WO2020259602A1 - 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用 - Google Patents

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柯博文
刘进
杨俊�
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Definitions

  • the invention belongs to the field of chemistry and medicine, and specifically relates to benzodiazepine compounds, preparation methods thereof, and medical effects.
  • Midazolam is the most commonly used benzodiazepine, with good safety, mainly by binding to the central gamma-aminobutyric acid (GABAA) receptors.
  • GABAA central gamma-aminobutyric acid
  • the onset is relatively rapid, and it has the effect of reducing intracranial pressure and brain metabolism. It is often used for pre-anaesthesia administration, general anesthesia induction and maintenance, intraspinal anesthesia and auxiliary medication during local anesthesia, diagnostic or therapeutic procedures such as cardiovascular imaging, Cardiac cardioversion, bronchoscopy, gastrointestinal endoscopy, etc., ICU patients are sedated.
  • Remimazolam's parent structure is midazolam, which is an ultra-short-acting intravenous benzodiazepine sedative/anaesthetic that acts on GABA receptors, especially GABA- ⁇ .
  • the drug combines the safety of midazolam with the effectiveness of propofol (propofol).
  • Remimazolam is rapidly metabolized by tissue esterase into inactive metabolites and is not affected by cytochrome-dependent liver pathways. Metabolism is an ultra-short-acting benzodiazepine.
  • As an intravenous general anesthetic it has the characteristics of fast onset, short duration, quick recovery and good tolerance.
  • Remazolam is used for anesthesia induction, anesthesia maintenance and day surgery anesthesia. Compared with other products, it has certain advantages when applied to patients with cardiovascular diseases, respiratory diseases, liver diseases and elderly patients.
  • the purpose of the present invention is to provide a benzodiazepine compound, its preparation method and its medical effect.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, or a salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a solvate thereof, or a co-crystal thereof, or a combination thereof:
  • R 1 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, C 3-10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclic group, said short-chain hydrocarbon group, cycloalkyl or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, tri Substituents of fluoromethyl, cyano, nitro, short-chain alkyl, or alkoxy, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 1 is a short chain hydrocarbon group or hydrogen;
  • R 2 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, C 3-10 cycloalkyl group or 3-10 membered heterocyclic group, said short-chain hydrocarbon group, cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, three Substituents of fluoromethyl, cyano, nitro, short-chain alkyl, or alkoxy, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 2 is hydrogen or a short chain hydrocarbon group;
  • R 1 and R 2 form a C 3-10 cycloalkyl group or a 3-10 membered heterocyclic group, and the cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, Substituents of nitro, short-chain alkyl, or alkoxy are substituted, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S;
  • M does not exist or is selected from O, S, NH or C 1-5 alkylene, said alkylene is substituted with 0-4 substituents selected from halogen, trifluoromethyl and C 1-6 alkoxy Substituted, preferably M is O;
  • R 3 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 , wherein R 5 can be a C 3-10 cycloalkyl group or a 3-10 membered heterocyclic group.
  • the hydrocarbon group, cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl or -NHC 1-4 alkyl substituents, and the heterocyclic ring includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 3 is a short chain hydrocarbon group;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • R 4 represents a pyridine ring with nitrogen at 2, 3, and 4, preferably R 4 is pyridine at the 2-position;
  • X is independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-8 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • n is selected from 1, 2, 3, 4;
  • HA is an acceptable variety of medicinal inorganic and organic acids.
  • R 1 or R 2 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group; Or R 1 and R 2 constitute a substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group; the substituted alkyl group, a substituted cycloalkyl group or a substituted heterocyclic ring
  • the number of substituents of the group is 1, 2, 3, or 4, and the substituents of the substituted alkyl, substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group are selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro , C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy; the heteroatom of the heterocyclic group is selected from N, O, S, and the number of the heteroatom is 1, 2
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1-8 alkyl, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 ; wherein R 5 is selected from substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted A substituted 3- to 10-membered heterocyclic group; the number of substituents of the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group is 1, 2, 3, or 4, and the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group The substituents are selected from halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NHR 6 ; the hetero The heteroatom of the cyclic group is selected from N, O, S, the number of the heteroatom is 1, 2 or 3; R 6 is selected from C 1-4 alkyl;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • R 4 is selected from pyridine rings with nitrogen at 2, 3, 4;
  • M is selected from none, O, S, NH or substituted or unsubstituted C 1-5 alkylene; the number of substituents of the substituted alkylene is 1, 2, 3 or 4, and the substituted alkylene
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, trifluoromethyl, and C 1-4 alkoxy;
  • X is independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-8 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • n is selected from 1, 2, 3, 4;
  • HA is selected from pharmaceutically acceptable inorganic acids or organic acids
  • X is independently selected from -F, -Cl, -Br, -CH 3 , -OCH 3 , -CF 3 , and -OCF 3 .
  • R 1 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, C 3-10 cycloalkyl group or 3-10 membered heterocyclic group, said short-chain hydrocarbon group, cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, three Substituents of fluoromethyl, cyano, nitro, short-chain alkyl, or alkoxy, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 1 is a short chain hydrocarbon group or hydrogen;
  • R 2 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, C 3-10 cycloalkyl group or 3-10 membered heterocyclic group, said short-chain hydrocarbon group, cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, three Substituents of fluoromethyl, cyano, nitro, short-chain alkyl, or alkoxy, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 2 is hydrogen or a short chain hydrocarbon group;
  • R 1 and R 2 form a C 3-10 cycloalkyl group or a 3-10 membered heterocyclic group, and the cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, Substituents of nitro, short-chain alkyl, or alkoxy are substituted, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S;
  • M does not exist or is selected from O, S, NH or C 1-5 alkylene, said alkylene is substituted with 0-4 substituents selected from halogen, trifluoromethyl and C 1-6 alkoxy Substituted, preferably M is O;
  • R 3 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 , wherein R 5 can be a C 3-10 cycloalkyl group or a 3-10 membered heterocyclic group.
  • the hydrocarbon group, cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl or -NHC 1-4 alkyl substituents, and the heterocyclic ring includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 3 is a short chain hydrocarbon group;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • X is independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-8 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • n is selected from 1, 2, 3, 4;
  • HA is an acceptable variety of medicinal inorganic and organic acids
  • R 1 or R 2 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group; Or R 1 and R 2 constitute a substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group; the substituted alkyl group, a substituted cycloalkyl group or a substituted heterocyclic ring
  • the number of substituents of the group is 1, 2, 3, or 4, and the substituents of the substituted alkyl, substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group are selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro , C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy; the heteroatom of the heterocyclic group is selected from N, O, S, and the number of the heteroatom is 1, 2
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1-8 alkyl, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 ; wherein R 5 is selected from substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted A substituted 3- to 10-membered heterocyclic group; the number of substituents of the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group is 1, 2, 3, or 4, and the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group The substituents are selected from halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NHR 6 ; the hetero The heteroatom of the cyclic group is selected from N, O, S, the number of the heteroatom is 1, 2 or 3; R 6 is selected from C 1-4 alkyl;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • R 4 is selected from pyridine rings with nitrogen at 2, 3, 4;
  • M is selected from none, O, S, NH or substituted or unsubstituted C 1-5 alkylene; the number of substituents of the substituted alkylene is 1, 2, 3 or 4, and the substituted alkylene
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, trifluoromethyl, and C 1-4 alkoxy;
  • X is independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-8 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • n is selected from 1, 2, 3, 4;
  • HA is selected from pharmaceutically acceptable inorganic acids or organic acids.
  • R 1 or R 2 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-5 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3 to 5-membered heterocyclic group; Or R 1 and R 2 constitute a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclic group; the substituted alkyl group, a substituted cycloalkyl group or a substituted heterocyclic ring
  • the number of substituents of the group is 1, 2, 3, or 4, and the substituents of the substituted alkyl, substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group are selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy; the heteroatom of the heterocyclic group is selected from N, O, S, and the number of the heteroatom is 1,
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1-8 alkyl, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 ; wherein R 5 is selected from substituted or unsubstituted C 4-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted A substituted 4- to 6-membered heterocyclic group; the number of substituents of the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group is 1, 2, 3, or 4, and the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group The substituents are selected from halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NHR 6 ; the hetero The heteroatom of the cyclic group is selected from N, O, S, the number of the heteroatom is 1, 2 or 3; R 6 is selected from C 1-4 alkyl;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • R 4 is selected from pyridine rings with nitrogen at 2, 3, 4;
  • M is selected from none, O, S, NH or substituted or unsubstituted C 1-3 alkylene; the number of substituents of the substituted alkylene is 1, 2, 3 or 4, and the substituted alkylene
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, trifluoromethyl, and C 1-2 alkoxy;
  • X is independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • n is selected from 1, 2, 3, 4;
  • HA is selected from pharmaceutically acceptable inorganic acids or organic acids
  • X is independently selected from -F, -Cl, -Br, -CH 3 , -OCH 3 , -CF 3 , -OCF 3 .
  • R 1 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, C 3-10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclic group, said short-chain hydrocarbon group, cycloalkyl or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, tri Substituents of fluoromethyl, cyano, nitro, short-chain alkyl, or alkoxy, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 1 is a short chain hydrocarbon group or hydrogen;
  • R 2 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, C 3-10 cycloalkyl group or 3-10 membered heterocyclic group, said short-chain hydrocarbon group, cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, three Substituents of fluoromethyl, cyano, nitro, short-chain alkyl, or alkoxy, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 2 is hydrogen or a short chain hydrocarbon group;
  • R 1 and R 2 form a C 3-10 cycloalkyl group or a 3-10 membered heterocyclic group, and the cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, Substituents of nitro, short-chain alkyl, or alkoxy are substituted, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S;
  • M does not exist or is selected from O, S, NH or C 1-5 alkylene, said alkylene is substituted with 0-4 substituents selected from halogen, trifluoromethyl and C 1-6 alkoxy Substituted, preferably M is O;
  • R 3 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 , wherein R 5 can be a C 3-10 cycloalkyl group or a 3-10 membered heterocyclic group.
  • the hydrocarbon group, cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl or -NHC 1-4 alkyl substituents, and the heterocyclic ring includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 3 is a short chain hydrocarbon group;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • R 4 represents a pyridine ring with nitrogen at 2, 3, and 4, preferably R 4 is pyridine at the 2-position;
  • X 1 and X 2 are respectively selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-8 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • HA is an acceptable variety of medicinal inorganic and organic acids
  • R 1 or R 2 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group; Or R 1 and R 2 constitute a substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group; the substituted alkyl group, a substituted cycloalkyl group or a substituted heterocyclic ring
  • the number of substituents of the group is 1, 2, 3, or 4, and the substituents of the substituted alkyl, substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group are selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro , C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy; the heteroatom of the heterocyclic group is selected from N, O, S, and the number of the heteroatom is 1, 2
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1-8 alkyl, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 ; wherein R 5 is selected from substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted A substituted 3- to 10-membered heterocyclic group; the number of substituents of the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group is 1, 2, 3, or 4, and the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group The substituents are selected from halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NHR 6 ; the hetero The heteroatom of the cyclic group is selected from N, O, S, the number of the heteroatom is 1, 2 or 3; R 6 is selected from C 1-4 alkyl;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • R 4 is selected from pyridine rings with nitrogen at 2, 3, 4;
  • M is selected from none, O, S, NH or substituted or unsubstituted C 1-5 alkylene; the number of substituents of the substituted alkylene is 1, 2, 3 or 4, and the substituted alkylene
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, trifluoromethyl, and C 1-4 alkoxy;
  • X 1 and X 2 are respectively selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-8 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • HA is selected from pharmaceutically acceptable inorganic acids or organic acids.
  • R 1 or R 2 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-5 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3 to 5-membered heterocyclic group; Or R 1 and R 2 constitute a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclic group; the substituted alkyl group, a substituted cycloalkyl group or a substituted heterocyclic ring The number of substituents of the group is 1, 2, 3 or 4.
  • the substituents of the substituted alkyl, substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group are selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy; the heteroatom of the heterocyclic group is selected from N, O, S, and the number of the heteroatom is 1, 2 or 3;
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1-8 alkyl, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 ; wherein R 5 is selected from substituted or unsubstituted C 4-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted A substituted 4- to 6-membered heterocyclic group; the number of substituents of the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group is 1, 2, 3, or 4, and the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group The substituents are selected from halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NHR 6 ; the hetero The heteroatom of the cyclic group is selected from N, O, S, the number of the heteroatom is 1, 2 or 3; R 6 is selected from C 1-4 alkyl;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • M is selected from none, O, S, NH or substituted or unsubstituted C 1-3 alkylene; the number of substituents of the substituted alkylene is 1, 2, 3 or 4, and the substituted alkylene
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, trifluoromethyl, and C 1-2 alkoxy;
  • X 1 and X 2 are each selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • HA is selected from pharmaceutically acceptable inorganic acids or organic acids
  • X 1 and X 2 are respectively selected from -F, -Cl, -Br, -CH 3 , -OCH 3 , -CF 3 , and -OCF 3 .
  • R 1 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, C 3-10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclic group, said short-chain hydrocarbon group, cycloalkyl or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, tri Substituents of fluoromethyl, cyano, nitro, short-chain alkyl, or alkoxy, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 1 is a short chain hydrocarbon group or hydrogen;
  • R 2 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, C 3-10 cycloalkyl group or 3-10 membered heterocyclic group, said short-chain hydrocarbon group, cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, three Substituents of fluoromethyl, cyano, nitro, short-chain alkyl, or alkoxy, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 2 is hydrogen or a short chain hydrocarbon group;
  • R 1 and R 2 form a C 3-10 cycloalkyl group or a 3-10 membered heterocyclic group, and the cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, Substituents of nitro, short-chain alkyl, or alkoxy are substituted, and the heterocycle includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S;
  • M does not exist or is selected from O, S, NH or C 1-5 alkylene, said alkylene is substituted with 0-4 substituents selected from halogen, trifluoromethyl and C 1-6 alkoxy Substituted, preferably M is O;
  • R 3 is selected from hydrogen, short-chain hydrocarbon group, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 , wherein R 5 can be a C 3-10 cycloalkyl group or a 3-10 membered heterocyclic group.
  • the hydrocarbon group, cycloalkyl group or heterocyclic group is selected from 0 to 4 halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl or -NHC 1-4 alkyl substituents, and the heterocyclic ring includes 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, or S, preferably R 3 is a short chain hydrocarbon group;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • R 4 represents a pyridine ring with nitrogen at 2, 3, and 4, preferably R 4 is pyridine at the 2-position;
  • X 1 is selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-8 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • HA is an acceptable variety of medicinal inorganic and organic acids
  • R 1 or R 2 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group; Or R 1 and R 2 constitute a substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group; the substituted alkyl group, a substituted cycloalkyl group or a substituted heterocyclic ring
  • the number of substituents of the group is 1, 2, 3, or 4, and the substituents of the substituted alkyl, substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group are selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro , C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy; the heteroatom of the heterocyclic group is selected from N, O, S, and the number of the heteroatom is 1, 2
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1-8 alkyl, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 ; wherein R 5 is selected from substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted A substituted 3- to 10-membered heterocyclic group; the number of substituents of the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group is 1, 2, 3, or 4, and the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group The substituents are selected from halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NHR 6 ; the hetero The heteroatom of the cyclic group is selected from N, O, S, the number of the heteroatom is 1, 2 or 3; R 6 is selected from C 1-4 alkyl;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • R 4 is selected from pyridine rings with nitrogen at 2, 3, 4;
  • M is selected from none, O, S, NH or substituted or unsubstituted C 1-5 alkylene; the number of substituents of the substituted alkylene is 1, 2, 3 or 4, and the substituted alkylene
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, trifluoromethyl, and C 1-4 alkoxy;
  • X 1 is selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-8 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • HA is selected from pharmaceutically acceptable inorganic acids or organic acids.
  • R 1 or R 2 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-5 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3 to 5-membered heterocyclic group; Or R 1 and R 2 constitute a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclic group; the substituted alkyl group, a substituted cycloalkyl group or a substituted heterocyclic ring
  • the number of substituents of the group is 1, 2, 3, or 4, and the substituents of the substituted alkyl, substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group are selected from halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy; the heteroatom of the heterocyclic group is selected from N, O, S, and the number of the heteroatom is 1,
  • R 3 is selected from hydrogen, C 1-8 alkyl, -(CH 2 ) a -(O) b -R 5 ; wherein R 5 is selected from substituted or unsubstituted C 4-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted A substituted 4- to 6-membered heterocyclic group; the number of substituents of the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group is 1, 2, 3, or 4, and the substituted cycloalkyl or substituted heterocyclic group The substituents are selected from halogen, trifluoromethyl, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NHR 6 ; the hetero The heteroatom of the cyclic group is selected from N, O, S, the number of the heteroatom is 1, 2 or 3; R 6 is selected from C 1-4 alkyl;
  • a is selected from 0, 1, 2;
  • b is selected from 0 or 1;
  • M is selected from none, O, S, NH or substituted or unsubstituted C 1-3 alkylene; the number of substituents of the substituted alkylene is 1, 2, 3 or 4, and the substituted alkylene
  • the substituent of the alkyl group is selected from halogen, trifluoromethyl, and C 1-2 alkoxy;
  • X 1 is selected from halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy; the substituent of the alkyl or alkoxy is halogen;
  • HA is selected from pharmaceutically acceptable inorganic acids or organic acids
  • X 1 is selected from -F, -Cl, -Br, -CH 3 , -OCH 3 , -CF 3 , and -OCF 3 .
  • the inorganic acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, or boric acid;
  • the organic acid is selected from formic acid, acetic acid, oxalic acid, adipic acid, L-aspartic acid, fumaric acid , Benzoic acid, (2S,3S,4S,5R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid, 2-hydroxyethane-1-sulfonic acid, 2-hydroxypropane-1,2 , 3-tricarboxylic acid, 2-hydroxypropionic acid, sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, 2-hydroxysuccinic acid, stearic acid, (S)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid, 2-hydroxy-1-naphthoic acid, niacin, 1-naphthoic acid, malonic acid,
  • the compound is one of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for preparing the aforementioned compound, or its salt, or its stereoisomer, or its solvate, or its co-crystal, or its composition, which comprises the following steps:
  • the starting material uses polysubstituted anthranilylpyridine 1 and Boc-L-glutamate-5 ester 2 to generate 2-(Boc-L-glutamate-5 ester acyl) amino polyamide under DCC and DCM conditions.
  • Substituent benzoylpyridine 3 Removal of Boc protecting group under the action of acid and methanol to obtain 2-(Boc-L-glutamic acid-5 ester acyl)amino polysubstituent benzoylpyridine 4; in hydrogen carbonate
  • the intramolecular condensation reaction takes place to obtain polysubstituted benzodiazepine propionate 5; with dimorpholine phosphine chloride 6, (R)-1-amino-2-propanol 7, LDA, THF
  • the reaction obtains (R)-N-(multi-substituent benzodiazepine propionate) amino-2-propanol 8; under the conditions of Dess-Martin Reagent and ace
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , M, X, n, HA are as claimed in claim 1;
  • the equivalence ratio of the compound 1, compound 2 and DCC is 1:0.8 ⁇ 2.5, 1:0.8 ⁇ 2.5; the equivalence ratio of the compound 3 and acid reaction is 1:0.9-2; the compound 4 and sodium bicarbonate
  • the equivalent ratio of the reaction is 1:15-20; the equivalent ratio of the reaction of compound 5 and 7 is 1:1.0-2.5; the equivalent ratio of the reaction of compound 8 and Dess-Martin reagent is 1:2 ⁇ 3, the reaction
  • the temperature is between 35-60°C; the equivalent ratio of the target intermediate (II) and 10 or 11 is 1:1.0 to 2.2, and the reaction temperature is between 30-50°C;
  • reaction equivalent ratio with acid in the final salt formation step is selected from 1:1 to 2.
  • the present invention also provides the use of the aforementioned compound, or its salt, or its stereoisomer, or its solvate, or its co-crystal, or its composition in the preparation of sedatives and/or anesthetics;
  • the sedative and/or anesthetic is an intravenous sedative and/or anesthetic administered sedative and/or anesthetic.
  • the present invention also provides a medicament, which uses the aforementioned compound, or its salt, or its stereoisomer, or its solvate, or its co-crystal, or its composition as an active ingredient, plus a pharmaceutically Preparations prepared from acceptable excipients or auxiliary ingredients;
  • the drug is a sedative and/or anesthetic
  • the sedative and/or anesthetic is an intravenous sedative and/or anesthetic administered.
  • room temperature is 25 ⁇ 5°C
  • overnight is 12 ⁇ 2 hours.
  • the compounds and derivatives provided in the present invention are named according to the IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) or CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) naming system.
  • substitution means that the hydrogen atoms in the molecule are replaced by other different atoms or molecules.
  • a C a-b alkyl group indicates any alkyl group containing "a" to "b" carbon atoms. Therefore, for example, a C 1-10 alkyl group refers to a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 10 carbon atoms; a C 1-10 alkoxy group refers to an alkoxy group containing 1 to 10 carbon atoms.
  • the short-chain hydrocarbon group is a straight or branched chain alkyl group containing 1-10 carbon atoms.
  • a C 3-10 cycloalkyl group refers to a saturated cycloalkyl group, and the cycloalkyl group is composed of 3-10 carbon atoms.
  • a 3- to 10-membered heterocyclic group refers to a saturated heterocyclic group composed of 3 to 10 atoms, and at least one of the atoms is selected from O, S or substituted nitrogen atoms, silicon atoms .
  • halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the compound of the present invention has a good intravenous sedation and anesthesia effect, and its anesthetic effect is equivalent to remazolam, and even better than remazolam, which is specifically manifested in a significant reduction in effective dose, and a significant reduction in duration and recovery time.
  • the compound of the present invention significantly reduces the occurrence of side effects compared with remazolam, and the recovery quality is significantly improved.
  • the compound of the present invention has a fast onset of effect, short duration, quick recovery, low toxicity and good tolerance during anesthesia, and can be used for anesthesia induction, anesthesia maintenance and day surgery anesthesia, and has good application prospects.
  • the raw materials and equipment used in the specific embodiments of the present invention are all known products and are obtained by purchasing commercially available products.
  • reaction solution was filtered, washed into 50 mL of water, extracted with 100 mL of dichloromethane, separated the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to obtain the filtrate, concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography to obtain a pale yellow oil (Compound 9 ) 600mg.
  • reaction solution was filtered, washed into 50 mL of water, extracted with 100 mL of dichloromethane, separated the organic layer, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered to obtain the filtrate, concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography to obtain a pale yellow oil (Compound 10 ) 600mg.
  • reaction solution was filtered, washed into 50 mL of water, extracted with 100 mL of dichloromethane, separated the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to obtain the filtrate, concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography to obtain a pale yellow oil (Compound 11 ) 530mg.
  • reaction solution was filtered, washed into 50 mL of water, extracted with 100 mL of dichloromethane, separated the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to obtain the filtrate, concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography to obtain a pale yellow oil (Compound 12 ) 523mg.
  • reaction solution was filtered, washed into 50 mL of water, extracted with 100 mL of dichloromethane, separated the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to obtain the filtrate, concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography to obtain a pale yellow oil (Compound 14 )550mg.
  • reaction solution was filtered, washed into 50 mL of water, extracted with 100 mL of dichloromethane, separated the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to obtain the filtrate, concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography to obtain a pale yellow oil (Compound 17 ) 650mg.
  • reaction solution was filtered, washed into 50 mL of water, extracted with 100 mL of dichloromethane, separated the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to obtain the filtrate, concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography to obtain a pale yellow oil (Compound 31 ) 400mg.
  • reaction solution was filtered, washed into 50 mL of water, extracted with 100 mL of dichloromethane, separated the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to obtain the filtrate, concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography to obtain a pale yellow oil (Compound 33 ) 396mg.
  • reaction solution was filtered, washed into 50 mL of water, extracted with 100 mL of dichloromethane, separated the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to obtain the filtrate, concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography to obtain a pale yellow oil (Compound 35 ) 597mg.
  • reaction solution was filtered, washed into 50 mL of water, extracted with 100 mL of dichloromethane, separated the organic layer, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to obtain the filtrate, concentrated under reduced pressure, and subjected to column chromatography to obtain a pale yellow oil (Compound 36 ) 567mg.
  • Examples 1-7 and 25 use 2-amino-4-chloro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid as the raw material to obtain 1-((3-((4S)-7-chloro-1 -Methyl-6-(pyridin-2-yl)-9-(trifluoromethyl)-4H-benzo[f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepine-4- Yl)propionyl)oxy)cyclopropane-1-carboxylate.
  • Examples 1-7 and 25 use 2-amino-5-chloro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid as the raw material to obtain 1-((3-((4S)-7-chloro-1 -Methyl-6-(pyridin-2-yl)-9-(trifluoromethyl)-4H-benzo[f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepine-4- Yl)propionyl)oxy)cyclopropane-1-carboxylate.
  • Examples 1-7 and 25 use 2-amino-6-chloro-4-(trifluoromethoxy)benzoic acid as the raw material to obtain 1-((3-((4S)-10-chloro- 1-Methyl-6-(pyridin-2-yl)-9-(trifluoromethoxy)-4H-benzo[f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepine- 4-yl)propionyl)oxy)cyclopropane-1-carboxylate.
  • the compounds 47-81 of Examples 47-81 were prepared according to the methods of the above-mentioned examples.
  • the specific structures, names, raw materials and characterization data of compounds 47-81 are shown in Table 1.
  • the compounds 8 to 84 of the present invention were evaluated for their pharmacological activity, efficacy and safety.
  • anesthetics In clinical applications, it is necessary to strictly control the effects of anesthetics to ensure the smooth progress of operations, diagnosis, etc., and the anesthesia can be terminated as soon as possible after the operation, so that the patient can wake up quickly. If the duration of anesthesia is too long, it may cause some adverse effects on the cardiovascular system and respiratory system, such as drowsiness and dizziness. Therefore, ideal anesthetics should have the advantages of fast onset, fast recovery, and high safety.
  • Test Example 1 The compound of the present invention induces mice's righting reflex disappearance experiment
  • mice male, 18 ⁇ 22g tail vein injection was determined for each compound corresponding ED 50, through the tail vein after single bolus injection dosage 2ED 50, the recording duration of the righting reflex in mice disappearance and recovery time.
  • the compound remazolam was used as a control, and the experimental results are shown in Table 2.
  • Example 40 24.8 4.26 1.55 ++ Example 41 28.9 3.53 1.57 ++ Example 42 8.7 0.58 0.53 + Example 43 29.5 6.01 2.13 ++++ Example 44 26 1.49 1.58 +++ Example 45 30 2.20 1.53 ++++ Example 46 32 1.21 1.08 +++ Example 47 27 3.90 2.42 ++++ Example 48 26.97 8.56 2.48 ++++ Example 49 20 2.65 1.22 + Example 50 24.6 7.84 1.47 ++ Example 51 27.8 >10 2.39 +++ Example 52 32 >10 1.49 ++++ Example 53 25.7 3.61 2.41 + Example 54 25 8.52 1.56 + Example 55 28.1 4.65 1.29 + Example 56 27.2 4.08 1.20 ++ Example 57 25 3.90 2.31 + Example 58 28 3.18 1.41 +++ Example 59 13.8 2.77 1.38 + Example 60 22.5 2.46 1.47 ++ Example 61 29.9 3.01 1.58 +++ Example 62 13.5 3.23 1.27 +++ Example 63 29.8 3.14 2.03 ++ Example 64 24.1 3.09 2.12 +++ Example 65 31.2
  • Example 74 24.5 3.42 2.17 ++
  • Example 75 29.1 3.53 1.58 +++
  • Example 76 27.8 3.28 2.49 ++++
  • Example 77 30.2 3.28 2.39 +++
  • Example 78 28.2 3.39 1.36 ++
  • Example 79 31.3 3.45 1.38 +++
  • Example 80 30.9 3.56 2.01 +++
  • Example 81 31.1 3.49 2.43 +++
  • Example 82 29.8 3.54 2.13 +++
  • Example 83 30.1 3.26 2.46 +++
  • Example 84 28.8 3.16 2.17 +++
  • the duration of anesthesia in Table 2 is the time from the disappearance of the righting reflex to the recovery of the righting reflex, and the recovery time is the time when the righting reflex is restored to free crawling; the quality of recovery "+” means ⁇ 1min, and “++” means between 1 ⁇ 3min, “+++” means 3 ⁇ 5min, “++++” means 5-10min, "+++++” means >10min.
  • the anesthetic effect of the compound of the present invention is equivalent to that of remazolam, and even has better anesthetic activity; the rejuvenation quality of the compound of the present invention is better than that of remazolam.
  • the effective dose of compound 15, 16, 24, 27, 28, 31, 34, 42, 49, 53, 54, 55, 57, 59 is significantly lower than remazolam, and the duration and recovery time are significantly shorter With remazolam, the anesthesia has a quick onset, quick recovery, higher safety, and better anesthesia performance.
  • Test Example 2 The compound of the present invention induces rat righting reflex disappearance experiment
  • SD rats (male, 220 ⁇ 300g) tail vein injection was determined for each compound corresponding ED 50, through the tail vein after a single bolus dose 2ED 50, the recording duration of the turning rat reflex and recovery time.
  • the compound remazolam was used as a control, and the experimental results are shown in Table 3.
  • the duration of anesthesia is the time from the disappearance of the righting reflex to the recovery of the righting reflex, and the recovery time is the time when the righting reflex is restored to crawling freely;
  • the quality of recovery "+” means ⁇ 1min, and "++” means between 1 ⁇ 3min, "+++” means 3 ⁇ 5min, "++++” means 5-10min, "+++++” means >10min.
  • the anesthetic effect of the compound of the present invention is equivalent to that of remazolam, and even has better anesthetic activity; the rejuvenation quality of the compound of the present invention is better than that of remazolam.
  • the effective dose of compound 15, 16, 24, 27, 28, 31, 34, 42, 46, 49, 53, 54, 55, 57, 59, 71 is significantly lower than that of remazolam, and the duration is as short as The recovery time is significantly shorter than that of remazolam, the onset of anesthesia is faster, the recovery is faster, the safety is higher, and the anesthesia performance is better.
  • the compound of the present invention has a good intravenous sedative and anesthetic effect, and its anesthetic effect is comparable to remazolam, and even better than remazolam, which is specifically manifested in a significant reduction in effective dose, and a significant reduction in duration and recovery time.
  • the compound of the present invention has significantly improved rejuvenation quality compared with remazolam.
  • the compound of the present invention has a fast onset of effect, short duration, quick recovery, and good tolerance during anesthesia, and can be used for anesthesia induction, anesthesia maintenance and day surgery anesthesia, and has good application prospects.

Abstract

苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用，属于化学医药领域。该苯二氮卓类化合物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物。化合物的静脉镇静麻醉效果佳，其麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至优于瑞马唑仑，具体表现在有效剂量显著降低、持续时间和恢复时间显著减少。同时在大、小鼠尾静脉麻醉模型中，化合物相比瑞马唑仑苏醒质量得到显著提高。麻醉时起效快、持续时间短、苏醒快、耐受性良好，可用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，具有良好的应用前景。

Description

苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用 技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用。
背景技术
咪达唑仑是最常用的苯二氮卓类药，安全性较好，主要是通过结合中枢γ-氨基丁酸(GABAA)受体而发挥作用。起效较为迅速，具有降低颅内压以及脑代谢的作用，常用于麻醉前给药、全麻醉诱导和维持、椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药、诊断或治疗性操作如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等时、ICU病人镇静。但由于其代谢依赖于肝脏及肾脏，长时间持续输注会造成药物在体内蓄积，通常出现过度镇静、呼吸循环抑制、药物耐受等不良反应，并且对于肝肾功能障碍患者不能长时间使用。
瑞马唑仑(Remimazolam)的母体结构是咪达唑仑，是一种超短效静脉注射苯二氮卓镇静剂/麻醉剂，作用于GABA受体，特别是GABA-α。该药结合了咪达唑仑的安全性与异丙酚(丙泊酚)的有效性，在人体中，Remimazolam被组织酯酶迅速代谢成无活性代谢物，并且不被细胞色素依赖性肝脏途径代谢，是一种超短效苯二氮卓类药物，其作为静脉全身麻醉药物，具有起效快、持续时间短、苏醒快和耐受性良好的特点。瑞马唑仑用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，相比其他产品在应用于伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、肝病以及老年患者时具有一定的优势。
但相关报道瑞马唑仑相比其他镇静药物效价较低，临床应用时需提高用药剂量，增加潜在的毒性；同时瑞马唑仑的游离碱结构不稳定，副产物具有相当的毒性，并会进一步影响体内药物代谢酶活性，造成持续用药时血药浓度偏高和药物蓄积等问题。因此期望开发出安全性更好、效价更高的新型超短效镇静麻醉类药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物：
Figure PCTCN2020098160-appb-000001
其中，
R 1选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 1为短链烃基或氢；
R 2选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 2为氢或短链烃基；
或者R 1和R 2构成C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C 1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C 1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R 3选自氢、短链烃基、-(CH 2) a-(O) b-R 5，其中，R 5可为C 3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、或-NHC 1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R 4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R 4为2位吡啶；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸。
进一步地，
R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～8烷基、C 1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R 4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～4烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
优选地，
X分别独立选自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-OCH 3、-CF 3、-OCF 3。
进一步地，所述化合物为式II所示：
Figure PCTCN2020098160-appb-000002
其中，
R 1选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、 环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 1为短链烃基或氢；
R 2选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 2为氢或短链烃基；
或者R 1和R 2构成C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C 1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C 1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R 3选自氢、短链烃基、-(CH 2) a-(O) b-R 5，其中，R 5可为C 3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、或-NHC 1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
优选地，
R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～8烷基、C 1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6 炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R 4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～4烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸。
进一步地，
R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～3烷基、取代或未取代的C 3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 4～6环烷基、取代或未取代的4～6元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R 4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～2烷氧基；
X分别独立选自卤素、取代或未取代的C 1～6烷基、取代或未取代的C 1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
n选自1、2、3、4；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
优选地，X分别独立选自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-OCH 3、-CF 3、-OCF 3。
进一步地，所述化合物为式III所示：
Figure PCTCN2020098160-appb-000003
其中，
R 1选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 1为短链烃基或氢；
R 2选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 2为氢或短链烃基；
或者R 1和R 2构成C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C 1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C 1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R 3选自氢、短链烃基、-(CH 2) a-(O) b-R 5，其中，R 5可为C 3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、或-NHC 1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R 4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R 4为2位吡啶；
X 1、X 2分别选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
优选地，
R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～8烷基、C 1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R 4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～4烷氧基；
X 1、X 2分别选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸。
进一步地，所述化合物为式III-A所示：
Figure PCTCN2020098160-appb-000004
其中，
R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～3烷基、取代或未取代的C 3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、 取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 4～6环烷基、取代或未取代的4～6元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～2烷氧基；
X 1、X 2分别选自卤素、取代或未取代的C 1～6烷基、取代或未取代的C 1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
优选地，
X 1、X 2分别选自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-OCH 3、-CF 3、-OCF 3。
进一步地，所述化合物为式IV所示：
Figure PCTCN2020098160-appb-000005
其中，
R 1选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 1为短链烃基或氢；
R 2选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原 子，优选R 2为氢或短链烃基；
或者R 1和R 2构成C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
M不存在或选自O、S、NH或C 1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C 1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
R 3选自氢、短链烃基、-(CH 2) a-(O) b-R 5，其中，R 5可为C 3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、或-NHC 1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 3为短链烃基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R 4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R 4为2位吡啶；
X 1选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
优选地，
R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～8烷基、C 1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
R 4选自氮在2、3、4的吡啶环；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～4烷氧基；
X 1选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸。
进一步地，所述化合物为式IV-A所示：
Figure PCTCN2020098160-appb-000006
其中，
R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～3烷基、取代或未取代的C 3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 4～6环烷基、取代或未取代的4～6元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
a选自0、1、2；
b选自0或1；
M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～2烷氧基；
X 1选自卤素、取代或未取代的C 1～6烷基、取代或未取代的C 1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
优选地，
X 1选自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-OCH 3、-CF 3、-OCF 3。
进一步地，所述无机酸为选自盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、氢溴酸或硼酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、草酸、己二酸、L-天门冬氨酸、富马酸、苯甲酸、(2S，3S，4S，5R)-2,3,4,5-四羟基-6-氧己酸、2-羟基乙烷-1-磺酸、2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸、2-羟基丙酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-羟基琥珀酸、硬脂酸、(S)-5-氧吡咯烷-2-羧酸、2-羟基-1-萘甲酸、烟酸、1-萘甲酸、丙二酸、酒石酸或马来酸。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure PCTCN2020098160-appb-000007
Figure PCTCN2020098160-appb-000008
Figure PCTCN2020098160-appb-000009
Figure PCTCN2020098160-appb-000010
Figure PCTCN2020098160-appb-000011
Figure PCTCN2020098160-appb-000012
Figure PCTCN2020098160-appb-000013
本发明还提供了一种前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物的制备方法，它包括如下步骤：
Figure PCTCN2020098160-appb-000014
起始原料采用多取代的邻氨基苯甲酰吡啶1与Boc-L-谷氨酸-5酯2在DCC、DCM条件下生成2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基多取代基苯甲酰吡啶3；在酸和甲醇作用下脱除Boc保护基团得到2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基多取代基苯甲酰吡啶盐4；在碳酸氢钠和乙腈条件下发生分子内缩合反应得到多取代苯丙二氮杂卓丙酸酯5；与二吗啉膦氯化物6、(R)-1-氨基-2-丙醇7、LDA、THF反应得到(R)-N-(多取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇8；在Dess-Martin Reagent、丙酮条件下发生氧化闭环反应得到 吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯9；通过氢氧化钠水解得到目标中间体吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸II，与化合物10或者11反应后与酸成盐得到目标化合物吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯盐化合物I；
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、M、X、n、HA如权利要求1所述；
优选地，
所述化合物1、化合物2与DCC反应的当量比为1:0.8～2.5、1:0.8～2.5；所述化合物3与酸反应的当量比1:0.9-2；所述化合物4与碳酸氢钠反应的当量比为1:15～20；所述化合物5与7反应的当量比为1:1.0～2.5；所述化合物8与戴斯-马丁试剂反应的当量比为1:2～3,反应温度在35-60℃之间；所述目标中间体(II)与10或11反应的当量比为1:1.0～2.2，反应温度30-50℃之间；
和/或，最后成盐一步中与酸的反应当量比选用1:1～2。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物在制备镇静剂和/或麻醉剂中的用途；
优选地，所述镇静剂和/或麻醉剂为静脉镇静和/或麻醉给药的镇静剂和/或麻醉剂。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；
优选地，所述药物为镇静剂和/或麻醉剂；
更优选地，所述镇静剂和/或麻醉剂为静脉镇静和/或麻醉给药的镇静剂和/或麻醉剂。
本发明中，室温为25±5℃，过夜为12±2h。
本发明中提供的化合物和衍生物根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
本发明中“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，C a～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C 1～10烷基是指包含1～10个碳原子的直链或支链烷基；C 1～10烷氧基是指包含1～10个碳原子的烷氧基。
本发明中短链烃基为包含1～10个碳原子的直链或支链烷基。
本发明中，C 3～10环烷基是指饱和的环烷基，该环烷基由3～10个碳原子构成。
本发明中，3～10元杂环基是指饱的杂环基，该杂环基由3～10个原子构成，所述原子中至少一个选自O、S或取代的氮原子、硅原子。
本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明化合物的静脉镇静麻醉效果佳，其麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至优于瑞马唑仑，具体表现在有效剂量显著降低、持续时间和恢复时间显著减少。同时在大、小鼠尾静脉麻醉模型中，本发明化合物相比瑞马唑仑明显降低了副作用的发生，苏醒质量得到显著提高。本发明化合物麻醉时起效快、持续时间短、苏醒快、毒性低、耐受性良好，可用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、本发明中间体1的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000015
-40℃下，在20ml(27.12mmol，4.0eq)正丁基锂(2.5M)、40ml无水乙醚的三颈瓶中加入5.25ml(29.83mmol，4.4eq)2-溴吡啶，搅拌1小时，再逐滴加入含有2.0g(6.78mmol,1.0eq)2-氨基-4,5-二溴苯甲酸的30ml四氢呋喃溶液，0℃下反应3小时。点板，原料基本反应完全后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩得到油状物，经柱层析得到黄色固体(中间体1)2.17g。
该中间体1的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.78(d,1H),8.43(d,1H),8.07(d,1H),7.96–7.82(m,2H),6.87(d,1H).MS：m/z：355.90(M+1)。
实施例2、本发明中间体2的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000016
将2.0g(5.62mol,1.0eq)2-氨基-4,5-二溴苯基-吡啶-2-基-甲酮和2.8g(10.72mmol,1.9eq)(R)-2-叔丁氧基羰基-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酸溶于30mL二氯甲烷(DCM)中，冰浴下加入2.2g(10.68mmol,1.9eq)DCC(二环己基碳二亚胺)，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(中间体2)3.3g。
该中间体2的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ11.36(s,1H),8.74(d,J＝4.8Hz,1H),8.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.99–7.92(m,3H),7.67(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.56–7.51(m,1H),5.42(d,J＝6.6Hz,1H),4.35(s,1H),3.68(s,3H),2.54–2.24(m,4H),1.44(s,9H).MS：m/z：600.28(M+1)。
实施例3、本发明中间体3的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000017
将3.3g(R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((4,5-二溴-2-吡啶甲酰基苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯溶于20mL甲醇中，加入20mL HCl/MeOH溶液(HCl和MeOH的体积比为1:1)，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。未经处理直接作用于下一步。
实施例4、本发明中间体4的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000018
将1.0g碳酸氢钠加入30mL乙腈中，剧烈搅拌下滴加入3g化合物(R)-N-氯-1-(4,5-二溴-2-吡啶甲酰基苯基)氨基-5-甲氧基-1,5-二氧代戊-2-铵的反应液，室温反应3小时。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(中间体4)2g。
该中间体4的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.67–8.56(m,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(dd,J＝7.6,5.6Hz,1H),3.67(s,2H),2.72–2.44(m,4H).MS：m/z：482.14(M+1)。
实施例5、本发明中间体5的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000019
将1.0g(2.08mmol,1.0eq)(S)-3-7,8-二溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基甲酯丙酸于10mL四氢呋喃中，零下18℃下滴加入2.5mL 1M的LDA四氢呋喃溶液，0℃下反应三十分钟，加入1.3g(5.1mmol,2.45eq)二吗啉膦氯化物，继续反应三十分钟，然后滴加入40ml含930mg(12.38mmol,5.95eq)(R)-1-氨基丙-2-醇的四氢呋喃溶液，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析得黄色固体(中间体5)520mg。
该中间体5的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.65(d,J＝4.4Hz,1H),7.91–7.74(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),5.81(s,1H),4.03–3.91(m,1H),3.70(s,3H),3.48–3.18(m,3H),2.83–2.35(m,4H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H).MS：m/z：538.24(M+1)。
实施例6、本发明中间体6的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000020
将7.0g(13mmol,1.0eq)3-(S)-7,8-二溴-2-(S)-2-羟丙基)氨基-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基丙酸甲酯溶于100mL丙酮中，加入13.6g(32.06mmol,2.47eq)戴斯马丁试剂40℃下反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化铵溶液洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析得黄色固体(中间体6)5g。
该中间体6的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.59–8.54(m,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.6,4.8,0.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H), 6.88(d,J＝0.8Hz,1H),4.05(dd,J＝6.4,4.0Hz,1H),3.67(s,3H),2.87–2.75(m,4H),2.33(s,3H).MS：m/z：519.21(M+1)。
实施例7、本发明中间体7的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000021
将1.0g(1.93mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4基)丙酸溶于20mL甲醇中，加入10mL1mol/L的氢氧化钠水溶液，室温搅拌过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液旋去有机相，加入1mol/L的HCl调制pH为5-6，用二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，减压浓缩得黄色固体(中间体7)800mg。
该中间体7的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.62–8.56(m,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.6,4.8,0.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝0.8Hz,1H),4.09(dd,J＝6.4,4.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.83–2.72(m,4H).MS：m/z：503.96(M+1)。
实施例8、本发明化合物8的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000022
将1.5g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入427mg甲醇，冷水冷却下滴入1.72g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基碳酸甲酯粗品1.2g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入400mg(3.21mmol,3eq)氯甲基碳酸甲酯粗品，加入325mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲 入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物8)300mg。
该化合物8的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.45–8.19(m,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.62(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.48(s,1H),5.82(s,2H),4.57(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.85–2.56(m,4H),2.49(d,J＝11.2Hz,3H).MS：m/z：592.9853[M+H] +.
实施例9、本发明化合物9的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000023
将1.29g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入860mg乙醇，冷水冷却下滴入1.9g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基碳酸乙酯粗品1.4g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入327mg(2.36mmol,2eq)氯甲基碳酸乙酯粗品，加入324mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物9)600mg。
该化合物9的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.57(t,J＝7.2Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.45(s,1H),5.75(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.58(m,4H),2.48(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z:606.00[M+H] +.
实施例10、本发明化合物10的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000024
将2.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.45g异丙醇，冷水冷却下滴入2.5g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸氯甲基异丙酯粗品2.1g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入359mg(2.35mmol,2eq)碳酸氯甲基异丙酯粗品，加入325mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物10)600mg。
该化合物10的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.08–7.98(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.46(s,1H),5.74(q,J＝6.0Hz,2H),4.80(dt,J＝12.4,6.4Hz,1H),4.47(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),2.93–2.56(m,4H),2.49(s,3H),1.22(dd,J＝10.4,6.4Hz,6H).MS:m/z:621.02[M+H] +.
实施例11、本发明化合物11的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000025
将2.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.49g叔丁醇，冷水冷却下滴入2.45g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸叔丁酯(氯甲基)粗品1.9g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入390mg(2.34mmol,2eq)碳酸叔丁酯(氯甲基)粗品，加入325mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物11)530mg。
该化合物11的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.77(ddd,J＝4.8,1.6,0.8Hz,1H),7.92(td,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),5.71(q,J＝5.6Hz,2H),4.07(t,J＝6.8Hz,1H),2.91–2.74(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.48(s,9H).MS:m/z:634.03[M+H] +.
实施例12、本发明化合物12的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000026
将1.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.06g 3-戊醇，冷水冷却下滴入1.3g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸-3-戊酯氯甲酯粗品1.5g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入426mg(2.37mmol,2.37eq)碳酸-3-戊酯氯甲酯粗品，加入326mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物12)523mg。
该化合物12的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H)8.06–7.95(m,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.47(s,1H),5.79(dd,J＝13.2 6.0,2H),4.60–4.52(m,1H),4.49(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),2.95–2.58(m,4H),2.51(s,3H),1.71–1.39(m,4H),0.87(dt,J＝16.4,7.2Hz,6H).MS：m/z：648.04[M+H] +。
实施例13、本发明化合物13的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000027
将1.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.0g 3-甲基-2-丁醇，冷水冷却下滴入1.3g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸氯甲基(3-甲基丁烷-2-基)酯粗品1.6g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入428mg(2.37mmol,2.37eq)碳酸氯甲基(3-甲基丁烷-2-基)酯粗品，加入326mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物13)481mg。
该化合物13的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.86(d,J＝4.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.6,4.8,0.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝0.8Hz,1H),5.77(q,J＝5.6Hz,2H),4.61(p,J＝6.0Hz,1H),4.07(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),2.93–2.72(m,4H),2.33(s,3H),1.66–1.56(m,4H),0.90(td,J＝7.4,3.3Hz,6H).MS:m/z:649.05[M+H] +.
实施例14、本发明化合物14的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000028
将1.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.37g 2,4-二甲 基-3-戊醇，冷水冷却下滴入1.22g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸氯甲基(2,4-二甲基戊酯-3-基酯)粗品1.9g，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入489mg(2.34mmol,2.34eq)碳酸氯甲基(2,4-二甲基戊酯-3-基酯)粗品，加入326mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物14)550mg。
该化合物14的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.68(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.78–7.64(m,2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝5.6,3.2Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),5.83(q,J＝5.6Hz,2H),4.52(t,J＝6.0Hz,1H),4.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.93(d,J＝6.0Hz,1H),2.85–2.71(m,4H),2.45(d,J＝0.8Hz,3H),1.21–1.16(m,12H).MS:m/z:677.08[M+H] +.
实施例15、本发明化合物15的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000029
将1.0g 1-氯乙基碳氯化物加入30mL无水二氯甲烷中，加入448mg甲醇，冷水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸1-氯乙基甲基酯粗品900mg，直接用于下步反应。
将500mg(1.00mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入325mg(2.34mmol,2.34eq)碳酸1-氯乙基甲基酯粗品，加入326mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化 合物15)400mg。
该化合物15的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.37(d,J＝4.2Hz,1H),7.85(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.73–7.68(m,1H),7.63(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),6.86(s,1H),6.76(t,J＝5.6Hz,1H),4.06(dd,J＝12.4,6.6Hz,1H),3.76(d,J＝8.8Hz,3H),2.92–2.75(m,4H),2.34(s,3H),1.49(t,J＝5.2Hz,3H).MS:m/z:607.00[M+H] +.
实施例16、本发明化合物16的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000030
将1.0g 1-氯乙基碳氯化物加入30mL无水二氯甲烷中，加入644mg乙醇，冷水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸1-氯乙基乙酯粗品800mg，直接用于下步反应。
将300mg(0.705mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入215mg(1.41mmol,2.0eq)碳酸1-氯乙基乙酯粗品，加入195mg(1.41mmol,2.0eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物15)270mg。
该化合物16的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.34–8.02(m,1H),7.76(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.68–7.59(m,1H),7.54(dd,J＝4.4,2.4Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),6.76(t,J＝5.6Hz,1H),4.16(ddd,J＝7.1,6.1,2.4Hz,2H),4.06(dd,J＝12.4,6.6Hz,1H),2.87–2.74(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.54–1.46(m,3H),1.30–1.26(m,3H).MS:m/z:621.02[M+H] +.
实施例17、本发明化合物17的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000031
将1.0g 1-氯乙基碳氯化物加入30mL无水二氯甲烷中，加入839mg异丙醇，冷水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得碳酸1-氯乙基异丙酯粗品1.2g，直接用于下步反应。
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入392mg(2.0mmol,2.0eq)1-氯乙基异丙酯粗品，加入326mg(2.0mmol,2.0eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物17)650mg。
该化合物17的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.21(dd,J＝14.4,8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.47(s,1H),6.73–6.57(m,1H),4.8–4.63(m,1H),4.36(dt,J＝8.8,5.6Hz,1H),2.87–2.55(m,4H),2.39(s,3H),1.43(t,J＝5.6Hz,3H),1.25–1.12(m,6H).MS:m/z:635.03[M+H] +.
实施例18、本发明化合物18的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000032
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入164mg(1.4mmol，1.4eq)1-羟基环丙烷-1-羧酸甲酯、290mg(1.4mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.11mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物18)540mg
该化合物18的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.72–8.56(m,1H),7.83(td, J＝8.0,1.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.28(m,2H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),4.10(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.60(s,3H),2.93–2.77(m,4H),2.34(s,3H),1.50(q,J＝5.6Hz,2H),1.17(q,J＝5.6Hz,2H).MS:m/z:603.01[M+H] +.
实施例19、本发明化合物19的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000033
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入182.20mg(1.4mmol，1.4eq)1-羟基环丙烷-1-羧酸乙酯、290mg(1.4mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.11mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物19)583mg
该化合物19的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.67(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.83(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.76–7.65(m,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),4.15–4.04(m,3H),2.90–2.74(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.49(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),1.20-1.12(m,5H).MS:m/z:617.02[M+H] +.
实施例20、本发明化合物20的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000034
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入126.11mg(1.4mmol，1.4eq)乙醇酸甲酯、290mg(1.4mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.11mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物20)512mg
该化合物20的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.18–7.92(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.53(dd,J＝7.2,5.2Hz, 1H),7.45(s,1H),4.70–4.58(m,2H),4.55(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.66(s,3H),2.99–2.59(m,4H),2.49(s,3H).MS:m/z:576.99[M+H] +.
实施例21、本发明化合物21的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000035
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入145.75mg(1.4mmol，1.4eq)乙醇酸乙酯、290mg(1.4mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.11mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物21)534mg
该化合物21的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.65–8.51(m,1H),7.87(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.14(dt,J＝9.2,4.8Hz,3H),2.98–2.73(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z:591.01[M+H] +.
实施例22、本发明化合物22的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000036
将500mg(1.0mmol,1.0eq)3-((4S)-8,9-二溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入145.6mg(1.4mmol，1.4eq)乳酸甲酯、290mg(1.4mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.11mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物22)521mg
该化合物22的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.63(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.86–7.71(m,1H),7.69(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),5.11–5.02(m,1H),4.10(td,J＝5.6,3.2Hz,1H),3.66(s,3H),2.92– 2.78(m,4H),2.34(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z:591.01[M+H] +.
实施例23、本发明化合物23的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000037
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-溴-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.09mmol,1.0eq)3-((4S)-8-溴-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入179.87mg(1.52mmol，1.4eq)乳酸乙酯、313.12mg(1.52mmol，1.4eq)DCC和18.32mg(0.15mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物23)567mg
该化合物23的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.91–7.82(m,1H),7.78–7.68(m,1H),7.64(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.30(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),5.04(dt,J＝7.2,4.8Hz,1H),4.22–4.04(m,3H),2.99–2.69(m,4H),2.34(s,3H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H),1.21(td,J＝7.2,2.8Hz,3H).MS:m/z:605.02[M+H] +.
实施例24、本发明化合物24的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000038
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-溴-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.09mmol,1.0eq)3-((4S)-8-溴-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入179.56mg(1.52mmol，1.4eq)2-羟基异丁酸甲酯、313.12mg(1.52mmol，1.4eq)DCC和18.32mg(0.15mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物 (化合物24)572mg
该化合物24的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.78–7.69(m,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝0.9Hz,1H),4.05(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),3.58(s,3H),2.92–2.71(m,4H),2.34(s,3H),1.50(d,J＝1.1Hz,6H).MS:m/z:605.02[M+H] +.
实施例25、本发明化合物25的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000039
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.11mmol,1.0eq)3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDCM中，加入164mg(1.41mmol,1.27eq)1-羟基环丙烷-1-羧酸甲酯、290mg(1.41mmol,1.27eq)DCC和14mg(0.11mmol,0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物25)540mg。
该化合物25的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.57(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.15–4.08(m,1H),3.59(s,3H),2.91–2.72(m,4H),2.32(s,3H),1.49(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),1.17(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H).MS：m/z：533.11[M+H] +。
实施例26、本发明化合物26的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000040
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氟-4-甲基苯甲酸为原料，得到 中间体3-((4S)-8-氟-1,9-二甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.32mmol,1.0eq)3-((4S)-8-氟-1,9-二甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入180mg(1.41mmol,1.07eq)1-羟基环丙烷-1-羧酸乙酯、290mg(1.41mmol,1.07eq)DCC和20mg(0.16mmol,0.12eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄油状物(化合物26)563mg。
该化合物26的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.52(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.71–7.67(m,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),4.14–4.02(m,3H),2.88–2.72(m,4H),2.32(d,J＝0.8Hz,3H),2.31(s,3H),1.46(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),1.22-1.13(m,5H).MS：m/z：491.21[M+H] +。
实施例27、本发明化合物27的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000041
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氟-4-甲氧基苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-氟-9-甲氧基-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.27mmol,1.0eq)3-((4S)-8-氟-9-甲氧基-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入127mg(1.41mmol,1.11eq)2-羟基乙酸甲酯、290mg(1.41mmol,1.11eq)DCC和20mg(0.16mmol,0.12eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物27)514mg。
该化合物27的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.05–7.96(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),4.71–4.59(m,2H),4.57(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.64(s,3H),2.96–2.61(m,4H),2.47(s,3H).MS：m/z：467.18[M+H] +。
实施例28、本发明化合物28的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000042
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.08mmol,1.0eq)3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入147mg(1.41mmol,1.30eq)2-羟基乙酸乙酯、290mg(1.41mmol,1.30eq)DCC和20mg(0.16mmol,0.15eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物28)509mg。
该化合物28的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.61–8.54(m,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(s,2H),4.16(dt,J＝9.2,4.8Hz,3H),2.95–2.76(m,4H),2.35(d,J＝0.8Hz,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：551.13[M+H] +。
实施例29、本发明化合物29的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000043
参照实施例1～7的合成步骤，以6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-7,8,9三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂4-基)丙酸。
将500mg(1.11mmol,1.0eq)3-((4S)-7,8,9三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入147mg(1.41mmol,1.27eq)2-羟基丙酸甲酯、290mg(1.41mmol,1.27eq)DCC和20mg(0.16mmol,0.14eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物 29)519mg。
该化合物29的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.73(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.95(t,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.75(m,2H),7.73(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.64(q,1H),4.13(td,J＝5.6,3.2Hz,1H),3.67(s,3H),2.91–2.76(m,4H),2.36(s,3H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：535.07[M+H] +。
实施例30、本发明化合物30的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000044
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-3,4,5-三氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-7,8,9-三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.03mmol,1.0eq)3-((4S)-7,8,9-三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入166mg(1.41mmol,1.37eq)2-羟基-2-甲基丙酸甲酯、290mg(1.41mmol,1.37eq)DCC和20mg(0.16mmol,0.16eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物30)534mg。
该化合物30的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.76(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.83–7.74(m,2H),7.72(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.63(q,1H),3.68(s,3H),2.93–2.78(m,4H),2.35(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,6H).MS：m/z：549.09[M+H] +。
实施例31、本发明化合物31的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000045
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-3,4,5,6-四氯苯甲酸为原料，得 到中间体3-((4S)-7,8,9,10-四氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将1.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入450mg 2,4-二甲基戊-3-醇，冰水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌5小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基(2,4-二甲基戊-3-基)碳酸酯的粗品860mg，直接用于下步反应。
将500mg(1.03mmol,1.0eq)中间体3-((4S)-7,8,9,10-四氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DMF中，加入357mg(1.71mmol,1.66eq)氯甲基(2,4-二甲基戊-3-基)碳酸酯，加入325mg碳酸钾，室温搅拌5小时。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物31)400mg。
该化合物31的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.76(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.83–7.74(m,2H),7.72(dt,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.63(q,1H),3.68(s,3H),2.93–2.78(m,4H),2.35(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,6H).MS：m/z：657.10[M+H] +。
实施例32、本发明化合物32的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000046
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸、3-溴吡啶为原料得到中间体3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-3-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将1.0g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入448mg丙-2-醇，冰水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌5小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基异丙基碳酸酯的粗品900mg，直接用于下步反应。
将500mg(1.11mmol,1.0eq)中间体3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-3-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于 10mL DMF中，加入357mg(2.34mmol,2.11eq)氯甲基异丙基碳酸酯，加入325mg碳酸钾，室温搅拌5小时。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物32)400mg。
该化合物32的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.06–7.97(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.76(q,J＝6.0Hz,2H),4.82(dt,J＝12.4,6.4Hz,1H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),2.95–2.57(m,4H),2.48(s,3H),1.24(dd,J＝10.4,6.4Hz,6H).MS：m/z：565.15[M+H] +。
实施例33、本发明化合物33的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000047
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸、4-溴吡啶为原料得到中间体3-((4S)-9-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-4-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将1.0g 1-氯乙基氯代甲酸酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入448mg 2-甲基丙-2-醇，冰水冷却下滴入1.1g吡啶，搅拌5小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得叔丁基(氯甲基)碳酸酯的粗品878mg，直接用于下步反应。
将500mg(1.11mmol,1.0eq)中间体3-((4S)-9-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-4-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DMF中，加入390mg(2.34mmol,2.11eq)叔丁基(氯甲基)碳酸酯，加入325mg碳酸钾，室温搅拌5小时。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物33)396mg。
该化合物33的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.58(ddd,J＝4.8,1.6,0.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(td,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.28(d, J＝8.8Hz,1H),5.73(q,J＝5.6Hz,2H),4.05(t,J＝6.8Hz,1H),2.93–2.76(m,4H),2.35(d,J＝0.8Hz,3H),1.45(s,9H).MS：m/z：589.09[M+H] +。
实施例34、本发明化合物34的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000048
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-溴苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
参照实施例8的合成步骤，将1.5g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入427mg甲醇，冷水冷却下滴入1.72g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基碳酸甲酯粗品1.2g，直接用于下步反应。
将500mg(1.18mmol,1.0eq)3-((4S)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入292.8mg(2.35mmol,2.0eq)氯甲基碳酸甲酯粗品，加入325mg(2.36mmol,2.0eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物34)547mg。
该化合物34的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.05–7.99(m,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.46(s,1H),5.76(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.74(s,3H),2.93–2.59(m,4H),2.51(d,J＝11.2Hz,3H).MS：m/z：513.08[M+H] +.
实施例35、本发明化合物35的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000049
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-溴苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
参照实施例9的合成步骤，将1.29g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入860mg乙醇，冷水冷却下滴入1.9g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基碳酸乙酯粗品1.4g，直接用于下步反应。
将500mg(1.18mmol,1.0eq)3-((4S)-8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入326.95mg(2.36mmol,2eq)氯甲基碳酸乙酯粗品，加入324mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物35)597mg。
该化合物35的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.57(t,J＝7.2Hz,1H),8.18–8.13(m,1H),8.07-7.97(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.45(s,1H),5.75(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.58(m,4H),2.48(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：527.09[M+H] +.
实施例36、本发明化合物36的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000050
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-4-氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
参照实施例9的合成步骤，将1.29g氯甲酸氯甲酯加入30mL无水二氯甲烷中，加入860mg乙醇，冷水冷却下滴入1.9g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯甲基碳酸乙酯粗品1.4g， 直接用于下步反应。
将500mg(1.32mmol,1.0eq)3-((4S)-9-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mLDMF中，加入326.95mg(2.36mmol,2eq)氯甲基碳酸乙酯粗品，加入324mg(2.36mmol,2.36eq)碳酸钾，室温搅拌5小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入50mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥,过滤得滤液，减压浓缩，经柱层析得浅黄色油状物(化合物36)567mg。
该化合物36的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.67(t,J＝7.2Hz,1H),8.28–8.19(m,1H),8.07-7.97(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.45(s,1H),5.75(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.58(m,4H),2.48(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：483.14[M+H] +.
实施例37、本发明化合物37的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000051
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-3-氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-10-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.32mmol,1.0eq)3-((4S)-10-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入191.58mg(1.84mmol，1.4eq)乙醇酸乙酯、379mg(1.84mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.13mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物37)534mg
该化合物37的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.59–8.53(m,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.14(dt,J＝9.2,4.8Hz,3H),2.98–2.73(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：467.15[M+H] +.
实施例38、本发明化合物38的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000052
参照实施例1～7的合成步骤，以2-氨基-5-氯苯甲酸为原料，得到中间体3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸。
将500mg(1.32mmol,1.0eq)3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸溶于10mL DCM中，加入191.58mg(1.84mmol，1.4eq)乙醇酸乙酯、379mg(1.84mmol，1.4eq)DCC和14mg(0.13mmol，0.1eq)DMAP，室温反应过夜。点板，原料基本反应完全。将反应液过滤后，减压浓缩，经柱层析得淡黄色油状物(化合物38)542mg
该化合物38的H核磁共振谱(氘代氯仿)：δ8.63–8.54(m,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.24(dt,J＝9.2,4.8Hz,3H),2.98–2.73(m,4H),2.34(d,J＝0.8Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS：m/z：467.15[M+H] +.
实施例39、本发明化合物39的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000053
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-4-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，加入100mg(0.53mmol,1.47eq)一水对甲苯磺酸的乙醇溶液5mL，室温搅拌一小时，减压浓缩，得到的产品用乙酸乙酯结晶得到201mg白色粉末状固体的相应对甲苯磺酸盐(化合物 39)。
该化合物39的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.60–8.52(m,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.78-7.47(m,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.28(m,1H),4.10(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.60(s,3H),2.93–2.77(m,4H),2.46(dd,3H),2.35(s,3H),1.50(q,J＝5.6Hz,2H),1.17(q,J＝5.6Hz,2H).MS：m/z：719.16(M+1)。
实施例40、本发明化合物40的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000054
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于10mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加等物质的量浓度的0.1mol/L的盐酸-甲醇溶液，搅拌一小时，减压浓缩至干。真空干燥，得到173mg淡黄色固体(化合物40)。
该化合物40的H核磁共振谱(氘代氯仿):δ8.62–8.53(m,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.36–7.24(m,1H),6.82(d,J＝1.2Hz,1H),4.13(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.65(s,3H),2.91–2.76(m,4H),2.34(s,3H),1.49(q,J＝5.6Hz,2H),1.16(q,J＝5.6Hz,2H).MS：m/z：583.11(M+1)。
实施例41、本发明化合物41的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000055
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-3-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-10-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H- 苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol，1.0eq)1-((3-((4S)-10-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于10mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加等物质的量浓度的0.1mol/L的硫酸-甲醇溶液，减压浓缩至干。真空干燥，得到195mg淡黄色固体(化合物41)。
该化合物41的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.05–7.94(m,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.51(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.41(s,1H),5.72(s,2H),4.43(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.36(s,3H)2.87–2.59(m,4H),2.51(d,J＝11.2Hz,3H).MS：m/z：645.11(M+1)。
实施例42、本发明化合物42的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000056
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加等物质量的冰醋酸，减压浓缩，真空干燥得到193mg浅黄色固体(化合物42)。
该化合物442的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.04–7.97(m,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.78(s,2H),4.47(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.75(s,3H),2.92–2.62(m,4H),2.53(d,J＝11.2Hz,3H),2.35(s,3H).MS：m/z：623.15(M+1)。
实施例43、本发明化合物43的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000057
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-6-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-10-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-7-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-9-(三氟甲氧基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，通入二氧化碳气体10min(流速为2mL/min)，减压浓缩，真空干燥得到197mg浅黄色固体(化合物43)。
该化合物43的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.03–7.96(m,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.75(s,2H),4.46(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.73(s,3H),2.91–2.63(m,4H),2.54(d,J＝11.2Hz,3H),2.37(s,3H).MS：m/z：625.13(M+1)。
实施例44、本发明化合物44的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000058
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-5-溴-3-氯苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-10-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-10-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，加入1.0eq的甲磺酸，减压浓缩，得到201mg浅黄色固体(化合物44)。
该化合物44的H核磁共振谱(氘代甲醇)：δ8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.01–7.92(m,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.75(s,2H),4.46(dd,J＝ 10.0,4.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.32(s,1H),2.94–2.65(m,4H),2.54(d,J＝11.2Hz,3H),2.36(s,3H).MS：m/z：653.05(M+1)。
实施例45、本发明化合物45的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000059
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸为原料得到1-((3-((4S)-9-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-9-溴-8-氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加等物质量的浓度的0.1mol/L氢溴酸-甲醇溶液，减压浓缩，得到193mg浅黄色固体(化合物45)。
该化合物45的H核磁共振谱(氘代甲醇):δ8.64–8.56(m,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.38–7.25(m,1H),6.81(d,J＝1.2Hz,1H),4.15(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.64(s,3H),2.89–2.74(m,4H),2.33(s,3H),1.48(q,J＝5.6Hz,2H),1.15(q,J＝5.6Hz,2H).MS：m/z：638.99(M+1)。
实施例46、本发明化合物46的制备
Figure PCTCN2020098160-appb-000060
参照实施例1～7、25的合成步骤，以2-氨基-3,4,5-三氯苯甲酸为原料，得到中间体1-((3-((4S)-8,9,10-三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯。
将200mg(0.36mmol,1.0eq)1-((3-((4S)-8,9,10-三氯-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1]1,4]二氮杂-4-基)丙酰基)氧基)环丙烷-1-羧酸酯溶于5mL乙酸乙酯中，加入1.0eq D-酒石酸，减压浓缩，得到 213mg浅黄色固体(化合物46)。
该化合物46的H核磁共振谱(氘代甲醇):δ8.63–8.57(m,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.36–7.24(m,1H),4.81(s,6H),4.13(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.65(s,3H),2.87–2.72(m,4H),2.31(s,3H),1.47(q,J＝5.6Hz,2H),1.12(q,J＝5.6Hz,2H).MS：m/z：697.09(M+1)。
按照上述实施例的方法制备实施例47～81的化合物47～81，化合物47～81的具体结构、命名、原料和表征数据如表1。
表1.实施例47～81的化合物47～81的具体结构、命名、原料和表征数据
Figure PCTCN2020098160-appb-000061
Figure PCTCN2020098160-appb-000062
Figure PCTCN2020098160-appb-000063
Figure PCTCN2020098160-appb-000064
Figure PCTCN2020098160-appb-000065
Figure PCTCN2020098160-appb-000066
Figure PCTCN2020098160-appb-000067
Figure PCTCN2020098160-appb-000068
Figure PCTCN2020098160-appb-000069
Figure PCTCN2020098160-appb-000070
Figure PCTCN2020098160-appb-000071
Figure PCTCN2020098160-appb-000072
Figure PCTCN2020098160-appb-000073
以下通过具体的试验例证明本发明化合物的有益效果。
对本发明化合物8～84进行药理活性、药效以及安全性评价。
在临床应用中，需要对麻醉药物的作用进行严格把控，从而保证在手术、诊断等过程顺利进行，并且在操作结束后可以尽快终止麻醉，让病人快速苏醒。如果麻醉持续时间过长，可能会造成对心血管系统和呼吸系统一些不良影响，例如嗜睡、头晕等。因此理想的麻醉药物应该具有起效快、恢复快、安全性高等优点。
试验例1、本发明化合物诱导小鼠翻正反射消失实验
KM小鼠(雄性，18～22g)尾静脉注射测定了各化合物相应的ED 50，通过尾静脉单次推注2ED 50给药剂量后，记录小鼠翻正反射消失的持续时间和恢复时间。以化合物瑞马唑仑作为对照，实验结果见表2。
表2.本发明化合物对小鼠尾静脉注射麻醉效果
化合物 ED 50/mg/kg 2ED 50持续时间/ 2ED 50恢复时间/ 苏醒质量/min 3
    min 1 min 2  
瑞马唑仑 40 8.58 5.49 +++++
实施例8 27.5 5.23 2.18 +++
实施例9 31.6 5.48 2.07 ++++
实施例10 28.3 5.12 2.06 +++
实施例11 22.4 5.31 2.13 ++
实施例12 31.3 5.32 2.04 +++
实施例13 27 5.22 2.34 +++
实施例14 32 6.42 2.29 +++
实施例15 18.3 1.43 1.01 +
实施例16 15.7 1.57 1.23 +
实施例17 29.2 4.39 2.53 ++
实施例18 30.1 5.09 2.49 +++
实施例19 23.2 6.07 2.09 ++++
实施例20 31.4 4.47 2.43 +++
实施例21 25.9 3.08 2.01 ++
实施例22 30.7 5.58 2.18 ++
实施例23 31.5 5.37 2.09 +++
实施例24 12 1.50 1.02 +
实施例25 34 5.32 2.19 ++
实施例26 23.7 4.38 2.08 +++
实施例27 15.3 1.46 1.20 +
实施例28 9.5 0.52 0.58 +
实施例29 30.8 4.59 2.48 +++
实施例30 30.2 4.04 1.59 ++
实施例31 17.3 2.13 1.04 ++
实施例32 31.1 4.34 2.01 ++++
实施例33 21.2 3.21 1.48 ++
实施例34 14.4 1.31 1.23 +
实施例35 25.2 5.25 2.02 +++
实施例36 27.8 4.34 1.49 +++
实施例37 25.7 4.42 1.58 ++
实施例38 25 3.25 1.25 ++
实施例39 26.7 5.09 2.28 +++
实施例40 24.8 4.26 1.55 ++
实施例41 28.9 3.53 1.57 ++
实施例42 8.7 0.58 0.53 +
实施例43 29.5 6.01 2.13 ++++
实施例44 26 1.49 1.58 +++
实施例45 30 2.20 1.53 ++++
实施例46 32 1.21 1.08 +++
实施例47 27 3.90 2.42 ++++
实施例48 26.97 8.56 2.48 ++++
实施例49 20 2.65 1.22 +
实施例50 24.6 7.84 1.47 ++
实施例51 27.8 ＞10 2.39 +++
实施例52 32 ＞10 1.49 ++++
实施例53 25.7 3.61 2.41 +
实施例54 25 8.52 1.56 +
实施例55 28.1 4.65 1.29 +
实施例56 27.2 4.08 1.20 ++
实施例57 25 3.90 2.31 +
实施例58 28 3.18 1.41 +++
实施例59 13.8 2.77 1.38 +
实施例60 22.5 2.46 1.47 ++
实施例61 29.9 3.01 1.58 +++
实施例62 13.5 3.23 1.27 +++
实施例63 29.8 3.14 2.03 ++
实施例64 24.1 3.09 2.12 +++
实施例65 31.2 3.4 2.04 ++
实施例66 30.4 3.14 2.35 +++
实施例67 31.7 2.58 2.38 ++
实施例68 28.9 3.09 2.49 ++
实施例69 23.8 3.45 2.38 ++++
实施例70 26.7 3.27 2.54 +++
实施例71 28.2 3.09 2.36 ++
实施例72 32.5 3.12 2.48 +++
实施例73 26.3 3.33 2.38 +++
实施例74 24.5 3.42 2.17 ++
实施例75 29.1 3.53 1.58 +++
实施例76 27.8 3.28 2.49 ++++
实施例77 30.2 3.28 2.39 +++
实施例78 28.2 3.39 1.36 ++
实施例79 31.3 3.45 1.38 +++
实施例80 30.9 3.56 2.01 +++
实施例81 31.1 3.49 2.43 +++
实施例82 29.8 3.54 2.13 +++
实施例83 30.1 3.26 2.46 +++
实施例84 28.8 3.16 2.17 +++
表2中麻醉持续时间为翻正反射消失到翻正反射恢复的时间，恢复时间为翻正反射恢复到可自由爬行的时间；苏醒质量“+”表示＜1min，“++”表示介于1～3min，“+++”表示介于3～5min，“++++”表示介于5～10min，“+++++”表示＞10min。
从表2中可以看出，本发明化合物麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至具有更佳的麻醉活性；本发明化合物苏醒质量均优于瑞马唑仑。其中，化合物15、16、24、27、28、31、34、42、49、53、54、55、57、59的化合物有效剂量显著低于瑞马唑仑，且持续时间和恢复时间显著短于瑞马唑仑，麻醉时起效快、恢复快、安全性更高，麻醉性能更优异。
试验例2、本发明化合物诱导大鼠翻正反射消失实验
SD大鼠(雄性，220～300g)尾静脉注射测定了各化合物相应的ED 50，通过尾静脉单次推注2ED 50给药剂量后，记录大鼠翻正反射消失的持续时间和恢复时间。以化合物瑞马唑仑作为对照，实验结果见表3。
表3.本发明化合物对大鼠尾静脉注射麻醉效果
Figure PCTCN2020098160-appb-000074
Figure PCTCN2020098160-appb-000075
Figure PCTCN2020098160-appb-000076
Figure PCTCN2020098160-appb-000077
表3中麻醉持续时间为翻正反射消失到翻正反射恢复的时间，恢复时间为翻正反射恢复到可自由爬行的时间；苏醒质量“+”表示＜1min，“++”表示介于1～3min，“+++”表示介于3～5min，“++++”表示介于5～10min，“+++++”表示＞10min。
从表3中可以看出，本发明化合物麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至具有更佳的麻醉活性；本发明化合物苏醒质量均优于瑞马唑仑。其中，化合物15、16、24、27、28、31、34、42、46、49、53、54、55、57、59、71的化合物有效剂量显著低于瑞马唑仑，且持续时间和恢复时间显著短于瑞马唑仑，麻醉时起效快、恢复快、安全性更高，麻醉性能更优异。
上述试验结果可知本发明化合物作为一种超短效麻醉药，具有一个良好的麻醉周期，在医药行业上将会有非常关键的作用。
综上，本发明化合物的静脉镇静麻醉效果佳，其麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至优于瑞马唑仑，具体表现在有效剂量显著降低、持续时间和恢复时间显著减少。同时在大、小鼠尾静脉麻醉模型中，本发明化合物相比瑞马唑仑苏醒质量得到显著提高。本发明化合物麻醉时起效快、持续时间短、苏醒快、耐受性良好，可用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，具有良好的应用前景。

Claims (13)

  1. 式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物：
    Figure PCTCN2020098160-appb-100001
    其中，
    R 1选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 1为短链烃基或氢；
    R 2选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 2为氢或短链烃基；
    或者R 1和R 2构成C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
    M不存在或选自O、S、NH或C 1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C 1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
    R 3选自氢、短链烃基、-(CH 2) a-(O) b-R 5，其中，R 5可为C 3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、或-NHC 1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 3为短链烃基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    R 4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R 4为2位吡啶；
    X分别独立选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    n选自1、2、3、4；
    HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：
    R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～8烷基、C 1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
    R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    R 4选自氮在2、3、4的吡啶环；
    M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～4烷氧基；
    X分别独立选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    n选自1、2、3、4；
    HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
    优选地，
    X分别独立选自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-OCH 3、-CF 3、-OCF 3。
  3. 根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：所述化合物为式II所示：
    Figure PCTCN2020098160-appb-100002
    其中，
    R 1选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 1为短链烃基或氢；
    R 2选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 2为氢或短链烃基；
    或者R 1和R 2构成C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
    M不存在或选自O、S、NH或C 1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C 1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
    R 3选自氢、短链烃基、-(CH 2) a-(O) b-R 5，其中，R 5可为C 3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、或-NHC 1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 3为短链烃基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    X分别独立选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    n选自1、2、3、4；
    HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
    优选地，
    R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或 未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～8烷基、C 1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
    R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    R 4选自氮在2、3、4的吡啶环；
    M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～4烷氧基；
    X分别独立选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    n选自1、2、3、4；
    HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸。
  4. 根据权利要求3述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：
    R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～3烷基、取代或未取代的C 3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
    R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 4～6环烷基、取代或未取代的4～6元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6 炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    R 4选自氮在2、3、4的吡啶环；
    M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～2烷氧基；
    X分别独立选自卤素、取代或未取代的C 1～6烷基、取代或未取代的C 1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    n选自1、2、3、4；
    HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
    优选地，X分别独立选自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-OCH 3、-CF 3、-OCF 3。
  5. 根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：所述化合物为式III所示：
    Figure PCTCN2020098160-appb-100003
    其中，
    R 1选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 1为短链烃基或氢；
    R 2选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 2为氢或短链烃基；
    或者R 1和R 2构成C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
    M不存在或选自O、S、NH或C 1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C 1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
    R 3选自氢、短链烃基、-(CH 2) a-(O) b-R 5，其中，R 5可为C 3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、或-NHC 1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 3为短链烃基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    R 4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R 4为2位吡啶；
    X 1、X 2分别选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
    优选地，
    R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～8烷基、C 1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
    R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    R 4选自氮在2、3、4的吡啶环；
    M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～4烷氧基；
    X 1、X 2分别选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂 合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：所述化合物为式III-A所示：
    Figure PCTCN2020098160-appb-100004
    其中，
    R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～3烷基、取代或未取代的C 3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～3烷基、C 1～3烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
    R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 4～6环烷基、取代或未取代的4～6元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～2烷氧基；
    X 1、X 2分别选自卤素、取代或未取代的C 1～6烷基、取代或未取代的C 1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
    优选地，
    X 1、X 2分别选自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-OCH 3、-CF 3、-OCF 3。
  7. 根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：所述化合物为式IV所示：
    Figure PCTCN2020098160-appb-100005
    其中，
    R 1选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 1为短链烃基或氢；
    R 2选自氢、短链烃基、C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 2为氢或短链烃基；
    或者R 1和R 2构成C 3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；
    M不存在或选自O、S、NH或C 1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C 1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；
    R 3选自氢、短链烃基、-(CH 2) a-(O) b-R 5，其中，R 5可为C 3-10环烷基、3～10元杂环基，所述的烃基、环烷基或者杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、或-NHC 1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂环包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R 3为短链烃基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    R 4代表氮在2、3、4的吡啶环，优选R 4为2位吡啶；
    X 1选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    HA为可接受的各种药用无机酸和有机酸；
    优选地，
    R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 3-10环烷基或取代或未取代的3～10元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或 未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、C 1～8烷基、C 1～8烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
    R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 3～10环烷基、取代或未取代的3～10元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    R 4选自氮在2、3、4的吡啶环；
    M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～5亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～4烷氧基；
    X 1选自卤素、取代或未取代的C 1～8烷基、取代或未取代的C 1～8烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸。
  8. 根据权利要求7所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：所述化合物为式IV-A所示：
    Figure PCTCN2020098160-appb-100006
    其中，
    R 1或R 2分别独立的选自氢、取代或未取代的C 1～3烷基、取代或未取代的C 3-5环烷基或取代或未取代的3～5元杂环基；或者R 1和R 2构成取代或未取代的C 3～6环烷基、取代或未取代的3～6元杂环基；所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的烷基、取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、 C 1～3烷基、C 1～3烷氧基；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；
    R 3选自氢、C 1～8烷基、-(CH 2) a-(O) b-R 5；其中，R 5选自取代或未取代的C 4～6环烷基、取代或未取代的4～6元杂环基；所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的环烷基或取代的杂环基的取代基选自卤素、三氟甲基、氨基、C 1～4烷基、C 1～4烷氧基、C 2～6烯基、C 2～6炔基、-NHR 6；所述杂环基的杂原子选自N、O、S，所述杂原子的个数为1、2或3；R 6选自C 1～4烷基；
    a选自0、1、2；
    b选自0或1；
    M选自无、O、S、NH或取代或未取代的C 1～3亚烷基；所述取代的亚烷基的取代基个数为1、2、3或4，所述取代的亚烷基的取代基选自卤素、三氟甲基、C 1～2烷氧基；
    X 1选自卤素、取代或未取代的C 1～6烷基、取代或未取代的C 1～6烷氧基；所述烷基或烷氧基的取代基为卤素；
    HA选自药学上可接受的无机酸或有机酸；
    优选地，
    X 1选自-F、-Cl、-Br、-CH 3、-OCH 3、-CF 3、-OCF 3。
  9. 根据权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：所述无机酸为选自盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、氢溴酸或硼酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、草酸、己二酸、L-天门冬氨酸、富马酸、苯甲酸、(2S，3S，4S，5R)-2,3,4,5-四羟基-6-氧己酸、2-羟基乙烷-1-磺酸、2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸、2-羟基丙酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-羟基琥珀酸、硬脂酸、(S)-5-氧吡咯烷-2-羧酸、2-羟基-1-萘甲酸、烟酸、1-萘甲酸、丙二酸、酒石酸或马来酸。
  10. 根据权利要求1～8任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
    Figure PCTCN2020098160-appb-100007
    Figure PCTCN2020098160-appb-100008
    Figure PCTCN2020098160-appb-100009
    Figure PCTCN2020098160-appb-100010
    Figure PCTCN2020098160-appb-100011
    Figure PCTCN2020098160-appb-100012
    Figure PCTCN2020098160-appb-100013
  11. 一种权利要求1～10任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
    Figure PCTCN2020098160-appb-100014
    起始原料采用多取代的邻氨基苯甲酰吡啶1与Boc-L-谷氨酸-5酯2在DCC、DCM条件下生成2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基多取代基苯甲酰吡啶3；在酸和甲醇作用下脱除Boc保护基团得到2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基多取代基苯甲酰吡啶盐4；在碳酸氢钠和乙腈条件下发生分子内缩合反应得到多取代苯丙二氮杂卓丙酸酯5；与二吗啉膦氯化物6、(R)-1-氨基-2-丙醇7、LDA、THF反应得到(R)-N-(多取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇8；在Dess-Martin Reagent、丙酮条件下发生氧化闭环反应得到吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯9；通过氢氧化钠水解得到目标中间体吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸II，与化合物10或者11反应后与酸成盐得到目标化合物吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯盐化合物I；
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、M、X、n、HA如权利要求1所述；
    优选地，
    所述化合物1、化合物2与DCC反应的当量比为1:0.8～2.5、1:0.8～2.5；所述化合物3与酸反应的当量比1:0.9-2；所述化合物4与碳酸氢钠反应的当量比为1:15～20；所述化合物5与7反应的当量比为1:1.0～2.5；所述化合物8与戴斯-马丁试剂反应的当量比为1:2～3,反应温度在35-60℃之间；所述目标中间体(II)与10或11反应的当量比为1:1.0～2.2，反应温度30-50℃之间；
    和/或，最后成盐一步中与酸的反应当量比选用1:1～2。
  12. 权利要求1～10任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、 或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物在制备镇静剂和/或麻醉剂中的用途；
    优选地，所述镇静剂和/或麻醉剂为静脉镇静和/或麻醉给药的镇静剂和/或麻醉剂。
  13. 一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～10任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；
    优选地，所述药物为镇静剂和/或麻醉剂；
    更优选地，所述镇静剂和/或麻醉剂为静脉镇静和/或麻醉给药的镇静剂和/或麻醉剂。
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