JP2013517279A - 化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、ハロ(C1−C4)アルキルであって、ここで、前記ハロ(C1−C4)アルキルは少なくとも2つのハロ基を含有し(R1は、ジハロ(C1−C4)アルキルであり)、
Yは結合であり、且つX1はOであり、X2はN又はCHであり、且つX3はN又はNHであるか、
あるいは、Yは−C(O)−であり、且つX1及びX2はCH又はNであり、X3はO又はSであるか、
あるいは、Yは−C(O)−であり、且つX1はOであり、X2はCH又はNであり、且つX3はCH又はNであり、
nは0〜4であり、
Aは、−C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−、−((C1−C6)アルキル)SO2−、−SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXSO2−、−((C1−C6)アルキル)NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)−、又は−((C1−C6)アルキル)NRX−であり、
nが0である場合、R2及びR3は、独立して、H、並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキルから選択され、
nが1〜4である場合、R2及びR3は、独立して、H、フルオロ、及び置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−であり、ここで、nが1であり、R2がFであり、且つR3がHである場合、Zは−C(=O)NRX−、−NRXC(=O)NRX、−SO2NRX−、−NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−(C1−C4)アルキル−、−NRX−、又は−(C1−C3)アルキル−NRX−であり、且つ
nが1〜4である場合、R2は、−NRARB、−(C1−C4)アルキル−NRARB、−CONRARB、−(C1−C4)アルキル−CONRARB、−CO2H、−(C1−C4)アルキル−CO2H、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、(C1−C3)アルコキシ、及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル−から選択され、且つR3は、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、
ここで、任意のR2及びR3の前記置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各(C1−C4)アルキルの部分は、独立して、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、−NRARA、−((C1−C4)アルキル)NRARA、及びヒドロキシルから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、R2及びR3は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、6、又は7員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立して、N、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、−ORY、−NRYRY、−C(=O)ORY、−C(=O)NRYRY、−NRYC(=O)RY、−SO2NRYRY、−NRYSO2RY、−OC(=O)NRYRY、−NRYC(=O)ORY、及び−NRYC(=O)NRYRYから選択される1、2又は3個の置換基により置換されていてもよく、且つ、
Lは、R4によって置換される5〜6員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
ここで、Lが更に置換される場合、Lは、独立して、ハロゲン、シアノ、及び(C1−C4)アルキルから選択される1又は2個の置換基により置換され、
R4は、H、(C1−C4)アルキル、ハロ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)ハロアルコキシ−、(C1−C4)アルキルアミノ、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、−NRARC、及び−((C1−C4)アルキル)NRARCから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、L−R4は、共に、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、ここで、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立して、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、−NRARC、及び−((C1−C4)アルキル)NRARCから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく、
ここで、各RAは、独立して、H及び(C1−C4)アルキルから選択され、
RBは、H、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、−C(=O)(C1−C4)アルキル、−C(=O)O(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4)アルキル、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)、−SO2(C1−C4)アルキルであるか、あるいは、RA及びRBは、これらが結合している原子と共に、N、O及びSから選択される1個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい4〜6員の複素環を形成し、
RCは、H、(C1−C4)アルキル、フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、又は5〜6員のヘテロアリールであるか、あるいは、RA及びRCは、これらが結合している原子と共に、N、O及びSから選択される1個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい4〜8員の複素環を形成し、
各RXは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、及び置換されていてもよい(C2−C6)アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい(C2−C6)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル)NH−、又は((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N−により置換されていてもよく、且つ、
各RYは、独立して、H、(C1−C4)アルキル、フェニル、及び−(C1−C4)アルキルフェニルから選択されるが、
但し、Yが−C(O)−であり、且つAが−C(=O)NRX−又は−SO2NRX−である場合、R2及びR3のうちの少なくとも1つはHではない(R2及びR3のうちの一方又は両方のいずれかがHではない〕、
更に、式Iの化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物、式Iの化合物又はその塩とHDACとを接触させることによりHDACを阻害する方法、並びに式Iの化合物又はその塩あるいは式Iの化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物を被験体に投与することを含んでなる、HDACの阻害により媒介される疾患又は障害を有する被験体を治療する方法に関する。
〔式中、
Aは、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX−、又は−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−、特に、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−又は−(C1−C6)アルキルNRXC(=O)−であり、
各RXは、独立して、H、(C1−C4)アルキル、又は置換されていてもよい(C2−C4)アルキルから選択され、前記置換されていてもよい(C2−C4)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル)NH−、又は((C1−C2)アルキル)(C1−C2)(アルキル)N−により置換されていてもよく、
nは1〜4であり、
R2及びR3は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、前記シクロアルキル基は、N、O、及びSから選択される1個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール(C1−C2)アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−、−ORYa、−NRYaRYb、−C(=O)ORYa、−C(=O)NRYaRYb、−NRYbC(=O)RYa、−SO2NRYaRYb、−NRYbSO2RYa、−OC(=O)NRYaRYb、−NRYbC(=O)ORYa、−NRYbC(=O)NRYaRYb)(式中、RYaは、H、(C1−C4)アルキル、及び−(C1−C4)アルキルフェニルから選択される)から選択される置換基により置換されていてもよく、且つ各RYbは、独立して、H及び(C1)C4アルキルから選択されるか、
あるいは、R2及びR3は、独立して、H、並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C2)アルキル−、及び(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキルから選択されるか、
あるいは、R2は、(C1−C4)アルキルアミノ、((C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノ、アミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、又は((C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノ(C1−C4)アルキルであり、且つR3はH又は(C1−C3)アルキルであるか、
あるいは、R2はヒドロキシルであり、且つR3はH又はメチルであり、
Lは、R4により置換される5〜6員のヘテロアリール又はフェニル基であり、ハロゲン、シアノ、及び(C1−C4)アルキルから選択される1個の置換基により更に置換されていてもよく、
R4は、H、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールである〕。
〔式中、
Aは、−((C1−C4)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C4)アルキル)SO2NRX−、−((C 1−C4)アルキル)NRXC(=O)NRX−、又は−((C1−C4)アルキル)NRXC(=O)−、特に、−((C2−C4)アルキル)C(=O)NRX−、−((C2−C4)アルキル)SO2NRX−、又は−((C2−C4)アルキル)NRXC(=O)−であり、
nは1〜3であり、
R2及びR3は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、N及びOから選択される1個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C2)アルキル、及び(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよいか、
あるいは、R2は、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C2)アルキル−、及び(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−から選択され、且つR3は、H及びメチルから選択されるか、
あるいは、R2は、(C1−C2)アルキルアミノ、((C1−C2)アルキル)(C1−C2)アルキル)アミノ、アミノ(C1−C3)アルキル、(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、又は(C1−C2)アルキル)(C1−C2)アルキル)アミノ(C1−C3)アルキルであり、且つR3は、H又は(C1−C2)アルキルであるか、
あるいは、R2はヒドロキシルであり、且つR3はH又はメチルであり、
Lは、R4により置換されるチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はフェニルであり、メチル基により更に置換されていてもよく、
R4は、H、メチル、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メトキシフェニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、又はピリド−4−イルである〕。
〔式中、
Aは、−CH2CH2C(=O)NH−、−CH2CH2CH2C(=O)NH−、−CH2CH2CH2SO2NH−、−CH2CH2C(CH3)2C(=O)NH−、−CH2CH2C(CH3)2SO2NH−、又は−CH2CH2CH2CH2C(=O)NH−であり、
RXは、Hであり、
nは、1であり、
R2及びR3は、これらが結合している原子と共に、テトラヒドロピラニル基を形成するか、又はR2及びR3はメチルであるか、又はR2は−CH2CH2N(CH3)2であり、且つR3はHであるか、又はR2はヒドロキシルであり、且つR3はメチルであり、
Lは、R4によってのみ置換されるチアゾリル又はオキサゾリルであり、ここで、R4は、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−フルオロフェニルである〕。
〔式中、
Aは、−CH2CH2CH2C(=O)NH−、−CH2CH2C(CH3)2C(=O)NH−、−CH2CH2CH2SO2NH−、又は−CH2CH2C(CH3)2SO2NH−であり、
nは1であり、
R2及びR3は、これらが結合している原子と共に、N−メチル−ピペリジニル基を形成するか、又はR2及びR3はメチルであるか、又はR2及びR3はHであるか、又はR2は−CH2CH2N(CH3)2であり、且つR3はHであるか、又はR2はヒドロキシルであり、且つR3はH又はメチルであり、
Lは、R4によってのみ置換されるチアゾリル又はオキサゾリルであり、ここで、R4は、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−フルオロフェニルである〕。
R1は、−CF3であり、
nは、0〜4であり、
Aは、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−、−((C1−C6)アルキル)SO2−、−SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXSO2−、−((C1−C6)アルキル)NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)−、又は−((C1−C6)アルキル)NRX−であり、
nが0である場合、R2及びR3は、独立して、H、並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、
nが1−4である場合、R2及びR3は、独立して、H、フルオロ、及び置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、ここで、nが1であり、R2がFであり、且つR3がHである場合、Aは、−C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX、−SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)−、−(C1−C4)アルキル−、又は−((C1−C6)アルキル)NRX−であり、
nが1〜4である場合、R2は、アミノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシから選択され、R3は、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、
ここで、R2及びR3のいずれかの、前記置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各(C1−C4)アルキル部分は、独立して、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、NRARA、−((C1−C4)アルキル)NRARA、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ(C1−C4)アルキル、及びハロ(C1−C4)アルコキシから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、R2及びR3は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、6、又は7員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立してN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、−ORY、−NRYRY、−C(=O)ORY、−C(=O)NRYRY、−NRYC(=O)RY、−SO2NRYRY、−NRYSO2RY、−OC(=O)NRYRY、−NRYC(=O)ORY、−NRYC(=O)NRYRYから選択される1、2又は3個の置換基により置換されていてもよく、
Lは、R4によって置換される5〜6員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
Lが更に置換される場合、Lは、独立して、ハロゲン、シアノ、及び(C1−C4)アルキルから選択される1又は2個の置換基により置換され、
R4は、H、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルキルアミノ、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールであり、
前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、−NRARA、及び−((C1−C4)アルキル)NRARAから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、L−R4は、共に、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立して、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、シアノ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ、及びハロ(C1−C4)アルキルから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく、
各RAは、独立して、H及び(C1−C4)アルキルから選択され、
各RXは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、又は置換されていてもよい(C2−C6)アルキルから選択され、前記置換されていてもよい(C2−C6)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)NH−、又は((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N−により置換されていてもよく、
各RYは、独立して、H、(C1−C4)アルキル、フェニル、及び−(C1−C4)アルキルフェニルから選択される〕。
N−((4−(4−フェニルチアゾール−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
4−(5−(ジフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(4−(ジメチルアミノ)−2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)ブチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−((4−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−2,2−ジメチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)エチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−((4−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
4−(5−(ジフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−(4−(ジメチルアミノ)−2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)ブチル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)エチル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
N−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−メチルプロピル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
3−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−N−(3−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロピル)プロパンアミド、
N−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
N−(4−(ジメチルアミノ)−2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)ブチル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
N−((4−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
及びこれらの塩、特に薬学上許容される塩が挙げられる。
N−(4−(ジメチルアミノ)−2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)ブチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−((4−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−2,2−ジメチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
N−(4−(ジメチルアミノ)−2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)ブチル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
及びこれらの塩、特に薬学上許容される塩が挙げられる。
工程1:4−シアノ酪酸
4−(クロロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド
5−アミノ−5−(ヒドロキシイミノ)ペンタン酸
4−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−カルボニトリル
4−シアノ−N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−2,2−ジメチルブタンアミド
2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)エタンアミン
4−(クロロメチル)−2−(4−クロロフェニル)チアゾール
メチル2−(4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−カルボキシレート
5−アミノ−5−(ヒドロキシイミノ)ペンタン酸
3−シアノ−N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)プロパン−1−スルホンアミド
1−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)エタノン
4−オキソ−4−(チオフェン−2−イル)ブタン酸
2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)エタンアミン
2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−メチルプロパンニトリル
4−メトキシ−4−オキソブタン酸
2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アセトニトリル
N−(4−(ジメチルアミノ)−2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)ブチル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド
N−((4−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−4−(5−2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド
インビトロにおける生化学的機能アッセイにおいて、新規ヒストンデアセチラーゼ9(HDAC9)阻害剤の特性評価を行った。前記アッセイは、HDAC9による蛍光発生基質の脱アセチル化により増加した蛍光シグナルを測定する。市販の基質は、クラスIIaのHDACに特異的であり、アセチル化されたリシン残基を含有し、脱アセチル後のトリプシン開裂時に蛍光シグナルを放出する。
平均値を決定するために、最低2回の実験についてpIC50を平均する。上記方法を使用して決定したとき、実施例1〜19の化合物は4.0を超えるpIC50を示した。例えば、実施例3、4、5及び18の化合物は、平均>6のpIC50で、上記方法においてHDAC9を阻害した。
米国特許出願公開第20060269559号、米国特許第7,521,044号、国際公開第2007084775号
「Deacetylase inhibition promotes the generation and function of regulatory T cells」,R.Tao,E.F.de Zoeten,E.O¨zkaynak,C.Chen,L.Wang,P.M.Porrett,B.Li,L.A.Turka,E.N.Olson,M.I.Greene,A.D.Wells,W.W.Hancock,Nature Medicine,13(11),2007年.
「Expression of HDAC9 by T Regulatory Cells Prevents Colitis in Mice」,E.F.de Zoeten,L.Wang,H.Sai,W.H.Dillmann,W.W.Hancock,Gastroenterology.2009年10月28日.
「Immunomodulatory effects of deacetylase inhibitors:therapeutic targeting of FOXP3+ regulatory T cells」,L.Wang,E.F.de Zoeten,M.I.Greene及びW.W.Hancock,Nature Review Drug Discovery.8(12):969−81,2009年及びその引用文献
「HDAC7 targeting enhances FOXP3+ Treg function and induces long−term allograft survival」,L.Wangら,Am.J.Transplant 9,S621(2009年).
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Claims (50)
- 式Iに記載の化合物又はその塩:
R1は、ハロ(C1−C4)アルキルであって、ここで、前記ハロ(C1−C4)アルキルは少なくとも2つのハロ基を含有し(R1は、ジハロ(C1−C4)アルキルであり)、
Yは結合であり、且つX1はOであり、X2はN又はCHであり、且つX3はN又はNHであるか、
あるいは、Yは−C(O)−であり、且つX1及びX2はCH又はNであり、X3はO又はSであるか、
あるいは、Yは−C(O)−であり、且つX1はOであり、X2はCH又はNであり、且つX3はCH又はNであり、
nは0〜4であり、
Aは、−C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−、−((C1−C6)アルキル)SO2−、−SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXSO2−、−((C1−C6)アルキル)NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)−、又は−((C1−C6)アルキル)NRX−であり、
nが0である場合、R2及びR3は、独立して、H、並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、
nが1〜4である場合、R2及びR3は、独立して、H、フルオロ、及び置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、ここで、nが1であり、R2がFであり、且つR3がHである場合、Zは−C(=O)NRX−、−NRXC(=O)NRX、−SO2NRX−、−NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−(C1−C4)アルキル−、−NRX−、又は−(C1−C3)アルキル−NRX−であり、且つ
nが1〜4である場合、R2は、−NRARB、−(C1−C4)アルキル−NRARB、−CONRARB、−(C1−C4)アルキル−CONRARB、−CO2H、−(C1−C4)アルキル−CO2H、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、(C1−C3)アルコキシ、及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル−から選択され、且つR3は、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、
ここで、R2及びR3の前記置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各(C1−C4)アルキルの部分のいずれかは、独立してハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、−NRARA、−((C1−C4)アルキル)NRARA、及びヒドロキシルから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、R2及びR3は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、6、又は7員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立してN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、−ORY、−NRYRY、−C(=O)ORY、−C(=O)NRYRY、−NRYC(=O)RY、−SO2NRYRY、−NRYSO2RY、−OC(=O)NRYRY、−NRYC(=O)ORY、及び−NRYC(=O)NRYRYから選択される1、2又は3個の置換基により置換されていてもよく、且つ、
Lは、R4によって置換されている5〜6員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
ここで、Lが更に置換される場合、Lは、独立してハロゲン、シアノ、及び(C1−C4)アルキルから選択される1又は2個の置換基により置換され、
R4は、H、(C1−C4)アルキル、ハロ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)ハロアルコキシ−、(C1−C4)アルキルアミノ、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、−NRARC、及び−((C1−C4)アルキル)NRARCから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、L−R4は、共に、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、ここで、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立して(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、−NRARC、及び−((C1−C4)アルキル)NRARCから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく、
ここで、各RAは、独立して、H及び(C1−C4)アルキルから選択され、
RBは、H、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、−C(=O)(C1−C4)アルキル、−C(=O)O(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4)アルキル、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)、−SO2(C1−C4)アルキルであるか、あるいは、RA及びRBは、これらが結合している原子と共に、N、O及びSから選択される1個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい4〜6員の複素環を形成し、
RCは、H、(C1−C4)アルキル、フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、又は5〜6員のヘテロアリールであるか、あるいは、RA及びRCは、これらが結合している原子と共に、N、O及びSから選択される1個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい4〜8員の複素環を形成し、
各RXは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、及び置換されていてもよい(C2−C6)アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい(C2−C6)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル)NH−、又は((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N−により置換されていてもよく、且つ、
各RYは、独立して、H、(C1−C4)アルキル、フェニル、及び−(C1−C4)アルキルフェニルから選択されるが、
但し、Yが−C(O)−であり、且つAが−C(=O)NRX−又は−SO2NRX−である場合、R2及びR3のうちの少なくとも1つはHではない〕
(但し、前記化合物は、2,2,2−トリフルオロ−1−[5−[[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル]−2−チエニル]−エタノン、2,2,2−トリフルオロ−1−[5−[[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]メチル]−2−チエニル]−エタノン、N−メチル−2−フェニル−N−(2−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)アセトアミド、N−メチル−2−フェニル−N−(2−(5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)アセトアミド、N−[2−[5−(ジクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]エチル]−N−メチル−ベンゼンアセトアミド、N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アセトアミド、及びN−(フェニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミンではない)。 - R1が、少なくとも2つのフルオロ原子を含有するフルオロ−アルキル基である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1が、少なくとも2つのフルオロ基を含有する(C1−C2)アルキル基である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1が、CHF2又はCF3である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1がCF3である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- Yが結合である場合、X1がOであり、X2及びX3がNであるか、又はX1がOであり、X2がCHであり、X3がNである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Yが結合である場合、X1がOであり、且つX2及びX3がNである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Yが−C(O)−である場合、X3がSであり、X1がCHであり、且つX2がNであるか、又はX3がSであり、X1がNであり、且つX2がCHであるか、又はX3がOであり、X1がCHであり、且つX2がNであるか、又はX3がOであり、X1がNであり、且つX2がCHであるか、又はX1及びX2がCHであり、X3がSであるか、又はX1及びX2がCHであり、X3がOである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Yが−C(O)−である場合、X3がSであり、X1がCHであり、且つX2がNであるか、又はX3がSであり、X1がNであり、且つX2がCHであるか、又はX3がOであり、X1がCHであり、且つX2がNであるか、又はX3がOであり、X1がNであり、且つX2がCHであるか、又はX1及びX2がCHであり、X3がSである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Yが−C(O)−である場合、X1及びX2がCHであり、X3がSである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Yが−C(O)−である場合、X1がOであり、X2及びX3がCHであるか、又はX1がOであり、X2がCHであり、且つX3がNであるか、又はX1がOであり、X2がNであり、且つX3がCHであるか、又はX1がOであり、X2及びX3がNである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Yが−C(O)−である場合、X1がOであり、X2及びX3がCHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Aが、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX−、又は−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Aが、−((C1−C4)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C4)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C4)アルキル)NRXC(=O)NRX−、又は−((C1−C4)アルキル)NRXC(=O)−である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Aが、−((C2−C4)アルキル)C(=O)NRX−、−((C2−C4)アルキル)SO2NRX−、又は−((C2−C4)アルキル)NRXC(=O)−である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Aが、−CH2CH2C(=O)NH−、−CH2CH2CH2C(=O)NH−、−CH2CH2CH2SO2NH−、又は−CH2CH2CH2CH2C(=O)NH−である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- 各RXが、独立して、H、(C1−C4)アルキル、又は置換されていてもよい(C2−C4)アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい(C2−C4)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル)NH−、又は((C1−C2)アルキル)((C1−C2)アルキル)N−により置換されていてもよい、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- 各RXが、独立して、H、メチル、エチル、tert−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、N−メチルアミノエチル−又はジメチルアミノエチル−から選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- 各RXが、独立して、H又はメチルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- RXが、Hである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- nが、0〜3である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- nが、0又は1である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- nが、1である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2及びR3が、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基が、N、O及びSから選択される1個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール(C1−C2)アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−、−ORYa、−NRYaRYb、−C(=O)ORYa、−C(=O)NRYaRYb、−NRYbC(=O)RYa、−SO2NRYaRYb、−NRYbSO2RYa、−OC(=O)NRYaRYb、−NRYbC(=O)ORYa、−NRYbC(=O)NRYaRYbから選択される置換基により置換されていてもよく、ここで、RYaは、H、(C1−C4)アルキル及び−(C1−C4)アルキルフェニルから選択され、且つ各RYbは、独立して、H及び(C1−C4)アルキルから選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2及びR3が、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基が、N及びOから選択される1個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基が、(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C2)アルキル−、及び(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよい、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2及びR3が、これらが結合している原子と共に、テトラヒドロピラニル又はN−メチル−ピペリジニル基を形成する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2及びR3が、独立して、置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C2)アルキル−、及び(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−から選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2及びR3が、各々メチルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R2及びR3のうちの一方はHであり、且つR2及びR3のうちの他方は、置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C2)アルキル−、及び(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−から選択されるが、但し、Yが−C(O)−である場合、Aは、−C(=O)NRX−又は−SO2NRX−ではない、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- nが1〜4である場合、R2は、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、((C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノ、アミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、((C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノ(C1−C4)アルキル、(置換(C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノ(C1−C4)アルキル(ここで、前記置換(C1−C3)アルキル部分は、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C4)アルキル、又は1〜8個のフルオロ基により置換されている)、アミノカルボニル(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノカルボニル(C1−C4)アルキル、((C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノカルボニル(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル−から選択され、且つR3は、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、且つAが−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−、−((C1−C6)アルキル)SO2−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXSO2−、−((C1−C6)アルキル)NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)−、又は−((C1−C6)アルキル)NRX−である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- nが1〜4である場合、R2は、アミノ、ヒドロキシル、及び(C1−C4)アルコキシから選択され、且つR3は、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C2)アルキル−、及び(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−から選択され、且つAが−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−、−((C1−C6)アルキル)SO2−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXSO2−、−((C1−C6)アルキル)NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)、又は−((C1−C6)アルキル)NRX−である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Aが、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−、−((C1−C6)アルキル)SO2−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXSO2−、−((C1−C6)アルキル)NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)−、又は−((C1−C6)アルキル)NRX−である場合、nが1であり、R2がヒドロキシルであり、R3がH又はメチルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- nが1〜4であり、且つAが−C(=O)NRX−又は−SO2NRX−である場合、−R2は、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、((C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノ、アミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、((C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノ(C1−C4)アルキル、(置換(C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノ)(C1−C4)アルキル(ここで、前記(置換(C1−C3)アルキル部分は、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C4)アルキル、又は1〜8個のフルオロ基により置換されている)、アミノカルボニル(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノカルボニル(C1−C4)アルキル、((C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノカルボニル(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル−から選択され、且つR3は、置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Aが−C(=O)NRX−又は−SO2NRX−である場合、nは1〜3であり、R2はヒドロキシルであり、且つR3はメチルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Aが−C(=O)NRX−又は−SO2NRX−である場合、nは1であり、R2はヒドロキシルであり、且つR3はメチルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Lが、R4によって置換されている5〜6員のヘテロアリール又はフェニル基であり、且つハロゲン、シアノ、及び(C1−C4)アルキルから選択される1個の置換基により更に置換されていてもよい、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Lが、R4によって置換されているチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はフェニルであり、且つメチル基によって更に置換されていてもよい、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Lが、R4によってのみ置換されているチアゾリル又はオキサゾリルである、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Lが、R4によってのみ置換されているチアゾリルである、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R4が、H、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルキルコキシ、(C1−C4)アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールである、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R4が、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メトキシフェニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、又はピリド−4−イルである、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- R4が、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−フルオロフェニルである、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
- Aが、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−又は−(C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−であり、
各RXが、独立して、H、(C1−C4)アルキル、又は置換されていてもよい(C2−C4)アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい(C2−C4)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル)NH−、又は((C1−C2)アルキル)((C1−C2)(アルキル)N−により置換されていてもよく、
nが1〜4であり、
R2及びR3が、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキル基は、N、O、及びSから選択される1個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール(C1−C2)アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−、−ORYa、−NRYaRYb、−C(=O)ORYa、−C(=O)NRYaRYb、−NRYbC(=O)RYa、−SO2NRYaRYb、−NRYbSO2RYa、−OC(=O)NRYaRYb、−NRYbC(=O)ORYa、−NRYbC(=O)NRYaRYb)(ここで、RYaは、H、(C1−C4)アルキル、及び−(C1−C4)アルキルフェニルから選択される)から選択される置換基により置換されていてもよく、且つ各RYbは、独立して、H及び(C1−C4)アルキル−から選択されるか、
あるいは、R2及びR3が、独立して、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C2)アルキル−、及び(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキルから選択されるか、
あるいは、R2が、(C1−C4)アルキルアミノ、((C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノ、アミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、又は((C1−C3)アルキル)((C1−C3)アルキル)アミノ(C1−C4)アルキルであり、且つR3はH又は(C1−C3)アルキルであるか、
あるいは、R2がヒドロキシルであり、且つR3がH又はメチルであり、
Lが、R4により置換されている5〜6員のヘテロアリール又はフェニル基であり、且つハロゲン、シアノ、及び(C1−C4)アルキルから選択される1個の置換基により更に置換されていてもよく、且つ、
R4が、H、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物又は塩。 - Aが、−((C2−C4)アルキル)C(=O)NRX−又は−((C2−C4)アルキル)NRXC(=O)−であり、
nが1〜3であり、
R2及びR3が、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、N及びOから選択される1個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C2)アルキル−、及び(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよいか、
あるいは、R2が、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、フェニル(C1−C2)アルキル−、及び(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキル−から選択され、且つR3が、H及びメチルから選択されるか、
あるいは、R2が、(C1−C2)アルキルアミノ、((C1−C2)アルキル)((C1−C2)アルキル)アミノ、アミノ(C1−C3)アルキル、(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、又は((C1−C2)アルキル)((C1−C2)アルキル)アミノ(C1−C3)アルキルであり、且つR3が、H又は(C1−C2)アルキルであるか、
あるいは、R2がヒドロキシルであり、且つR3がH又はメチルであり、
Lが、R4により置換されているチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、又はフェニルであり、且つメチル基により更に置換されていてもよく、且つ、
R4が、H、メチル、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−メトキシフェニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、又はピリド−4−イルである、請求項1に記載の化合物又は塩。 - Aが、−CH2CH2C(=O)NH−、−CH2CH2CH2C(=O)NH−、−CH2CH2CH2SO2NH−、−CH2CH2C(CH3)2C(=O)NH−、−CH2CH2C(CH3)2SO2NH−、又は−CH2CH2CH2CH2C(=O)NH−であり、
RXが、Hであり、
nが、1であり、
R2及びR3が、これらが結合している原子と共に、テトラヒドロピラニル又はN−メチル−ピペリジニル基を形成するか、又はR2及びR3がメチルであるか、又はR2が−CH2CH2N(CH3)2であり、且つR3がHであるか、又はR2がヒドロキシルであり、且つR3がH又はメチルであり、且つ、
Lが、R4によってのみ置換されているチアゾリル又はオキサゾリルであり、ここで、R4は、フェニル、4−クロロフェニル、又は4−フルオロフェニルである、請求項1に記載の化合物又は塩。 - 以下の式を有する、請求項1に記載の化合物又はその塩:
R1は、−CF3であり、
nは、0〜4であり、
Aは、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−、−((C1−C6)アルキル)SO2−、−SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXSO2−、−((C1−C6)アルキル)NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)−、又は−((C1−C6)アルキル)NRX−であり、
nが0である場合、R2及びR3は、独立して、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、
nが1〜4である場合、R2及びR3は、独立して、H、フルオロ、及び置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、ここで、nが1であり、R2がFであり、且つR3がHである場合、Aは、−C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX、−SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)−、−(C1−C4)アルキル−、又は−((C1−C6)アルキル)NRX−であり、且つ、
nが1〜4である場合、R2は、アミノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシから選択され、且つR3は、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、
ここで、R2及びR3の、前記置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各(C1−C4)アルキル部分のいずれかは、独立してハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、NRARA、−((C1−C4)アルキル)NRARA、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ(C1−C4)アルキル、及びハロ(C1−C4)アルコキシから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、R2及びR3は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、6、又は7員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立してN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、−ORY、−NRYRY、−C(=O)ORY、−C(=O)NRYRY、−NRYC(=O)RY、−SO2NRYRY、−NRYSO2RY、−OC(=O)NRYRY、−NRYC(=O)ORY、−NRYC(=O)NRYRYから選択される1、2又は3個の置換基により置換されていてもよく、且つ、
Lは、R4によって置換されている5〜6員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
ここで、Lが更に置換される場合、Lは、独立して、ハロゲン、シアノ、及び(C1−C4)アルキルから選択される1又は2個の置換基により置換され、
R4は、H、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルキルアミノ、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、−NRARA、及び−((C1−C4)アルキル)NRARAから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、L−R4は、共に、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、ここで、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立してハロゲン、(C1−C4)アルキル、シアノ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ、及びハロ(C1−C4)アルキルから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく、
ここで、各RAは、独立して、H及び(C1−C4)アルキルから選択され、
各RXは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、又は置換されていてもよい(C2−C6)アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい(C2−C6)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル)NH−、又は((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N−により置換されていてもよく、且つ、
各RYは、独立して、H、(C1−C4)アルキル、フェニル、及び−(C1−C4)アルキルフェニルから選択される〕。 - N−((4−(4−フェニルチアゾ−ル−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
4−(5−(ジフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(4−(ジメチルアミノ)−2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)ブチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド
N−((4−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル−2,2−ジメチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)エチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−((4−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−ヒドロキシエチル)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブタンアミド、
4−(5−(ジフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−(4−(ジメチルアミノ)−2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)ブチル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−2−メチルプロピル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
N−(2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)エチル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド,
N−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−メチルプロピル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
3−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−N−(3−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロピル)プロパンアミド、
N−(2−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
N−(4−(ジメチルアミノ)−2−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)ブチル)−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
N−((4−(2−(4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−イル)−1−メチルピペリジン−4−イル)メチル−4−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)チオフェン−2−イル)ブタンアミド、
である化合物又はその薬学上許容される塩。 - 請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、1種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- HDACを阻害する方法であって、式Iに記載の化合物又はその塩:
R1は、ハロ(C1−C4)アルキルであって、ここで、前記ハロ(C1−C4)アルキルは少なくとも2つのハロ基を含有し(R1は、ジハロ(C1−C4)アルキルであり)、
Yは結合であり、且つX1はOであり、X2はN又はCHであり、且つX3はN又はNHであるか、
あるいは、Yは−C(O)−であり、且つX1及びX2はCH又はNであり、X3はO又はSであるか、
あるいは、Yは−C(O)−であり、且つX1はOであり、X2はCH又はNであり、且つX3はCH又はNであり、
nは0〜4であり、
Aは、−C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)C(=O)NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)NRX、−((C1−C6)アルキル)NRXC(=O)−、−((C1−C6)アルキル)SO2−、−SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)SO2NRX−、−((C1−C6)アルキル)NRXSO2−、−((C1−C6)アルキル)NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−((C1−C6)アルキル)CH(CF3)−、又は−((C1−C6)アルキル)NRX−であり、
nが0である場合、R2及びR3は、独立して、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、
nが1〜4である場合、R2及びR3は、独立して、H、フルオロ、及び置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、ここで、nが1であり、R2がFであり、且つR3がHである場合、Zは−C(=O)NRX−、−NRXC(=O)NRX、−SO2NRX−、−NHCH(CF3)−、−CH(CF3)NH−、−CH(CF3)−、−(C1−C4)アルキル−、−NRX−、又は−(C1−C3)アルキル−NRX−であり、且つ
nが1〜4である場合、R2は、−NRARB、−(C1−C4)アルキル−NRARB、−CONRARB、−(C1−C4)アルキル−CONRARB、−CO2H、−(C1−C4)アルキル−CO2H、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル−、(C1−C3)アルコキシ、及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C4)アルキル−から選択され、且つR3は、H並びに置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−から選択され、
ここで、R2及びR3の前記置換されていてもよい(C1−C4)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル−、及び(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各(C1−C4)アルキルの部分のいずれかは、独立して、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、−NRARA、−((C1−C4)アルキル)NRARA、及びヒドロキシルから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、R2及びR3は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい4、5、6、又は7員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立して、N、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、−ORY、−NRYRY、−C(=O)ORY、−C(=O)NRYRY、−NRYC(=O)RY、−SO2NRYRY、−NRYSO2RY、−OC(=O)NRYRY、−NRYC(=O)ORY、及び−NRYC(=O)NRYRYから選択される1、2又は3個の置換基により置換されていてもよく、且つ、
Lは、R4によって置換されている5〜6員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
ここで、Lが更に置換される場合、Lは、独立して、ハロゲン、シアノ、及び(C1−C4)アルキルから選択される1又は2個の置換基により置換され、
R4は、H、(C1−C4)アルキル、ハロ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルコキシ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N(C1−C4)アルキル−、(C1−C4)ハロアルコキシ−、(C1−C4)アルキルアミノ、置換されていてもよい(C3−C6)シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、−NRARC、及び−((C1−C4)アルキル)NRARCから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、L−R4は、共に、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、ここで、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立して、(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ−、ハロ(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシル、−NRARC、及び−((C1−C4)アルキル)NRARCから選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく、
ここで、各RAは、独立して、H及び(C1−C4)アルキルから選択され、
RBは、H、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、−C(=O)(C1−C4)アルキル、−C(=O)O(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4)アルキル、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)、−SO2(C1−C4)アルキルであるか、あるいは、RA及びRBは、これらが結合している原子と共に、N、O及びSから選択される1個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい4〜6員の複素環を形成し、
RCは、H、(C1−C4)アルキル、フェニル、5〜6員のヘテロシクロアルキル、又は5〜6員のヘテロアリールであるか、あるいは、RA及びRCは、これらが結合している原子と共に、N、O及びSから選択される1個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ(C1−C4)アルキルにより置換されていてもよい4〜8員の複素環を形成し、
各RXは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、及び置換されていてもよい(C2−C6)アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい(C2−C6)アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル)NH−、又は((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)N−により置換されていてもよく、且つ、
各RYは、独立して、H、(C1−C4)アルキル、フェニル、及び−(C1−C4)アルキルフェニルから選択されるが、
但し、Yが−C(O)−であり、且つAが−C(=O)NRX−又は−SO2NRX−である場合、R2及びR3のうちの少なくとも1つはHではない〕
(前記化合物は、2,2,2−トリフルオロ−1−[5−[[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル]−2−チエニル]−エタノン又は2,2,2−トリフルオロ−1−[5−[[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]メチル]−2−チエニル]−エタノンではない)
を、HDACと接触させることを含んでなる、方法。 - HDACを阻害する方法であって、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物又は塩を、HDACと接触させることを含んでなる、方法。
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