはレミマゾラムよりも優れており、具体的には、有効用量が著しく少なく、持続時間及び回復時間が著しく短縮されている点に現れている。また、ラット及びマウスの尾静脈麻酔モデルにおいて、本発明の化合物は、レミマゾラムと比較して、副作用の発生を明らかに低下させ、覚醒の質を有意に改善した。本発明の化合物は、麻酔時の作用発現が速く、持続時間が短く、覚醒が迅速で、毒性が低く、耐性が良好であり、麻酔誘導、麻酔維持及びデイサージェリー麻酔に用いることができ、将来性が見込まれる。
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
本発明の「発明を実施するための形態」において使用される材料、機器はすべて従来の製品であり、市販の製品を購入したものである。
実施例1 本発明の中間体1の調製
Figure 2022539126000051
-40℃で、20ml(27.12mmo、4.0eq)のn-ブチルリチウム(2.5M)、40mlの無水エーテルを加えた三口フラスコに5.25ml(29.83mmol、4.4eq)の2-ブロモピリジンを加え、1時間撹拌し、次に2.0g(6.78mmol、1.0eq)の2-アミノ-4,5-ジブロモ安息香酸を含む30mlのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、0℃で3時間反応させた。プレートに滴下し、材料の反応がほぼ完了した後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮して油状物を得て、カラムクロマトグラフィーにより黄色の固体(中間体1)2.17gを得た。
該中間体1のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム):δ 8.78 (d, 1H), 8.43 (d, 1H),8.07 (d, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 6.87 (d, 1H). MS：m/z：355.90（M+1）。
実施例2 本発明の中間体2の調製
Figure 2022539126000052
2.0g(5.62mol、1.0eq)の2-アミノ-4,5-ジブロモフェニル-ピリジン-2-イル-ケトンと、2.8g(10.72mmol、1.9eq)の(R)-2-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸を30mLのジクロロメタン(DCM)に溶解させ、氷浴下で2.2g(10.68mmol、1.9eq)のDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)を加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(中間体2)3.3gを得た。
該中間体2のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム)：δ 11.36 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 3H), 7.67 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 5.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35(s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.54 - 2.24 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).MS：m/z：600.28（M+1）。
実施例3 本発明の中間体3の調製
Figure 2022539126000053
3.3gの(R)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-((4,5-ジブロモ-2-ピリジンホルミルフェニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸メチルエステルを20mLのメタノールに溶解させ、20mLのHCl/MeOH溶液(HClとMeOHの体積比は1:1)を加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。処理せず、そのまま次の工程に使用した。
実施例4 本発明の中間体4の調製
Figure 2022539126000054
1.0gの炭酸水素ナトリウムをアセトニトリル30mLに加え、激しく撹拌しながら3gの化合物(R)-N-クロロ-1-(4,5-ジブロモ-2-ピリジンホルミルフェニル)アミノ-5-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-アンモニウムの反応液を滴下して、室温で3時間反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(中間体4)2gを得た。
該中間体4のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム)：δ 8.67 - 8.56 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H),3.75 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.72 - 2.44 (m, 4H). MS：m/z：482.14（M+1）。
実施例5 本発明の中間体5の調製
Figure 2022539126000055
1.0g(2.08mmol、1.0eq)の(S)-3-7,8-ジブロモ-2-オキソ-5-ピリジン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルメチルエステルプロピオン酸を10mLのテトラヒドロフランに溶解させ、零下18℃で、2.5mLの1MのLDAテトラヒドロフラン溶液を滴下し、0℃で30分間反応させ、1.3g(5.1mmol、2.45eq)のジモルホリノホスフィンクロリドを加え、30分間継続して反応させた後、930mg(12.38mmol、5.95eq)の(R)-1-アミノプロパン-2-オールを含むテトラヒドロフラン溶液40mLを滴下して、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより黄色の固体(中間体5)520mgを得た。
該中間体5のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.50 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz,1H), 5.81 (s, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48 - 3.18 (m, 3H), 2.83- 2.35 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS：m/z：538.24（M+1）。
実施例6 本発明の中間体6の調製
Figure 2022539126000056
7.0g(13mmol、1.0eq)の3-(S)-7,8-ジブロモ-2-(S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ-5-(ピリジン-2-イル)-3H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-3-イルプロピオン酸メチルエステルを100mLのアセトンに溶解させ、13.6g(32.06mmol、2.47eq)のデス-マーチン試薬を加えて、40℃で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化アンモニウム溶液で3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより黄色の固体(中間体6)5gを得た。
該中間体6のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム)：δ 8.59 - 8.54 (m, 1H), 8.17 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.8,0.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H),4.05 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 4H), 2.33(s, 3H). MS：m/z：519.21（M+1）。
実施例7 本発明の中間体7の調製
Figure 2022539126000057
1.0g(1.93mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4イル)プロピオン酸を20mLのメタノールに溶解させ、10mLの1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で一晩攪拌した。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を有機相に移し、1mol/LのHClを加えてpHを5-6に調製し、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮して黄色の固体(中間体7)800mgを得た。
該中間体7のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム)：δ 8.62- 8.56 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H),3.69 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 4H). MS：m/z：503.96（M+1）。
実施例8 本発明の化合物8の製造
Figure 2022539126000058
1.5gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、427mgのメタノールを加え、冷水で冷却しながら1.72gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mlのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸クロロメチルメチルエステル粗生成物1.2gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.00mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、400mg(3.21mmol、3eq)の炭酸クロロメチルメチルエステル粗生成物を加え、325mg(2.36mmol、2.36eq)の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌し、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物8）300mgを得た。
該化合物8のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール)：δ 8.73(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.19 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s,1H), 7.62 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.57 (dd, J =10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.85 - 2.56 (m, 4H), 2.49 (d, J = 11.2 Hz,3H). MS：m/z：592.9853[M+H]+。
実施例9 本発明の化合物9の製造
Figure 2022539126000059
1.29gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、860mgのエタノールを加え、冷水で冷却しながら1.9gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mlのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸クロロメチルエチルエステル粗生成物1.4gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.00mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、327mg(2.36mmol、2eq)の炭酸クロロメチルエチルエステル粗生成物を加え、324mg(2.36mmol、2.36eq)の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌し、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物9）600mgを得た。
該化合物9のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール)：δ 8.57(t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 -7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.46(dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.58 (m, 4H), 2.48(s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).MS:m/z:606.00[M+H]+ 。
実施例10 本発明の化合物10の製造
Figure 2022539126000060
2.0gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、1.45gのイソプロパノールを加え、冷水で冷却しながら2.5gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸クロロメチルイソプロピルエステル粗生成物2.1gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.00mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、359mg(2.35mmol、2eq)の炭酸クロロメチルイソプロピルエステル粗生成物を加え、325mg(2.36mmol、2.36eq)の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌し、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物10）600mgを得た。
該化合物10のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール)：δ 8.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.74 (q, J = 6.0Hz, 2H), 4.80 (dt, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 2.93- 2.56 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.22 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 6H).MS:m/z:621.02[M+H]+。
実施例11 本発明の化合物11の製造
Figure 2022539126000061
2.0gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、1.49gのtert-ブタノールを加え、冷水で冷却しながら2.45gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸tert-ブチルエステル（クロロメチル）粗生成物1.9gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.00mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、390mg(2.34mmol、2eq)の炭酸tert-ブチルエステル（クロロメチル）粗生成物を加え、325mg(2.36mmol、2.36eq)の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌し、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物11）530mgを得た。
該化合物11のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール：δ 8.77 (ddd, J = 4.8, 1.6, 0.8Hz, 1H), 7.92 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.64(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.71 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz,1H), 2.91 - 2.74 (m, 4H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.48 (s,9H).MS:m/z:634.03[M+H]+。
実施例12 本発明の化合物12の製造
Figure 2022539126000062
1.0gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、1.06gの3-ペンタノールを加え、冷水で冷却しながら1.3gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸-3-ペンチルエステルクロロメチルエステル粗生成物1.5gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.00mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、426mg(2.37mmol、2.37eq)の炭酸-3-ペンチルエステルクロロメチルエステル粗生成物を加え、326mg(2.36mmol、2.36eq)の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した後、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物12）523mgを得た。
該化合物12のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール：δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz,1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.83 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H),5.79 (dd, J = 13.2 6.0, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.49 (dd, J =10.0, 4.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.58 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.71 - 1.39 (m, 4H), 0.87(dt, J = 16.4, 7.2 Hz, 6H). MS：m/z：648.04[M+H]+。
実施例13 本発明の化合物13の製造
Figure 2022539126000063
1.0gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、1.0gの3-メチル-2-ブタノールを加え、冷水で冷却しながら1.3gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸クロロメチル(3-メチルブタン-2-イル)エステル粗生成物1.6gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.00mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、428mg(2.37mmol、2.37eq)の炭酸クロロメチル(3-メチルブタン-2-イル)エステル粗生成物を加え、326mg(2.36mmol、2.36eq)の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した後、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物13）481mgを得た。
該化合物13のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール：δ 8.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.34 (ddd, J = 7.6, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J =0.8 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.61 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J =8.4, 5.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.66 - 1.56 (m, 4H), 0.90(td, J = 7.4, 3.3 Hz, 6H).MS:m/z:649.05[M+H]+。
実施例14 本発明の化合物14の製造
Figure 2022539126000064
1.0gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、1.37gの2,4-ジメチル-3-ペンタノールを加え、冷水で冷却しながら1.22gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸クロロメチル（2,4-ジメチルペンチルエステル-3-イルエステル）粗生成物1.9gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.00mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、489mg(2.34mmol、2.34eq)の炭酸クロロメチル(2,4-ジメチルペンチルエステル-3-イルエステル)粗生成物を加え、326mg(2.36mmol、2.36eq)の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した後、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物14）550mgを得た。
該化合物14のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール：δ 8.68 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H),8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.83 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.52 (t, J =6.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93(d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.71 (m,4H), 2.45 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.21 -1.16 (m, 12H). MS:m/z:677.08[M+H]+。
実施例15 本発明の化合物15の製造
Figure 2022539126000065
1.0gの1-クロロエチルカーボンクロリドを30mLの無水ジクロロメタンに加え、448mgのメタノールを加え、冷水で冷却しながら1.1gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸1-クロロエチルメチルエステル粗生成物900mgを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.00mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、325mg(2.34mmol、2.34eq)の炭酸1-クロロエチルメチルエステル粗生成物を加え、326mg(2.36mmol、2.36eq)の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した後、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物15）400mgを得た。
該化合物15のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール)：δ 8.37(d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63(dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.92 - 2.75(m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (t, J = 5.2 Hz, 3H).MS:m/z:607.00[M+H]+。
実施例16 本発明の化合物16の製造
Figure 2022539126000066
1.0gの1-クロロエチルカーボンクロリドを30mLの無水ジクロロメタンに加え、644mgのエタノールを加え、冷水で冷却しながら1.1gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸1-クロロエチルエチルエステル粗生成物800mgを得て、そのまま次の反応に用いた。
300mg(0.705mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、215mg(1.41mmol、2.0eq)の炭酸1-クロロエチルエチルエステル粗生成物を加え、195mg（1.41mmol、2.0eq）の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した後、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物15）270mgを得た。
該化合物16のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール：δ 8.34 - 8.02 (m, 1H), 7.76 (td,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 7.35(ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz,1H), 6.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J = 7.1, 6.1, 2.4 Hz, 2H), 4.06 (dd,J = 12.4, 6.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.54 -1.46 (m, 3H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).MS:m/z:621.02[M+H]+。
実施例17 本発明の化合物17の製造
Figure 2022539126000067
1.0gの1-クロロエチルカーボンクロリドを30mLの無水ジクロロメタンに加え、839mgのイソプロパノールを加え、冷水で冷却しながら1.1gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸1-クロロエチルイソプロピルエステル粗生成物1.2gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg（1.0mmol、1.0eq）の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、392mg（2.0mmol、2.0eq）の1-クロロエチルイソプロピルエステル粗生成物を加え、326mg（2.0 mmol、2.0eq）の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した後、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物17）650mgを得た。
該化合物17のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム)： δ 8.63(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.73 -6.57 (m, 1H), 4.8 - 4.63 (m, 1H), 4.36 (dt, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.55(m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.43 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.25 - 1.12 (m,6H).MS:m/z:635.03 [M+H]+。
実施例18 本発明の化合物18の製造
Figure 2022539126000068
500mg(1.0mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、164mg(1.4mmol、1.4eq)の1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボン酸メチルエステル、290mg(1.4mmol、1.4eq)のDCC及び14mg（0.11mmol、0.1eq）のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物18)540mgを得た。
該化合物18のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム)：δ 8.72- 8.56 (m, 1H), 7.83 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H),7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.10(dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.93 - 2.77 (m, 4H), 2.34 (s, 3H),1.50 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.17 (q, J = 5.6 Hz, 2H).MS:m/z:603.01[M+H]+。
実施例19 本発明の化合物19の製造
Figure 2022539126000069
500mg(1.0mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、182.20mg(1.4mmol、1.4eq)の1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボン酸エチルエステル粗生成物、290mg(1.4mmol、1.4eq)のDCC及び14mg（0.11mmol、0.1eq）のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物19)583mgを得た。
該化合物19のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化クロロホルム）：δ 8.67 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H),7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz,1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 3H),2.90 - 2.74 (m, 4H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H),1.20 - 1.12 (m, 5H).MS:m/z:617.02[M+H]+。
実施例20 本発明の化合物20の製造
Figure 2022539126000070
500mg(1.0mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、126.11mg(1.4mmol、1.4eq)のグリコール酸メチルエステル、290mg(1.4mmol、1.4eq)のDCC及び14mg（0.11mmol、0.1eq）のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物20)512mgを得た。
該化合物20のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化クロロホルム）：δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.70 -4.58 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.99 - 2.59 (m,4H), 2.49 (s, 3H).MS:m/z:576.99[M+H]+。
実施例21 本発明の化合物21の製造
Figure 2022539126000071
500mg(1.0mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、145.75mg(1.4mmol、1.4eq)のグリコール酸エチル、290mg(1.4mmol、1.4eq)のDCC及び14mg（0.11mmol、0.1eq）のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物21)534mgを得た。
該化合物21のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化クロロホルム）：δ 8.65 - 8.51 (m, 1H),7.87 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.14 (dt, J = 9.2, 4.8 Hz, 3H), 2.98 -2.73 (m, 4H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz,3H).MS:m/z:591.01[M+H]+。
実施例22 本発明の化合物22の製造
Figure 2022539126000072
500mg(1.0mmol、1.0eq)の3-((4S)-8,9-ジブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、145.6mg(1.4mmol、1.4eq)の乳酸メチルエステル、290mg(1.4mmol、1.4eq)のDCC及び14mg（0.11mmol、0.1eq）のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物22)521mgを得た。
該化合物22のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化クロロホルム）：δ 8.63 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.86- 7.71 (m, 1H), 7.69 (dt, J =8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.02(m, 1H), 4.10 (td, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.92 - 2.78 (m, 4H),2.34 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).MS:m/z:591.01[M+H]+。
実施例23 本発明の化合物23の製造
Figure 2022539126000073
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロ安息香酸を原料として、中間体3-((4S)-8-ブロモ-9-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
500mg(1.09mmol、1.0eq)の3-((4S)-8-ブロモ-9-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、179.87mg(1.52mmol、1.4eq)の乳酸エチルエステル、313.12mg(1.52mmol、1.4eq)のDCC及び18.32mg(0.15mmol、0.1eq)のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物23)567mgを得た。
該化合物23のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化クロロホルム）：δ 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.78- 7.68 (m, 1H),7.64 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz,1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m,3H), 2.99 - 2.69 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (td, J =7.2, 2.8 Hz, 3H). MS:m/z:605.02[M+H]+。
実施例24 本発明の化合物24の製造
Figure 2022539126000074
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロ安息香酸を原料として、中間体3-((4S)-8-ブロモ-9-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
500mg(1.09mmol、1.0eq)の3-((4S)-8-ブロモ-9-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、179.56mg （1.52mmol，1.4eq）の2-ヒドロキシイソ酪酸メチルエステル、313.12mg(1.52mmol、1.4eq)のDCC及び18.32mg(0.15mmol、0.1eq)のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物24)572mgを得た。
該化合物24のH核磁気共鳴スペクトル（重水素化クロロホルム）：δ 8.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 -7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 3.58 (s,3H), 2.92 - 2.71 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (d, J = 1.1 Hz,6H).MS:m/z:605.02[M+H]+。
実施例25 本発明の化合物25の製造
Figure 2022539126000075
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸を原料とし、中間体3-((4S)-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
500mg(1.11mmol、1.0eq)の3-((4S)-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、164mg(1.41mmol、1.27eq)の1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボン酸メチルエステル、290mg(1.41mmol、1.27eq)のDCC及び14mg(0.11mmol、0.1eq)のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物25)540mgを得た。
該化合物25のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.57 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81(td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.36 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 -4.08 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.91 - 2.72 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (dd, J =8.4, 5.2 Hz, 2H), 1.17 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H). MS：m/z：533.11[M+H]+。
実施例26 本発明の化合物26の製造
Figure 2022539126000076
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-5-フルオロ-4-メチル安息香酸を原料とし、中間体3-((4S)-8-フルオロ-1,9-ジメチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
500mg(1.32mmol、1.0eq)の3-((4S)-8-フルオロ-1,9-ジメチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、180mg(1.41mmol、1.07eq)の1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボン酸エチルエステル、290mg(1.41mmol、1.07eq)のDCC及び20mg(0.16mmol、0.12eq)のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物26)563mgを得た。
該化合物26のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.52 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.76 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 3H), 2.88 - 2.72 (m, 4H), 2.32 (d, J = 0.8Hz, 3H), 2.31(s,3H), 1.46 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 1.22 - 1.13 (m,5H). MS：m/z：491.21[M+H]+。
実施例27 本発明の化合物27の製造
Figure 2022539126000077
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-5-フルオロ-4-メトキシ安息香酸を原料とし、中間体3-((4S)-8-フルオロ-9-メトキシ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
500mg(1.27mmol、1.0eq)の3-((4S)-8-フルオロ-9-メトキシ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、127mg(1.41mmol、1.11eq)の2-ヒドロキシ酢酸メチルエステル、290mg(1.41mmol、1.11eq)のDCC及び20mg(0.16mmol、0.12eq)のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物27)514mgを得た。
該化合物27のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H),8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 2H), 4.57 (dd, J =10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H),3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.61 (m, 4H), 2.47 (s,3H). MS：m/z：467.18[M+H]+。
実施例28 本発明の化合物28の製造
Figure 2022539126000078
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸を原料とし、中間体3-((4S)-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメトキシ)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
500mg(1.08mmol、1.0eq)の3-((4S)-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメトキシ)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、147mg(1.41mmol、1.30eq)の2-ヒドロキシ酢酸エチルエステル、290mg(1.41mmol、1.30eq)のDCC及び20mg(0.16mmol、0.15eq)のDMAPを加えて、室温で一晩反応させる。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物28)509mgを得た。
該化合物28のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.6,4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.16 (dt, J= 9.2, 4.8 Hz, 3H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.35 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.24(t, J = 7.2 Hz, 3H).MS：m/z：551.13[M+H]+。
実施例29 本発明の化合物29の製造
Figure 2022539126000079
実施例1～7の合成手順を参照し、6-アミノ-2,3,4-トリクロロ安息香酸を原料として、中間体3-((4S)-7,8,9トリクロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
500mg(1.11mmol、1.0eq)の3-((4S)-7,8,9トリクロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、147mg(1.41mmol、1.27eq)の2-ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル、290mg(1.41mmol、1.27eq)のDCC及び20mg(0.16mmol、0.14eq)のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物29)519mgを得た。
該化合物29のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.73 (dd, J = 4.8,0.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (dt, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (q, 1H), 4.13(td, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.91 - 2.76 (m, 4H), 2.36 (s,3H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H).MS：m/z：535.07[M+H]+。
実施例30 本発明の化合物30の製造
Figure 2022539126000080
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-3,4,5-トリクロロ安息香酸を原料として、中間体3-((4S)-7,8,9-トリクロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
500mg(1.03mmol、1.0eq)の3-((4S)-7,8,9-トリクロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、166mg(1.41mmol、1.37eq)の2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸メチルエステル、290mg(1.41mmol、1.37eq)のDCC及び20mg(0.16mmol、0.16eq)のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物30)534mgを得た。
該化合物30のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.76 (dd, J = 4.8,0.8 Hz, 1H), 7.97(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.72 (dt, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (q, 1H), 3.68(s, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS：m/z：549.09[M+H]+。
実施例31 本発明の化合物31の製造
Figure 2022539126000081
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-3,4,5,6-テトラクロロ安息香酸を原料として、中間体3-((4S)-7,8,9,10-テトラクロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
1.0gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、450mgの2,4-ジメチルペンタン-3-オールを加え、氷水で冷却しながら1.1gのピリジンを滴下して、5時間攪拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、クロロメチル(2,4-ジメチルペンタン-3-イル)炭酸エステルの粗生成物860mgを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.03mmol、1.0eq)の中間体3-((4S)-7,8,9,10-テトラクロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、357mg(1.71mmol、1.66eq)のクロロメチル(2,4-ジメチルペンタン-3-イル)炭酸エステルを加え、325mgの炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物31）400mgを得た。
該化合物31のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.76 (dd, J = 4.8,0.8 Hz, 1H), 7.97(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.72 (dt, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.63 (q, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 4H), 2.35 (s,3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS:m/z:657.10[M+H]+。
実施例32 本発明の化合物32の製造
Figure 2022539126000082
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸、3-ブロモピリジンを原料とし、中間体3-((4S)-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
1.0gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、448mgのプロプ-2-オールを加え、氷水で冷却しながら1.1gのピリジンを滴下して、5時間攪拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、クロロメチルイソプロピル炭酸エステルの粗生成物900mgを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.11mmol、1.0eq)の中間体3-((4S)-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-3-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、357mg(2.34mmol、2.11eq)クロロメチルイソプロピル炭酸エステルを加え、325mgの炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物32）400mgを得た。
該化合物32のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 5.76 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.82(dt, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.57 (m,4H), 2.48 (s, 3H), 1.24 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 6H). MS：m/z：565.15[M+H]+。
実施例33 本発明の化合物33の製造
Figure 2022539126000083
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ安息香酸、4-ブロモピリジンを原料として、中間体3-((4S)-9-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
1.0gの1-クロロエチルクロロギ酸エステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、2-メチルプロパン-2-オール448mgを加え、氷水冷下ピリジン1.1gを滴下し、5時間攪拌した。50mLのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、tert-ブチル(クロロメチル)炭酸エステルの粗生成物878mgを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.11mmol、1.0eq)の中間体3-((4S)-9-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-4-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、390mg(2.34mmol、2.11eq)のtert-ブチル(クロロメチル)炭酸エステルを加え、325mgの炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物33）396mgを得た。
該化合物33のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.58 (ddd, J = 4.8,1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 8.0,1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.32 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz,1H), 5.73 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 -2.76 (m, 4H), 2.35 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H). MS：m/z：589.09[M+H]+。
実施例34 本発明の化合物34の製造
Figure 2022539126000084
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-5-ブロモ安息香酸を原料として、中間体3-((4S)-8-ブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
実施例8の合成手順を参照し、1.5gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、427mgのメタノールを加え、冷水で冷却しながら1.72gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mlのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸クロロメチルメチルエステル粗生成物1.2gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.18mmol、1.0eq)の3-((4S)-8-ブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、292.8mg(2.35mmol、2.0eq)の炭酸クロロメチルメチルエステル粗生成物を加え、325mg(2.36mmol、2.0eq)の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した後、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物34）547mgを得た。
該化合物34のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール): δ 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H),8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.46 (dd,J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.93 - 2.59 (m, 4H), 2.51 (d, J = 11.2 Hz,3H). MS：m/z：513.08[M+H]+。
実施例35 本発明の化合物35の製造
Figure 2022539126000085
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-5-ブロモ安息香酸を原料として、中間体3-((4S)-8-ブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
実施例9の合成手順を参照し、1.29gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、860mgのエタノールを加え、冷水で冷却しながら1.9gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mlのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸クロロメチルエチルエステル粗生成物1.4gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.18mmol、1.0eq)の3-((4S)-8-ブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、326.95mg（2.36mmol、2eq）の炭酸クロロメチルエチルエステル粗生成物を加え、324mg（2.36mmol、2.36eq）の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した後、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物35）597mgを得た。
該化合物35のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール)： δ 8.57(t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 8.07 -7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s,1H), 5.75 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H),2.95 - 2.58 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS：m/z：527.09[M+H]+。
実施例36 本発明の化合物36の製造
Figure 2022539126000086
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-4-クロロ安息香酸を原料として、中間体3-((4S)-9-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
実施例9の合成手順を参照し、1.29gのクロロギ酸クロロメチルエステルを30mLの無水ジクロロメタンに加え、860mgのエタノールを加え、冷水で冷却しながら1.9gのピリジンを滴下して、2時間撹拌した。50mlのジクロロメタンを加え、2N塩酸で有機層を2回洗浄した後、水で有機層を1回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、炭酸クロロメチルエチルエステル粗生成物1.4gを得て、そのまま次の反応に用いた。
500mg(1.32mmol,1.0eq)の3-((4S)-9-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDMFに溶解させ、326.95mg（2.36mmol、2eq）の炭酸クロロメチルエチルエステル粗生成物を加え、324mg（2.36mmol、2.36eq）の炭酸カリウムを加えて、室温で5時間攪拌した後、プレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、50mLの水に流し込み、100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物（化合物36）567mgを得た。
該化合物36のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール)：δ 8.67(t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 1H), 8.07 -7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s,1H), 5.75 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H),2.95 - 2.58 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS：m/z：483.14[M+H]+。
実施例37 本発明の化合物37の製造
Figure 2022539126000087
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-3-クロロ安息香酸を原料として、中間体3-((4S)-10-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
500mg(1.32mmol、1.0eq)の3-((4S)-10-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、191.58mg(1.84mmol、1.4eq)のグリコール酸エチルエステル、379mg(1.84mmol、1.4eq)のDCC及び14mg(0.13mmol、0.1eq)のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物37)534mgを得た。
該化合物37のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム)： δ 8.59- 8.53 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.6, 4.8,1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H),4.14 (dt, J = 9.2, 4.8 Hz, 3H), 2.98 - 2.73 (m, 4H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H),1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS：m/z：467.15[M+H]+。
実施例38 本発明の化合物38の製造
Figure 2022539126000088
実施例1～7の合成手順を参照し、2-アミノ-5-クロロ安息香酸を原料として、中間体3-((4S)-7-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を得た。
500mg(1.32mmol、1.0eq)の3-((4S)-7-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオン酸を10mLのDCMに溶解させ、191.58mg(1.84mmol、1.4eq)のグリコール酸エチルエステル、379mg(1.84mmol、1.4eq)のDCC及び14mg(0.13mmol、0.1eq)のDMAPを加えて、室温で一晩反応させた。プレートに滴下し、原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより淡黄色の油状物(化合物38)542mgを得た。
該化合物38のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム)： δ 8.63- 8.54 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.6, 4.8,1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H),4.24 (dt, J = 9.2, 4.8 Hz, 3H), 2.98 - 2.73 (m, 4H), 2.34 (d, J = 0.8 Hz, 3H),1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS：m/z：467.15[M+H]+。
実施例39 本発明の化合物39の製造
Figure 2022539126000089
実施例1～7、25の合成手順を参照して、2-アミノ-4-クロロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸を原料として、1-((3-((4S)-7-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを得た。
200mg(0.36mmol、1.0eq)の1-((3-((4S)-7-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを5mLの酢酸エチルに溶解させ、100mg(0.53mmol、1.47eq)のp-トルエンスルホン酸一水和物のエタノール溶液5mLを加え、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた生成物を酢酸エチルを用いて結晶化し、201mgの白色粉末状固体である相応のp-トルエンスルホン酸塩(化合物39)を得た。
該化合物39のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.47(m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H),2.93 - 2.77 (m, 4H), 2.46(dd, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (q, J = 5.6 Hz,2H), 1.17 (q, J = 5.6 Hz, 2H).MS：m/z：719.16（M+1）。
実施例40 本発明の化合物40の製造
Figure 2022539126000090
実施例1～7、25の合成手順を参照して、2-アミノ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸を原料として、1-((3-((4S)-7-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを得た。
200mg（0.36mmol、1.0eq）の1-((3-((4S)-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを10mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴下で等物質量濃度の0.1mol/Lの塩酸-メタノール溶液を滴下し、1時間撹拌し、乾燥するまで減圧濃縮した。真空下で乾燥させ、173mgの淡黄色の固体(化合物40)を得た。
該化合物40のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化クロロホルム): δ 8.62- 8.53 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (td, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J= 8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.91 - 2.76 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 1.16 (q, J = 5.6 Hz, 2H). MS：m/z：583.11（M+1）。
実施例41 本発明の化合物41の製造
Figure 2022539126000091
実施例1～7、25の合成手順を参照して、2-アミノ-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸を原料として、1-((3-((4S)-10-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを得た。
200mg（0.36mmol、1.0eq）の1-((3-((4S)-10-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを10mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴下で等物質量濃度の0.1mol/Lの硫酸-メタノール溶液を滴下し、乾燥するまで減圧濃縮した。真空下で乾燥させ、195mgの淡黄色の固体(化合物41)を得た。
該化合物41のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール)： δ 8.63(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m,1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.2,5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz,1H), 3.71 (s, 3H), 3.36（s,3H）2.87- 2.59 (m, 4H), 2.51 (d, J = 11.2 Hz, 3H). MS:m/z:645.11(M+1)。
実施例42 本発明の化合物42の製造
Figure 2022539126000092
実施例1～7、25の合成手順を参照して、2-アミノ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸を原料として、1-((3-((4S)-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメチル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを得た。
200mg（0.36mmol、1.0eq）の1-((3-((4S)-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメトキシ)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1カルボン酸エステルを5mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴下で等物質量の氷酢酸を滴下し、減圧濃縮し、真空乾燥して193mgの淡黄色の固体(化合物42)を得た。
該化合物442のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール)： δ 8.65(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m,1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.47 (dd, J =10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.92 - 2.62 (m, 4H), 2.53 (d, J = 11.2Hz, 3H), 2.35 (s, 3H) . MS：m/z：623.15（M+1）。
実施例43 本発明の化合物43の製造
Figure 2022539126000093
実施例1～7、25の合成手順を参照して、2-アミノ-6-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸を原料として、1-((3-((4S)-10-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメトキシ)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを得た。
200mg(0.36mmol、1.0eq)の1-((3-((4S)-7-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-9-(トリフルオロメトキシ)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを5mLの酢酸エチルに溶解させ、二酸化炭素ガスを10分間(流速は2mL/分)導入し、減圧濃縮し、真空乾燥して197mgの淡黄色の固体(化合物43)を得た。
該化合物43のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール)： δ 8.67(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.03- 7.96 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.73 (s,3H), 2.91 - 2.63 (m, 4H), 2.54 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H) . MS：m/z：625.13（M+1）。
実施例44 本発明の化合物44の製造
Figure 2022539126000094
実施例1～7、25の合成手順を参照して、2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ安息香酸を原料として、1-((3-((4S)-10-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1]1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを得た。
200mg(0.36mmol、1.0eq)の1-((3-((4S)-10-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1]1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを5mLの酢酸エチルに溶解させ、1.0eqのメタンスルホン酸を加え、減圧濃縮し、201mgの淡黄色の固体(化合物44)を得た。
該化合物44のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール)： δ 8.67(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m,1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.55 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.46 (dd, J =10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32(s, 1H), 2.94 - 2.65 (m, 4H), 2.54 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H) . MS：m/z：653.05（M+1）。
実施例45 本発明の化合物45の製造
Figure 2022539126000095
実施例1～7、25の合成手順を参照して、2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ安息香酸を原料として、1-((3-((4S)-9-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1]1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを得た。
200mg(0.36mmol、1.0eq)の1-((3-((4S)-9-ブロモ-8-クロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1]1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを5mLの酢酸エチルに溶解させ、氷浴下で等物質量の濃度の0.1mol/L臭化水素酸-メタノール溶液を滴下し、減圧濃縮して193mgの淡黄色の固体(化合物45)を得た。
該化合物45のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール): δ 8.64- 8.56 (m, 1H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 6.81 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.89 - 2.74(m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.48 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.15 (q, J = 5.6Hz, 2H). MS：m/z：638.99（M+1）。
実施例46 本発明の化合物46の製造
Figure 2022539126000096
実施例1～7、25の合成手順を参照して、2-アミノ-3,4,5-トリクロロ安息香酸を原料として、中間体1-((3-((4S)-8,9,10-トリクロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1]1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを得た。
200mg(0.36mmol、1.0eq)の1-((3-((4S)-8,9,10-トリクロロ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-a][1]1,4]ジアゼピン-4-イル)プロピオニル)オキシ)シクロプロパン-1-カルボン酸エステルを5mLの酢酸エチルに溶解させ、1.0eqのD-酒石酸を加え、減圧濃縮して213mgの淡黄色の固体(化合物46)を得た。
該化合物46のH核磁気共鳴スペクトル(重水素化メタノール): δ 8.63- 8.57 (m, 1H), 8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 4.81(s, 6H),4.13 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.47 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.12 (q, J = 5.6 Hz, 2H). MS：m/z：697.09（M+1）。
上記実施例の方法に従って、実施例47～81の化合物47～81を製造した。化合物47～81の具体的な構造、命名、原料及び特性データは表1に示すとおりである。
Figure 2022539126000097
Figure 2022539126000098
Figure 2022539126000099
Figure 2022539126000100
Figure 2022539126000101
Figure 2022539126000102
Figure 2022539126000103
Figure 2022539126000104
Figure 2022539126000105
Figure 2022539126000106
Figure 2022539126000107
Figure 2022539126000108
Figure 2022539126000109
Figure 2022539126000110
Figure 2022539126000111
Figure 2022539126000112
Figure 2022539126000113
Figure 2022539126000114
Figure 2022539126000115
Figure 2022539126000116
Figure 2022539126000117
Figure 2022539126000118
以下、本発明の化合物の有益な効果を具体的な試験例によって証明する。
本発明の化合物8～84について、薬理活性、薬効及び安全性の評価を行った。
臨床での使用においては、手術や診断等の過程が順調に進められると共に、処置の終了後はできるだけ早く麻酔を終え、患者を迅速に覚醒させるよう、麻酔薬物の効果を厳密に制御する必要がある。麻酔の持続時間が長すぎた場合、心血管系及び呼吸系に対して、例えば眠気、めまいといった悪影響をもたらす可能性がある。そのため、理想的な麻酔薬とは、作用の発現が速く、回復が迅速で、安全性が高いなどの利点を有するものとなる。
試験例1 本発明の化合物によるマウスの立ち直り反射消失誘導実験
KMマウス(雄、18～22g)の尾の静脈に注射して、各化合物に対応するED50を測定し、尾の静脈から2ED50用量を単回ボーラス投与した後、マウスの立ち直り反射消失の持続時間と回復時間を記録した。化合物のレミマゾラムを対照とし、実験結果を表2に示す。
Figure 2022539126000119
Figure 2022539126000120
Figure 2022539126000121
表2において、麻酔の持続時間とは立ち直り反射が消失してから立ち直り反射が回復するまでの時間であり、回復時間とは立ち直り反射が回復してから自由に移動できるようになるまでの時間である。覚醒の質について、「+」は<1min、「++」は1～3min、「+++」は3～5min、「++++」は5～10min、「+++++」は>10minを示す。
表2から分かるように、本発明の化合物は、麻酔効果がレミマゾラム相当である、もしくはより優れた麻酔活性を有し、その覚醒の質はいずれもレミマゾラムよりも優れている。化合物15、16、24、27、28、31、34、42、49、53、54、55、57、59の化合物は、有効用量が明らかにレミマゾラムよりも少なく、且つ持続時間及び回復時間が明らかにレミマゾラムよりも短く、麻酔時の作用発現が速く、回復が迅速で、安全性がより高く、麻酔性能がより優れている。
試験例2 本発明の化合物によるラットの立ち直り反射消失誘導実験
SDラット(雄、220～300g)の尾の静脈に注射して、各化合物に対応するED50を測定し、尾の静脈から2ED50用量を単回ボーラス投与した後、ラットの立ち直り反射消失の持続時間と回復時間を記録した。化合物のレミマゾラムを対照とし、実験結果を表3に示す。
Figure 2022539126000122
Figure 2022539126000123
Figure 2022539126000124
表3において、麻酔の持続時間とは立ち直り反射が消失してから立ち直り反射が回復するまでの時間であり、回復時間とは立ち直り反射が回復してから自由に移動できるようになるまでの時間である。覚醒の質について、「+」は<1min、「++」は1～3min、「+++」は3～5min、「++++」は5～10min、「+++++」は>10minを示す。
表3から分かるように、本発明の化合物は、麻酔効果がレミマゾラム相当である、もしくはより優れた麻酔活性を有し、その覚醒の質はいずれもレミマゾラムよりも優れている。化合物15、16、24、27、28、31、34、42、46、49、53、54、55、57、59、71の化合物は、有効用量が明らかにレミマゾラムよりも少なく、且つ持続時間及び回復時間が明らかにレミマゾラムよりも短く、麻酔時の作用発現が速く、回復が迅速で、安全性がより高く、麻酔性能がより優れている。
上記試験結果から分かるように、本発明の化合物は、超短時間作用型麻酔薬として、麻酔周期が良好であり、医薬業界において非常に重要な役割を果たすことが見込まれる。
以上のように、本発明の化合物の静脈内鎮静・麻酔の効果は高く、その麻酔効果はレミマゾラム相当、もしくはレミマゾラムよりも優れており、具体的には、有効用量が著しく少なく、持続時間及び回復時間が著しく短縮されている点に現れている。ラット及びマウスの尾静脈麻酔モデルの両方において、本発明の化合物は、レミマゾラムと比較して、覚醒の質を有意に改善した。本発明の化合物は、麻酔時の作用発現が速く、持続時間が短く、覚醒が迅速で、耐性が良好であり、麻酔誘導、麻酔維持及びデイサージェリー麻酔に用いることができ、将来性が見込まれる。

Claims (13)

  1. 式Iに示す化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物であって、
    Figure 2022539126000125
    ここで、
    R1は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR1が短鎖炭化水素基又は水素であり、
    R2は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR2が水素又は短鎖炭化水素基であり、
    又は、R1及びR2はC3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基を構成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、
    Mは存在しないか又はO、S、NH又はC1-5アルキレン基から選択され、前記アルキレン基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～6アルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、好ましくはMはOであり、
    R3は水素、短鎖炭化水素基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5はC3-10シクロアルキル基、3～10員複素環基であってよく、前記炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、又は-NHC1-4アルキル基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環はN、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR3は短鎖炭化水素基であり、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環を表し、好ましくはR4は2位ピリジンであり、
    Xはそれぞれ独立してハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    nは1、2、3、4から選択され、
    HAは許容可能な各種薬用無機酸及び有機酸であることを特徴とする、化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
  2. 請求項1に記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物であって、
    R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC3-10シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～8アルキル基、C1～8アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
    R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環から選択され
    Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～5アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～4アルコキシ基から選択され、
    Xはそれぞれ独立してハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    nは1、2、3、4から選択され、
    HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択され、
    好ましくは、
    Xはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3から選択されることを特徴とする、化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
  3. 請求項1に記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物であって、前記化合物は式IIに示す化合物であり、

    Figure 2022539126000126
    ここで、
    R1は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR1が短鎖炭化水素基又は水素であり、
    R2は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR2が水素又は短鎖炭化水素基であり、
    又は、R1及びR2はC3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基を構成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、
    Mは存在しないか又はO、S、NH又はC1-5アルキレン基から選択され、前記アルキレン基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～6アルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、好ましくはMはOであり、
    R3は水素、短鎖炭化水素基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5はC3-10シクロアルキル基、3～10員複素環基であってよく、前記炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、又は-NHC1-4アルキル基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環はN、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR3は短鎖炭化水素基であり、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    Xはそれぞれ独立してハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    nは1、2、3、4から選択され、
    HAは許容可能な各種薬用無機酸及び有機酸であり、
    好ましくは、
    R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC3-10シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～8アルキル基、C1～8アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
    R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環から選択され
    Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～5アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～4アルコキシ基から選択され、
    Xはそれぞれ独立してハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    nは1、2、3、4から選択され、
    HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択されることを特徴とする、化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
  4. 請求項3に記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物であって、
    R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～3アルキル基、置換又は未置換のC3-5シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～5員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～6シクロアルキル基、置換又は未置換の3～6員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
    R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC4～6シクロアルキル基、置換又は未置換の4～6員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環から選択され
    Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～3アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～2アルコキシ基から選択され、
    Xはそれぞれ独立してハロゲン、置換又は未置換のC1～6アルキル基、置換又は未置換のC1～6アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    nは1、2、3、4から選択され、
    HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択され、
    好ましくは、Xはそれぞれ独立して-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3から選択されることを特徴とする、化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
  5. 請求項1に記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物であって、前記化合物は式IIIに示す化合物であり、
    Figure 2022539126000127
    ここで、
    R1は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR1が短鎖炭化水素基又は水素であり、
    R2は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR2が水素又は短鎖炭化水素基であり、
    又は、R1及びR2はC3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基を構成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、
    Mは存在しないか又はO、S、NH又はC1-5アルキレン基から選択され、前記アルキレン基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～6アルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、好ましくはMはOであり、
    R3は水素、短鎖炭化水素基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5はC3-10シクロアルキル基、3～10員複素環基であってよく、前記炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、又は-NHC1-4アルキル基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環はN、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR3は短鎖炭化水素基であり、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環を表し、好ましくはR4は2位ピリジンであり、
    X1、X2はそれぞれハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    HAは許容可能な各種薬用無機酸及び有機酸であり、
    好ましくは、
    R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC3-10シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～8アルキル基、C1～8アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
    R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環から選択され
    Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～5アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～4アルコキシ基から選択され、
    X1、X2はそれぞれハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択されることを特徴とする、化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
  6. 請求項5に記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物であって、前記化合物は式III-Aに示す化合物であり、
    Figure 2022539126000128
    ここで、
    R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～3アルキル基、置換又は未置換のC3-5シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～5員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～6シクロアルキル基、置換又は未置換の3～6員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
    R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC4～6シクロアルキル基、置換又は未置換の4～6員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～3アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～2アルコキシ基から選択され、
    X1、X2はそれぞれハロゲン、置換又は未置換のC1～6アルキル基、置換又は未置換のC1～6アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択され、
    好ましくは、
    X1、X2はそれぞれ-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3から選択されることを特徴とする、化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
  7. 請求項1に記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物であって、前記化合物は式IVに示す化合物であり、
    Figure 2022539126000129
    ここで、
    R1は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR1が短鎖炭化水素基又は水素であり、
    R2は水素、短鎖炭化水素基、C3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基から選択され、前記短鎖炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR2が水素又は短鎖炭化水素基であり、
    又は、R1及びR2はC3-10シクロアルキル基又は3～10員複素環基を構成し、前記シクロアルキル基又は複素環基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、短鎖アルキル基、又はアルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環は、N、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、
    Mは存在しないか又はO、S、NH又はC1-5アルキレン基から選択され、前記アルキレン基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～6アルコキシ基から選択される0～4個の置換基により置換され、好ましくはMはOであり、
    R3は水素、短鎖炭化水素基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5はC3-10シクロアルキル基、3～10員複素環基であってよく、前記炭化水素基、シクロアルキル基又は複素環基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、又は-NHC1-4アルキル基から選択される0～4個の置換基により置換され、且つ前記複素環はN、O、又はSから選択される1～3個のヘテロ原子を含み、好ましくはR3は短鎖炭化水素基であり、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環を表し、好ましくはR4は2位ピリジンであり、
    X1はハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    HAは許容可能な各種薬用無機酸及び有機酸であり、
    好ましくは、
    R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC3-10シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～8アルキル基、C1～8アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
    R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC3～10シクロアルキル基、置換又は未置換の3～10員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    R4は窒素が2、3、4にあるピリジン環から選択され
    Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～5アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～4アルコキシ基から選択され、
    X1はハロゲン、置換又は未置換のC1～8アルキル基、置換又は未置換のC1～8アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択されることを特徴とする、化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
  8. 請求項7に記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物であって、前記化合物は式IV-Aに示す化合物であり、
    Figure 2022539126000130
    ここで、
    R1又はR2はそれぞれ独立して水素、置換又は未置換のC1～3アルキル基、置換又は未置換のC3-5シクロアルキル基又は置換又は未置換の3～5員複素環基から選択され、又はR1及びR2は置換又は未置換のC3～6シクロアルキル基、置換又は未置換の3～6員複素環基を構成し、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキル基、置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、C1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、
    R3は水素、C1～8アルキル基、-(CH2)a-(O)b-R5から選択され、ここで、R5は置換又は未置換のC4～6シクロアルキル基、置換又は未置換の4～6員複素環基から選択され、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のシクロアルキル基又は置換の複素環基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、C2～6アルケニル基、C2～6アルキニル基、-NHR6から選択され、前記複素環基のヘテロ原子はN、O、Sから選択され、前記ヘテロ原子の数は1、2又は3であり、R6はC1～4アルキル基から選択され、
    aは0、1、2から選択され、
    bは0又は1から選択され、
    Mは無、O、S、NH又は置換又は未置換のC1～3アルキレン基から選択され、前記置換のアルキレン基の置換基の数は1、2、3又は4であり、前記置換のアルキレン基の置換基はハロゲン、トリフルオロメチル基、C1～2アルコキシ基から選択され、
    X1はハロゲン、置換又は未置換のC1～6アルキル基、置換又は未置換のC1～6アルコキシ基から選択され、前記アルキル基又はアルコキシ基の置換基はハロゲンであり、
    HAは薬学的に許容可能な無機酸または有機酸から選択され、
    好ましくは、
    X1は-F、-Cl、-Br、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3から選択されることを特徴とする、化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
  9. 請求項1から8のいずれか1つに記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物であって、前記無機酸は塩酸、硫酸、リン酸、炭酸、臭化水素酸又はホウ酸から選択され、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、シュウ酸、アジピン酸、L-アスパラギン酸、フマル酸、安息香酸、(2S,3S,4S,5R)-2,3,4,5-テトラヒドロキシ-6-オキソカプロン酸、2-ヒドロキシエタン-1-スルホン酸、2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸、2-ヒドロキシプロピオン酸、スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシコハク酸、ステアリン酸、(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸、2-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸、ニコチン酸、1-ナフトエ酸、マロン酸、酒石酸又はマレイン酸から選択されることを特徴とする、化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
  10. 前記化合物は以下の化合物の1つであることを特徴とする、請求項1から8のいずれか1つに記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物。
    Figure 2022539126000131
    Figure 2022539126000132
    Figure 2022539126000133
    Figure 2022539126000134
    Figure 2022539126000135
    Figure 2022539126000136
    Figure 2022539126000137
    Figure 2022539126000138
    Figure 2022539126000139
    Figure 2022539126000140
    Figure 2022539126000141
    Figure 2022539126000142
    Figure 2022539126000143
    Figure 2022539126000144
    Figure 2022539126000145
    Figure 2022539126000146
    Figure 2022539126000147
    Figure 2022539126000148
    Figure 2022539126000149
    Figure 2022539126000150
    Figure 2022539126000151
    Figure 2022539126000152
    Figure 2022539126000153
    Figure 2022539126000154
    Figure 2022539126000155
    Figure 2022539126000156
    Figure 2022539126000157
    Figure 2022539126000158
    Figure 2022539126000159
    Figure 2022539126000160
    Figure 2022539126000161
    Figure 2022539126000162
    Figure 2022539126000163
    Figure 2022539126000164
    Figure 2022539126000165
    Figure 2022539126000166
    Figure 2022539126000167
    Figure 2022539126000168
    Figure 2022539126000169
    Figure 2022539126000170
    Figure 2022539126000171
    Figure 2022539126000172
  11. 請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物の製造方法であって、
    Figure 2022539126000173
    出発原料として多置換のo-アミノベンゾイルピリジン1とBoc-L-グルタミン酸-5エステル2を用いて、DCC、DCMの条件下で、2-(Boc-L-グルタミン酸-5エステルアシル)アミノ多置換ベンゾイルピリジン3を生成し、酸及びメタノールの作用のもと、Boc保護基を除去して、2-(Boc-L-グルタミン酸-5-エステルアシル)アミノ多置換ベンゾイルピリジン塩4を得て、炭酸水素ナトリウム及びアセトニトリルの条件下で、分子内縮合反応を発生させて、多置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル5を得て、ジモルホリノホスフィンクロリド6、(R)-1-アミノ-2-プロパノール7、LDA、THFと反応させて、(R)-N-(多置換ベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル)アミノ-2-プロパノール8を得て、Dess-Martin Reagent、アセトン条件下で、酸化的閉環反応を発生させて、ピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル9を得て、水酸化ナトリウムにより加水分解して、目的の中間体であるピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸IIを得て、化合物10又は11と反応させた後に酸で塩形成させて、目的化合物であるピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル塩化合物Iを得る、というステップを含み、
    ここで、R1、R2、R3、R4、M、X、n、HAは請求項1に記載のとおりであり、
    好ましくは、
    前記化合物1とDCCとの反応の当量比は1:0.8～2.5、前記化合物2とDCCとの反応の当量比は1:0.8～2.5であり、前記化合物3と酸との反応の当量比は1:0.9-2であり、前記化合物4と炭酸水素ナトリウムとの反応の当量比は1:15～20であり、前記化合物5と7との反応の当量比は1:1.0～2.5であり、前記化合物8とデス-マーチン試薬との反応の当量比は1:2～3であり、反応温度は35-60℃の間であり、前記目的の中間体(II)と10又は11との反応の当量比は1:1.0～2.2であり、反応温度は30-50℃であり、
    及び/又は、最後の塩形成ステップにおける酸との反応の当量比は1:1～2を選択することを特徴とする、製造方法。
  12. 請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物の、鎮静剤及び/又は麻酔剤の製造における使用であって、
    好ましくは、前記鎮静剤及び/又は麻酔剤は、静脈内鎮静及び/又は麻酔として投与される鎮静剤及び/又は麻酔剤である、使用。
  13. 薬物であって、請求項1から10のいずれか１つに記載の化合物、又はその塩、又はその立体異性体、又はその溶媒和物、又はその共結晶、又はその組成物を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料又は補助性成分を添加して調製され、
    好ましくは、前記薬物は鎮静剤及び/又は麻酔剤であり、
    更に好ましくは、前記鎮静剤及び/又は麻酔剤は、静脈内鎮静及び/又は麻酔として投与される鎮静剤及び/又は麻酔剤であることを特徴とする、薬物。
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