JP2022529973A - カスパーゼ阻害剤のプロドラッグ - Google Patents

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Abstract

本発明は、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグである、ラクトンの部分を有するイソオキサゾリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関するものである。

Description

本発明は、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグとしてラクトン部分を有するイソオキサゾリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関するものである。
カスパーゼは酵素の一種であり、α２β２四量体として存在するシステインプロテアーゼである。カスパーゼ阻害剤は、これらのカスパーゼの活性を妨害し、それによってカスパーゼの作用により誘発される炎症又はアポトーシスを調節できる化合物である。これらの化合物の投与により症状を解消又は緩和できる疾患には、骨関節炎、リウマチ性関節炎、変性性関節炎、破壊性骨障害、肝炎ウィルスによる肝疾患、急性肝炎、肝硬変、肝炎ウィルスによる脳損傷、ヒト劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒絶、虚血性心臓疾患、認知症、脳卒中、ＡＩＤＳによる脳損傷、糖尿、胃潰瘍などがある。
カスパーゼ阻害剤として知られた様々な構造を有する化合物の中で、イソオキサゾリン誘導体が特許文献１、２及び３として出願された。さらに、イソオキサゾリン誘導体に基づいたカスパーゼ阻害剤のプロドラッグが、特許文献４に開示された。
韓国 特許出願第１０－２００４－００６６７２６号 韓国 特許出願第１０－２００６－００１３１０７号 韓国 特許出願第１０－２００８－００２５１２３号 国際公開番号 ＷＯ２００７／０１５９３１号（出願人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated, USA）
本発明は、カスパーゼに対する効果的な阻害剤である式（２）の構造を有するイソオキサゾリン誘導体のプロドラッグを開発することによって、生体利用率を改善することを意図している。また、式（２）のカスパーゼ阻害剤は、水溶性が高く、親水性が高いため、経口用製剤の開発には有利かもしれないが、長時間作用型製剤の開発に不利になる可能性がある。したがって、本発明は、長時間作用型製剤に有利である疎水性を有する式（２）のカスパーゼ阻害剤のプロドラッグ形態を開発することを意図している。
前記目的を達成するために、本発明は、下記式（１）
Figure 2022529973000002
 （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、アリール又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ2を表し、Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールは、任意に置換され、置換基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アシル、アミノ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アリールオキシ、スルホキシ及びグアニド基から選ばれる一つ以上である）
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体を提供する。
本発明による式（１）の化合物は、薬学的に許容される塩を形成してもよい。薬学的に許容される塩には、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸などによって形成された酸付加塩を含んでいてもよい。また、薬学的に許容されるカルボン酸塩には、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩などが含まれる。本発明による式（１）の化合物は通常の方法によってそれらの塩に転換することができる。
一方、本発明による化合物は、不斉炭素中心及び不斉軸又は不斉平面を有し得るので、それらは、Ｅ又はＺ異性体、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができ、これらはすべて本発明の範囲内である。
本明細書において、特に明記しない限り、用語「式（１）の化合物」とは、式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩及び異性体をすべて含む意味として使用される。
本明細書において、置換基を定義する以下の概念を使用して、式（１）の化合物を定義する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。
用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状炭化水素を意味し、単結合、二重結合又は三重結合を含むことができ、好ましくはＣ1－Ｃ10アルキルである。例えば、前記アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、アセチレン、ビニル、トリフルオロメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、部分的又は完全に飽和された単環又は縮合環炭化水素を意味し、好ましくはＣ3－Ｃ10－シクロアルキルである。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、別段の定義がない限り、１～１０個の炭素原子を有するアルキルオキシを意味する。
用語「アリール」は、芳香族炭化水素、好ましくはＣ5－Ｃ12アリール、より好ましくはＣ6－Ｃ10アリールを意味する。アリールの例には、例えば、フェニル、ナフチルなどなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた一つ以上のヘテロ原子を還元子として含み、ベンゾ又はＣ3－Ｃ8シクロアルキルと融合し得る単環又は縮合環を形成する３～１２員、より好ましくは５～１０員の芳香族炭化水素を意味する。例えば、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、イソオキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、３，４－ジヒドロイソキノリニル、チアゾロピリジル、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロチオフェン、２，３－ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキサン、クロマン、チオクロマン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、４Ｈ－ベンゾ［１，３］ダイオキシン、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンなどが含まれるが、これらに限定されない。
アリールアルキル、アルキルアリール及びヘテロアリールアルキルは、前記アリールとアルキル、又はヘテロアリールとアルキルの結合により形成される基を意味し、例えば、ベンジル、チオフェンメチル、ピリミジンメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ1はＣ1－Ｃ8アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ2を表し、Ｒ2は、Ｃ1－Ｃ20アルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール又はＣ6－Ｃ10アリール－Ｃ1－Ｃ7アルキルである。
本発明の他の実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ1は、Ｃ1－Ｃ5アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ2を表し、Ｒ2は、Ｃ1－Ｃ15アルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール又はＣ6－Ｃ10アリール－Ｃ1－Ｃ5アルキルを表し、置換基は、アルキル又はハロアルキルである。
本発明による前記式（１）の代表的な化合物は、下記化合物が含まれるが、これらに限定されない：
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート；
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルプロピオネート；
（２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルイソブチレート；
（２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルピバレート；
（２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル３－メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル３，３－ジメチルブタノエート；
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルパルミテート；
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルベンゾエート；
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート；
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル２－フェニルアセテート；
（５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ）－２－エトキシ－２－（フルオロメチル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド；及び
（５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－２－メトキシ－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド
本明細書で使用さている用語及び略語は、特に明記されない限り、元の意味を有する。
本発明はまた、式（１）の化合物を製造する方法を提供する。以下、式（１）の化合物の製造するための方法を、本発明を説明するために例示的な反応に基づいて説明する。しかし、当業者は、式（１）の構造に基づく様々な方法によって式（１）の化合物を製造することができ、そのような方法は、本発明の範囲内であると解釈されるべきである。即ち、式（１）の化合物は、本明細書に記載の方法によって、又は先行技術に開示された様々な合成法を組み合わせることによって製造することができ、これは本発明の範囲内であると解釈されるべきである。従って、式（１）の化合物の製造方法は、以下の方法に限定されない。
本発明の式（１）の化合物は、下記反応スキーム１の方法に従って、式（２）の化合物から合成することができる。プロドラッグである式（１）の化合物は、式（２）の化合物と塩化アシル誘導体、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、ＤＭＡＰ（４－メチルアミノピリジン）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒を使用することによって合成するか、又は式（２）の化合物とｐ－トシル酸、トリメトキシメタン、エタノール又はメタノールを使用して中間体を合成し、水酸化リチウム、水及びＴＨＦを反応させて合成した化合物をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン溶媒を使用することによって合成することができる。
（反応スキーム１）
Figure 2022529973000003
Figure 2022529973000004
本明細書の製造方法に具体的に記載されていない化合物は、既知の化合物であるか、既知の化合物から既知の合成方法法又は同様の用法により容易に合成できる化合物である。
前記方法で得られた式（１）の化合物は、再結晶、イオン泳動法、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー又はイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどの従来方法によって反応生成物から分離又は精製することができる。
前述するように、本発明による化合物、その製造のための出発物質又は中間体は、様々な方法によって合成することができ、そのような方法は、式（１）の化合物の製造に関して本発明の範囲内であると解釈されるべきである。
本発明による式（１）の化合物は、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグとして使用することができる。従って、本発明は、有効成分として、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む炎症又はアポトーシスの予防又は治療のための医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物によって予防又は治療することができる例示的な疾患は、アポとシース関連疾患、炎症性疾患、骨関節炎、リウマチ性関節炎、変性性関節炎及び破壊性骨障害から選ばれるものが含まれるが、これらに限定されない。
本発明において、「医薬組成物」は、本発明の有効成分に加えて、担体、希釈剤、賦形剤などとの他の成分を含んでもよい。従って、前記医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。医薬組成物は、体内への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する様々な方法には、経口、注射、エアロゾル、非経口及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において、「担体」は、細胞又は組織への化合物の投与を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生細胞又は組織への多くの有機化合物の投与を容易にする従来の担体である。
本明細書において、「希釈剤」は、生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解する溶媒で希釈される化合物を意味する。この分野では、緩衝液に溶解した塩を希釈剤として使用する。従来使用されている緩衝液は、体液中の塩の形態を模倣したリン酸緩衝食塩水である。緩衝剤は低濃度で溶液のｐＨを制御できるので、緩衝希釈剤は化合物の生物学的活性をほとんど変化させない。
本明細書において、「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性及び物理的特性を損なわない特性を意味する。
本発明の化合物は、様々な薬学的に投与される剤形として剤形化することができる。本発明による医薬組成物を製造する場合、有効成分、具体的に、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は異性体は、製造される剤形を考慮して、選ばれた薬学的に許容される担体と混合される。例えば、本発明による医薬組成物は、必要に応じて、注射用製剤、経口用製剤などとして剤形化することができる。
本発明の医薬組成物は、経口投与形態、注射形態又はパンチ形態で剤形化することができるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、既知の医薬用担体と賦形剤を使用する既知の方法によって製剤化され、単位容量形態又は多用量容器に入れることができる。製剤の形態は、油性又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液形態であってもよく、従来の分散剤、懸濁剤又は安定化剤を含む。さらに、化合物は、例えば、使用前に滅菌された発熱物質が除去された水に溶解される乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の化合物は、カカオバター又はその他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を使用することによって坐剤に製剤化することもできる。経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。特にカプセル剤と錠剤が好ましい。錠剤及び丸剤は、腸溶性コーティングが好ましい。固体投与形態は、本発明の化合物を、マンニトール、ショ糖、乳糖、デンプンなどの一つ以上の不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤、結合剤などのから選ばれる少なくとも１つの担体と混合することによって製造することができる。
非経口製剤の場合、担体としては、通常は滅菌水が使用され、溶解補助剤などの他の成分も含まれる場合がある。注射用製剤、例えば、注射用の滅菌水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤、又は懸濁剤を使用することにより、既知の技術に従って製造することができる。この目的に有用な溶媒には、水、リンガー液及び等張性ＮａＣｌ溶液が含まれ、滅菌固定油もまた、従来、溶媒又は懸濁媒質として使用されている。モノ－、ジ－グリセリドを含む任意の非刺激性固定油をこの目的に使用することができ、オレイン酸などの脂肪酸を注射用製剤に使用することができる。経皮製剤の場合、浸透促進剤及び／又は適切な湿潤剤を担体として使用することができ、任意選択で皮膚への非刺激性添加剤と組み合わせて使用することができる。そのような添加剤として、皮膚を介した投与を増強すること及び／又は所望の組成物を製造するのに役立つものを選択することができる。経皮製剤は、例えば、経皮パッチ、点滴剤又は軟膏などの様々な方法で投与することができる。
本発明による化合物又はそれを含有する医薬組成物は、他の薬剤、例えば、他のカスパーゼ阻害剤及び／又はカスパーゼ阻害剤のプロドラッグと組み合わせて投与することができる。
本発明の式（１）の化合物の投与用量は、患者の体重、年齢及び疾患の特定の状態、並びに重症度を考慮して、医師の処方箋によって決定される。本発明の化合物が臨床目的で投与される場合、単回投与又は別々の投与で宿主に投与される総１日用量は、好ましくは約５～５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であるが、特定の患者の用量レベルは、患者の体重、性別、健康状態、食事、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合及び疾患の重症度などによって異なる場合がある。
本明細書において、「治療」とは、疾患の症状を示す対象における疾患の進行を抑止、遅延又は緩和させることを意味するために使用される。
本発明は、式（２）の構造を有するカスパーゼ阻害剤であるイソオキサゾリン誘導体のプロドラッグである、式（１）の構造を有する規化合物に関する。即ち、式（１）の化合物は、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグとして作用する。式（１）の構造を有するプロドラッグ化合物は、体内でエステル分解酵素によって活性形態の式（２）のカスパーゼ阻害剤に転換される。これらのプロドラッグ化合物は、式（２）のカスパーゼ阻害剤よりも薬物動態の点で優れている。具体的に、式（１）のプロドラッグ化合物は、式（２）のカスパーゼ阻害剤と比較して、薬物の持続性が増加している。また、式（１）のプロドラッグ化合物は、人体内で分解酵素により式（２）のスパーゼ阻害剤に転換され、それ自体が疎水性であるため、長時間作用型製剤に適することができる。
本発明の実施例によって製造された式（１）の化合物の加水分解試験の結果を示すグラフである。 本発明の実施例によって製造された式（１）の化合物の薬物動態試験の結果を示すグラフである。
以下、本発明について、製造例及び実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかし、これらの例は例示に過ぎなく、本発明の範囲がそれに限定されない。
実施例１：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート
Figure 2022529973000005
 式（２）の化合物（５．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した後、塩化アセチル（０．９４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を、５℃以下を維持しながらそれぞれ加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えて反応を停止した。水（２５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で蒸留した。得られた混合物を酢酸エチルとヘキサンの１：５混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で再結晶して、表題化合物３．０ｇ（収率：５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.05 (dd, 6H)
実施例２：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルプロピオネート
Figure 2022529973000006
 式（２）の化合物（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、塩化プロピオニル（０．２３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、５℃以下を維持しながら加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で蒸留した。得られた混合物を酢酸エチルとヘキサンの１：２混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）を使用してカラム分離し、表題化合物０．２５ｇ（収率：２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (dd, 6H)
実施例３：（２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルイソブチレート
Figure 2022529973000007
 式（２）の化合物（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、イソブティリルクロリド（０．７３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、５℃以下を維持しながら加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で蒸留した。得られた混合物を酢酸エチルとヘキサンの１：２混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）を使用してカラム分離し、表題化合物０．０６ｇ（収率：５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (dd, 6H)
実施例４：（２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルピバレート
Figure 2022529973000008
 式（２）の化合物（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、塩化ピバロイル（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、５℃以下を維持しながら加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で蒸留した。得られた混合物を酢酸エチルとヘキサンの１：５混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で再結晶して、表題化合物０．１ｇ（収率：１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.05 (dd, 6H)
実施例５：（２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル３－メチルブタノエート
Figure 2022529973000009
 式（２）の化合物（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、イソバレリルクロリド（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を、５℃以下を維持しながら加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で蒸留した。得られた混合物を酢酸エチル及びヘキサンの１：５混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で再結晶して、表題化合物０．１３ｇ（収率：１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.05 (dd, 12H)
実施例６：（２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル３，３－ジメチルブタノエート
Figure 2022529973000010
 式（２）の化合物（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、ｔ－ブチル塩化アセチル（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を、５℃以下を維持しながら加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧蒸留した。得られた混合物を酢酸エチルとヘキサンの１：５混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で再結晶して、表題化合物０．１４ｇ（収率：２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.05 (dd, 15H)
実施例７：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルパルミテート
Figure 2022529973000011
 式（２）の化合物（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、塩化パルミトイル（０．７３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、５℃以下を維持しながら加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で蒸留した。得られた混合物を酢酸エチルとヘキサンの１：２混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）を使用してカラム分離し、表題化合物０．１１ｇ（収率：７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 24H), 1.05 (dd, 6H), 0.88 (t, 3H)
実施例８：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルベンゾエート
Figure 2022529973000012
 式（２）の化合物（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、ベンゾイルクロリド（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５℃以下を維持しながら加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で蒸留した。得られた混合物を酢酸エチルとヘキサンの１：５混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で再結晶して、表題化合物０．１４ｇ（収率：２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.63 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 0.97 (dd, 6H)
実施例９：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート
Figure 2022529973000013
式（２）の化合物（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、４－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）と４－ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、５℃以下を維持しながら加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で蒸留した。得られた混合物を酢酸エチルとヘキサンの１：５混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で再結晶して、表題化合物０．１ｇ（収率：１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.82 (dd, 6H)
実施例１０：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル２－フェニルアセテート
Figure 2022529973000014
 式（２）の化合物（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、フェニル塩化アセチル（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を、５℃以下を維持しながら加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した。水（１０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で蒸留した。得られた混合物を酢酸エチル及びヘキサンの１：５混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で再結晶して、表題化合物０．３ｇ（収率：５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.30(m, 3H), 7.09 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.05 (dd, 6H)
製造例１：（Ｓ）－４，４－ジエトキシ－５－フルオロ－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）ペンタン酸
Figure 2022529973000015
（工程Ａ）エチル（Ｓ）－５－フルオロ－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－４－オキソペンタン酸
Figure 2022529973000016
 式（２）の化合物（５００mｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ｐ－トシル酸（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍＬ）と還流下で６日間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、３７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.15 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 4.75-4.86 (m, 1H) 4.53 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H) 3.97-3.67 (m, 5H), 3.57-3.50 (m, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.52-2.36 (m, 2H), 1.18-0.97 (m, 15H)
（工程Ｂ）（Ｓ）－４，４－ジエトキシ－５－フルオロ－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）ペンタン酸
Figure 2022529973000017
エチル（Ｓ）－５－フルオロ－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－４－オキソペンタン酸（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（３１．９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に、水（１．１２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、０．２８ｍＬ）を加え、４０℃で３時間反応を行った。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、水層をトルエンで洗浄した。次に、６Ｎ塩酸を加えてｐＨを３に調整し、続いてジクロロメタンを利用して抽出した。抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過し、表題化合物を得た。得られた表題化合物は追さらに精製することなく次男反応に用いた。
実施例１１：（５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ）－２－エトキシ－２－（フルオロメチル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022529973000018
 （Ｓ）－４，４－ジエトキシ－５－フルオロ－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）ペンタン酸（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。２時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣにより表題化合物（９２ｍｇ、５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.38 (d, 1H) 4.94 (q, 1H) 4.66 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.02 (d, 1H) 3.90-3.67 (m, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.36 (p, 1H), 1.29-1.19 (m, 4H), 1.06 (t, 6H)
製造例２：（Ｓ）－５－フルオロ－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－４，４－ジメトキシペンタン酸
Figure 2022529973000019
（工程Ａ）メチル（Ｓ）－５－フルオロ－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－４，４－ジメトキシペンタノエート
Figure 2022529973000020
 式（２）の化合物（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ｐ－トシル酸（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリメトキシメタン（１０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）と還流下で４日間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ＭＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（５６１ｍｇ、４９％）を得た。
（工程Ｂ）（Ｓ）－５－フルオロ－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－４，４－ジメトキシペンタン酸
Figure 2022529973000021
 メチル（Ｓ）－５－フルオロ－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－４，４－ジメトキシペンタノエート（５６１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（１３４ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）に水（３．４２ｍＬ）とＴＨＦ（０．８５ｍＬ）を加え、４０℃で４時間反応させた。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次に、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、水層をトルエンで洗浄した。６Ｎ塩酸を加えてｐＨを３に調整し、続いて、ジクロロメタンを使用して抽出した。抽出された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過して、表題化合物を得た。得られた表題化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例１２：（５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－２－メトキシ－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022529973000022
 （Ｓ）－５－フルオロ－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－４，４－ジメトキシペンタン酸（４４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌させた。２時間撹拌後、減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣにより表題化合物（１９６ｍｇ、５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.40 (d, 1H) 4.91 (q, 1H) 4.66 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.90 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.36 (p, 1H), 1.06 (t, 6H)
実験例１：式（１）のプロドラッグ化合物の加水分解酵素による加水分解試験
加水分解酵素であるカルボキシルエステラーゼ（ＣＥ）によるプロドラッグの加水分解傾向を確認するために、様々な組換えヒトカルボキシルエステラーゼ（ＣＥ１ｂ、ＣＥ１ｃ及びＣＥ２）を準備した。メーカーから提供された初期酵素濃度は５ｍｇ／ｍＬであり、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液で１／５０に希釈して１００μｇ／ｍＬのタンパク質溶液を確保した。試験するプロドラッグ化合物である実施例１の化合物について、５ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯストック（stock）を試験溶液（working solution）として使用し、これをアセトニトリルで１／１００に希釈して５０μｇ／ｍＬ濃度の溶液を製造し、再び１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液で１／１００濃度に希釈して、最終濃度５００ｎｇ／ｍＬの薬物溶液を確保した。次に、前記準備された各溶液を１：１で混合して酵素反応を開始し、０分と１０分に各試料を５０μＬ収集した。試料を内部標準（ＩＳ）を含むアセトニトリルで除タンパクし、遠心分離し、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入して分析した。得られたプロドラッグのピーク面積をＩＳのピーク面積で補正することにより、各試料の採取時のピーク応答を求め、初期値と比較した残留率（残存率）を換算した。また、得られた式（２）の化合物ピーク面積をＩＳのピーク面積で補正することにより、各試料の採取時のピーク応答を求め、時間による生成を確認した（図１）。
式（１）のプロドラッグとして、実施例１の化合物をヒト組換えＣＥアイソザイム（isozyme）に混合（spike）し、６０分間の反応後の残存率を測定し、プロドラッグのほとんどが消失されたことを確認した。このような結果は、実施例１の化合物が、反応系に存在するエステラーゼによって加水分解され、親薬物である式（２）の化合物に変換されたと分析された。各ヒト組換えＣＥアイソザイム間のこれらの変化への寄与は、ＣＥ２よりもＣＥ１ｂ及びＣＥ１ｃの方が多いことが分かった。
実験例２：マウスにおける薬物動態試験
式（１）のプロドラッグ化合物との実施例１、４及び９の化合物のる皮下注射（ＳＣ）ＰＫ試験のために、約７週齢のＣ５７ＢＬ６マウスを準備し、投与化合物当たり３匹の個体を割り当てることによりグループ分けを行った。皮下注射の場合であったため、絶食は行わなかった。投与当日、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）をビヒクルとして５ｍｇ／ｍＬの濃度で薬液を準備し、これを各個体の体重１ｋｇ当たり１０ｍＬの量で皮下注射し、最終用量を５０ｍｇ／ｋｇにした。投与後１、２、４、６、８、２４及び４８時間で、眼窩静脈から採血し、１群当たり３匹のマウスそれぞれの血液をヘパリンチューブにプールした。得られた血液試料を１５０００ｒｐｍで２分間遠心分離して血漿を分離し、５０μＬを採取して－２０℃で冷凍保存した。分析当日、試料を室温で解凍し、保量の合計４倍のアセトニトリル２００μＬで除タンパクを行った。このとき、アセトニトリルには内部標準と５％のギ酸（ＦＡ）が含まれていた。検量線を作成するために、既知の濃度がそれぞれ０．１、０．５、５、５０及び５００ｎｇ／ｍＬのアセトニトリル溶液（ＩＳ及び５％ＦＡを含む）を製造し、ブランク血漿を前記の４倍の量のアセトニトリルで除タンパクし、最終的な０．４～２，０００ｎｇ／ｍＬの検量線を作成した。除タンパク後に得られた上清０．５μＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入した後、式（２）の化合物のピーク面積をＩＳのピーク面積で補正して、各試料採取時のピーク応答を求め、濃度は検量線で換算した。薬物動態パラメーター（Ｃmax、Ｔmax、ＡＵＣlast、ｔ1/2等）は、各投与群の時間に応じた血中濃度の値について、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．１を使用した非コンパートメント分析法によって算出した。各化合物の薬物動態の特性は、薬物投与群による曝露及び半減期変の化を比較することによって比較された。
親薬物である式（２）の化合物のプロドラッグの皮下注射の場合、式（２）の化合物の血中ピーク薬物濃度値が減少した（図２）。プロドラッグを投与した場合に観察される特性は、薬物濃度にわずかな差があるため、高い血中濃度によって引き起こされる副作用の発現の点で有利である。また、有効性の発現に必要な有効濃度を維持し、所望の有効性を達成するために、親薬物の直接投与よりも有であることが期待される。
式（１）のプロドラッグ化合物である実施例１、４及び９の化合物の皮下投与後にマウスの血漿中で測定された代謝産物である親薬物の薬物動態パラメーターは下記表１に示した。
Figure 2022529973000023

Claims (8)

  1. 下記式（１）
    Figure 2022529973000024
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、アリール又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ2を表し、Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれる一つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールを表し、前記アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロアリールは、任意に置換され、置換基は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アシル、アミノ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミノ、シアノ、ニトロ、チオール、アリールオキシ、スルホキシ及びグアニド基から選ばれる一つ以上である）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
  2. Ｒ1は、Ｃ1－8アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ2を表し、Ｒ2は、Ｃ1－Ｃ20アルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール又はＣ6－Ｃ10アリール－Ｃ1－Ｃ7アルキルである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
  3. Ｒ1は、Ｃ1－Ｃ5アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ2を表し、Ｒ2は、Ｃ1－Ｃ15アルキル、Ｃ6－Ｃ10アリール又はＣ6－Ｃ10アリール－Ｃ1－Ｃ5アルキルを表し、置換基は、アルキル又はハロアルキルである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
  4. 化合物が、以下の群から選ばれる請求項１に記載の化合物：
    （２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート；
    （２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルプロピオネート；
    （２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルイソブチレート；
    （２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルピバレート；
    （２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル３－メチルブタノエート；
    （２Ｒ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル３，３－ジメチルブタノエート；
    （２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルパルミテート；
    （２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルベンゾエート；
    （２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル４－（トリフルオロメチル）ベンゾエート；
    （２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル２－フェニルアセテート；
    （５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ）－２－エトキシ－２－（フルオロメチル）－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド；及び
    （５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－２－メトキシ－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド
  5. カスパーゼ阻害剤プロドラッグとしての請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体。
  6. 有効成分として、請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、炎症又はアポトーシスの予防又は治療のための医薬組成物。
  7. 経口投与形態、注射形態又はパンチ形態で製剤化された請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 有効成分として、請求項１～５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、アポとシース関連疾患、炎症性疾患、骨関節炎、リウマチ性関節炎、変性性関節炎及び破壊性骨障害から選ばれる疾患の予防又は治療のための医薬組成物。
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