TR201809293T4 - Polisiklik LPA1 antagonisti ve kullanımları. - Google Patents

Polisiklik LPA1 antagonisti ve kullanımları. Download PDF

Info

Publication number
TR201809293T4
TR201809293T4 TR2018/09293T TR201809293T TR201809293T4 TR 201809293 T4 TR201809293 T4 TR 201809293T4 TR 2018/09293 T TR2018/09293 T TR 2018/09293T TR 201809293 T TR201809293 T TR 201809293T TR 201809293 T4 TR201809293 T4 TR 201809293T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
lpa
methyl
Prior art date
Application number
TR2018/09293T
Other languages
English (en)
Inventor
Jason Brittain Edward
Thomas Seiders Jon
Christopher King David
Victor Rosso W
Original Assignee
Amira Pharmaceuticals Inc
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amira Pharmaceuticals Inc, Squibb Bristol Myers Co filed Critical Amira Pharmaceuticals Inc
Publication of TR201809293T4 publication Critical patent/TR201809293T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Burada LPA1 antagonisti 1- {4'-[3-metil-4-((R)- l-fenil-etoksikarbonilamino)- izoksazol-5-il]-bifenil-4-il}-siklopropankarboksilik asit (Bileşik 1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları açıklanır. Aynı zamanda LPA1 antagonistinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarının hazırlanmasına ilişkin yöntemler ve LPA1 antagonistini veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir memeliye uygulanmaya uygun olan farmasötik bileşimler ve bu tür farmasötik bileşimlerin, LPA-bağımlı veya LPA-aracılı hastalıkların veya durumların tedavisi için kullanımına ilişkin yöntemler açıklanır

Description

TARIFNAME POLISIKLIK LPA1 ANTAGONISTI VE KULLANIMLARI BULUS SAHASI Burada LPA reseptör antagonisti 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)- izoksazol-S-iI]-bifenil-4-il}-siklopropankarboksilik asit (Bilesik 1), farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, polimorflari, amorf fazlari, metabolitleri ve farmasötik bilesimleri ve bunlarin, Iizofosfatidik asit (LPA) reseptörlerinin bir veya birkaçinin aktivitesi ile iliskili hastaliklarin veya durumlarin tedavisinde veya önlenmesinde veya teshisinde kullanilmalarina iliskin yöntemler açiklanir.
BULUSUN ALT YAPISI Lizofosfolipidler, membran kökenli biyoaktif lipid aracilaridir. Lizofosfolipidler, proliferasyon, farklilasma, sag kalim, göç, adezyon, invazyon ve morfogenezi içeren temel hücresel fonksiyonlari etkiler. Bu fonksiyonlar, bunlarla sinirli olmamak üzere nörojenez, anjiyogenez, yara iyilesmesi, fibrozis, immünite ve karsinogenezi içeren birçok biyolojik prosesi etkiler.
Lizofosfatidik asit (LPA), bir dizi spesifik G protein-bagli reseptör (GPCR'Ier) araciligiyla otokrin ve parakrin sekilde görev yaptigi gösterilen bir Iizofosfolipiddir. LPA'nin ayni kökenli GPCR'Ierine baglanmasi, çesitli biyolojik yanitlari olusturmak üzere hücre içi sinyallesme yolaklarini aktive eder. LPA reseptörlerinin antagonistleri, LPA'bin rol oynadigi hastaliklar, bozukluklar veya durumlarin tedavisinde kullanilir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut tarifnamede farmasötik olarak kabul edilebilir tüm solvatlari (hidratlari da dahil), ön ilaçlari, polimorflari, amorf fazlari ve metabolitleri de dahil 1{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifenil-4-il}-siklopropankarboksilik asit (Bilesik 1) veya (hidratlari da dahil) ön ilaçlari, polimorflari, amorf fazlari ve metabolitleri de dahil Bilesigin (1) farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bunlarin kullanim yöntemleri açiklanir. Bilesik (1) ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, LPA aracili ve/veya LPA bagimli hastaliklarin, bozukluklarin veya durumlarin tedavisine veya önlenmesine yönelik ilaçlarin üretiminde kullanilir. Bilesik (1), LPA1antagonistidir. Mevcut bulus, bir memelide fibrozisi tedavi etme yönteminde kullanilmaya yönelik ekteki istem 2'nin karakterize edici özelliklerinden en az birine sahip Bilesik (1) veya bir solvatinin kristalin formlari, Bilesigin (2) hidrate kristalin formlari, ekteki istem 1'in karakterize edici özelliklerinden en az birine sahip Bilesigin (1) sodyum tuzu ve ekteki istemler 1 ve 2'de tanimlanan kristalin formlar ile ilgilidir. Mevcut tarifnamede açiklanan, ekteki istemlerde yer almayan düzenlemeler, mevcut bulusun bir parçasi degildir.
Burada, Farmasötik bilesimde aktif bilesen olarak Bilesigi (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu (örnegin sodyum tuzu) içeren farmasötik bilesimler açiklanir.
Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesigi (1) veya solvatini içeren farmasötik bilesimler açiklanir. Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesigi (2) veya solvatini içeren farmasötik bilesimler açiklanir. Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesigin (2) hidratini içeren farmasötik bilesimler açiklanir.
Bir açida 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-iI]-bifenil-4-il}- siklopropankarboksilik asit, 1-{4'-[3-metiI-4-((S)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazol- -iI]-bifeniI-4-iI}-siklopropankarboksilik asit veya 1 -{4'-[3-metiI-4-(1-fenil- etoksikarboniIamino)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4-iI}-siklopropankarboksilik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati açiklanir. Bir baska açida 1-{4'-[3- metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-iI]-bifenil-4-il}- siklopropankarboksilik asit, 1-{4'-[3-metiI-4-((S)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazol- -iI]-bifeniI-4-iI}-siklopropankarboksilik asit veya 1 -{4'-[3-metiI-4-(1-fenil- etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4-iI}-siklopropankarboksilik asidin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati açiklanir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, büyük ölçüde S-izomer içermez. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu kristalindir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, büyük ölçüde farmasötik olarak kabul edilebilir amorf tuz içermez.
Bir açida 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-iI]-bifenil-4-il}- siklopropankarboksilik asidin (Bilesik 1) farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati açiklanir. Bazi düzenlemelerde farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, sodyum tuzu, kalsiyum tuzu, potasyum tuzu, amonyum tuzu. L-arjinin tuzu. L-Iizin tuzu veya N- metiI-D-glukamin tuzu veya solvatidir. Bazi düzenlemelerde farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, sodyum tuzu veya solvatidir. Bazi düzenlemelerde farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]- bifeniI-4-il} -siklopropankarboksilik asit, sodyum tuzu (Bilesik 2) veya solvatidir. Bazi düzenlemelerde farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, amorftur. Bazi düzenlemelerde farmasötik olarak kabul edilebilir tuz kristalindir. Bazi düzenlemelerde farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, Bilesigin (2) veya solvatinin kristalin formudur. Bazi düzenlemelerde farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, Bilesigin (2) hidrate kristalin formudur. Bazi düzenlemelerde farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, Bilesigin (2) amorf fazi veya solvatidir.
Bir açida 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoksikarbonilamin0)-izoksazoI-5 -il] -bifeniI-4-il}- siklopropankarboksilik asit, 1-{4'-[3-metiI-4-((S)-1-feniI-etoksikarbonilamin0)-izoksazol-5 -iI] -bifeniI-4-il} -siklopropankarboksilik asit veya 1-{4'-[3-metiI-4-(1-fenil- etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-iI]-bifeniI-4-iI}-siklopropankarboksilik asidin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvatinin kristalin formu açiklanir. Bazi düzenlemelerde farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, sodyum tuzu, kalsiyum tuzu, potasyum tuzu, amonyum tuzu, L-arjinin tuzu, L-Iizin tuzu veya N-metiI-D-glukamin tuzu veya solvatidir. Bazi düzenlemelerde farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, sodyum tuzu veya solvatidir.
Bazi düzenlemelerde 1-{4'-[3-metIl-4-((R)-1-fenIl-etoksikarboniIamino)-izoksazoI-5-il]- bifeniI-4-iI}-siklopropankarboksilik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvatinin kristalin formu açiklanir.
Bazi düzenlemelerde 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarboniIamino)-izoksazoI-5-il]- bifeniI-4-iI}-siklopropankarboksilik asit, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvatinin kristalin formu açiklanir.
Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde kristalin form, hidratedir. Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde kristalin form, monohidrattir.
Bazi düzenlemelerde 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarboniIamino)-izoksazoI-5-il]- bifenil-4-iI}-siklopropankarboksilik asit, sodyum tuzunun kristalin formu açiklanir.
Bazi düzenlemelerde 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarboniIamino)-izoksazoI-5-il]- bifenil-4-iI}-siklopropankarboksilik asit, sodyum tuzunun hidratinin kristalin formu açiklanir.
Mevcut bulusta 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoksikarbonilamino)-izoksazol-5-il]-bifenil-4- iI}-siklopropankarboksilik asit, sodyum tuzunun (Bilesik 2) hidratinin kristalin formu: karakteristik pikleri olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir; (b) Sekil 4'te gösterilen ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir; (0) Sekil 5 ve Sekil 6'da verilenler ile büyük ölçüde benzer olan termo-gravimetrik analize (TGA) veya DSC'ye sahiptir; (d) Sekil 7'de verilen ile büyük ölçüde benzer olan kizil ötesi spektruma sahiptir (e) metil etil keton, asetonitril, 1,4-dioksan/tert-bütil metil eter, metil etil keton (MEK)/tert-bütil metil veya etanoI/heptandan elde edilmistir ve Bilesigin (2) söz konusu kristalin formu ayrica (f) 25°C'de asagidakilere büyük ölçüde esit olan birim hücre parametrelerine sahiptir: ß° 103.863(1) Hesaplanan Yogunluk 1.305 Kristal Sistem Monoklinik R1 0.0301 Sol. Bölgeler 1H20 Mevcut bulusta Bilesigin (2) hidrate kristalin formu, (a), (b), (c), (d) ve (e) maddelerinden seçilen özelliklerden en az birine sahiptir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) hidrate kristalin formu, (a), (b). (c). (d), (e) ve (f) maddelerinden seçilen özelliklerden en az ikisine sahiptir. Bilesigin (2) hidrate kristalin formu, (a), (b), (c), (d), (e) ve (f) maddelerinden seçilen özelliklerden en az üçüne sahiptir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) hidrate kristalin formu, (a), (b), (c), (d), (e) ve (f) maddelerinden seçilen özelliklerden en az dördüne sahiptir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) hidrate kristalin formu, (a), (b), (c), (d), (e) ve (f) maddelerinden seçilen özelliklerden en az besine sahiptir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) hidrate kristalin formu, (a), (b), (c), (d), (e) ve (f) maddelerindeki özelliklere sahiptir.
Bir düzenlemede 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarboniIamin0)-izoksazoI-5-iI]-bifenil- 4-iI}-siklopropankarboksilik asit, sodyum tuzunun (Bilesik 2) veya solvatinin kristalin formu açiklanir.
Bir düzenlemede 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarboniIamino)-izoksazoI-5-iI]-bifenil- 4-iI}-sikl0pr0pankarboksilik asit, sodyum tuzunun (Bilesik 2) kristalin formu açiklanir: Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) kristalin formu hidratedir.
Teta, 22.4° 2-Teta ve 25.6° 2-Tetada karakteristik pikleri olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) kristalin formu, Sekil 4'te gösterilen ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) kristalin formu. Sekil 6`da verilen ile büyük ölçüde benzer olan DSC termogramina sahiptir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) kristalin formu, Sekil 5”te verilen ile büyük ölçüde benzer olan termo-gravimetrik bir analize (TGA) sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) kristalin formu, Sekil 5 ve Sekil 6'de verilenler ile büyük ölçüde benzer olan termo-gravimetrik analize (TGA) veya DSC'ye sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) kristalin formu asagidakilerden elde edilmistir: (i) metil etil keton; (ii) metil etil keton, metil tert-bütil eter ve su; (iii) metil etil keton ve su; (iv) asetonitril veya asetonitril ve tetrahidrofuran; (v) 1,4-di0ksan ve tert-bütil metil eter; (vi) metil etil keton ve tert-bütil metil veya (vii) etanol ve heptan.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) kristalin formu, büyük ölçüde S-izomer içermez.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) kristalin formu, Bilesigin (2) amorf fazini büyük ölçüde içermez.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) kristalin formu, yüksek bagil nemde bir hafta saklandiktan sonra büyük ölçüde ayni X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) kristalin formu, 40°C/%75 bagil nemde veya °C/%95 bagil nemde bir hafta saklandiktan sonra büyük ölçüde ayni X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bir açida, amorf 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifenil- 4-il}-sikl0pr0pankarboksilik asit, sodyum tuzu (Bilesik 2) açiklanir. Bazi düzenlemelerde amorf Bilesik (2), büyük ölçüde S-izomer içermez.
Mevcut bulusta Bilesigin (2) kristalin formu, Yapi 1'dir. Mevcut bulusa göre olmayan mevcut tarifnamenin bazi düzenlemelerinde Bilesigin (2) kristalin formu, Yapi 2 veya Yapi 3ltür.
Bazi düzenlemelerde 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-fenil-etoksikarboniIamin0)-izoksazol-5-il]- bifenil-4-il}-siklopropankarboksilik asidin (Bilesik 1) veya solvatinin kristalin formu açiklanir.
Bazi düzenlemelerde asagidaki yapiya sahip bir bilesigin kristalin formu açiklanir: Mevcut bulusta Bilesigin (1) kristalin formu, asagidaki özelliklere (b) veya (d) sahip olacak sekilde karakterize edilir ve ayni zamanda (a), (0), (e) ve/veya (f) maddeleri arasindan diger özellikleri sergileyebilir: olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; (b) Sekil 1'de gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; (c) yaklasik 172“C-176°C'de bir endotermi olan DSC termogrami; (d) Sekil 2 ve Sekil 3'te verilenler ile büyük ölüde benzer olan DSC veya termo- gravimetrik analiz (TGA); (e) 40 C/%75 bagil nemde bir hafta saklandiktan sonra büyük ölçüde ayni X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; (f) 25°C'de asagidakiler ile büyük ölçüde ayni olan birim hücre parametreleri: Hesaplanan Yogunluk Kristal Sistem Sol. Bölgeler 26.2070(8) 37.700(1) .0051 (2) 4945.1 (3) 1.296 Ortorombik P21212 ve 21 .0° 2-Tetada karakteristik pikleri olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, Sekil 1'de gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, yaklasik 176°C'de bir endotermi olan DSC termogramina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, Sekil 2 ve Sekil 3'te verilenler ile büyük ölçüde benzer olan DSC veya termo-gravimetrik analize (TGA) sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, 40°C/%75 bagil nemde bir hafta saklandiktan sonra büyük ölçüde ayni X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Mevcut bulusa göre olmayan mevcut tarifnamenin bazi düzenlemelerinde Bilesigin (1) kristalin formu, asagidakilere sahip olacak sekilde karakterize edilir: (a) Sekil 12'de gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; karakteristik pikleri olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; (c) 25°CZIik sicaklikta asagidakilere neredeyse esit olan birim hücre parametreleri: Hesaplanan Yogunluk Kristal Sistem Sol. Bölgeleri (d) kombinasyonlari. .3522(9) 7.8514(3) 22.4570(7) 1 .289 Monoklinik Mevcut bulusa göre olmayan mevcut tarifnamenin bazi düzenlemelerinde Bilesigin (1) kristalin formu, asagidakilere sahip olacak sekilde karakterize edilir: (a) Sekil 13'te gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; (0) 25°C'Iik sicaklikta asagidakiler ile neredeyse esit olan birim hücre parametreleri: Hesaplanan Yogunluk Kristal Sistem Sol. bölgeler (d) kombinasyonlari. 32.3574(9) .1057(2) 1.290 Monoklinik Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, büyük ölçüde S-izomeri içermez.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, amor Bilesigi (1) büyük ölçüde içermez.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, etanol, metanol, 2-metoksietan0l, etanol, 1-propan0l, 2-pr0pan0l, 1-butan0l, bütil asetat, aseton, metiletil keton, anizol, toluen, nitrometan, asetonitril, etil asetat, kumen, 1-4-di0ksan, tetrahidrofuran, diklorometan, heptan veya kombinasyonlarindan kristalize edilir.
Mevcut bulusta Bilesigin (1) kristalin formu, Yapi 1'dir. Mevcut bulusa göre olmayan mevcut tarifnamenin bazi düzenlemelerinde Bilesigin (1) kristalin formu, Yapi 2 veya Yapi 3'tür.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, 20 ppm'den az saptanabilir miktarda paladyum içerir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, 15 ppm'den az saptanabilir miktarda paladyum içerir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, saptanabilir miktarda paladyum içermez.
Bir açida asagidaki yapiya sahip bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu saglanir: 2 O '. , i`, 1 ':_-.4_/' 1) _i:i ._ 4 _, K.' .\ 4.::. tc_ .v Bazi düzenlemelerde Bilesigi (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya solvatini içeren farmasötik bir bilesim açiklanir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati amorftur. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati, kristalindir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin 1 veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun veya solvatinin kristalin formunu içeren farmasötik bilesimler açiklanir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) veya solvatinin kristalin formunu içeren farmasötik bilesimler saglanir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) hidrate kristalin formunu içeren farmasötik bilesimler açiklanir. Bazi düzenlemelerde Bilesigi (2) (Yapi 1) içeren farmasötik bilesimler açiklanir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim en azindan, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, seyrelticiler ve eksipiyanlardan seçilen inaktif bileseni içerir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, Bilesigi (2) veya solvatini içerir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, kristalin Bilesigi (2) veya solvatini içerir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (2) veya solvati, %96`dan daha fazla saftir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2) veya solvati, %97'den daha fazla saftir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2) veya solvati, %98lden daha fazla saftir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, intravenöz enjeksiyon, subkütanöz enjeksiyon, oral uygulama, inhalasyon, nazal uygulama, topikal uygulama, oftalmik uygulama veya otik uygulamaya yönelik olarak formüle edilir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, tablet, hap, kapsül, sivi, inhalan, burun spreyi solüsyonu, fitil, süspansiyon, jel, kolloid, dispersiyon, süspansiyon, solüsyon, emülsiyon, merhem, losyon, göz damlasi veya kulak damlasidir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, bir memeliye oral olarak uygulanmaya uygun formdad ir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, hap, kapsül, tablet, aköz solüsyon, aköz süspansiyon, aköz olmayan solüsyon veya aköz olmayan süspansiyon formundadir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, kapsül formundadir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, çabuk salimli bir kapsül veya enterik kapli kapsül formundadir. Bazi düzenlemelerde kapsül, sert jelatin kapsül veya hipromelloz (HPMC) kapsüldür. Bazi düzenlemelerde kapsül, sert jelatin kapsül veya hipromelloz (HPMC) kapsüle ek olarak en az bir eksipiyan içerir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, tablet formundadir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, Çabuk salimli tablet, enterik kapli tablet veya sürekli salimli tablet formundadir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, nem bariyeri ile kapli bir tablet formu ndadir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, aköz solüsyon veya aköz süspansiyon formu ndadir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimin tek bir dozu, yaklasik 10 mg ila yaklasik 1500 mg Bilesigi (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya solvatini içerir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimin tek bir dozu, yaklasik 10mg, 15mg, 20mg, 1000 mg Bilesigi (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya solvatini (örnegin Bilesik 2) içerir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimin tek bir dozu, yaklasik 10 mg ila yaklasik 1500 mg Bilesigi (2) veya solvatini içerir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimin tek bir dozu, yaklasik 10mg, 15mg, 20mg, 1000 mg Bilesigi (2) veya solvatini içerir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik asagidaki yapiya sahip bir bilesigi içerir: bilesimler, saptanabilir miktarda C1 -i' I ' _t' 'i 3 z(i û - '. i + i .ÃÄ' ,U i 1 :1" Ok -1 i~ 0 E:: veya Bazi düzenlemelerde, bir memeliye uygulandiktan sonra Bilesigin (1) en az bir metabolitini saglayan farmasötik bir bilesim açiklanir.
Bazi düzenlemelerde en az bir metabolit, asagidakiler arasindan seçilir: Bilesigin (1) glukuronidasyonu arti oksidasyon; Bazi düzenlemelerde bir memelide LPA'nin fizyolojik aktivitesinin inhibe edilmesine iliskin olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir.
Bazi düzenlemelerde bir memelide LPA bagimli veya LPA aracili bir hastaligin veya durumun tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini Içeren bir yöntem açiklanir.
Bazi düzenlemelerde LPA bagimli veya LPA aracili hastalik veya durum, akciger fibrozisi, astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD), renal fibrozis, akut böbrek hasari, kronik böbrek hastaligi, karaciger fibrozisi, bagisak fibrozisi, gögüs kanseri, pankreas kanseri, yumurtalik kanseri, prostat kanseri, glioblastom, kemik kanseri, kolon kanseri, bagirsak kanseri, bas ve boyun kanseri, melanom, multipl miyelom, kronik lenfositik lösemi, kanser agrisi, tümör metastazi, transplant organ reddi, skleroderma, oküler fibrozis, yasa bagli maküler dejenerasyon (AMD), diyabetik retinopati, kollajen vasküler hastalik, ateroskleroz, Raynaud fenomeni veya nöropatik agridan seçilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelide fibrozis, inflamasyon veya kanser tedavisinde veya önlenmesinde kullanilir.
Bazi düzenlemelerde bir memelideki dokuda LPA reseptörlerinin aktivasyonunun kontrol edilmesine iliskin olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir. Bazi düzenlemelerde bir memelideki dokuda LPA reseptörlerinin aktivasyonu, fibrozis ile sonuçlanir.
Bazi düzenlemelerde bir memelide fibrozisin tedavisine veya önlenmesine yönelik olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir. Bazi düzenlemelerde fibrozis, akciger fibrozisi, renal fibrozis, hepatik fibrozis veya kütanöz fibrozisi içerir.
Bazi düzenlemelerde bir memelide akciger fonksiyonunun iyilestirilmesine iliskin olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir. Bazi düzenlemelerde memeliye, akciger fibrozisi teshisi konulmustur.
Bazi düzenlemelerde bir memelide idopatik akciger fibrozisinin tedavi edilmesine iliskin olarak Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir.
Bazi düzenlemelerde bir memelinin dokusunda hücrelerin, fibronektinin, kollajenin anormal birikiminin veya aktivasyonunun veya artmis fibroblast birikiminin kontrol edilmesine iliskin olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir.
Bazi düzenlemelerde dokuda hücreler, fibronektin, kollajenin anormal birikimi veya aktivasyonu veya artmis fibroblast birikimi, fibrozis ile sonuçlanir.
Bazi düzenlemelerde bir memelide sklerodermanin tedavisine veya önlenmesine yönelik olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir.
Bazi düzenlemelerde bir memelide istenmeyen veya anormal dermal kalinlasmanin azaltilmasina yönelik olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir. Bazi düzenlemelerde dermal kalinlasma, skleroderma ile iliskilidir.
Bazi düzenlemelerde bir memelinin dermal dokularinda hücreler, fibronektin, kollajenin anormal birikiminin veya aktivasyonunun veya artmis fibroblast birikiminin kontrol edilmesine iliskin olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir. Bazi düzenlemelerde dermal dokularda hücreler, fibronektin, kollajenin anormal birikimi veya aktivasyonu veya artmis fibroblast birikimi, dermal fibrozis ile sonuçlanir. Bazi düzenlemelerde kütanöz fibrozisi olan bir memelinin dermal dokularinda hidroksiprolin içeriginin azaltilmasina iliskin olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir.
Bazi düzenlemelerde bir memelide Raynaud fenomeninin tedavisine veya önlenmesine yönelik olarak ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) veya farmasötik bir bilesiminin uygulanmasini içeren bir yöntem açiklanir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim memeliye her gün uygulanir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim memeliye günde bir kez uygulanir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim memeliye günde iki kez uygulanir.
Bazi düzenlemelerde memeli insandir.
Bazi düzenlemelerde bir memeliyi içeren tedavi yöntemlerinden herhangi birinde memeliye, Bilesige (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna ek olarak terapötik olarak aktif bir veya birkaç ek ajan uygulanir.
Bazi düzenlemelerde bir memeliyi içeren tedavi yöntemlerinden herhangi birinde memeliye, kortikosteroidler, immün baskilayici, analjezik, anti-kanser ajan, anti- inflamatuarlar, kemokin reseptör antagonistleri, bronkodilatörler, Iökotrien reseptör antagonistleri, Iökotrien olusum inhibitörleri, monoasilgliserol kinaz inhibitörleri, fosfolipaz A1 inhibitörleri, fosfolipaz Azinhibitörleri ve lizofosfolipaz D (lizoPLD) inhibitörleri, ototaksin inhibitörleri, dekonjestanlar, antihistaminler, mukolitikler, antikolinerjikler, antitüsifler, balgam söktürücüler ve [5-2 agonistlerinden seçilen terapötik olarak aktif bir veya birkaç ek ajan uygulanir.
Bazi düzenlemelerde saglanan, Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2), LPA bagimli veya LPA aracili bir hastaliga veya kosula sahip olan bir insana uygulanmasini içeren bir yöntemde kullanilmaya yönelik olan bulusun bir bilesigidir. Bazi düzenlemelerde insana, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan (örnegin, Bilesik 2) baska bir veya birkaç ek terapötik olarak aktif ajan hali hazirda uygulanir. Bazi düzenlemelerde yöntem ayrica, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan (örnegin, Bilesik 2) baska bir veya birkaç ek terapötik olarak aktif ajanin uygulanmasini içerir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan (örnegin, Bilesik 2) baska bir veya birkaç ek terapötik olarak aktif ajan, asagidakilerden seçilir: kortikosteroidler, immünosupresanlar, analjezikler, anti-kanser ajani, anti- inflamatuarlar, kemokin reseptör antagonistleri, bronkodilatörler, Iökotrien reseptör antagonistleri, Iökotrien olusum inhibitörleri, monoasilgliserol kinaz inhibitörleri, fosfolipaz A1 inhibitörleri, fosfolipaz A2 inhibitörleri, and Iizofosfolipaz D (lizoPLD) inhibitörleri, ototaksin inhibitörleri, dekonjestanlar, antihistaminler, mukolitikler, antikolinerjikler, antitussifler, ekspektroanlar ve (3-2 agonistleri.
Burada açiklanan, en az bir LPA reseptörü aktivitesinin, hastaligin veya kosulun patolojisine ve/veya semptomlarina katki sagladigi bir hastaligin, bozuklugun veya kosulun tedavisinde Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) kullanimidir. Bu açinin bir düzenlemesinde LPA reseptörü, LPA1, LPA2, LPAs, LPA4, LPA5 ve LPAe'dan seçilir. Bazi düzenlemelerde LPA reseptörü, LPA1 veya LPA2 veya LPA3,IÜI'. Bazi düzenlemelerde hastalik veya kosul, burada belirtilen hastaliklardan veya kosullardan herhangi biridir.
Ayrica saglanan, Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) bir bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin buna ihtiyaci olan bir memeliye uygulanmasini içeren, bir memelideki LPA'nin fizyolojik aktivitesinin inhibe edilme yöntemidir.
Bir açida saglanan, Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren, bir memelideki LPA bagimli veya LPA aracili bir hastaligin veya kosulun tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik olan bir yöntemdir.
Bir açida LPA bagimli veya LPA aracili hastaliklar veya kosullar, bunlarla sinirli olmamak üzere organlarin veya dokularin fibrozunu, skarlasmayi, karaciger hastaliklarini, dermatolojik kosullari, kanseri, kardiyovasküler hastaligi, respiratuvar hastaliklari veya kosullari, inflamatuar hastaliklari, gastrointestinal yol hastaligini, renal hastaligi, idrar yolu ile iliskili hastaligi, alt idrar yolunun inflamatuar hastaligini, idrar yapma zorlugunu, sik idrar yapma, pankreas hastaligi, arteriyel tikanma, serebral infarksiyon, serebral hemoraji, agri, periferik nöropati ve fibromiyaljiyi içerir.
Bazi düzenlemelerde LPA bagimli veya LPA aracili hastalik veya kosul, idiyopatik pulmoner fibroz; iyatrojenik ilaç indüklü fibroz, mesleki ve/veya çevre indüklü fibroz, granülomatöz hastaliklari (sarkoidoz, hipersensitivite pnömoni), kolajen vasküler hastaligi, alveolar proteinoz, Iangerhans hücreli granülomatöz, Ienfanjioleiomiyomatoz, kalitsal hastaliklar (Hermansky-Pudlak Sendromu, tüberöz skleroz, nerofibromatoz, metabolik depo bozukluklari, ailesel interstisyel akciger hastaligi) dahil olmak üzere farkli etiyolojili diger difüz parankimal akciger hastaliklari; radyasyon indüklü fibroz; kronik obstrüktif pulmoner hastalik (COPD); skleroderma; bleomisin indüklü pulmoner fibroz; kronik astim; silikoz; asbestos indüklü pulmoner fibroz; akut solunum sikintisi sendromu (ARDS); böbrek fibrozu; tübülointerstisyum fibrozu; glomerüler nefrit; fokal segmental skleroz; IgA nefropati; hipertansiyon; Alport; gut fibrozu; karaciger fibrozu; siroz; alkol indüklü karaciger fibrozu; toksik/ilaç indüklü karaciger fibrozu; hemokromatoz; alkolik disi steatohepatit (NASH); biliyer kanal hasari; primer biliyer siroz; enfeksiyon indüklü karaciger fibrozu; viral indüklü karaciger fibrozu; ve otoimmün hepatiti, kornea skarlasmasi; hipertrofik skarlasmasi; Duputren hastaligi, keloidler, kutanöz fibrozu; kutanöz skleroderma; omurilik hasari/fibrozu; miyelofibroz; vasküler restenoz; ateroskleroz; ateriyoskleroz; Wegener granülomatözü; Peyronie hastaligi, kronik Ienfotik lösemi, tümör metastazi; transplant organ reddi, endometrioz, neonatal solunum sikintisi sendromu ve nöropatik agridan seçilir.
Bir açida saglanan, buna ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren, bir memelideki kanserin tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik bir yöntemdir.
Bir açida saglanan, buna ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren, bir memelideki fibrozun tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik bir yöntemdir.
Bir açida saglanan, buna ihtiyaci olan memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren, bir memelideki akciger fibrozunun, astimin, kronik obstrüktif pulmoner hastaligin (COPD), renal fibrozun, akut böbrek hasarinin, kronik böbrek hastaliginin, karaciger fibrozunun, deri fibrozunun, gut fibrozunun, gögüs kanserinin, pankreatik kanserin, yumurtalik kanserinin, prostat kanserinin, glioblastom, kemik kanserinin, kolon kanserinin, bagirsak kanserinin, bas ve boyun kanserinin, melanomun, multipl miyelomun, kronik Ienfotik löseminin, kanser agrisinin, tümör metastazinin, transplant organ reddinin, sklerodermanin, oküler firbozun, yas ile iliskili maküler dejenerasyonun (AMD), diyabetik retinopatinin, kolajen vasküler hastaliginin, aterosklerozun, Raynaud fenomeninin veya nöropatik agrinin tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik bir yöntemdir.
Bir açida saglanan, buna ihtiyaci olan bir memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir memelideki organ fibrozunun tedavi edilmesine veya önlenmesine yönelik bir yöntemdir. Bazi düzenlemelerde organ fibrozu, akciger fibrozunu, renal fibrozu veya hepatik fibrozu içerir.
Bir açida saglanan, buna ihtiyaci olan bir memeliye Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir memelideki akciger fonksiyonunun arttirilma yöntemidir.
Bir açida burada açiklanan Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bir memelideki idiyopatik pulmoner fibrozu (alisildik interstistiyel pnömoni) tedavi etmek üzere kullanilir.
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), Raynaud fenomenini tedavi etmek üzere kullanilir. Raynaud fenomeni, Raynaud hastaligini (burada fenomen, idiyopatiktir) ve bazi diger baslatici faktörlerin neden oldugu Raynaud sendromunu içerir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bir memelideki difüz parankimal interstisyel akciger hastaliklarini: iyatrojenik ilaç indüklü, mesleki/çevresel (Çiftçi akcigeri), granülomatöz hastaliklari (sarkoidoz, hipersensitivite pnömoni), kolajen vasküler hastaligi (skleroderma ve digerleri), alveolar proteinozu, Iangerhans hücreli granülomatözü, Ienfanjioleiomiyomatozu, Hermansky- Pudlak Sendromunu, Tüberöz sklerozu, nörofibromatozu, metabolik depo bozukluklarini, ailesel interstisyel akciger hastaligini tedavi etmek üzere kullanilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bir memelideki kronik ret ile iliskili transplant sonrasi fibrozu (örnegin, akciger transplantina yönelik Bronsiyolit obliterans) tedavi etmek üzere kullanilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bir memelideki kutanöz fibrozu (örnegin, kutanöz sklerodermayi, Dupuytren hastaligini, keloidler) tedavi etmek üzere kullanilir.
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bir memelideki sirozlu veya bunsuz hepatik fibrozu: toksik/ilaç indüklü (hemokromatoz), alkolik karaciger hastaligini, viral hepatiti (hepatit B virüsü, hepatit C virüsü, HCV), alkol disi karaciger hastaligi (NASH), metabolik ve otoimmünü tedavi etmek üzere kullanilir.
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bir memelideki renal fibrozu: tübülointerstisyum fibrozunu, glomerüler sklerozu tedavi etmek üzere kullanilir.
LPA bagimli hastaliklarin veya kosullarin tedavisini içeren yukarida belirtilen açilardan herhangi açilar, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) uygulanmasina ek olarak en az bir ek ajanin uygulanmasini içeren diger düzenlemelerdir. Çesitli düzenlemelerde her ajan, es zamanli olarak da dahil herhangi sirada uygulanir.
Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde memeli, bir insandir.
Bazi düzenlemelerde burada saglanan bilesikler, bir insana uygulanir. Bazi düzenlemelerde burada saglanan bilesikler, bir insana oral olarak uygulanir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), en az bir LPA reseptörü aktivitesinin inhibe edilmesine yönelik olarak veya en az bir LPA reseptörü aktivitesinin inhibisyonundan fayda saglayacak olan bir hastaligin veya kosulun tedavisine yönelik olarak kullanilir. Bir açida LPA reseptörü, LPAi'dir.
Diger düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), LPA1 aktivitesinin inhibisyonuna yönelik bir ilacin formülasyonuna yönelik olarak kullanilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin Bilesik 2), tipta kullanilmaya yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanilir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), tipta kullanilmaya yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), monohidrat tipta kullanilmaya yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanilir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2) (Yapi 1), tipta kullanilmaya yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanilir.
Ayni zamanda, yüksek yogunluklu polietilen (HDPE) kapagi olan yüksek yogunluklu polietilen (HDPE) sise içinde burada açiklanan oral kati dozaj formundaki farmasötik bilesimin birçok birim dozunu içeren bir üretim ürünü saglanir.
Bazi düzenlemelerde yüksek yogunluklu polietilen (HDPE) sise ayrica, alüminyum folyo indüksiyon yalitimli kapak ve silika jel nem çekici içerir.
Yukarida bahsedilen düzenlemelerden herhangi birinde ayrica, Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) (i) günde bir kez uygulandigi, (ii) günde iki kez uygulandigi veya (iii) bir günlük süre boyunca birçok kez uygulandigi diger düzenlemeler de dahil Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) etkili miktarinin tekli uygulamalarini içeren düzenlemeler yer alir.
Yukarida bahsedilen düzenlemelerden herhangi birinde ayrica, (i) bilesigin, tek doz olarak uygulandigi; (ii) birçok uygulama arasindaki sürenin, 6 saatte bir oldugu; (iii) birçok uygulama arasindaki sürenin, 8 saatte bir oldugu; (iv) birçok uygulama arasindaki sürenin, 12 saatte bir oldugu diger düzenlemeler de dahil bilesigin etkili miktarinin birçok uygulamasini içeren düzenlemeler yer alir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim memeliye her gün uygulanir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, (a) Bilesigin (2) memeliye her gün uygulandigi birinci periyodu ve (b) Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2) memeliye (a) ile karsilastirildiginda düsük bir miktarda uygulandigi veya uygulanmadigi ikinci periyodu içeren tedavi döngülerinde uygulanir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan tedavi veya önleme yöntemleri, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (Bilesik 2) uygulanmasinin geçici olarak askiya alindigi veya uygulanan dozun geçici olarak azaltildigi bir ilaç birakma araligini içerir; ilaç birakma araliginin sonunda dozlama yeniden baslatilir. Bazi düzenlemelerde ilaç birakma araliginin uzunlugu, 2 gün ila 1 yil arasinda degisir.
Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), burada açiklanan hastaliklar veya durumlardan herhangi birinin tedavi edilmesine yöneliktir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), kristalindir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), amorftur.
Burada açiklanan kullanimlar ve yöntemlerden herhangi birinde kullanilmaya yönelik Bilesigi (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) içeren farmasötik bir bilesimdir.
Burada ayni zamanda Bilesigin (1) ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin hazirlanisina yönelik proses açiklanir. Bir açida Bilesigin (1) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, sodyum tuzudur (Bilesik 2).
Bir düzenlemede 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamin0)-izoksazoI-5-iI]-bifenil- 4-iI}-siklopropankarboksilik asidin (Bilesik 1) hazirlanmasina yönelik olarak etanol, metanol, 2-metoksietan0l, etanol, 1-propan0l, 2-pr0panol, 1-butanol, bütil asetat, aseton, metiletil keton, anizol, toluen, nitrometan, asetonitril, etil asetat, kumen, 1-4- dioksan veya tetrahidrofurandan Bilesigin (1) izole edilmesini içeren bir proses saglanir.
Bir düzenlemede kristalin 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5- il]-bifeniI-4-il}-sikl0propankarboksilik asit, sodyum tuzunun (Bilesik 2) hazirlanmasina yönelik olarak asagidakilerden Bilesigin (2) izole edilmesini içeren bir proses saglanir: (i) metil etil keton; (ii) metil etil keton, metil tert-bütil eter ve su; (iii) metil etil keton ve su; (iv) asetonitril; (v) 1,4-di0ksan ve tert-bütil metil eter; (vi) metil etil keton ve tert-bütil metil veya (vii) etanol ve heptan.
Bir düzenlemede of 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarboniIamino)-izoksazoI-5-il]- bifenil-4-iI}-siklopropankarboksilik asidin (Bilesik 1) hazirlanmasina yönelik olarak asagidaki adimlari içeren bir proses saglanir: (1) (R)-(+)-1-feniletan0l varliginda Formülün (XVlll) bir bilesiginin: R1, Ci-Csalkildir; Formülün (X) bir bilesigini saglamak üzere difenilfosforil azid ile muamele edilmesi (2) Bilesigi (1) saglamak üzere Formülün (X) bilesiginin ester kisminin hidrolizi.
Bazi düzenlemelerde adim (2), uygun bir solvent içinde Formülün (X) bilesiginin sodyum hidroksit ile muamelesini, akabinde pH ayarlamasi yapilmasini içerir.
Bir düzenlemede 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarboniIamin0)-izoksazoI-5-iI]-bifenil- 4-iI}-siklopr0pankarboksilik asidin (Bilesik 1) hazirlanmasina yönelik olarak asagidaki adimlari içeren bir proses saglanir: (1) Formülün (VII) bir bilesiginin: X, bir ayrilma grubudur; Formülün (VIII) bir bilesigi ile: R1, Ci-Cs alkildir ve B, boronik asit veya boronat esterdir; bir birlestirme katalizörü, uygun bir baz varliginda ve uygun bir solvent içinde Formülün (X) bir bilesigini saglamak üzere: reakte edilmesi; (2) Bilesigi (1) saglamak üzere Formülün (X) bilesiginin ester kisminin hidrolizi.
Bir baska düzenlemede 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarboniIamino)-izoksazoI-5-il]- bifenil-4-iI}-siklopropankarboksilik asidin (Bilesik 1) hazirlanisina yönelik olarak asagidaki adimlari içeren bir proses saglanir: (1) Formülün (XI) bir bilesiginin: burada B, bir boronik asit veya boronat esteridir; Formülün (XII) bir bilesigi ile: XIIburada, R1, C1-Cs alkildir ve X, bir ayrilma grubudur; bir birlestirme katalizörü, uygun bir baz varliginda ve uygun bir solvent Formülün (X) bilesigini saglamak üzere: reakte edilmesi; (2) Bilesigi (1) saglamak üzere Formülün (X) bilesiginin ester kisminin hidrolizi.
Bazi düzenlemelerde birlestirme katalizörü, bir paladyum katalizörüdür. Bazi düzenlemelede paladyum katalizörü, tetrakis(trifenilfosfin)paladyum veya (1,1'- bis(difenilfosfin0)ferrosen)-dikl0r0paladyum(lI)'dir.
Bazi düzenlemelerde R1, -CH3 veya -CH2CH3'tür.
Bazi düzenlemelerde uygun baz, trietilamin, diizopropiletilamin, 1,2,2,6,6- pentametilpiperidin, tribütilamin, sodyum bikarbonat, potasyum bikarbonat, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat, sodyum asetat, potasyum asetat, sodyum fosfat veya potasyum fosfattir.
Bazi düzenlemelerde uygun solvent, tetrahidrofuran, dioksan, su veya kombinasyonlaridir.
Bazi düzenlemelerde X, CI, Br, I, -OSO2CF3, -OSOg(4-metilfeniI),-OSOz(feniI) ve - OSOzCHs'ten seçilir Bazi düzenlemelerde X, Br'dir.
Bazi düzenlemelerde B asagidaki yapilardir: g g g (1 :--s >C Ißê Bazi düzenlemelerde B asagidaki yapilardir: HO veya 0 _ Bazi düzenlemelerde B asagidaki yapidir: Bazi düzenlemelerde adim (1) ayrica, adim (2) öncesinde Formülün (X) bilesiginin izole edilmesini içerir.
Bazi düzenlemelerde adim (1) ayrica, paladyum miktarinin 20 ppm'den daha az bir miktara azaltilmasina yönelik bir saflastirma adimini içerir.
Açiklanan prosesler, Bilesik (1) ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin (örnegin, Bilesik 2) sentezini saglar. Burada açiklanan prosesler özellikle, Bilesik (1) ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin büyük ölçekli kimyasal üretimine uygulanabilir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati: a) daha düsük kiral saflikta olan Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati; b) herhangi bir optik safligi olan 1-{4'-[3-metiI-4-((S)-1-fenil-etoksikarboniIamino)-izoksazol-5-il]-bifenil-4-il}- siklopropankarboksilik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati veya o) rasemik 1-{4'-[3-metiI-4-(1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-iI]-bifeniI-4-il}- siklopropankarboksilik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati ile degistirilir.
Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) amorf Bilesik (1) kullanilir.
Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) kristalin Bilesik (1) kullanilir.
Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) kristalin Bilesik (1) (Yapi 1) kullanilir. Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) kristalin Bilesik (1) (Yapi 2) kullanilir. Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) kristalin Bilesik (1) (Yapi 3) kullanilir.
Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) amorf Bilesik (2) kullanilir.
Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) kristalin Bilesik (2) kullanilir.
Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) kismen kristalin Bilesik (2) kullanilir. Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) kristalin Bilesik (2) (Yapi 1) kullanilir. Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) kristalin Bilesik (2) (Yapi 2) kullanilir. Burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) kristalin Bilesik (2) (Yapi 3) kullanilir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, Bilesigin (1) aktif metaboliti ile degistirilir. Bazi düzenlemelerde aktif metabolit, kristalin formdadir. Bazi düzenlemelerde aktif metabolit, amorf fazdadir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan düzenlemelerden herhangi birinde (yöntemler, kullanimlar, formülasyonlar, kombinasyon terapisi ve benzeri de dahil) Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, Bilesigin (1) ön ilaci veya Bilesigin (1) dötoryumlu analogu veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ile degistirilir.
Burada açiklanan yöntemlerin ve bilesimlerin diger amaçlari, özellikleri ve avantajlari, asagida yer alan detayli açiklama ile anlasilir olacaktir. Ancak bulusun amaci ve kapsami içinde yer alan çesitli degisikliklerin ve modifikasyonlarin, bu detayli açiklama ile teknikte uzman kisiler Için anlasilir olacak olmasi nedeniyle detayli açiklama ve spesifik örneklerin, spesifik düzenlemeleri gösterirken, sadece açiklama amaciyla verildigi anlasilmalidir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, Kristalin Bilesigin (1) Yapi 1'deki XRPD'sini gösterir.
Sekil 2, Kristalin Bilesigin (1) Yapi 1ldeki TGA'sini gösterir.
Sekil 3, Kristalin Bilesigin (1) Yapi 1'deki DSC'sini gösterir.
Sekil 4, Kristalin Bilesigin (2) Yapi 1'deki XRPDlsini gösterir.
Sekil 5, Kristalin Bilesigin (2) Yapi 1'deki TGA'sini gösterir.
Sekil 6, Kristalin Bilesigin (2) Yapi 1'deki DSC`sini gösterir.
Sekil 7, Kristalin Bilesigin (2) Yapi 1'deki IR spektrumunu gösterir.
Sekil 8, Kristalin Bilesigin (2) Yapi 2'deki XRPD'sini gösterir.
Sekil 9, Kristalin Bilesigin (2) Yapi Byteki XRPD'sini gösterir.
Sekil 10, amorf Bilesigin (2) XRPD'sini gösterir.
Sekil 11, amorf Bilesigin (2) DSC'sini gösterir.
Sekil 12, Kristalin Bilesigin (1) Yapi 2'deki XRPD'sini gösterir.
Sekil 13, Kristalin Bilesigin (1) Yapi 3'teki XRPD`sini gösterir.
Sekil 14, Bilesigin (1) bleomisin indüklü sklerodermanin fare modelinde dermal kalinlik ile ilgili sonuçlarini gösterir.
Sekil 15, Bilesigin (1) bleomisin indüklü sklerodermanin fare modelinde kollajen içerigi ile ilgili sonuçlarini gösterir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Lizofosfolipidler (Iizofosfatidik asit (LPA) asit gibi), hücresel proliferasyonu, farklilasmayi, hayatta kalimi, yer degistirmeyi, adezyonu, istilayi ve morfojenezi içeren temel hücresel fonksiyonlari etkiler. Bu fonksiyonlar, nörojenezi, anjiyogenezi, yaranin iyilesmesini, bagisikligi ve karsinojenezi içeren birçok biyolojik prosesi etkiler.
LPA, otokrin ve parakrin bir biçimde spesifik G proteini bagli reseptörlerin (GPCR'Ier) dizileri araciligiyla hareket eder. Türdes GPCR'Ierine LPA baglanmasi (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPAs), birçok biyolojik yaniti üretmek üzere hücre içi sinyallesme yollarini aktif hale getirir.
LPA, biyolojik efektör bir molekül olarak bir role sahiptir ve bunlarla sinirli olmamak üzere kan basinci, platelet aktivasyonu ve düz kas kasilmasi üzerindeki etkiler gibi çok çesitli fizyolojik eylemlere ve hücre büyümesini, hücrenin yuvarlaklasmasini ve aktin stres fiber olusumunu ve hücrenin yer degistirmesini içeren birçok hücresel etkiye sahiptir. LPA'nin etkileri, agirlikli olarak reseptör aracilidir.
LPA ile LPA reseptörlerinin aktivasyonu, birçok asagi akis sinyallesme kaskadlarina aracilik eder. Esas yol ve fark edilen uç noktasi, reseptör kullanimini, hücre türünü, bir reseptörün veya sinyallesme proteininin ifade seviyesini ve LPA konsantrasyonunu içeren birçok degiskene bagimlidir. Neredeyse tüm memeli hücresi, dokular ve organlar, birçok LPA reseptör alt türünü birlikte ifade eder, bu da LPA reseptörlerinin, isbirlikçi bir biçimde sinyal verdigini gösterir. LPA1, LPA2 ve LPA3, yüksek amino asit dizisi benzerligini paylasir.
LPA, proliferasyon, yer degistirme, farklilasma ve kasilma dahil olmak üzere yaranin iyilesmesinde fibroblastlarin birçok önemli fonksiyonunu regüle eder. Fibroblast proliferasyonu, açik bir yarayi doldurmak üzere yaranin iyilesmesinde gereklidir. Buna karsin fibroz, ECM ve proinflamatuar sitokinlerin aktif bir biçimde sentezleyen miyofibroblastlarin yogun proliferasyonu ve birikimi ile karakterize edilir. LPA, yaranin iyilesmesinde önemli hücre türlerinin proliferasyonunu arttirir veya baskilar.
Doku hasari, konakçi yara iyilestirici yanitlarin kompleks bir serisini baslatir; basarili olmasi halinde bu yanitlar, normal doku yapisini ve fonksiyonunu eski haline getirir.
Basarili olmamasi halinde bu yanitlar, doku fibrozuna ve fonksiyon kaybina neden olabilir.
Birçok müsküler distrofi, asamali zayifik ve kas sisteminin tükenmesi ile ve yaygin fibroz ile karakterize edilir. Kültürlenen miyoblastlarin LPA tedavisinin, bag dokusu büyüme faktörünün (CTGF) önemli ifadesini indükledigi gösterilmistir. CTGF akabinde, kolajeni, fibronektini ve integrin ifadesini indükler ve bu miyoblastlarin aynilasmasini indükler. LPA ile birçok hücre türünün islenmesi, CTGF'nin yeniden üretilebilir ve yüksek seviyeli indüksiyonunu indükler. CTGF, asagi akista ve TGFß ile paralel olarak sinyallesen profibrotik bir sitokindir.
LPA ve LPA1, pulmoner fibrozda önemli patojenik roller oynar. Fibroblastkemoatraktan aktivitesi, pulmoner fibrozlu hastalarda akcigerlerde önemli bir rol oynar. LPAi-reseptör uyariminin profibrotik etkileri, her ikisi de profibrotik durum olan LPA1-reseptör aracili vasküler sizinti ve arttirilmis fibroblast takviyesi ile açilanir. LPA-LPA1 yolu, IPF`de vasküler sizintiya ve fibroblast yer degistirmesine aracilik etmede bir role sahiptir. Nihai sonuç, bu fibrotik kosulu karakterize eden aberan iyilesme prosesidir.
LPA-LPA2 yolu, pulmoner fibrozda TGF-ß yolu üzerindeki aktivasyona katki saglar. bazi düzenlemelerde LPA2`yi inhibe eden bilesikler, akciger fibrozunun tedavisinde etkinlik gösterir. Bazi düzenlemelerde LPA1 ve LPA2'yi inhibe eden bilesikler, sadece LPA17I veya LPA2'yi inhibe eden bilesikler ile karsilastirildigina akciger fibrozunun tedavisinde arttirilmis etkinlik gösterir.
LPA ve LPA1, böbrek fibrozunun etiyolojisinde bulunur. LPA1 reseptörüne (LPA1 (-/-) yönelik olarak geçersiz kilinmis farelerde renal fibrozun gelismesi, büyük oranda atenüe edilmistir. LPA reseptör antagonisti Ki16425 ile tedavi edilen unilateral üreteral obstrüksiyon (UUO; renal fibrozun hayvan modeli) fareleri, LPA1 (-/-) farelerine yakindan benzer.
LPA, karaciger hastaliginda ve fibrozunda dahil edilir. Plazma LPA seviyeleri ve serum ototoksin, hepatit hastalarinda ve artan fibroz ile iliskili karaciger hasarinin hayvan modellerinde arttirilir. LPA ayrica, karaciger hücre fonksiyonunu regüle eder. LPA1 ve LPA2 reseptörleri, fare hepatik stellat hücreleri ile ifade edilir ve LPA, hepatik miyofibroblastlarin yer degistirmesini uyarir.
LPA, gözdeki yaranin iyilesmesinde dahil edilir. LPA1 ve LPA3 reseptörleri, normal tavsan korneal epitelyal hücrelerinde, keratositlerde ve endotelyal hücrelerde algilanabilir ve LPA1 ve LPA3 ifadesi, hasari takiben korneal epitelyal hücrelerinde LPA, tavsan gözünün göz sivisinda ve gözyasi bezi sivisinda mevcuttur ve bu seviyeler, tavsan korneal hasar modelinde arttirilir.
LPA, tavsan korneal endotelyal ve epitelyal hücrelerinde aktin stres fiber olusumunu indükler ve kasilma korneal fibroblastlarini arttirir. LPA ayrica, insan retinal pigmentli epitelyal hücrelerin proliferasyonunu uyarir.
LPA, miyokardiyal infarksiyonda ve kardiyak fibrozunda dahil edilir. Serum LPA seviyeleri, mikokardiyal infarksiyonu (MI) takiben hastalarda arttirilir ve LPA, siçan kardiyak fibroblastlari ile proliferasyonu ve kolajen üretimini (fibroz) uyarir. LPA1 ve LPA3 reseptörleri, insan kalp dokusunda büyük oranda ifade edilir.
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelideki fibrozu tedavi etmek veya önlemek üzere kullanilir. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelideki bir organin veya dokunun fibrozunu tedavi etmek veya önlemek üzere kullanilir.
Burada kullanildigi üzere “fibroz” veya “fibroz olusturan bozukluklar” terimleri, hücrelerin ve/veya fibronektinin ve/veya kolajenin anormal birikmesi ve/veya artan fibroblast takviyesi ile iliskili olan kosullara refere eder ve bunlarla sinirli olmamak üzere kalp, böbrek, karaciger, eklemler, akciger, plevral doku, peritoneal doku, deri, kornea, retina, kas iskelet ve sindirim kanali gibi tek organlarin veya dokularin fibrozunu içerir.
Fibrozu dahil eden örnek hastaliklar, bozukluklar veya kosullar, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içerir: Fibroz ile iliskili akciger hastaliklari, örnegin, idiyopatik pulmoner fibroz, romatoid artrit gibi sistemik inflamatuar hastaliga sekonder pulmoner fibroz, skleroderma, Iupus, kriptojenik fibroz olusturan alveolit, radyasyon indüklü fibroz, kronik obstrüktif pulmoner hastaligi (COPD), kronik astim, silikoz, asbestos indüklü pulmoner veya plevral fibroz, akut akciger hasari ve akut solunum sikintisi ( bakteriyel pnömoni indüklü, travma indüklü, viral pnömoni indüklü ve ntilatör indüklü, pulmoner disi sepsis indüklü ve soluma indüklü de dahil); hasar/fibroz (böbrek fibrozu) ile iliskili kronik nefropatiler, örnegin, Iupus ve skleroderma gibi sistemik inflamatuar hastaliklara sekonder glomerülonefrit, diyabet, glomerüler nefrit, fokal segmental glomerüler skleroz, IgA nefropati, hipertansiyon, allogreft ve Alport; Gut fibrozu, örnegin skleroderma ve radyasyon indüklü gut fibrozu; Karaciger fibrozu, örnegin, siroz, alkol indüklü karaciger fibrozu, alkol disi steatohepatit (NASH), biliyer kanal hasari, primer biliyer siroz, enfeksiyon veya viral indüklü karaciger fibrozu (örnegin, kronik HCV enfeksiyonu) ve otoimmün hepatiti; Bas ve boyun fibrozu, örnegin, radyasyon indüklü; Korneal skarlasmasi, örnegin, LASIK (lazer destekli yerinde keratomiloz), korneal transplant ve trabekülektomi; Hipertrofik skarlasmasi ve keloidler, örnegin, yanma indüklü veya cerrahi; ve diger fibrotik hastaliklar, örnegin, sarkoidoz, skleroderma, omurilik hasari/fibrozu, miyelofibroz, vasküler restenoz, ateroskleroz, arteriyoskleroz, Wegener granülomatözü, karisik bag dokusu hastaligi ve Peyronie hastaligi.
Bir açida asagidaki sinirlayici olmayan örnek hastaliklardan, bozukluklardan veya kosullardan birinin sikintisini yasayan bir memeli, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2) ile yapilan tedaviden faydalanacaktir: ateroskleroz, tromboz, kalp hastaligi, vaskülit, yara dokusunun olusumu, restenoz, flebit, COPD (kronik obstrüktif pulmoner hastaligi), pulmoner hipertansiyon, pulmoner fibroz, pulmoner inflamasyon, bagirsak adezyonlari, mesane fibrozu ve sistit, nazal geçitlerinin fibrozu, sinüzit, nötrofillerin aracilik ettigi inflamasyon ve fibroblastlarin aracilik ettigi fibroz.
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelideki dermatolojik bozukluklari tedavi etmek üzere kullanilir. Dermatolojik bozukluklar, bunlarla sinirli olmamak üzere atopik dermatit, büllöz bozukluklar, kollajenoz, sedef hastaligi, psöriyatik lezyonlar, skleroderma, dermatit, kontakt dermatir, egzema, ürtiker, rosacea, skleroderma, yaranin iyilesmesi, skarlasma, hipertrofik skarlasma, keloidler, Kawasaki Hastaligi, rosacea, Sjogren-Larsso Sendromu, ürtiker gibi derinin proliferatif veya inflamatuar bozukluklarini içerir.
LPA, doku hasarini takiben salinir. LPA1, nöropatik agrinin baslatilmasinda bir rol oynar. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelideki agrinin tedavi edilmesinde kullanilir. Bir açida agri, akut agri veya kronik agridir. Baska bir açida agri, nöropatik agridir. Baska bir açida agri, kanser agrisidir. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), fibromiyaljinin tedavisinde kullanilir.
Lizofosfolipid reseptörü sinyallesmesi, kanserin etiyolojisinde bir rol oynar.
Lizofosfatidik asit (LPA) ve bunun G proteini ile baglanmis reseptörleri (GPCR'Ier) LPA1, LPA2 ve/veya LPA3, kanserlerin birçok türünün gelismesinde bir rol oynar.
LPA, hücrelerin hareketinin ve yayilabilirliginin arttirilmasi ile tümörijeneze katki saglar.
LPA, yumurtalik kanserinin baslatilmasinda veya ilerlemesinde dahil edilir. LPA, yumurtalik kanseri hastalarinin assit sivisinda önemli konsantrasyonlar ( mevcuttur. LPA reseptörleri (LPA2 ve LPA3) ayrica, normal yumurtalik yüzeyi epitelyal hücreleri ile karsilastirildiginda yumurtalik kanser hücrelerinde asiri ifade edilir. LPA ayrica, prostat kanserinin, gögüs kanserinin, melanomun, bas ve boyun kanserinin, bagirsak kanserinin (kolorektal kanser), tiroid kanserinin, glioblastomun ve diger kanserlerin baslatilmasinda veya ilerlemesinde dahil edilir.
LPA reseptörleri, pankreatik kanser hücre hatlari ile yer degistirmeye ve istilaya aracilik eder: Ki16425 ve LPAi-spesifik siRNA, pankreatik kanser hastalarindan peritoneal siviya (assitler) ve LPA'ya yanit olarak yer degistirmeyi in vitro etkili biçimde bloke etmistir; ek olarak Ki16425, büyük oranda peritoneal metastatik pankreatik kanser hücre hattinin LPA indüklü ve assit indüklü istila aktivitesini bloke etmistir (Yamada vd, Kolorektal karsinom hücre hatlari, LPA1 mRNA'nin önemli ifadesini gösterir ve hücrenin yer degistirmesi ve anjiyojenik faktörlerin üretimi ile LPA'ya yanit verir. LPA reseptörlerinin asiri ifadesi, tiroid kanserinin patojenezinde bir role sahiptir. LPA3, orijinal olarak LPA'nin prostat kanser hücrelerinin otokrin proliferasyonunu indükleyebilmesi ile uyumlu prostat kanser hücrelerinden klonlanmistir.
LPA, kanserin birçok türünde kanserin ilerlemesinde uyarici rollere sahiptir. LPA, prostat kanser hücre hatlarinin proliferasyonundan üretilir ve bunu indükler. LPA, insan kolon karsinomu DLD1 hücre proliferasyonunu, yer degistirmesini, adezyonu ve LPA1 sinyallesmesi araciligiyla anjiyojenik faktörlerin salgilanmasini indükler. Diger insan kolon karsinomu hücre hatlarinda (HT29 ve WiDR) LPA, hücre proliferasyonunu ve anjiyojenik faktörlerin salgilanmasini arttirir. Diger kolon kanser hücre hatlarinda LPA2 ve LPA3 reseptör aktivasyonu, hücrelerin proliferasyonuna neden olur. LPA1, kemik metastazinda dahil edilir (Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 103, 9643- 9648, 2006).
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), kanserin tedavisinde kullanilir. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), malign ve benign proliferatif hastaligin tedavisinde kullanilir. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), tümör hücrelerinin proliferasyonunu, karsinomlarin istilasini ve metastazini, plevral mezotelyomu veya peritoneal mezotelyomu, kanser agrisini, kemik metastazini önlemek veya azaltmak üzere kullanilir. Bir açi, bir memelideki kanserin tedavi edilme yöntemidir, yöntem, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) ve ikinci bir terapötik ajanin memeliye uygulanmasini içerir, burada ikinci terapötik akan, antikanser ajanidir. Bazi düzenlemelerde radyasyon tedavisi de kullanilir.
Kanserin türleri bunlarla sinirli olmamak üzere, metastaz ile veya bunsuz hastaligin herhangi asamasinda solid tümörleri (mesane, bagirsak, beyin, gögüs, endometriyum, kalp, böbrek, akciger, Ienfatik doku (Ienfoma), yumurtalik, pankreas veya diger endokrin organ (tiroid), prostat, derininkiler (melanom veya bazal hücre kanseri) gibi) veya hematolojik tümörleri (lösemiler gibi) içerir.
Kanserlerin sinirlayici olmayan ek örnekleri, akut Ienfoblastik lösemi, akut miyeloid lösemi, adrenokortikal karsinom, anal kanser, apandis kanseri, astrositomlar, bazal hücreli karsinom, safra kanali kanseri, mesane kanseri, kemik kanseri (osteosarkom ve habis fibröz histiyositom), beyin sapi gliomu, beyin tümörleri, beyin ve omurilik tümörleri, gögüs kanseri, bronsiyal tümörler, Burkitt Ienfoma, serviks kanseri, kronik lenfositik lösemi, kronik miyelojen lösemi, kolon kanseri, kolorektal kanser, kraniyofarinjiyom, kütanöz T-Hücreli Ienfoma, embriyonel tümörler, endometriyal kanser, ependimoblastom, ependimom, özofagus kanseri, tümörlerin ewing sarkomu ailesi, göz kanseri, retinoblastom, safra kesesi kanseri, gastrik (mide) kanser, gastrointestinal karsinoid tümör, gastrointestinal stromal tümör (GIST), gastrointestinal stromal hücreli tümör, germ hücreli tümör, gliom, saçakli hücreli lösemi, bas ve boyun kanseri, hepatoselüler (karaciger) kanseri, Hodgkin Ienfoma, hipofarengeal kanser, intraoküler melanom, adacik hücreli tümörler (endokrin pankreas), Kaposi sarkomu, böbrek kanseri, Langerhans hücreli histiyositoz, Iarinks kanseri, lösemi, Alut lösemi, saçakli hücreli lösemi, karaciger kanseri, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, Burkitt Ienfoma, kütanöz T-hücreli Ienfoma, Hodgkin Ienfoma, Hodgkin disi Ienfoma, Ienfoma, Waldenström makroglobulinemisi, medulloblastom, medulloepitelyoma, melanom, mezotelyom, agiz kanseri, kronik miyelojen lösemi, miyeloid lösemi, multipl miyelom, nazofarenks kanseri, nöroblastom, Hodgkin disi Ienfoma, küçük hücreli olmayan akciger kanseri, oral kanser, orofarinks kanseri, osteosarkom, kemigin habis fibröz histiyositomu, yumurtalik kanseri, epitelyal yumurtalik kanseri, germ hücreli yumurtalik tümörü, düsük dereceli habis potansiyel gösteren yumurtalik tümörü, pankreas kanseri, papilomatoz, paratiroid kanseri, penis kanseri, farinks kanseri, orta derecede farklilasma gösteren pineal parenkimal tümörler, pineoblastom ve supratentoriyal primitif nöroektodermal tümörler, hipofiz tümörü, plazma hücreli neoplazm/multipl miyelom, plöropulmoner blastom, primer merkezi sinir sistemi Ienfomasi, prostat kanseri, rektal kanser, renal hücreli (böbrek) kanser, retinoblastom, rabdomiyosarkom, tükürük bezi kanseri, sarkom, tümörlerin Ewing sarkomu ailesi, sarkom, kaposi, Sezar sendromu, cilt kanseri, küçük hücreli akciger kanseri, ince bagirsak kanseri, yumusak doku sarkomu, skuamoz hücreli karsinom, mide (gastrik) kanseri, supratentoriyal primitif nöroektodermal tümörler, T-hücreli kanseri, rahim kanseri, rahim sarkomu, vajina kanseri, vulva kanseri, Waldenström makroglobulinemisi, Wilms tümörünü içerir.
Bir açida LPA, solunum hastaliklarinin patojenezine katki saglayicidir. LPA'nin proinflamatuar etkileri, mast hücrelerinin degranülasyonunu, düz kas hücrelerinin kasilmasini ve dendritik hücrelerden sitokinlerden salimini içerir. LPA, insan bronsiyal hücrelerinden IL-8'in salgilanmasini indükler. IL-8, astimli, kronik obstrüktif akciger hastalikli, pulmoner sarkoidozlu ve akut solunum sikintisi sendromlu hastalardan BAL sivilarindaki artan konsantrasyonlarda bulunur ve IL-8'in, astimlilarin hava yolu inflamasyonunu ve hava yolu yeniden modellenmesini siddetlendirdigi görülmüstür.
LPA1, LPA2 ve LPA3 reseptörlerinin tümünün, LPA indüklü IL-8 üretimine katki sagladigi görülmüstür.
LPAinin in vivo uygulanmasi, hava yolu hiper-cevapliligi, kasinti-tirmik yanitlari, eozinofillerin infiltrasyonunu ve aktivasyonunu, vasküler yeniden modellemeyi ve nosiseptif fleksör yanitlari indükler. LPA ayrica, fare ve siçan mast hücrelerinden histamin salimini indükler. Bir açida LPA'nin etkileri, LPA1 ve/veya LPA3 araciligiyla aracilik eder. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelideki çesitli alerjik bozukluklarin tedavisinde kullanilir. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelideki solunum hastaliklarinin, bozukluklarinin veya kosullarinin tedavisinde kullanilir. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelideki astimin tedavisinde kullanilir. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelideki kronik astimin tedavisinde kullanilir.
Burada kullanildigi üzere “solunum hastaligi terimi, burun, bogaz, Iarinks, östaki borulari, nefes borusu, bronslar, akcigerler, ilgili kaslar (örnegin, diyafram ve kaburgalar arasi) ve sinirler gibi nefes almada yer alan organlari etkileyen hastaliklara refere eder.
Solunum hastaliklari bunlarla sinirli olmamak üzere, astim, yetiskin solunum sikintisi sendromu ve alerjik (ekstrensek) astim, noktürnal astim, alerjen indüklü astim, aspirine duyarli astim, egzersiz indüklü astim, izokapnik hiperventilasyon, çocuk yasta ortaya çikan astim, eriskin yasta ortaya çikan astim, öksürük varyant astim, mesleki astim, steroid dirençli astim, mevsimsel astim, mevsimsel alerjik rinit, devamli alerjik rinit, kronik bronsit veya amfizem dahil olmak üzere kronik obstrüktif pulmoner hastaligi, pulmoner hipertansiyon, interstistiyel akciger fibrozu ve/veya hava yolu inflamasyonu ve sistik fibroz ve hipoksiyi içerir.
Bir açida burada sunulan, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) etkili bir miktarinin en az bir kez memeliye uygulanmasini içeren, bir memelideki kronik obstrüktif pulmoner hastaligin tedavisinde veya önlenmesinde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) kullanimidir. Ek olarak kronik obstrüktif pulmoner hastalik bunlarla sinirli olmamak üzere, kronik bronsiti veya amfizemi, pulmoner hipertansiyonu, interstisyel akciger fibrozunu ve/veya hava yolu inflamasyonunu ve sistik fibrozu içerir.
Sinir sistemi, LPA1 ifadesine yönelik temel bir Iokustur. Bir açida saglanan, bir memelideki sinir sistemi bozuklugunun tedavisinde veya önlenmesinde kullanilmaya yönelik Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur (örnegin Bilesik 2).
Burada kullanildigi üzere “sinir sistemi bozuklugu", bunlarla sinirli olmamak üzere Alzheimer Hastaligini, serebral ödemi, serebral iskemiyi, felci, multipl sklerozu, nöropatileri, Parkinson Hastaligini, multipl sklerozu, retinal iskemiyi, ameliyat sonrasi bilissel disfonksiyonu, migreni, periferik nöropatiyi/nöropatik agriyi, omurilik agrisini, serebral ödemi ve bas hasarini içerir.
Anjiyogenez, önceden var olan vaskülatürden yeni kapiler aglarin olusumu, normalde iskemik hasar sonrasinda yaranin iyilesmesinde, doku büyümesinde ve miyokardiyal anjiyogenezde istenir. Peptit büyüme faktörleri ve Iizofosfolipidler, vasküler endotelyal hücrelerin (VEC'Ier) ve çevreleyen vasküler düz kas hücrelerinin (VSMCiler) koordine proliferasyonunu, yer degistirmesini, adezyonunu, farklilasmasini ve birlestirilmesini kontrol eder. Bir açida anjiyogeneze aracilik eden proseslerin düzensizligi, ateroskleroza, hipertansiyona, tümör büyümesine, romatoid artrite ve diyabetik retinopatiye neden olur.
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelideki kardiyovasküler hastaligi tedavi etmek veya önlemek üzere kullanilir, bunlar, bunlarla sinirli olmamak üzere: aritmi (atriyal veya ventriküler veya her ikisi): ateroskleroz ve bunun sekelleri; anjina; kardiyak ritim bozukluklari; miyokardiyal iskemi; miyokardiyal infarksiyon; kardiyak veya vasküler anevrizma; vaskülit; felç; bir uzvun, bir organin veya bir dokunun periferik obstrüktif arteriyopatisi; beynin, kalbin, böbregin veya diger organin veya dokunun iskemisini takiben reperfüzyon hasari; endotoksik, cerrahi veya travmatik sok; hipertansiyon, valvüler kalp hastaligi, kalp yetmezligi, anormal kan basinci; sok; vazokonstriksiyon (migrenler ile iliskili olan da dahil); vasküler anormallik, inflamasyon, tek bir organ veya doku ile sinirli yetmezlik.
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) etkili bir miktarinin en az bir kez memeliye uygulanmasini içeren, vazokonstriksiyonun, aterosklerozun ve bunun sekellerinin, miyokardiyal iskeminin, miyokardiyal infarksiyonun, aortik anevrazmanin, vaskülitin ve felcin önlenmesine veya tedavi edilmesine yönelik yöntemlerdir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan LPA antagonisti, Raynaud fenomenini tedavi etmek amaciyla kullanilir. Raynaud fenomeni, Raynaud hastaligini (burada fenomen, idiyopatiktir) ve diger bazi tesvik edici faktörlerden kaynaklandigi Raynaud sendromunu içerir.
Bir açida burada saglanan, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) etkili bir miktarinin en az bir kez memeliye uygulanmasini içeren, miyokardiyal iskemiyi takiben reperfüzyon hasarinin vei'veya endotoksik sokun azaltilmasina yönelik yöntemlerdir.
Bir açida burada saglanan, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) etkili bir miktarinin en az bir kez memeliye uygulanmasini içeren, bir memelideki kan damarlarinin büzülmesinin azaltilmasina yönelik olan yöntemlerdir.
Bir açida burada saglanan, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) etkili bir miktarinin en az bir kez memeliye uygulanmasini içeren, bir memelinin kan basincindaki bir artisin azaltilmasina veya önlenmesine yönelik yöntemlerdir.
LPA, çesitli inflamatuar/bagisiklik hastaliklari ile iliskilidir. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), bir memelideki inflamasyonu tedavi etmek veya önlemek üzere kullanilir. Bir açida LPA1 ve/veya LPA3 antagonistleri, bir memelideki inflamatuar/bagisiklik bozukluklarinin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim imkani bulur. inflamatuar/bagisiklik bozukluklarinin örnekleri, sedef hastaligini, romatoid artriti, vasküliti, inflamatuar bagirsak hastaligini, dermatiti, osteoartriti, astimi, inflamatuar kas hastaligini, alerjik riniti, vajiniti, interstisyel sistiti, sklerodermayi, egzemayi, allojenik veya ksenogenik transplantasyonu (organ, kemik iligi, kök hücreler ve diger hücreler ve dokular) graft reddini, graft versus host hastaligini, Iupus eritematozu, inflamatuar hastaligi, tip I diyabeti, pulmoner fibrozu, dermatomiyositi, Sjogren sendromunu, tiroiditi (örnegin, Hashimoto ve otoimmün tiroiditi), miyastenia gravisi, otoimmün hemolitik anemiyi, multipl sklerozu, sistik fibrozu, kronik tekrarlayan hepatiti, primer biliyer sirozu, alerjik konjonktiviti ve atopik dermatiti içerir.
Bir açiyla iliskili olarak saglanan, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) memeliye uygulanmasi yoluyla, klinik olarak belirgin hale geldiklerinde LPA bagimli veya LPA aracili hastaliklarin veya kosullarin tedavi edilmesine, önlenmesine, tersine çevrilmesine, durdurulmasina veya yavaslatilmasina veya LPA bagimli veya LPA aracili hastaliklar veya kosullar ile iliskili veya ilgili semptomlarin tedavi edilmesine yönelik yöntemlerdir. Belirli düzenlemelerde özne hali hazirda, uygulama zamaninda LPA bagimli veya LPA aracili hastaliga veya kosula sahiptir veya LPA bagimli veya LPA aracili bir hastaligi veya kosulu gelistirme riskindedir.
Belirli açilar, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) etkili bir miktarinin en az bir kez memeliye uygulanmasini içeren, eozinofil ve/veya bazofil ve/veya dendritik hücre ve/veya nötrofil ve/veya monosit ve/veya T- hücresi takviyesinin önlenmesine veya tedavi edilmesine yönelik yöntemlerdir.
Belirli açilarda saglanan, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) terapötik olarak etkili bir miktarinin en az bir kez memeliye uygulanmasini içeren, örnegin, interstisyel sistit dahil olmak üzere sistitin tedavisine yönelik yöntemlerdir.
Bir açi ile iliskili olarak burada açiklanan yöntemler, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2) terapötik olarak etkili bir miktarinin özneye uygulanmasi ve hastanin tedaviye yanit verip vermediginin belirlenmesi yoluyla bir hastanin, LPA bagimli veya LPA aracili bir hastaligin veya kosulun sikintisini çekip çekmediginin belirlenmesini veya teshis edilmesini içerir.
Bir açida burada saglanan, Bilesik (1), bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlari ve farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlaridir, bunlar, en az bir LPA reseptörünün (örnegin, LPA1, LPA2, LPAg) antagonistleridir ve bunlarla sinirli olmaksizin akciger fibrozu, böbrek fibrozu, karaciger fibrozu, skarlasma, skleroderma, astim, rinit, kronik obstrüktif pulmoner hastaligi, pulmoner hipertansiyon, interstisyel akciger fibrozu, artrit, alerji, sedef hastaligi, inflamatuar bagirsak hastaligi, yetiskin solunum sikintisi sendromu, miyokardiyal infarksiyon, anevrizma, felç, kanser, agri, proliferatif bozukluklar ve inflamatuar kosullar dahil olmak üzere bir veya birkaç LPA bagimli veya LPA aracili kosullarin veya hastaliklarin sikintisini çeken hastalari tedavi etmek üzere kullanilir.
Yukarida belirtilen açilardan herhangi birinde LPA bagimli veya LPA aracili hastaliklar veya kosullar bunlarla sinirli olmamak üzere, organ fibrozunu, doku fibrozunu, astimi, alerjik bozukluklari, kronik obstrüktif pulmoner hastaligi, pulmoner hipertansiyonu, akciger veya plevral fibrozu, peritoneal fibrozu, artriti, alerjiyi, kanseri, kardiyovasküler hastaligi, yetiskin solunum sikintisi sendromunu, miyokardiyal infarksiyonu, anevrizmayi, felci ve kanseri içerir.
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2), lazer yardimli yerinde keratomilöz (LASIK) veya katarak operasyonu gibi kornea operasyonlarinin neden oldugu kornea hassasiyetini, kornea dejenerasyonunun neden oldugu kornea hassasiyetini ve bunlarin neden oldugu kuru köz semptomunu Bir açida burada açiklanan, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin Bilesik 2), bir memelideki oküler inflamasyonun ve alerjik konjonktivitin ve mal keratokonjonktivitin ve papiler konjonktivitin tedavisinde veya önlenmesinde kullanimidir.
Bir açida bir memelide Sjogren hastaliginin veya kuru gözler ile inflamatuar hastaligin tedavisinde veya önlenmesinde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) kullanimi saglanir.
Bir açida LPA ve LPA reseptörleri (örnegin, LPA1), osteoartrit patogenezinde yer alir.
Bir açida bir memelide osteoartritin tedavisinde veya önlenmesinde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) kullanimi saglanir.
Bir açida LPA reseptörleri (örnegin, LPA1, LPA3), romatoid artrit partogenezine katkida bulunur. Bir açida bir memelide romatoid artritin tedavisinde veya önlenmesinde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) kullanimi saglanir.
Bir açida LPA reseptörleri (örnegin, LPA1), adipogeneze katki saglar. Bir açida bir memelide adipoz doku olusumunun desteklenmesinde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) kullanimi saglanir.
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bir memelide Raynaud fenomenini tedavi etmek amaciyla kullanilir. Raynaud fenomeni, Raynaud hastaligini (burada fenomen, idiyopatiktir) ve bazi tesvik edici faktörlerden kaynaklandigi Raynaud sendromunu içerir.
Burada, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin kullanildigi bilesimler, farmasötik bilesimler, tedavi etme yöntemleri, formüle etme yöntemleri, üretme yöntemleri, imalat yöntemleri, tedavi stratejileri, farmakokinetik stratejiler açiklanir.
Bilesik (1) ve Farmasötik Olarak Kabul Edilebilir Tuzlari bifenil-4-il}-siklopropankarboksilik asit, "(R)-1-feniletil-5-(4-bifenil-4- siklopropankarboksilik asit)-3-metiIizoksazoI-4-il karbamat" veya benzer baska bir isim, asagidaki yapiya sahip bilesige refere eder: Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) büyük ölçüde S-izomer içermez.
Bir enantiyomere iliskin ”büyük ölçüde içermez", refere edilen enantiyomerin bulunmadigi veya %5'ten az, %4'ten az, %3'ten az, %2'den az veya %1 'den az refere edilen enantiyomer bulundugu anlamina gelir. bifenil-4-iI}-siklopropankarboksilik asit, sodyum tuzu" veya "sodyum 1-{4'-[3-metiI-4- ((R)-1-feniI-etoksikarbonilamin0)-izoksazol-5-iI]-bifeniI-4-iI}-siklopropankarboksilat" veya sodyum tuzu" veya benzer baska bir isim, asagidaki yapiya sahip bilesige refere eder: Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), büyük ölçüde S-izomer içermez.
Birçok farmasötik olarak kabul edilebilir tuz, Bilesikten (1) olusturulur ve asagidakileri - Bilesigin (1) karboksilik asidinin asidik protonu, örnegin alkali metal iyonu (örnegin lityum, sodyum, potasyum), toprak alkali iyon (örnegin magnezyum veya kalsiyum) veya bir alüminyum iyonu ile degistirildiginde veya bir amonyum katyonu (NH4*) ile degistirildiginde olusan tuzlar; - Bilesigin (1), alkilaminler örnegin kolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin, disiklohekzilamin, tris(hidroksimetil)metilamini içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bir baz ile reakte edilmesi yoluyla olusan tuzlar ve arjinin, lizin ve benzeri gibi amino asitler ile olusturulan tuzlar.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), bir tuz olusturmak üzere bir amino asit ile muamele Diger düzenlemelerde Bilesik (1), bir tuzu olusturmak üzere kolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin, arjinin, lizin, amonyum hidroid, kalsiyum hidroksit, potasyum hidroksit, sodyum karbonat, sodyum hidroksit ve benzeri ile muamele edilir.
Bilesige (1) referans olarak "farmasötik olarak kabul edilebilir tuz" terimi, uygulandigi memelide önemli iritasyona neden olmayan ve bilesigin biyolojik aktivitesini ve özelliklerini büyük ölçüde ortadan kaldirmayan Bilesik (1) tuzuna refere eder. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, Iityum tuzu, sodyum tuzu, potasyum tuzu, magnezyum tuzu, kalsiyum tuzu, amonyum tuzu, kolin tuzu, etanolamin tuzu, dietanolamin tuzu, trietanolamin tuzu, trometamin tuzu, N- metilglukamin tuzu, disiklohekzilamin tuzu, tris(hidroksimetil)metilamin tuzu, arjinin tuzu veya Iizin tuzudur. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, sodyum tuzudur.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuza referansin, ilave solvent formlarini (solvatlar) içerdigi anlasilmalidir. Solvatlar, stokiyometrik veya stokiyometrik olmayan miktarlarda solvent içerir ve su, etanol, metil tert-bütil eter, izopropanol, asetonitril, heptan ve benzeri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir solventler ile ürün olusturma veya izolasyon prosesi esnasinda olusturulur. Bir açida solvatlar, bunlarla sinirli olmamak üzere Sinif 3 solventler kullanilarak olusturulur. Solventlerin kategorileri örnegin, Uluslararasi Insan Kullanimina Yönelik Farmasötiklerin Ruhsatlandirilmasina Iliskin Teknik Gerekliliklerin Uyumlandirilmasi Konferansinda "Impuritiesz Guidelines for Residual Solvents, QSC(R3), (November 2005)” tanimlanir. Hidratlari solventin su olmasi durumunda olusturulur veya alkolatlar, solventin alkol olmasi durumunda olusturulur. Bir düzenlemede Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin solvatlari, burada açiklanan prosesler esnasinda uygun sekilde hazirlanir veya olusturulur. Ayrica, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, solvat olmayan formda bulunur. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, hidratedir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), hidratedir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), monohidrattir.
Diger düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bunlarla sinirli olmamak üzere amorf faz, ögütülmüs formlar ve nano- parçacikli formlar da dahil çesitli formlarda hazirlanir.
Amorf Bilesik (11 Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) amorftur. Bilesigin (1) Amorf Fazi, kristallenme özelliginden yoksun bir XRPD yapisina sahiptir.
Bile ik 1 -Ya i1 Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) kristalindir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), kristalin Yapi 1'dir. Bilesigin (1) Kristalin Yapi 1'i, asagidakilere sahip olmasi ile karakterize olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; (b) Sekil 1”de gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isirii toz kirinimi (XRPD) yapisi; (0) yaklasik 172-176°C`Iik bir endotermi olan DSC termogrami; (d) Sekil 2 ve Sekil 3'te verilenler ile büyük ölçüde benzer olan DSC veya termo- gravimetrik analiz (TGA); (e) 40°C/%75 bagil nemde bir hafta saklandiktan sonra büyük ölçüde ayni X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; (f) 25°C'de asagidakilere büyük ölçüde esi t olan birim hücre parametreleri: Hesaplanan Yogunluk Kristal Sistem Sol. Bölgeler (9) kombinasyonlari. 26.2070(8) 37.700(1) .0051 (2) 4945.1 (3) 1.296 Ortorombik P21212 Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, büyük ölçüde S-izomer içermez. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, amorf Bilesigi (1) büyük ölçüde içermez.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, etanol, metanol, 2-metoksietanol, etanol, 1-pr0panol, 2-propanol, 1-butanol, bütil asetat, aseton, metiletil keton, anizol, toluen, nitrometan, asetonitril, 1-4-dioksan, tetrahidrofuran, diklorometan, heptan veya kombinasyonlarindan kristalize edilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 1, (a) ila (f) maddelerinden seçilen özelliklerden en az birine sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 1, (a) ila (f) maddelerinden seçilen özelliklerden en az ikisine sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 1, (a) ila (f) maddelerinden seçilen özelliklerden en az üçüne sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 1, (a) ila (f) maddelerinden seçilen özelliklerden en az dördüne sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 1, (a) ila (f) maddelerinden seçilen özelliklerden en az besine sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 1, (a), (b), (c), (d), (e) ve (f) özelliklerine sahip olacak sekilde karakterize edilir. 21 .O° 2-Tetada karakteristik pikleri olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (1), Sekil 1`de gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (1), yaklasik 172°-176°C7de endotermi olan DSC termogramina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (1), Sekil 2 veya Sekil 3'te verilenler ile büyük ölçüde benzer olan DSC veya termo-gravimetrik analize (TGA) sahiptir.
Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (1), 40°C/%75 bagil nemde bir hafta saklandiktan sonra büyük ölçüde ayni X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bir düzenlemede Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 1, 25°C'lik sicaklikta asagidakilere yaklasik olarak esit olan birim hücre parametreleri ile karakterize edilir: Hesaplanan Yogunluk 1.296 Kristal Sistem Ortorombik R1 0.0418 Sol. Bölgeler - Diger bir düzenlemede Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 1, Tablo 2'de listelenen ile büyük ölçüde ayni fraksiyonel atomik koordinatlar ile karakterize edilir.
Bile ik 1 -Ya i2 Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) kristalindir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), kristalin Yapi 2'dir. Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 2, asagidakilere sahip olmasi ile karakterize (a) Sekil 12lde gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; karakteristik pikleri olan -isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; (0) 25°Cllik bir sicaklikta asagidakilere yaklasik olarak esit olan birim hücre parametreleri: ß° 1 1 1 .665(2) Hesaplanan Yogunluk 1.289 Kristal Sistem Monoklinik R1 0.0298 Sol. Bölgeler - (d) kombinasyonlari.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 2, (a) ila (0) maddelerinden seçilen özelliklerden en az birine sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 2, (a) ila (0) maddelerinden seçilen özelliklerden en az ikisine sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 2, (a), (b) ve (c) maddelerindeki özelliklere en az birine sahip olacak sekilde karakterize edilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, büyük ölçüde S-izomer içermez. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, büyük ölçüde amorf Bilesigi (1) içermez.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, Sekil 12'de gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir. Bazi yapisina sahiptir.
Bir düzenlemede Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 2, 25°C'lik sicaklikta asagidakilere yaklasik olarak esit olan birim hücre parametreleri ile karakterize edilir: ß° 1 1 1 .665(2) Hesaplanan Yogunluk 1.289 Kristal Sistem Monoklinik R1 0.0298 Sol. Bölgeler - Diger bir düzenlemede Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 2, Tablo 4'te listelenen ile büyük ölçüde ayni olan fraksiyonel atomik koordinatlar ile karakterize edilir.
Bile ik 1 -Ya i3 Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) kristalindir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), kristalin Yapi 3'tür. Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 3, asagidakilere sahip olmasi ile karakterize (a) Sekil 13'te gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; (c) 25°C'Iik bir sicaklikta asagidakilere yaklasik olarak esit olan birim hücre parametreleri: ß° 114.846(2) Hesaplanan Yogunluk 1.290 Kristal Sistem Monoklinik R1 0.0553 Sol. Bölgeler - (d) kombinasyonlari.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 3, (a) ila ((3) maddelerinden seçilen özelliklerden en az birine sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 3, (a) ila ((2) maddelerinden seçilen özelliklerden en az ikisine sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 3, (a) ila (0) maddelerindeki özelliklere sahip olacak sekilde karakterize edilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, büyük ölçüde S-izomer içermez. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, amorf Bilesigi (1) büyük ölçüde içermez.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) kristalin formu, Sekil 13'te gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir. Bazi düzenlemelerde karakteristik pikleri olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bir düzenlemede Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 3, 25°C'Iik sicaklikta asagidakilere yaklasik olarak esit olan birim hücre parametreleri ile karakterize edilir: ß° 1 14.846(2) Hesaplanan Yogunluk 1.290 Kristal Sistem Monoklinik R1 0.0553 Sol. Bölgeler - Diger bir düzenlemede Bilesigin (1) Kristalin Yapisi 3, Tablo 6'de listelenen ile büyük ölçüde ayni olan fraksiyonel atomik koordinatlar ile karakterize edilir.
Amorf Bilesik (2) Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), amorftur. Bilesigin (2) Amorf Fazi, kristallenme gösteremeyen bir XRPD yapisina sahiptir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2) amorftur ve Sekil 10`da gösterilen ile büyük ölçüde ayni X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), amorftur ve Sekil 11'de verilene büyük ölçüde benzer olan bir DSC'ye sahiptir.
Bile ik 2 -Ya i1 Bazi düzenlemelerde Bilesik (2) kristalindir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), kristalin ve hidratedir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), kristalin Yapi 1'dir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) (Yapi 1) hidrate kristalin formu açiklanir, burada Bilesigin (2) hidrate kristalin formu: karakteristik pikleri olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir; (b) Sekil 4'te gösterilen ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir; (0) Sekil 5 ve Sekil 6'de verilenler ile büyük ölçüde benzer olan termo-gravimetrik analize (TGA) veya DSC'ye sahiptir; (d) Sekil 7'de verilen ile büyük ölçüde ayni olan kizil ötesi spektrumuna sahiptir; (9) metil etil keton, asetonitril. 1,4-dioksan/tert-bütil metil eter, metil etil keton (MEK)/tert-bütil metil veya etanol/heptandan elde edilmistir; (f) 25°C'de asagidakilere büyük ölçüde esit olan birim hücre parametrelerine sahiptir: ß° 103.863(1) Hesaplanan Yogunluk 1.305 Kristal Sistem Monoklinik R1 0.0301 Sol. Bölgeler 1H20 (9) kombinasyonlarina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) (Yapi 1) hidrate kristalin formu, (a) ila (f) maddelerinden seçilen en az bir özellige sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) (Yapi 1) hidrate kristalin formu, (a) ila (f) maddelerinden seçilen özelliklerin en az ikisine sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) (Yapi 1) hidrate kristalin formu, (a) ila (f) maddelerinden seçilen özelliklerin en az üçüne sahip olacak sekilde karakterize edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) (Yapi 1) hidrate kristalin formu, (a) ila (f) maddelerinden seçilen özelliklerin en az üçüne sahip olacak sekilde karakterize edilir.
Teta, 22.4° 2-Teta ve 25.6° 2-Tetada karakteristik pikleri olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (2) (Yapi 1), Sekil 4'te gösterilen ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (2) (Yapi 1), Sekil 5 ve Sekil 6'de verilenler ile büyük ölçüde benzer olan termo-gravimetrik analize (TGA) veya DSC'ye sahiptir. Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (2) (Yapi 1), Sekil 5'te verilen ile büyük ölçüde benzer olan termo-gravimetrik analizez (TGA) sahiptir. Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (2) (Yapi 1), Sekil 6'da verilen ile büyük ölçüde benzer olan DSC'ye sahiptir.
Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (2) (Yapi 1), Sekil 7'de verilen ile büyük ölçüde benzer olan kizil ötesi spektruma sahiptir.
Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (2) (Yapi 1), metil etil keton, asetonitril, 1,4- dioksan/tert-bütil metil eter. metil etil keton (MEK)/tert-bütil metil veya etanoI/heptandan elde edilmistir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (2) Kristalin Yapisi 1, asagidakilerden elde edilir: 1. (i) metil etil keton; 2. (ii) metil etil keton, metil tert-bütil eter ve su; 3. (iii) metil etil keton ve su; (iv) asetonitril; . (v) 1,4-dioksan ve tert-bütil metil eter; 6. (vi) metil etil keton ve tert-bütil metil veya 7. (vii) etanol ve heptan.
Bir düzenlemede Bilesigin (2) Kristalin Yapisi 1, 25°C`Iik bir sicaklikta asagidakilere yaklasik olarak esit olan birim hücre parametreleri ile karakterize edilir: ß° 103.863(1) Hesaplanan Yogunluk 1.305 Kristal Sistem Monoklinik R1 0.0301 Sol. Bölgeler 1H20 Diger bir düzenlemede Bilesigin (2) Kristalin Yapisi 1, Tablo 8'de listelenenler ile büyük ölçüde ayni olan fraksiyonel atomik koordinatlar ile karakterize edilir.
Bile ik 2 -Ya i2 Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), kristalindir. Bilesik (2), kristalin Yapi 2'dir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), kristalindir ve Sekil 8'de gösterilen ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bile ik 2 -Ya i3 Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), kristalindir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), kristalin Yapi 3'tür. Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), kristalindir ve Sekil 9'da gösterilen ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir.
Bilesigin (1) Ön Ilaçlari Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), ön ilaç olarak hazirlanir. Ön ilaçlar, bazi durumlarda parent ilaçtan daha kolay uygulanmalari nedeniyle genellikle faydalidir. Bunlar örnegin, oral uygulama ile biyoyararli olabilirken parent degildir. Ön ilaç ayni zamanda, parent ilaca göre farmasötik bilesimlerde gelismis çözünürlüge sahip olabilir. Bazi düzenlemelerde ön ilaçlar, su çözünürlügünün mobilite için zararli oldugu hücre membrani boyunca aktarimi kolaylastirir ancak akabinde, su çözünürlügünün faydali oldugu hücre içerisine girdiginde aktif varlik olan karboksilik aside metabolik olarak hidroliz edilir. Sinirlama olmaksizin bir ön ilaç örnegi, Bilesigin (1) esteri (“ön ilaç") olacaktir. Bir ön ilacin diger bir örnegi, peptidin, aktif kismi açiga çikarmak üzere metabolize edildigi asit grubuna bagli kisa bir peptit (poliaminoasit) olabilir. Ön ilaçlar genel olarak, bir özneye uygulama ve akabindeki absorpsiyon sonrasinda metabolik bir yolak ile dönüsüm gibi bazi prosesler araciligiyla aktif veya daha aktif bir türe dönüstürülen ilaç prekürsörleridir. Bazi ön ilaçlar, bunu daha az aktif hale getiren ve/veya ilaca çözünürlük veya diger bazi özellikleri saglayan ön ilaç üzerinde kimyasal bir gruba sahiptir. Kimyasal grup ön ilaçtan klevaj edildiginde ve/veya modifiye edildiginde aktif ilaç üretilir. Ön ilaçlar, bazi durumlarda parent ilaçtan daha kolay uygulanmalari nedeniyle genellikle faydalidir. Belirli düzenlemelerde Bilesigin (1) ön ilaci, oral olarak uygulandiginda Bilesigin (1) biyoyararlanimini arttirir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) ön ilaci, Bilesige (1) göre farmasötik bilesimlerde gelismis çözünürlüge sahiptir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) bir ön ilaci, örnegin metil ester, etil ester, n-propil ester, izo-propil ester, n-bütil ester, sec-bütil ester veya tert-bütil ester gibi Bilesigin (1) alkil esteridir.
Bilesigin (1) ön ilaçlarinin sinirlayici olmayan örnekleri asagidakileri içerir: m r w ' r w: r Bilesigin (1) Metabolitleri Bilesigin (1): siçan, köpek, maymun ve insan karaciger mikrozomlari; siçan, köpek ve insan hepatositleri ile inkübasyonu esnasinda olusturulan Bilesik (1) metabolitleri ve in vivo olarak üretilenler ve siçan safrasi ve siçan ve köpek plazmasindan izole edilenler arastirilmistir. Bilesigin (1) asagidaki metabolitleri gözlenmistir: Metabolit Yapi Metabolit Açiklamasi M1 Bilesigin (1) Glukuronidasyonu M2 Bilesigin (1) Glukuronidasyonu arti *0 › oksidasyon M3 Benzil grubunun fenil halkasinin *0 › oksidasyonu.
M4 Benzil grubunun fenil halkasinin Ni ' O Q › oksidasyonu.
M5 Bifenil oksidasyonu Metabolit Yapi Metabolit Açiklamasi Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) üzerindeki bölgeler, çesitli metabolik reaksiyonlara duyarlidir. Bu nedenle Bilesik (1) üzerinde uygun sübstitüentlerin eklenmesi, bu metabolik yolagi azaltacak, minimize edecek veya elimine edecektir. Spesifik düzenlemelerde aromatik halkanin metabolik reaksiyonlara duyarliligini azaltmaya veya elimine etmeye uygun sübstitüent, sadece örnek yoluyla olmak üzere bir halojen, döteryum veya bir alkil grubudur (örnegin, metil, etil).
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), izotopik olarak (örnegin bir radyoizotop ile) veya bunlarla sinirli olmamak üzere kromoforlar veya floresan kisimlarin, biyolüminesan etiketler veya kemilüminesan etiketlerin kullanimi da dahil diger yollar ile etiketlenir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) izotopik olarak etiketlenir, bu da bir veya birkaç atomun, genellikle dogada bulunan atom kütlesi veya kütle numarasindan farkli bir atom kütlesine veya kütle numarasina sahip bir atom ile degistirilmesi haricinde Bilesik (1) ile aynidir. Bazi düzenlemelerde bir veya birkaç hidrojen atomu, döteryum ile degistirilir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) üzerindeki metabolik bölgeler döteryumlanir. Bazi düzenlemelerde döteryum ile sübstitüsyon, örnegin artmis in vivo yarilanma ömrü veya azalmis dozaj gereksinimleri gibi daha büyük metabolik stabiliteden kaynaklanan belirli terapötik avantajlari saglar.
Bir açida asagidaki yapiya sahip olan bir bilesik veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu açiklanir: her R bagimsiz olarak hidrojen veya döteryumdan seçilir.
Bazi düzenlemelerde bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, sodyum tuzudur.
Bilesigin (1) ve Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzgrinin sentez_i Bilesik (1) ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari (örnegin, Bilesik 2), burada açiklanan sekilde sentezlenir. Ayrica burada verilen solventler, sicakliklar ve diger reaksiyon kosullari degisebilir.
Sentez için kullanilan baslangiç materyalleri, sentezlenir veya bunlarla sinirli olmamak üzere Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, VWR Scientific ve benzerleri gibi ticari kaynaklardan elde edilir. Bilesiklerin hazirlanmasina yönelik genel yöntemler, burada saglandigi üzere formüllerde bulunan çesitli kisimlarin uygulanmasina yönelik olarak uygun reaktiflerin ve kosullarin kullanimi ile modifiye edilebilir.
Bir açida Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin (örnegin sodyum tuzu) hazirlanisi, Sema 1'de verilen adimlar ile baslar. 0 O \›1eNll7 \Nll o Ogcm i O MeOH M0 pm...“ THF Bir açida Bilesigin (1) sentezi, yapiya (II) sahip bir bilesigi saglamak üzere bir alkil asetoasetatin metilamin ile reaksiyonu ile baslar. Yapiya (ll) sahip bilesikler, yapiya (IV) sahip bilesikleri saglamak üzere 4-sübstitüe-benzoil klorid (yapi III) ile reakte edilir. X, Suzuki birlestirme reaksiyonunda kullanilmaya yönelik halojenür, triflat veya uygun bir baska ayrilma grubudur. Bazi düzenlemelerde X, -CI, - Br, -l, -OSOzCF3, -OSOz(4- metilfenil) ve -OSOzCHg'tün Bazi düzenlemelerde X, halojenürdür. Bazi düzenlemelerde X, -Br'dir. R1, alkil veya benzildir. Bazi düzenlemelerde R2, metil, etil, propoil veya benzildir. Öngörülen diger alkil asetoasetatlar, etil asetoasetat, izopropil asetoasetat, benzil asetoasetati içerir. Yapiya (IV) sahip bilesiklerin hidroksil amin ve asetik asit ile muamelesi, yapiya (V) sahip izoksazolleri saglar. Yapiya (V) sahip izoksazoller, sema 2'de gösterilen sekilde kullanilir.
DPPA. NEi3 H toluen O \ YO Yapiya (V) sahip izoksazollerin ester grubunun hidrolizi, yapiya (VI) sahip karboksilik asitleri saglar. hidroliz ayni zamanda, Iityum hidroksit veya sodyum hidroksit gibi uygun bazlarin kullanimi ile gerçeklestirilebilir. Hidrolize uygun solventler, su, metanol, etanol, tetrahidrofuran veya kombinasyonlarini içerir. (R)-1 -feniletil alkol varliginda yapiya (VI) sahip karboksilik asitlerin Curtius yeniden düzenlenmesi, yapiya (VII) sahip karbamat bilesiklerini saglar.
H 5 O HidrDIiz o \ N 8ilasik1 F“- %07/ Ph Suzuki Reaksiyonu I.
Bazi düzenlemelerde yapiya (VII) sahip bilesikler ve yapiya (VIII) sahip bilesikler arasindaki Suzuki reaksiyonu, yapiya (X) sahip bilesikleri saglamak amaciyla kullanilir.
Bazi düzenlemelerde R1, alkildir. Bazi düzenlemelerde B, boronik asit veya boronik esterdir. Bazi düzenlemelerde X, asagidaki yapilardir: if &Çr; g 0' g ve ,4 Bazi düzenlemelerde Bazi düzenlemelerde X, -CI, -Br, -I, -OSOzCFa, -OSOz(4-metilfenil) ve -OSOzCHs'Iüh Bazi düzenlemelerde X, bir halojenürdür. Bazi düzenlemelerde X, -Br'dir. Bazi düzenlemelerde Suzuki reaksiyonu, bir paladyum katalizörü, uygun bir baz ve uygun bir solvent kullanimini içerir. Bazi düzenlemelerde paladyum katalizörü, fosfin içeren paladyum katalizörüdür. Bazi düzenlemelerde paladyum katalizörü. Pd(PPh3)4 veya Pd(dppf)Clz'dir. Bazi düzenlemelerde Suzuki reaksiyonuna uygun baz, inorganik bir bazdir. Bazi düzenlemelerde Suzuki reaksiyonuna uygun baz, trietilamin, diizopropiletilamin, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin, tribütilamin, sodyum bikarbonat, Nazcoa, K sahip bilesiklerin hazirlanisina yönelik diger metal aracili birlestirme reaksiyonlari bilinmektedir.
Biarillerin olusturulmasina yönelik diger metal aracili birlestirme reaksiyonlari, bunlarla sinirli olmamak üzere Suzuki reaksiyonlari, Stille çapraz birlestirmeleri, Negishi birlestirmeleri, Kumada birlestirmeleri, Ullmann reaksiyonlari, Hiyama Birlestirmesi ve varyantlarini içerir (Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (Editor)i François Diederich (Editor), John Wiley & Sons; 2nd edition, 2004; Ozdemir, et Bazi düzenlemelerde yapiya (VIII) sahip bilesikler, Sema 4'te verilen sekilde hazirlanir.
CN COQH (:ozRî cozn'› Hidmhz Esierifikasyon Borilleme Ajani \ EglîgmTBABrl Paladyum Kataiizom / Solvent Bazi düzenlemelerde yapiya (XI) sahip bilesikler, bir sikloalkil grubunu olusturmak üzere 1,2-dibromoetan gibi bir dihalo alkil bilesigi ile muamele edilir. Siyano grubu, aside hidroliz edilir ve yapiya (Xll) sahip trisiklik bilesikleri saglamak üzere asitteri bir ester olusturulur. Bazi düzenlemelerde yapiya (Xll) sahip bilesikler, yapiya (VII) sahip boronat bilesiklerini olusturmak üzere geçis metali aracili reaksiyon kosullari kullanilarak bir borilleme ajani ile reakte edilir. Bazi düzenlemelerde R1, etildir. Bazi düzenlemelerde X, halojenürdür. Bazi düzenlemelerde X, -Br'dir.
Borilleme Aiani X 0 Hidroliz QN_ ?FOTPh solvenl O \ H Q \ H 0 o Fu_ `fl' Tph N_ Y TPh Bazi düzenlemelerde yapiya (VII) sahip bilesikler, yapiya (IX) sahip boronat bilesiklerini olusturmak üzere geçis metali aracili reaksiyon kosullari kullanilarak bir borilleme ajani ile reakte edilir. Bazi düzenlemelerde IX'u olusturmaya yönelik borilleme reaksiyonu, potasyum asetat gibi uygun bir baz varliginda Pd(PPh3)4 veya Pd(dppf)Cl2 gibi bir paladyum katalizörünün kullanimini içerir. Bazi düzenlemelerde borilasyon reaktifi, pinakolboran, katekolboran, bis(ne0pentil glikolato)dib0ron, bis(pinak0lat0)dib0ron, bis(hekzilen glikolato)dib0ron ve bis(katekolato)diboron arasindan seçilir. Bazi düzenlemelerde borilasyon reaktifi, bis(pinakolato)diborondur. Bazi düzenlemelerde borilasyon reaksiyonu, isitma ile gerçeklestirilir. Yapiya (IX) sahip boronat bilesikleri, yapiya (X) sahip bilesikleri olusturmak üzere paladyum aracili birlestirme kosullari (Suzuki reaksiyonu kosullari) altinda yapiya (Xll) sahip bilesikler ile reakte edilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), Sema 6'da açiklanan sekilde hazirlanir.
CN COZR'I A COQRî / A COZR, ”B 1] Asenl Kiorid . HN OBF NCI] î ) \ .R2 TBABr baz 2] Brg. KOll XX O 3) Iiyomj klorid _ piridin 2) hidroliz XlV XV o'Rz R uzaklasnmiasi l Hidroiiz DPPA, NEI3 Bilesik 1 Bazi düzenlemelerde yapinin (XIV) bifenil bilesikleri, sema 6'da gösterildigi üzere polisiklik Bilesik (1) halinde özenle hazirlanir. Yapinin (XIV) bifenil bilesikleri, sikloalkil bir grubu olusturmak üzere 1,2-dibromoetan gibi bir dihalo alkil bilesik ile isleme tabi tutulur. Siyano grubu, aside hidrolize edilir ve bir ester, yapinin (XV) trisiklik bilesiklerini saglamak üzere asitten olusturulur. Bazi düzenlemelerde R1, etildir. Bazi düzenlemelerde R1, izopropildir. Yapinin (XV) trisiklik bilesikleri akabinde, yapinin (XVI) asit kloridlerini saglamak üzere uygun bir Lewis asit varliginda asetil klorid ile isleme tabi tutulur, akabinde asetil grubu, karboksilik aside dönüstürülür ve karboksilik asit, tiyonil klorid ile isleme tabi tutulur. Yapinin (XVI) asit kloridleri akabinde, Sema 1'de açiklandigi gibi yapinin (XVII) izoksazollerini hazirlamak üzere kullanilir. Bazi düzenlemelerde R2, bir alkil grubudur. Bazi düzenlemelerde R2, metildir ve R2, hidroliz kosullari altinda yapinin (XVII) izoksazollerinden uzaklastirilir. Bazi düzenlemelerde R, benzildir ve R, hidrojenleme kosullari (örnegin, Hz, Pd/C) altinda yapinin (XVII) izoksazollerinden uzaklastirilir. of (R)-1-feniletil alkol varliginda yapinin (XVIII) karboksilik asitlerinin Curtius yeniden düzenlemesi, yapinin (X) karbamat bilesiklerini Hidroksi bilesikleri CY-CH(R8)-OH altinda yapinin (XVIII) karboksilik asitlerinin Curtius yeniden düzenlemesi, yapinin (X) karbamat bilesiklerini saglar.
Bilesigin (X) sentezine yönelik ek alternatif bir yol, Sema 7'de verilir. l \ 1) BoriiiemeAjam / Paladyum kataiizoru Baz.soivent Suzuki Reakstyonu Bifenil bilesigindeki (XX) X grubunun, bir boronik aside veya boronat estere dönüsümü, bilesigi (X) saglayan Suzuki reaksiyonunda bilesige (XXI) yönelik bir birlesme partnerini olusturur.
Bilesigi (1) ve Bilesigi (2) saglamak üzere bilesikteki (X) ester grubunun hidrolizi, Sema 8'de verilmektedir.
Sodyum Tuzu Hidroliz Olusumu X Bilcsik 1 Bilesik 2 Yapiya (X) sahil alkil esterlerin uygun bir solvent içinde uygun bir baz ile hidrolizi, pH ayarlamasi sonrasinda Bilesigi (1) verir. Hidrolize uygun bazlar, bunlarla sinirli olmamak üzere lityum hidroksit ve sodyum hidroksiti içerir. Hidrolize uygun solventler, bunlarla sinirli olmamak üzere su, metanol, etanol, tetrahidrofuran veya kombinasyonlarini içerir. Bilesik (1) akabinde, Bilesigi (2) vermek üzere tetrahidrofuran, metanol ve su içinde sodyum hidroksit ile muamele edilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (2), tek adimli hidroliz ve tuz olusturma reaksiyonunun gerçeklestirilmesi yoluyla bilesikten (X) hazirlanir. Bazi düzenlemelerde tek adimli hidroliz ve tuz olusturma reaksiyonu, bilesigin (X), uygun bir solvent içinde sodyum hidroksit ile muamele edilmesini içerir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), Bilesik (1) potasyum tuzunu olusturmak üzere bir solvent içinde potasyum hidroksit ile muamele edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), Bilesik (1), lityum tuzunu olusturmak üzere bir solvent içinde lityum hidroksit ile muamele edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), Bilesik (1), kalsiyum tuzunu olusturmak üzere bir solvent içinde kalsiyum hidroksit ile muamele edilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), ilgili tuzu olusturmak üzere bir solvent içinde disiklohekzilamin ile muamele edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), ilgili tuzu olusturmak üzere bir solvent içinde N-metiI-D-glukamin ile muamele edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), ilgili tuzu olusturmak üzere bir solvent içinde kolin ile muamele edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), ilgili tuzu olusturmak üzere bir solvent içinde tris(hidroksimetil)metilamin ile muamele edilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), ilgili tuzu olusturmak üzere bir solvent içinde arjinin ile muamele edilir. Bazi düzenlemelerde Bilesik (1), ilgili tuzu olusturmak üzere bir solvent içinde Iizin ile muamele edilir.
Bazi düzenlemelerde yukarida açiklanan sentetik yöntemlerin, bir geçis metali katalizörünü kullanmasi nedeniyle üründeki paladyum miktarini azaltmak amaciyla saflastirma adimlari gerçeklestirilir. Bir üründeki paladyum miktarinin azaltilmasina yönelik saflastirma adimlari, aktif farmasötik bilesenler, paladyum spesifikasyon kilavuzlarini karsilayacak sekilde yürütülür ("Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts" European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use, London, January 2007, Doc. Ref.
CPMP/SWP/QWP/4446/OO corr.). Bazi düzenlemelerde bir üründeki paladyum miktarini azaltmaya yönelik saflastirma adimlari, bunlarla sinirli olmamak üzere kati trimerkaptotriazin (TMT), polistiren-bagli TMT, merkapto-bagli polistiren-bagli TMT, polistiren-bagli etilendiamin, aktif karbon, cam boncuklu süngerler, SmopexT'V', silikon dioksit, silika bagli tutucular, tiyoI-derive silika jel, N-asetilsistein, n-BuaP, kristalizasyon ekstraksiyonu, 1-sistein, n-BusP/Iaktik asidi (Garrett et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900) içerir. Bazi düzenlemelerde aktif karbon, bunlarla sinirli olmamak üzere DARCO® KB-G, DARCO® KB-WJ'yi içerir. Bir açida silika bagli tutucular, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içerir: U ` WÄÄNlÄSH ` WuÄH/I ®/V\SH: burada silika jeli gösterir. Bazi düzenlemelerde paladyum miktarini azaltmaya yönelik saflastirma adimlari, aktif karbon, silika jel, derive silika jel (örnegin tiyol derive silika jel) veya kombinasyonlarinin kullanimini içerir.
Yukaridaki semalarin, (R)-1-feniletil alkol ile sentezi örneklendirmesine ragmen ayni sentetik prosedürler, (R)-1-feniletil alkol yerine (8)-1-feniletil alkol veya (R/S)-1-feniletil alkol ile gerçeklestirilebilir. Bazi düzenlemelerde (R)-1-feniletil alkol, optik olarak saftir.
Bazi düzenlemelerde (R)-1-feniletil alkol, en az %97, en az %98 veya en az %99 olan enantiyomerik fazlaliga sahiptir.
Bir açida Bilesik (1), Örneklerde açiklanan sekilde hazirlanir. Bir açida Bilesik (2), Örneklerde açiklanan sekilde hazirlanir.
Uygun Solventler Insanlar gibi memelilere uygulanabilen terapötik ajanlar, düzenleyici kilavuzlar izlenerek hazirlanmalidir. Hükümet tarafindan düzenlenen bu tür kilavuzlar, Iyi Üretim Uygulamasi (GMP) olarak refere edilir. GMP kilavuzlari, örnegin nihai üründeki rezidüel solvent miktari gibi aktif terapötik ajanlarin kabul edilebilir kontaminasyon seviyelerini açiklar. Tercih edilen solventler, GMP tesislerinde kullanima uygun ve endüstriyel güvenlik konulari ile uyumlu olanlari içerir. Solventlerin kategorileri örnegin, Beseri Ilaçlarin Ruhsatlandirilmasinda Teknik Gerekliliklerin Uyumlastirilmasi Konusunda Uluslararasi Kurulda (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (Kasim 2005) tanimlanir.
Solventler, üç sinif halinde kategorize edilir. Sinif 1 solventler toksiktir ve bunlardan kaçinilmasi gerekir. Sinif 2 solventler, terapötik ajan üretimi esnasinda kullanimi sinirlandirilan solventlerdir. Sinif 3 solventler, düsük toksik potansiyeli olan ve insan sagligi için düsük risk tasiyan solventlerdir. Sinif 3 solventlere yönelik veriler, bunlarin, akut veya kisa süreli çalismalarda daha az toksik oldugunu ve genotoksisite çalismalarinda negatif olduklarini gösterir.
Kaçinilmasi gereken Sinif 1 solventler, benzen; karbon tetraklorid; 1,2-diklor0etan; 1,1- dikloroeten ve 1,1,1-trikl0r0etani içerir.
Sinif 2 solventlerin örnekleri, asetonitril, klorobenzen, kloroform, siklohekzan, 1,2- dikloroeten, diklorometan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilasetamid, N,N- dimetilformamid, 1,4-dioksan, 2-etoksietan0l, etilenglikol, formamid, hekzan, metanol, 2-metoksietan0l, metilbütil keton, metilsiklohekzan, N-metilpirolidin, nitrometan, piridin, sulfolan, tetralin, toluen, 1,1,2-trikloroeten ve ksilendir.
Düsük toksisiteye sahip Sinif 3 solventler, asetik asit, aseton, anizol, 1-butan0l, 2- butanol, bütil asetat, tert-bütilmetil eter (MTBE), kumen, dimetil sülfoksit, etanol, etil asetat, etil eter, etil format, formik asit, heptan, izobütil asetat, izopropil asetat, metil asetat, 3-metiI-1-butanol, metiletil keton, metilizobütil keton, 2-metiI-1-propanol, pentan, 1-pentan0l, 1-propan0l, 2-propanol, propil asetat ve tetrahidrofurani içerir.
Aktif farmasötik bilesenlerdeki (API'lar) rezidüel solventler, API üretiminden kaynaklanir. Bazi durumlarda solventler, pratik üretim teknikleri ile tamamen uzaklastirilmaz. API'larin sentezine uygun solvent seçimi ve rimi arttirabilir ve kristal form, saflik ve çözünürlük gibi karakteristikleri belirleyebilir. Bu nedenle solvent, sentetik proseste kritik bir parametredir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) tuzlarini içeren bilesimler, organik solventler içerir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) tuzlarini içeren bilesimler, rezidüel miktarda organik solvent içerir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) tuzlarini içeren bilesimler, rezidüel miktarda Sinif 3 solvent içerir. Bazi düzenlemelerde organik solvent, Sinif 3 solventtir.
Bazi düzenlemelerde Sinif 3 solvent, asetik asit, aseton, anizol, 1-butan0l, 2-butanol, bütil asetat, tert-bütilmetil eter, kumen, dimetil sülfoksit, etanol, etil asetat, etil eter, etil format, formik asit, heptan, izobütil asetat, izopropil asetat, metil asetat, 3-metiI-1- butanol, metiletil keton, metilizobütil keton, 2-metil-1-propanol, pentan, 1-pentan0l, 1- propanol, 2-propan0l, propil asetat ve tetrahidrofurandan olusan gruptan seçilir. Bazi düzenlemelerde Sinif 3 solvent, etil asetat, izopropil asetat, tert-bütilmetileter, heptan, izopropanol ve etanolden seçilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) bir tuzunu içeren bilesimler, saptanabilir miktarda organik solvent içerir. Bazi düzenlemelerde Bilesigin (1) tuzu, sodyum tuzudur (yani, Bilesik 2). Bazi düzenlemelerde organik solvent, Sinif 3 solventtir.
Bir açida Bilesigin (1) tuzu, sodyum tuzu, potasyum tuzu, Iityum tuzu, kalsiyum tuzu, magnezyum tuzu, amonyum tuzu, kolin tuzu, protonlanmis disiklohekzilamin tuzu, protonlanmis N-metII-D-glukamin tuzu, protonlanmis tris(hidroksimetil)metilamin tuzu, arjinin tuzu veya Iizin tuzudur. Bir açida Bilesigin (1) tuzu, sodyum tuzudur.
Diger düzenlemelerde Bilesigi (2) içeren bilesimler yer alir, burada bilesim, yaklasik dimetoksietan, asetonitril, etil asetat, tetrahidrofuran, metanol, etanol, heptan ve 2- propanolden seçilir. Diger bir düzenlemede Bilesigi (2) içeren bilesimler yer alir, burada bilesim, yaklasik 5000 ppm'den az olan saptanabilir miktarda solvent içerir. Diger bir düzenlemede Bilesigi (2) içeren bilesimler yer alir, burada saptanabilir solvent miktari, yaklasik 100 ppm'den azdir.
Bazi Terimler Aksi belirtilmedigi takdirde spesifikasyon ve istemler de dahil bu basvuruda kullanilan asagidaki terimler, asagida verilen tanimlara sahiptir. Spesifikasyonda ve ekteki istemlerde kullanildigi üzere “bir”, “tek" ve “bu” tekil formlarinin, baglam aksini net bir sekilde belirtmedikçe çogul referanslari da içerdigi bilinmelidir. Aksi belirtilmedikçe teknikte uzman kisinin bilgisi dahilinde olan kütle spektroskopisi, NMR, HPLC, protein kimyasi, organik sentez, biyokimya, rekombinant DNA teknikleri ve farmakolojinin klasik yöntemleri kullanilir. Bu basvuruda “veya” kullanimi, aksi belirtilmedikçe diger formlari sinirlayici degildir.
Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan” terimi, aktif farmasötik bilesenin (API) bsr memeliye uygulanmaya uygun bir forma islenmesine izin veren tasiyici, seyreltici, stabilizatör, dagitma ajani, süspanse etme ajani, kivamlastirma ajani ve benzeri gibi bir materyale refere eder. Bir açida memeli insandir. Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, bilesigin (yani API) istenen biyolojik aktivitesini veya istenen özelliklerini büyük ölçüde ortadan kaldirmayan ve nispeten toksik olmayan materyallere refere eder, yani materyal, içinde bulundugu bilesimin bilesenlerinden herhangi biri ile zararli bir sekilde etkilesime girmeden veya istenmeyen biyolojik etkilere neden olmadan bir kisiye uygulanir. sahip bir bilesige refere eder. Bazi düzenlemelerde bir API, Bilesiktir (1). Bazi düzenlemelerde bir API, Bilesiktir (2). Burada %80'den fazla, %85'ten fazla, %90'dan olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin Bilesik 2) saglanir. Spesifik düzenlemelerde (API), Bilesik (2) saglanir.
Burada kullanildigi üzere “farmasötik kombinasyon” terimi, birden fazla aktif bilesenin karistirilmasindan veya kombine edilmesinden ortaya çikan ve aktif bilesenlerin fikse ve fikse disi kombinasyonlarini içeren bir ürün anlamina gelir. “Fikse kombinasyon” terimi, aktif bilesenlerin, örnegin Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve bir ko-ajanin her ikisinin de tek bir varlik veya dozaj formunda es zamanli olarak bir hastaya uygulanmasi anlamina gelir. “Fikse disi kombinasyon”, aktif bilesenlerin, örnegin Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve bir ko-ajanin, spesifik ara zaman limitleri olmadan es zamanli olarak, ayni anda veya sirali olarak ayri varliklar olarak bir hastaya uygulanmasi anlamina gelir, burada bu tür bir uygulama, hastanin vücudunda iki bilesigin etkili seviyelerini saglar. Ikincisi ayrica, kokteyl terapisine, örnegin üç veya daha fazla aktif bilesenin uygulanmasina uygulanir. ve/veya solvatinin, tasiyicilar, stabilizatörler, seyrelticiler, dagitma ajanlari, süspanse etme ajanlari, kivamlastirma ajanlari, eksipiyanlar ve benzeri gibi diger kimyasal bilesenler ile karisimina refere eder. Farmasötik bilesim, bilesigin memeliye uygulanmasini kolaylastirir.
Burada kullanildigi üzere ajanlarin bir kombinasyonu, açiklanan ajanlarin tek bir bilesim içinde veya kombinasyon terapisi halinde uygulanmasini içerir, burada bir veya birkaç ajan, en az bir diger ajandan ayri olarak uygulanir.
Bir "alkil" grubu, alifatik hidrokarbon grubuna refere eder. Alkil kismi, dallanmistir, düz zincirlidir veya sikliktir. Alkil grubu, "C1-Cealkil" seklinde gösterilebilir. Bir açida bir alkil, metil, etil, propil, izopropil, bütil, Izobütil, tert-bütil, pentil, neopentil, hekzil, etenil, propenil, allil, butenil, siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil ve benzerkerinden seçilir. spektrometrisi, NMR, HPLC, gaz kromatografisi, element analizi, IR spektroskopi, indüktif olarak eslesmis plazmali atomik emisyon spektrometri, USP<231>Yöntem II, vb.) kullanilarak ölçülebilen bir miktara refere eder (ICH kilavuzlari, QZA Text on Validation of Ana/ytfca/ Procedures (March 1995) and 028 Validation of Analytical Procedures: Methodology (November 1996)).
Burada kullanildigi üzere bir formülasyon, bilesim veya bilesen ile iliskili olarak “kabul edilebilir“ terimi, tedavi edilen öznenin genel sagligi üzerinde kalici zararli etkiye sahip olmamasi anlamina gelir.
Burada kullanildigi üzere “etkili miktar” veya “terapötik olarak etkili miktar“ terimleri, uygulanan bir ajanin, tedavi edilen hastalik veya durumun semptomlarindan bir veya birkaçini bir dereceye kadar rahatlatmaya yetecek bir miktarina refere eder. Sonuç, bir hastaligin belirtilerinin, semptomlarinin veya nedenlerinin azaltilmasi ve/veya hafifletilmesi veya biyolojik sistemin herhangi diger istenen degisimi olabilir. Örnegin terapötik kullanimlara yönelik “etkili bir miktar", hastalik semptomlarinda klinik olarak önemli bir azalmayi saglamasi gereken burada açiklandigi üzere bir bilesigi içeren bilesimin miktaridir. “Terapötik olarak etkili miktar” terimi örnegin, profilaktik olarak etkili bir miktari içerir. Etkili miktar, belirli hastaya ve hastalik seviyesine göre seçilecektir. öznenin yasi, kilosu, genel durumu, tedavi edilen durum, tedavi edilen durumun siddeti ve uzman doktorun kararindaki varyasyon nedeniyle özneden özneye degisir. Bir düzenlemede herhangi bir durumda uygun “etkili” miktar, doz arttirma çalismasi gibi teknikler kullanilarak belirlenir.
Burada kullanildigi üzere “birlikte uygulama” veya benzeri terimler, seçilen terapötik ajanlarin tek bir hastaya uygulanmasini kapsar ve ajanlarin, ayni veya farkli uygulama yolu veya ayni veya farkli zamanda uygulandigi tedavi rejimlerini içerir.
Burada kullanildigi üzere ”pekistirir" veya ”pekistiren” terimleri, Istenen bir etkinin güç veya süre bakimindan arttirilmasini veya uzatilmasini ifade eder. Dolayisiyla terapötik ajanlarin etkisinin pekistirilmesine iliskin olarak “pekistiren” terimi, diger terapötik ajanlarin bir sistem üzerindeki etkisinin güç veya süre bakimindan arttirilmasi veya uzatilmasi kapasitesine refere eder. Burada kullanildigi üzere “pekistirici-etkili miktar”, istenen bir sistemde bir baska terapötik ajan etkisinin pekistirilmesine yetecek bir miktara refere eder.
Burada açiklanan bir bilesigin "metaboliti", bilesik metabolize edildiginde olusturulan bilesik derivesidir. “Aktif metabolit” terimi, bilesik metabolize edildiginde (biyo- dönüstürüldügünde) olusturulan, bilesigin biyolojik olarak aktif derivesine refere eder.
Burada kullanildigi üzere “metabolize” terimi, belirli bir maddenin bir organizma tarafindan degistirilmesini saglayan proseslerin (bunlarla sinirli olmamak üzere hidroliz reaksiyonlari ve enzimler tarafindan katalizlenen reaksiyonlar) toplamina refere eder.
Dolayisiyla enzimler, bir bilesik için spesifik yapisal degisiklikler olusturabilir. Örnegin sitokrom P450, birçok oksidatif ve redüktif reaksiyonu katalizlerken üridin difosfat glukuroniltransferazlar (UGT), aktive glukuronik asit molekülünün aromatik alkoller, alifatik alkoller, karboksilik asitler, aminler ve serbest sülfidril gruplarina transferini katalizler (örnegin konjugasyon reaksiyonlari). Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, taurin metabolitlerini saglamaya yönelik metabolittir. Metabolizma ile ilgili diger bilgiler, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill'de (1996) bulunabilir. Bir düzenlemede burada açiklanan bilesiklerin metabolitleri, bilesiklerin bir konakçiya uygulanmasi ve bu konakçidan alinan doku numunelerinin analizi ile veya bilesiklerin, in vitro olarak hepatik hücreler ile inkübasyonu ve elde edilen bilesiklerin analizi ile tanimlanir.
Burada kullanildigi üzere "modüle etme" terimi, sadece örnek olarak hedefin aktivitesini arttirmak, hedefin aktivitesini inhibe etmek, hedefin aktivitesini sinirlandirmak veya hedefin aktivitesini genisletmek dahil olmak üzere hedefin aktivitesini degistirmek amaciyla bir hedef ile dogrudan veya dolayli olarak etkilesime girmek anlamina gelir.
Burada kullanildigi üzere ”modülatör” terimi, bir hedef ile dogrudan veya dolayli olarak etkilesime giren bir moleküle refere eder. Etkilesimler bunlarla sinirli olmamak üzere, bir agonistin ve bir antagonistin etkilesimlerini içerir.
Burada kullanildigi üzere “agonist” terimi, spesifik bir reseptöre baglanan ve hücrede bir yaniti tetikleyen bir bilesik, bir ilaç, bir enzim aktivatörü veya bir hormon gibi bir moleküle refere eder. Bir agonist, ayni reseptöre baglanan bir endojen Iigandin (prostaglandin, hormon veya nörotransmiter gibi) etkinligini taklit eder.
Burada kullanildigi üzere "antagonist" terimi, baska bir molekülün etkinligini veya bir reseptör alaninin aktivitesini azaltan, inhibe eden veya önleyen bir bilesik gibi bir moleküle refere eder.
Burada kullanildigi üzere ”LPA bagimli” terimi, LPA`nin yokluguna olusmayacak olan veya ayni derecede olusmayacak olan kosullara veya rahatsizliklara refere eder.
Burada kullanildigi üzere “LPA aracili” terimi, LPA'nin yoklugunda olusma ihtimali olan fakat LPA'nin varliginda olusabilen kosullara veya rahatsizliklara refere eder. açida memeli, sempanze gibi insan disi bir primat ve diger insansilar ve maymun türleridir. Bir açida memeli, sigir, at, koyun, keçi veya domuz gibi bir çiftlik hayvanidir.
Bir açida memeli, tavsan, köpek veya kedi gibi evcil bir hayvandir. Bir açida memeli, kemirgenler örnegin siçanlar, fareler ve kobaylar da dahil laboratuvar hayvani ve benzerleridir. ve/veya solvatinin, arastirilan hayvan veya insanin genel dolasimina uygulanan agirliginin yüzdesine refere eder. intravenöz olarak uygulandiginda bir ilacin toplam maruziyeti (AUC(0-w)) genellikle %100 Biyoyararli (%F) olarak tanimlanir. “Oral biyoyararlanim”, farmasötik bilesim intravenöz enjeksiyona göre oral olarak alindiginda Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz ve/veya solvatinin, genel dolasima absorbe edildigi dereceye refere eder. konsantrasyonuna refere eder. Bilesigin (1) plazma konsantrasyonunun, metabolizmaya ve/veya diger terapötik ajanlar ile etkilesimlere göre degiskenlik nedeniyle özneler arasinda önemli ölçüde degisebildigi anlasilir. Bir açida Bilesigin (1) kari plazma konsantrasyonu, özneden özneye degisir. Benzer sekilde maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) veya maksimum plazma konsantrasyonuna ulasilmasi için geçen süre (Tmaks) veya plazma konsantrasyonu zaman egrisi altinda kalan toplam alan (AUC(0-°°)) özneden özneye degisir. Bu degiskenlik nedeniyle bir düzenlemede Bilesigin (1) ”terapötik olarak etkili bir miktarini" olusturmak için gerekli olan miktar, özneden özneye degisir. uygulama bölgesinden kari damarina veya etki bölgesine hareket etme prosesine refere eder, örnegin bir ilaç, gastrointestinal sistemden portal vene veya Ienfatik sisteme hareket eder. dolasimina absorbe edilen, kan serumunun ml, dl veya I'si basina tipik olarak terapötik ajanin mg, pg veya ng'si cinsinden ölçülen kan serum veya kari plazma konsantrasyonunu açiklar. Plazma konsantrasyonlari tipik olarak ng/ml veya tig/ml cinsinden ölçülür. yaniti belirleyen faktörlere refere eder. idame ettirilmesini belirleyen faktörlere refere eder.
Burada kullanildigi üzere “kararli durum", uygulanan ilaç miktarinin, plato veya sabit plazma ilaç maruziyeti ile sonuçlanan bir dozlama araligi içinde elimine edilen ilaç miktarina esit oldugu zamandir.
Burada kullanildigi üzere ”tedavi etme" veya “tedavi” terimleri, profilaktik olarak ve/veya terapötik olarak bir hastaligin veya kosulun en az bir semptomunun hafifletilmesini, azaltilmasini veya iyilestirilmesini, ek semptomlarin önlenmesini, hastaligin veya kosulun inhibe edilmesini, örnegin, hastaligin veya kosulun gelismesinin önlenmesini, hastaligin veya kosulun rahatlatilmasini, hastaligin veya kosulun gerilemesine neden olunmasini, hastaligin veya kosulun neden oldugu bir kosulun rahatlatilmasini veya hastaligin veya kosulun semptomlarinin durdurulmasini içerir.
Farmasötik BiIesimler/Formülasvonlar Farmasötik bilesimler, aktif bilesiklerin, farmasötik olarak kullanilan preparatlara islenmesini kolaylastiran yardimci maddeleri ve eksipiyanlari içeren fizyolojik olarak kabul edilebilir bir veya birkaç tasiyici kullanilarak klasik sekilde formüle edilir. Uygun teknikler, tasiyicilar ve eksipiyanlar, örnegin buraya tamamiyla referans olarak eklenen Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980 ve Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) içinde bulunanlari içerir.
Burada kullanildigi üzere farmasötik bir bilesim, tasiyicilar, eksipiyanlar, baglayicilar, dolgu ajanlari, süspansiyon halde tutma ajanlari, tatlandirici ajanlar, Iezzetlendirici ajanlar, dagitici ajanlar, disperse edici ajanlar, sürfaktanlar, yaglayicilar, renklendiriciler, seyrelticiler, çözündürücüler, nemlendirme ajani, plastiklestiriciler, nüfuz etme arttiricilari, islatma ajanlari, köpüklenme önleyici ajanlar, antioksidanlar, koruyucular gibi diger kimyasal bilesenler (diger bir deyisle, farmasötik olarak kabul edilebilir aktif olmayan bilesenler) veya bunlarin bir veya birkaç kombinasyonu ile Formülün (I) bir bilesiginin bir karisimina refere eder. Farmasötik bilesim, bilesigin bir organizmaya uygulanmasini saglar.
Burada açiklanan farmasötik formülasyonlar, bunlarla sinirli olmamak üzere oral, parenteral (örnegin, intravenöz, subkutan, intramüsküler, intramedüler enjeksiyonlar, intratekal, dogrudan intraventriküler, intraperitoneal, intralenfatik, intranazal enjeksiyonlar), intranazal, bukkal, topikal veya transdermal uygulama yöntemleri dahil olmak üzere birçok uygulama yolu araciligiyla birçok yolla bir özneye uygulanabilir.
Burada açiklanan farmasötik formülasyonlar, bunlarla sinirli olmaksizin, aköz sivi dispersiyonlarini, kendiliginden emülsifiye edici dispersiyonlari, kati solüsyonlari, formülasyonlari, kontrollü salimli formülasyonlari, hizli eriyen formülasyonlari, tabletleri, kapsülleri, haplari, geciktirilmis salimli formülasyonlari, uzatilmis salimli formülasyonlari, pulsatil salimli formülasyonlari, çok partiküllü formülasyonlari ve karistirilmis çabuk ve kontrollü salimli formülasyonlari içerir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), oral olarak uygulanir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), topikal olarak uygulanir. Bu tür düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), solüsyonlar, süspansiyonlar, Iosyonlar, jeller, macunlar, sampuanlar, peelingler, ovalamalar, sürmeler, ilaçli çubuklar, ilaçli bandajlar, balmlar, kremler veya merhemler gibi çesitli topik olarak uygulanabilir bilesimler halinde formüle edilir. Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), cilde topikal olarak uygulanir.
Bir baska açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), inhalasyon yoluyla uygulanir.
Bir baska açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), intranazal uygulamaya yönelik olarak formüle edilir. Bu tür formülasyonlar, burun Spreyleri, burun fisfislari ve benzerlerini içerir.
Bir baska açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), göz damlalari seklinde formüle edilir.
Yukarida belirtilen açilardan herhangi birindeki düzenlemeler, Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) etkili miktarinin, (a) memeliye sistemik olarak uygulandigi; ve/veya (b) memeliye oral olarak uygulandigi; ve/veya (c) memeliye intravenöz olarak uygulandigi; ve/veya (d) memeliye inhalasyon yoluyla uygulandigi; ve/veya (e) memeliye nazal uygulama yoluyla uygulandigi; ve/veya (f) memeliye enjeksiyon yoluyla uygulandigi; ve/veya (g) memeliye topikal olarak uygulandigi; ve/veya (h) oftalmik uygulama yoluyla uygulandigi; ve/veya (i) memeliye rektal olarak uygulandigi; ve/veya (j) memeliye sistemik disi olarak veya lokal olarak uygulandigi diger düzenlemelerdir.
Yukarida belirtilen açilardan herhangi birindeki düzenlemeler, (iii) devamli olarak; veya (iv) sürekli olarak (i) bilesigin, bir kez uygulandigi; (ii) bilesigin, memeliye bir günlük süre sonrasinda birçok kez uygulandigi diger düzenlemeler dahil olmak üzere bilesigin etkili miktarinin tekli uygulamalarini içeren diger düzenlemelerdir.
Yukarida belirtilen açilardan herhangi birindeki düzenlemeler, (i) bilesigin, tek bir doz olarak sürekli olarak veya aralikli olarak uygulandigi; (ii) birçok uygulamanin arasindaki sürenin, her 6 saatte oldugu; (iii) bilesigin, memeliye her 8 saatte uygulandigi; (iv) bilesigin, memeliye her 12 saatte uygulandigi; (v) bilesigin, memeliye her 24 saatte uygulandigi diger düzenlemeler dahil olmak üzere bilesigin etkili miktarinin birçok uygulamasini içeren diger düzenlemelerdir. Diger veya alternatif düzenlemelerde yöntem, bilesigin uygulanmasinin, geçici olarak durduruldugu veya uygulanacak bilesik dozunun geçici olarak azalttigi ilaç arasini içerir; ilaç arasinin sonunda bilesigin dozlamasi, devam ettirilir. Bir düzenlemede ilaç arasinin uzunlugu, 2 gün ila 1 yil arasinda degisir.
Belirli düzenlemelerde burada açiklandigi gibi bir bilesik, sistemik biçim yerine bir Bazi düzenlemelerde burada açiklandigi gibi bilesik, topikal olarak uygulanir. Bazi düzenlemelerde burada açiklandigi gibi bilesik, sistemik olarak uygulanir.
Oral uygulamaya yönelik bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin Bilesik 2), aktif bilesigin, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar veya eksipiyanlar ile kombine edilmesi yoluyla formüle edilir. Bu tür tasiyicilar, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin Bilesik 2), tedavi edilecek bir hasta tarafindan oral yolla alima yönelik tabletler, tozlar, haplar, drajeler, kapsüller, sivilar, jeller, suruplar, eliksirler, sulu karisimlar, süspansiyonlar ve benzerleri seklinde formüle edilmesini saglar. Oral uygulamaya yönelik bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin Bilesik 2), aktif bilesik, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar veya eksipiyanlar ile kombine edilmeden formüle edilir ve direkt olarak bir memeliye uygulanmaya yönelik kapsüle yerlestirilir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, serbest asit veya serbest baz formunda veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuz formunda aktif bilesen olarak Bilesik (1) ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyani içerecektir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyani ve Bilesigi (2) içerecektir.
Burada açiklanan farmasötik bilesimler, Bilesigi (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) içerir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, Bilesigi (1) içerir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, amorf Bilesigi (1) içerir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, kristalin Bilesigi (1) içerir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, Bilesigi (2) içerir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, amorf Bilesigi (2) içerir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, kristalin Bilesigi (2) içerir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, (a) Bilesigi (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) ve asagidakilerden bir veya birkaçini içerir: (b) baglayicilar; (c) dagiticilar; (d) dolgu maddeleri (seyrelticiler); (e) yaglayicilar; (f) glidanlar (akis arttiricilar): (g) sikistirma yardimcilari; (h) renkler; (i) tatlandiricilar; (j) koruyucular; (k) süspanse etme/dagitma ajanlari; (I) film olusturuoular/kaplamalar; (m) aromalar; (0) baski mürekkepleri; (p) çözündürücüler; (q) alkalilestirme ajanlari; (r) tamponlama ajanlari; (s) antioksidanlar; (t) efervesan ajanlar.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, (a) Bilesigi (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) ve (b) bir kapsül kabugunu Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, Bilesige (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna (örnegin, Bilesik 2) ek olarak asagidakilerden bir veya birkaçini içerir: (a) magnezyum stearat; (b) Iaktoz; (o) mikrokristalin selüloz; (d) silikatlasmis mikrokristalin selüloz; (e) mannitol; (f) nisasta (misir); (g) silikon dioksit; (h) titanyum dioksit; (i) stearik asit; (j) sodyum nisasta glikolat; (k) jelatin; (l) talk; (m) sükroz; (n) aspartam; (o) kalsiyum stearat; (p) povidon; (q) önceden jelatinlestirilmis nisasta; (r) hidroksi propil metilselüloz; (s) OPA ürünleri (kaplamalar ve mürekkepler): (t) kroskarmeloz; (u) hidroksi propil selüloz; (v) etilselüloz; (w) kalsiyum fosfat (dibazik); (x) krospovidon; (y) gomalak (ve sir); (z) sodyum karbonat; (aa) hipromelloz.
Bir düzenlemede oral kullanima yönelik farmasötik preparatlar, tabletleri elde etmek amaciyla bir veya birkaç kati eksipiyanin, burada açiklanan bilesiklerden bir veya birkaçi ile karistirilmasi, istege bagli olarak elde edilen karisimin ögütülmesi ve istenmesi halinde uygun yardimci maddelerin eklenmesinden sonra granül karisiminin islenmesi yoluyla elde edilir. Uygun eksipiyanlar özellikle, Iaktoz, sükrozi mannitol veya sorbitol da dahil sekerler gibi dolgu maddeleri; örnegin misir nisastasi, bugday nisastasi, pirinç nisastasi, patates nisastasi, jelatin, kitre, metilselüloz, mikrokristalin selüloz, silikatlasmis mikrokristalin selüloz, hidroksipropilmetilselüloz, sodyum karboksimetilselüloz gibi selüloz preparatlari veya polivinilpirolidon (PVP veya povidon) veya kalsiyum fosfat gibi digerleridir. Istenmesi halinde çapraz bagli kroskarmeloz, sodyum polivinilpirolidon, agar veya aljinik asit veya sodyum aljinat gibi bir tuzu gibi parçalama ajanlari eklenir.
Bir düzenlemede burada açiklanan farmasötik bilesimler, bunlarla sinirli olmamak üzere aköz oral dispersiyonlar, kati oral dozaj formlari, hizli eriyen formülasyonlar, efervesan formülasyonlar, Iiyofilize formülasyonlar, tabletler, kapsüller, haplar, kontrollü salim formülasyonlari, enterik kapli tabletler, inhale toz, inhale dispersiyon, IV formülasyonlari da dahil uygun herhangi bir dozaj formu halinde formüle edilir.
Diger düzenlemelerde burada saglanan farmasötik bilesimler, sikistirilmis tabletler, tablet tritüratlari, hizli çözünen tabletler, çoklu sikistirilmis tabletler veya enterik kapli tabletler, seker kapli veya film kapli tabletler seklinde saglanabilir.
Farmasötik dozaj formlari, çesitli yöntemlerde formüle edilebilir ve çabuk salim, sürekli salim ve geciktirilmis salim da dahil çesitli ilaç salim profillerini saglayabilir. Bazi durumlarda ilaç uygulanmasindan sonra ilaç saliminin, önceden belirlenmis bir zaman periyodu boyunca büyük ölçüde sürekli salim (yani, sürekli salim) saglamak veya ilaç uygulamasindan hemen sonra salim (yani, çabuk salim) saglamak amaciyla belirli bir süre geçene kadar önlenmesi (yani, zamanli salim) istenebilir.
Bazi düzenlemelerde formülasyonlar, örnegin istenmesi halinde haftada bir kez, haftada iki kez, haftada üç kez, haftada dört kez, haftada bes kez, gün asiri bir kez, günde bir kez, günde iki kez (b.i.d.) veya günde üç kez (t.i.d.) uygulama saglanarak Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) terapötik olarak etkili bir miktarini saglar. Bir düzenlemede formülasyon, günde bir kez uygulama saglanarak Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) terapötik olarak etkili bir miktarini saglar.
Bir düzenlemede Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), günde bir kez uygulama saglayan çabuk salimli bir form halinde formüle edilir.
Genel anlamda Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2), terapötik bir etkinin ortaya çikarilmasinda etkili bir süre boyunca in vi'vo olarak etkili oldugu bulunan konsantrasyonlar ile uyumlu bir plazma seviyesinin saglanmasinda etkili olan bir miktarinin uygulanmasi istenecektir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2) ve bir veya birkaç eksipiyan, kuru olarak karistirilir ve yaklasik 10 dakikadan az, yaklasik 15 dakikadan az, yaklasik 20 dakikadan az, yaklasik 25 dakikadan az, yaklasik 30 dakikadan az, yaklasik 35 dakikadan az veya yaklasik 40 dakikadan az bir süre içinde büyük ölçüde parçalanan, böylelikle Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2) formülasyonunu gastrointestinal siviya salan farmasötik bir bilesimi saglamaya yetecek kadar sertlige sahip, bir tablet gibi bir kütle halinde sikistirilir.
Bazi düzenlemelerde çabuk salimli dozaj formunda burada saglanan farmasötik bilesimler, terapötik olarak aktif bilesenin veya kombinasyonun %75'inden azini salabilir ve/veya USP XXII, 1990'da (Amerikan Farmakopesi) açiklandigi üzere tablet çekirdegine eklenen belirli terapötik ajanlarin veya kombinasyonun çabuk salimli tabletlerine yönelik parçalanma veya çözünme gereksinimlerini parçalayabilir. Çabuk salimli farmasötik bilesimler, kapsüller, tabletler, haplar, oral solüsyonlar, tozlar, boncuklar, pelletler, partiküller ve benzerlerini içerir.
Farmasötik bilesimlerde kullanilan eksipiyanlar, Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2) ile uyumluluga ve istenen dozaj formunun salim profili özelliklerine göre seçilmelidir. Örnek niteligindeki eksipiyanlar örnegin baglayicilar, süspanse etme ajanlari, parçalama ajanlari, dolgu ajanlari, sürfaktanlar, çözündürücüler, stabilizatörler, yaglayicilar, sulandirma ajanlari, seyrelticiler ve benzerlerini içerir.
Baglayicilar, kati oral dozaj formundaki formülasyonlara kohezyon özelligi saglar: toz dolgulu kapsül formülasyonuna yönelik olarak bunlar, yumusak veya sert kabuklu kapsüllere doldurulan dolgu olusumuna yardim eder ve tablet formülasyonuna yönelik olarak bunlar tabletin, sikistirma sonrasinda intakt kalmasini saglar ve sikistirma veya dolum adimi öncesinde karisimin homojenliginin saglanmasina yardim eder.
Bazi düzenlemelerde baglayicilar, nisastalar, sekerler, povidon, selüloz veya modifiye selüloz örnegin, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil metil selüloz, laktoz veya seker alkolleri örnegin, ksilitol, sorbitol veya maltitolden seçilir. Bazi düzenlemelerde baglayici, hidroksipropil metil selülozdur. Bazi düzenlemelerde baglayici, hipromellozdur (örnegin, Methocel ES).
Genel olarak toz dolgulu jelatin kapsül formülasyonlarinda %20-70'Iik baglayici seviyeleri kullanilir. Tablet formülasyonlarinda baglayici kullanim seviyesi, direkt sikistirma, yas granülasyon, silindirli sikistirma veya orta dereceli baglayici olarak görev yapan dolgu maddeleri gibi diger eksipiyanlarin kullanimina göre degisir.
Dagitma ajanlari ve/veya viskozite modüle edici ajanlar, bir ilacin sivi ortamdaki düfüzyonunu ve homojenligini ve granülasyon yöntemini veya karistirma yöntemini kontrol eden materyalleri içerir. Bazi düzenlemelerde bu ajanlar ayni zamanda bir kaplamanin veya asindirma matriksinin etkinligini kolaylastirir.
Seyrelticiler, sikistirmayi kolaylastirmak ve kapsül dolumuna yönelik homojen karisim için yeterli hacim olusturmak amaciyla bilesimin hacmini arttirir. çözünmesini ve dagilmasini içerir. “Parçalama ajanlari veya parçalayicilar", bir maddenin parçalanmasini veya dagilmasini kolaylastirir. Bazi düzenlemelerde bir açida kati oral dozaj formlari, %15`w w/w kadar dagitici içerir. Bazi düzenlemelerde dagitici, kroskarmeloz sodyumdur. Bir baska açida dagitici, sodyum nisasta glikolat veya krospovidondur.
Dolgu ajanlari, Iaktoz, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, dibazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, mikrokristalin selüloz, selüloz tozu, dekstroz, dekstratlar, dekstran, nisastalar, önceden jelatinlestirilmis nisasta, sükroz, ksilitol, Iaktitol, mannitol, sorbitol, sodyum klorid, polietilen glikol ve benzerleri gibi bilesikleri içerir.
Bir açida dolgu maddesi Iaktozdur (örnegin, monohidrat). Bir baska açida dolgu maddesi, mannitol veya dikalsiyum fosfattir. Bir baska açida dolgu maddesi, mannitol, mikrokristalin selüloz, dikalsiyum fosfat veya sorbitoldür.
Gastrointestinal sivi, burada açiklanan bir bilesimin oral uygulamasi sonrasinda bir bir öznenin tükürügü veya öznenin mide salgilarinin sivisi veya esdegeridir. “Mide salgisinin esdegeri” örnegin, su içinde 0.1N HCI solüsyonu veya %1 sodyum dodesil sülfat solüsyonu gibi mide salgilari ile benzer içerige ve/veya pH degerine sahip in vitro siviyi içerir. Ayrica simüle bagirsak sivisi (USP), pH 6.8'de olan aköz fosfat tamponu sistemidir.
Yaglayicilar ve glidanlar, materyallerin adezyonunu veya sürtünmesini önleyen, azaltan veya inhibe eden bilesiklerdir. Bir açida kati oral dozaj formlari, yaklasik %025 w/w ila yaklasik %25 w/w yaglayici içerir. Bir baska açida kati oral dozaj formlari, yaklasik Bazi düzenlemelerde burada açiklanan kati dozaj formlari, tablet (çabuk salimli tablet, uzatilmis salimli tablet, sürekli salimli tablet, enterik kapli tablet, süspansiyon tableti, hizli eriyen tablet, isirma ile parçalanan tablet, hizli parçalanan tablet, efervesan tablet veya kapsülümsü tablet de dahil), hap, toz (steril paketlenmis toz, dagilabilir toz veya efervesan toz da dahil), kapsül (yumusak ve sert kapsüller, örnegin hayvan kökenli jelatin veya bitki kökenli HPMC'den yapilan kapsüller veya “mikropellet kapsüller” de dahil), kati dispersiyon, çok parçacikli dozaj formlari, pelletler veya granüller formu ndadir.
Diger düzenlemelerde farmasötik formülasyon, toz formundadir. Diger düzenlemelerde farmasötik formülasyon, bununla sinirli olmamak üzere çabuk salimli tablet de dahil tablet formundadir. Ayrica burada açiklanan farmasötik formülasyonlar, tekli dozaj veya çoklu dozajlar olarak uygulanir. Bazi düzenlemelerde farmasötik formülasyon, iki, üç veya dört tablet halinde uygulanir.
Bazi düzenlemelerde kati dozaj formlari örnegin, tabletler, efervesan tabletler ve kapsüller, Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2), yigin harman bilesimini olusturmak üzere bir veya birkaç farmasötik eksipiyan ile karistirilmasi yoluyla hazirlanir. Bu yigin harman bilesimleri homojen olarak refere edildiginde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2) partiküllerinin, bilesimde düzgün bir sekilde dagildigi ifade edilir, böylece bilesim, tabletler, haplar veya kapsüller gibi esit derecede etkili birim dozaj formlarina kolaylikla bölünebilir. Bir düzenlemede ayri birim dozajlari ayni zamanda, oral yoldan alim veya seyreltici ile temas üzerine dagilan film kaplamalari içerir. Bir düzenlemede bu formülasyonlar, klasik teknikler ile üretilir.
Klasik tekniker örnegin asagidaki yöntemlerin birini veya kombinasyonunu içerir: (1) kuru karistirma, (2) direkt sikistirma, (3) ögütme, (4) kuru veya aköz olmayan granülasyon, (5) yas granülasyon veya (6) füzyon. Bakiniz örnegin, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Diger yöntemler örnegin spreyle kurutma, pan kaplama, eriyik granülasyonu, granülasyon, akiskan yatakli spreyle kurutma veya kaplama (örnegin wurster kaplama), tegetsel kaplama, üstten püskürtme, ekstrüde etme ve benzerlerini içerir.
Sikistirilmis tabletler, yukarida açiklanan yigin harman formülasyonlarinin sikistirilmasi ile hazirlanan kati dozaj formlaridir. Çesitli düzenlemelerde agizda dagilacak sekilde tasarlanan sikistirilmis tabletler, bir veya birkaç aroma verme ajanini içerecektir. Diger düzenlemelerde sikistirilmis tabletler, sikistirilmis nihai tableti çevreleyen bir filmi içerecektir. Bazi düzenlemelerde film kaplama, hasta uyumuna yardimci olur (örnegin, Opadry® kaplamalar veya seker kaplama). Opadry® içeren Film kaplamalar tipik olarak tablet agirliginin yaklasik %1 ila yaklasik %5'i arasinda degisir. Diger düzenlemelerde sikistirilmis tabletler, bir veya birkaç eksipiyan içerir.
Burada, aktif bilesen veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati veya ön ilacinin ve klasik tabletleme prosesleri ve akabinde çekirdegin kaplanmasi islemi kullanilarak bir tablet çekirdegini olusturmak üzere bir veya birkaç tabletleme eksipiyaninin kombinasyonunu içeren film kapli dozaj formlari halindeki farmasötik bilesimler saglanir. Tablet çekirdekleri, granüllerin opsiyonel ufalanmasi ve akabinde sikistirma ve kaplama islemleri ile klasik granülasyon yöntemleri, örnegin yas veya kuru granülasyon kullanilarak üretilebilir.
Burada ayrica, aktif bilesen veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, solvati veya ön ilacinin ve enterik kapli dozaj formunda kullanilmaya yönelik bir veya birkaç salim kontrol edici eksipiyanin kombinasyonunu içeren enterik kapli dozaj formlari halindeki farmasötik bilesimler daglanir. Bu farmasötik bilesimler ayni zamanda, salimi kontrol edici olmayan eksipiyanlari da içerir.
Enterik kaplamalar, mide asidinin etkisine dayanikli olan ancak bagirsakta çözünen veya dagilan kaplamalardirselüloz asetat ftalat; metil akrilat-metakrilik asit kopolimerleri, selüloz asetat süksinat; hidroksi propil metil selüloz ftalat; hidroksi propil metil selüloz asetat süksinat (hipromelloz asetat süksinat); polivinil asetat ftalat (PVAP); metil metakrilat-metakrilik asit kopolimerleri; metakrilik asit kopolimerleri; selüloz asetat (ve süksinat ve ftalat versiyonu); stirol maleik asit kopolimerleri; polimetakrilik asit/akrilik asit kopolimeri; hidroksietil etil selüloz ftalat; hidroksipropil metil selüloz asetat süksinat; selüloz asetat tetrahidroftalat; akrilik reçine; gomalak.
Enterik bir kaplama, ince bagirsaga ulasana kadar çözünmeyecek sekilde bir tablet, hap, kapsül, boncuk, granül, partikül ve benzeri üzerine konan bir kaplamadir.
Seker kapli tabletler, hos olmayan tat veya kokularin gizlenmesinde ve tabletlerin oksidasyondan korunmasinda faydali olabilen bir çeker kaplamasi tarafindan çevrelenen sikistirilmis tabletlerdir.
Film kapli tabletler, suda çözünür materyalin ince bir katmani veya filmi ile kaplanan sikistirilmis tabletlerdir. Film kaplamalar, bunlarla sinirli olmamak üzere hidroksietilselüloz, sodyum karboksimetilselüloz, polietilen glikol 4000 ve selüloz asetat ftalati içerir. Film kaplama, seker kaplamasi ile ayni genel karakteristikleri saglar. Çoklu sikistirilmis tabletler, katmanli tabletler ve pres ile kaplanmis tabletler veya kuru kaplanmis tabletler de dahil birden fazla sikistirma döngüsü ile hazirlanan sikistirilmis tabletlerdir. Bazi düzenlemelerde tabletler, hizli, aktif salim için çabuk dagilima izin veren (örnegin, Opadry ürünleri) suda çözünen, pH degerinden bagimsiz olan film kaplama ile kaplanir.
Bazi düzenlemelerde burada saglanan farmasötik bilesimler, kontrollü salimli dozaj formundadir. Burada kullanildigi üzere “kontrollü salim” terimi, aktif bilesenlerin salim oraninin veya yerinin, oral olarak uygulandiginda çabuk salimli dozaj formununkinden farkli oldugu dozaj formuna refere eder. Kontrollü salimli dozaj formlari, geciktirilmis, yavas, uzatilmis, sürekli, aralikli, modifiye, hedeflenmis, programlanmis salimi içerir.
Kontrollü salimli dozaj formlarindaki farmasötik bilesimler, bunlarla sinirli olmamak üzere matriks kontrollü salim cihazlari, ozmotik kontrollü salim cihazlari, çok partiküllü kontrollü salim cihazlari, iyon degistirme reçineleri, enterik kaplamalar, çok katmanli kaplamalar ve kombinasyonlari da dahil modifiye edilmis çesitli salim cihazlari ve yöntemleri kullanilarak hazirlanir. Aktif bilesenlerin salim orani ayni zamanda partikül boyutlarinin degistirilmesi ile modifiye edilebilir. Çabuk salimli bilesimlerin aksine kontrollü salimli bilesimler, bir ajanin insana önceden belirlenmis bir profile göre uzun bir süre boyunca uygulanmasina izin verir. Bu tür salim oranlari, ajanin terapötik olarak etkili seviyelerini uzun bir süre boyunca saglayabilir ve böylelikle daha uzun süre farmakolojik yanit saglayabilir. Bu tür daha uzun yanit süreleri, ilgili çabuk salimli preparatlar ile elde edilmeyen birçok dogal yarari saglar. bir açida Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun kontrollü salimli bilesimleri, Bilesigin (1) terapötik olarak etkili seviyelerini uzun bir süre saglar ve böylelikle daha uzun süre farmakolojik yanit saglar.
Burada kullanildigi üzere geciktirilmis salim, salim, bagirsak yolunda, geciktirilmis salim degisiklikleri yapilmamasi halinde elde edilecek olana daha distal olan genel olarak öngörülebilir bir Iokasyonda gerçeklestirilebilecek sekildeki uygulamaya refere eder. Bazi düzenlemelerde salimin geciktirilmesine yönelik yöntem kaplamadir. Her türlü kaplama, uygun bir kalinliga kadar uygulanmalidir, böylece tüm kaplama, yaklasik 'in altindaki pH degerinde gastrointestinal sivilarda çözünmez, ancak yaklasik 5 ve üzerindeki pH degerinde çözünür.
Bazi düzenlemelerde burada saglanan farmasötik bilesimler, matriks kontrollü salim cihazi kullanilarak üretilen modifiye salimli dozaj formundadir (bakiniz, Takada et al., Bir düzenlemede modifiye salimli dozaj formundaki burada saglanan farmasötik bilesimler, sentetik polimerler de dahil suda sisebilen, asinabilen veya çözünebilen polimerler ve polisakkaritler ve proteinler gibi dogal olarak görülen polimerler ve deriveler olan asinabilir matriks cihazi kullanilarakformüle edilir.
Bazi düzenlemelerde matriks kontrollü bir salim sistemi, midede ilaç salinmayacak sekilde enterik bir kaplamayi içerir.
Burada saglanan farmasötik bilesimler, birim dozaj formlarinda veya çoklu dozaj formlarinda saglanabilir. Burada kullanildigi üzere birim dozaj formlari, insan ve hayvan öznelere uygulanmaya uygun olan ve teknikte bilindigi üzere ayri olarak paketlenen fiziksel olarak ayri birimlere refere eder. Her birim doz, gerekli farmasötik tasiyicilar veya eksipiyanlar ile birlikte istenen terapötik etkinin olusturulmasinda yeterli olan önceden belirlenmis miktardaki aktif bilesenleri içerir. Birim dozaj formlarinin örnekleri, ayri olarak paketlenmis tabletleri ve kapsülleri içerir. Birim dozaj formlari, kesirler veya katlari halinde uygulanabilir. Çoklu dozaj formu, ayrilmis birim dozaj formunda uygulanacak olan tek bir kap içinde paketlenmis birçok es birim dozaj formudur. Çoklu dozaj formlarinin örnekleri, tablet veya kapsüllerin siselerini içerir.
Diger düzenlemelerde burada açiklanan Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2) formülasyonlarini içeren toz, bir veya birkaç farmasötik eksipiyani ve aromayi içerecek sekilde formüle edilir. Ek düzenlemeler ayni zamanda, süspanse etme ajani ve/veya sulandirma ajanini içerir. Bu yigin harman, birim dozaj paketleme veya çoklu dozaj paketleme birimlerine düzgün bir sekilde bölünür. “Düzgün" terimi, yigin harman homojenliginin, paketleme proses esnasinda büyük ölçüde muhafaza edildigi anlamina gelir.
Diger düzenlemelerde efervesan tozlar hazirlanir. Efervesan tuzlar, ilaçlari oral uygulamaya yönelik su içinde dagitmak amaciyla kullanilmistir. Efervesan tuzlar, genellikle sodyum bikarbonat, sitrik asit ve/veya tartarik asitten olusan kuru bir karisim içinde tibbi ajani içeren granüller veya iri tozlardir.
Burada açiklanan efervesan granüllerin hazirlanma yöntemi, üç temel prosesi kullanir: yas granülasyon, kuru granülasyon ve füzyon. Füzyon yöntemi, çogu ticari efervesan tozun hazirlanisi için kullanilir. Bu yöntemlerin, granüllerin hazirlanisina yönelik olmasina ragmen bir düzenlemede, burada açiklanan efervesan tuzlarin formülasyonlarinin da tablet hazirlanisina yönelik teknolojiye göre tabletler seklinde hazirlandigi bilinmelidir.
Bir düzenlemede oral olarak kullanilan farmasötik preparatlar, gliserol veya sorbitol gibi bir plastiklestirici ve jelatinden yapilmis yumusak, yalitimli kapsüllerin yani sira jelatinden yapilmis siki geçme kapsülleri içerir. Bir düzenlemede siki geçme kapsüller, laktoz gibi dolgu maddeleri, nisastalar gibi baglayicilar ve/veya talk veya magnezyum stearat gibi yaglayicilar ve istege bagli olarak stabilizatörler ile karisim halinde aktif bilesenleri içerir. Bir düzenlemede siki geçme kapsüller, ek inaktif bilesenler olmadan sadece aktif bileseni içerir. Bir düzenlemede yumusak kapsüllerde aktif bilesikler, sabit yaglar, sivi parafin veya sivi polietilen glikoller gibi uygun sivilar içinde çözünür veya süspanse edilir. Ayrica bir düzenlemede stabilizatörler eklenir. Diger düzenlemelerde formülasyon, mikropellet kapsüle yerlestirilir, burada kapsül tam olarak siser veya kapsül açilir ve içerikleri, yemek öncesinde besin üzerine serpilir.
Oral uygulamaya yönelik tüm formülasyonlar, bu tür uygulamaya uygun dozajlarda olmalidir.
Bazi düzenlemelerde bir özneye oral olarak uygulanmaya yönelik Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2) ve en az bir dagitma ajani veya süspanse etme ajani içeren farmasötik formülasyonlar saglanir. Bir düzenlemede formülasyon, süspansiyona yönelik toz ve/veya granüllerdir ve su ile karistirma üzerine büyük ölçüde homojen bir süspansiyon elde edilir.
Bir süspansiyon, çogunlukla homojen oldugunda yani, süspansiyon süspansiyonda herhangi bir noktada yaklasik olarak ayni konsantrasyonda Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan (örnegin, Bilesik 2) olustugunda “büyük ölçüde homojendir” (USP Bölüm 905).
Oral uygulamaya yönelik sivi formülasyonlu dozaj formlari, aköz süspansiyonlar veya aköz olmayan süspansiyonlardir.
Oral uygulamaya yönelik sivi formülasyonlu dozaj formlari, bunlarla sinirli olmamak üzere farmasötik olarak kabul edilebilir aköz oral dispersiyonlar, emülsiyonlar, solüsyonlar ve suruplardan seçilen aköz süspansiyonlardir. Bakiniz örnegin, Singh et (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) içermesine ek olarak sivi dozaj formlari, (a) parçalama ajanlari; (b) dagitma ajanlari; (c) sulandirma ajanlari; (d) koruyucular; (e) viskozite arttirma ajanlari; (f) tatlandirma ajanlari; (g) aroma verme ajanlari; (h) çözündürme ajanlari (biyoyararlanim arttiricilar) gibi katki maddelerini içerir.
Bir düzenlemede burada açiklanan aköz süspansiyonlar ve dispersiyonlar, USP Bölüm 905 ile yukarida tanimlandigi üzere en az 4 saat homojen durumda kalir.
Sivi bilesimler, ajanin (örnegin, Bilesik 1 veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2)),solüsy0nda, süspansiyonda veya her ikisinde bulundugu sivi formunda olabilir. Bir düzenlemede sivi bilesim aközdür.
Sivi bilesimler, ajanin (örnegin, Bilesik 1 veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2)),solüsy0nda, süspansiyonda veya her ikisinde bulundugu sivi formunda olabilir. Bir düzenlemede sivi bilesim aköz degildir.
Bir düzenlemede aköz süspansiyon ayni zamanda, süspanse etme ajani olarak bir veya birkaç polimeri içerir. Faydali polimerler, selülozik polimerler, örnegin hidroksipropil metilselüloz gibi suda çözünen polimerleri ve çapraz bagli karboksil içeren polimerler gibi suda çözünmeyen polimerleri içerir. Bir düzenlemede faydali bilesimler ayni zamanda, örnegin karboksimetilselüloz, karbomer (akrilik asit polimeri), poli(metilmetakrilat), poliakrilamid, polikarbofil, akrilik asit/bütil akrilat kopolimeri, sodyum aljinat ve dekstrandan seçilen mukoadezif bir polimeri içerir.
Bir düzenlemede farmasötik bilesimler ayni zamanda, asetik, borik, sitrik, laktik, fosforik ve hidroklorik asitler gibi asitler; sodyum hidroksit, sodyum fosfat, sodyum borat, sodyum karbonat, sodyum sitrat, sodyum asetat, sodyum Iaktat ve tris- hidroksimetilaminometan gibi bazlar ve sitrat/dekstroz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat ve amonyum klorid gibi tamponlar da dahil bir veya birkaç pH ayarlama ajani veya tamponlama ajani içerir. Bu tür asitler, bazlar ve tamponlar, bilesimin pH degerini kabul edilebilir bir aralikta tutmak için gereken miktarda eklenir.
Bir düzenlemede sivi farmasötik bilesimler ayni zamanda, bilesimin ozmolalitesini kabul edilebilir bir araliga getirmek için gerekli olan bir miktarda bir veya birkaç tuz içerebilir. Bu tür tuzlar, sodyum, potasyum veya amonyum katyonlarina ve klorid, sitrat, askorbat, borat, fosfat, bikarbonat, sülfat, tiyosülfat veya bisülfit anyonlarina sahip olanlari içerir; uygun tuzlar, sodyum klorid, potasyum klorid, sodyum tiyosülfat, sodyum bisülfit ve amonyum sülfati içerir.
Bir düzenlemede farmasötik bilesimler ayni zamanda, mikrobiyal aktiviteyi inhibe etmek amaciyla bir veya birkaç koruyucuyu içerir.
Diger bilesimler, fiziksel stabiliteriin arttirilmasina veya diger amaçlara yönelik bir veya birkaç sürfaktani içerir. Iyonik olmayan uygun sürfaktanlar, polioksietilen yag asidi gliseridleri ve bitkisel yaglar, örnegin polioksietilen (60) hidrojene hintyagi ve polioksietilen alkileterler ve alkilfenil eterler örnegin oktosinol 10, oktosinol 40'i içerir.
Diger bilesimler, gerekli olmasi durumunda kimyasal stabiliteyi arttirmak üzere bir veya birkaç antioksidan içerir. Uygun antioksidanlar, sadece örnek yoluyla olmak üzere askorbik asit, tokoferol ve sodyum metabisülfiti içerir.
Bir düzenlemede aköz bilesimler, tek dozlu, yeniden kapatilamayan kaplarda paketlenir. Alternatif olarak çok dozlu, yeniden kapatilabilen kaplar kullanilir, bu durumda bilesimde bir koruyucunun bulunmasi tipiktir.
Bazi düzenlemelerde aköz farmasötik bilesimler bir koruyucu içermez ve hazirlandiktan sonra 24 saat içinde kullanilir.
Bazi düzenlemelerde aköz farmasötik bilesimler, aktif farmasötik bilesenin biyoyararlaniminin arttirilmasina yardim eden bir veya birkaç çözündürücüyü içerir.
Bazi düzenlemelerde çözündürücü, Labrasol, Lutrol (makro jeller, poloksamerler) ve teknikte bilinen digerlerinden seçilir.
Burada açiklanan oral farmasötik solüsyonlar, bebeklere (2 yasindan küçük), 10 yasin altindaki çocuklara ve kati oral dozaj formlarini yutamayan herhangi bir hasta grubuna uygulama yapilmasinda faydalidir.
Bukkal veya sublingual uygulamaya yönelik olarak bir düzenlemede bilesimler, klasik sekilde formüle edilen tabletler, pastiller veya jeller formundadir (bakiniz örnegin, U.S.
Bir düzenlemede draje çekirdekleri, uygun kaplamalar ile hazirlanir. Bu amaçla istege bagli olarak arap zamki, talk, polivinilpirolidon, karbopol jel, polietilen glikol ve/veya titanyum dioksit, lake solüsyonlar ve uygun organik solventler veya solvent karisimlarini içeren konsantre seker solüsyonlari kullanilir. Bir düzenlemede boyar maddeler veya pigmentler, tabletlere veya draje kaplamalarina aktif bilesik dozlarinin farkli kombinasyonlarinin karakterize edilmesi veya tanimlama amaciyla eklenir.
Birçok tasiyici ve eksipiyanin, ayni formülasyon ile dahi birkaç fonksiyona hizmet edebildigi anlasilmalidir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), inhalasyona/nazal uygulamaya uygun olan farmasötik bilesim formunda formüle edilir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, bir solüsyon, süspansiyon, emülsiyon, kolloidal dispersiyon, sprey, kuru toz, aerosol veya kombinasyonlari formundadir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, nazal/inhale edilebilen farmasötik bilesimlerde yaygin olarak kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyani içerir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, bir atomizör, insuflatör, nebülizör, buharlastirioi veya ölçülü inhalasyon aleti ile uygulanir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, nazal veya oral olarak inhale edilir. Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (1), farmasötik bilesimde kullanilir. Bazi düzenlemelerde kristalin Bilesik (2), farmasötik bilesimde kullanilir. Bazi düzenlemelerde amorf Bilesik (1), farmasötik bilesimde kullanilir. Bazi düzenlemelerde amorf Bilesik (2), farmasötik bilesimde kullanilir.
Temsili nazal/inhalasyon formülasyonlari örnegin, Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21 st edition, 2005'te açiklanir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), burun spreyi, burun fisfisi ve benzeri formda formüle edilir.
Inhalasyon yoluyla uygulama için Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), aerosol, fisfis veya toz olarak kullanim için formüle edilir.
Bazi düzenlemelerde nazal/inhalasyon uygulamasina uygun farmasötik bilesimler, uygun bir itici gazin kullanimi ile basinçli paketlerden veya nebülizörden aerosol sprey formunda uygun sekilde uygulanir. Burada açiklanan bilesik ve Iaktoz veya nisasta gibi uygun bir toz bazin toz karisimini içeren bir solunum Cihazi veya insuflatörde kullanilmaya yönelik kapsüller ve kartuslar formüle edilebilir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, bir memeliye nazal/inhalasyon uygulamasina yönelik toz formundadir. Bazi düzenlemelerde tozlar, agregasyonu önleyen daha büyük tasiyici partikülleri ile karistirilmis Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) mikronize ve/veya nano boyutlu partiküllerini içerir. Örnegin bir düzenlemede kuru toz formülasyon asagidaki sekilde hazirlanir: Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), jet ögütme islemine tabi tutulur. Laktoz, jet ögütme islemine tabi tutulur ve iki bilesen karistirilir ve nihai karisim, steril insflatörler içinde paketlenir. Bazi örneklerde burada açiklanan inhale edilebilen toz formülasyonlar, Bilesigin (1) kristalin partiküllerini içerir. Bazi örneklerde burada açiklanan inhale edilebilen toz formülasyonlar, Bilesigin (2) kristalin partiküllerini içerir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan inhale edilebilen toz formülasyonlar, Bilesigin (1) amorf partiküllerini içerir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan inhale edilebilen toz formülasyonlar, Bilesigin (2) amorf partiküllerini içerir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), transdermal dozaj formlari olarak hazirlanir. Bir düzenlemede burada açiklanan transdermal formülasyonlar, en az üç bileseni içerir: (1) Bilesigin (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) formülasyonu; (2) penetrasyon arttirici ve (3) aköz adjuvan. Bazi düzenlemelerde transdermal formülasyonlar, bunlarla sinirli olmamak üzere jellestirme ajanlari, kremler ve merhem bazlari ve benzerleri gibi ek bilesenler içerir. Bazi düzenlemelerde transdermal formülasyon ayrica, absorpsiyonu arttirmak ve transdermal formülasyonun ciltteri çikmasini önlemek amaciyla dokuma veya dokuma olmayan bir destek materyali içerir.
Diger düzenlemelerde burada açiklanan transdermal formülasyonlar, cilde difüzyonu desteklemek amaciyla doymus veya asiri doymus bir durumu muhafaza edebilir.
Bir açida burada açiklanan bilesiklerin transdermal uygulanmasina uygun formülasyonlar, transdermal uygulama cihazlarini ve transdermal uygulama yamalarini kullanir ve bir polimer veya yapiskan içinde çözünmüs ve/veya dagitilmis lipofilik emülsiyonlar veya tamponlu aköz solüsyonlar olabilir. Bir açida bu tür yamalar, farmasötik ajanlarin sürekli, aralikli veya istenildigi anda uygulanmasi için olusturulur.
Ayrica burada açiklanan bilesiklerin transdermal uygulamasi, iyontoforetik yamalar ve benzerleri ile saglanabilir. Bir açida transdermal yamalar, aktif bilesigin kontrollü uygulamasini saglar. Bir açida transdermal cihazlar, bir destek elemani, istege bagli olarak tasiyicilar ile birlikte bilesigi içeren rezervuar, istege bagli olarak bilesigi konakçinin cildine uzun bir süre boyunca kontrollü ve önceden belirlenmis bir oranda uygulamak üzere oran kontrol edici bir bariyer ve cihazin cilde takilmasina yönelik araçlari içeren bir bandaj formundadir.
Bir açida Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), intramüsküler, subkütanöz veya intravenöz enjeksiyona uygun farmasötik bir bilesim olarak formüle edilir. Bir açida intramüsküler, subkütanöz veya intravenöz enjeksiyona uygun formülasyonlar, fizyolojik olarak kabul edilebilir steril aköz veya aköz olmayan solüsyonlar, dispersiyonlar, süspansiyonlar veya emülsiyonlar ve enjekte edilebilir steril solüsyonlar veya dispersiyonlar halinde sulandirilmaya yönelik steril tozlari içerir.
Uygun akiskanlik örnegin, lesitin gibi bir kaplamanin kullanilmasi, dispersiyonlar durumunda gerekli partikül boyutunun muhafaza edilmesi ve sürfaktanlarin kullanilmasi yoluyla muhafaza edilebilir. Bazi düzenlemelerde subkütanöz enjeksiyona uygun formülasyonlar ayni zamanda, koruma, sulandirma, emülsifiye etme ve dagitma ajanlari gibi katki maddelerini içerir. Bazi durumlarda sekerler, sodyum klorid ve benzeri gibi izotonik ajanlarin eklenmesi istenebilir. Enjekte edilebilir farmasötik formun uzamis absorpsiyonu, alüminyum monostearat ve jelatin gibi absorpsiyonu geciktiren ajanlarin kullanilmasi ile gerçeklestirilebilir. intravenöz enjeksiyonlara yönelik olarak burada açiklanan bilesikler, aköz solüsyonlar içinde, tercihen Hank solüsyonu, Ringer solüsyonu veya fizyolojik salin solüsyonu gibi fizyolojik olarak uyumlu tamponlar içinde formüle edilir. Transmukozal uygulamaya yönelik olarak nüfuz edilecek bariyere uygun olan penetranlar formülasyonda kullanilir.
Bu tür penetranlar genel olarak teknikte bilinir. Diger parenteral enjeksiyonlara yönelik olarak uygun formülasyonlar, tercihen fizyolojik olarak uyumlu tamponlar veya eksipiyanlar ile birlikte aköz veya aköz olmayan solüsyonlari içerir. Bu tür eksipiyanlar bilinmektedir.
Parenteral enjeksiyonlar, bolus enjeksiyonu veya sürekli infüzyonu içerebilir. enjeksiyona yönelik formülasyonlar, birim dozaj formunda örnegin, ampuller içinde veya çok dozlu kaplar içinde bir koruyucu eklenmis olarak sunulabilir. Burada açiklanan farmasötik bilesim, yagli veya aköz araçlar Içinde steril süspansiyonlar, solüsyonlar veya emülsiyonlar olarak parenteral enjeksiyona uygun bir formda olabilir ve süspanse etme, stabilize etme ve/veya dagitma ajanlari gibi formülasyon ajanlarini içerebilir. Bir açida aktif bilesen, kullanilmadan önce uygun bir araç, örnegin steril pirojensiz su ile sulandirilmaya yönelik toz formundadir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), topikal olarak uygulanir ve solüsyonlar, süspansiyonlar, Iosyonlar, jeller, macunlar, ilaçli çubuklar, balmlar, kremler veya merhemler gibi topikal olarak uygulanabilen birçok bilesim halinde formüle edilebilir. Bu tür farmasötik bilesikler, çözündürücüler, stabilizatörler, tonisite arttirici ajanlar, tamponlar ve koruyuculari içerebilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin, Bilesik 2), topikal olarak uygulanir ve solüsyonlar, süspansiyonlar, losyonlar, jeller, macunlar, ilaçli çubuklar, balmlar, kremler veya merhemler gibi topikal olarak uygulanabilen birçok bilesim halinde formüle edilebilir.
Bilesik 1 veva farmasöti_k olarak kabul edilebilir bir tuzunun örne”in Bile ik 2 Doz Miktarlari Belirli düzenlemelerde Bilesik 1 veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (Örnegin, Bilesik 2) etkili miktari doz basina yaklasik 1mg ila yaklasik 29, doz basina yaklasik 1mg ila yaklasik 159, doz basina yaklasik 5mg ila yaklasik 1500mg veya doz basina yaklasik 10mg ila yaklasik 1500mg*dir. Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin. Bilesik 2) etkili miktari, gün basina yaklasik 1mg ila yaklasik Sg, gün basina yaklasik 5mg ila yaklasik 29, gün basina yaklasik 5mg ila yaklasik 1.59, gün basina yaklasik 10mg ila yaklasik 159 veya gün basina yaklasik 10mg ila yaklasik 1g`dir.
Bir düzenlemede Bilesik 1 veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) etkili miktari, doz basina yaklasik 5mg, doz basina yaklasik 10mg, doz basina yaklasik 15mg, doz basina yaklasik 20mg, doz basina yaklasik 25mg, doz basina yaklasik 50mg, doz basina yaklasik 100mg, doz basina yaklasik 150mg, doz basina yaklasik 200mg doz basina, doz basina yaklasik 250mg, doz basina yaklasik 300mg, doz basina yaklasik 350mg, doz basina yaklasik 400mg, doz basina yaklasik 450mg, doz basina yaklasik SOOmg, doz basina yaklasik 550mg, doz basina yaklasik GOOmg, doz basina yaklasik 650mg, doz basina yaklasik 700mg, doz basina yaklasik 750mg, doz basina yaklasik 800mg, doz basina yaklasik 850mg, doz basina yaklasik Bazi düzenlemelerde oral farmasötik solüsyonlar. yaklasik 0.0.01mg/ml ila yaklasik 10mg/ml Bilesik 2 içerir. Bazi düzenlemelerde oral farmasötik solüsyonlar yaklasik 1mg/ml ile yaklasik 10mg/ml Bilesik 2 içerir.
Bir açida çabuk salimli tabletler yaklasik %5 w/w ila yaklasik %50 w/w Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) içerir. Bazi düzenlemelerde çabuk salimli tabletler yaklasik %5 w/w ila yaklasik %40 w/w ve ya yaklasik %5 w/w ila yaklasik %30 w/w Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) içerir. Bazi düzenlemelerde çabuk salimli tabletler Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) içerir.
Bir açida çabuk salimli kapsüller yaklasik %125 w/w ila yaklasik %50 w/w Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) içerir. Bazi düzenlemelerde çabuk salimli kapsüller Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) ve sadece kapsül kabugunu içerir.
Dozlama Yöntemleri ve Tedavi Rejimleri Bir düzenlemede burada açiklanan Bilesik 1 veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) içeren farmasötik bilesimler profilaktik ve/veya terapötik tedaviler için uygulanir. Terapötik uygulamalarda bilesimler, bir hastalik veya durumdan muzdarip bir hastaya hastalik veya durum semptomlarin en azindan birini iyilestirmek veya en azindan kismen durdurmak üzere yeterli bir miktarda uygulanir. Belirli düzenlemelerde bu kullanima yönelik etkili miktarlar, hastalik veya durumun ciddiyeti ve seyri, önceki terapi, hastanin saglik durumu, agirligi ve ilaçlara yaniti ve/veya tedavi eden hekimin kararina baglidir.
Profilaktik uygulamalarda burada açiklanan Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) içeren bilesimler, belirli bir hastalik, bozukluk veya duruma hassas veya baska sekilde bunlarin riski altindaki bir hastaya uygulanir.
Bu tür bir miktar, "profilaktik olarak etkili miktar veya doz” olarak tanimlanir. Bu kullanimda kesin miktarlar ayrica hastanin saglik durumu, agirligi ve benzerine baglidir. Bir hastada kullanildiginda bu kullanima yönelik etkili miktarlar, hastalik, bozukluk veya durumun ciddiyeti ve seyri, önceki terapi, hastanin saglik durumu ve ilaçlara yaniti ve tedavi eden hekimin kararina baglidir.
Belirli düzenlemelerde burada açiklandigi bilesik, bilesimler veya terapilerin uygulanmasi kronik uygulamayi içerir. Belirli düzenlemelerde kronik uygulama, örnegin hastanin hastalik veya durum semptomlarini iyilestirmek veya baska sekilde kontrol etmek veya sinirlandirmak amaciyla hastanin yasam süresi boyunca dahil olmak üzere uzun bir zaman periyodu boyunca uygulamayi içerir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, bilesimler veya terapilerin uygulanmasi sürekli olarak verilir. Alternatif düzenlemelerde uygulanan ilaç dozu geçici olarak azaltilir veya belirli bir zaman süresinde (diger bir ifadeyle “ilaca ara verme”) geçici olarak süspanse edilir. Ilaca ara verme süresi örnegin sadece örnek yoluyla 2 degiskenlik gösterir. ilaca ara verme süresi boyunca doz azaltimi, sadece örnek yoluyla Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), buna ihtiyaci olan bir memeliye günde bir kez uygulanir. Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2) buna ihtiyaci olan bir memeliye günde iki kez uygulanir. Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), buna ihtiyaci olan bir memeliye günde üç kez uygulanir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bilesikler, bilesimler veya terapiler, en az bir sürdürme dozunu takiben en az bir baslangiç dozunda uygulanir. Belirli düzenlemelerde ajanlarin bir baslangiç dozu, tedavi edilen bozukluk, hastalik veya durum semptomlari azaltilana (örnegin memnun edici bir seviyeye) kadar uygulanir.
Azaltma üzerine burada açiklanan bilesikler, bilesimler veya terapilerin bir sürdürme dozu, istenmesi halinde veya gerekli olmasi halinde uygulanir. Bazi düzenlemelerde sürdürme dozu, baslangiç dozunun uygulanmasi ile elde edilen azalmayi en azindan kismen sürdürmek üzere yeterli bir miktarda burada açiklanan ajanlarin uygulanmasini içerir. Çesitli düzenlemelerde baslangiç dozuna kiyasla sürdürme dozu, yöntemde uygulanan ajanin veya bir veya daha fazla ajanin uygulama dozaji ve/veya sikliginda bir azalma içerir. Bununla birlikte belirli düzenlemelerde artan siklikta ve/veya dozaj miktarlari ile aralikli tedavi semptomlarin herhangi bir sekilde nüksetmesi üzerine gerekli olabilir.
Belirli düzenlemelerde bir baslangiç veya sürdürme miktarina karsilik gelen belirli bir ajan miktari sinirlandirici olmayan örnek yoluyla, kullanilan spesifik ajanlar, hastalik durumu ve ciddiyeti, tedaviye ihtiyaci olan özne veya konakçinin tanimi (örnegin agirligi) ve/veya uygulama yolu dahil faktörlere bagli olarak degiskenlik gösterir. Çesitli düzenlemelerde istenen doz uygun sekilde, es zamanli olarak (veya kisa bir zaman periyodu boyunca) veya uygun araliklarda, örnegin gün basina iki, üç, dört veya daha fazla alt doz halinde uygulanan tek bir doz veya bölünmüs dozlar halinde sunulur.
Farmakokinetjk ve Farmakodinamik Analiz Bir düzenlemede herhangi bir standart farmakokinetik protokol, burada açiklanan bir formülasyonun (Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2) içeren) uygulanmasini takiben insanlardaki kan plazma konsantrasyon profilini belirlemek üzere kullanilir. Örnegin randomize bir tek dozluk çapraz çalisma, bir grup saglikli yetiskin insan özne kullanilarak gerçeklestirilir. Öznelerin sayisi, istatiksel bir analizde yeterli varyasyon kontrolü saglamak üzere yeterlidir ve tipik olarak belirli amaçlara yönelik olarak daha küçük bir grup yeterliliklerine ragmen yaklasik 10 veya daha fazladir. Her bir özne, normal olarak bir gecelik açligi takiben yaklasik 8am'de, sifir zamaninda bir Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2) formülasyonunun tek bir dozu uygulamasini alir. Özneler aç kalmaya devam eder ve formülasyonun uygulanmasindan sonra yaklasik 2 saat boyunca dik bir pozisyonda kalir. Kari numuneleri uygulamadan önce (örnegin 15 dakika) ve uygulama sonrasinda birkaç aralikta her bir özneden toplanir. Belirli örneklerde birkaç numune, ilk saat içerisinde alinir ve bundan sonra daha az siklikta alinir. Açiklayici bir sekilde kan numuneleri, uygulama sonrasinda 0 (doz öncesi), ), saatte toplanmistir. Ayni öznelerin ikinci bir test formülasyonunun çalisilmasina yönelik kullanilmasi halinde, ikinci formülasyonun uygulanmasindan önce en az 10 günlük bir periyot geçmelidir. Plazma, kan numunelerinden santrifüj yoluyla ayrilmistir ve ayrilan plazma, geçerliligi kabul edilmis bir yüksek performansli sivi kromatografisi/tandem agirlik spektrometre (LC/APCl-MS/MS) prosedürü örnegin Ramu et al., Journal of Istenen farmakokinetik profili veren herhangi bir formülasyon, mevcut yöntemlere göre uygulama için uygundur.
Hasta Seçimi LPA aracili hastaliklar veya durumlarin önlenmesi veya tedavisini içeren yukarida açiklanan açilarin herhangi birinde, diger düzenlemeler LPA reseptör geni SNP'nin taranmasi yoluyla hastalarin tanimlanmasini içerir. LPAi'in promotör bölgesinde konumlandirilan bir SNP, iki bagimsiz popülasyonda diz osteoartriti ile önemli derecede baglanti göstermistir (Mototani et al. Hum. Mol. Genetics, vol. 17, no. 12, 2008).
Hastalar ayrica ilgili dokudaki artmis LPA reseptör ifadesine dayanilarak seçilebilir. Örnegin kronik Ienfositik lösemi (CLL), B Ienfosit apoptozda bir blok sonucu olarak meydana gelen periferik kan, kemik iligi veya Ienfoid organlarda CD19+ICD5+ B koruyabilir ve LPA tarafindan korunan hücreler yüksek LPA1mRNA seviyelerine sahiptir. Bazi düzenlemelerde CLL hastalari, LPA1R ifadesine dayanilarak seçilir. LPA reseptör ifadesi, bunlarla sinirli olmamak üzere northern blotlama, western blotlama, kantitatif PCR (qPCR), akis sitometrisi, otoradyografi (küçük hücreli bir radyo Iigand veya PET Iigandinin kullanildigi) dahil yöntemler ile belirlenir. Bazi düzenlemelerde hastalar, kütle spektrometrisi ile ölçülen serum veya doku LPA konsantrasyonuna dayanilarak seçilir. LPA konsantrasyonlari, yumurtalik kanser assitlerinde ve bazi meme kanseri efüzyonlarinda yüksektir. Bazi düzenlemelerde hatalar, yukaridaki markörlerin (artmis LPA konsantrasyonlari ve artmis LPA reseptör ifadesi) bir kombinasyonuna dayanilarak seçilir.
Kombinasyon Terapileri Belirli örneklerde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin, Bilesik 2)bir diger terapötik ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasi uygundur.
Sadece örnek yoluyla buradaki bilesiklerin birinin alinmasi üzerine bir hastanin deneyimledigi yan etkilerin birinin inflamasyon olmasi halinde bir anti-inflamatuar ajanin baslangiçtaki terapötik ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasi uygun olabilir.
Veya bir düzenlemede burada açiklanan bilesiklerin birinin terapötik etkinligi, bir adjuvanin uygulanmasi yoluyla arttirilir (diger bir ifadeyle, kendi kendine adjuvan minimal terapötik etkiye sahip olabilir ancak bir diger terapötik ajan ile kombinasyon halinde hastaya yönelik genel terapötik fayda arttirilir). Veya bazi düzenlemelerde bir hastanin deneyimledigi fayda, ayrica terapötik faydaya sahip bir diger terapötik ajan (ayrica terapötik bir rejim içeren) ile burada açiklanan bilesiklerin birinin uygulanmasi ile arttirilir.
Spesifik bir düzenlemede Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), ikinci bir terapötik ajan ile birlikte uygulanir, burada Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin. Bilesik 2) ve ikinci terapötik ajan, tedavi edilen hastalik, bozukluk veya durumun farkli açilarini modüle eder, böylelikle herhangi bir terapötik ajanin tek basina uygulanmasindan daha büyük genel bi fayda saglanir.
Herhangi bir durumda tedavi edilen hastalik, bozukluk veya duruma bakilmaksizin hastanin deneyimledigi genel fayda basit bir sekilde iki terapötik ajanin katkisi olabilir veya hasta sinerjik bir fayda deneyimleyebilir.
Belirli düzenlemelerde burada açiklanan bilesiklerin farkli terapötik olarak etkili dozajlari, burada açiklanan bilesikler ek terapötik olarak etkili bir ilaç, bir adjuvan veya benzeri gibi bir veya daha fazla ek ajan ile kombinasyon halinde uygulandiginda farmasötik bilesiminin formüle edilmesinde ve/veya tedavi rejimlerinde kullanilacaktir.
Tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanima yönelik ilaçlar ve diger ajanlarin terapötik olarak etkili dozajlari, aktif maddeler için burada yukarida belirtilenlere benzer yollar ile belirlenebilir. Ek olarak burada açiklanan önleme/tedavi yöntemleri, metronomik dozlama kullanimini, diger bir ifadeyle toksik yan etkileri en aza indirmek amaciyla daha sik, daha düsük dozlarin saglanmasini içerir. Bazi düzenlemelerde bir kombinasyon tedavi rejimi, Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) burada açiklanan ikinci bir ajan ile tedaviden önce, sirasinda veya sonrasinda baslatilir ve ikinci ajan ile tedavi sirasinda veya ikinci ajan ile tedavi sonrasinda herhangi bir zamana kadar devam eder. Bu ayrica Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2) ve kombinasyon halinde kullanilan ikinci ajanin es zamanli olarak ve/veya tedavi periyotu boyunca azalan veya artan araliklarda uygulandigi tedavileri içerir. Kombinasyon tedavisi ayrica hastanin klinik yönetimine yardimci olmak üzere çesitli zamanlarda baslayan ve duran periyodik tedavileri içerir.
Kombinasyon terapisine yönelik bilesimler ve yöntemler burada saglanir. Bir açiya göre burada açiklanan farmasötik bilesimler, LPA bagimli veya LPA aracili durumlari tedavi etmek üzere kullanilir. Rahatlamanin arandigi durumlari tedavi etmek, önlemek veya iyilestirmek üzere dozaj rejiminin, çesitli faktörlere göre modifiye edildigi anlasilir. Bu faktörler öznenin yasi, agirligi, cinsiyeti, diyeti ve medikal durumunun yani sira öznenin muzdarip oldugu hastalik, bozukluk veya durumu içerir. Dolayisiyla bazi örneklerde gerçekte kullanilan dozaj rejimi degisiklik gösterir ve bazi düzenlemelerde burada belirtilen dozaj rejimlerinden sapar.
Burada açiklanan kombinasyon terapilerine yönelik olarak birlikte uygulanan bilesiklerin dozajlari, kullanilan es ilaç türü, kullanilan spesifik ilaç, tedavi edilen hastalik veya durum ve benzerine bagli olarak degiskenlik gösterir. Ek düzenlemelerde bir veya daha fazla diger terapötik ajan ile birlikte uygulandiginda burada saglanan bilesik, bir veya daha fazla diger terapötik ajan ile es zamanli olarak veya sirali olarak uygulanir.
Kombinasyon terapilerinde çoklu terapötik ajanlar (bunlarin biri, burada açiklanan bilesiklerden biridir), herhangi bir sirada veya hatta es zamanli olarak uygulanir.
Uygulamanin es zamanli olmasi halinde çoklu terapötik ajanlar, sadece örnek yoluyla, tek, birlesik formda veya çoklu formlarda (örnegin tek bir hap olarak veya iki ayri hap olarak) saglanir. Bir düzenlemede terapötik ajanlarin biri, çoklu dozlarda verilir ve bir digerinde ikisi (veya mevcut olmasi halinde daha fazla) çoklu dozlar olarak verilir. Es zamanli olmayan uygulamanin bazi düzenlemelerinde çoklu dozlar arasindaki zamanlama, sifirdan fazla hafta ila dörtten daha az hafta arasinda degiskenlik gösterir.
Ek olarak kombinasyon yöntemleri, bilesimleri ve formülasyonlari, sadece iki ajanin kullanimini sinirlandirmayacaktir; çoklu terapötik kombinasyonlarin kullanimi da planlanir.
Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2) ve kombinasyon terapileri, bir hastalik veya durumun olusmasindan önce, sirasinda veya sonrasinda uygulanir ve bir bilesigi içeren bilesimin uygulama zamani degiskenlik gösterir. Dolayisiyla bir düzenlemede burada açiklanan bilesikler, bir profilaktik olarak kullanilir ve hastalik veya durumun olusumunu önlemek amaciyla durumlar veya hastaliklarin gelismesine yönelik bir egilim ile öznelere sürekli olarak uygulanir. Bir diger düzenlemede bilesikler ve bilesimler, semptomlarin baslamasindan sonra mümkün oldugunca en kisa zamanda veya bu zaman boyunca bir özneye uygulanir.
Spesifik düzenlemelerde burada açiklanan bir bilesik, bir hastalik veya durumun baslangicinin tespit edilmesi veya bundan süphelenilmesinden sonra uygulanabilir oldugu sürece ve hastaligin tedavisi içinde gerekli zaman uzunlugu boyunca uygulanir.
Bazi düzenlemelerde tedavi için gerekli uzunluk degiskenlik gösterir ve tedavi uzunlugu, her bir öznenin spesifik ihtiyaçlarina uygun hale getirmek üzere ayarlanir. Örnegin spesifik düzenlemelerde burada açiklanan bir bilesik veya bilesigi içeren bir formülasyon, en az 2 hafta, yaklasik 1 ay ile yaklasik 5 yil boyunca uygulanir. Örnek yoluyla Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) LPA sentez inhibitörleri veya LPA sentezi veya sinyalleme yolaginda ayni veya diger noktalarda hareket eden, LPA reseptör antagonistleri ile kombine eden terapiler, LPA bagimli veya LPA aracili hastaliklar veya durumlarin tedavi edilmesi için burada bulunur.
Burada açiklanan bir diger düzenlemede kanser dahil olmak üzere proliferatif bozukluklar gibi LPA bagimli veya LPA aracili hastaliklar veya durumlarin tedavisine yönelik yöntemler bir memeliye Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin, Bilesik 2), sadece örnek yoluyla, alemtuzumab, arsenik trioksit, asparaginaz (pegile veya non-), bevakizumab, setuksimab, platinum-bazli bilesikler örnegin sisplatin, kladribin, daunorubisin/doksorubisin/idarubisin, irinotekan, fludarabin, -flu0rouracil, gemtuzumab, metotreksat, PaclitaxelTM, taksol, temozolomid, tiyoguanin ve ya hormonlari içeren ilaç siniflari (bir antiöstrojen, bir antiandrojen ve ya gonadotropin salgilayici hormon analoglari, interferorilar örnegin alfa interferon, nitrojen hardallar örnegin busulfan veya melfalan veya mekloretamin, retinoidler örnegin tretinoin, topoizomeraz inhibitörleri örnegin irinotekan veya topotekan, tirosin kinaz inhibitörleri örnegin gefinitinib veya imatinib, allopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol dahil bu tür terapi ile indüklenen belirtiler veya semptomlari tedavi etmek üzere ajanlardan seçilen en az bir ek ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasini içerir.
Bir açida Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bir veya daha fazla anti kanser ajani ile kombinasyon halinde uygulanir veya formüle edilir. Bazi düzenlemelerde anti kanser ajanlarinin biri veya daha fazlasi proappoptotik ajanlardir. Anti kanser ajanlarinin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içerir: gossipol, genasens, polifenol E, Klorofusin, tüm trans-retinoik asit (ATRA), briyostatin, tümör nekroz faktörü iliskili apoptoz indükleyici Iigand (TRAIL), 5-aza-2'- deoksicytidine, tüm trans retinoik asit, doksorubisin, vinkristin, etoposid, gemsitabin, imatinib, geldanamisin. 17-N-AIIiIamino-17-Demetoksigeldanamisin (17-AAG), PD184352, TaxolTM (paclitaxel) ve TaxoIT'V' analoglari, örnegin TaxotereTM. Ortak bir yapi özelligi olarak bazik taksan iskeletine sahip bilesiklerin de stabilize mikrotübüller nedeniyle GZ-M fazlarinda hücreleri durdurma kabiliyetine sahip oldugu ve burada açiklanan bilesikler ile kombinasyon halinde kanserin tedavi edilmesi için faydali olabildigi gösterilmistir.
Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2) ile kombinasyon halinde kullanima yönelik anti kanser ajanlarinin diger örnekleri mitojen ile aktive edilen protein kinaz sinyalleme inhibitörleri, örnegin, U0126, PD98059, wortmannin ve ya LY294002; Syk inhibitörleri; mTOR inhibitörleri; ve antikorlar (örnegin, rituxan) içerir.
Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2) ile kombinasyon halinde kullanima yönelik diger anti kanser ajanlari asagidakilerin bir veya aha fazlasini içerir: abirateron; abareliks; adriamisin; aktinomisin; asivisin; aklarubisin; akodazol hidroklorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; alemtuzumab; allopurinol; alitretinoin; altretamin; ambomisin; ametantron asetat; aminoglutetimid; aminolevulinik asit; amifostin; amsakrin; anastrozol; antramisin; aprepitant; arsenik trioksit; asparaginaz; asperlin; azasitidin; azetepa; azotomisin; batimastat; bendamustin hidroklorid; benzodepa; bevakizumab; beksaroten; bikalutamid; bisantren hidroklorid; bisnafid dimesilat; bizelesin; bleomisin; bleomisin sülfat; bortezomib; brekuinar sodyum; bropirimin; busulfan; kaktinomisin; kalusteron; karasemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubisin hidroklorid; karzelesin; kapesitabin; kedefingol; setuksimab; klorambusil; kirolemisin; sisplatin; kladribin; klofarabin; krisnatol mesilat; siklofosfamid; sitarabin; dakarbazin; dasatinib; daunorubisin hidroklorid; daktinomisin; darbepoetin alfa; desitabin; degareliks; denileukin diftitoks; deksormaplatin; deksrazoksan hidroklorid; dezaguanin; dezaguanin mesilat; diazikuon; doketaksel; doksorubisin; doksorubisin hidroklorid; droloksifen; droloksifen sitrat; dromostanolon propionat; duazomisin; edatreksat; eflornitin hidroklorid; elsamitrusin; eltrombopag olamin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubisin hidroklorid; epoetin alfa; erbulozol; erlotinib hidroklorid; esorubisin hidroklorid; estramustin; estramustin fosfat sodyum; etanidazol; etoposide; etoposide fosfat; etoprin; everolimus; eksemestan; fadrozol hidroklorid; fazarabin; fenretinid; filgrastim; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorourasil; flurositabin; fosquidon; fostriesin sodyum; fulvestrant; gefitinib; gemsitabin; gemsitabin hidroklorid; gemsitabin -sisplatin; gemtuzumab ozogamisin; goserelin asetat; histrelin asetat; hidroksiüre; idarubisin hidroklorid; ifosfamid; iimofosin; ibritumomab tiuksetan; idarubisin; ifosfamid; imatinib mesilat; imikuimod; interlökin l1 (rekombinant interlökin Il ve ya r1L2 dahil), interferon alfa-Za; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl; interferon alfa- n3; interferon beta-1 a; interferon gamma-1 b; iproplatin; irinotekan hidroklorid; iksabepilon; Ianreotid asetat; Iapatinib; Ienalidomid; Ietrozol; Iöprolid asetat; Iökovorin kalsiyum; Iöprolid asetat; Ievamizol; Iipozomal sitarabin; Iiarozol hidroklorid; Iometreksol sodyum; lomustin; Iosoksantron hidroklorid; mazoprokol; maytansin; mekloretamin hidroklorid; megestrol asetat; melengestrol asetat; melfalan; menogaril; merkaptopürin; metotreksat; metotreksat sodyum; metokssalen; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogillin; mitomalsin; mitomisin C; mitosper; mitotan; mitoksantron hidroklorid; mikofenolik asit; nandrolon fenpropionat; nlarabin; nilotinib; nokodazoi; nofetumomab; nogalamisin; ofatumumab; oprelvekin; ormaplatin; 0ksaliplatin;oksisuran; paklitaksel; palifermin; palonosetron hidroklorid; pamidronat; pegfilgrastim; pemetreksed dizodium; pentostatin; panitumumab; pazopanib hidroklorid; pemetreksed disodyum; pleriksafor; pralatreksat; pegaspargaz; peliomisin; pentamustin; peplomisin sülfat; perfosfamid; pipobroman; piposülfan; piroksantron hidroklorid; plikamisin; plomestan; porfimer sodyum; porfiromisin; prednimustin; procarbazin hidroklorid; puromisin; puromisin hidroklorid; pirazofurin; kinakrin; raloksifen hidroklorid; rasburikaz; rekombinant HPV iki degerlikli vasin; rekombinant HPV dört degerlikli vasin; riboprin; rogletimid; rituksimab; romidepsin; romiplostim; safingol; safingol hidroklorid; sargramostim; semustin; simtrazen; sipuleuceI-T; sorafenib; sparfosat sodyum; sparsomisin; spirogermanyum hidroklorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozosin; sulofenur; sunitinib malat; talizomisin; tamoksifen sitrat; tekogalan sodyum; tegafur; teloksantron hidroklorid; temozolomid; temoporfin; temsirolimus; teniposid; teroksiron; testolakton; talidomid;tiyamiprin; tiyoguanin; tiyotepa; tiazofurin; tirapazamin; topotekan hidroklorid; toremifen; tositumomab; tositumomab and l 131 Iodin tositumomab; trastuzumab; trestolon asetat; tretinoin; trisiribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidroklorid; urasil mustard; uredepa; valrubisin; vapreotid; verteporfin; vinblastin; vinblastin sülfat; vinkristin sülfat; vindesin; vindesin sülfat; vinpidin sülfat; vinglisinat sülfat; vinlörosin sülfat; vinorelbin tartrate; vinrosidin sülfat; vinzolidin sülfat; vorinostat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; zoldronik asit; zorubisin hidroklorid.
Kombinasyon halinde kullanima yönelik yine diger antikanser ajanlari alkilleme ajanlari, antimetabolitler, dogal ürünler veya hormonlar, örnegin nitrojen hardallar (örnegin, mekloroetamin, siklofosfamid, klorambusil, vb.), alkil sülfonatlar (örnegin. busulfan), nitrozoüreler (örnegin, karmustin, Iomusitin, vb.) ve ya triazenler (dekarbazin, vb.) içerir.
Antimetabolitlerin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere folik asit analogu (örnegin metoktreksat) veya pirimidin analoglari (örnegin, Sitarabin), pürin analoglari (örnegin merkapyopürin, tiyoguanin, pentostatin) içerir.
Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2) ile kombinasyon halinde kullanima yönelik dogal ürünlerin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere vinka alkaloidler (örnegin. vinblastin, vinkristin), epipodofillotoksinler (örnegin, etoposide), antibiyotikler (örnegin, daunorubisin, doksorubisin, bleomisin), enzimler (örnegin, L-asparaginaz) ve ya biyolojik yanit modifiye ediciler (örnegin, interferon alfa) içerir.
Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2) ile kombinasyon halinde kullanima yönelik alkilleme ajanlarinin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere nitrojen hardalla (örnegin, mekloretamin, siklofosfamid, klorambüsil, meifalan, vb.), etilenimin ve metilmelaminler (örnegin, hekzametilmelamin, tiyotepa), alkil sülfonatlar (örnegin, busulfan), nitrozoüreler (örnegin, karmustin, Iomustin, semustin, streptozokin, vb.) ve ya triazenler (dekarbazini vb.) içerir. Antimetabolitlerin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere folik asit analogu (örnegin, metotreksat) veya primidin analoglari (örnegin, fluorourasil, floksuridin, Sitarabin), pürin analoglari (örnegin, merkaptopürin, tiyoguanin, pentostatin içerir.
Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2) ile kombinasyon halinde kullanima yönelik hormonlar ve antagonistlerin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere adrenokortikosteroidler (örnegin, prednizon), progestinler (örnegin, hidroksiprogesteron kaproat, megestrol asetat, medroksiprogesteron asetat), östrojenler (örnegin, dietilstilbestrol, etinil estradiol), antiöstrojen (örnegin, tamoksifen), androjenler (örnegin, testosteron propionat, fluoksimesteron), antiandrojen (örnegin, flutamid), gonadotropin salgilayici hormon analog (örnegin, löprolid) içerir. kanserin tedavisi veya önlenmesine yönelik burada açiklanan yöntemlerde ve bilesimler kullanilabilen diger ajanlar platinyum koordinasyon kompleksleri (örnegin, sisplatin, karboplatin), antrasendion (örnegin, mitoksantron), sübstitüe üre (örnegin, hidroksiüre), metil hidrazin derivesi (örnegin, prokarbazin), adrenokortikal baskilayici (örnegin, mitotan, aminoglutetimid) içerir.
Stabilize mikrotübüller nedeniyle GZ-M fazlarinda hücrelerin durdurulmasi ile hareket eden anti kanser ajanlarinin örnekleri sinirlama olmaksizin asagidaki pazarlanan ilaçlari ve gelismekte olan ilaçlari içerir: Erbulozol, Dolastatin 10, Mivobulin isetiyonat, Vinkristin, NSC-639829, Diskodermolid, ABT-751, Altorirtinler (örnegin Altorirtin A ve Altorirtin C), Spongistatinler (örnegin Spongistatin 6, Spongistatin 7, Spongistatin 8, and Spongistatin 9), Kemadotin hidroklorid, Epotilonlar (örnegin Epotilon A, Epotilon B, Epotilon C, Epotilon D, Epotilon E, Epotilon F, Epotilon B N-oksit, Epotilon A N-oksit, 16-aza-epotilon B, 21- aminoepotilon B, 21-hidroksiepotilon D, 26-fluoroepohilon, Auristatin PE, Soblidotin, Vinkristin sülfat, Kriptofisin 52, Vitilevuamid, Tubulisin A, Kanadensol, Kentaureidin, Onkosidin A1 Fijianolid B, Laulimalid, Narkosin, Naskapin, Hemiasterlin, Vanadosen asetilasetonat, Indanosin Eleuterobinler (örnegin Desmetileleuterobin, Desaetileleuterobin, Izoeleuterobin A ve Z-Eleuterobin), Karibaeosid, Karibaeolin, Halikondrin B, Diazonamid A, Takkalonolid A, Diozostatin, (-)-Fenilahistin, Miyoseverin B, Resverastatin fosfat sodyum.
Bir açida Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), trombolitik ajanlar (örnegin, alteplaz anistreplaz, streptokinaz, ürokinaz ve ya doku plasminojen aktivatör), heparin, tinzaparin, warfarin, dabigatran (örnegin, dabigatran eteksilat), faktör Xa inhibitörleri (örnegin, fondaparinuks, draparinuks, rivaroksaban, Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bulanti veya kusmayi tedavi etmek üzere anti-emetik ajanlar ile kombinasyon halinde kullanilir. Anti-emetik ajanlar bunlarla sinirli olmamak üzere sunlari içerir: nörokinin-1 reseptör antagonistleri, 5HT3 reseptör antagonistleri (örnegin ondansetron, granisetron, tropisetron, Palonosetron ve zatisetron), GABAB reseptör agonistleri (örnegin baclofen), kortikosteroidler (örnegin deksametason, prednizon, prednizolon veya digerleri), dopamin antagonistleri (örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere domperidon, droperidol, haloperidol, klorpromazin, prometazin, proklorperazin, metollopramid), antihistaminler (HI histamin reseptör antagonistleri, örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere siklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, meklizin, prometazin, hidroksizin), kannabinoidler (örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere kannabis, marinol, dronabinol) ve digerleri (örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere trimetobenzamid; zencefil, emetrol, propofol).
Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), anemi tedavisinde faydali bir ajan ile kombinasyon halinde kullanilir. Bu tür bir anemi tedavisi örnegin sürekli bir eritropoiez reseptör aktivatörüdür (örnegin epoetin-a).
Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), nötropeni tedavisinde faydali bir ajan ile kombinasyon halinde kullanilir.
Nötropeni tedavisinde faydali ajanlarin örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere bir insan granülosit koloni uyarici faktör (G-CSF) gibi nötrofillerin üretimi ve fonksiyonunu regüle eden hematopoietik büyüme faktörüdür. Bir G-CSF'nin örnekleri filgrastim içerir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), radyasyon terapisi (veya radyoterapi) ile kombinasyon halinde kullanilir.
Radyasyon terapisi, iyonize edici radyasyon ile kanserin ve diger hastaliklarin tedavisidir. Radyasyon terapisi, cilt, dil, larinks, beyini meme, prostat, kolon, uterus ve/veya serviks kanserleri gibi lokalize solid tümörleri tedavi etmek üzere kullanilabilir.
Bu ayrica lösemi ve Ienfoma (sirasiyla kan olusturan hücreler ve Ienfatik sistem kanserleri) tedavi etmek üzere kullanilabilir.
Kanserli hücrelere radyasyon uygulanmasina yönelik bir teknik, direkt olarak bir tümöre veya vücut bosluguna radyo aktif implantlarin yerlestirilmesidir. Bu, içeriden radyo terapi olarak adlandirilir (brakiterapi, doku Içi radyasyon ve intrakaviter radyasyon, içeriden radyo terapi türleridir). Içeriden radyo terapi kullanilarak radyasyon dozu, küçük bir alanda konsantre edilir ve hastalar birkaç gün hastanede kalir. Içeriden radyo terapi genellikle dil, uterus, prostat, kolon ve serviks kanserleri için kullanilir.
Bir açida Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bir memelide fibrozu tedavi etmek veya azaltmak üzere kullanilir. Bir açida Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bir veya daha fazla immüno baskilayici ile kombinasyon halinde uygulanir. Immüno baskilayici terapi klinik olarak transplante edilen organlar ve dokularin (örnegin kemik iligi, kalp, böbrek, karaciger) reddini tedavi etmek veya önlemek üzere; otoimmün hastaliklar veya çogunlukla otoimmün kökenli olan otoimmün hastaliklarin (örnegin romatoid artrit, miyastenya gravis, sistemik Iupus eritematozusu, Crohn hastaligi ve ülseratif kolit) tedavisi ve bazi diger otoimmün olmayan inflamatuar hastaliklarin (örnegin uzun süreli alerjik asim kontrolü) tedavisi ve fibrotik durumlarin tedavisinde kullanilir.
Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), kortikosteroidler ile uygulanir. Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), asagidakiler arasindan seçilen terapötik bir ajan ile uygulanir: Kalsineurin inhibitörleri (örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere siklosporin, takrolimus); mTOR inhibitörleri (bunlarla sinirli olmamak üzere sirolimus, everolimus); anti-proliferatifler (bunlarla sinirli olmamak üzere azatioprin, mikofenolik asit): kortikosteroidler (bunlarla sinirli olmamak üzere, prednizon, kortizon asetat, prednizolon, metilprednizolon, deksametason, betametason, triamkinolon, beklometason, fludrokortizon asetat, deoksikortikosteron asetat, aldosteron, hidrokortizon); antikorlar (bunlarla sinirli olmamak üzere monoklonal anti-IL-2Roi reseptör antikorlari (basiliksimab, daklizumab), poliklonal anti-T-hücre antikorlari (anti-timosit globulin (ATG), anti-lenfosit globulin (ALG)), B-hücre antagonistleri, rituksimab, natalizumab.
Diger terapötik ajanlar bunlarla sinirli olmamak üzere sunlari içerir: siklofosfamid, penisillamin, siklosporin, nitrozoüreler, sisplatin, karboplatin, oksaliplatin, metotreksat, azatioprin, merkaptopürin, primidin analoglari, protein sentez inhibitörleri, daktinomisin, antrasiklinler, mitomisin C, bleomisin, mithramisin, Atgam(R), Thymoglobuline®, OKT3®, basiliksimab, daklizumab, siklosporin, takrolimus, sirolimus, Interferonlar (IFN- ß, IFN-y), opioidler, TNF baglama proteinleri (infliksimab, etanersept, adalimumab, golimumab), Ieflunomid, altin tiyoglukoz, altin tiyomalat, aurofin, sülfasalazin, hidroksiklorokinin, minosiklin, rapamisin, mikofenolik asiti mikofenolat mofetil. FTY720 ve ayrica US 7,060,697'de listelenenler.
Bir düzenlemede Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), Siklosporin A (CsA) veya takrolimus (FK506) ile kombinasyon halinde uygulanir. Bir düzenlemede Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), bunlarla sinirli olmamak üzere steroidal olmayan anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAID2Ier) ve kortikosteroidler (glukokortisoidler) dahil bir anti inflamatuar ajan ile kombinasyon halinde bir memeliye uygulanir.
NSAID'Ier bunlarla sinirli olmamak üzere sunlari içerir: aspirin, salisilik asit, gentisik asit, kolin magnezyum salisilat, kolin salisilat, kolin magnezyum salisilat, kolin salisilat, magnezyum salisilat, sodyum salisilat, diflunisal, karprofen, fenoprofen, fenoprofen kalsiyum, flurobiprofen, ibuprofen, ketoprofen, nabuton, ketolorak, ketorolak trometamin, naproksen, oksaprozin, diklofenak, etodolak, indometasin, sulindak, tolmetin, meklofenamat, meklofenamat sodyum, mefenamik asit, piroksikam, meloksikam, COX-2 spesifik inhibitörler (örnegin bunlarla sinirli olmamak üzere selekoksib, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib, etorikoksib, Iumirakoksib, CS-502, Kortikosteroidler bunlarla sinirli olmamak üzere sunlari içerir: betametason, prednizon, alklometazon, aldosteron, amkinonid, beklometason, betametason, budesonid, siklesonid, klobetasol, klobetason, klokortolon, kloprednol, kortizon, kortivazol, deflazakort, deoksikortikosteron, desonid, desoksimetazon, desoksikorton, deksametason, diflorason, diflukortolon, difluprednat, fluklorolon, fludrokortizon, fludroksikortid, flumetason, flunizolid, fluosinolon asetonid, flosinonid, flokortin, flokortolon, fluorometolon, fluperolon, flpredniden, flutikazon, formokortal, halkinonid, halometazon, hidrokortizon/kortizol, hidrokortizon aseponat, hidrokortizon buteprat, hidrokortizon bütirat, Ioteprednol, medresene, meprednizon, metilprednizolon, metilprednizolon aseponat, mometason furoat, parametazon, prednikarbat, prednizon/prednizolon, rimeksolon, tiksokortol, triamkinolon ve ulobetasol.
Bir düzenlemede Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), lökotrien reseptör antagonistleri ile kombinasyon halinde uygulanir.
Burada açiklanan bir diger düzenlemede aterosklerosis gibi LPA bagimli veya LPA aracili durumlar veya hastaliklarin tedavisine yönelik yöntemler, bir hastaya burada açiklanan bilesikler, farmasötik bilesimler veya ilaçlarin, sadece örnek yoluyla, HMG- CoA redüktaz inhibitörleri (örnegin, bunlarla sinirli olmamak üzere Iovastatin; simvastatin; dihidroksi açik-asit simvastatin, özellikle amonyum veya kalsiyum tuzlari; pravastatin, özellikle sodyum tuzu; fluvastatin, özellikle sodyum tuzu; atorvastatin, özellikle kalsiyum tuzu; ayrica NK-104 olarak refere edilen nisvastatin; rosuvastatin dahil bunlarin Iaktonize veya dihidroksi açik asit formlari ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve esterleri); hem Iipid degistirme etkilerine hem de diger farmasötik aktivitelere sahip ajanlar; HMG-CoA sentaz inhibitörleri; kolesterol absorpsiyon inhibitörleri örnegin ezetimib; kolesterol ester transfer protein (CETP) inhibitörleri, örnegin JTT-705 ve CP529, 414; skualen epoksidaz inhibitörleri; skualen sentetaz inhibitörleri (ayrica skualen sentaz inhibitörleri olarak bilinir); asit-koenzim A: ACAT-1 ve-2 iki inhibitörlerinin yani sira seçici ACAT-1 veya ACAT-2 inhibitörleri dahil kolesterol asiltransferaz (ACAT) inhibitörleri; mikrozomal trigliserid transfer protein (MTP) inhibitörleri; probukol; niasin; bile asit katkilari; LDL (düsük yogunluklu Iipoprotein) reseptör indükleyiciler; platelet agregasyon inhibitörleri örnegin glikoprotein IIb/Illa fibrinojen reseptör antagonistleri ve aspirin; insan peroksizom proliferatör aktive reseptör gamma (PPARv) agonistleri, glitazonlar olarak refere edilen bilesikler dahil, örnegin troglitazon, pioglitazon ve rosiglitazon ve tiyazolidinedion yapisal sinifin disinda bu PPARV agonistlerinin yani sira tiyazolidinedionlar olarak bilinen yapisal sinif içerisine dahil edilen bu bilesikler dahil; PPARoi agonistler örnegin klofibrat, mikronize fenofibrat dahil fenofibrat ve gemfibrozil; PPAR ikili a/y agonistler örnegin 5-[(2, 4- diokso-5-tiyazoIidiniI)metiI]-2-metoksi-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metiI]-benzamid, KRP- 297 olarak bilinir; vitamin BG (ayrica piridoksin olarak bilinir) ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari örnegin HCI tuzu; vitamin B12 (ayrica siyanokobalamin olarak bilinir); folik asit veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri örnegin sodyum tuzu ve metilglukamin tuzu; anti-oksidan vitaminler örnegin vitamin C ve E ve beta karoten; beta-blokörler; anjiyotensin II antagonistleri örnegin Iosartan; anjiyotensin dönüstürücü enzim inhibitörleri örnegin enalapril ve kaptopril; kalsiyum kanal blokörleri örnegin nifedipin ve diltiazam; endotelyan antagonistleri; ABC1 gen ifadesini arttiran ajanlar; inhibitörler ve agonistler dahil FXR ve LXR Iigandlari; bisfosfonat bilesikler örnegin alendronat sodyum; ve siklooksigenaz-2 inhibitörleri örnegin rofekoksib ve selekoksibden seçilen en az bir ek ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasini içerir.
Burada açiklanan bir diger düzenlemede felç terapisi gibi LPA bagimli veya LPA aracili durumlar veya hastaliklarin tedavisine yönelik yöntemler bir hastaya burada açiklanan bilesikler, farmasötik bilesimler veya ilaçlarin, sadece örnek yoluyla, COX-2 inhibitörleri; nitrik oksit sentaz inhibitörleri, örnegin N-(3-(aminometil)benzil) asetamidin; Rho kinaz inhibitörleri, örnegin fasudil; anjiyotensin Il tip-1 reseptör antagonistleri, kandesartan, losartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan ve valsartan dahil; glikojen sentaz kinaz 3 inhibitörleri; sodyum veya kalsiyum kanal blokörleri, krobenetin dahil; p38 MAP kinaz inhibitörleri, SKB 239063 dahil; tromboksan AX- sentetaz inhibitörleri, isbogrel, ozagrel, ridogrel ve dazoksiben dahil; statinler (HMG CoA reduktaz inhibitörleri), Iovastatin, simvastatin, dihidroksi açik-asit simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, nisvastatin ve rosuvastatin dahil; nöro koruyucular, serbest radikal tutucular, kalsiyum kanal blokörleri, eksitatör amino asit antagonistleri, büyüme faktörleri, antioksidanlar, örnegin edaravon, vitamin C, TROLOXTM, sitikolin ve minisiklin ve reaktif astrosit inhibitörleri, örnegin (2R)-2-pr0pil0ktanoik asit; beta adrenerjik blokörleri, örnegin propranolol, nadolol, timolol, pindolol, Iabetalol, metoprolol, atenolol, esmolol ve asebutolol; NMDA reseptör antagonistleri, memantin dahil; NRZB antagonistleri, örnegin traksoprodil; 5-HT1A agonistleri; reseptör platelet fibrinojen reseptör antagonistleri, tirofiban ve Iamifiban dahil; trombin inhibitörleri; antitrombotikler, örnegin argatroban; antihipertansif ajanlar, örnegin enalapril; vazodilatörler, örnegin siklandelat; nosiseptin antagonistleri; DPIV antagonistleri; GABA 5 ters agonistleri; ve seçici androjen reseptör modülatörlerinden seçilen en az bir ek ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasini içerir.
Burada açiklanan bir diger düzenlemede interstisyel sistit terapisi gibi LPA bagimli veya LPA aracili durumlar veya hastaliklarin tedavisine yönelik yöntemler bir hastaya burada açiklanan bilesikler, farmasötik bilesimler veya ilaçlarin sadece örnek yoluyla dimetilsülfoksit, omalizumab ve pentosan polisülfattan seçilen en az bir ek ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasini içerir.
Burada açiklanan bir diger düzenlemede solunum bozukluklari (örnegin astim, COPD ve rinit) terapisi gibi LPA bagimli veya LPA aracili durumlar veya hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik yöntemler, bir hastaya burada açiklanan bilesikler, farmasötik bilesimler veya ilaçlarin solunum durumlarinin tedavisinde kullanilan en az bir ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasini içerir. Solunum durumlarinin tedavisinde kullanilan ajanlar bunlarla sinirli olmamak üzere bronkodilatörler (örnegin, sempatomimetik ajanlar ve ksantin deriveleri), lökotrien reseptör antagonistleri, lökotrien olusum inhibitörleri, lökotrien modülatörleri, nazal dekonjestanlar, solunum enzimleri, akciger sürfaktanlari, antihistaminler (örnegin, mepiramin (pirilamin), antazolin, difenhidramin, karbinoksamin, doksilamin, klemastin, dimenhidrinat, feniramin, klorfenamin (klorfeniramin), deksklorfeniramin. bromfeniramin, triprolidin, setirizin, siklizin, klorsiklizin, hidroksizin, meklizin, Ioratadin, desloratidin, prometazin, alimemazin (trimeprazin), siproheptadin, azatadin, ketotifen, akrivastin, astemizol, setirizin, mizolastin, terfenadin, azelastin, Ievokabastin, olopatadin, Ievosetirizin, feksofenadin), mukolitikler, kortikosteroidler, antikolinrgiksler, antitussifler, analjezikler, ekspektorantlar, albuterol, efedrin, epinefrin, fomoterol, metaproterenol, terbutalin, bude30nid, siklesonid, deksametason, flunizolid, flutikason propionat, triamkinolon asetonid, ipratropiyum bromid, psödoefedrin, teofillin, montelukast, zafirlukast, ambrisentan, bosentan, enrasentan, sitakssentan. tezosentan, iloprost, treprostinil, pirfenidon, 5-Iip0ksigenaz-aktivite edici protein (FLAP) inhibitörleri, FLAP modülatörleri ve 5-LO inhibitörleri içerir.
Burada açiklanan spesifik bir düzenlemede astim ve/veya COPD terapisi gibi LPA bagimsiz veya LPA aracili durumlar veya hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik yöntemler bir hastaya anti inflamatuar ajanlarin uygulanmasini içerir. Belirli düzenlemelerde astim ve/veya COPD terapisi gibi LPA bagimsiz veya LPA aracili durumlar veya hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik yöntemler bir hastaya burada açiklanan bilesikler, farmasötik bilesimler veya ilaçlarin bunlarla sinirli olmamak üzere epinefrin, izoproterenol, orsiprenalin, bronkodilatörler, glukokortikoidler, lökotrien modifiye ediciler, mest-hücre stabilizörleri, ksantinler, antikolinerjik, [3-2 agonistleri, FLAP inhibitörleri, FLAP modülatörleri veya 5-LO inhibitörlerinden seçilen en az bir ek ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasini içerir. [3-2 agonistleri bunlarla sinirli olmamak üzere kisa süre etkili ß-2 agonistleri (örnegin, salbutamol (albuterol), mesilat) ve uzun süre etkili [3-2 agonistleri (örnegin, salmeterol, formoterol. bambuterol ve klenbuterol) içerir. FLAP inhibitörleri ve/veya FLAP modülatörleri bunlarla sinirli olmamak üzere 3-[3-tert-bütilsülfaniI-1-[4-(6-metoksi-piridin-3-iI)-benziI]-5-(pyridin-2- iyridin-3-il)-benziI]-5-(5-metiI-piridin-2-ilmetoksi)-1H-indoI-2-iI]-2,2-dimetiI-propionik asit, dahil edilir) bulunan bilesikleri içerir. Glukokortikoidler bunlarla sinirli olmamak üzere beklometason, budesonid, siklesonid, flutikazon ve mometason içerir. Antikolinerjikler bunlarla sinirli olmamak üzere ipratropiyum ve tiotropiyum içerir. Masta hücre stabilizörleri bunlarla sinirli olmamak üzere kromoglikat ve nedokromil içerir. Ksantinler bunlarla sinirli olmamak üzere amminofillin, teobromin ve teofillin içerir. Lökotrien antagonistleri bunlarla sinirli olmamak üzere montelukast, tomelukast, pranlukast ve Burada açiklanan spesifik bir düzenlemede alerjik hastaliklar veya durumlarin terapisi gibi LPA bagimli veya LPA aracili durumlar veya hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik yöntemler bir hastaya burada açiklanan bilesikler, farmasötik bilesimler veya ilaçlarin, sadece örnek yoluyla, antihistaminler, Iökotrien antagonistleri, kortikosteroidler ve dekonjestanlardan seçilen en az bir ek ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasini içerir. Lökotrien antagonistleri bunlarla sinirli olmamak üzere montelukast, tomelukast, pranlukast ve zafirlukast içerir.
Bir açida burada açiklanan LPA reseptör antagonistleri, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakiler dahil astimi tedavi etmek üzere kullanilan bir veya daha fazla ajan ile kombinasyon halinde uygulanir: kombinasyon solunum spreyieri (flutikazon ve salmeterol oral inhalasyon (örnegin, Advair)); solunan Beta-2 agonistleri (albuterol inhaler; albuterol nebülizör solüsyonu; formoterol; izoproterenol oral inhalasyon; aerosol inhalasyon; salmeterol toz inhalasyon; terbutalin solunum spreyi); solunan kortikosteroidler (beklometason oral inhalasyon; budesonid inhalasyon solüsyonu; budesonid solunum spreyi; flunizolid oral inhalasyon; flutikazon inhalasyon aerosol; oral inhalasyona yönelik flutikazon tozu; mometason inhalasyon tozu; triamkinolon oral inhalasyon); Iökotrien modifiye ediciler (montelukast: zafirlukast; zileuton); mast hücre stabilizörleri (kromolin solunum spreyi; nedokromil oral inhalasyon); monoklonal antikorlar (omalizumab); oral Beta-2 agonistler (albuterol oral surup; albuterol oral tabletler; metaproterenol; terbutalin); bronkodilatör (aminofillin; okstrifillin; teofillin).
Bir açida burada açiklanan LPA reseptör antagonistleri, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakiler dahil alerjiyi tedavi etmek üzere kullanilan bir veya daha fazla ajan ile kombinasyon halinde uygulanir: antihistamin ve dekonjestan kombinasyonlari (setirizin ve psödoefedrin; desloratadin ve psödoefedrin ER; feksofenadin ve psödoefedrin; bromfeniramin oral süspansiyon; karbinoksamin; setirizin; klorfeniramin; klemastin; desloratadin; deksklorfeniramin ER; deksklorfeniramin oral surup; difenhidramin oral; feksofenadin; Ioratadin; prometazin); dekonjestanlar (psödoefedrin); Iökotrien modifiye ediciler (montelukast; montelukast granülleri): nazal antikolinerjikler (ipratropiyum): nazal kortikosteroidler (beklometason nazal inhalasyon; budesonid nazal solunum spreyi; flunizolid nazal inhalasyon; flutikazon nazal inhalasyon; mometason nazal sprey; triamkinolon nazal inhalasyon; triamkinolon nazal sprey); nazal dekonjestanlar (fenilefrin); nazal mast hüre stabilizörleri (kromolin nazal sprey).
Bir açida burada açiklanan LPA reseptör antagonistleri, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakiler dahil kronik obstrüktif pulmoner hastaligi (COPD) tedavi etmek üzere kullanilan bir veya daha fazla ajan ile kombinasyon halinde uygulanir: antikolinerjikler - ipratropiyum bromid oral inhalasyon): kombinasyon solunum spreyleri (albuterol ve ipratropiyum (örnegin, Combivent, DuoNeb); flutikazon ve salmeterol oral inhalasyon (örnegin, Advair)); kortikosteroidler (deksametason tabletleri; fludrokortizon asetat; hidrokortizon tabletler; metilprednizolon; prednizolon sivi; prednizon oral; triamkinolon oral); solunan Beta-2 Agonistleri (albuterol inhaler; albuterol nebülizör solüsyonu; formoterol; izoproterenol oral inhalasyon; Ievalbuterol; metaproterenol inhalasyon; pirbuterol asetat oral inhalasyon; salmeterol aerosol inhalasyon; salmeterol toz inhalasyon; terbutalin solunum spreyi): solunan Kortikosteroidler (beklometason oral inhalasyon; budesonid inhalasyon solüsyonu; budesonid solunum spreyi; flunizolid oral inhalasyon; flutikazon inhalasyon aerosol; oral inhalasyona yönelik flutikazon toz; triamkinolon oral inhalasyon): mukolitikler (guaifenesin); oral Beta-2 agonistleri (albuterol oral surup; albuterol oral tabletler; metaproterenol; terbutalin); bronchodilator (aminofillin; okstrifillin; teofillin).
Bir düzenlemede Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), solunan kortikosteroidler ile kombinasyon halinde bir hastaya uygulanir.
Bir düzenlemede Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), beta2-adrenerjik reseptör agonistleri ile kombinasyon halinde bir hastaya uygulanir. Bir düzenlemede Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin. Bilesik 2), kisa süre etkili beta2-adrenerjik reseptör agonistleri ile kombinasyon halinde bir hastaya uygulanir. Bir düzenlemede Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), uzun süre etkili adrenerjik reseptör agonistler ile kombinasyon halinde bir hastaya uygulanir.
Bir düzenlemede Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin, Bilesik 2), UDP-glukuronosiltransferaz (UGT) inhibitörleri olan bir veya daha fazla ajan ile kombine edilir veya kombinasyon halinde uygulanir. UGT inhibitörleri, U.S.
UGT inhibitörünün birlikte uygulanmasi Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun (örnegin, Bilesik 2) daha düsük dozlarinin uygulanmasina olanak tanir.
Bu tür kombinasyonlarin ayri bilesikleri, ayri veya kombine farmasötik formülasyonlarda sirali olarak veya es zamanli olarak uygulanir. Bir düzenlemede ayri bilesikler, kombine farmasötik bir formülasyonda es zamanli olarak uygulanacaktir. Bilinen terapötik ajanlarin uygun dozlari teknikte uzman kisiler tarafindan kabul edilecektir.
Burada refere edilen kombinasyonlar farmasötik olarak kabul edilebilir seyreltici veya tasiyici ile birlikte farmasötik bilesimler formunda kullanim için uygun sekilde sunulur.
Kitler/Üretim Maddeleri Burada açiklanan terapötik kullanim yöntemlerinde kullanima yönelik olarak kitler ve üretim maddeleri de burada açiklanir. Bu tür kitler bir tasiyici, paket veya siseler, tüpler ve benzeri gibi bir veya daha fazla kabi almak üzere bölümlere ayrilan kap içerir, kaplarin her biri burada açiklanan bir yöntemde kullanilacak ayri elemanlarin birini içerir. Uygun kaplar örnegin siseler, viyaller, siringalar ve test tüpleri içerir. Bir düzenlemede kaplar, cam veya plastik gibi çesitli materyallerden olusturulur.
Burada saglanan üretim maddeleri paketleme materyallerini içerir. Farmasötik ürünlerin paketlenmesinde kullanima yönelik paketleme materyalleri örnegin, U.S. Patent Nos. örnekleri bunlarla sinirli olmamak üzere blister paketler, siseler, tüpler, torbalar, kap, siseler ve seçilen bir formülasyon ve istenen uygulama modu ve tedavi için uygun herhangi bir paketleme materyalini içerir. Burada saglanana bilesikler ve bilesimlerin formülasyonlarinin genis bir dizisi, LPA reseptörlerinin antagonizminden faydalanan herhangi bir hastalik, bozukluk veya durum için çesitli tedaviler olarak tasarlanir. Örnegin kaplar, istege bagli olarak bir bilesimde veya burada açiklanan bir ajan ile kombinasyon halinde Bilesik 1 ve ya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu (örnegin, Bilesik 2) içerir. Bu tür kitler istege bagli olarak burada açiklanan yöntemlerde kullanimi ile iliskili bir tanimlama açiklamasi veya etiketi veya talimatlari içerir.
Bir kit tipik olarak kullanima yönelik içerikleri ve/veya talimatlari Iisteleyen etiketleri ve kullanima yönelik talimatlari olan paket eklerini içerir. Ayrica tipik olarak bir dizi talimat dahil edilecektir.
Bir düzenlemede bir etiket, kap üzerindedir veya bunun ile iliskilidir. Bir düzenlemede bir etiket, harfler, numaralar veya etiketi olusturan diger karakteristikler kabin kendisine eklendiginde, kaliplandiginda veya kazindiginda bir kap üzerindedir; bir etiket, kabi örnegin bir paket eki olarak tutan bir hazne veya tasiyici içerisinde bulundugunda bir kap ile iliskilidir. Bir düzenlemede bir etiket, içeriklerin spesifik terapötik bir uygulama için kullanilacagini göstermek üzere kullanilir. Etiket ayrica burada açiklanan yöntemlerde oldugu gibi içeriklerin kullanimina yönelik kilavuzlari gösterir.
Belirli düzenlemelerde farmasötik bilesimler, burada saglanan bir bilesigi içeren bir veya daha fazla birirn dozaj formunu içeren bir paket veya dagitici cihaz içinde sunulur.
Paket örnegin bir blister paket gibi metal veya plastik folyo içerir. Bir düzenlemede paket veya dagitici cihaz, uygulamaya yönelik talimatlar ile saglanir. Bir düzenlemede paket veya dagitici ayrica farmasötiklerin üretimi, kullanimi veya satisini düzenleyen bir devlet kurumu tarafindan reçete edilen formda kap ile iliskili bir bildiri ile saglanir, bu bildiri insan veya veterinerlik uygulamasina yönelik ilaç formu kurumu tarafindan onaylamayi yansitir. Bu tür bildiri örnegin reçeteli ilaçlar veya onaylanmis ürün ekine yönelik U.S. Gida Ve Ilaç Kurumu tarafindan onaylanan etikettir. Bir düzenlemede uygun farmasötik bir tasiyicida formüle edilen burada saglanan bir bilesigi içeren bilesimler de hazirlanir, uygun bir kaba yerlestirilir ve istenen bir durumun tedavisi için etiketlenir.
Burada kullanildigi üzere örnegin sivi solüsyonlar gibi burada açiklanan farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu içeren sekilde açiklanan farmasötik bilesimlerin, iliskili ve/veya iliskili olmayan tuz formlarini içeren farmasötik bilesimleri kapsadigi anlasilacaktir. Dolayisiyla örnegin Bilesik 2'nin aköz bir solüsyonunu içeren burada açiklanan farmasötik bir bilesim, bir sodyum katyon popülasyonu ve bir 1-{4'-[3-metil-4- ((R)-1-feniI-etoksikarbonilamin0)-izoksazol-5-iI]-bifenil-4-il}-siklopropankarboksilat anyon popülasyonunu kapsar. ÖRNEKLER Burada açiklanan yöntemlerin uygulanmasina yönelik olarak asagida yer alan bilesenler, formülasyonlar, prosesler ve prosedürler, yukarida açiklanana karsilik gelir.
Asagidaki prosedürler, özellikle Bilesigi (1) veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve/veya solvatini içeren formülasyonlarin ve farmakokinetik profilleri ve farmakodinamik etkilerinin sinirlayici olmayan, açiklayici düzenlemesini açiklar.
Sadece örnek yoluyla olmak üzere Bilesik (1) istege bagli olarak, US patent basvurusu 12,793,440'ta açiklanan sekilde veya burada açiklanan sekilde hazirlanir. Örnek 1: 1-{4'-[3-Met_il-4-((R)-1-feniI-etoksikmrionilamino)-igoksaz.oI-5-ill-bifeniI-4- il}-siklompankarboksilik asit (Bilesik 1) sentezi Adim 1: 3-Metilamin0-büt-2-enoik asit metil ester: MeOH (30mL) içindeki metil asetoasetat (29.49, 253mm0l) solüsyonuna, oda sicakliginda metilamin (EtOH içinde agirlikça %33; 48mL, 385mmol) damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon 1 saat karistirilmistir ve akabinde konsantre edilmistir ve beyaz kristalin kati olarak basliktaki bilesigi vermek üzere kurutulmustur.
Adim 2: 2-(4-Bromo-benzoiI)-3-okso-bütirik asit metil ester: THF (70mL) içindeki 3- eklenmistir. Karisim O°C'ye sogutulmustur ve THF (30mL) içindeki 4-br0mobenzoil klorid (8.559, 39.1mmol), 2 dakikada damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon, 1 saatte oda sicakligina ilitilmistir ve akabinde oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Aköz islem, Adim 3: 5-(4-Bromo-feniI)-3-metil-izoksazoI-4-karboksilik asit metil ester: 2-(4- Bromobenzoil)-3-okso-bütirik asit metil ester(11g, 39mmol) ve hidroksilamin hidroklorid saat karistirilmistir. Sogutulduktan sonra aköz islem, basliktaki bilesigi vermistir.
Adim 4: 5-(4-Bromo-feniI)-3-metiI-izoksazol-4-karboksilik asit: Lityum hidroksit (29, 4-karboksilik asit metil ester (7g, 23.6mmol) solüsyonuna eklenmistir ve reaksiyon 60°C'de 1 saat karistirilmistir. Asidik islem, basliktaki bilesigi vermistir.
Adim 5: [5-(4-Bromo-feniI)-3-metil-izoksazol-4-il]-karbamik asit (R)-1-feniI-etil trietilamin (0.99mL, 7.09mm0l), toluen (50 mL) içinde çözülmüstür. Difenilfosforil azid temin edilebilir veya burada veya literatürde açiklanan prosedürler kullanilarak reaksiyon 80°Clde 4 saat karistirilmistir. Karisim konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi vermek üzere silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir.
Adim 6: 1-{4'-[3-Metil-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4- il}-siklopropankarboksilik asit: [5-(4-Brom0-feniI)-3-metiI-izoksazoI-4-iI]-karbamik asit kombine edilmistir. Solüsyon, N2 ile 10 dakika arindirilmistir ve akabinde dakika daha arindirilmistir ve akabinde kapali bir tüp içinde 80°C'de 2 saat karistirilmistir. Karisim EtOAc ve H2O arasinda bölünmüstür ve aköz katman, EtOAc ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar, MgSO4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir ve konsantre edilmistir ve kalinti, basliktaki bilesigi vermek üzere silika jel kromatografisi ile saflastirilmistir. Kütle spek. verileri (M+H) = 483. Örnek 2: Alternat_if 1-{4'-[3-Met_il-4-((R)-1-fenil-etoksikarbonilamino)-i_zoksgoI-5- ili-bifeniI-4-iI}-siklompankarboksilik asit (Bilesik 1) sentezi Adim 1: 1-(bifenil-4-il)siklopropankarbonitril: 4-feniI-fenilasetonitril (VWR scientific, 9, 3.1 mol) solüsyonuna eklenmistir. Tetrabütil amonyum bromid (8.339, 26 mmol), isitilmistir. 10 mL dibromoetan eklenmistir ve isitma islemi, 60°Cide 20 saat daha devam ettirilmistir. Reaksiyon yaklasik %50 tamamlanmistir. KOH (116 g, 622 mmol), saat daha 80°C'ye isitilmistir. Reaksiyon, TLC (%20 EtOAc/hekz) ile tamamlanmistir.
Organik katman, su ( ile bir kez özütlenmistir. Organik katman, ürünü vermek üzere buharlastirilmistir.
Adim 2: 1 -(BifeniI-4-il)siklopropankarboksilik asit: 1-(BifeniI-4- il)siklopropankarbonitril ( ve etilen glikol (, 3 saat 170°C'ye isitilmistir. Solüsyon oda sicakligina sogutulmustur, su ( içine dökülmüstür ve solüsyon, ürünü çöktürmek üzere ~150 mL konsantre HCI ile asitlestirilmistir (yavasça). Ürün filtrelenmistir ve 500 mL su ile yikanmistir. Kati, su ( içinde yeniden süspanse etmistir, ~ 15 dakika karistirilmistir ve filtrelenmistir.
Ortaya çikan islak kati, ürünü vermek üzere 80°C`de bir gece vakum ile kurutulmustur.
Adim 3: 1-(BifeniI-4-iI)siklopropankarboksilik asit etil ester:1-(BifeniI-4- iI)siklopropankarboksilik asit (116 g, 487 mmol), etanol ( ve sülfürik asit (50 mL), 16 saat reflükse isitilmistir. Ürün, CH2CI ile özütlenmistir, kurutulmustur ve ürünü vermek üzere buharlastirilmistir.
Adim 4: 1-(4'-AsetiIbifeniI-4-iI)siklopropankarboksilik asit etil ester: CH20I2 ( dakikada eklenmistir. Solüsyon oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon yavasça 1 M HCI ( içine dökülmüstür ve organik katman ayrilmistir. Organik katman, su (, filtrelenmistir ve ürünü vermek üzere buharlastirilmistir.
Adim 5: 4'-(1-(Etoksikarbonil)siklopropil)bifeniI-4-karboksilik asit: ~ 10°C'de dioksan (sikl0pr0pankarboksilik asit etil ester (10.1 9, 33 mmol) içine su (, sodyum hidroksit (22.4 9, 561 mmol) solüsyonu eklenmistir. Solüsyon oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir, su ( içine dökülmüstür ve seyreltik hidroklorik asit ile asitlestirilmistir. Sodyum metabisülfit, kahverengi brorn rengi yok olana kadar eklenmistir. Ürün filtrelenmistir ve 10 g 4'-(1-(et0ksikarboniI)sikl0pr0pil)bifenil-4- karboksilik asidi vermek üzere 40°C'de bir gece vakum ile kurutulmustur.
Adim 6: 3-Metilamino-büt-2-enoik asit benzil ester: Etanol (30 mL) içindeki benzil eklenmistir. Solüsyon oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir, akabinde sari yagi vermek üzere buharlastirilmistir.
Adim 7: Et" 1-(4'-(2-(benziloksikarboniI)-3-(metilamino)but-2-enoil)bifeniI-4- il)siklopropankarboksilat:4'-(1-(Etoksikarbonil)siklopr0pil)bifeniI-4-karb0ksilik asit (80 saat 80°C'ye isitilmistir. (Asit klorid olusumu, asetonitril içindeki benzil amin solüsyonuna küçük bir alikuot ( eklenmesi ve LCMS ile benzil amid yönünden analiz edilmesi yoluyla izlenmistir; LCMS ile baslangiç materyali gözlenmemistir).
Solüsyon, koyu bir yag elde edilene kadar döner buharlastiricida buharlastirilmistir be solüsyonu eklenmistir. Solüsyon, 50°C'de 2 saat karistirilmistir, akabinde uçucu maddeler, koyu yari kati olarak ham ürünü vermek üzere döner buharlastirici kullanilarak buharlastirilmistir.
Adim 8: Benzil 5-(4'-(1-(etoksikarbonil)siklopropil)bifenil-4-iI)-3-metilizoksazoI-4- karboksilat: Önceki reaksiyondan elde edilen ham materyale, hidroksil amin hidroklorid (26.7 9, 387 mmol) ve asetik asit ( eklenmistir. Solüsyoni 1 saat 95°C'ye isitilmistir, oda sicakligina sogutulmustur, CH2CI2 ve su ile 3 kez özütlenmistir, kurutulmustur, buharlastirilmistir. Ham ürün, CH20I2 ile ayristirilarak silika pedden (~200 gram Si02) geçirilerek saflastirilmistir, akabinde ürünü vermek üzere etanol içinde yeniden kristalize edilmistir.
Adim 9: 5-(4'-(1-(etoksikarbonil)siklopropil)bifenil-4-iI)-3-metilizoksazoI-4- karboksilik asit: THF (, 20 dakika nitrojen ile gazindan arindirilmistir. Aktif karbon üzerinde %10 paladyum (1.2 9, 1.1 mmol) eklenmistir ve solüsyon, balon araciligiyla hidrojen ile dagitilmistir. Hidrojen balonu, tepe boslugunda muhafaza edilmistir ve solüsyon 20 saat karistirilmistir.
Reaksiyon, selitten filtrelenmistir ve kuruyana kadar buharlastirilmistir. Kati, hekzan/etil asetat (~ solüsyonu ile tritüre edilmistir ve ürünü vermek üzere filtrelenmistir. Ana çözeltinin buharlastirilmasi ve akabinde katinin 1/1 hekzan-etil asetat ile tritürasyonu ürünü vermistir.
Adim 10: 1-{4'-[3-Metil-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4- il}-siklopropankarboksilik asit etil ester: Toluen (5 mL) içindeki Adim 9'dan elde 80°C'ye isitilmistir, oda sicakligina sogutulmustur ve su ile 3 kez özütlenmistir. Organik katman kurutulmustur ve 0.61 9 vermek üzere buharlastirilmistir. Ürün ayrica, ürünü vermek üzere %0 ila 40 EtOAc/hekz kullanilarak kolon ile saflastirilmistir.
Adim 11: 1-{4'-[3-Metil-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4- il}-siklopropankarboksilik asit: Metanol ( içine lityum hidroksit (9.1 9, 222 mmol) eklenmistir. Solüsyon, 2 saat 65°Ciye isitilmistir, metilen kloride özütlenmistir ve seyreltik hidroklorik asit ile yikanmistir.
Organik katman kurutulmustur ve ürünü vermek üzere buharlastirilmistir. Örnek 3: A_Iternat_if 1-{4'-[3-Met_il-4-((R)-1-fenil-etoksika_rbonilgmino)-i;:oksa_zoI-5- ili-bifeniI-4-iI}-siklopropankarboksilik asit (Silesik 1) sentezi Adim 1: 1-(BifeniI-4-iI)siklopropankarboksilik asit izopropil ester: 1-(BifeniI-4- il)siklopr0pankarb0ksilik asit (10 g, 42 mmol), izopropanol (, tiyonil klorid ( eklenmistir ve 65°C'de bir gece isitilmistir. Ürün, CH2CI2 ve su (2X) ile özütlenmistir, kurutulmustur ve ürünü vermek üzere buharlastirilmistir.
Adim 2: 1-(4'-Asetilbifenil-4-il)siklopropankarboksilik asit izopropil ester: CH20I2 (siklopropankarboksilik asit izopropil ester (5.97 9, 76.5 mmol) eklenmistir. Solüsyon oda sicakliginda 1.5 saat karistirilmistiri akabinde yavasça su içine dökülmüstür. Organik katman ayrilmistir ve sodyum potasyum tartrat solüsyonu ( ile 1 kez özütlenmistir. Organik katman kurutulmustur ve ürünü vermek üzere buharlastirilmistir.
Adim 3: 4'-(1-(izopropoksikarbonil)siklopropil)bifenil-4-karboksilik asit: ~ 10°C'de dioksan (sikl0propankarboksilik asit izopropil ester (11.6 9, 36 mmol) içine su (. sodyum hidroksit (24.5 9, 612 mmol) solüsyonu eklenmistir. Solüsyon oda sicakliginda 30 dakika karistirilmistir, su ( içine dökülmüstür ve seyreltik hidroklorik asit ile asitlestirilmistir. Sodyum metabisülfit, kahverengi brom rengi yok olana kadar eklenmistir. Ürün filtrelenmistir ve ürünü vermek üzere 40°C'de bir gece vakum ile kurutulmustur.
Adim 4: Izopropil 1-(4'-(2-(benziloksikarboniI)-3-(metilamino)but-2-enoil)bifeniI-4- il)siklopropankarboksilat:4'-(1-(Izopr0poksikarbonil)sikl0propil)bifeniI-4-karboksilik asit (, tiyonil klorid (5.5 mL, 62 mmol), 1.5 saat 75°C'ye isitilmistir. (asit klorid oIUSumu, asetonitril içindeki benzil amin solüsyonuna küçük bir alikuot ( eklenmesi ve LCMS ile benzil amid yönünden analiz edilmesi yoluyla izlenmistir; LCMS ile baslangiç materyali gözlenmemistir).
Solüsyon, döner buharlastiricida buharlastirilmistir ve THF (10 mL) eklenmistir. THF içindeki asit klorid solüsyonu, THF (50 mL) içindeki 3-metilamin0-büt-2-en0ik asit metil ester (4.0 9, 31.2 mmol) ve piridin ( solüsyonuna siringa ile eklenmistir. Solüsyon, oda sicakliginda bir gece karistirilmistir. Uçucu maddeler, ham ürünü vermek üzere döner buharlastiricida buharlastirilmistir.
Adim 5: Metil 5-(4'-(1-(izopropoksikarbonil)siklopropil)bifeniI-4-il)-3- metilizoksazoI-4-karboksilat: Önceki reaksiyondan elde edilen ham materyale, hidroksil amin hidroklorid (2.9 9, 42 mmol) ve asetik asit (50 mL) eklenmistir. Solüsyon, dakika 100°C'ye isitilmistir, oda sicakligina sogutulmustur, CH2CI2 ve su ile özütlenmistir (4 kez, ikinci ve üçüncü kez, sodyum bikarbonat ile bazik yapilmistir).
Organik faz kurutulmustur, buharlastirilmistir ve ürünü vermek üzere kolon (220 g silika; %0 ila 20 EtOAc/hekzan) üzerinde saflastirilmistir.
Adim 6: 5-(4'-(1-(propoksikarbonil)siklopropil)bifenil-4-iI)-3-metilizoksazoI-4- karboksilik asit: THF ( içindeki Adim 5'ten elde edilen metil solüsyonu eklenmistir. Solüsyon, oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. ~ 50 mL solvent buharlastirilmistir ve 200 mL su eklenmistir. Ürün, pH 2'ye kadar seyreltik hidroklorik asit ile solüsyondan çöktürülmüstür. Ürün, ürünü vermek üzere filtrasyon ile izole edilmistir.
Adim 7: 1-{4'-[3-Metil-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-iI]-bifeniI-4- il}-siklopropankarboksilik asit izopropil ester: Toluen (50 mL) içindeki Adim 6*dan 80°C'ye isitilmistir, oda sicakligina sogutulmustur ve su ile 3 kez özütlenmistir. Organik katman kurutulmustur ve ürünü vermek üzere buharlastirilmistir.
Adim 8: 1-{4'-[3-MetiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-iI]-bifeniI-4- il}-sikloproparikarboksilik asit: THF (30 mL), MeOH (10 mL) içindeki Adim Tden mmol) eklenmistir. Solüsyon 5 saat 65°C'ye isitilmistir. Solüsyon oda sicakligina sogutulmustur, metilen klorid ve seyreltik hidroklorik asit ile özütlenmistir. Organik kurutulmustur ve buharlastirilmistir ve ürün, ürünü vermek üzere kolon kromatografisi (%0 ila 60 EtOAc/hekzan) ile saflastirilmistir. siklomankwoksilik asit et_il ester sentez_i Adim 1: 1-(4-Bromo-feniI)-sikIopropankarbonitril: Potasyum hidroksit 14.39, dakikada damlatilarak 1,2-dibromoetan (3.25mL, 38mmol) eklenmistir. Reaksiyon oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir ve akabinde basliktaki bilesigi vermek üzere islenmistir.
Adim 2: 1-(4-Bromo-fenil)-siklopropankarboksilik asit: 1-(4-Bromo-fenil)- siklopropankarbonitril (Sg, 22.5mmol) ve potasyum hidroksit (Sg, 89.3mm0l), etilen glikol (70 mL) içinde kombine edilmistir ve reaksiyon, 180°C'de 4 saat karistirilmistir.
Karisim HzO içine dökülmüstür, asitlestirilmistir ve basliktaki bilesigi vermek üzere filtrelenmistir.
Adim 3: 1-(4-Bromo-feniI)-siklopropankarboksilik asit etil ester: EtOH (50mL) mL) ile muamele edilmistir ve reaksiyon, 75°C'de 1 saat karistirilmistir. Karisim, basliktaki bilesigi vermek üzere islenmistir. siklopropankarboksilik asit etil ester:1-(4-Bromo-fenil)-siklopr0pankarb0ksilik asit asetat (2.8g, 29mmol), 1,4-dioksan (30mL) içinde kombine edilmistir. Solüsyon, N2 ile dakika arindirilmistir ve akabinde (1 ,1'-bis(dIfenilfosfin0)ferrosen)- isitilmistir. Aköz islem, akabinde silika jel kromatografisi (hekzan içinde %0-30 EtOAc) Örnek 5: 1-{4'-[3-MetiI-4-((S)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4- il}-siklopropankarboksilik asit sentezi Adim 1: (S)-[5-(4-Bromo-feniI)-3-metiI-izoksazol-4-iI]-karbamik asit 1-feniI-etil ester: Asagidaki baslangiç materyalleri kullanilarak Örnek 1, Adim 5tte açiklanan prosedüre göre hazirlanmistir: 5-(4-bromo-feniI)-3-metiI-izoksazoI-4-karboksilik asit ve (S)-(-)-1-feniletanol (ticari olarak temin edilebilir veya burada veya literatürde açiklanan prosedürler kullanilarak hazirlanir: örnegin E.J. Corey et al. J. Am. Chem. 1987, 109, 5551-5553).
Adim 2: 1-{4'-[3-MetiI-4-((S)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4- iI}-siklopropankarboksilik asit etil ester: Asagidaki baslangiç materyalleri kullanilarak Örnek 1, Adim 6'da açiklanan prosedüre göre hazirlanmistir: (8)-[5-(4- bromo-feniI)-3-metiI-izoksazoI-4-iI]-karbamik asit 1-feniI-etil ester ve 1-[4-(4,4,5,5- tetrametiI-[1,3,2]dioksaborolan-Z-iI)-feniI]-siklopropankarboksilik asit etil ester.
Adim 3: 1-{4'-[3-MetiI-4-((S)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4- il}-siklopropankarboksilik asit: 2:1 MeOHzH20 içindeki 1-{4'-[3-metil-4-((S)-1-fenil- etoksikarbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifenil-4-iI}-siklopropankarboksilik asit etil ester (1 esdeger) içine Iityum hidroksit (3-10 esdeger) eklenmistir ve reaksiyon, analitik LCMS ile baslangiç materyali görülmeyene kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim 1N aköz HCI ile asitlestirilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi vermek üzere konsantre edilmistir.
Kütle spek. verileri (M+H) = 483. Örnek 6: Rasemik 1-{4'-[3-MetiI-4-(1-fenil-etoksikarbonilamino)-izoksazol-5-il]- bifenil]-4-il}-siklopropankarboksilik asit sentezi (R)-1-feniI-etanol yerine (R/S)-1-feniletan0l kullanilarak Örnek 1'de açiklanan prosedürlere benzer sekilde hazirlanmistir. Kütle spek. verileri (M+H) = 483. 4-iI}-siklopr_opankarboksilik asit sentez_i Adim 1: 1-{4'-[3-MetiI-4-(1-fenil-etoksi-d9-karbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4- il}-siklopropankarboksilik asit etil ester: Asagidaki baslangiç materyalleri kullanilarak Örnek 1, Adim 5'te açiklanan prosedüre göre hazirlanmistir: 5-[4'-(1- etoksikarboniI-siklopropil)-bifeniI-4-iI]-3-metiI-izoksazoI-4-karboksilik asit ve 1- feniletanoI-d9 (Carbocore'dan elde edilmistir).
Adim 2: 1-{4'-[3-MetiI-4-(1-fenil-etoksi-d9-karbonilamino)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4- il}-siklopropankarboksilik asit: 2:1 MeOH:H20 içindeki 1-{4'-[3-metiI-4-(1-feniI-etoksi- d9-karb0nilamino)-izoksazol-5-iI]-bifenil-4-il}-siklopropankarboksilik asit etil ester (1 esdeger) içine Iityum hidroksit (3-10 esdeger) eklenmistir ve reaksiyon, analitik LCMS ile baslangiç materyali görülmeye kadar oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, 1N aköz HCI ile asitlestirilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Kombine organik katmanlar kurutulmustur, filtrelenmistir ve basliktaki bilesigi vermek üzere konsantre edilmistir.
Kütle spek. verileri (M+H) = 492.
Bazi düzenlemelerde Kütle spektrometresi verileri (kütle spek. verileri), Shimadzu LCMS 2010A Cihazi ile elde edilir. Örnek 8: Kristalin 1-{4'-[3-MetiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonilamino)-izoksazol-5-il]- bifeniI-4-iI}-siklompankarboksilik asit (Bilesik 1) hazirlanisi mg Bilesik 1, bir HPLC sisesinde tartilmistir. 40 pL etanol eklenmistir ve sise, sicak hava tabancasi ile reflükse isitilmistir. Solüsyon ambiyant sicakligina sogutulmustur ve katilar filtrelenmistir. Kristalin Bilesik (1) (Yapi 1), XRPD ile belirlenen sekilde elde edilmistir. Etanolden açiklanan ile ayni sekilde asagidaki solventler de kristalin Bilesigi (1) saglamistir: metanol, 2-met0ksietanol, etanol, 1-propanol, 2-pr0pan0l, 1-butan0l, bütil asetat, aseton, metiletil keton, anizol, toluen. Isitma islemi ile birlikte asagidaki solventlerden 5 Hacim (yani saglamistir: nitrometan, asetonitril, etil asetat, kumen.
Bilesik (1), ambiyant sicakliginda asagidaki solventlerin 2 hacminde (yani, 40 ML) çözülmüstür: 1-4-di0ksan, tetrahidrofuran. Siselerin kapaklari açilmistir ve yavasça buharlastirilmistir. Bu islem, kristalin Bilesigi (1) (Yapi 1) saglamistir.
Bir baska düzenlemede 4.6 mg Bilesik (1), 0.2 ml asetonitril ve 0.1 ml HzO içinde çözülmüstür. Ortaya çikan solüsyon kapatilmistir ve 50°C”de yavasça buharlastirilmistir. 5 gün sonra solüsyondan igne seklinde kristaller elde edilmistir. Bu, kristalin Bilesigi (1) (Yapi 1) saglamistir.
Bir baska düzenlemede 4.9 mg Bilesik (1), 0.2 ml izopropil alkol ve 0.1 ml H2O içinde çözülmüstür. Ortaya çikan solüsyon kapatilmistir ve 50°C'de yavasça buharlastirilmistir. 3 gün sonra solüsyondan igne seklinde kristaller elde edilmistir. Bu, kristalin Bilesigi (1) (Yapi 1) saglamistir.
Bir düzenlemede 4.5 mg Bilesik (1), 0.2 ml metanol ve 0.05ml HzO içinde çözülmüstür.
Ortaya çikan solüsyon kapatilmistir ve 50°C'de yavasça buharlastirilmistir. 3 gün sonra solüsyondan igne seklinde kristaller elde edilmistir. Bu, kristalin Bilesigi (1) (Yapi 2) tetrahidrofuran içinde çözülmüstür. Solüsyon kuruyana kadar buharlastirilmistir ve akabinde asagidakiler yüklenmistir: a) 1 mL asetonitril ve 1 mL su veya b) 0.5 mL etanol, 1 mL etil asetat ve 1 mL heptan veya d) 1 mL metil izobütil keton ve 1 mL of heptan. Kristalizasyon akabinde 72 saat karistirilmistir. Bu, Bilesigi (1) (Yapi 2) saglamistir.
Bir baska düzenlemede 305 mg Bilesik 2, 10.0 ml THF içinde çözülmüstür. Bu solüsyon, yüksek verimli bir kristalizasyon plakasina dagitilmistir ve test solventleri eklenmistir. Igne seklindeki kristaller, 1:2 THF ve HzO solvent karisimindan olusan gözden geri kazanilmistir. Bu, kristalin Bilesigi (1) (Yapi 3) saglamistir. çözülmüstür. Ortaya çikan solüsyon kapatilmistir ve ambiyant kosullarinda saklanmistir. 2 gün sonra solüsyondan igne seklindeki kristaller elde edilmistir. Bu, kristalin Bilesigi (1) (Yapi 3) saglamistir.
Bilesik (1), sadece su ve yüksek oranda polar olmayan solventler (örnegin siklohekzan, heptan) uygunsuz olmak üzere bir dizi solventte iyi çözünürlük sergiler. Örnek 9: Bilesikten (1) Bilesigin (g) Hazirlanisi Bilesik (1), 10 hacim etanol içinde süspanse edilmistir ve 1.0 esdeger agirlikça %50 sodyum hidroksit eklenmistir. Heptan (20 hacim), 2-4 saatlik bir periyotta eklenmistir.
Etanol, vakum ile uzaklastirilmistir ve solvent, heptan ile degistirilmistir. Kati, vakumlu filtrasyon ile nitrojen altinda toplanmistir ve ürün, vakumlu etüvde yaklasik 60°C- 100°C'de kurutulmustur. Bu prosedür, Bilesigi (2) yüksek verimde saglamistir. Örnek 10: Kristalin Bilesiöiin (2) Hazirlanisi Bilesigin (2) Olgunlastirilmasi 100 mg Bilesik (2) bes siseye tartilmistir. Her siseye, ayri bir solvent eklenmistir: 1000 anizol. Siseler akabinde, 4 gün boyunca her sicaklikta 4 saatlik periyot olmak üzere ortam ile 50°C arasinda dönüsümlü olarak tutulmustur. Bu zamanda bulunan her türlü kati filtrelenmistir ve XRPD ile analiz edilmistir. Katilar akabinde 2 gün boyunca 50°C'de vakum altinda kurutulmustur ve XRPD ile tekrar analiz edilmistir. Amorf materyal, nitrometandan elde edilmistir. Kismen kristalin materyal, 2-pr0panol, 1- butanol ve anizolden elde edilmistir. Kristalin bilesik (2) (Yapi 1), asetonitrilden izole edilmistir. 1-butan0lden elde edilen katilarin, 1H NMR ile 1-butan0l esdegerinin 2/3'ünü içerdigi bildirilmistir. Ayni zamanda TGA analizi gerçeklestirilmistir ve 1H NMR verileri ile birlikte alindiginda 160°C'ye kadar gözlenen kütle kaybi, sodyum tuzunun 1-butan0l solvatinin elde edildigini gösterir. TGA`daki %12.43'Iük bir kütle kaybi, numunede 0.92 esdeger 1-butan0l bulunmasina esittir.
Anti-Solvent Aracili Kosullar mg Bilesik (2), HPLC siselerine tartilmistir. Her siseye 100 uL 1:1 solventzanti- solvent karisimi eklenmistir. Siseler akabinde 12 günlük bir periyot boyunca 30°C'de çalkalanmistir. Bu süre sonrasinda katilar filtrelenmistir ve XRPD ile analiz edilmistir. /tert-bütil metil eterin kullanildigi deneyler, asetonitril olgunlastirma deneyinden izole edilen ile ayni kirinim yapisina sahip kristalin bilesigi (2) (Yapi 1) olusturmustur. Kismen kristalin materyal, etil asetat/tert-bütil metil eter ve anizol/tert-bütil metil eterden elde edilmistir.
Hidrate Kristalin Bilesigin (2) (Yapi 1) Hazirlanisi 60°C'de 30 dakika sulu karisim haline getirilmistir. 165ml (10 hacim) MEK eklenmistir ve sulu karisim, yaklasik 15 mg Bilesik (2) (Yapi) ile tohumlanmistir. Sulu karisim 6 saat 50°C'ye sogutulmustur ve akabinde 6 saatte 15°C'ye sogutulmustur ve ortamda saat daha karistirilmistir. Filtrelenmistir ve 21 saat vakum ile kurutulmustur. Geri kazanim = 15.79 (%91). Bu prosedür, önemli amorf içerik içermeyen hidrate kristalin Bilesigi (2) (Yapi 1) saglamistir. En az %97 saf.
Alternatif bir prosedürde 4.8 mg Bilesik (2), 0.2 ml asetonitril ve 0.2 ml tetrahidrofuran içinde çözülmüstür. Ortaya çikan solüsyon, 50°C'de yavasça buharlastirilmistir. 3 gün sonra plaka seklindeki tekli kristaller geri kazanilmistir.
Kristalin Bilesigin (2) (Yapi 2) Hazirlanisi 1 g Bilesik (1), metil etil keton (MEK) (5mL, 5 hacim) içine eklenmistir. Sodyum ve MEK (10 ml, 10 hacim), solüsyona 60°C'de yavasça eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 10 mg hidrate kristalin Bilesik (2) ile tohumlanmistir. Bilesik (2) 50°C'de 2 saat karistirilmistir. Bulanik solüsyon akabinde 2 saatte 20°Clye sogutulmustur. Kati toplanmistir ve 40°C'de 24 saat kurutulmustur.
Kristalin Bilesigin (2) (Yapi 3) Hazirlanisi 50 L'Iik çok boyunlu, yuvarlak tabanli bir balona 31 L metanol (MeOH), 3.1 kg Bilesik (1) ve 514.0 g %50 sodyum hidroksit eklenmistir ve tam solüsyon elde edilene kadar karistirilmistir. Yaklasik 45°C'Iik ceket sicakligi muhafaza edilerek reaktör içerikleri ~10 L kalana kadar damitilmistir. Reaktöre 25.0 kg etanol yüklenmistir ve ~15 L kalana kadar damitilmistir. Reaktöre 25.0 kg etanol yüklenmistir ve ~15 L kalana kadar damitilmistir. Reaktöre 12.1 kg etanol yüklenmistir ve 20°C'Iik bir ceket sicakligi ile en az 20 dakika karistirilmistir. Reaktöre 42.1 kg heptan en az 4 saatlik bir periyot boyunca yüklenmistir. Reaktör, reaktörde ~45 L kalana kadar damitilmadan önce 4 saat karistirilmistir. 32.0kg heptan yüklenmistir ve 32.1 kg heptan yüklenmeden ve reaktör içerikleri filtrelenmeden önce iki (2) kez damitilmistir. Filtre keki, 16.0 kg heptan ile yikanmistir ve kek, kurutulmustur. Filtre keki, yaklasik 85°C2Iik bir sicaklik muhafaza edilerek etüvde kurutulmustur. Kuru Bilesik (2), önceden hazirlanmis 12.6 kg metil etil keton (MEK), ve 0.31 kg su solüsyonu ile birlikte reaktöre yüklenmistir. Reaktör, 45±5°C'de 16 saat karistirilmistir. Reaktör içerikleri, sulu karisim haline getirilmistir. Reaktör, 52.3 saat karistirilmistir. 150 mL su eklenmistir. Reaktör, 11 saat karistirilmistir. Kristalizasyonun baslangicindan kristalizasyonun tamamlanmis olarak kabul edilmesine kadar geçen toplam süre 7 gündür. Reaktör, reaktör içerikleri filtrelenmeden önce 1 saat boyunca 20±5°C`de karistirilmistir. Filtre keki yikanmamistir. Filtre keki, yaklasik 65°C'Iik bir sicaklik muhafaza edilerek etüvde kurutulmustur.
Bilesik (2), 20 mes elek kullanilarak elekten geçirilmistir ve yaklasik 85°C'Iik bir sicaklikta kurutulmak üzere tekrar etüve yerlestirilmistir. Bilesik (2) etüvde 4 saat tutulmustur. Örnek 11: Bilesigin (1) Ek Tuzlari Serbest asit (Bilesik 1; 20 mg), bir HPLC sisesine yerlestirilmistir ve asetonitril (200uL), etanol (200uL), etil asetat (200uL) veya toluen (400uL) ile muamele edilmistir. Sise kapakla kapatilmistir, ilitilmistir ve tam çözünme saglanana kadar çalkalanmistir. Bir esdeger baz eklenmistir. Baz solüsyonlari, 10M KOH (su); 5M L-arjinin (su); 1OM L- Lizin (su); 2M NH4OH (%28 aköz solüsyon) veya 1M N-Me-glukamin (su) içermistir.
Siseler kapakla kapatilmistir ve oda sicakliginda alti gün bekletilmistir. Olusan katilar filtrelenmistir.
Bu prosedür kullanilarak L-Lizin, amonyum ve N-metiI-D-glukamin tuzlarini içeren Bilesik (1) tuzlari izole edilmistir.
Bilesigin (1) kristalin L-Iizin tuzu, etanol ve etil asetat içinde elde edilmistir.
Bilesigin (1) kristalin amonyum tuzu, toluen içinde elde edilmistir.
Bilesigin (1) kristalin N-metil-D-glukamin tuzu, asetonitril içinde elde edilmistir. Örnek 12: X-lsini Karakterizasvonu Kristalin formlar, asagida açiklanan test yöntemlerinden bir veya birkaçi kullanilarak analiz edilmistir. X-isini ölçümlerine yönelik koordinatlar ve pik verilerinde hafif varyasyonlarin mümkün oldugu ve bunlarin, mevcut tarifname kapsaminda yer aldigi anlasilir. Bazi düzenlemelerde XRPD için saglanan 2-Teta pik degerleri, ±0.1° 2-Teta içindedir.
X-isini toz kirinimi (XRPD) X-isini toz kirinimi yapilari, bir Bruker AXS 02 GADDS veya Bruker AXS D8 Advance kirinim ölçerde toplanmistir.
Bruker AXS C2 GADDS X-isini toz kirinimi yapilari, Cu K0: radyasyon (40 W, 40 mA), otomatik XYZ asamasi, oto numune konumlandirilmasina yönelik lazer video mikroskop ve bir HiStar 2-boyutlu alan detektörü kullanilarak bir Bruker AXS C2 GADDS kirinim ölçerde toplanmistir. X- isini optikleri, 0.3 mm`lik bir igne delikli kolimatör ile birlestirilen tek bir Göbel çok katmanli ayandan olusmustur. Isik demeti sapmasi, diger bir ifadeyle X-isini demetinin numune üzerindeki etkili boyutu yaklasik olarak 4 mm`dir. 0-9 sürekli bir tarama modu, 3.2° - 29.7° olan etkili bir 26 araligi saglayan 20 cm'lik bir numune - detektör mesafesi ile kullanilmistir. Tipik olarak numune, 120 saniye boyunca X-isini demetine maruz birakilmistir. Veri toplama islemi için kullanilan yazilim, WNT 4.1.16 için GADDS'dir ve veriler analiz edilmistir ve Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 veya v 1300 kullanilarak sunulmustur.
Ortam kosullari Ortam kosullari altinda kullanilan numuneler, ögütme olmaksizin alinan toz kullanilarak düz plaka numuneleri olarak hazirlanmistir. Yaklasik olarak 1-2 mg numune, düz bir yüzey elde etmek üzere bir lam üzerine hafifçe bastirilmistir.
Ortam disi kosullar Ortam disi kosullar altinda kullanilan numuneler, isi ileten bilesik ile silikon bir plaka üzerine monte edilmistir. Numune daha sonra yaklasik 10°C~dakika'1'de uygun sicakliga isitilmistir ve daha sonra veri toplama islemi baslatilmadan önce yaklasik 2 dakika izotermik olarak tutulmustur.
Bruker AXS DB Advance X-isini toz kirinimi yapilari, Cu K0( radyasyonu (40kV, 40mA), 9-29 gonyometre ve V'Iük sapma ve alma yariklari, bir Ge monokromatör ve bir Lynxeye detektörü kullanilarak bir Bruker D8 kirinim ölçer üzerinde toplanmistir. Alet, sertifikali bir Corundum standardi (NIST 1976) kullanilarak performansi kontrol edilmistir. Veri toplama islemine yönelik kullanilan yazilim, Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0'dir ve sunulmustur. Numuneler, toz kullanilarak düz plaka numuneleri olarak ortam kosullari altinda kullanilmistir. Yaklasik olarak 5 mg numune, parlatilmis, sifir arka planli (510) silikon plakada kesilen bir boslukta hafif sekilde paketlenmistir. Numune analiz sirasinda kendi düzleminde döndürülmüstür. Veri toplama detaylari su sekildedir: - Açisal aralik: 2 ila 42 °26 - Adim boyutu: 0.05 °29 I Toplama süresi 0.5 s-adim'1 Yapi 1 Serbest Asit (Bilesik 1) üzerindeki XRPD Serbest aside (Bilesik 1) ait Yapi 1'e yönelik X-isini toz kirinimi yapisi, Sekil 1'de Bir hafta boyunca 40°C / %75 RH'de GSV analizi veya depolamadan sonra XRPD araciligiyla herhangi bir form degisimi not edilmemistir.
Hidratlanmis Kristalin Bilesik 2 (Yapi 1) üzerindeki XRPD Sodyum tuzuna (Bilesik 2) ait Yapi 1'e yönelik X-isini toz kirinimi yapisi, Sekil 4'te Kristalin Bile ik2 Ya i2 üzerindeki XRPD Sodyum tuzuna (Bilesik 2) ait Yapi 2'ye yönelik X-isini toz kirinimi yapisi Sekil 8'de gösterilir.
Kristalin Bilesik 2 (Yapi 3) igeringeki XRPQ Sodyum tuzuna (Bilesik 2) ait Yapi 3'e yönelik X-isini toz kirinimi yapisi Sekil 9'de gösterilir.
Amorf Bilesik 2 üzerindeki XRPD Amorf sodyum tuzuna (Bilesik 2) yönelik X-isini toz kirinimi Sekil 10'da gösterilir.
Kristalin Bile ik1 Ya i2 üzerindeki XRPD X-isini toz kirinimi (XPRD) verileri, bir Bruker C2 GADDS kullanilarak elde edilmistir.
Radyasyon, Cu K0( (40 KV, 40mA) olmustur. Numune-detektör mesafesi 15 cm olmustur. Toz numuneler, çap bakimindan imm veya daha az kapatilmis cam kapiler içine yerlestirilmistir; kapiler ve ri toplama islemi sirasinda döndürülmüstür. Veriler, en adin boyutuna sahip geleneksel bir 1 boyutlu XPRD yapisi olusturmak üzere entegre edilmistir.
Serbest aside (Bilesik 1) ait Yapi 2'ye yönelik X-isini toz kirinimi yapisi Sekil 12'de 19.7° 2-Teta içerir.
Kristalin _Bilesik 1 (Yapi 3) Egerindeki XRPD Toz kirinim verileri, 40kV ve 40mA olan bir tüp yükünde çalisan monokrom kaplanmis bir CuKoi kaynagi ile donatilmis bir Bruker D8 GADDS kirinim ölçer (Bruker-AXS, Karlsruhe, Germany) ile elde edilmistir. Toz numuneleri, çap bakimindan 0.5 mm veya 0.6 mm`lik kapatilmis cam kapiler içine yerlestirilmistir; kapiler veri toplama islemi sirasinda döndürülmüstür. Veriler, en az 1200 saniyelik bir numune maruziyet süresi ile araliginda 0.02 derece 20 olan bir adim boyutuna sahip geleneksel bir 1 boyutlu PXRD yapisi olusturmak üzere entegre edilmistir.
Serbest aside (Bilesik 1) ait Yapi 3'e yönelik X-isini toz kirinimi yapisi, Sekil 13'te Tek kristal verileri Veriler, bir Bruker X8 APEX2 CCD kirinim ölçer (Bruker AXS, Inc, Madizon, WI) üzerinde toplanmistir. Yogunluklar, tp ve m degisken tarama teknigi ile sabit bir sicaklikta Cu Koi radyasyonu (A = 1.5418 Â) kullanilarak ölçülmüstür ve sadece Lorentz-polarizasyon faktörleri için düzeltilmistir. Ölçülen yogunluk verilerinin indeksinin alinmasi ve islenmesi, APEX2 yazilim paketi/program paketi ile gerçeklestirilmistir. Alternatif olarak tek kristal verileri, Cu Koi radyasyonu (A = 1.5418 Â) kullanilarak bir Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 sisteminde toplanmistir. Ölçülen yogunluk verilerinin indeksinin alinmasi ve islenmesi, Collect program paketindeki (Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998) HKL2000 yazilim paketi (Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, Gösterildiginde kristaller ve ri toplama islemi sirasinda bir Oxford kriyosistemin sivi nitrojen soguk akiminda sogutulmustur (Oxford Cgosystems Cryostream cooler: J.
Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105).
Yapilar, direkt yöntemler ile çözümlenmistir ve SDP (SDP, Structure Determination Package,Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716) yazilim paketi with minör lokal modifikasyonlara sahip SDP (SDP, Structure Determination Package,Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716) yazilim paketi veya kristalografik paketler MAXUS (maXus çözüm ve aritim yazilim paketi: 8. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N.
Stewart, K. Shankland. maXus: kirinim verilerinden elde edilen kristal yapilarinin çözümü ve aritimina yönelik bir bilgisayar programi) veya SHELXTL (SHELXTL: Bruker-AXS, kullanilarak gözlenen yansimalar temelinde aritilmistir.
Türetilen atomik parametreler (koordinatlar ve sicaklik faktörleri), tam matriks en küçük kareler yoluyla aritilmistir. Aritim islemlerinde minimize edilen fonksiyon Zw(|Fo|- |Fc|)2'dir. R, 2 ||Fo|-|Fc||/Z|Fo| olarak tanimlanirken RW: [ZwqFo|-|Fc|)2/Zi/V|Fo|2]”2 seklindedir burada w, gözlenen yogunluklardaki hatalara dayanan uygun bir agirliklandirma fonksiyonudur. Fark haritalari, tüm aritim asamalarinda Incelenmistir.
Hidrojen, izotopik sicaklik faktörleri ile idealize edilmis pozisyonlarda eklenmistir ancak herhangi bir hidrojen parametresi degistirilmemistir.
Bilesik 1 (Yapi 1) için tek kristal X-isini ölçülmeleri, Tablo 1 ve Tablo 2'de gösterilir.
Bilesik 1 (Yapi 1) için tek kristaller oda sicakliginda stabil degilken X-isini kirinim deneyleri tipik olarak yapi çözüm ve aritimi için yeterli kirinim verilerini elde etmek üzere ve kristalin stabilize edilmesine yardim etmek üzere daha düsük bir sicaklikta yürütülmüstür. Düsük sicaklikli veri toplama islemi ayrica sinyal/arka plan oranlarinin arttirilmasi avantajina sahiptir ve dolayisiyla genel olarak kirinim yogunluklarini ve çözünürlügü gelistirir. Bu durumda kristal yapisi öncelikle 203K'de toplanan tam bir veri seti kullanilarak yazilim programi SHELXTL(Bruker-AXS, 2008, Madizon, WI) ile çözülmüstür. Daha sonra 20 dakikalik kisa bir veri toplama islemi, yazilim APEX 2(Bruker-AXS, 2010, Madizon, WI) vasitasiyla oda sicakligi birim hücre parametrelerini belirlemek üzere oda sicakliginda gerçeklestirilmistir. Oda sicakligindaki kristal yapisi daha sonra yazilim SHELXTL kullanilarak oda sicakliginda elde edilen birim hücre parametreleri ve LT yogunluk verileri kullanilarak atomik koordinatlarin aritilmasi ile üretilmistir. Bir oda sicaklikli toz X-isini yapisi, yazilim LatticeView kullanilarak sicaklik ayarli atomik koordinatlar ve birim hücre parametrelerinden hesaplanmistir ve simüle edilen yapi, oda sicakliginda toplanan yigin PXRD ile eslesmistir. Bu prosedür, sicaklik araliginda herhangi bir faz geçisi olmadiginda ve izo-yapilar düzgün oldugunda uygulanabilir.
Tablo 1. 25°C'de Bilesik 1*in (Yapi 1) Kristal Verileri Hesaplanan Yogunluk 1.296 Kristal Sistem Ortorombik R1 0.0418 Sol. Bölgeler Tablo 2. 25°C'de Bilesik 1 (Yapi 1) için Fraksiyonel Atomik Koordinatlar Atom x y z C2H3A 0.1763 0.2241 0.1500 0.1599 0.2189 0.1723 0.1644 0.1478 0.1909 0.1330 0.1403 0.1542 0.1176 0.1012 0.1051 0.1274 0.1621 0.1769 0.1752 0.1984 0.1146 0.5978 0.5542 0.5349 0.5620 0.5615 0.5632 0.8662 0.8581 0.8804 0.8692 0.8973 0.8881 0.9097 0.8816 0.8201 0.8102 0.8276 0.7749 0.7692 0.7476 0.7580 0.7407 0.7932 0.799 0.7098 0.4093 0.1454 0.4986 0.3259 0.5784 0.7419 0.6972 0.8574 1.1107 1.2617 1.1577 0.8707 0.7723 0.8762 0.8423 0.6565 0.5560 0.6186 0.4901 0.7649 0.9599 1.0675 0.9992 1.1326 0.7087 0.1243 0.1396 0.1367 0.1604 0.1831 0.2633 0.2716 0.2440 0.2164 0.2323 0.2713 0.3100 0.3297 0.7011 0.7192 0.6662 0.6615 0.6384 0.6465 0.6282 0.6815 0.6861 0.6020 0.5464 0.5077 0.4948 0.4982 0.5054 0.5703 0.5502 0.5211 0.5395 0.4882 0.4947 0.4710 0.4782 0.5150 0.5435 0.5088 0.4122 0.4502 0.3178 0.5860 0.7876 0.8831 0.8462 0.9802 0.5125 0.3846 0.3186 0.3492 0.4303 0.1345 0.5047 0.3847 0.3136 0.1823 0.1668 0.2944 0.4952 0.6389 0.3148 0.3710 0.3839 0.3932 0.4209 0.3743 0.3895 0.3324 0.3194 0.3128 0.3166 0.2926 0.5345 0.3763 0.3344 0.5380 0.4180 0.4147 0.3350 0.3840 0.4171 0.4058 0.4538 0.3876 0.4062 0.5658 0.5392 0.5584 0.5058 0.5027 0.4776 0.4554 0.4818 0.4624 0.8572 0.9142 0.9081 0.6293 0.6325 0.6304 0.5933 0.6211 0.6179 0.8862 0.8912 0.9226 0.9370 0.9199 0.9250 0.9236 0.6209 0.8083 0.9034 0.8349 0.9487 0.6936 0.7105 0.5248 0.4321 0.2537 0.3767 0.4708 0.2512 0.1076 0.1868 0.3365 0.1722 0.3583 0.4071 0.4501 0.4675 0.4674 0.4964 0.4431 0.4003 0.3832 0.3832 0.3549 0.4586 0.5056 0.5292 0.4948 0.5121 0.4813 0.4465 0.4304 0.4358 0.4127 0.4915 0.4975 0.4884 0.5124 0.9407 0.8572 0.8421 0.8542 0.8090 0.7995 0.7896 0.8057 0.7941 0.8386 0.8485 0.7529 0.6984 0.6862 0.7336 0.7447 0.6813 0.7006 0.6899 0.7355 0.7478 0.6438 0.5878 0.5527 0.5357 0.1226 0.2566 0.1 185 Atom x y z Bilesik 1 (Yapi 1) için tek kristal verilerinden elde edilen simüle edilmis bir XRPD, Bilesik 1 (Yapi 2) için tek kristal X-isini ölçümleri Tablo 3 ve Tablo 4'te gösterilir.
Tablo 3. 25°C'de Bilesik 1'e (Yapi 2) ait Kristal Verileri Hesaplanan Yogunluk Kristal Sistem Sol. Bölgeler Tablo 4. 25°C'de Bilesik 1 (Yapi 2) için Fraksiyonel Atomik Koordinatlar 0.4270 0.3936 0.2474 0.31 13 0.2947 0.3678 0.3520 0.3536 0.2955 0.3803 0.2796 0.2317 0.1616 .3522(9) 7.8514(3) 22.4570(7) 1 .289 Monoklinik 0.8458 0.7425 0.6497 0.4058 0.3763 0.3764 0.7904 0.8206 0.2455 0.4836 0.486 0.4490 0.4285 0.4447 0.4213 0.4748 0.5098 0.5306 0.5144 0.5386 0.4732 0.4824 0.5065 0.5066 0.4960 0.5379 0.3915 0.3084 0.2818 0.2925 0.3185 0.3009 0.2651 0.4272 0.8847 0.9997 0.8319 0.9105 0.6587 0.6220 0.5422 0.6023 0.5254 0.7727 0.8110 0.3557 0.2940 0.3071 0.1855 0.3592 0.3456 0.3095 0.2691 0.4188 0.5557 0.6233 0.5058 0.6266 0.6847 0.8164 0.8081 0.8373 0.8442 0.8481 0.8626 0.8377 0.8171 0.8097 0.8074 0.7948 0.8491 0.8175 0.9156 0.9202 0.9467 0.922 0.7889 0.7412 0.7385 0.7873 0.7859 0.8291 0.7786 0.2863 0.2963 0.3254 0.3374 0.3371 0.3561 0.3205 0.2905 0.2784 0.2783 0.2580 0.3360 0.3417 0.335 0.3570 0.3599 0.3682 0.3622 0.369 0.3462 0.3422 0.3879 0.4357 0.4517 0.4407 0.1884 0.2254 0.1161 0.3214 0.6849 0.6532 0.6873 0.7319 0.6561 0.6798 0.5894 0.5557 0.51 12 0.5864 0.5627 0.5546 0.5743 0.6100 0.5419 0.5556 0.4896 0.4694 0.4338 0.5010 0.4863 0.4571 0.4939 0.5380 0.4859 0.4317 0.4341 0.4452 0.3555 0.4377 0.4102 0.2606 0.3053 0.2891 0.3592 0.3614 0.3593 0.2589 0.5329 0.5434 0.4877 0.4672 0.4722 0.4415 0.5017 0.5478 0.5685 0.5625 0.5930 0.4864 0.8448 0.8813 1.0126 0.2266 0.3320 0.2084 0.3014 0.1015 0.4438 0.4046 0.4567 0.4099 0.3549 0.2659 0.1508 0.2959 0.3241 0.1844 0.3192 0.3108 0.3179 0.3082 0.3311 0.3301 0.3456 0.3465 0.3565 0.3329 0.333 0.3584 0.4880 0.5159 0.5070 0.5109 0.5488 0.4038 0.3201 0.2947 0.3045 0.2986 0.3371 0.2844 0.2984 0.3079 0.3415 0.3572 0.3522 0.3753 0.3293 0.2950 0.2787 0.2838 0.2601 0.3416 0.3521 03299 0.5405 0.2009 0.2767 0.2316 0.1181 0.1369 0.3837 0.5360 0.3255 0.4230 0.4267 0.4554 0.4284 0.3020 0.2434 0.2392 0.2877 0.3243 0.3007 0.2697 0.1873 0.1578 0.1925 0.2363 0.1639 0.1886 0.1009 Atom x y z Bilesik 1 (Yapi 2) için tek kristal verilerinden elde edilen simüle edilmis bir XRPD, Sekil 12lde gösterilir.
Bilesik 1 (Yapi 3) için tek kristal X-isini ölçümleri Tablo 5 ve Tablo 6'da gösterilir.
Tablo 5. 25°C'de Bilesik 1'e (Yapi 3) ait Kristal Verileri 01° 90 ß° 1 14.846(2) Hesaplanan Yogunluk 1.290 Kristal Sistem Monoklinik R1 0.0553 Sol. Bölgeler - Tablo 6. 25°C'de Bilesik 1 (Yapi 3) için Fraksiyonel Atomik Koordinatlar Atom x y 2 0.2093 0.1515 0.1598 0.1191 0.2169 0.2519 0.2525 0.2863 0.3091 0.2881 0.2529 0.2526 0.2179 0.1947 0.3260 0.3678 0.3719 0.4037 0.4311 0.3989 0.3570 0.3527 0.3216 0.2940 0.4360 1.6782 1.4832 1.3284 1.5215 1.3620 1.3129 1.4003 1.1405 1.1133 1.0073 1.0501 0.9599 1.2214 1.2446 0.8265 0.8417 0.9683 0.6776 0.6947 0.4867 0.4654 0.3365 0.6341 0.6173 0.3115 0.6584 0.6515 0.6397 0.6386 0.7273 0.7160 0.6916 0.7387 0.7291 0.7753 0.7870 0.8113 0.7644 0.7736 0.8007 0.7985 0.7804 0.8222 0.8197 0.8497 0.8518 0.8695 0.8279 0.8302 0.8747 0.4879 0.5138 0.5361 0.4932 0.5287 0.4461 0.4095 0.3667 0.3847 0.3719 0.4030 0.3526 0.3634 0.3174 0.2892 0.2994 0.2468 0.2288 0.2314 0.2026 0.2590 0.2487 0.3020 0.3205 0.3186 0.1449 0.2913 0.3783 0.5400 0.2503 0.1984 0.3729 0.4369 0.2301 0.2743 0.1355 0.5309 0.5649 0.7367 0.9084 0.6860 0.8246 0.4368 0.9154 0.9479 0.9393 0.9482 0.9770 0.9092 0.9558 0.9973 1.0041 1.0408 1.0574 1.0344 1.0579 0.9600 0.9360 0.943 0.9024 0.8864 0.8929 0.8706 0.9167 0.9103 0.9500 0.9656 0.9689 0.2986 0.3156 0.2532 0.2398 0.2277 0.1973 0.2477 0.2307 0.2932 0.3066 0.5855 0.6296 0.6393 0.2850 0.3349 0.3640 0.2519 0.3300 0.3369 0.5959 0.5705 0.5664 0.5385 0.5797 0.5967 0.4076 0.3433 0.4745 0.4550 0.5706 0.6153 0.5997 0.6640 0.5329 0.5524 1 .0407 1 .5830 1 .2869 1.2154 1.1471 0.9966 0.9229 0.9084 0.8987 0.8679 0.9204 0.9041 0.9663 0.9808 0.9906 1.0213 0.7389 0.8053 0.7904 0.6414 0.5527 0.5212 0.6127 0.5621 0.5549 0.7792 0.8006 0.8373 0.8413 0.8426 0.8499 0.6291 0.5880 0.5326 0.4979 0.497 0.4639 0.4414 0.4626 0.4972 0.4975 0.5316 0.5546 0.4251 0.3839 0.3795 0.3493 0.3221 0.3543 0.3958 0.4003 0.4304 0.4573 0.3177 0.2656 0.2379 0.1609 0.1940 0.2888 0.2384 0.3244 0.4749 0.4726 0.3514 0.6423 0.6343 0.8260 0.8349 0.9590 0.6626 0.6725 1 .0047 1 .2775 1.4597 0.8632 0.8619 0.7736 0.7855 0.8099 0.7626 0.7724 0.7263 0.7136 0.6890 0.7366 0.7273 0.7008 0.7041 0.7230 0.6808 0.684 0.6524 0.6494 0.6311 0.6730 0.6703 0.6270 0.5823 0.5459 0.2094 0.2322 0.2541 0.3070 0.3423 0.3836 0.3667 0.3743 0.3424 0.3916 0.3829 0.4328 0.4615 0.4510 0.5049 0.5235 0.5205 0.5499 0.4923 0.5028 0.4484 0.4296 0.4328 0.4607 0.4484 1.4936 1.3818 1.6212 1.1500 1.3576 1.4958 1.6577 1.4176 1.3812 1.2637 1.5576 1.5290 1.3163 1.1470 1.3533 1.2105 1.6071 1.6351 1.8191 1.9889 1.7772 1.9195 1.5319 1.5550 1 .5408 0.5475 0.5177 0.5490 0.5896 0.5461 0.5041 0.5027 0.4576 0.4413 0.4582 0.4434 0.5409 0.5609 0.552 0.5933 0.6066 0.6059 0.6275 0.5861 0.5945 0.5537 0.5407 0.5311 0.5089 0.4781 Atom x y z Bilesik 2 (Yapi 3) için tek kristal verilerinden elde edilen simüle edilmis bir XRPD, Sekil 13'te gösterilir.
Bilesik 2 (Yapi 1) için tek kristal X-isini ölçümleri Tablo 7 ve Tablo 8'de gösterilir.
Tablo 7. 25°C'de Bilesik 2'ye (Yapi 1) ait Kristal Verileri ß° 103.863(1) Hesaplanan Yogunluk 1.305 Kristal Sistem Monoklinik R1 0.0301 Sol. Bölgeler 1H20 Tablo 8. 25°C'de Bilesik 2 (Yapi 1) için Fraksiyonel Atomik Koordinatlar Atom x y z Atom x y z 0.9295 0.8097 0.7147 0.7093 0.6596 0.7146 0.8390 0.7864 0.8734 0.8543 0.9804 1 .0223 0.9983 0.9887 0.8038 0.8000 0.8405 0.7367 0.7344 0.6772 0.6343 0.6801 0.6395 0.7438 0.7455 0.8131 0.9856 1 .0541 1 .1752 0.9937 1 .0373 0.8108 0.5881 0.5694 0.4473 0.5886 0.5267 0.7087 0.5425 0.6735 0.8512 0.9078 0.9449 1 .0646 0.8642 0.9287 0.6930 0.6381 0.5963 0.4768 0.8832 0.8392 0.8044 0.81 13 0.8124 0.7671 0.8477 0.7789 0.7100 0.7061 0.7073 0.7367 0.7098 0.6738 0.6678 0.6713 0.7006 0.6320 0.6348 0.5888 0.5624 0.5843 0.5546 0.6238 0.6202 0.4410 0.4204 0.4254 0.3815 0.4374 0.5076 0.5699 0.5140 0.3483 0.3786 0.4453 0.3122 0.3350 0.1813 0.1147 0.2112 0.2480 0.2252 0.1393 0.1502 0.2045 0.1780 0.2015 0.3816 0.41 14 0.4742 0.2623 0.2814 0.2186 0.1 178 0.2232 0.6584 0.5979 0.5778 0.5433 0.6041 0.5774 0.6037 0.5428 0.5641 0.5489 0.5597 0.5183 0.5087 0.5165 0.5057 0.5014 0.5473 0.5571 0.4702 0.4816 0.5081 0.4551 0.4640 0.4155 0.4038 -1 .0228 0.3772 0.4310 0.4228 0.3900 0.3485 0.3122 0.3059 0.2784 0.3291 0.3520 0.2751 0.2111 0.2100 0.2074 0.2392 0.2045 0.1762 0.1670 0.1244 0.1222 0.1294 Atom x y z Bilesik 2 (Yapi 3) için tek kristal verilerinden elde edilen simüle edilmis bir XRPD, Örnek 13: _Diferansiyel Tarama Kalorimet_resi (DSC) ve Termogravimet_rik ahali; DSC verileri, bir 50 pozisyonlu oto numune alma cihazi ile donatilan bir TA Instruments Q2000 üzerinde toplanmistir. Termal kapasiteye yönelik kalibrasyon, safir kullanilarak gerçeklestirilmistir ve enerji ve sicakliga yönelik kalibrasyon, sertifikali indiyum kullanilarak gerçeklestirilmistir. Tipik olarak 05-13 mg'lik her bir numune, igne delikli mI-dakika'1'de bir kuru nitrojen ile arindirma, numune boyunca muhafaza edilmistir. Alet kontrol yazisimi, Q Series v2.8.0.392 ve Thermal Advantage v4.8.3Tür ve verileri, Universal Analysis v4.3A kullanilarak analiz edilmistir.
TGA verileri, 16 pozisyonlu bir oto numune alma cihazi ile donatilan bir TA Instruments QSOO TGA üzerinde toplanmistir. Alet, sertifikali Alumel kullanilarak sicaklik ile kalibre edilmistir. Tipik olarak 5-30 mg`lik her bir numune, önceden darasi alinmis platin krozeye ve alüminyum DSC tavasina yüklenmistir ve ortam sicakligindan 350°C'ye °C-dakika'1lde isitilmistir. 60 mI-dakika'1'de bir nitrojen ile aritma numune boyunca muhafaza edilmistir. Alet kontrol yazilimi Advantage for Q Series v2.8.0.392 ve Thermal Advantage v4.8.37tür.
Y_api 1 Serbest Asit (Bilesik 1) Bir serbest asit (Bilesik 1) numunesi, TGA ve DSC araciligiyla analiz edilmistir ve termogramlar Sekil 2 ve Sekil Site gösterilir. 150°C`ye kadar TGA'da herhangi bir kütle kaybi belirtilmez ve bir eriyige atfedilen keskin bir endoterm DSC'de yaklasik 172°C- 176°C civarinda gözlenir.
Amorf Bilesik 2 Amorf sodyum tuz asit (Bilesik 2) numunesi, TGA ve DSC araciligiyla analiz edilmistir. muhtemelen etanol ve su kaybina atfedilebilen 150°C'ye kadar %2.79'Iuk bir kütle kaybi gözlenir. Bir DSC termogrami Sekil 11'de gösterilir.
Kristalin Bilesik 2 (Yapi 1) Hidratlanmis kristalin sodyum tuzunun (Bilesik 2) bir numunesi, TGA ve DSC araciligiyla analiz edilmistir ve termogramlar Sekil 5 ve Sekil 6'da gösterilir. Örnek 14: Karl Fischer Titrasvonu (KF) araciligiyla Su Belirlemesi Her bir numunenin su içerigi, Hydranal Coulomat AG reaktifi ve bir orgon ile aritma kullanilarak bir Mettler Toledo DL39 Kulonmetre üzerinde ölçülmüstür. Ölçülen kati numuneler, su girisini önlemek üzere bir subaseal'e baglanan platin bir TGA tavasindaki kap içine yerlestirilmistir. Yaklasik olarak 10 mg numune, her titrasyon basina kullanilmistir ve belirlemeler iki kopya halinde yapilmistir.
Kristalin Bilesik 2'nin (Yapi 1) su içerigi, TGA'da gözlenen kütle kaybi ile iliskili olan ve API molü basina 1.2 mol su olarak hesaplayan Karl Fisher titrasyonu ile %4.1 m/m olarak belirlenmistir. Tüm veriler, hidratlanmis bir kristalin formu olan kristalin Bilesik 2 (Yapi 1) ile tutarlidir. Örnek 15: Gravimetrik Buhar Sorpsivonu (GVS) Bazi düzenlemelerde sorpsiyon izotermleri, SMS Analysis Suite yazilimi ile kontrol edilen, bir SMS DVS Intrinsik nem sorpsiyon analiz cihazi kullanilarak elde edilmistir.
Numune sicakligi, alet kontrolleri ile 25°C'de muhafaza edilmistir. Nem, 200 mI-dakika- 1 olan toplam akis hizi ile kuru ve yas nitrojen akimlarinin karistirilmasi ile kontrol edilmistir. Bagil nem, numuneye yakin konumlandirilan, kalibre edilmis bir Rotronic probu (%1.0-1OO RH dinamik aralik) ile ölçülmüstür. Bir %RH fonksiyonu olarak numunenin agirlik degisimi (kütle gevsemesi) mikro terazi (dogruluk ±0.005 mg) ile sürekli olarak izlenmistir. Tipik olarak 5-20 mg'lik numune, ortam kosullari altinda darasi alinmis mes paslanmaz bir sepet içine yerlestirilmistir. Numune, %40 RH ve °C'de (tipik oda kosullari) yüklenmistir ve yükü bosaltilmistir. Bir nem sorpsiyon izotermi, asagida kisaca açiklanan sekilde gerçeklestirilmistir (2 tarama 1 tam döngü saglar). Standart izoterm, %0.5-90 RH araligi boyunca %10 RH araliklarinda 25°C'de gerçeklestirilmistir.
Tablo 9. SMS DVS Intrinsik Deneylere yönelik Yöntem Parametreleri Parametreler Degerler Desorpsiyon / Adsorpsiyon - Tarama 2 85 - Kuru, Kuru - 40 Araliklar (%RH) 10 Tarama Sayisi 2 Akis hizi (ml. dakika-1) 200 Sicaklik (°C) 25 Stabilite (°C.mm-1) 0.2 Sorpsiyon Süresi (saat) 6 saat mola Numune, izoterm tamamlanmasindan sonra geri kazanilmistir ve XRPD araciligiyla yeniden analiz edilmistir.
Kristalin Silesik 1 (Yapi 1) Serbest baz (Bilesik 1), %0 ila %90 bagil nem arasinda sadece %O.45'Iik bir kütle ile sodyum tuzundan daha az higroskopiktir. Kristalin serbest aside ait XRPD, bir hafta boyunca 40°C / %75 RH'de depolama sonrasinda büyük ölçüde aynidir.
Amorf Bilesik 2 Amorf Bilesik 2, bagil nemin %O'dan %90'a yükseltilmesi üzerinde %20'dan daha fazla kütle artisi göstererek higroskopisite sergiler. Bu proses sirasinda herhangi bir form degisimi gözlenmez.
Materyal, bir hafta boyunca 40°C / %75 RH`de depolama sonrasinda dogada büyük ölçüde amorf olarak kalir.
Kristalin Bilesik 2 (Yapi 1) Kristalin Bilesik 2 (Yapi 1), bunun amorf karsiligindan daha düsük higroskopisite sergiler ve °C/%75 RH veya 25°C/%95 RH'de bir hastalik depolama sonrasinda herhangi bir kristallik kaybi göstermez. Örnek 16: Termodißimik AE Çözünürlük Aköz çözünürlük, bilesigin parent serbest formunun 210 mg-mI-1 olan maksimum nihai bir konsantrasyonunu vermek üzere yeterli bilesigin su içinde süspanse edilmesi ile belirlenmistir. Süspansiyon, 24 saat 25°C'de dengelenmistir daha sonra pH ölçülmüstür. Süspansiyon daha sonra aksi belirtilmedikçe 96 gözlü bir plakada bir cam fiber C filtresi yoluyla filtrelenmistir. Filtreleme ürünü daha sonra bir 101 faktörü ile seyreltilmistir. Miktar belirleme, DMSO içinde yaklasik olarak 0.25 mg-ml'1 olan standart bir solüsyona referans ile HPLC yoluyla yapilmistir. Farkli hacimlerde standart, seyreltilmis ve seyreltilmemis numune solüsyonlari enjekte edilmistir. Çözünürlük, standart enjeksiyonda temel pik olarak ayni retansiyon süresinde bulunan pik entegrasyonu ile belirlenen pik alanlari kullanilarak hesaplanmistir. Çesitli pH seviyelerinde çözünürlük degerlendirmesine yönelik olarak API'nin 10 mg~ml' 1olan maksimum bir konsantrasyonunu üretmek üzere yeterli materyal, 0.15M NaCI solüsyonu ile isleme tabi tutulmustur ve pH, istenen pH seviyelerini elde etmek üzere HCI veya NaOH solüsyonlari ile ayarlanmistir. Süspansiyonlarin, 2 saat denge saglamasina olanak taninmistir ve pH ölçülmüstür ve gerekli olmasi halinde ayarlanmistir. Daha sonra süspansiyonlar filtrelenmistir ve çözünmüs API miktari. standart referans bir solüsyona karsi HPLC ile belirlenmistir.
Tablo 10. Çözünürlük Ölçümlerine yönelik HPLC Yöntem Parametreleri Yöntem Türü: Gradyan elüsyonu ile revers faz Kolon: Phenomenex Luna, C18(2) 5pm 50 x 4.6 mm Kolon Sicakligi (°C): 25 Standart Enjeksiyonlar (pl): 1, 2, 3, 5, 7, 10 Test Enjeksiyonlari (pl): 1, 2, 3, 10, 20, 50 Saptama: Dalga Boyu, Bant 260,80 Genisligi (nm): Akis hizi (ml-dakika'1): 2 Faz A: Su içinde %01 TFA Faz B: asetonitril Içinde %0.085 TFA Zaman Çizelgesi: Süre % Faz A % Faz B 1.0 80 20 2.3 5 95 3.3 5 95 3.5 95 5 4.4 95 5 Analiz, ChemStation yazilimi vB.02.01-SR1 kullanilarak ve bir diyot dizi detektörü ile donatilan bir Agilent HP 1100 seri sisteminde gerçeklestirilmistir.
Serbest Asidin (bilesik 1) ve Sodyum tuzunun (Bilesik 2) termodinamik aköz çözünürlügü belirlenmistir.
Tablo 11. Termodinamik aköz çözünürlük sodyum Serbest asit ve amorf sodyum tuzunun çözünürlügü, Solvent Doymus solüsyonun su 7.07 su 6.93 su 8.90 su 9.07 Görünüs Süspansiyon Süspansiyon Solüsyon Solüsyon belirlenmistir. Sonuçlar, Tablolar 14 ve 15'te gösterilir. Çözünürlük (mg/ml, Tablo 12. Bilesik 2'ye (Amorf) yönelik çözünürlük profili Hedef 2 saat sonraki görünüs Kalinti Kati Kalinti Kati Kalinti Kati Kalinti Kati Süspansiyon 2 sat 24 saat 24 sat sonraki sonraki sonraki pH görünüs pH 4.04 Kalinti Kati 2.90 4.29 Kalinti Kati 4.28 .34 Kalinti Kati 5.11 6.42 Kalinti Kati 6.23 7.18 Süspansiyon 7.17 8.08 Ince 8.01 pH degerinde Çözünürlük 2 sat 24 saat 24 sat Hedef 2 saat sonraki Çözünürlük sonraki sonraki sonraki pH görünüs .. .. .. (mg/mL› pH gorunus pH süspansiyon süspansiyon pH9 .. 9.09 .. 9.07 17 Solusyon Solusyon Solusyon Solusyon Tablo 13. Bilesik 1'e yönelik çözünürlük profili Hedef 2 saat sonraki _ sonraki pH görünüs Kalinti Katil pH3 Yüzey 3.04 üzerindeki Kati Kalinti Katil pH4 Yüzey 3.88 üzerindeki Kati Kalinti Kati/ pH5 Yüzey 4.81 üzerindeki Kati Kalinti Kati/ pH6 Yüzey 5.83 üzerindeki Kati Kalinti Kati/ pH7 Yüzey 6.92 üzerindeki Kati pH8 Süspansiyon 7.95 pH9 Süspansiyon 8.92 i 24 Sat ii ii i. .- 24 saat sonraki _ Çozunurluk gorunus (mgImL) Kalinti Kati/ üzerindeki Kati Kalinti Katil üzerindeki Kati Kalinti Kati/ üzerindeki Kati Kalinti Katil üzerindeki Kati Süspansiyon/ Kalinti Kati 6.85 0.0033 Süspansiyon 7.90 0.035 Süspansiyon 8.90 0.93 Hedef 2 saat sonraki _ sonraki pH görünüs pH11 Süspansiyon 8.84 Örnek 17. Kimyasal SafliöLBelirleme 24 saat sonraki . Çözünürlük sonraki görünüs (mglmL) .. 11.05 13 Solusyon Saflik analizi, ChemStation yazilimi vB.OZ.O1-SR1 kullanilarak ve bir diyet dizi detektörü ile donatilan bir Agilent HP 1100 seri sisteminde HPLC araciligiyla gerçeklesti rilir.
Tablo 14. Kimyasal Safligin Belirlenmesine yönelik HPLC Yöntem Parametreleri Numune Preparati: Klon Sicakligi (°C): Enjeksiyon (pl): Saptama: Dalga Boyu, Bant Genisligi (nm): Akis Hizi (ml-dakika'1): asetonitril: su 1:1 v/v içinde ~0.5 mg/ml Su pelco Ascentis C18, 100X4.6mm, 2.7pm Express 255, 90 Faz A: Su içinde %O.1 TFA Faz B: 0.085% TFA iri asetonitril Zaman Çizelgesi: Süre % Faz A % Faz B 6.2 95 5 Bilesik 1 ve Bilesik 2 numunelerinin %90”dan daha büyük safliga sahip oldugu bulunmustur. Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 numunesinin %95'ten daha büyük saflik. numunelerinin %94'ten daha büyük saflik, %95'ten daha büyük, %96'dan daha büyük, bulunmustur.
Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 veya Bilesik 2 numuneleri, asagidaki yapilardan birine sahip bir bilesigin saptanabilir bir miktarini içerir: 4. J '_› Fm *4 _4 n; a 1- P“ **Q P* L 1 S ,'i' "14. s::: .::7 r' ,I 4' \_J '_4 .::i'- i r f .1 'J h; v 1 _ _ 1_ J i` `_i _i ›_ U ` 1 I i' "i veya kombinasyonlari. Örnek 18. Kiral Saflik Kiral saflik analizi, ChemStation yazilimi vB.OZ.01-SR1 kullanilarak ve bir diyot dizi detektörü ile donatilan bir Agilent HP 1100 seri sisteminde HPLC araciligiyla gerçeklesti rilmistir.
Tablo 15. Kimyasal Safligin Belirlenmesine yönelik HPLC Yöntem Parametreleri Numune Preparati: ~0.5 mg/ml iri metanol Kolon: Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 4.6 Kolon Sicakligi (°C): 35 Enjeksiyon (pl): 5 Saptama: Dalga Boyu, Bant 290 Genisligi(nm): Akis Hizi (ml-min'1): 1.0 Faz A: Hekzan (% Faz B: Izopropanol Zaman Çizelgesi: Süre (dakika) % Faz % Faz B 0 80 20 80 20 Kiral saflik (% enantiyomerik fazlalik; % ee) belirlenmistir. Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve Bilesik 2 numunelerinin %95yten daha büyük bir safliga sahip oldugu bulunmustur.
Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 ve Bilesik 2 numunelerinin %98'den daha büyük bir kiral safliga sahip oldugu bulunmustur. Bazi düzenlemelerde Bilesik 1 numunelerinin büyük, %99tdan daha büyük bir kiral safliga sahip oldugu bulunmustur. Bazi düzenlemelerde Bilesik 2 numunelerinin, %94'ten daha büyük, %95*ten daha büyük, büyük bir kiral safliga sahip oldugu bulunmustur. Örnek 19: ICP-AI_ES ile A_gir Metaller (Pd) Sentezde katalitik Pd miktarlarinin kullanimindan ortaya çikan eser miktarda paladyum (Pd), indüktif olarak eslesmis plazma atomik emisyon Spektrometri yöntemi (ICP-AES) araciligiyla analiz edilir. ICP-AES ile Pd içerigi, yaklasik 20ppm`den daha az olan tespit edilebilir bir paladyum miktaridir. ICP-AES ile Pd içerigi yaklasik 20pp'den daha azdir. veya Sppm'den daha az olan saptanabilir bir paladyum miktaridir. ICP-AES ile Pd içerigi 20 ppm'den daha az, 15ppm”den daha az, 10 ppm'den daha az veya 5 ppm'den daha azdir. Bazi düzenlemelerde numuneler veya farmasötik bilesimler saptanabilir bir paladyum miktari içermez. Örnek 20: Agir Metaller (Kursun gibi! Bu test, USP<231> Yöntem Il'ye göre gerçeklestirilir. Örnek 21: Kristalin Silesik 2'in (Yapi 1) IR Spektroskoi& Bir kristalin bilesik 2 (Yapi 1; hidrat) numunesi, kizilötesi spektroskopisi araciligiyla analiz edilmistir. Veriler, evrensel bir Atenüe Toplam Yansima (ATR) numune alma yardimcisi ile donatilan bir Perkin-Elmer Spectrum One aletinde toplanmistir. Tarama Spectrum v5.0.1 yazilimi kullanilarak analiz edilmistir.
Dalga Sayisi (cm4) Yogunluk (% T) 3627 93 3345 94 3078 94 Dalga Sayisi (cm4) Yogunluk (% T) 1707 80 1636 93 1574 75 1436 91 1376 78 1350 85 1325 85 1299 86 1194 91 1087 89 1059 89 1029 87 951 90 884 91 823 85 791 87 773 85 762 85 741 89 699 76 665 91 Farmasötik Bilesimler Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari (örnegin Bilesik 2) ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlari dahil olmak üzere Bilesik 1 içeren farmasötik bilesimler çesitli formlar içerir. Bir açida farmasötik bilesimler oral dozaj formlari formundadir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler su sekilde formüle edilir: oral solüsyonlar, oral süspansiyonlar, tabletler, haplar, kapsüller, merhemler, kremler veya jeller. Örnek 2_2: Oral Solüsvonlar Bir açida bir oral solüsyonda formundaki bir oral farmasötik bilesim asagida kisaca açiklanan sekilde hazirlanir.
Bir oral solüsyon, 50 mg/mL Bilesik 1 veya Bilesik 2'de hazirlanir.
Oral Solüsyon A: Bir düzenlemede farmasötik bir bilesim, asagidaki bilesenler ile hazirlanir: - 50 mg/mL Bilesik 1 veya Bilesik 2 - %O.5 Metosel - %05 visne tadi - %05 sukraloz - su, gerektigi kadar Yukarida açiklanan Bilesik 1 veya Bilesik 2”ye ait oral solüsyonlara yönelik üretim prosesi su sekildedir: gerekli metosel miktarinin ölçülmesi ve konteynere transfer edilmesi. %O.5'Iik bir solüsyon yapmak üzere gerekli su miktarinin eklenmesi çözünene kadar karistirilmasi. Gerekli visne tadi ve sukraloz miktarinin ölçülmesi ve bunun solüsyona eklenmesi ve homojen olana kadar karistirilmasi. Gerekli Bilesik 1 veya Bilesik 2 miktarinin ölçülmesi ve yavas bir sekilde solüsyona eklenmesi. Bilesik 1 veya Bilesik 2'nin tümü çözünene kadar karistirilmasi (sonike edilmesi, iIitiImasi veya gerekli olmasi halinde karistirilmasi). Örnek 23: Kapsül Formülasvonlzm Çabuk Salimli Kapsüller Bir düzenlemede insanlara uygulamaya yönelik Bilesik 1 veya Bilesik 2”ye ait bir kapsül formülasyonu asagidaki bilesenler ile hazirlanir: Bilesen Fonksiyon Boyut 4 Kapsül Boyut 1 Kapsül basina Miktar basina Miktar Bilesik 2 Hipromelloz, USP Kapsül 1 kapsül 1 kapsül Bilesik 1 veya Bilesik 2'yi bir kapsül halinde hazirlama prosesi su sekildedir: Gerekli Bilesik 1 veya Bilesik 2 miktarinin ölçülmesi, uygun boyutta kapsüle eklenmesi ve kapsülün kapatilmasi. Örnegin 10-500 mg Bilesik 1 veya Bilesik 2, Boyut 4 Kapsüle yerlestirilir. Bir düzenlemede 100-500 mg Bilesik 1 veya Bilesik 2, Boyut 1 Kapsüle yerlestirilir. Örnek 24: Çabuk Salimli Tabletler Bilesik 2'yi içeren çabuk salimli tabletlerin sinirlandirici olmayan örnekleri asagida gösterilir. mio 16. (:an Salim_li Tabletler Tablet 1 Tablet 2 Bilesenler % wlw mg Ibirim % wlw mg Ibirim Çabuk salimli tabletlerin hazirlanmasina yönelik sinirlandirici olmayan bir örnek asagida açiklanir. Digerdoz miktarlari tasarlanir. Bazi durumlarda tabletler. ince birfilm (örnegin opadry kaplama) ile kaplanir.
Tabletlerin hazirlanmasinda tipik olarak kullanilan üretim/analitik ekipmani sunlari içerir: formülasyon (U.S.A. standart test elegi; V-shell blender; ERWEKA TBH3OO MD sertlik ölçme aygiti; Vanderkamp asinma ölçme aygiti; Manesty beta pres, on alti istasyon); analitik (degisken dalga boyu detektörüne sahip Agilent 1100 seri HPLC; VanKel model VK7000 dissolüsyon aparati; VanKel model VK8000 dissolüsyon otomatik numune alma cihazi).
Uygun sekilde boyutlandirilmis karistirma kabina asagidakiler eklenmistir: silikatlasmis mikrokristalin selüloz HD90, 1/2 anhidröz dibazik Kalsiyum fosfat, Bilesik 2, sodyum Iauril sülfat, sodyum nisasta glikolat (intra-granüler kisim), anhidröz dibazik kalsiyum fosfatin geri kalani 1/2, silikatlasmis mikrokristalin selülozHD90'nin geri kalani 1/2. Bilesenler harmanlanir. Bir elek süzgeçten geçirilir ve yeniden karistirma kabina transfer edilir. Bilesenler harmanlanir. Bir elek süzgeci yoluyla 1/2 magnezyum stearat (intra-granüler miktar) önceden elenir. Toz harmana eklenir ve bilesenler harmanlanir.
Uygun mekanik özelliklere sahip seritler üretmek üzere bir silindir sikistirici ve uygun parametreler kullanilarak harmanin silindir sikistirma isleminin gerçeklestirilmesi. Daha fazla yogunlastirma gerçeklestirmek üzere silindir sikistirici yoluyla baypasin (diger bir ifadeyle toz ve gevsek sekilde sikistirilan toz) yeniden isleme geçirilmesi. Tabletleme islemine yönelik uygun partikül boyutlu dagilimin bir granülasyonunu elde etmek üzere seritlerin bir degirmenden geçirilmesi. Granülasyonun uygun karistirma kabina transfer edilmesi. Granülasyonun harmanlanmasi. 1/2 magnezyum stearatin (ekstra granüler miktar) bir elek süzgeci yoluyla önceden taranmasi. Granülasyona eklenmesi ve bilesenlerin harmanlanmasi.
Nihai granülasyonun bir tablet presine transfer edilmesi ve tabletler halinde sikistirilmasi.
Dissolüsyon Çalismalari Bazi düzenlemelerde tüm tabletler, asagidaki parametreler kullanilarak dissolüsyon için test edilir: Dissolüsyon Parametreleri Aparat: USP2 Kanatlari Hiz: 60 rpm Dissolüsyon Ortami: KH2PO4 tamponu, pH 7.4, %2 CTAB Dissolüsyon hacmi: 900 mL Ortam sicakligi: 37 ± 0.5 “C Numune alma hacmi: 1.5 mL Çabuk salimli tabletler, 45 dakika içerisinde en fazla (NLT) %75 Bilesik 1 veya Bilesik 2 salimi gösterir.
Bazi düzenlemelerde tabletler, CRC basliklari ve isi indüksiyon sizdirmazlik elemani olan HDPE siselerinde istege bagli olarak paketlenir. Örnek 25: Enterik Kapli Tabletler Bazi düzenlemelerde enterik kapli tabletler, Tablo 17'de listelenen bilesenler ile hazirlanir.
Tablo 17. Enterik Kapli Tabletler Tablet#1 Tablet Tablet Bilesen Tablet basina Miktar (mg) (750 mg) Eudragit L 100-55 20 Eudragit S 100 20 Tablet#1 Tablet Tablet Bilesen Tablet basina Miktar (mg) Eudragit L 100 20 Trietil Sitrat 5 5 5 Aseton Saflastirilmis Su Toplam 775 775 775 Enterik kapli tabletlerin hazirlanmasi su sekildedir: 388.0 g aseton ve 10.0 9 saflastirilmis suyun ölçülmesi ve bunlarin havadan bir karistiricisi olan bir beherglas içinde karistirilmasi. 40 g Eudragit'in ölçülmesi ve topak olusumunu önlemek üzere parçalar halinde yavan bir sekilde solvent karisimina bosaltilmasi. Berrak bir solüsyon yapilana kadar karistirilmasi. Daha sonra 69 trietil sitratin ölçülmesi ve berrak solüsyona eklenmesi ve homojen bir solüsyon yapilana kadar karistirma islemine devam edilmesi. Yaklasik 80 tane 750 mg'lik çabuk salimli tablet ile yaklasik 609 plasebonun karistirilmasi ve kaplama karisimi ile kaplanmasi. Örnek 26: Yavas Salinimli Tabletler Formülasyon harmani, çabuk salimli tabletler (örnegin elekteri geçirme, harmanlama ve sikistirma) ile ayni sekilde hazirlanir. Diger hazirlama yöntemleri, öregin islak granülasyon, akiskan yatak, yüksek parçalayici granülasyon, vb. kabul edilebilirdir.
Formülasyon ilaç modifiye edici salim eksipiyanlarini içerir. Bu eksipiyanlar bunlarla sinirli olmamak üzere HPMC (hidroksi propil metilselüloz veya hipromelloz), metakrilik polimerler, polivinil asetat ve povidon içerir. Ilaç salimini modifiye edici eksipiyan miktari, formülasyonda yaklasik %10 ila yaklasik %80 araligindadir. Ilaç salim profili, 0 vb. araligindadir. Bazi düzenlemelerde formülasyonlar, direkt sikistirma sonrasinda Opadry kaplamalari ile kaplanir. Örnek yavas salinimli formülasyonlar asagida Tablo 18. Yavas Salinimli Tablet Tablet basina miktar (mg) %, wlw Mannitol 90.0 12.0 Prosolv HD 90 177.5 23.7 Metosel K4M 225.0 30.0 Toplam 750 100 Tablo 19. Yavas Salinimli Tablet Tablet basina miktar (mg) %, wlw Mannitol 112.5 15.0 Prosolv HD 90 230.0 30.7 Toplam 750.0 100 Örnek 27: Merhem Bilesimleri Bir merhem bilesiminin sinirlandirici olmayan bir örnegi Tablo 20'de gösterilir.
Tablo 20. PEG Merhem Bilesimleri Formula # Bilesenler (%wlw) Stearil Alkol 4 - 1 Formula # Bilesenler (%wlw) Bütillenmis Hidroksil Tolüen (BHT) 0.1 0.1 0.1 Dimetikon (OY- - - 1 Örnek 28: Jel Bilesimleri Birjel bilesiminin sinirlandirici olmayan örnegi Tablo 21'de gösterilir.
Bilesenler Transcutol P - 10 - Propilen glikol 10 - 10 Benzil alkol 1 1.0 2 Jellestirme ajani 1-2 1-2 1-2 Gliserin 10 10 10 EDTAdisodyum 0.5 0.5 0.5 Metilparaben 0.17 0.17 0.17 Propilparaben 0.03 0.03 0.03 pH ayarlayici 7'ye ayarlanan Tye ayarlanan 7'ye ayarlanan Bilesenler Saflastirilmis su (veya tampon) Örnek 29: Krem Bilesimleri Bir krem bilesiminin sinirlandirici olmayan örnegi Tablo 22'de gösterilir.
Formül # Bilesenler Transcutol P 25 25 Propilen glikol 20 20 Mineral Yagi 5 5 Dimetikon (OY- 5 5 Gliserul Monosterat SE - 10 Sorbitan Monosterat - - Pamulen TR1 - 0.3 Stearil Alkol 1.0 - Setil Alkol 0.5 - EDTA dizodium 0.05 0.05 Metilparaben 0.17 0.17 Propilparaben 0.03 0.03 Formül # Bilesenler Saflastirilmis Su qsad qsad - - mM Fosfat Tamponu (pH7) - - qsad qsad Bilesik 1 veya Bilesik 2 Örnek 30: Metabolik Yolaklarin Tanimlanmasi Bilesik 1 metabolitleri, asagidakiler ile Bilesik 1'in inkübasyonu sirasinda olusmustur: siçan, köpek, maymun ve insan karaciger mikrozomlari; siçan, köpek ve Insan hepatositleri; ve ayrica in vivo üretilenler ve siçan safrasindan izole edilenler ve siçan ve köpek plazmasi arastirilmistir.
Materyaller Erkek Sprague-Dawley siçanlari, erkek beagle köpekleri ve karistirilmis havuz insan dondurarak saklanmis hepatositler Celsis'den (Wobum, MA) satin alinmistir. Taze insan hepatositleri, Life Technologiesden (lot 00583558, erkek; Carlsbad, CA) satin alinmistir KB ortami Celsis'den alinmistir. UDPGA, ß-NADPH ve triptofan mavisi, Sigma ChemicaFdan alinmistir.
Bilesik 2 (2mg/kg), sah damarina (2mg/mL; 2 mL/kg) bir bolus enjeksiyon vasitasiyla uygulanmistir.
Mikrozomlar Nitelikli metabolik profili belirlemek üzere 30 pM Bilesik 1, siçan, köpek, maymun veya insan karaciger mikrozomlari (1 mg/mL) ile aerobik olarak inkübe edilmistir.
Inkübasyonlar, ß-NADPH, GSH ve/veya UDPGA (sirasiyla 1, 5 ve 2 mM mM nihai konsantrasyon) ilavesi ile baslatilan reaksiyon ile 37°C'de pH 7.4'te fosfat tamponu içinde gerçeklestirilmistir. Reaksiyon, 60 dakika sonra asetonitrilin inkübasyonun hacminin 3 kez ilavesi ile sonlandirilmistir. Numune santrifüjlenmistir ve üst faz transfer edilmistir, nitrojen üfleme ile kurutulmustur ve LC/MS analizi için su içinde %50 asetonitril içinde yeniden olusturulmustur.
Hepatos itler Siçan, köpek, maymun veya insan hepatositleri, tedarikçi talimatlarina göre tavlanmistir. Hücreler, Tripan Mavisi yöntemi kullanilarak sayilmistir ve daha sonra KB ortami ile 1 x 105 canli hücre/ml'ye seyreltilmistir. Bilesik 1, 30 uM'de test edilmistir ve siçan hepatositlerinde 2 saat kadar ve 37°C'de köpek, maymun veya insan hepatositlerinde 4 saat kadar inkübe edilmistir. Reaksiyonlar, asetonitrilin inkübasyon hacminin 3 kez ilavesi ile sonlandirilmistir, santrifüjlenmistir ve üst fazlar, transfer edilmistir, nitrojen üflemesi ile kurutulmustur ve LC/MS analizi için su içinde %50 asetonitril içinde yeniden olusturulmustur.
Cerrahi olarak yerlestirilen safra kanali ve sah damari kanülü olan siçanlar, Charles River Laboratories'den satin alinmistir ve 2 gün ortama alismasina olanak taninmistir.
Bilesik 2, %09 salin (2 mg/mL; 1 mL/kg) içinde bir solüsyon olarak üç siçana intravenöz olarak dozlanmistir (2 mg/kg). Safra numuneleri, 0-2, 2-5 ve 5-8 zaman noktalarinda toplanmistir ve ürin numuneleri, 0-4 zaman noktalarinda ve 8 mL'Iik sintilasyon siselerinde dozlama öncesi 4-8 saatte toplanmistir ve analize kadar - 40°C'de saklanmistir.
Bilesik 1'in Plazma Ekstraksiyonu Bilesik 1'in siçan plazmasindaki konsantrasyonlari, protein çökmesinden sonra LC- MS/MS araciligiyla belirlenmistir. Siçan plazmasi (, proteinlerin çökelmesi için ile isleme tabi tutulur. Numuneler vortekslenmistir ve daha sonra 4°C'de (Beckman santrifüjlenmistir.
LC/MS/MS analizi, bir Agilent 1200 seri pompa (Foster City, CA) ve bir LEAP Technologies PAL oto enjektörden (Carrboro, NC) olusan yüksek performansli bir sivi kromatografisi sistemine ara baglanan bir Sciex API-4000Qtrap tandem kütle spektrometresi (Applied Biosystems/Life Technologies, Carlsbad, CA) ile gerçeklestirilmistir.
LC-MSIMS Prosedürü Parent/metabolit analizi, parenti izleyen çoklu reaksiyon ile pozitif iyon modunda (ESI) gerçeklestirilmistir. Mobil fazlar, %0.05 formik asit (solvent B) ile %50 asetonitriI/%50 metanol içinde %0.05 formik asit (solvent A) ve 10 mM amonyum asetat ile su içinde nM amonyum asetat içerir. Bilesik 1 için akis hizi, 1 mL/dakikada muhafaza edilir ve toplam çalisma süresi, 2.5 dakikadir. Analitler, YMC ODS-AQ kolonu (2.1 x 150 mm; 3 pm) üzerinde ayrilmistir ve asagidaki gibi lineer bir gradyan ile ayristirilir: 1. mobil faz, %5 B`de 0.5 dakika tutulmustur, 2. B, sonraki 0.2 dakika %5 ila %95 arasinda arttirilmistir, 3. B, %95'te 1.3 dakika sabit tutulmustur ve 4. B baslangiçtaki gradyan kosullarina döndürülmüstür.
GSH eklenme ürünleri, Bilesik 1'in bir prekürsör iyon taramalarinin (105 Da, 318 Da ve 438 Da) yani sira nötral piroglutamat (129 Da) kaybi dahil birkaç yöntem kullanilarak mikrozomlar, hepatositler ve siçan safrasinda arastirilmistir.
Metabolit miktarinin belirlenmesine yönelik olarak akis hizi 0.25 mL/dakikada muhafaza edilmistir ve toplam çalisma süresi 60 dakikadir. Analitler, asagidaki gibi lineer bir gradyan kullanilarak ayrilmistir: 1. mobil faz, %5 B`de 0.5 dakika tutulmustur, 2. B, sonraki 45 dakika %5 ila %95 arasinda arttirilmistir, 3. B, %95'te 1.3 dakika sabit tutulmustur ve 4. B baslangiçtaki gradyan kosullarina döndürülmüstür.
Sonuçlar Asagidaki metabolitler gözlenmistir: Tablo 23. Bilesik 1 Metabolitleri Metabolit Yapi Metabolit Açiklamasi M1 Bilesik 1 glukuronidasyonu M2 Bilesik 1 glukuronidasyonu arti 4 › k 'd M0 0 si asyon M3 Benzil grubunun fenil halkasinin oksidasyonu.
M4 Benzil grubunun fenil halkasinin Metabolit Yapi Metabolit Açiklamasi Ni * O Q › oksidasyonu.
M5 Bifenil oksidasyonu M1 dahil glukuronidler, karaciger mikrozomlar, hepatositler ve siçan safrasinda gözlenen (dogrudan ve dolayli) majör metabolitlerdir. Fenil halkasi (M3 ve M4) ve bifenil halkasi üzerindekimono-oksidasyon metabolitleri de siçan, köpek ve insan karaciger mikrozomlari, hepaositler ve ayrica siçan safrasinda gözlenir. Okside edilmis bir glukuronid (M2), karaciger mikrozomlari (siçan, köpek & insan), hepatositler (köpek) ve safrada (siçan) gözlenmistir. Plazma (siçan & köpek), siçan safrasi veya ürinde ne primer amin (diger bir ifadeyle dekarboksilasyon) ne de bunun ikincil metabolitleri (glikosilasyon veya glukuronidasyon) gözlenmemistir. In vitro tarama analizinde, siçan, köpek veya insan hepatositleri ve insan mikrozomlarinda herhangi bir GSH eklenme ürünü gözlenmemistir. In vivo siçan safrasinda herhangi ne bir GSH eklenme ürünü ne de siçan ürininde herhangi bir metabolitler gözlenmez. In vivo metabolitler M1 ve M4 AUC degerleri, parent, Bilesik 1'in %10'nundan daha azdir. Örnek 31. Sgrague-Dawlev Siçgnlargaki Farmakokinetjkler Bilesik 1 ve Bilesik 2 farmakokinetikleri, erkek ve disi Sprague-Dawley siçanlarinda (10 haftada 225-3009) degerlendirilmistir.
Bilesik 2 (1 mg/kg), sah damara (1 mg/mL; 1 mL/kg) bir bolus enjeksiyon vasitasiyla saflastirilmis su içinde bir solüsyon olarak aç birakilan siçanlara ( n = 3) intravenöz olarak (IV) uygulanmistir. Bilesik 1 (10 mg/kg), mideye (3.33 mg/mL; 3 mL/kg) oral gavaj yoluyla aksi belirtilmedikçe %05 metilselüloz içinde bir solüsyon olarak aç birakilan (en az 10 saat) veya aç birakilmamis siçanlara (n = 2 veya 3) oral olarak (PO) uygulanmistir. Aç birakilmamis hayvanlar en az 12 saat aç birakilmistir ve daha sonra dozlama öncesi 1 saat ad libi'tum gida verilmistir. Aç birakilan hayvanlar. mideye oral 300 mg/kg Bilesik 1 dozlanmistir. Bir gastrointestinal çalismasinda siçanlara anestezi uygulanmistir ve Bilesik 1, %05 metilselüloz içinde 1 mg/kg'de duodenum, jejunum veya ileuma dogrudan uygulanmistir.
Kapsüller ayrica Bilesik 2 ile uygulanir. Kapsüller, boyut 9 jelatindir (Torpac, San Diego, Tablo 24. Kapsül ve Bilesik 2 agirligi.
Kapsül# Kapsül Agirligi (mg) Bilesik 2 Agirligi (mg) 1 9.86 3.21 2 10.53 3.05 3 10.2 3.18 4 9.38 3.06 Kan numuneleri (yaklasik olarak , doz öncesinde ve 5 veya 15 dakikalik bir baslangiç süresinde ve daha sonra dozlama sonrasi 24 saate kadar çesitli zaman noktalarinda (hayvan basina 10-11 numune) sah damari kanülü vasitasiyla her bir siçandan alinmistir. Numuneler, potasyum EDTA içeren tüplerde islak buz üzernde toplanmistir. Her bir kan çekildikten sonra kanül, esdeger bir heparinize salin (40 birim/mL'de hacmi ile temizlenmistir. Tam kanin santrifüjlenmesi ile hazirlanan plazma numuneleri analizden önce dondurarak saklanmistir (-80°C).
Diger tüm reaktifler analitik derecededir. intravenöz (IV) uygulama (1 mg/kg) sonrasinda klirens (5.1 ila 5.2 (ug~hr/mL), hem erkek hem de disi siçanlar için düsüktür; dagitim hacmi orta derecedir ve yaklasik olarak iki kat toplam vücut suyudur. Yarilanma ömrü sirasiyla erkekler ve disilerde 3.8 ve 3.2 saattir. intravenöz doz uygulamasindan sonra cinsiyete göre önemli PK farklari kaydedilmemistir. Ek olarak metilselüloz içerisinde Bilesik 1 süspansiyonu, 1, 10, 30, 100 ve 300 mg/kg dozlarda aç birakilan erkek/disi hayvanlara bir oral gavaj (PO) olarak dozlanmistir. 1 mg/kg'lik bir dozu takiben ortaya çikan maksimal plazma konsantrasyonlari sirasiyla erkek ve disi siçanlarda 0.4 ve 0.3 pg/mL'dir (Cmaks).
Ortalama doz ayarli maruziyet (AUCo-24/D), sirasiyla erkekler ve disilerde 2.1 ve 1.9 pgohr/mL'dir, bu Bilesik 1 için %63'Iük 8erkek) ve %58'Iik (disi) görünür bir biyo yararlanim ile sonuçlanmistir. Yukarida belirtildigi üzere (1 mg/kg'de IV dozlama) bir PO uygulamasindan sonda önemli cinsiyet farkliliklari gözlenmemistir. 10 mg/kg'de aç birakilan hayvanlara oral uygulama üzerinde doz ayarli AUC degeri (AUCO-24/D), sirasiyla erkek ve disi siçanlarda 2.4 ve 2.7 ug-hr/mL'dir. Bu veriler, 1 ile 10 mg/kg'lik PO dozlari arasinda Bilesik 1 maruziyetinin, bir süspansiyon olarak uygulandiginda doz oranli oldugunu belirtir. Ancak bununla birlikte doz 30, 100 ve 300 mg/kg'ye arttirildiginda ortaya çikan maruziyet, doz oranli sekilden daha büyük degere artmistir.
Beslenen hayvanlara 1 mg/kg'de oral uygulama üzerinde maruziyet (AUCO-24) sirasiyla erkek ve disi siçanlarda 1.6 ve 1.4 ug~hr/mL'dir. Ayrica aç birakilanlara karsi beslenen hayvanlarda bir miktar daha az maruz kalma egilimi 10 mg/kg'da gözlenmistir. Kapsül formunda veya süspansiyon içerisinde bir serbest asit olarak formüle edilen Bilesik 2'ye ait oral farmakokinetikleri degerlendirmek üzere iki ek çalisma tamamlanmistir. Serbest asit, sodyum tuzu ve jelatin kapsül (10 mg/kg) içindeki sodyum tuzunun doz ile normallestirilmis maruziyeti sirasiyla 5.1, 2.4 ve 2.1 ugohr/mL'dir. Bilesik 1'in bölgesel absorpsiyonu, bütün gastrointestinal kanal boyunca yeterli oral biyo yararlanim gösterir. Örnek 32. Erkek Beagle Köpeklerindeki Farmakokinetikler Bilesik 1 ve Bilesik 2 farmakokinetikleri erkek Beagle köpeklerinde degerlendirilmistir.
Erkek Beagle köpeklerinin (n = 3) dozlanmasi gerçeklestirilmistir. Bilesik 1 veya Bilesik 2, 2 mg/kg'de intravenöz olarak (aç) ve 5 mg/kg'de oral olarak (aç veya aç degil) dozlanmistir. Aç birakilan hayvanlarda gida dozlamadan minimum 12 saat önce tutulmustur ve daha sonra dozlamadan 4 saat sonra geri verilmistir. Aç birakilmamis hayvanlarin ad Iibitum dozlamadan 1 saat önce beslenmesine olanak taninmistir.
Bilesik 2 kapsülleri, açlik durumunda oral gavaj yoluyla verilmistir. Plazma numuneleri, Perry Scientific çalisma personeli tarafindan toplanmistir.
Kapsüller asagidaki Tablo 25'te belirtilir. Kapsüller boyut 0 jelatindir (Capsugel, Peapack, NJ). Tablet formülasyonlari, Örnek 24'te belirtilir.
Tablo 25. Kapsül ve Bilesik 2 agirligi.
Kapsül# Kapsül Agirligi (mg) Bilesik 2 Agirligi (mg) 1 90.64 55.24 2 88.41 55.31 3 91.55 64.91 4 87.57 60.26 Klinik ilaç ürününe yönelik olarak oral aktif ajan (1.67 mg/mL), sukraloz (%0.5 w/w) ve visne tadi (%05 w/w) solüsyonu, %O.5 metosel aköz solüsyona sirasiyla bir tatlandirici ve tat maskeleme ajani olarak formülasyona eklenir.
Kari numuneleri (yaklasik olarak 1 mL toplam kan), dozlama öncesinden ve 5 veya 15 dakikadaki bir baslangiç süresinde ve dozlama sonrasi 24 saate kadar çesitli zaman noktalarinda (hayvan basina 10-11 numune) he bir köpekten alinmistir. Numuneler, potasyum EDTA içeren tüplerde islak buzda toplanmistir. Her bir kan çekilmesinden sonra kanül, esdeger bir heparinize salin (40 birim/mL'de hacmi ile temizlenmistir. Tam kanin santrifüjü ile hazirlanan plazma numuneleri analizden önce dondurularak saklanmistir (-80°C).
Diger tüm reaktifler analitik derecededir. intravenöz 2 mg/kg Bilesik 2 uygulamasindan sonra bilesik, 10.5 mL/dakika/kg'lik sistemik klirens degeri, 0.6 L/kg'lik dagitim degerinin ön görülen bir hacmi ve 3.9 saatlik bir terminal yarilanma ömrü göstermistir. Açlik durumunda 5 mg/kg Bilesik 2'nin oral uygulamasi, 5.5 ug/mL'Iik bir Cmaks degeri ile %63'Iük bir görünür oral biyoyararlanim gösterirken tokluk durumu, %60'Iik görünür bir oral biyo yararlanim gösterir. Bilesik 2, bir kapsül formu olarak dozlandiginda AUC 2.5 kat artmistir ve %24”Iük görünür bir oral biyoyararlanima sahiptir. Bilesik 1 dozlandiginda bu, %19'Iuk görünür bir oral biyoyararlanim ile düsük maruziyete sahiptir. Iki farkli tablet formülasyonlari ve bir insan doz solüsyonu da arastirilmistir ve her biri, sirasiyla benzer AUC degerleri ve Bilesik 2”nin sistemik maruziyete sahip oldugunu ve gidanin, köpekteki absorpsiyon üzerinde az miktarda etkiye sahip oldugunu belirtir. Örnek 33. Insan LPA1”i Sabit Bir Sekilde Ifade Eden bir CHO Hücre Hattinin Kurulmasi Insan LPA1 reseptörünü kodlayan bir 1.1 kb CDNA, insan akcigerinden klonlanmistir.
Insan akcigeri RNA'si (Clontech Laboratories, Inc. ABD), RETROscript kit (Ambion, ters kopyalama reaksiyonunun PCR'si ile elde edilmistir. Klonlanan insan LPAi'in nükleotit dizisi, siralama yoluyla belirlenmistir ve yayinlanan insan LPA1 dizisi (An et al. cDNA, pCDNA5/FRT ifade plazmidi içine klonlanmistir ve lipofektamin 2000 (lnvitrogen Corp., ABD) kullanilarak CHO hücrelerinde transfekte edilmistir. Insan LPA1'i sabit bir biçimde ifade eden klonlar, higromisin kullanilarak seçilmistir ve LPA'ya yanit olarak Ca-girisini gösteren hücreler olarak tanimlanmistir. Örnek 34. Insan LPAz'vi Geçici Olarak Ifade Eden Hücrelerin Olusumu Insan LPA2 reseptör cDNA'yi içeren bir vektör, Missouri S&T cDNA Resource Center”dan (www.cdna.0rg) elde edilmistir. Insan LPAztye yönelik tam uzunlukta cDNA parçasi ve ktörden PCR ile elde edilmistir. Klonlanan insan LPAz'nin nükleotid dizisi, siralama yoluyla belirlenmistir ve yayinlanmis insan LPAz dizisi (NCBI erisim numarasi NM_004720) ile ayni oldugu dogrulanmistir. cDNA, pCDNA3.1 ifade plazmidi içine klonlanmistir ve 0.2 pl lipofektamin 2000 ve 0.2 pg LPA2 ifade vektörü ile birlikte göz tohumlanmasi yoluyla B transfekte edilmistir.
Hücreler, LPA-indüklü Ca-girisine yönelik olarak analiz edilmeden önce tam ortam içerisinde bir gece kültürlenmistir. Örnek 35. Insan LPAz'ü Sabit Bir Sekilde Ifade Eden Bir CHO Hücre Hattinin Insan LPA3 reseptör cDNA'yi içeren bir vektör, Missouri S&T cDNA Resource Centeridan (www.cdna.org) elde edilmistir. Insan LPA3'e yönelik tam uzunlukta cDNA parçasi ve ktörden PCR ile elde edilmistir. Klonlanan insan LPAa'ün nükleotid dizisi, siralama yoluyla belirlenmistir ve yayinlanan insan LPA3 dizisi (NCBI erisim numarasi NM_012152) ile ayni oldugu dogrulanmistir. cDNA, pCDNA5/FRT ifade plazmidi içine klonlanmistir ve lipofektamin kullanilarak CHO hücrelerinde transfekte edilmistir. LPA3,Ü sabit bir biçimde ifade eden klonlar, higromisin kullanilarak seçilmistir ve LPA'ya yanit olarak Ca-girisini gösteren hücreler olarak tanimlanmistir. Örnek 36. LPA1 ve LPA3 Kalsiyum Akis Analizleri.
CHO hücrelerini ifade eden insan LPA1 veya LPA3, analizden bir veya iki gün önce 96 Analizden önce hücreler, bir kez PBS ile yikanmistir ve akabinde bir gece serum içermeyen ortam içinde kültürlenmistir. Analiz gününde bir analiz tamponu (Ca2+ ve Mgz* ve 20 mM Hepes ve %0.3 yag asidi içermeyen insan serum albumini içeren HBSS) içindeki kalsiyum gösterge boyasi (Kalsiyum 4, Molecular Devices), her göze eklenir ve inkübasyon, 37°C'de 1 saat boyunca devam eder. %25 DMSO içinde 10 pl test bilesigi, hücrelere eklenir ve inkübasyon, 30 dakika boyunca oda sicakliginda devam eder. Hücreler, 10 nM LPA'nin eklenmesi ile uyarilir ve hücre içi Ca”, Flexstation 3 (Molecular Devices) kullanilarak ölçülür. ICso'Ier, ilaç titrasyon egrilerinin Graphpad prizma analizi kullanilarak belirlenir. Örnek 37. LPA2 Kalsiyum Akis Analizi.
BT-20 insan gögüs kanseri hücreleri, PoIi-D-Iizin kapli siyah çeperli seffaf dipli plakalar Bir gecelik kültürü takiben hücreler, bir kez PBS, akabinde analizden önce 4-6 saat boyunca besinsiz serum ile yikanir. Analiz gününde analiz tamponu (032* ve Mgz+ ve mM Hepes ve % içerisindeki bir kalsiyum gösterge boyasi (Kalsiyum 5, Molecular Devices), her göze eklenir ve inkübasyon, 37°C'de 15 dakika boyunca devam eder. %2.5 DMSO içerisinde ul test bilesikleri, hücrelere eklenir ve inkübasyon, 15 dakika boyunca 37°C'de devam eder. Hücreler, 100 nM LPA'nin eklenmesi ile uyarilir ve hücre içi Ca2*, Flexstation 3 (Molecular Devices) kullanilarak ölçülür. ICsos, ilaç titrasyon egrilerinin Symyx Assay Explorer analizi kullanilarak belirlenir.
Açiklayici in vitro biyolojik verileri, asagidaki Tabloda gösterilir.
Tablo 26. Kalsiyum Akisi |C50 Verileri Ca Akisi ic50 (uM) Bilesik 1 A C C C c Bilesik 1'in S-enantiyomeri A ND C ND ND A= 0.2uM'den daha az, 8: 0.2-1.0uM ve C: 1uM'den daha az; ND = analiz gerçeklestirilmemistir Örnek 38. LPA1 Kemotaksi Analizi.
A2058 insan melanom hücrelerinin kemotaksi, Neuroprobe ChemoTx® System plakalari (8 pm gözenek boyutu, 5.7 mm çap alanlari) kullanilarak ölçülmüstür. Filtre alanlari, pH derecesi 7.4 olan 20 mM Hepes içerisindeki % 0.001 fibronektin (Sigma) ile kaplanmistir ve kurumaya birakilmistir. A2058 hücreleri, 24 saat boyunca serumsuz birakilmistir, akabinde Hücre Stipper ile hasat edilmistir ve 1 x 105/ml konsantrasyona süspansiyon halde tutulmustur. Hücreler, %O.1 yag asidi içermeyen BSA'yi içeren DMEM içerisinde test bilesiklerinin esit hacmi (2X) ile karistirilmistir ve 15 dakika boyunca 37°C'de inkübe edilmistir. LPA (%0.1 yag asidi içermeyen BSA'yi içeren DMEM içerisinde veya araç, alt bölmenin her gözüne eklenmistir ve 50 pl hücre süspansiyonu/test bilesigi karisimi, ChemoTx plakasinin üst kismina uygulanmistir. Plakalar, üç saat boyunca 37°C'de inkübe edilmistir ve akabinde hücreler, PBS ile durulama ve kazima yoluyla üst kisimdan uzaklastirilmistir. Filtre, kurutulmustur, akabinde HEMA 3 Boyama Sistemi (Fisher Scientific) ile boyanmistir.
Filtrenin absorbansi, 590 nM'de okunmustur ve leo'Ier, Symyx Assay Explorer kullanilarak belirlenmistir.
Bilesik 1, insan A2058 melanom hücrelerinin LPA aracili kemotaksiyi (100 nM'den Örnek 39: Fareleereomisin-ingüklü Akciger fibroz modeli yiyecege ve suya serbest erisim verilir ve testin baslamasindan en az 7 gün boyunca alismalarina izin verilir. Alisma fazindan sonra farelere izofluran (%100 02 içinde %5) ile hafif anestezi uygulanir ve intratekal asilama araciligiyla bleomisin sülfat (0.01-5 U/kg, Henry Schein) uygulanir (Cuzzocrea S et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. götürülür ve deney süresi boyunca günlük olarak izlenir. Test bilesigi veya araç, günlük olarak po, ip veya 80 olarak uygulanir. Dozlamanin yolu ve sikligi, önceden belirlenmis farmakokinetik özelliklere dayandirilir. Tüm hayvanlar, bleomisin asilamasindan 3, 7, 14, 21 veya 28 gün sonra solutulmus izofluran kullanilarak kesilir. Kesme islemini takiben fareler, 1 ml siringaya ekli 20 gauge anjiyokateter ile entübe edilir. Akcigerler, brankoalveoler lavaj sivisini (BALF) elde etmek üzere salin ile durulanir ve akabinde uzaklastirilir ve akabindeki histopatolojik analize yönelik olarak %10 tamponlu formalin içerisinde fikse edilir. BALF, hücreleri pellet hale getirmek üzere 800 x g'de 10 dakika boyunca santrifüjlenir ve hücre üstfazi uzaklastirilir ve DC protein analiz kiti (Biorad, Hercules, CA.) kullanilarak akabindeki protein analizine ve Sircol (Biocolor Ltd, UK) kullanilarak çözünür kollajen analizine yönelik olarak -80°C'de dondurulur. BALF, büyüme inhibitörü faktörü ß1`in, hiyalüronik asidin, metalloproteinaz-1'in doku inhibitörü, matris metalloproteinaz-7, bag dokusu büyüme faktörü ve laktat dehidrojenaz aktivitesinin transforme edilmesini Içeren inflamatuar, pro-fibrotik ve doku hasar biyomarkörlerinin konsantrasyonuna yönelik olarak ticari olarak bulunabilir ELISA kullanilarak analiz edilir. Toplam hücre sayisi akabinde, Hemavet hematology system (Drew Scientific, Wayne, PA.) kullanilarak elde edilir ve farkli hücre sayilari, Shandon sitospin (Thermo Scientific, Waltham, MA.) kullanilarak elde edilir. Akciger dokusu, hematoksilin ve eosin (H&E) ve trikom kullanilarak boyanir ve akciger fibrozu, isik mikroskobisi (10x büyüklük) kullanilarak yari nicel histopatolojik skorlama ve isik mikroskobisi kullanilarak akciger doku kesitlerinin nicel, bilgisayar-yardimli yogunluk metresi ile belirlenir. Veri, Graphpad prizma kullanilarak grafik haline getirilir ve gruplar arasinda istatistiksel farklar belirlenir.
Akut ortamda (3 gün) Bilesik (1), brankoalveoler lavaj sivisindaki (BALF) kollajen konsantrasyonlarini ve toplam proteini büyük oranda azaltmistir. 7 günlük bir bleomisin modelinde Bilesik (1), BALF kollajeni, proteini, TGFß1'i, MMP-7'yi, hiyaluronani ve inflamatuar hücre girisini azaltmistir. Kronik ortamda (14 günlük bleomisin modeli) Bilesik (1), propilaktik olarak (0. gün-14. gün) veya terapötik olarak (3. gün-14. gün) dozlandiginda toplam akciger kollajenini azaltmistir. Örnek 40: Fare karbon tetraklorid (CCI4-indüklü karaciger fibroz modeli 4/kafese yerlestirilen disi C57BL/6 farelere (Harlan, 20-259), yiyecege ve suya serbest erisim verilir ve testin baslamasindan en az 7 gün boyunca alismalarina izin verilir.
Alisma fazindan sonra farelere, 8 hafta boyunca haftada iki kez i.p. enjeksiyonu araciligiyla misir yagi araci ( içerisinde seyreltilen CCI4 (1.0 mI/kg vücut 2008 Feb 14.). Kontrol farelerine, sadece misir yagi aracinin es degeri verilir. Test bilesigi veya araç, günlük olarak po, ip veya 50 olarak uygulanir. Çalismanin (ilk CCI4 i.p. enjeksiyonu sonrasinda 8 hafta) sonunda fareler, solutulmus izofluran kullanilarak kesilmistir ve kan, ALT/AST seviyelerinin akabindeki analizine yönelik olarak kardiyak delinmesi araciligiyla çekilir. Karaciger hasat edilir ve karacigerin yarisi, -80°C”de dondurulur ve diger yarisi, isik mikroskobisi (10x büyüklük) kullanilarak karaciger fibrozunun histolojik degerlendirmesine yönelik olarak %10 nötr tamponlu formalin içerisinde fikse edilir. Karaciger doku homojenatlari, Sircol (Biocolor Ltd, UK) kullanilarak kollajen seviyelerine yönelik olarak analiz edilir. Fikse edilen karaciger dokusu, hematoksilin ve eosin (H&E) kullanilarak boyanir ve trikrom ve karaciger fibrozu, isik mikroskobisi kullanilarak karaciger doku kesitlerinde kollajenin nicel, bilgisayar yardimli densitometresi ile belirlenir. Plazma ve karaciger doku Iizatlari da inflamatuar, pro-fibrotik ve transforme olan büyüme faktörü B1, hiyaluronik asit, metalloproteinaz-1 doku inhibitörü, matris metalloproteinaz-7, bak dokusu büyüme faktörü ve laktat dehidrojenaz aktivitesi dahil olmak üzere doku hasari biyomarkrölerine yönelik olarak ticari olarak bulunabilir ELISA kullanilarak analiz edilir. Ortaya çikan veriler, Graphpad prizma kullanilarak grafik haline çevrilir ve gruplar arasindaki istatistiksel farklar, belirlenir.
Bu deneyde Bilesik 1, islenmemis grup ile karsilastirildiginda karaciger agirlik artisini ve karacigerdeki kollajen birikimini büyük oranda azaltmistir. Örnek 41: Fare intravenöz LPA-indüklü histamin salimi Bir fare intravenöz LPA indüklü histamin salim modeli, LPA1 ve LPA3 reseptör antagonistlerinin in vivo etkililigini belirlemek üzere kullanilir. Disi CD-1 farelerine (25- gram agirliginda), intravenöz LPA (%01 FAF BSA içinde 300 tig/fare) yüklemesinden 30 dakika ila 24 saat önce 10mI/kg hacimde bilesik (i.p, 3.0 veya p.o.) uygulanir. Hemen LPA yüklemesini takiben fareler, kapali bir Pleksiglas bölmesine yerlestirilir ve 2 dakikalik bir periyod boyunca izoflurana maruz birakilir. Bunlar, çikartilir, baslari kesilir ve gövde kani, EDTA'yi içeren tüpler içinde toplanir. Akabinde kanlar, 4°C'de 10 dakika boyunca 10,000 X g'de santrifüje tabi tutulur. Plazmadaki histamin konsantrasyonlari, EIA ile belirlenir. Plazmadaki ilaç konsantrasyonlari, kütle spektrometresi ile belirlenir. Kan histamin saliminin %50 inhibisyonunu elde etmek üzere doz, lineer olmayan regresyon (Graphpad Prism) ile hesaplanir ve ED50 olarak grafik haline getirilir. Bu doz ile iliskili olan plazma konsantrasyonu, EC50 olarak grafik haline getirilir. Örnek 42: Fare dermal vasküler sizinti analizi serbest erisim verilmistir ve çalismanin baslamasindan önce iki hafta boyunca alismalarina izin verilmistir. Bilesik (1), 3 mg/ml bir konsantrasyonda su aracinda hazirlanmistir ve 30 mg/kg bir dozu elde etmek üzere 10 mI/kg bir hacimde oral gavaj ile verilmistir. Dozu üç saat takiben fareler, kisitlayici bir Cihaz içine yerlestirilmistir ve kuyruk ven enjeksiyonu (0.2 ml %05 solüsyon) yoluyla intravenöz olarak Evan mavisi verilmistir. Akabinde fareler, LPA'nin (20 pl %O.1 yag asidini içermeyen BSA içerisinde ug) intradermal enjeksiyonuna izin vermek üzere %3 izofluran anestezisi kullanilarak anesteziye tabi tutulmustur. LPA enjeksiyonundan otuz dakika sonra fareler, C02 inhalasyonu ile kesilmistir ve derileri, yükleme alanindan çikartilmistir ve Evan mavisi boyasinin bir gecelik alinmasina yönelik olarak 2 ml formamid içerisine yerlestirilmistir.
Alimi takiben her doku numunesine yönelik olarak 150 pl formamid alikuotu, 96 gözlü bir plaka içerisine yerlestirilmistir ve bir fotospektrometre kullanilarak 610 nm'de okunmustur. Ortaya çikan veriler (OD birimleri), GraphPad Prizm kullanilarak grafik haline getirilmistir. Bu deneyde bilesik (1), LPA indüklü Evan mavisi boyasinin deriye sizmasini azaltmistir. Örnek 43: _Bleomisin Indgklü Sklerogerma Fare MocM Bleomisin indüklü skleroderma fare modeli, deri fibrozundaki Bilesik 1 etkisini degerlendirmek üzere kullanilmistir. Yöntemler, (Yamamoto, T et al. The Journal of alt dorsolateral bölgede bilateral olarak tiras edilmistir. Steril filtrelenmis PBS içinde hazirlanan BLM (100 pl içerisinde 1 - 10 ug), toplamda 4 hafta (28 gün) boyunca hafta basina 5 ila 7 gün günde bir kez tiras edilen her bir bölgeye subkütanöz olarak uygulanmistir.
Bilesik 1, su araci içinde hazirlanmistir ve hafta içi günlerinde bir günde iki kez ve hafta sonlari günde bir kez oral olarak dagitilmistir. 28. günde tüm hayvanlar kurban edilmistir. Dorsolateral deri uzaklastirilmistir, bitisik subkütanöz yag kirpilmistir ve her bir numuneden alinan iki deri numunesini toplamak üzere 8 mmllik bir biyopsi zimbasi kullanilmistir. Bir numune %10 nötral tamponlu formalin içine batirilmistir ve histolojik analiz için gönderilmistir. Ikinci numune, Sircol veya hidroksiprolin yöntemleri kullanilarak kollajen içeriginin daha fazla islenmesi için - 80°C'de dondurulmustur.
SEKIL 14 ve15: Bilesik 1'in kullanildigi bleomisin indüklü skleroderma fare modeli üzerindeki analiz sonuçlari. SEKIL 14, dermal kalinligi gösterir. SEKIL 15, kollajen içerigini gösterir. PBS'ye karsi #P<0.05; BLM'ye karsi *P<0.05; ANOVA. Bilesik 1, hem dermal kalinligi hem de kollajen içerigini azaltmistir. Örnek 44: Fare unilateral üreteral obstrüksiyon böbrek fibroz modeli serbest erisim verilecektir ve testin baslamasindan önce en az 7 gün boyunca alismalarina izin verilecektir. Alisma fazindan sonra fareler, böbregi ayirmak üzere unilateral üreteral obstrüksiyon (UUO) cerrahisine veya taklidine maruz birakilir. Kisaca boylamasina, üst sol insizyon, sol böbregi maruz birakmak üzere gerçeklestirilir. Renal arter, yerlestirilir ve 6/0 ipek ip, arter ve üreter arasindan geçirilir. Ip, üreter çevresinde bükülür ve üreterin tam baglanmasini saglayarak 3 kez dügümlenir. Böbrek, abdomene geri döndürülür, abdominal kas dikilir ve deri, zimbalanarak kapatilir. Fareler, kafeslerine geri döndürülür ve deney süresi boyunca günlük olarak izlenir. Test bilesigi veya araç, günlük olarak po, ip veya sc olarak uygulanir. Dozlamanin yolu ve sikligi, önceden belirlenen farmakokinetik özelliklere dayalidir. Tüm hayvanlar, UUO cerrahisinden 4, 8 veya 14 gün sonra solutulmus izofluran kullanilarak kesilir. Kesme islemini takiben kan, kardiyak delimi araciligiyla çekilir, böbrekler, hasat edilir ve böbregin bir yarisi, -80°C'de dondurulur ve diger yarisi, isik mikroskobisi (10x büyüklük) kullanilarak böbrek fibrozunun histolojik degerlendirmesine yönelik olarak (Biocolor Ltd, UK) kullanilarak kollajen seviyelerine yönelik olarak analiz edilir. Fikse edilen böbrek dokusu ayrica, hematoksilin ve eosin (H&E) kullanilarak boyanir ve trikrom ve böbrek fibrozu, isik mikroskobisi kullanilarak karaciger doku kesitlerindeki kollajenin nicel, bilgisayar yardimli densitometrisi ve böbrek Iizatindaki kollajen ile belirlenir. Plazma ve böbrek doku Iizatlari da inflamatuar, pro-fibrotik ve transforme büyüme faktörü [31 hiyalüronik asit, metalloproteinaz-1'in doku inhibitörü ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 dahil olmak üzere doku hasar biyomarkörünün konsantrasyonlarina yönelik olarak ticari olarak bulunabilir ELISA kullanilarak analiz edilir. Ortaya çikan veriler, Graphpad prizmasi kullanilarak grafik haline getirilir ve gruplar arasindaki istatistiksel farklar, belirlenir.
Bu deneyde Bilesik (1), islenmemis grup ile karsilastirildiginda toplam böbrek kollajenini, kollajen Tip 1'i, transforme büyüme faktörü [31'i, hiyalüronik asidi, metalloproteinaz-1'in doku inhibitörünü ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1'i azaltmistir. Örnek 45: Idiyopatik Pulmoner Fibroz (IPF) ile Insanlardaki Klinik Deney Bu çalismanin amaçlari, idiyopatik pulmoner fibrozu (IPF) olan hastalardaki plasebo ile karsilastirildiginda Bilesik 1 veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2) ile tedavi etkinliginin degerlendirilmesi ve lPF'Ii hastalardaki plasebo ile karsilastirildiginda Bilesik 1 veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu (örnegin Bilesik 2) ile tedavi güvenliginin degerlendirilmesidir.
Birincil verim degiskeni, taban hattindan 72. Haftaya tahmin edilen zorunlu vital kapasite (FVC) yüzdesindeki net degisimdir. ikincil verim ölçümleri, asagidakileri içerir: önemli IPF ile ilgili olgularin kompozit verimleri; asamasiz hayatta kalim; taban hattindan 72. Haftaya tahmin edilen FCV yüzdesindeki net degisimin kategorik degerlendirmesi; taban hattindan 72. Haftaya Nefes Darligindaki degisim; taban hattindan 72. Haftaya akcigerlerin tahmin edilen hemoglobin (Hb) ile düzeltilen karbon monoksit yayilma kapasitesi (DLco) yüzdesindeki degisim; taban hattindan 72. Haftaya 6 dakikalik yürüme testi (BMWT) sirasinda oksijen doyumundaki degisim; taban hattindan 72. Haftaya yüksek rezolüsyonlu bilgisayar yardimli tomografi (HRCT) degerlendirmesindeki degisim; taban hattindan 72. Haftaya 6MWT'deki yürünen uzakliktaki degisim.
Bu çalismaya uygun hastalar, asagidaki kapsama kriterini karsilayan hastalari içerir: deger; FVC veya DLco s %90 tahmin edilen deger; geçmis yillarda gelismenin olmamasi; 6 dakikada 150 metre yürüyebilme ve 6 L/dakikadan fazla olmadan takviye oksijen sirasinda doyumu 2 %83 muhafaza edebilme.
Hastalar, asagidaki kriterlerden herhangi birini karsilamalari halinde bu çalismadan hariç birakilir: pulmoner fonksiyon testine maruz kalamama; önemli obstrüktif akciger hastaliginin veya hava yolu hiper-duyarlilik kaniti; arastirmacinin klinik fikrinde hastanin, 72 haftalik randomizasyon içerisinde akciger transplantina ihtiyaç duymasi ve buna yönelik olarak uygun olmasi beklenir; karaciger hastaligi; kanser veya 2 yil içerisinde ölüme neden olabilecek diger tibbi kosul; diyabet; hamilelik veya laktasyon; madde kullanimi; uzun QT sendromunun kisisel veya ailevi geçmisi; diger IPF tedavisi; ilaç çalismasini alamama; diger IPF deneylerinden geri çekilme.
Hastalar, plasebo veya bir Bilesik 1 miktari veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu (örnegin Bilesik 2) ile oral olarak dozlanir (1 mg/gün - 1000 mg/gün). Birincil verim degiskeni, taban hattindan 72. Haftaya tahmin edilen FVC yüzdesindeki net degisimdir.
Hastalar, randomize süresinden randomize son hasta, 72 hafta boyunca tedavi edilene kadar kör çalisma tedavisini alacaktir. Veri Görüntüleme Komitesi (DMC), hastanin güvenligini saglamak üzere güvenlik ve etkililik verilerini periyodik olarak gözden geçirecektir. 72 hafta sonra tahmin edilen FVC yüzdesindeki 2 %10 net azalma veya tahmin edilen DLco yüzdesinde 2 %15 net azalma olan Hastalik Ilerleyisi (POD) tanimini karsilayan hastalar, bunlarin kör çalisma ilacina ek olarak izin verilen IPF terapilerini almak üzere uygun olacaktir. Izin verilen IPF terapileri, kortikosteroidleri, azatiyoprini, siklofosfamidi ve N-asetiI-sisteini içerir.
Burada açiklanan örnekler ve düzenlemeler açiklayicidir ve teknikte uzman kisilere önerilen çesitli modifikasyonlar veya degisiklikler bu tarifname içerisinde dahil edilecektir. Teknikte uzman kisiler tarafindan kabul edilecegi üzere yukaridaki örneklerde listelenen spesifik bilesenler, örnegin seyrelticiler, baglayicilar, yaglayicilar, dolgu maddeleri ve benzeri gibi diger fonksiyonel olarak esdeger bilesenler ile degistirilebilir.

Claims (3)

ISTEMLER
1. 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-feniI-etoksikarboniIamin0)-izoksazoI-5-il]-bifeniI-4-il}- siklopropankarboksilik asidin sodyum tuzunun kristalin formu olupi özelligi söz konusu kristalin formun, bir hidrat olmasidir, burada kristalin form: karakteristik pikleri olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir; (b) Sekil 4'te gösterilen ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisina sahiptir; (c) Sekil 5 ve Sekil 6'da verilenlere büyük ölçüde benzer olan DSC veya termo-gravimetrik analize (TGA) sahiptir; (d) Sekil 7'de verilere büyük ölçüde benzer olan kizil ötesi spektrumuna sahiptir; (e) metil etil keton, asetonitril, 1,4-di0ksan/tert-bütil metil eter, metil etil keton (MEK)/tert-bütil metil veya etanoI/heptandan elde edilmistir (9) kombinasyonlari.
2. 1-{4'-[3-metiI-4-((R)-1-feniI-etoksikarbonIlamin0)-IzoksazoI-5yI]-bifeniI-4-il}- siklopropankarboksilik asidin (Bilesik 1) veya solvatinin kristalin formu olup, özelligi kristalin formun, asagidaki özelliklere sahip olmasi ile karakterize edilmesidir: (b) Sekil 1'de gösterilen XRPD ile büyük ölçüde ayni olan X-isini toz kirinimi (XRPD) yapisi; (d) Sekil 2 ve Sekil 3'te verilenlere büyük ölçüde benzer olan DSC veya (9) kombinasyonlari.
3. Bir memelide fibrozisi tedavi etme yönteminde kullanilmaya yönelik istemler 1 veya Z'den birindeki kristalin formdur.
TR2018/09293T 2010-12-07 2011-12-07 Polisiklik LPA1 antagonisti ve kullanımları. TR201809293T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42059910P 2010-12-07 2010-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809293T4 true TR201809293T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=45446189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09293T TR201809293T4 (tr) 2010-12-07 2011-12-07 Polisiklik LPA1 antagonisti ve kullanımları.

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9556133B2 (tr)
EP (2) EP2648726B1 (tr)
JP (1) JP6030567B2 (tr)
KR (1) KR101875246B1 (tr)
CN (2) CN107721940A (tr)
AU (2) AU2011338417B2 (tr)
BR (1) BR112013013950A2 (tr)
CA (1) CA2820884A1 (tr)
CY (1) CY1120342T1 (tr)
DK (1) DK2648726T3 (tr)
EA (1) EA024967B1 (tr)
ES (1) ES2674174T3 (tr)
HR (1) HRP20180970T1 (tr)
HU (1) HUE040397T2 (tr)
IL (1) IL226698B (tr)
LT (1) LT2648726T (tr)
MX (1) MX347544B (tr)
NO (1) NO2648726T3 (tr)
PL (1) PL2648726T3 (tr)
PT (1) PT2648726T (tr)
RS (1) RS57377B1 (tr)
SG (1) SG191041A1 (tr)
SI (1) SI2648726T1 (tr)
TR (1) TR201809293T4 (tr)
WO (1) WO2012078805A1 (tr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014508111A (ja) 2010-12-07 2014-04-03 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド リゾフォスファチジン酸受容体アンタゴニスト、その線維症の治療における使用
KR20140067048A (ko) 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제
BR112015015275B1 (pt) 2012-12-28 2021-12-14 Ube Industries, Ltd Composto heterocíclico substituído por halogênio, antagonista do receptor de lpa, composição farmacêutica e uso
WO2014113485A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
KR102090231B1 (ko) 2013-03-15 2020-03-17 에피젠 바이오싸이언시즈, 아이엔씨. 질환의 치료에 유용한 헤테로환식 화합물
US9663499B2 (en) 2013-06-07 2017-05-30 The California Institute For Biomedical Research Small molecule inhibitors of fibrosis
EP3062827A1 (en) 2013-10-31 2016-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the lpa-1 receptor
US20160304553A1 (en) * 2013-12-04 2016-10-20 Galmed Research & Development Ltd. Aramchol salts
GB201410741D0 (en) * 2014-06-17 2014-07-30 Babraham Inst And University Of Birmingham The Novel diagnostic and therapeutic method
RU2689315C2 (ru) 2014-06-27 2019-05-27 Убе Индастриз, Лтд. Соль гетероциклического соединения, замещенного галогеном
CA2988306A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
KR20180082564A (ko) * 2015-11-20 2018-07-18 우베 고산 가부시키가이샤 Nash의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
CN108318447B (zh) * 2018-05-04 2020-12-18 山东大学 一种基于近红外光谱技术快速测定吡喹酮对映体组成的方法
HRP20230243T1 (hr) 2018-06-07 2023-04-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Alkoksi supstituirani derivati piridinila kao antagonisti receptora lpa1 i njihova uporaba u liječenju fibroze
KR102224677B1 (ko) * 2018-08-23 2021-03-08 가천대학교 산학협력단 티아졸로 피페라진 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물
CN113366000A (zh) * 2018-09-18 2021-09-07 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的氧杂双环酸
AR119162A1 (es) 2019-06-18 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-ilo
US11548871B2 (en) 2019-11-15 2023-01-10 Gilead Sciences, Inc. Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as LPA receptor antagonists and uses thereof
CA3160410A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of an azetidine lpa1 receptor antagonist with pirfenidone and/or nintedanib for use in the treatment of fibrotic diseases
KR102393079B1 (ko) 2020-02-28 2022-04-29 한국화학연구원 가축 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
CN111608208B (zh) * 2020-05-19 2022-01-11 浙江鲁班建材科技股份有限公司 一种时间可控制的吸水膨胀堵漏型预铺卷材
WO2021247215A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
TWI838626B (zh) 2020-06-03 2024-04-11 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
CN117295717A (zh) 2021-05-11 2023-12-26 吉利德科学公司 Lpa受体拮抗剂及其用途
CA3238094A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
KR102463504B1 (ko) 2022-08-23 2022-11-04 주식회사 에네스지 원전 습분분리재열기의 종단온도차 보정 방법
WO2024153219A1 (zh) * 2023-01-19 2024-07-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种三氮唑类化合物的可药用盐、晶型及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
WO2001060819A1 (fr) * 2000-02-18 2001-08-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nouveaux composes d'isoxazole et de thiazole et leur utilisation en tant que medicaments
AU2002353180A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Avmax, Inc. Use of ugt inhibitors to increase bioavailability
US20040014648A1 (en) 2002-05-17 2004-01-22 Faust Pharmaceuticals Methods for the prevention and/or the treatment of neurological disorders
US7060697B2 (en) 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AR055041A1 (es) 2005-03-23 2007-08-01 Merck Frosst Canada Ltd Tiadiazoles y oxadiazoles como inhibidores de la sintesis de leucotrienos. composiciones farmaceuticas.
EP1915369A4 (en) 2005-08-11 2010-09-08 Merck Frosst Canada Ltd NEW SUBSTITUTED 1,2,3-TRIAZOLYLMETHYLBENZOTHIOPHENE OR ENDOLE AND THEIR USE AS INHIBITORS OF LEUKOTRIENBIOSYNTHESIS
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070225285A1 (en) 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070219206A1 (en) 2005-11-04 2007-09-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2636043A1 (en) 2006-01-23 2007-08-02 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase
GB2466121B (en) * 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) * 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors

Also Published As

Publication number Publication date
US20170121295A1 (en) 2017-05-04
JP2013544890A (ja) 2013-12-19
HUE040397T2 (hu) 2019-03-28
SG191041A1 (en) 2013-08-30
AU2011338417B2 (en) 2016-12-01
EP3360552A1 (en) 2018-08-15
MX2013006394A (es) 2013-09-13
AU2016238848B2 (en) 2018-03-29
JP6030567B2 (ja) 2016-11-24
AU2016238848A1 (en) 2016-10-27
EA024967B1 (ru) 2016-11-30
CA2820884A1 (en) 2012-06-14
RS57377B1 (sr) 2018-08-31
CY1120342T1 (el) 2019-07-10
CN103596566A (zh) 2014-02-19
US9556133B2 (en) 2017-01-31
NO2648726T3 (tr) 2018-09-01
KR101875246B1 (ko) 2018-07-05
IL226698B (en) 2018-05-31
SI2648726T1 (en) 2018-06-29
CN107721940A (zh) 2018-02-23
MX347544B (es) 2017-05-02
HRP20180970T1 (hr) 2018-08-10
ES2674174T3 (es) 2018-06-27
CN103596566B (zh) 2017-08-25
BR112013013950A2 (pt) 2016-09-27
DK2648726T3 (da) 2018-07-16
KR20130124524A (ko) 2013-11-14
WO2012078805A1 (en) 2012-06-14
LT2648726T (lt) 2018-06-25
EA201390840A1 (ru) 2013-10-30
PL2648726T3 (pl) 2018-10-31
PT2648726T (pt) 2018-06-25
EP2648726B1 (en) 2018-04-04
EP2648726A1 (en) 2013-10-16
AU2011338417A1 (en) 2013-07-25
US20130253023A1 (en) 2013-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809293T4 (tr) Polisiklik LPA1 antagonisti ve kullanımları.
JP6944462B2 (ja) チエノピリミジンジオンａｃｃ阻害剤の固体形態およびその生成のための方法
WO2011159550A2 (en) Lysophosphatidic acid receptor antagonist and uses thereof
CN103596947A (zh) 用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物
GB2600512A (en) Compounds
KR20130126659A (ko) 리소포스파티드산 수용체 길항제 및 섬유증 치료에서의 그의 용도
CN102639515A (zh) 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
CN102574822A (zh) 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
TR201807321T4 (tr) Farnesoid x reseptörlerinin modüle edilmesi için bileşimler ve yöntemler.
US20040214880A1 (en) Oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
TWI718104B (zh) AHU-377結晶型游離酸、半鈣鹽、α-苯乙胺鹽及其製備方法和應用
KR20210102887A (ko) 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제
JP2020180147A (ja) ネプリライシン阻害剤としての（２ｓ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
US20210139528A1 (en) Crystalline forms of obeticholic acid
JP6691552B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体をモジュレートするのに有用である縮合三環式ピラゾール誘導体
TW202339707A (zh) 含雜環的ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法
JPH05262763A (ja) ２−〔（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スル フィニルメチル〕−４−置換アミノ−５−ピリミジン カルボン酸誘導体
JP2015003876A (ja) トリアゾール化合物