ES2674174T3 - Antagonista de LPA1 policíclico y usos del mismo - Google Patents
Antagonista de LPA1 policíclico y usos del mismo Download PDFInfo
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Abstract
Una forma cristalina de una sal de sodio de ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico, en donde la forma cristalina es un hidrato, en donde la forma cristalina: (a) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) con picos característicos en 13,2° 2-Theta, 17,2° 2- Theta, 19,3° 2-Theta, 22,4° 2-Theta y 25,6° 2-Theta; (b) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente igual al mostrado en la figura 4; (c) tiene una DSC o un análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar a los mostrados en la figura y la figura 6; (d) tiene un espectro infrarrojo sustancialmente similar al mostrado en la figura 7; (e) se obtuvo a partir de metil etil cetona, acetonitrilo, 1,4-dioxano/éter ter-butilmetílico, metil etil cetona (MEK)/ter-butil metilo o etanol/heptano; o (g) combinaciones de los mismos.
Description
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DESCRIPCION
Antagonista de LPA1 policíclico y usos del mismo Campo de la Invención
Se describe en el presente documento el antagonista del receptor de LPA ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico (Compuesto 1), sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, fases amorfas, metabolitos del mismo, así como composiciones farmacéuticas del mismo, y métodos de uso del mismo en el tratamiento o prevención o diagnóstico de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de uno o más de los receptores de ácido lisofosfatídico (LPA, por sus siglas en inglés).
Antecedentes de la Invención
Los lisofosfolípidos son mediadores lípidos bioactivos derivados de membrana. Los lisofosfolípidos afectan funciones celulares fundamentales que incluyen proliferación, diferenciación, supervivencia, migración, adhesión, invasión y morfogénesis. Estas funciones influencian muchos procesos biológicos que incluyen, pero no están limitados a, neurogénesis, angiogénesis, sanación de heridas, fibrosis, inmunidad y carcinogénesis.
El ácido lisofosfatídico (LPA) es un lisofosfolípido que ha mostrado actuar a través de conjuntos de receptores acoplados a proteína G (GPCRs, por sus siglas en inglés) específicos de una forma autocrina y paracrina. La unión de LPA a sus GPCRs cognados (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) activa vías de señalización intracelular para producir varias respuestas biológicas. Antagonistas de los receptores de LPA encuentran uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones en los cuales LPA juega un papel.
Sumario de la Invención
Se describe en el presente documento divulgación ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5- il]-bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico (Compuesto 1), incluyendo todos los formatos farmacéuticamente aceptables (incluyendo hidratos), profármacos, polimorfos, fases amorfas y metabolitos del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 incluyendo (incluyendo hidratos), profármacos, polimorfos, fases amorfas y metabolitos del mismo, y métodos de uso del mismo. Compuesto 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se usa en la elaboración de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por LPA y/o dependientes de LPA. Compuesto 1 es un antagonista de LP1, La presente invención se refiere a formas cristalinas del Compuesto 1 o a un solvato del mismo que tiene al menos una de las características de la reivindicación 2 adjunta, para hidratar las formas cristalinas del Compuesto 2, la sal de sodio del Compuesto 1, que tiene al menos una de las características de la reivindicación 1 adjunta y a las formas cristalinas como se define en las reivindicaciones adjuntas 1 y 2 para su uso en un método para tratar la fibrosis en un mamífero. Las realizaciones descritas en el presente documento divulgación, que no se incluyen en las reivindicaciones adjuntas, no son parte de la presente invención.
En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que comprenden Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, la sal sodio) como el ingrediente activo en la composición farmacéutica. En algunas modalidades, se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden Compuesto cristalino 1, o solvato del mismo. En algunas modalidades, se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden Compuesto 2 cristalino, o solvato del mismo. En algunas modalidades, se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un hidrato del Compuesto cristalino.
En un aspecto, se describen ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}- ciclopropancarboxílico, ácido 1-{4'-[3-metil-4-((S)-1-feni-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}-
ciclopropancarboxílico o ácido 1-{4'-[3-metil-4-(1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}- ciclopropancarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos. En otro aspecto, se describe una sal farmacéuticamente aceptable de ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico, ácido 1-{4'-[3-metil-4-((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}- ciclopropancarboxílico, o ácido 1-{4'-[3-metil-4-(1-fenl-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}- ciclopropancarboxílico, o solvato de los mismos. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 está sustancialmente libre del isómero S. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es cristalina. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es cristalina y está sustancialmente libre de la sal farmacéuticamente aceptable amorfa.
En un aspecto, se describe una sal farmacéuticamente aceptable de ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}-cicloprpancarboxílico (Compuesto 1), o solvato del mismo. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal sodio, sal calcio, sal potasio, sal amonio, sal L-arginina, sal L-lisina, o sal N-meitl-D-glucamina, o solvato de las mismas. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal sodio, o solvato de la misma. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es
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ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ciclorpopancarboxílico, sal sodio (Compuesto 2), o solvato del mismo. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es amorfa. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es cristalina. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una forma cristalina del Compuesto 2, o solvato de la misma. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una forma cristalina hidratada del Compuesto 2, En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una fase amorfa del Compuesto 2, o solvato de la misma.
En un aspecto, se describe una forma cristalina de ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5- il]-bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico, ácido 1-{4'-[3-metil-4-((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}- ciclopropancarboxílico o ácido 1-{4'-[3-metil-4-(1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}- ciclopropancarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal sodio, sal calcio, sal potasio, sal amonio, sal L-arginina, sal L-lisina o sal N-metil-D-glucamina, o solvato de las mismas. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal sodio, o solvato de la misma.
En algunas modalidades, se describe una forma cristalina de ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}-cicloprpancarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En algunas modalidades, se describe una forma cristalina de una sal farmacéuticamente aceptable de ácido 1-{4'-[3- metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}-cicloprpancarboxílico, o solvato del mismo.
En cualquiera de las modalidades descritas en el presente documento la forma cristalina es hidratada. En cualquiera de las modalidades descritas en el presente documento la forma cristalina es un monohidrato.
En algunas modalidades, se describe una forma cristalina de ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico, sal sodio.
En algunas modalidades, se describe una forma cristalina de un hidrato de ácido 1 -{4'-[3-metil-4-((R)-1 -fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico, sal sodio.
En algunas modalidades, la forma cristalina del hidrato de ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico, sal sodio (Compuesto 2):
(a) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) con picos característicos en 13,2° 2-Theta, 17,2° 2- Theta, 19,3° 2-Theta, 22,4° 2-Theta y 25,6° 2-Theta;
(b) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente igual al mostrado en la figura 4;
(c) tiene un análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) o un DSC sustancialmente similar a los mostrados en la figura 5 y figura 6;
(d) tiene un espectro infrarrojo sustancialmente similar al mostrado en la figura 7; y/o
(e) se obtuvo a partir de metil etil cetona, acetonitrilo, 1,4-dioxano/éter fer-butílico, metil etil cetona (MEK)/fer-butil metilo, o etanol/heptano; y puede ser que dicha forma cristalina del Compuesto 2 además
(f) tiene parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes a 25 °C:
- a(A)
- 13,8714(2)
- b(A)
- 7,7379(2)
- c(A)
- 25,5253(5)
- a°
- 90
- b°
- 103,863(1)
- f
- 90
- V(A3)
- 2659,96(9)
- Z
- 4
- Densidad calculada
- 1,305
- Sistema cristalino
- Monoclínico
- SG
- P21
- R1
- 0,0301
- Sitios Sol.
- 1H2O
En la presente invención, la forma cristalina hidratada del Compuesto 2 tiene al menos una de las propiedades seleccionadas de (a), (b), (c), (d) y (e). En algunas modalidades, la forma cristalina hidratada del Compuesto 2 tiene al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a), (b), (c), (d), (e) y (f). En algunas modalidades, la forma cristalina hidratada del Compuesto 2 tiene al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a), (b), (c), (d), (e) y (f). En algunas modalidades, la forma cristalina hidratada del Compuesto 2 tiene al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a), (b), (c), (d), (e) y (f). En algunas modalidades, la forma cristalina hidratada del Compuesto 2 tiene al menos cinco de las propiedades seleccionadas de (a), (b), (c), (d), (e) y (f). En algunas modalidades, la forma cristalina hidratada del Compuesto 2 tiene las propiedades (a), (b), (c), (d), (e) y (f).
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En una modalidad, se describe una forma cristalina de ácido 1-{4’-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol- 5-il]-bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico, sal sodio (Compuesto 2), o un solvato de la misma.
En una modalidad, se describe una forma cristalina de ácido 1-{4’-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol- 5-il]-bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico, sal sodio (Compuesto 2):
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 es hidratada.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD, por sus siglas en inglés) con picos característicos en 13,2° 2-Theta, 17,2° 2-Theta, 19,3° 2-Theta, 22,4° 2- Theta, y 25,6° 2-Theta.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (RXPD, por sus siglas en inglés) sustancialmente igual al mostrado en la figura 4,
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 tiene un termograma por DSC sustancialmente similar al mostrado en la figura 6, En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 tiene un análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al mostrado en la figura 5,
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 tiene un análisis termogravimétrico (TGA) o una DSC (sustancialmente similar a las mostradas en la figura 5 y figura 6,
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 se obtuvo a partir de:
(i) metil etil cetona;
(ii) metil etil cetona, éter fer-butílico de metilo y agua;
(iii) metil etil cetona, y agua;
(iv) acetonitrilo o acetonitrilo y tetrahidrofurano;
(v) 1,4-dioxano y éter metílico de fer-butilo;
(vi) metil etil cetona y fer-butil metilo; o
(vii) etanol y heptano.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 está sustancialmente libre del isómero S.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 está sustancialmente libre de la fase amorfa del Compuesto 2,
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) después de una semana de almacenamiento a humedad relativa elevada.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 2 tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) después de almacenamiento durante una semana a 40 °C/75 % de humedad relativa o 25 °C/95 % de humedad relativa.
En un aspecto, se describe en el presente documento ácido 1-{4’-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol- 5-il]-bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico amorfo, sal sodio (Compuesto). En algunas modalidades, el Compuesto 2 amorfo está sustancialmente libre del isómero S.
En el presente documento invención, la forma cristalina del Compuesto 2 es el Patrón 1. En algunas modalidades de la presente divulgación no conforme a la presente invención, la forma cristalina del Compuesto 2 es Patrón 2 o Patrón 3.
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En algunas modalidades, se describe una forma cristalina de ácido 1-{4’-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico (Compuesto 1) o solvato del mismo.
En algunas modalidades, se describe una forma cristalina de un compuesto con la siguiente estructura:
En la presente invención, la forma cristalina del compuesto 1 se caracteriza por tener las características (b) o (d) siguientes y pueden también mostrar otras características entre (a), (c), (e) y/o (f):
(a) un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) con picos característicos en 4,7° 2-Theta, 9,4° 2-Theta, 14,5° 2-Theta y 21,0° 2-Theta;
(b) un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente igual al XRPD mostrado en la figura 1,
(c) un termograma por DSC con una endotermia a aproximadamente 172 °C-176 °C;
(d) una DSC o un análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar a los mostrados en la figura 2 y figura 3;
(e) sustancialmente el mismo patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) después de almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante una semana;
(f) parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes a 25 °C:
- a(Á)
- 26,2070(8)
- b(Á)
- 37,700(1)
- c(Á)
- 5,0051(2)
- a°
- 90
- b°
- 90
- g°
- 90
- V(Á3)
- 4945,1(3)
- Z
- 8
- Densidad calculada
- 1,296
- Sistema cristalino
- Ortorrómbico
- SG
- P21212
- R1
- 0,0418
- Sitios Sol.
- -
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) con picos característicos a 4,7° 2-Theta, 9,4° 2-Theta, 14,5° 2-Theta y 21,0° 2-Theta.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente igual al XRPD mostrado en la figura 1.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 1 tiene un termograma por DSC con una endotermia a aproximadamente 176 °C.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 1 tiene una DSC o un análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar a los mostrados en la figura 2 y figura 3.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 1 tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) después de almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante una semana.
En algunas modalidades de la presente divulgación, no conforme a la presente invención, la forma cristalina del Compuesto 1 se caracteriza porque tiene:
(a) un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente igual al XRPD mostrado en la figura 12;
(b) un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) con picos característicos en 6,3° 2-Theta, 12,8° 2-Theta, 16,4° 2-Theta, 17,0° 2-Theta y 19,7° 2-Theta;
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(c) parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes a una temperatura de 25 °C:
- a(A)
- 30,3522(9)
- b(A)
- 7,8514(3)
- c(A)
- 22,4570(7)
- a°
- 90
- b°
- 111,665(2)
- g°
- 90
- V(A3)
- 4973,6(3)
- Z
- 8
- Densidad calculada
- 1,289
- Sistema cristalino
- Monoclínico
- SG
- C2
- R1
- 0,0298
- Sitios Sol.
- -
o
(d) combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades de la presente divulgación, no conforme a la presente invención, la forma cristalina del Compuesto 1 se caracteriza por que tiene:
(a) un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente igual al XRPD mostrado en la figura 13;
(b) un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) con picos característicos en 5,5° 2-Theta, 5,9° 2-Theta, 12,6° 2-Theta y 16,7° 2-Theta;
(c) parámetros en celda unitaria aproximadamente iguales a los siguientes a una temperatura de 25 °C:
- a(A)
- 32,3574(9)
- b(A)
- 5,1057(2)
- c(A)
- 33,148(1)
- a°
- 90
- b°
- 114,846(2)
- g°
- 90
- V(A3)
- 4969,4(3)
- Z
- 8
- Densidad calculada
- 1,290
- Sistema cristalino
- Monoclínico
- SG
- C2
- R1
- 0,0553
- Sitios Sol.
- -
o
(d) combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 1 está sustancialmente libre del isómero S.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 1 está sustancialmente libre del Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la forma cristalina del Compuesto 1 se cristaliza a partir de etanol, metanol, 2-metoxietanol,
etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, acetato de butilo, acetona, metiletil cetona, anisol, tolueno, nitrometano,
acetonitrilo, acetato de etilo, cumeno, 1-4-dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, heptano o combinaciones de los mismos.
En la presente invención, la forma cristalina del Compuesto 1 es Patrón 1, En algunas modalidades e la presente divulgación, no conforme a la presente invención, la forma cristalina del Compuesto 1 es Patrón 2 o Patrón 3,
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 incluye una cantidad detectable de paladio que es inferior a 20 ppm. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 incluye una cantidad detectable de paladio que es menor que 15 ppm. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 no incluye una cantidad detectable de paladio.
En un aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Claims (4)
- 5101520251. Una forma cristalina de una sal de sodio de ácido 1-{4'-[3-metil-4-((R-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- bifenil-4-il}-ciclopropancarboxílico, en donde la forma cristalina es un hidrato, en donde la forma cristalina:(a) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) con picos característicos en 13,2° 2-Theta, 17,2° 2- Theta, 19,3° 2-Theta, 22,4° 2-Theta y 25,6° 2-Theta;(b) tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente igual al mostrado en la figura 4;(c) tiene una DSC o un análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar a los mostrados en la figura 5 y la figura 6;(d) tiene un espectro infrarrojo sustancialmente similar al mostrado en la figura 7;(e) se obtuvo a partir de metil etil cetona, acetonitrilo, 1,4-dioxano/éter fer-butilmetílico, metil etil cetona (MEK)/fer-butil metilo o etanol/heptano;o(g) combinaciones de los mismos.
- 2. Una forma cristalina de ácido 1-{4'-[3-metil-4-(R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-bifenil-4-il}- ciclopropancarboxílico (compuesto 1) o solvato del mismo, en el que la forma cristalina se carateriza por que tiene:(b) un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente igual al XRPD mostrado en la figura1;(d) tiene una DSC o un análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar a los mostrados en la figura 2 y figura 3; o(g) combinaciones de los mismos.
- 3. Una forma cristalina de las reivindicaciones 1 o 2, para su uso en un procedimiento de tratar la fibrosis en un mamífero.Lin (Recuentos)
imagen1 imagen2 imagen3 Arriba Temperatura (°C) UnidadesFIG.3Lin (Recuentos)?Í5% "|"1:<$?íS •■>/►»///>i Ijíf£ ¡!íí> í < V ¿ ■;«*✓ W V ^- í
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imagen7 2-Theta - EscalaIntensidad (Recuentos)imagen8 i i i i | i i i rEscalaFIG.10XRPD del compuesto 2Flujo de Calor (P/g)-V-yimagen9 'P-CtfJfimagen10 imagen11 Arriba"J---------------1----------------!---------------K---------------J---------------(---------------1---------------*----------------1---------------í---------------1----------------£---------------\-----a> m m ;:«>Temperatura (°C)FIG.11 DSC del compuesto 2imagen12 114imagen13 imagen14 Dos-Theta (grados)115FIG. 14Grosor dérmico Cu1”11)imagen15 116FIG. 15colágeno (ng/rrsg tejido)imagen16 5'IT
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